2 Biomedische Wetenschappen Groep 8

Tumoren en metastasen Project 1

2 Biomedische Wetenschappen 2006-2007 Groep 8



Groep 8 Sifra Balk Marloes Beudeker Paul Canoy Thierry Franke Alekos Giannis Ron Huis in ’t Veld Marleen Kamminga Priscilla Ras Brechje Schreinemakers Kim John Sze Véronique Willems Biomedische Wetenschappen 2006-2007

Begeleider Dr. H. Sprong





Inhoud Inhoud____________________________________________________________________ 5 Inleiding __________________________________________________________________ 7 1

Persoonlijke oriëntatie____________________________________________________ 8 1.1 Metastasen _________________________________________________________________ 8 1.2 Biomarkers ________________________________________________________________ 10 1.3 Het immuunsysteem en kanker _______________________________________________ 11 1.4 Homologe Recombinatie en borstkanker________________________________________ 13 1.5 Longkanker _______________________________________________________________ 17 1.6 WNT-Pathway _____________________________________________________________ 20 1.7 Prostaatkanker_____________________________________________________________ 22 1.8 Mesothelioom ______________________________________________________________ 26

2

Verdieping ____________________________________________________________ 27 2.1 Het lymfestelsel ____________________________________________________________ 27 2.2 Het ontstaan _______________________________________________________________ 31 2.3 Verscheidene vormen _______________________________________________________ 34 2.4 Symptomen________________________________________________________________ 36 2.5 Diagnostiek ________________________________________________________________ 37 2.6 De behandeling_____________________________________________________________ 39 2.7 Epidemiologie______________________________________________________________ 52

Bronnen _________________________________________________________________ 57





Inleiding Een project over kanker en metastasen, het klinkt vrij simpel, maar wanneer je gaat bedenken wat er precies voor een dergelijk project gedaan kan worden komen er toch veel vragen naar boven. Wat is kanker eigenlijk precies? Wat gaat er verkeerd, waardoor kanker ontstaat? Wat is het verschil tussen goedaardige en kwaadaardige gezwellen? En wat zijn metastasen? In het begin bleek het nog vrij ingewikkeld te zijn om al deze vragen te beantwoorden. Daarom zijn wij ons project begonnen met een algemeen onderzoek over een aantal kanker gerelateerde onderwerpen die ons persoonlijk interesseerden. De inleiding van ons project is samengesteld uit de deelverslagen die geschreven zijn naar aanleiding van de verschillende onderzoeken die gedaan zijn naar onderwerpen als het immuunsysteem, metastasen, mesotheleomen en nog vele andere. Nadat deze oriëntatiefase afgerond was moest gekozen worden voor een soort kanker, waar de groep zich in zou gaan verdiepen. Wij hebben gekozen voor non-Hodgkin Lymfomen. Bij het maken van deze keuze wist niemand wat dit precies inhield, het leek ons ‘gewoon’ leuk om daarover meer te weten te komen. Het was dus een vrij grote uitdaging om zoveel mogelijk te weten te komen over deze soort kanker. De verschillende aspecten die komen kijken bij non-Hodgkin Lymfomen zijn verdeeld over teams binnen de groep. Zo zijn verschillende dingen onderzocht zoals wat het lymfestelsel precies is, hoe non-Hodgkin Lymfomen ontstaan, waaraan te merken is dat iemand een non-Hodgkin lymfoom heeft, hoe deze ziekte behandeld kan worden en daarnaast is gekeken naar de epidemiologie van deze ziekte. De verwerking van de oriëntatie en de verslagen van alle aspecten van non-Hodgkin Lymfomen zijn in dit verdere project te lezen.



1

Persoonlijke oriëntatie

1.1 Metastasen Sifra Balk Hoe metastasen ontstaan Metastasen beginnen, doordat een cel losraakt van een primaire tumor en dat die cel elders een secundaire tumor vormt. Het ontstaan van metastasen is een actief proces waar tumorcellen en gezonde cellen een rol spelen. Vroeger werd er gedacht dat het ontstaan van metastasen gebeurde, doordat de primaire tumor groeide en de druk in de tumor te hoog werd. Voordat een secundaire tumor gevormd kan worden, moet er veel gebeuren met een tumorcel. Deze moet eerst losraken van de primaire tumor, daarna moet de cel in de bloedbaan komen, waar deze een lange afstand moet afleggen. Daarna moet de tumorcel uit de bloedbaan komen en zich nestelen in een ander weefsel. In elke fase heeft een tumorcel te maken met het afweersysteem. Daarom overleeft minder dan 1 op de 10.000 cellen het afweersysteem en kan dan een metastase vormen. Invasies door een cel is niet ongewoon in het lichaam. Zo penetreren witte bloedcellen in een bloedvat om de infectie te bereiken. Ook het innestelen van een bevruchte eicel gebeurt door het penetreren van de epitheelcellen van de baarmoeder. Een belangrijk verschil tussen de invasies van gezonde cellen en van tumorcellen is, dat gezonde cellen stoppen als de reden van de invasie verwijderd is. Tumorcellen gaan door. De weg van een tumorcel Het losraken van de primaire tumor Normale weefsels zijn verbonden met elkaar en een basale laag eiwitten. In tumorcellen lijken die moleculen te missen. Doordat ze die moleculen missen, zitten ze niet stevig aan elkaar en aan de basale laag vast en kunnen dus eenvoudig losraken van de primaire tumor. Sommige soorten kanker missen een deel of alles van het eiwit E-cadherin. Het eiwit E-cadherin is betrokken bij adhesie van cellen en signaaltransductie. Er is onderzocht, dat als het E-cadherin geblokkeerd is of inactief is, de adhesie tussen cellen niet goed is en dat de cel van non-invasive, invasive kan worden. Gezonde weefsels hebben de verbindingen nodig om zich te kunnen delen. Als ze niet vast zitten aan andere cellen, kunnen ze zich niet delen en stoppen ze met groeien. Dit wordt veroorzaakt door het eiwit E-CDK2 complex, wat minder actief wordt. Dat eiwit regelt de groei en het delen van een cel. Oncogenen van de tumorcellen zorgen ervoor dat de kern ‘denkt’, dat de cel vast zit en zo het ECDK2 complex actief blijft en dat de cel kan doorgaan met delen. Het bloedvat penetreren Bloedvaten hebben geen poriën of kanalen die groot genoeg zijn om tumorcellen door te laten. Tumorcellen moeten dus door de celwand. Normale cellen kunnen niet door membranen van andere cellen, tumorcellen wel. Ze gebruiken dezelfde manier die de witte bloedcellen gebruiken. De invasie op het membraan is een proces wat in drie stappen gebeurt. • Stap 1 is het binden van de tumorcel aan het membraan van een te penetreren cel. Dit gebeurt door receptoren die speciale componenten van het membraan herkennen. • Stap 2 is het activeren van enzymen (metalloproteïnases) die de membranen oplossen. • Stap 3 is het penetreren van de cel. Alle drie stappen moeten zorgvuldig gecoördineerd en getimed worden. Doordat het bloedvat in de tumor nog niet zo heel lang geleden gevormd is, is de wand nog niet zo sterk. De tumorcellen kunnen dan makkelijker door de celwand heen gaan, de bloedvaten in een tumorcel zijn als het ware lek.



Grote afstand afleggen in het bloed Eenmaal in het bloed aangekomen zijn de tumorcellen kwetsbaar. De reden daarvoor is niet helemaal bekend. Misschien is de onafhankelijkheid van de tumorcellen niet groot genoeg om het bloedvat te 1 kunnen overleven en gaan ze toch nog dood door apoptose . De tumorcel blijft vaak hangen in het 2 eerste netwerk van capillairs . Dit komt doordat de tumorcellen groot zijn en de capillairs klein. In de praktijk blijven ze vaak in de longen en in de lever hangen en vormen daar een metastase. Dit, omdat de capillairs van de longen en de lever de eerste capillairs zijn die een tumorcel tegenkomt. Veel bloed gaat namelijk eerst terug naar de longen om zuurstof op te nemen om dan door te gaan naar andere weefsels. Ook in de lever komt veel bloed vanuit andere weefsels terecht. Nestelen in een ander weefsel Na het weer penetreren van het bloedvat, kan een tumorcel zich nestelen in een ander weefsel. Een sluitende verklaring voor het nestelen van tumorcellen in andere weefsels is nog niet gevonden. Verschillende concentraties van groeistimulerende factoren en hormonen kunnen een rol spelen, net zoals concentraties van specifieke eiwitten. Eiwitten die een rol spelen bij het uitzaaien van een tumor Metalloproteïnases Metalloproteïnases zijn een enzymfamilie die eiwitten kunnen knippen. Alle metalloproteïnases worden geproduceerd in een inactieve vorm, veroorzaakt door 9 aminozuren aan het einde van de metalloproteïnases-moleculen. Het cysteïne vormt een binding met het metaal ion, die in de actieve kant van het enzym zit. Daarom is de actieve kant van het enzym geblokkeerd. Het enzym wordt actief als de binding tussen cysteïne en de rest van de aminozuren wordt verbroken. Het enzym stoot dan het cysteïne af, en dan is het verder voor de rest van zijn ‘leven’ actief. Metalloproteïnases kunnen inactief worden als er een TIMP aan gebonden is. Metalloproteïnases zijn voor een tumorcel nodig, omdat hij zonder deze enzymen de cel niet kan penetreren. Deze enzymen knippen de eiwitten van de cel door, zodat de tumorcel de cel door kan. TIMP’s Er zijn twee bekende soorten TIMP’s: TIMP-1 en TIMP-2. TIMP’s die geproduceerd worden in normale weefsels, zorgen ervoor dat cellen niet worden afgebroken door enzymen en reguleren de celgroei in bloedvezels en in het beenmerg. Ook beschermen ze zenuwen, zodat deze niet afgebroken worden. TIMP-2 wordt gemaakt in veel tumorcellen om zo de concentratie van metalloproteïnases te regelen. TIMP-1 en TIMP-2 kunnen het proces van metastasen stop zetten. Ook kunnen ze het maken van nieuwe bloedvezels voor nieuwe tumoren, stop zetten. Een precieze verklaring is hiervoor nog niet. Nm23 Uit een onderzoek bleek dan in tumoren die uitzaaiden een eiwit niet aanwezig was en in een tumor die niet uitzaaiden datzelfde eiwit wel aanwezig was. Dat eiwit werd bekend als nm23 (non-metastatic 23). Het nm23 eiwit heeft een enzymactiviteit, dat fosfaatgroepen aan eiwitten bindt. Verder is er weinig bekend over het eiwit. Verder zijn de al eerder besproken het eiwit E-cadherin en het eiwitcomplex E-CDK2 ook betrokken bij het uitzaaien van tumoren. Behandeling Naast de gebruikelijke behandelingen, zoals chemotherapie, zijn er nog een aantal behandelingen in onderzoek. • RGD is een tripeptide bestaande uit arginine, glycine en asparaginezuur. RGD kan zich aan receptoren binden, zodat de tumorcellen zich niet kunnen binden aan die receptoren en zo zich kunnen binden aan het weefsel. Ook kan RGD voorkomen dat er nieuwe bloedvaten in de tumor ontstaan om zo de tumor te voeden. • CAIs. Als CAIs (carboxyamide aminoimidazoles) oraal worden ingenomen, kan het de groei van metastasen blokkeren. Ook reguleren de CAIs de stroom van calciumionen die de cel in komen. 1 2

