Biomedische Wetenschappen Ontstaan van Ziekten - Pathogenese Hart- en Vaatziekten Prof. T. Gillebert (Deel 2)
1
Samenvatting 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.
2
De belangrijkste doodsoorzaken in de Westerse wereld De pathogenese van atherosclerose De klinische verschijningsvormen van atherosclerose Coronaire insufficiëntie: de pathogenese van angor pectoris De behandeling van stabiele angor pectoris Het akuut coronair syndroom (myocardinfarct) De behandeling van het akuut coronair syndroom De pathogenese van de remodeling na het myocardinfarct (Cardiale compensatiemechanismen) Neurohumorale reacties en behandeling van hartfalen (extracardiale compensatiemechanismen)
6. Het ACS (myocardinfarct)
3
Het akuut coronair syndroom (ACS)
4
Het gevolg van een ACS is wisselend z z
z
Geen aantoonbare schade van het myocard (instabiele angor pectoris, laag risico) Focale plaatsen van myocardnecrose distaal van het letsel met verhoging van Tn (instabiele angor hoog risico) Meer uitgebreide myocardnecrose met verhoging van troponine –
Onderscheid tussen STEMI & NSTEMI z z
5
NSTEMI: gedeeltelijke occlusie: niet-transmurale, subendocardiale necrose zonder ST segment optrekkingen STEMI: volledige occlusie, transmurale necrose met ST segment optrekkingen op ECG
6
De diagnose wordt gesteld op basis van: z z z
7
De kliniek: vrij typisch thoracaal pijnsyndroom Het electrocardiogram: is essentiëel voor diagnose en risicostratificatie De serummarkers van myocardnecrose (Tn)
Vroegtijdige evolutie bij STEMI
8
7. De behandeling van het ACS 1. Remming van de aggregatie bloedplaatjes: – – –
acetylsalicylzuur (inhibitie van COX-1) clopidogrel, prasugrel (ADP receptor antag.) glycoproteïne IIB-IIIA inhibitoren
2. Antistolling: –
–
9
Heparine of LMWH (low molecular weight heparin): antithrombine activatoren Alternatieven: inhibitoren van factor Xa (fondaparinux) en rechtstreekse trombine inhibitoren (bivalirudin)
Behandeling van STEMI/NSTEMI z
STEMI: revascularisatie ASAP – –
z
NSTEMI & hoog-risico angor pectoris – –
z
wordt behandeld met een cocktail van plaatjesaggregatieremmers & antistolling hartkatheterisatie binnen de 48 uur
Laag-risico onstabiele angor pectoris –
10
ofwel urgente PTCA & stent Ofwel fibrinolyse (tissue plasminogen activator of afgeleide moleculen)
wordt eerst uitgewerkt met fietsproeven etc. om ischemie op te sporen
8. Cardiale compensatie van overbelasting: hypertrofie z z z
z
Drukoverbelasting, volumeoverbelasting, myocardinfarct leiden tot een cascade van signalen Het gevolg is een veranderingen in de genetische expressie van het genoom. Het nieuw genetisch programma is het fetaal programma: het enigste alternatief programma dat beschikbaar is. Het nieuw genetisch programma biedt voordelen: z z
11
toename van het aantal contractiele eenheden met normalisatie van de wandspanning (load) vertraagde contractiesnelheid en efficiënter gebruik van de beschikbare energie
Cellulaire signalen die leiden tot hypertrofie
12
Hoe functioneert het hypertroof myocard?
13
Overbelasting en hypertrofie
14
15
Adaptive (myocyte survival) or maladaptive hypertrophy (apoptosis & fibrosis): a subtle balance.
16
De drie stadia van Meerson 1.
2.
Overbelasting en ontwikkeling van hypertrofie Compensatoire hypertrofie. Normale werking van een toegenomen aantal sarcomeren
3.
17
Gedecompenseerde hypertrofie die leidt tot systolich en/of diastolisch hartfalen
Waarom evolueert compensatoire hypertrofie steeds tot hartfalen? z z
z z z
18
Het hypertofe hart heeft tragere contractie/relaxatie De bloedvoorziening van het hart volgt de hypertrofie niet. Hypertrofie gaat ook gepaard met de inductie van apoptose van endotheliaalcellen en verdwijnen van capillairen Angiotensine II, aldosterone, TGFβ en andere factoren bevorderen fibrose van het interstitium Het falende hart wijzigt gaandeweg het evenwicht tussen celhypertrofie en apoptosis Het hart dat hypertroof werd ofwel door chronische overbelasting, ofwel als gevolg van een verlies aan contractiele elementen, ontwikkelt falen van het sarcoplasmatisch reticulum met abnormale Ca2+ fluxes als gevolg
Van hypertrofie naar hartfalen
19
9. Hartfalen (definitie) komt voor: •
•
•
20
wanneer een stoornis in de hartfunctie het hart belet om voldoende bloed naar de weefsels te pompen (forward failure) wanneer het hart enkel voldoende bloed naar de weefsels kan pompen indien de vuldrukken verhoogd zijn (backward failure) Dit geeft aanleiding tot een systemisch fysiopathologisch antwoord evenals klachten en symptomen
De hartcyclus, systole & diastole S y s to le PEP
LVET
D ia s to le IV R T
F illin g tim e
ECG
mm Hg
100 AOP 50
0
LVP + LAP
cm
5
21
L V ID 4 3 0
200
400
T im e (m s )
600
Systolisch en diastolisch hartfalen
22
•
Systolisch hartfalen •Gedilateerd LV •Lage ejectiefractie •Zoals forward als backward failure
•
Diastolisch hartfalen •Niet gedilateerd, hypertroof LV •Normale ejectiefractie •Nadruk op backward failure
Diastolisch linker ventrikel falen
23
Extracardiale compensatiemechanismen van hartfalen
24
Extracardiale compensatie op hartfalen
De behandeling van hartfalen Farmacotherapie 1. Inhibitie van het RAA systeem: a. ACE inhibitoren: inhibitie van het angiotensin converting enzyme: conversie AI-AII b. AII receptor antagonisten c. Aldosterone antagonisten d. Renine inhibitoren
2. Inhibitie van het adrenergisch systeem: betareceptor blokkers, gemengde β&α blokkers 3. Symptomatisch: diuretica, en digitalis
26
Toekomstvisie op de behandeling van hartfalen –
–
Sildenafil om langs cyclisch GMP de nadelige invloed van adrenerge signaling te beperken) Nieuwere behandelingen gericht op z z z z z z z z
27
de specifieke inhibitie van myocardfibrose (TIMPs) de wijziging van het evenwicht celgroei-apoptose de inhibitie van de ontsteking (bloccade van TNFα) de controle van de ROS de endotheliale disfunctie de intracellulaire transductiesystemen de correctie van sarcoplasmatisch falen de implantatie van stamcellen en aanmaak van myocieten