Geprogrammeerde celdood De haarvaten in weefsels



1.2 Biomarkers Brechje Schreinemakers en Véronique Willems Definitie Een biomarker is een stof, die in het bloed of andere lichaamsvloeistoffen kan worden aangetroffen. Een biomarker wordt gebruikt om de aanwezigheid en/of activiteit van een bepaald proces aan te wijzen. Voorbeelden van biomarkers zijn: de (verandering van de) concentratie van een bepaald eiwit of andere (lichaamseigen) stof in het bloed of andere vloeistof en genetische mutaties waardoor de genexpressie kan veranderen. Het detecteren van biomarkers die specifiek zijn (in verhoogde concentratie voorkomen) voor een bepaalde ziekte zoals kanker, kan helpen bij de identificatie, diagnose en behandeling van zowel patiënten als mensen die een risico lopen de ziekte te krijgen, maar nog geen symptomen hebben. Voor- en nadelen De zoektocht naar goede biomarkers is lang. Als men bij een zieke patiënt zonder diagnose elk afwijkend eiwit zou moeten onderzoeken is men veel geld en tijd kwijt. Daar komt nog eens bij dat niet elke verhoogde eiwitconcentratie verontrustend hoeft te zijn. Elk mens kan van nature een verhoogde eiwitproductie hebben die niet schadelijk voor de gezondheid hoeft te zijn. Een dieet of eetpatroon kan ook nog eens bijdragen aan afwijkende concentraties. Bovendien zijn monsters van bloed en urine erg complex en daarmee moeilijk te onderzoeken. Toch hebben biomarkers vele voordelen. Een vroege diagnose is het geval van kanker van levensbelang. Vele soorten van kanker hebben in vroege stadia geen symptomen en zaaien zonder behandeling uit. Vaak is er dan geen gunstige toekomst meer voor de patiënt. Met een biomarker kunnen zoals gezegd afwijkende concentraties in het bloed worden opgespoord en zo kan worden uitgezocht met welk soort kanker men te maken heeft. Aan de hand daarvan kan een behandelmethode worden aangepast. Tijdens de behandeling kan er dan steeds bloed worden afgenomen om te zien of de medicijnen aanslaan. Wanneer dit niet het geval is, kan men een nieuwe behandelmethode proberen. Dit onderzoek kan leiden tot identificatie van verschillende subtypes van kanker en dit is goed voor nieuw onderzoek. Analysemethoden SPE staat voor solid phase extraction. De SPE-analysemethode maakt gebruik van een vaste en een vloeibare fase om een stof uit een bepaalde oplossing te filteren. Bij SPE wordt door een cartridge een oplossing van bepaalde stoffen, bijvoorbeeld bloed, vastgehouden. Vervolgens worden de ongewenste elementen weggespoeld en daarna worden met een ander elutiemiddel de gewenste analyten uitgespoeld. Tenslotte worden ze vanuit de cartridge op een HPLC (High Pressure Liquid Chromatografie) kolom aangebracht. Je kunt deze HPLC kolom vergelijken met vloeistofchromatografie: er wordt een stof in een buisje, de cartridge, gedaan en vervolgens met een ·, andere stof gemengd. Monoklonale antistoffen die heel specifiek (een van deze) analyten kunnen herkennen, worden op de HPLC kolom aangebracht. Vervolgens kunnen ze reageren met de analyt. Meestal wordt bij SPE maar één stof onderzocht, maar er wordt steeds vaker gekeken naar meerdere stoffen tegelijk. Deze SPE-analyse wordt bijvoorbeeld toegepast bij het onderzoek naar darmkanker en specifiek de carcinoïd tumoren. Deze tumoren ontwikkelen zich langzaam, maar moeten toch in een vroeg stadium ontdekt worden voordat er uitzaaiingen kunnen optreden. Een carcinoïd tumor produceert overmatig de neurotransmitter serotonine. Deze serotonine is te vinden in het bloed en de urine. Ook het afbraakproduct van serotonine 5-HIAA is meetbaar en kan gebruikt worden als biomarker. De ontwikkeling van SPE-analyse kwam er, omdat 5-HIAA niet altijd verhoogd was bij patiënten of dat bepaalde voeding invloed had op de concentratie. De nieuwe methode zorgt ervoor dat de concentratie serotonine te meten is in de bloedplaatjes. In combinatie hiermee wordt ook de concentratie 5-HIAA gemeten en naar de concentratie tryptofaan, het aminozuur waaruit serotonine wordt gevormd. Dankzij de SPE kunnen deze bepalingen gelijktijding worden gedaan voor een beter resultaat.



1.3 Het immuunsysteem en kanker Priscilla Ras Het basisprincipe van immunotherapie voor kanker is het stimuleren van het immuunsysteem zodat kanker beter behandeld en wellicht genezen kan worden. Immunotherapie is gebaseerd op het stimuleren van de antitumor reactie (B en T lymfocyten), verlaging van onderdrukkingsmechanismen, veranderen van tumorcellen waardoor de immunogeniteit verhoogd wordt en de tumoren vatbaarder zijn voor de defensie van het immuunsysteem, en verhoging van de tolerantie van het lichaam voor giftige medicatie en radiotherapie. Kanker wordt veroorzaakt door een genetisch defect in genen die coderen voor eiwitten die een rol spelen in celgroei. Hierdoor worden abnormale eiwitten geproduceerd, waar onze antilichamen en Tcellen op reageren. T-cellen, antilichamen en het bijbehorende systeem werken in ons lichaam nauw samen, maar spelen toch ieder een andere rol in ons immuunsysteem. Antilichamen en het ’bijbehorende systeem’ Antilichamen zijn eiwitten die gemaakt worden door witte bloed cellen (B cellen) wanneer een onbekende stof in het lichaam aangetroffen wordt. Deze antilichamen zorgen voor herkenning van de antigenen die geproduceerd worden door kankercellen. Ze zijn in staat om op twee verschillende manieren de aanval in te zetten: de directe aanval of door activatie van het bijbehorende systeem. De directe aanval kan op verschillende manieren plaats vinden. Bijvoorbeeld door agglutinatie, dit is het ontstaan van een klont grotere deeltjes met antigenen op hun oppervlak. Maar ook door middel 3 4 5 van precipitatie , neutralisatie en door lysis . Hiernaast hebben antilichamen ook de mogelijkheid het groeimechanisme van een cel te blokkeren, dit gebeurt doordat het groeifactor-eiwit HER-2/neu wordt gebonden door een antilichaam, waardoor het groeisignaal geblokkeerd wordt. Ondanks het feit dat antilichamen goed in staat zijn om met behulp van deze verschillende directe aanvallen kankercellen te remmen in groei of zelfs kapot te maken, zijn deze vormen van aanval vaak niet afdoende om het lichaam geheel te beschermen. Het ‘bijbehorende systeem’ is een verzameling van ongeveer twintig verschillende eiwitten die in normale toestand inactief zijn. Deze kunnen geactiveerd worden door de antigen-antilichaam reactie. Wanneer een antigen aan een antilichaam bindt wordt een reactieve plaats op het antilichaam geactiveerd, deze plaats bindt aan molecuul van het ‘bijbehorend systeem’ en zet een reeks reacties in gang. Door deze reacties wordt fagocytose door neutrofielen en macrofagen geactiveerd (ADCC: antibody dependent cell mediated cytotoxicity) en T-cel activiteit wordt gekatalyseerd. T-cellen: CD4+ en CD8+ Er zijn 2 belangrijke soorten T-cellen, namelijk de cytotoxische (CD8+) en de hulp T-cellen (CD4+). De 6 CD8+ zijn specifiek voor klasse I MHC moleculen, ze reageren op peptide antigenen die aan het 7 MHC zitten. De T-cel bindt met het MHC-peptide complex en perforeert dan het membraan met behulp van enzymen of door een zelfdestructie van de cel op gang te zetten. Hierna gaat de T-cel naar het volgende MHC-peptide complex en doet hier precies hetzelfde. De CD4+ zijn specifiek voor klasse II MHC moleculen, ze reguleren bijna alle activiteit van het immuunsysteem. Wanneer een CD4+ cel een MHC klasse II molecuul herkent volgt hierop afscheiding van lymfokynen, die ervoor zorgen dat het immuunsysteem kan functioneren en de reactie van macrofagen en efficiëntere fagocytose stimuleren. Daarnaast worden ook cytokinen afgescheiden die een reactie van de cytotoxische (CD8+) T-cellen of van antilichamen stimuleren. De problematiek van het immuunsysteem Er zijn een aantal problemen waar ons immuunsysteem mee te maken heeft wanneer we het hebben over de aanval op kankercellen. De reactie die uitgelokt wordt door de tumor antigenen is niet echt sterk. Daarnaast zijn de meeste tumor antigenen ‘eigen’ eiwitten die dus getolereerd worden door het immuunsysteem, hierdoor kan kanker aan ons immuunsysteem ontduiken. Wanneer een tumor groeit, scheidt het immuun onderdrukkende factoren uit waardoor de immuunactiviteit verlaagd wordt. Ook

3

Neerslag Antilichamen bedekken de giftige plaatsen van de antigenen Antilichamen vallen het celmembraan van de kanker cel aan waardoor deze cel kapot gaat 6 Verteerde eiwitten 7 Dit is de buitenkant van de cel, major histocompability complex 4 5



raken genen, die coderen voor chemokynen en cytokinen, die er normaal voor zorgen dat het immuunsysteem functioneert, verloren in cellen die tumoren worden. Er zijn twee verschillende immunotherapeutische strategieën, namelijk door gebruik te maken van passieve immuniteit en van actieve immuniteit. Bij passieve immuniteit worden antilichamen en cytotoxische T-cellen ingebracht die het immuunsysteem zelf niet activeren. Dit moet constant herhaald worden omdat er geen uitbreiding van het immuunsysteem (helper T-cellen) plaats vindt. Het principe van actieve immuniteit is, om te proberen het immuunsysteem een tumor als gevaarlijk te laten herkennen in plaats van als lichaamseigen. Dit is nog niet succesvol bij patiënten met ver verspreide ziekte, maar al wel gebruikt bij patiënten met minimale ziekte. Vaccin voor baarmoederhalskanker Baarmoederhalskanker is een van de weinige vormen van kanker die veroorzaakt wordt door een virusinfectie, het gaat om het zeer besmettelijke humane papillomavirus (HPV). Ongeveer achttien van de meer dan honderd verschillende typen HPV leidden daadwerkelijk tot kanker. Hierbij zijn HPV 16 en HPV 18 verantwoordelijk voor het grootste gedeelte van alle gevallen van baarmoederhalskanker. Een immunotherapeutische behandelmethode voor deze vorm van kanker is nu in een vergevorderd stadium. Het HPV virus zit in een soort eiwit envelop. Dit eiwit wordt (zonder het virus) ingespoten in het lichaam, waar het geen schade aanricht maar wel het immuunsysteem op scherp zet waardoor het lichaam beschermd is tegen het echte virus. Het vooruitzicht van deze behandelmethode is dat met een vaccin voor deze twee soorten van het HPV virus meer dan 70% van alle baarmoederhalskanker voorkomen kan worden. Conclusie Het voorkomen van kanker is in veel gevallen erg moeilijk, omdat er maar weinig soorten kanker zijn die door een virus veroorzaakt worden. Wel kan vaccinatie worden ingezet bij de behandeling van kanker of na een chirurgische ingreep om te zorgen dat de ziekte niet weer terugkeert. Vaccinatie met een kleine hoeveelheid antigenen zorgt ervoor dat het immuunsysteem effectief geactiveerd wordt, waardoor het lichaam er zelf voor kan zorgen dat de kanker niet terugkeert. In theorie zou dit voor alle soorten kanker kunnen werken, het probleem is echter dat van lang niet alle tumoren de verantwoordelijke antigenen bekend zijn (elke tumor heeft namelijk een eigen antigen). Wanneer bekend is welk antigeen voor welke tumor verantwoordelijk is zal een zeer gerichte therapie mogelijk zijn, in plaats van bijvoorbeeld de vrij algemene chemotherapie die naast de kankercellen ook gezonde lichaamscellen aantast. Bij deze therapie zijn er naar verwachting ook veel minder bijwerkingen. Deze ASCI-aanpak (Antigeen Specifiek Kanker Immunotherapie) bevindt zich onder andere bij borstkanker in een vroeg stadium. Er is al bekend dat wanneer naast chemotherapie een aanvullende behandeling wordt gegeven tegen het specifieke Her-2/neu antigeen, de terugkeer van borstkanker aanzienlijk wordt verkleind. De vaccins tegen het Her-2/neu antigeen en andere borstkankerantigenen zijn op dit moment in ontwikkeling. Wellicht zou in de toekomst een preventieve vaccinatie plaats kunnen vinden bij mensen die door erfelijke belasting een verhoogd risico hebben op een bepaalde soort kanker. Maar voor dit stadium bereikt is moet er nog veel onderzoek plaatsvinden. Op dit moment zullen we immunotherapie moeten zien als een therapie die helpt bij de onderdrukking van kanker, misschien dat we het later zullen zien als de therapie die kanker kan genezen.



1.4 Homologe Recombinatie en borstkanker Marleen Kamminga Inleiding Er zijn vele verschillende soorten kanker. Elke soort kanker is een andere ziekte, die verschillend zijn wat betreft oorzaak, symptomen, behandeling en overlevingskansen. Hetgeen waarin alle kankersoorten overeenkomen is dat er sprake is van ongecontroleerde celdeling, waardoor een gezwel kan ontstaan. Tumoren worden kwaadaardig genoemd, als deze aangrenzende weefsels verdrukken of beschadigen. Kanker ontstaat nooit spontaan, maar door opeenvolgende gebeurtenissen, die uiteindelijk leiden tot een tumor. Dat is de reden waarom de meeste mensen pas op latere leeftijd kanker krijgen. Als er op jonge leeftijd al kanker ontstaat, gaat het in veel gevallen om een erfelijke vorm van kanker, zoals ook de erfelijke vorm van borstkanker. Een belangrijke oorzaak van erfelijke borstkanker is een genmutatie, in genen die betrokken zijn bij een van de DNA-herstelsystemen, homologe recombinatie, namelijk BRCA1 en BRCA2. In dit verslag wordt dit systeem in een gezond lichaam uitgelegd. Vervolgens wordt uitgelegd wat deze vorm van erfelijke borstkanker inhoudt. Het herstel van DNA-dubbelstrengsbreuken. Per dag vinden er tussen de 10.000 en 1.000.000 DNA-beschadigingen in onze cellen plaats. Deze beschadigingen kunnen ernstige gevolgen hebben, wanneer er hierdoor, middels de bekende processen, een verkeerd eiwit wordt gesynthetiseerd. DNA-schade wordt veroorzaakt door 8 verschillende factoren, zoals radicalen , ioniserende straling, UV-licht en replicatiefouten. Onder invloed van deze factoren kunnen er enkele of dubbele breuken ontstaan in het DNA, verkeerde basen of nucleotiden ingebouwd worden, of kunnen basenparingen tussen twee naast elkaar gelegen pyrimidines plaatsvinden. Wanneer deze schade niet wordt hersteld, vindt er dus een mutatie in het DNA plaats, die erfelijk is. Tegen deze verschillende soorten mutaties in het DNA heeft het lichaam zelf vier hoofdmechanismen ontwikkeld, om de schade te reparen: •

•

• •

Base Excision Repair (BER) Enkelstrengsbreuken of verkeerd ingevoegde base(n) wordt hersteld door een reeks basen uit het DNA te verwijderen en de juiste opnieuw in te bouwen. Nucleotide Excision Repair (NER) De nucleotiden van naast elkaar gelegen gebasenpaarde pyrimidines, of DNA 9 adducts worden verwijderd om de juiste nucleotiden opnieuw in te bouwen. MisMatch Repair(MMR) Replicatiefouten worden hersteld Homologe Recombinatie(HR) Dubbelstrengsbreuken in het DNA worden hersteld met behulp van de identieke zusterchromatide. Deze chromatide is alleen aanwezig tijdens de S-fase, waardoor dit systeem alleen tijdens deze fase van de celcyclus in werking is.

Het laatstgenoemde DNA herstelsysteem, homologe recombinatie, is van belang bij het ontstaan van erfelijke borstkanker en daarom wordt dit systeem, zoals het in een gezonde lichaamscel in werking is, nu verder uitgewerkt.

Homologe Recombinatie 8 9

Atomen die een elektron hebben opgenomen of afgestaan, waardoor deze zeer reactief zijn Een binding van een carcinogene stof aan het DNA



Wanneer in het lichaam een DNA-dubbelstrengsbreuk (DSB) is ontstaan, komt dit systeem in actie. Homologe recombinatie bestaat uit drie hoofdfasen namelijk:

Fig 1.1 schematische weergave Pre-synapsis. Bron: “Homologous Recombination-mediated doublestrand break repair.” In Elsevier: DNA repair 3.

1. Pre-synapsis (voor de chromosomenparing) Tijdens deze fase moet allereerst de DNA-schade herkend worden. Het eiwit Replication Protein A (RPA) zorgt voor deze herkenningen, door aan beide strengen aan het 3’ uiteinde van de breuk een deel van de ruggengraat richting het 5’ uiteinde van het DNA te binden. Vervolgens zorgt het eiwitcomplex RAD50/MRE11/NBS1 ervoor dat een deel van beide strengen in de richting van het 3’ uiteinde verwijderd wordt. Als laatste gaan de eiwitten RAD50, RAD52 en RAD54 op zoek naar de overeenkomende volgorde van het DNA in de identieke zusterchromatide.

2. Synapsis (tijdens de chromosomenparing) Tijdens deze fase worden beide homologe chromatiden door cohesin-eiwitten dicht tegen elkaar aan getrokken, zodat de sequentie van het DNA in de ene streng, precies tegenover de identieke sequentie van het DNA in de andere streng komt te liggen. Vervolgens werkt het RAD54 eiwit op het onbeschadigde DNA in, zodat de niet covalente bindingen tussen de basenparen worden verbroken en de strengen uit elkaar getrokken worden. Hierdoor kan er een kruisverbinding ontstaan tussen beide strengen. 3. Post-synapsis (na de chromosomenparing) Tijdens deze fase vindt er DNA synthese plaats, volgens de normale weg. Het enige verschil is, dat de beide DNA-strengen van het onbeschadigde DNA dienen als template-streng. Nadat het DNA is gesynthetiseerd worden de kruisverbindingen verbroken door ligaseeiwitten. Vervolgens worden de kleine open delen in de ruggengraat van het DNA gedicht door resolvase-eiwitten, waardoor de dubbele breuk in het DNA hersteld is.

Fig 1.2 Schematische weergave synapsis. Bron: Homologous Recombination-mediated double-strand break repair.” In Elsevier: DNA repair 3.

Fig 1.3 Schematische weergave post-synapsis. Bron: Homologous Recombination-mediated double-strand break repair.” In Elsevier: DNA Repair 3.

Erfelijke Borstkanker De vraag is dus, hoe een mutatie in dit gen kan leiden tot borstkanker. Het gen BRCA1 is gelegen op chromosoom 17, BRCA2 op chromosoom 13. BRCA1 is korter dan het BRCA2 gen, maar van BRCA1 zijn tot nu toe veel meer functies bekend, dan van BRCA2. Het BRCA1 gen blijkt een aantal zeer belangrijke functies te hebben, bij processen die een rol kunnen spelen bij de vorming van kanker, namelijk celcyclus-checkpoint controle, eiwitafbraak (door het toevoegen van ubiquitin aan de af te breken eiwitten), chromatide terugvorming en DNA herstel. In de laatste functie komen de genen overeen, aangezien BRCA2 ook betrokken is bij het DNA herstelsysteem homologe recombinatie. De functie bij de homologe recombinatie wordt in het vervolg verder uitgewerkt.



Het BRCA1 eiwit bindt aan het RAD51 eiwit in clusters. Wanneer een DSB is ontstaan, lokaliseren BRCA1 en RAD51 zich in de beschadigde regio, waar BRCA1 gefosforyleerd wordt. Door deze fosforylering kunnen andere eiwitten zich binden aan BRCA1, waardoor een signaal afgegeven wordt, dat de verdere celdeling nog niet mag plaatsvinden. Dit is nodig, aangezien het proces homologe recombinatie gebruik maakt van de identieke zusterchromatide, die alleen aanwezig is in de S-fase van de celcyclus. Het BRCA2 eiwit bindt aan het RAD51 eiwit, door de ‘BRC repeats’ en een bepaald domein in de C-terminus. BRCA2 en RAD51 vormen een complex, waarbij het RAD51 inactief gehouden wordt. RAD51 moet inactief gehouden worden, zolang er geen DNA schade hersteld hoeft te worden. Zodra dit wel het geval is, transporteert BRCA2 het RAD51 eiwit naar de juiste plek. Wanneer het BRCA2 eiwit ontbreekt worden er geen RAD51 foci (nucleaire foci, bestaande uit DNA-herstel complexen, ontstaan na DNA beschadiging) gevormd na de DNA beschadiging. Een defect in een van de genen leidt tot een overgevoeligheid voor invloeden, die DSB’s veroorzaken en kruislingse Fig. 1.4 BRCA 1 en BRCA2, gelegen verbindingen doen aangaan tussen DNA strengen. Deze DSB’s op chromosoom 13 en 17. Bronnen: http://fairmanstudios.com en National kunnen niet worden hersteld door homologe recombinatie, Library of Medicine, NCBI aangezien het RAD51 eiwit niet juist kan functioneren, zoals hierboven beschreven, maar wel door een ander recombinatie mechanisme dat veel fouten veroorzaakt: ‘non homologous end-joining’. Simpel gezegd worden bij dit systeem de gebroken uiteinden van de DNA strengen aan elkaar gelijmd. Dit kan leiden tot herverdeling van genen in de chromosomen en dus instabiliteit van het genoom, wat weer kan leiden tumorvorming. Een intrigerende vraag hierbij is, waarom er juist tumorvorming ontstaat in de borsten, eierstokken en prostaat, aangezien de functies van BRCA1 zeer uiteenlopend zijn en in het gehele lichaam tot expressie komen. Dus de vraag is waarom de mutaties in BRCA1 genen zo specifiek zijn, terwijl de functies van de genen zo algemeen zijn. Een mogelijke verklaring is dat de afwezigheid van het BRCA1 of BRCA2 eiwit – door een mutatie in het BRCA1 of BRCA2 gen - de aanleiding is voor een toename van weefsel-specifieke carcinogenen zoals oestrogeen, dat natuurlijk specifiek werkzaam is in de borsten en eierstokken. Door een combinatie van deze twee factoren – toename van het carcinogene oestrogeen en een afname in de werking van homologe recombinatie – is de kans op borst- of eierstokkanker groter bij mensen met een mutatie in een van de BRCA genen.



Erfelijkheidsonderzoek Meer dan de helft van de erfelijke borstkanker (en eierstokkanker) wordt veroorzaakt door een mutatie in het BRCA1 en/of BRCA2 gen. Vrouwen die deze genen dragen hebben 55% tot 85% meer kans op het ontstaan van borstkanker voor het 80e levensjaar. De kans dat mannelijke dragers van dit gen borstkanker ontwikkelen is 5%. Ook is de kans op eierstokkanker vergroot bij vrouwelijke dragers van dit gen, voornamelijk wanneer de mutatie heeft plaatsgevonden in het ‘Ovarian Cancer Cluster Region’ (OCCR) in het BRCA2 gen. Dit in tegenstelling tot mannelijke dragers van een mutatie in het BRCA2 gen, die buiten dit OCCR-centrum ligt. Deze mannen bleken namelijk een groter risico op prostaatkanker te hebben. Erfelijke borstkanker erft autosomaal dominant over. Dit wil dus zeggen dat zowel mannen als vrouwen dit gen kunnen overdragen op het nageslacht en dat ieder kind van een mutatiedragende ouder 50% kans heeft dit gen te erven. Aangezien erfelijke borstkanker in dit geval dus veroorzaakt wordt door een overdraagbare mutatie kan er door middel van genetisch onderzoek bepaald worden of een man of vrouw drager is van dit gemuteerde gen. Onderzoeken als deze worden vaak uitgevoerd, wanneer er sprake is van een of meerdere van de volgende criteria: • • • •

Twee of meer eerste- of tweedegraads verwanten aan moeders- of vaderszijde heeft borstkanker en/of eierstokkanker (gehad). Een eerstegraads verwant heeft borstkanker (gehad) voor het 50e jaar. Een eerstegraads verwant heeft borstkanker en eierstokkanker (gehad). Een eerstegraads verwant heeft borstkanker (gehad) en een andere eerstegraads verwant heeft eierstokkanker (gehad).

Bij dit predicatieve onderzoek wordt eerst het DNA van een van de bovenstaande verwanten getest op een mutatie in een van de genen. De borsten/of eierstokkanker van deze verwanten is in geval van mutatie zonder twijfel een vorm van erfelijke borstkanker. Na dit onderzoek kunnen alle naaste vrouwelijke verwanten getest worden op deze erfelijke mutatie. Wanneer er bij een vrouw een mutatie in een van deze genen wordt gevonden wordt het advies afgegeven om de borsten elke maand zelf grondig te onderzoeken. Bovendien wordt om de zes maanden klinisch onderzoek van de borsten en eierstokken door een arts gedaan. Daarnaast wordt er elk jaar met behulp van technische middelen zoals een echografie onderzoek gedaan naar de borsten en eierstokken. Dit alles vanaf het 30e levensjaar. Ook kunnen vrouwen ervoor kiezen vanaf het 35e levensjaar, en wanneer er geen kinderwens meer is, de eierstokken en borsten predicatief chirurgisch te laten verwijderen. De kans op borstkanker is dan zeer miniem geworden. Hoe dan ook is de ontdekking van een mutatie in een van de BRCA-genen zeer ingrijpend voor een vrouw. Daarom zal er in de toekomst nog veel onderzoek moeten plaatsvinden om de behandeling van deze mutatie en de erfelijke borstkanker te verbeteren.



1.5 Longkanker Marloes Beudeker en Alekos Giannis Twee soorten longkanker Er zijn twee verschillende vormen van longkanker. Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) en Small Cell Lung Cancer (SCLC). SCLC is een zeldzame vorm en komt maar 15 % voor, deze vorm is zeer agressief en de kans op overleven is heel klein. Wij hebben ons meer gericht op de soort die vaker voorkomt: NSCLC. Drie verschillende soorten van NSCLC Er bestaan drie soorten NSCLC. De eerste vorm heet Squamous cell carcinoma (SCC). Deze komt voor bij 25-30% van de longkankerpatiënten. Deze vorm is erg afhankelijk van roken en bevindt zich vooral in het binnenste van de longen. Een tweede vorm van NSCLC is Adenocarcinoma. Adenocarcinoma komt voor bij 40% van alle lonkkankerpatiënten. Deze kankervorm ontwikkelt zich vooral aan de buitenkant van de longen. De derde en laatste vorm van NSCLC heet Large Cell Carcinoma (LCC) en komt voor bij 10-15% van alle longkankerpatiënten. LCC is een snel groeiende tumor en heeft een slecht toekomstperspectief. Twee typen kanker verwante genen Er bestaan tumor-onderdrukkende genen (surpressorgenen) en kanker-promotende genen (oncogenen). Bij longkanker zou je verwachten dat deze door oncogenen wordt gepromoot, maar dat is niet het geval. Deze kankersoort ontstaat door een mutatie van de eiwitten p53 en Rb. Dit zijn tumor surpressorgenen. Voorbeelden van oncogenen zijn c-myc, tas en bcl-2, maar deze spelen bij longkanker geen rol. Verdieping in het p53 eiwit Om iets specifieker te werk kunnen gaan hebben wij ons verdiept in het eiwit p53. Dit eiwit regelt het overleven en het afsterven van cellen. Het zorgt er dus voor, dat er niet te veel en niet te weinig cellen 10 zijn. Het DNA dat door carcinogenen in rook beschadigt is, wordt door p53 herstelt of als het onherstelbaar is, verwijderd. Als dit eiwit inactief is in het lichaam, leidt dit tot structurele veranderingen in het DNA die niet hersteld worden. Deze veranderingen in het DNA leiden tot interacties tussen eiwitten die er niet horen te zijn, wat leidt tot ongecontroleerde celdeling, oftewel kanker. Het p53-gen in het lichaam wordt de wild-type vorm, dat is het gen zoals het in een gezond lichaam functioneert, genoemd en heeft het lichaam nodig. Maar door stoffen die in een sigaret zitten, wordt het eiwit gemuteerd in een schadelijke vorm van p53. Dit eiwit controleert de celdelingen niet meer en herstelt het DNA niet meer, maar versnelt juist het aantal mutaties. In het volgende schema zijn ook die verschillende tussen wild-type p53 en mutant p53 duidelijk weergegeven.

Fig. 1.5 Verschillen tussen wild-type p53 en mutant p53. Bron: www.cancerquest.org

10

Kankerverwekkende stoffen



Hoe ontstaat een mutatie op het p53 gen? Een mutatie op het p53 gen heeft tot gevolg dat een cel zich ongeremd kan delen en dus een tumor vormt. Twee stoffen in sigarettenrook kunnen tot een dergelijke mutatie leiden: Polycyclic aromatic hydrocarbonds (PAH) en Nicotine-derived nitrosamines of tabacco-specific nitrosamines (TSNA). In een sigaret zorgt PAH ervoor dat de sigaret goed brandt en waar TSNA voor dient, is ons onbekend. Meespelende factoren In sigarettenrook zitten meer dan 60 moleculen die als carcinogene stoffen zijn in het menselijk lichaam. Twee daarvan die veel te maken hebben met longkanker zijn benzo(a)pyrene en Nnitrosamine NNK. Deze moleculen binden aan het DNA en aan eiwitten en vormen zo “adducts”. De aanwezigheid van deze “adducts” vergroot de kans op een genmutatie en dus een fout in de werking van het gevormde eiwit. Adducts zijn er alleen als men rookt. Wanneer iemand stopt met roken daalt het aantal adducts meteen. Wat voor mutatie vind plaats op het p53 gen? Er zijn twee verschillende soorten mutaties die uiteindelijk kunnen leiden tot tumorgroei, weergegeven in figuur 1.6 en figuur 1.7.

Fig. 1.6 Missense mutatie: hierbij wordt er een codon verkeerd vertaald. Dit heeft tot gevolg dat er een verkeerd aminozuur in het eiwit voorkomt. Hierdoor kan het eiwit zijn functie behouden of verliezen of een andere functie krijgen. Meestal richt een dergelijk eiwit niet veel schade aan in een mens. Bron: www.cancerquest.org

Fig. 1.7 Frameshift mutatie: Hier zien we hoe een codon verloren gaat en alle volgende codons een plaats opschuiven. Alle volgende aminozuren zijn nu anders dan normaal, door het veranderde leesraam. Dit is een grote verandering en kan daarom ook grote nadelen hebben voor het menselijke lichaam. Bron: www.cancerquest.org



Het eiwit p53 Functies van het eiwit: • De groei van cellen in de gaten houden tijdens de mitose. • Het doden van cellen als de celdeling te snel gaat. (apoptose) • Het herstellen van beschadigt DNA door fosforylisatie aan de N-terminus. • Reguleert genen bij het activeren van transcriptie.

PARP is een eiwit dat het eiwit p53 in werking stelt. P53 repareert het beschadigde DNA of vernietigt het. P53 zorgt ook voor een continue groei van cellen. Er moeten niet te veel en niet te weinig cellen zijn. Eerst was de mutante vorm ervan bekend daarom is het ook wel bekend als oncogen. Later werd p53 bekend als een tumor suppressor. Net als p52, p54 en andere ‘p eiwitten’ doodt dit eiwit het baculovirus. Het eiwit bestaat uit een N-terminus, een C-terminus en een tussenstuk dat uit DNA bestaat. Het DNA bestaat uit βsheets en een zinkatoom dat voor stabiliteit van het eiwit zorgt. Het eiwit is betrokken bij het tegengaan van carcinogenetische processen als DNA beschadiging. Dit eiwit wordt ook niet voor niets ‘the guardian of the genome’ genoemd. Veel eiwitten gaan interactie aan met p53 en zijn dus ook betrokken bij de regulatie van de processen door het p53 eiwit. Fig. 1.8 De rol van het eiwit P53: in werking stellen van ofwel DNA herstel of apoptose, door de cel cyclus ‘stil te zetten’. Bron: Mechanism of benzo (a) pyrene-induced accumulation of p53 tumour suppressor protein in mouse, Oulu University Library

Het eiwit zit in de nucleus van een cel en de activiteit van het eiwit wordt gereguleerd door nucleair import en nucleair export. Veranderingen in conformatie beïnvloedt de functies van het eiwit. De mutaties op het eiwit vinden plaats op het DNA-binding gedeelte, dat uit zes aminozuren bestaat, waardoor het contact tussen eiwit en DNA wordt beïnvloed en de conformatie kan veranderen.



1.6 WNT-Pathway Ron Huis in ‘t Veld Inleiding Darmkanker, of colonkanker, is één van de meest voorkomende kankers in de westerse samenleving. Ongeveer 1 op de 20 mensen wordt geconfronteerd met deze soort kanker. 40% van de mensen die aan darmkanker lijdt sterft. Een van de hoofdoorzaken van deze darmkanker is een dieet rijk aan vetten en weinig vezels. Ook spelen 2 bepaalde genen een hoofdrol bij darmkanker. In de darm ontstaan door een teveel aan die dierlijke vetten poliepen. Dit zijn uitstulpingen in de epitheelcellen aan de binnenwand van je darm. Door mutaties in 1 of beide van die 2 genen kunnen er ongecontroleerde delingen ontstaan waardoor een dergelijk poliep kan uitgroeien tot een kwaadaardig kankergezwel. De kans op een dergelijk kankergezwel is 5%. Doktoren kunnen mensen controleren op bezit van poliepen door middel van periodieke controle, waarbij ze met een cameraatje de anus van de patiënt binnendringen en zo met beeld de darmwand afzoeken. Als men een poliep heeft kunnen deze operatief verwijderd worden. De darm Aan de binnenkant van je de darm liggen veel cellen met veel verschillende functies. De bovenste laag van al deze cellen is het darmepitheel. Het darmepitheel is een zeer dynamisch weefsel dat zichzelf snel en onafgebroken vernieuwt. Het darmepitheel van de dunne darm is opgebouwd uit buisvormige instulpingen: De darmvlokken of villi. Deze herkenbare structuren zorgen ervoor dat de darm enorm veel en snel kan absorberen. Op de bodem van deze villi in de darmen bevindt zich een groepje stamcellen dat zich steeds blijft delen. De cellen die hierbij ontstaan differentiëren zich en krijgen zo allemaal functies in de darm. Cellen die geen functie krijgen komen bovenop de villi terecht en worden verwijderd door geprogrammeerde celdood. Er is dus sprake van een dynamisch evenwicht tussen celdeling, celdifferentiatie en celdood. Als dit evenwicht verstoord raakt dan is de kans dat er kanker ontstaat stukken groter. Het evenwicht tussen celdeling en celdood wordt door middel van signaaltransductie geregeld. Wnt-pathway Een belangrijk onderdeel van deze signaaltransductie is de Wnt-pathway. Hierbij spelen het APC gen en bèta-catenine een belangrijke rol. De eiwitproducten van deze 2 genen maken deel uit van de Wntpathway. In deze pathway zal een gesecreteerd eiwit, de Wnt-factor, aan de buitenkant van de cel een signaal doorsturen, via een receptor op het membraan, naar de binnenzijde van de cel. Deze receptoren behoren tot de zogenaamde ‘Frizzled’ (Fz) familie van de transmembraan eiwitten.

Fig. 1.9 weergave van WNT-pathway. Bron: /rdonlyres/EC7B4A8D-E8A8-4F9F-ABAC-

http://www.cincinnatichildrens.org/NR



In figuur 1.9 kun je zien dat wanneer een Wnt-factor bindt aan de receptoreiwit op het membraan, dat er een signaal wordt doorgegeven naar binnen waardoor eiwitten binnen de cel taken krijgen. In de cel zijn 3 eiwitten met elkaar verbonden, samen met het bèta-catenine. Dit knooppunt van eiwitten bestaat uit glycogen synthase kinase-3B (GSK-3B), dat het bèta-catenine fosforyleerd en zorgt voor afbraak ervan wanneer deze geactiveerd is. Het adenomatous polyposis coli (APC) is het gen dat ervoor zorgt dat de signaaltransductie remt in het afwezig zijn van het Wnt. Het derde eiwit is axin, en dit eiwit houd het complex bij elkaar. Wanneer er geen Wnt signaal van buitenaf komt(zie links) dan zorgt het dan geactiveerde GSK-3B ervoor dat bèta-catenine afgebroken wordt en dan zijn de doelwitgenen van Wnt-pathway uitgeschakeld en de cel zal dan stoppen met delen, en hij zal zich gaan specialiseren en op het juiste moment sterven. Zo lang Wnt wel een signaal blijft sturen(zie rechts) dan wordt het GSK3B gedeactiveerd, waardoor bèta-catenine zich ophoopt in de cel en niet vernietigd wordt. In de celkern zijn de doelwitgenen van het Wnt-pathway geblokkeerd door een complex van genregulatie eiwitten, waaronder Groucho. Doordat het bèta-catenine zich ophoopt in het cytoplasma en in de kern zelf geeft dit de mogelijkheid dat bèta-catenine zich gaat binden met dit regulatie-enzym, waardoor Groucho niet langer kan blokkeren. Dit heeft tot gevolg dat er transcriptie optreedt van de doelwitgenen waaronder het c-Myc, dat codeert voor een enzym dat een krachtige stimulator voor celgroei deling. Mutatie APC Wanneer er nu een mutatie plaatsvindt in een APC eiwit, dan kan dit tot gevolg hebben dan APC het GSK-3B kan deactiveren terwijl er helemaal geen Wnt-signaal wordt doorgegeven. Hierdoor zal ook zonder toestemming van de controleur, Wnt, bèta-catenine ophopen in de cel en celkern, en zo zal er weer transcriptie plaatsvinden. Omdat er nu geen eiwit is die deze transcriptie en translatie van het CMyc gen kan stoppen zal de cel oneindig gaan groeien en delen, waardoor een kankergezwel ontstaat.



1.7 Prostaatkanker Paul Canoy en Kim John Sze Wat houdt prostaatkanker in? Prostaatkanker komt steeds vaker voor. Daarom deze aandacht voor dit type kanker. Het is namelijk zo dat bijna alle mannen ooit prostaatkanker zullen krijgen. Wij mannen kunnen echter alleen prostaatkanker krijgen als wij niet op jonge leeftijd zijn gecastreerd en als ons lichaam het 11 geslachtshormoon testosteron produceert en afgeeft aan het bloed. Er is aangetoond dat de overgrote meerderheid van alle mannen van negentig jaar en ouder kankercellen in hun prostaat hebben. Dit wil niet zeggen dat we dan allemaal prostaatkanker hebben op deze leeftijd want gelukkig groeit prostaatkanker over het algemeen vrij langzaam, zodat de meeste van hen er nooit last van zullen krijgen. Als op jonge leeftijd de prostaat sneller groeit dan normaal dan is dat echter minder voordeel, waardoor bij deze prognose vroegtijdig ingrijpen waarschijnlijk noodzakelijk is om uitzaaiing van de kankercellen naar andere delen van het lichaam te voorkomen. Overigens is het niet zo dat prostaatkanker altijd na verloop van tijd zal uitgroeien of uitzaaien; in een aantal gevallen zal de prostaatkanker 'slapend' aanwezig blijven en nooit problemen veroorzaken. Als er kankercellen bij iemand wordt gevonden is het niet te voorspellen wat er dan daadwerkelijk zal gebeuren. Zullen de cellen ‘actief’ worden of zullen ze slapend aanwezig blijven. Dit kan men helaas niet aan de kankercellen zien Het is niet bekend waardoor prostaatkanker wordt veroorzaakt, echter testosteron is noodzakelijk voor 12 het eventueel krijgen van prostaatkanker. Het wordt niet veroorzaakt door een prostatitis of door een goedaardige vergroting van de prostaat. Prostaatkanker ontstaat aan de buitenrand van de prostaat . De dokter kan dan ook prostaatkanker goed voelen door van uit de endeldarm te voelen. Als er een knobbel aan het oppervlak te voelen is duidt dit meestal op prostaatkanker. Doordat prostaatkanker in het begin weinig of geen klachten geeft kan het pas vaak laat worden ontdekt door bijvoorbeeld een verminderde straalkracht bij het plassen omdat de tumor de plasbuis dicht drukt. Ook is het zo dat prostaatkanker bijna nooit pijnklachten. Als dit gebeurt dan is dat pas nadat de kanker is uitgezaaid. Doordat de uitzaaiing van kankercellen meestal via de lymfeklieren, via de bloedvaten, of via beide, is de kans op genezing nihil. In het eerste geval worden de lymfeklieren in de omgeving van de prostaat vergroot, waarna de kankercellen dan weer verder in het lichaam verspreid worden; de lymfeklieren werken hierbij als laatste verdedigingslinie, maar dat houden ze slechts zeer kort vol. Bij verspreiding direct via de bloedvaten, maar ook via de lymfeklieren zullen de kankercellen zich meestal uitzaaien naar de botten. 11

Testosteron is een zogenaamd steroïd-hormoon, een vetachtig molecuul dat wordt geproduceerd in de testis, de mannelijke zaadbal. In feite is het een schoolvoorbeeld van de economie waarmee levensprocessen zijn georganiseerd want het vervult een groot aantal verschillende functies. Het zorgt voor de vorming van secundaire geslachtskenmerken zoals een mannelijke lichaamsbouw, een zwaardere stem en baardgroei; bij volwassenen bevordert het onder meer de opbouw van spiereiwitten, waardoor het in de jaren tachtig populair werd als dopingmiddel, en vanaf de puberteit reguleert het samen met andere geslachtshormonen de productie van zaadcellen. Terwijl de meeste stamcellen van meet af aan actief zijn, is dat in de testis pas het geval als daar op grote schaal geslachtshormonen geproduceerd worden. Dat proces komt op gang nadat de hersenen daartoe een signaal hebben gegeven. Dat signaal brengt via een ingewikkeld proces van hormonale activiteit de productie van mannelijke (androgene) geslachtshormonen op gang. En die zetten de stamcel weer aan tot delingen waaruit zaadcellen ontstaan. 12 Prostatitis (prostaatontsteking). Bij een prostaatontsteking is er sprake van een infectie (met bacteriën) van het klierweefsel van de prostaat. Deze infectie komt bijna altijd voort uit een eerdere blaasontsteking. In plasbuis en blaas komen altijd wel bacteriën voor; het is er vochtig, warm en er worden via de urine een heleboel voedingsstoffen aangereikt. Het zijn eigenlijk bijna altijd de 'bekende' eigen darmbacteriën die hier rondhangen, en die doen normaliter weinig kwaad: het zijn nuttige bacteriën, die in het darmkanaal helpen bij de spijsvertering. Via de urine worden deze bacteriën, die natuurlijk eigenlijk niet in plasbuis en blaas thuishoren, regelmatig naar buiten gespoeld, voordat er (want het zijn net konijnen) teveel van komen. In de blaas is er overigens op gerekend dat er een aantal bacteriën zijn, en die kan dan ook wel tegen een stootje.



Uitzaaiing zal vooral naar het bekken en de ruggenwervels optreden maar in principe kan uitzaaiing naar alle botten optreden. Eenmaal uitgezaaid kunnen er pijnklachten optreden doordat het kankerweefsel het normale botweefsel opzij drukt Risicofactoren Prostaatkanker is in de industriële landen na longkanker de meest frequente kanker bij mannen, tevens een kanshebber voor de eerste plaats. Men verwacht dat het aantal prostaatkankergevallen tegen het jaar 2015 zal zijn verdubbeld. Dit heeft te maken met het feit dat de mensen steeds ouder worden. Ook wordt prostaatkanker tegenwoordig veel eerder ontdekt door nieuwe methoden op deze kankervorm te ontdekken. Ook is het zo dat steeds meer mannen zich behoeden op de vorm van kanker dat ze zich eerder zouden willen laten onderzoeken of zei mogelijke vorm van prostaatkanker hebben. De schatting is dan ook dat: • in de meeste Westerse landen het risico op een microscopisch kleine prostaatkanker 30% bedraagt. • het risico op een klinische kanker, die gepaard gaat met klachten, ongeveer 10% is, aangezien deze kankers traag groeien. • het risico om aan prostaatkanker te sterven uiteindelijk slechts 3% is. Tot nu toe sterven nog steeds meer mannen mét hun kanker dan van hun kanker. Prostaatkanker wordt steeds vroeger ontdekt, wat niet altijd een voordeel is. Men weet namelijk nog niet welke tumoren zich snel zullen ontwikkelen en welke totaal schadeloos tot in het graf kunnen meegedragen worden. Erfelijkheid: Er bestaat een verhoogd risico op prostaatkanker bij mannen die op zijn minst één eerstegraads verwante hebben met prostaatkanker. Uit bepaalde studies is gebleken dat mannen met een directe verwante met prostaatkanker een drie keer hoger risico lopen. De leeftijd: vanaf 50 jaar gaat het risico op prostaatkanker in stijgende lijn: • tussen 50 en 54 wordt het risico geschat op minder dan 1%, • tussen 55 en 59 stijgt dit tot 2%, • tussen 60-64 jaar tot bijna 7%, • tussen 65-69 tot 14%, • tussen 70-74 tot 26% • en tussen 75-79 tot 40%. Ongeveer de helft van de mannen boven 80 hebben prostaatkanker. Voeding: In Westerse landen komt Prostaatkanker veel meer voor. Bij Chinese mannen zou tot 100 keer minder prostaatkanker voorkomen dan bij Europeanen. De voornaamste verklaring hiervoor is de voeding. Voeding wat rijk is aan dierlijke vetten zou een risicofactor zijn, terwijl een vetarme voeding, rijk aan selenium, vitamine E en D en sojaproducten het risico op prostaatkanker zou doen dalen. Seksuele activiteit: Is nog niks over te zeggen. Sommige studies zeggen dat een hoge seksuele activiteit een verhoogde kans geeft op prostaatkanker terwijl andere studies juist laten blijken dat bij een verhoogd seksuele activiteit juist de kans op prostaatkanker zou doen dalen. Als laatste risicofactor cadmium. Bij professionele blootstelling aan cadmium (onder meer in de rubber en de bandenindustrie) zou de kans op prostaatkanker juist worden verhoogd. Voor deze risicofactor is echter nog geen verklaring.



Onderzoek Er zijn diverse mogelijkheden om de prostaat te onderzoeken. Niet alle onderzoeken zullen nodig zijn. De uroloog zal zijn keuze maken op de verwachte afwijking. De volgende onderzoeken zijn voor het vaststellen van eventuele prostaatkanker. • Rectaal toucher. Bij rectaal toucher onderzoek zal de dokter met de vinger via de anus de prostaat aftasten. Er kan zo worden ingeschat of de prostaat vergroot is. Dit is namelijk te voelen als een knobbel aan de oppervlakte. Als de prostaat vergroot is zou er sprake kunnen zijn van kanker dit hoef echt niet altijd het geval te zijn. • Bloedonderzoek AIs er een infectie in het lichaam bijvoorbeeld in de nieren, blaas of prostaat dan is hiervoor de meting na bloedbezinking van het bloed van de patiënt en het aantal witte bloedlichaampjes “leukocyten” belangrijk. Bij sprake van een verhoogd PSA = Prostaat Specifiek Antigeen gehalte in het bloed betekent dat er iets aan de hand is. PSA is namelijk een stof die door de prostaat in sommige gevallen in verhoogde mate aan het bloed wordt afgegeven. Als het PSA gehalte in het bloed dan ook verhoogd is, dan betekent dit dat er iets met de prostaat aan de hand is; de prostaat kan vergroot zijn of ontstoken, of er kan kanker inzitten. Uit verder onderzoek moet dan blijken wat er precies aan de hand is. Bij een normale prostaat ligt het PSA gehalte iets lager dan 4. • Urineonderzoek Prostaatkanker kan ook veroorzaken dat er soms bloed bij de urine zit. Dit moet dan echter onderzocht worden door middel van een urineonderzoek. Als er bloed bij de urine zit kan dit namelijk ook worden veroorzaakt door bijvoorbeeld infecties, nier- of blaaskanker • Spermaonderzoek. Ook kan er door middel van spermaonderzoek worden onderzocht door te kijken naar de het sperma of daar geen witte bloedcellen of bacteriën in worden gevonden • Echografie Met echografie kan de prostaat met ultrageluidsgolven, dus onhoorbaar en niet voelbaar, worden afgetast. Deze methode is echter niet altijd goed bruikbaar omdat de prostaat achter het schaambeen zit en het ligt vrij ver naar achteren. Hierdoor is de prostaat lastig zichtbaar te maken Als er prostaat kanker is vastgesteld dan zullen de volgende onderzoeksmethoden uitwijzen of er geen uitzaaiing is naar de rest van het lichaam. •

•

CT scan Met een CT scan kan een goed 3d afdruk van je lichaam worden gemaakt. Deze scan snijd je lichaam in hele dunne röntgenologisch plakjes. Waardoor er een perfect 3d beeld van jezelf kan worden afgebeeld. Sommige organen liggen wat beter als andere en daarom spuiten de artsen bij een CT scan en contrast stof om bepaalde organen in het lichaam nog beter zichtbaarder te maken. Dit onderzoek is erg belangrijk om eventuele uitzaaiingen vast te stellen. Bijvoorbeeld bij prostaatkanker Botscan Als laatste methode wordt er ook wel een botscan uitgevoerd. Zoals als was vermeld zal bij uitzaaiing van prostaatkanker vooral naar de botten toe trekken. Met een botscan kan men dan zien in hoe verre de kanker is uitgezaaid. Bij de botscan zal er een licht radioactieve stof in een ader worden gespoten, die zich als het ware hecht aan de uitzaaiingen in de botten, als die er zijn. Met een speciale camera kan dit worden gefilmd, zodat 'verdachte' plekken zichtbaar worden.

Als er uitzaaiingen zijn geconstateerd dat is er tot nu toe geen behandeling meer mogelijk, wel is er een hormonale behandeling om de pijn te verminderen en je eigen levensduur te vergroten.



Behandelingen Er zijn verschillende behandelingen mogelijk bij prostaatkanker. De behandelingen zijn in twee groepen te verdelen: • Behandelingen van prostaatkanker zonder uitzaaiingen. • Behandelingen van prostaatkanker met uitzaaiingen. Prostaatkanker die nog niet uitgezaaid is, kan dikwijls goed genezen worden. Is de prostaatkanker eenmaal uitgezaaid, dan is volledige genezing onmogelijk geworden. Wel is het mogelijk door middel van enkele behandelingen de klachten te verminderen. Behandelingen van prostaatkanker zonder uitzaaiingen • Brachytherapie: een inwendige bestraling, wordt toegepast bij patiënten die een beginstadium van prostaatkanker hebben. Bij brachytherapie van de prostaat worden kleine radioactieve bronnetjes in de prostaat gebracht. De straling zorgt voor het vernietigen van kankercellen. • Radiotherapie: een uitwendige bestraling. Bij uitwendige bestraling wordt een stralingbundel zo nauwkeurig mogelijk op de tumor gericht. Kankercellen sterven door deze straling af. • Radicale prostatectomie: bij een radicale prostatectomie wordt de hele prostaat en omliggend weefsel chirurgisch verwijderd. Behandelingen van prostaatkanker met uitzaaiingen • Chemotherapie: bij de chemotherapie is worden bij de patiënt krachtige medicijnen toegediend die de kankercellen aanvallen en doden. • Hormonale therapie: de groei van kankercellen kan worden afgeremd als de productie van het mannelijk hormoon testosteron wordt verminderd of stilgezet. Met behulp van medicijnen kan de productie van testosteron worden gecontroleerd. Een aantal van deze medicijnen zijn: Suprefact, Zoladex, Lucrin en Decapeptyl. De precieze werking van het medicijn Decapeptyl zullen wij uitvoeriger bespreken. Decapeptyl Het medicijn Decapeptyl bevat Triptoreline-acetaat. Triptoreline is afgeleid van het natuurlijke hormoon Gonadotrofine (GnRH, zie Fig. 1.10). Dit is een hormoon met een eiwitstructuur dat in de hersenen de hypofyse aanstuurt. Decapeptyl werkt net als Gonadotrofine op het niveau van de hypofyse. Het geneesmiddel zorgt ervoor dat de hypofyse niet langer het sein geeft tot afgifte van de geslachtshormonen, zoals op de afbeelding aangegeven. Dit gebeurt doordat het Triptoreline zich gaat binden op de receptoren. Vervolgens laten ze allebei los van het oppervlak en gaan ze de cel in. Normaal gesproken laten de receptor en Gonadotrofine elkaar los nadat zij hun taak vervuld hebben, Triptoreline laat echter de receptor niet los, waardoor de receptoren niet meer in staat zijn terug te keren naar het oppervlak van de cel, en daarom geen Gonadotrofine meer ontvangen (zie afbeelding). Het sein tot afgifte van de geslachtshormonen wordt nu dus onderbroken, met als gevolg dat er in dit geval de testosteronproductie wordt stilgelegd: de groei van kankercellen wordt nu afgeremd.

Fig. 1.10 De werking van Decapeptyl. Bron: http://www.debio.com



1.8 Mesothelioom Thierry Franke Wat is een mesothelioom? Een mesothelioom is een epitheel cel die gemuteerd is en hierdoor ongeremd gaat delen. De gemuteerde cellen komen vooral voor in/op het longvlies, in de hartholte en in de buikholte. Dan zijn er 3 vormen mesotheliomen: • Epitheloïde mesothelioom • Sacrotomaïde mesothelioom • Mix vorm Alle 3 de vormen van dit soort kanker zijn lastig te behandelen laat staan de diagnose te stelen. Dit mede doordat zoals uit het artikel “Diffuse Malignant Mesothelioma” blijk je al maanden van te voren last kan hebben bij van de bijbehorende de klachten en toch de doktoren niks aan je kunnen vinden dat mankeert. Hoe ontstaat een mesothelioom? In grote lijnen kan een mesothelioom op verscheidene wijzen ontstaan namelijk onder invloed van een virus (bijv: HIV, Eppstein-Bar). Verder is bekend dat de aanwezigheid van asbest vezels in de longen kan bijdragen tot het ontstaan van een mesothelioom. Diagnose Geen van deze vormen is erg gunstig voor je levensverwachting de gemiddelde patiënt leeft nog 18 maanden vanaf de diagnose. Bij deze diagnose is een van de eerste dingen die word gedaan is kijken naar je beroepsgeschiedenis. Of die patiënt bijvoorbeeld in de scheepsbouw of gewoon in de bouw heeft gewerkt of in een andere sector waar je veel met asbest in aanraking komt. Er word dan tot ongeveer 30 a 35 jaar terug gekeken in je loopbaan. Dit omdat het zo lang kan duren voor er een tumor ontstaat of deze zichtbaar wordt of actief wordt. De tumor kan namelijk ook voor onbepaalde tijd slapend aanwezig zijn. Een paar van de symptomen waar bij de diagnose op gelet word zijn: • Aanhoudende pijn in de borstkas • Gewichtsverlies Zoals ik al zei een paar alinea´s hiervoor kunnen de symptomen zich al uiten voor de doktoren een tumor kunnen vinden. Eén van de manieren om de tumor op te sporen is via een kijkoperatie. Hierbij word en bij het verdacht epitheel weefsel gekeken naar de aanwezigheid van een eventuele tumor. Prognose Als de diagnose is gesteld, dan (mede afhankelijk van de soort mesothelioom die je hebt) word je leven een aanzienlijk deel ingekort. Maar uiteraard zal er een plan de campagne op worden gesteld ter behandeling. Behandeling De behandelingen kunnen over het algemeen de kanker niet genezen wel kunnen ze eventuele verdere uitzaaiingen onderdrukken en de tijd die je nog te leven hebt verlengen. Mogelijke behandelingsmethoden: • Chemotherapie • Chirurgie. Hierbij word de tumor weg gesneden. Als de doktoren goed snijwerk verrichten en ze hiermee de gehele tumor weg halen is er natuurlijke een kans dat de tumor niet meer terugkomt. Echter als de chirurgen net een paar cellen missen en deze zich gewoon vrolijk verder delen heb je binnen, relatief gezien, weinig tijd natuurlijk weer een tumor.



2

Verdieping

2.1 Het lymfestelsel Het lymfestelsel zit net zoals de bloedsomloop, in bijna heel het lichaam. Toch zijn er uitzonderingen. De uitzonderingen daarop zijn de botten, tanden, beenmerg en het heel centrale zenuwstelsel. Een van de functies van het lymfestelsel is het terug absorberen van weefselvloeistof. De bloedvaten persen het bloed door de capillairen en daardoor gaat er bloedplasma het bloedvat uit. Dit bloedplasma wordt dan weefselvloeistof genoemd. Het meeste van de weefselvloeistof wordt weer teruggewonnen, maar ongeveer 3 L per dag wordt niet teruggeabsorbeerd. Die 3 L wordt opgevangen in het lymfestelsel. Het lymfestelsel is dus de tweede afvoerweg van weefselvloeistof en het bloedvat de eerste. De aanvoer en de afvoer van lymfe (de vloeistof in het lymfestelsel, wat vroeger weefselvloeistof was) moet wel gelijk zijn. Bij een grotere aanvoer van lymfe, zwelt het weefsel een beetje en is er sprake van oedeem. Bij een grotere afvoer van lymfe verschrompelt het weefsel een beetje en is er sprake van dehydratie. De samenstelling van lymfe is qua ionconcentratie niet erg verschillend van de weefselvloeistof. Qua eiwitconcentratie is het wel erg verschillend. Gemiddeld zit er ongeveer 2 tot 3 % eiwit in de lymfe, terwijl het in de weefselvloeistof minimaal is. Het is wel verschillend in welke weefsels het gemeten wordt. In het maag/darm kanaal is de concentratie eiwit bijna even hoog als in het bloedplasma, terwijl er een veel lagere concentratie gemeten wordt in de lymfe van de spieren en van de huid. Een tweede functie van het lymfesysteem is het bieden van een huis voor het afweersysteem. Later, bij de lymfoïde organen, wordt daarop terug gekomen.

Fig. 2.1 Het lymfestelsel. Bron: http://www.polikliniekdeblaak.nl/image s/lymfestelsel_illustratie.jpg

Bouw van lymfevaten Het lymfestelsel bestaat, net zoals de bloedsomloop, uit verschillende vaten. De diameter van deze vaten varieert tussen 10 µm tot 2 nm. Het lymfestelsel begint met lymfecapillairen, ook wel initial lymphatics of terminal lymphatics genoemd. Deze capillairen ontstaan blind in de weefsels. Dit betekent, dat een vat niet van een plek naar een andere plek stroomt, maar dat een vat uit het niets begint en dan naar een plek stroomt. De wand van de capillairen bestaan uit een enkele laag endotheelcellen, die niet altijd omgeven zijn door een basaal membraan. In de wand zijn grote openingen, zodat er makkelijk grote moleculen door kunnen. Moleculen die kleiner zijn dan 10 nm, worden gereabsorbeerd door het bloedvat. Moleculen die tussen de 10 nm en de 100 nm zijn, worden bij voorkeur opgenomen door het lymfevat. De endotheelcellen zitten vast aan de extracellulaire matrix met ankerfilamenten. Deze filamenten zorgen ervoor dat de capillairen niet inklappen. De ankerfilamenten zijn 6 -10 nm in diameter en zijn qua structuur gelijk aan elastine wat gevonden Fig. 2.2 De plaats van de wordt in de extracellulaire matrix. Na de capillairen gaat de lymfe, via Venus subclavia aangegeven. de lymphatic collecting vessels, lymphatic trunks, naar de lymphatic Bron: ducts. Geleidelijk komen er in deze vaten meer lagen van http://www.terra.es/personal2/r mm00005/doppler2.gif endotheelcellen. Al deze vaten zijn omgeven door één tot drie lagen glad spierweefsel, in tegenstelling tot de wanden van de lymfecapillairen waar nog geen glad spierweefsel zat. De lymphatic ducts zijn de verzamelbuizen van het lymfestelsel, waarvan er twee aanwezig zijn in het lichaam. De grootste is de Ductus thoracicus. In deze buis komt al het lymfe van de linkerhelft van het lichaam en van de rechterkant vanaf de voeten 27 Biomedische Wetenschappen 2006-2007 Groep 8


tot het middenrif, bij elkaar. Deze buis komt in de bloedbaan bij de Venus subclavia, wat een ader is die links de bloedsomloop in komt. De andere verzamelbuis is de Ductus lymphaticus. Deze verzamelt de lymfe uit de rechterkant van het hoofd en de hals, de rechterarm, de rechterzijde van de borstkas, de longen, het hart en een deel van de lever. Deze buis komt ook in de bloedbaan bij de Venus subclavia, maar dan aan de linkerzijde. Pompmechanismen In tegenstelling tot de bloedsomloop, heeft het lymfestelsel geen pomp. Toch stroomt de lymfe door bijna het hele lichaam, vaak tegen de zwaartekracht en de concentratiegradiënt in. Om dit voor elkaar te krijgen heeft het lymfestelsel veel mechanismen die als pomp kunnen fungeren. Deze mechanismen zijn minder sterk dan het hart, de lymfe stroomt 100 tot 500 keer langzamer dan het bloed, maar toch is het effectief. De mechanismen die in het lymfestelsel zelf zitten, worden perifere pompmechanismen genoemd. Het eerste perifere pompmechanisme is de contractie van de lymfevaten. Rondom de lymfevaten zit glad spierweefsel. Deze weefsels vertonen ritmisch een vernauwing van 5 mm/s, zodat lymfe naar een bepaalde Fig. 2.3 Het endotheel kleppensysteem. plaats wordt gestuwd. Zodra de lymfe in de vaten met glad De vloeistof stroomt in de richting van de pijl. spierweefsel is gekomen, wordt het voornamelijk Bij de doorsnede bij C is het vat nog groot. Dit wordt steeds kleiner, totdat het op zijn kleinst voortgestuwd door de gladde spieren. Ook is de laag van is bij doorsnede A. Deze trechter, zoals het glad spierweefsel soms onderbroken door flapjes van genoemd wordt, zorgt er dus voor dat de andere cellen. Deze flapjes verdelen het spierweefsel en het vloeistof niet terug stroomt. De steunpunten lymfevat in kleine kamertjes. Deze kamers kunnen daardoor (B) zorgen ervoor dat de flappen niet terugslaan. Bron: N.A. Swartz, the physiology functioneren als een klein hart, om zo de lymfe voort te of the lymphatic system, in: Advanced Drug stuwen. Vaak zijn deze spiersamentrekkingen spontaan en Delivery Reviews 5, 2001, Elsevier erg sterk. Het tweede perifere pompmechanisme is het endotheel klepsysteem. De endotheelcellen in de capillairen zitten zo, dat er flapjes in het lumen (de binnenkant) van het vat ontstaan. Deze flapjes fungeren als kleppen, die ervoor zorgen dat de lymfe niet terugstroomt. In figuur 2.3 is dit heel goed zichtbaar. Het derde perifere pompmechanisme is de interstitiële druk, de druk tussen cellen. Deze druk wordt veroorzaakt door een vloeistof die tussen de cellen zit, de interstitiële gel. De interstitiële gel bestaat uit een matrix van macromoleculen zoals hyalunronzuur en chondroïtiene sulfaten, waar weer collageen en elastine vezels inzitten. De interstitiële gel bevindt zich in de zeer kleine spleetjes tussen de cellen. Als er meer vocht is, dan de interstitiële gel kan opnemen, wordt de druk groter. In bloedvaten zorgt deze druk voor een vernauwing. In het lymfestelsel wordt het tegenovergestelde bereikt. Doordat er kracht uitgeoefend wordt op de ankerfilamenten, wordt het lymfevat juist vergroot. In het figuur hiernaast is het heel duidelijk te zien. Doordat de interstitiële druk toeneemt, wordt er aan de ankerfilamenten getrokken en daardoor wordt het lymfevat groter. In het vat ontstaat dan een onderdruk en die zorgt ervoor dat er vloeistof wordt opgenomen in het lymfevat. Fig 2.4 Lymfecapillair met ankerfilamenten. Naast de perifere pompmechanismen zijn er ook Bron: N.A. Swartz, the physiology of the lymphatic nog enkele andere krachten die een pompwerking system, in: Advanced Drug Delivery Reviews 5, 2001, hebben. Allereerst de skeletspieren. Bij spieractiviteit neemt de hoeveelheid lymfe toe. Verder is er ook de arteriële pulsaties. Door kleine drukverschillen in weefsels, die geleverd worden door de aanvoer van bloed, wordt de lymfe in de grote afvoervaten gedwongen. Ook bij het binnengaan van de bloedbaan, komt er een kracht bij kijken. Door het snelstromend bloed wordt er lymfe aangezogen vanuit de verzamelbuizen. Ook is er een aanzuigende werking vanuit de thorax (borstkas) en door overdruk in het abdomen (beneden het middenrif). Bij ademhalen wordt het middenrif naar beneden gedrukt. De druk onder het middenrif wordt dan groter, wat resulteert onder andere in het omhoog stromen van de lymfe. In de thorax wordt door het middenrif een onderdruk gecreëerd. Die onderdruk heeft een zuigende werking op de lymfe. 28 Biomedische Wetenschappen 2006-2007 Groep 8


Lymfoïde organen Bij het lymfestelsel behoren ook enkele organen. Deze worden de lymfoïde organen genoemd. De meeste bestaan uit reticulair weefsel. Deze cellen lijken op fibroblasten en zorgen voor ondersteuning van andere celtypes in lymfoïde organen. Ook zijn alle betrokken in het afweersysteem, doordat ze een huis vormen voor de cellen die bij het afweersysteem betrokken zijn. Deze cellen zijn de B-cellen, T-cellen, macrofagen en dendrieten. In figuur 2.5 wordt onder andere de ontwikkeling van deze cellen vanuit het beenmerg, duidelijk. Voor de werking van T-cellen, verwijs ik u naar het deelverslag ‘Immuunsysteem en kanker’.

Fig. 2.5 Ontwikkeling van onder andere B-cellen, T-cellen, macrofagen en dendrieten Bron: http://www.kankerwiehelpt.nl/media/Ontwik.bloedcellen1.jpg



Een van de lymfoïde organen is de milt (Spleen). De milt is de grootste van de lymfoïde organen, zo groot als een vuist. In de milt zitten cellen uit het afweersysteem, namelijk macrofagen en lymfocyten. Door deze cellen zuivert de milt het bloed. Een verzameling van lymfoïde organen is de MALT (Mucosaassociated lymphatic tissue). Deze bestaat uit Peyer’s patches, knopen in de appendix, de amandelen en knopen in de wand van de bronchiën. De amandelen (Tonsils) zijn de simpelste lymfoïde organen. Zij vormen een ring rond de keel. De amandelen zijn niet volledig ingekapseld. Zo ontstaan er gaten, die cryptes heten. Deze cryptes vangen bacteriën uit de lucht en vloeistoffen, dan transporteren ze de bacteriën het weefsel in. Daar komen de macrofagen en lymfocyten in actie tegen de bacteriën. Zo zuiveren ze de binnenkomende lucht en vloeistof. Deze manier is wel riskant, maar zo helpen de amandelen om het geheugen van het afweersysteem op te bouwen. Peyer’s patches zijn knopen in de darmen. Ze hebben dezelfde functies als de amandelen, namelijk het geheugen van het afweersysteem op te bouwen en het vernietigen van bacteriën, maar in dit geval bacteriën vanuit het lumen van de darm. Ook de knopen in de appendix en de knopen in de wand van de bronchiën hebben ongeveer Fig. 2.6 Een paar lympoïde organen. dezelfde werking en functies als de amandelen en Peyer’s Bron: http://www.chop.edu/images/ patches. De thymus is ook een lymfoïd orgaan. Deze lijkt niet medical_condition/childimmunff.gif veel op de rest van de andere lymfoïde organen. De thymus is namelijk niet direct betrokken in het afweersysteem, zoals de rest van de lymfoïde organen. Ook het weefsel bestaat uit andere cellen. De andere lymfoïde cellen bestaan uit reticulum cellen, terwijl de thymus uit stervormige endotheelcellen bestaat, die thymocyten heten. Deze thymocyten scheiden hormonen uit om de lymfocyten te laten rijpen. Het rijpen van T-lymfocyten is namelijk de taak van de thymus. Als laatste lymfoïd orgaan, zijn er nog de lymfeknopen. Deze filteren de lymfe. In een volwassen mens zijn er honderden van deze knopen. De grootte van de knopen varieert tussen de 1 mm en de 10 mm. Alle knopen zijn omhult met een capsule. Al de lymfe passeert tenminste een knoop, voordat het terug gaat in de bloedsomloop. De lymfevaten die naar de knoop gaan, heten afferent. De lymfevaten die van de knoop af gaan, heten efferent. Er zijn een paar afferente en een paar efferente vaten. Doordat er minder efferente vaten zijn, dan afferente vaten, stagneert de doorstroom van de lymfe. Daardoor kunnen de lymfocyten en de macrofagen die in de knoop zitten, hun werk doen en de gevaren, zoals bacteriën en tumorcellen, uit de lymfe halen. De afferente vaten splitsen zich eerst op in meerdere afferente vaten voordat ze de knoop binnengaan. De lymfe komt binnen in de sinus, die net onder de Fig. 2.7 Een lymfeknoop. Bron: capsule ligt en die de subcapsular sinus genoemd http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/b/b wordt. Daarna gaat de lymfe door naar de hilus en dan 8/Illu_lymph_node_structure.png naar de efferente vaten. Overeenkomsten en verschillen tussen endotheelcellen van bloedvaten en lymfevaten Er zijn veel overeenkomsten tussen de endotheelcellen van de bloedvaten en van de lymfevaten. Zo is de groei van de cellen en de benodigdheden daarvoor hetzelfde. Ook de bindingen van cellen onderling zijn niet veel verschillend. Ook zijn er veel verschillen tussen deze twee endotheelcellen. De belangrijkste verschillen zitten in de relatie met de extracellulaire matrix. De endotheelcellen van het lymfestelsel hebben niet altijd een basaal membraan en hebben geen tight junction. In de plaats daarvan hebben ze structuureiwitten in hun membraan, zoals collageen. Ook zijn ze veel wijder dan bloedvaten. Zoals gezegd zitten ze ook vast met ankerfilamenten, om zo continuïteit te hebben met het weefsel waar het aan vast zit.



2.2 Het ontstaan Algemeen ontstaan Een non-Hodgkin lymfoom ontstaat over het algemeen door een translocatie. Hierbij word een deel van een chromosoom geknipt en geplakt in een niet homoloog autosoom. Over het algemeen vinden er twee soorten translocaties plaats. Bij de eerste vorm wordt een intact oncogen vervangen door middel van translocatie met een antigen receptor gen (dit is het geval bij e burkitt-lymphoma).Bij de 2 vorm worden twee genen (normaal non-antigen receptor gen) gedeeltelijk door elkaar gegooid ook door middel van translocatie. Dit is natuurlijk een beetje onduidelijk en vertelt niet precies wat er nou plaatsvindt dus dat zal nu verder verteld worden. Verschil Hodgkin en non-Hogdkin Een lymfoom is een vorm van kanker van het afweersysteem (lymfatisch systeem) waarbij de lymfeklieren, de milt, de thymus, de amandelen en het beenmerg worden aangetast. Lymfoom is een verzamelbegrip, we kennen verschillende types aandoeningen die onder dit begrip vallen, de bekendste zijn Hodgkin en non-Hodgkin. De ziekte van Hodgkin (lymphogranuloma malignum) werd het eerst beschreven door dr. Thomas Hodgkin (1798-1866) in 1832. Het is een vorm van lymfeklierkanker waarbij één type lymfekliercel een abnormale celgroei vertoont. Het is deze kenmerkende Hodgkincel (gekend als de Reed-Sternberg cel) die de ziekte onderscheidt van de ziekte van non-Hodgkin. De abnormale celgroei veroorzaakt vergrote lymfeklieren, waardoor de lymfocyten niet meer optimaal kunnen functioneren. Hierdoor verliest het lichaam een deel van zijn afweer tegen virussen en bacteriën. De ziekte ontstaat meestal in een lymfeklier, soms ontstaat de ziekte echter in een ander deel van het lymfeklierstelsel, bijvoorbeeld in de milt, lever of in het beenmerg. De ziekte van non-Hodgkin is dus een vorm van lymfeklierkanker waarbij geen ReedSternberg cel wordt aangetroffen. Net als de ziekte van Hodgkin veroorzaakt non-Hodgkin vergrote lymfeklieren. Ook begint de ziekte soms elders in het lymfestelsel, bijvoorbeeld in het lymfeweefsel van de maag, longen of de schildklier. Het onderscheid tussen Hodgkin en non-Hodgkin is zeer belangrijk, omdat de prognose en de behandeling erg verschillen. Er bestaan een 20-tal verschillende vormen van non-Hodgkin lymfomen, allemaal met hun eigen kenmerken, snelheid waarmee ze zich verspreiden en behandeling. Bij de meeste vormen zijn de Blymfocyten, bij andere de T-lymfocyten aangetast. Mutaties Eén mutatie is een mutatie aan het BCL-6 gen dit is een porto-oncogen. Deze zorgt voor de translocatie van band 3q27. 3q27 is een plek op het genoom namelijk chromosoom 3 band q27 Ook zijn er somatische puntmutaties gevonden van het 5’ gebied van het non-coding gedeelte van het BCL-6 gen die betrokken zijn bij DLBCL (diffuse large B-Cell Lymphoma). Deze mutatie staat ook in de tabel hieronder weergegeven. De mutaties in het 5’non-coding gedeelte van BCL-6 zijn waarschijnlijk een mechanisme om de expressie van het gen te dereguleren. Deze mutatie treedt op bij DLBCL. Bij DLBCL is dit echter niet de enige mutatie die optreedt er kunnen ook mutaties in het BCL2 en in het MYC gen optreden. Vorm NHL

Locus

Abnormaliteit

Mantle cell lymphoma

BCL 1

t(11;13)

Follicular lymphoma

BCL 2

t(14 ;18)

Diffuse large cell lymphoma

t(14 ;18) t(8 ;14)

Burkitt’s lymphoma

BCL 2 MYC BCL 6 MYC

Anaplastic large cell lymphoma

ALK/NPM

3q27 t(8;14) t(2;5)

Tabel 2.1 Specificaties van de mutaties. Bron: Clinical oncology a multidisciplinary approach for Physicians and Students 8th edition by Philip Rubin.



De tabel is als volgt lezen t(11;13) de t staat voor translocatie en (11;13) betekent van chromosoom 11 naar 13. ALK = Anaplastic Lymphoma Kinase ( is een proto-oncogen) NPM = NucleoPhosmin(is een proto-oncogen) MYC = (is een oncogen) BCL = B-cell lymphoma Normale functie BCL2 gen en eiwit Plaats op het genoom Chr. 18 q21.3 BCL 2 familie van eiwitten helpt het reguleren van de activatie van pro-caspases. BCL 2 zelf remt apoptose, gedeeltelijk door het remmen van de secretie van cytochroom c vanuit de mitochondria. BCL 2 word gebonden door een actief eiwit bijvoorbeeld Bax. Als dit eiwit wordt gefosforyleerd dan laat het Bcl-2 los en wordt het Bcl-2 actief en zal apoptose in gang worden gezet. Voor het BCL-2 eiwit om zijn werk te doen zijn op zijn minst 3 domeinen nodig is uit studies gebleken namelijk: aminozuur 11-13, aminozuur 138-154, aminozuur 188-196. Corresponderend domein A, B en C. Hierbij is gebleken dat bij verwijdering van domein A en B het eiwit aanmerkelijk minder goed kan dimeriseren met Bax (een pro-apaptotisch eiwit, dat als geactiveerd in het buitenste membranen van een mitochondrium zal gaan zitten, hier zal Bax zorgen voor de opening van mitochondrial voltage-dependent anion channel (VDAC). Dit leidt tot verlies van het membraanpotentiaal van het mitochondrium waardoor het mitochondrium o.a. cytochroom c zal gaan secreteren. Dit cytochroom c zorgt dan voor de activatie van caspases. De expressie van Bax wordt geregeld door het p53 eiwit). Het veranderde eiwit kan nog wel dimeriseren met zichzelf. Bij het verwijderen van domein A en de NH2-terminus (aminozuur 1-82) behoudt Bcl-2 zijn de mogelijkheid Bax te binden echter uit experimenten blijkt dat het gemuteerde Bcl-2 niet de cytotoxiteit, door Bax geïnduceerd, kan onderdrukken in gist. Ook is gebleken dat aminozuren na domein C namelijk aminozuur 192-218 benodigd zijn voor het binden van Bax en het onderdrukken van de cytotoxiteit van Bax in gistcellen. Virale invloeden NHL kan optreden als een vergevorderd verschijnsel van een virale infectie (bijvoorbeeld HIV, Eppstein-Bar). Daarnaast is het ook zo dat verschillende virussen corresponderen met verschillende mutaties van een NHL, dus ieder virus, dat NHL kan veroorzaken, heeft zijn eigen vorm van NHL. (Verderop in het verslag waar verscheidene vormen staan uitgewerkt staat een voorbeeld met de bacterie H. pylori) • Epstein-Barrvirus Het Epstein-Barrvirus (EBV) houdt zich onder andere op in de speekselklieren en wordt in veel gevallen verspreid door zoenen. Maar het EBV-virus wordt zeker niet alleen door zoenen doorgegeven. Ook voorwerpen die bedekt zijn met speeksel (bijv. fopspenen of speelgoed), het drinken uit een kopje of een glas van iemand die besmet is, of een gewone niesbui kunnen de ziekte doorgeven. Vrijwel alle volwassenen dragen het virus levenslang in hun lichaam. Deze ziekte komt echter niet altijd tot uiting, wat betekent dat niet iedereen er daadwerkelijk ziek van wordt. Mensen die ooit besmet zijn geweest, ook als ze nooit ziek zijn geweest, kunnen de ziekte doorgeven, maar het meest besmettelijk zijn mensen die pas besmet zijn of die de ziekte net hebben doorgemaakt. Fig. 2.8 De invloed van Epstein Barr Virus, op celniveau Bron: www.medscape.com



EBV veroorzaakt diverse ziektebeelden:

Klierkoorts (Ziekte van Pfeiffer, mononucleosis infectiosa), koorts, opgezette lymfeklieren, keelpijn. Lymfomen (tumoren van de lymfocyten) - oorspronkelijk werd het virus ontdekt in patiënten met Burkitt-lymfoom; ook is het ontdekt in T-cel lymfomen en in Hodgkin’s lymfoom.

EBV is een herpesvirus (humaan herpesvirus 4 of HHV4) dat in verband is gebracht met diverse ziektebeelden. Dit virus werd ontdekt door Epstein, Achong en Barr in 1964. EBV is een typisch voorbeeld van een DNA-virus. Nadat dit virus een cel is binnengedrongen is het belangrijk dat het genoom hiervan naar de kern van de cel wordt getransporteerd. In de kern vindt namelijk de transcriptie van DNA naar mRNA plaats. Pas daarna kunnen de virale eiwitten gemaakt worden. DNAvirussen hebben allerlei regelmechanismen bedacht om ervoor te zorgen dat de cel vooral het virale DNA afschrijft en zich nauwelijks nog met zijn eigen DNA bezighoudt. Of dat alleen nog cellulaire eiwitten gemaakt worden die het virus helpen bij het vermenigvuldigen van het virale DNA. Dit laatste proces kan de normale gang van zaken in de cel zo in de war schoppen dat de cel zich ontwikkelt tot een kankercel.



2.3 Verscheidene vormen Goedaardige NHL Folliculair lymphoma Folliculaire lymphoma’s (FL) zijn verdeeld in 3 gradaties. Deze vorm is relatief veel voorkomend en telt voor ongeveer 20 tot 30% van alle NHL’s. FL ontstaat in B-lymfocyten en is daarmee ook een B-cell lymphoma. Deze lymphoma’s treffen meestal mensen in middelbare leeftijd en ouderen. Doordat deze vorm van NHL veel voorkomend is wordt ze vaak gebruikt als model voor de behandeling van andere vormen. Ongeveer de helft van de FL gevallen zal uiteindelijk transformeren in een kwaadaardig lymfoom. Vormen die in het begin als indolent gediagnosticeerd worden en later malignant worden zijn vaak lastiger te behandelen dan vormen die op het moment van diagnose al malignant zijn. Mensen met Folliculair NHL hebben meestal in veel delen van het lichaam lymfomen, inclusief het beenmerg. De indeling in de 3 gradaties is op basis van de hoeveelheid grote en kleine cellen van de tumor. Gradaties 1 en 2 hebben een gelijke e behandelingsmethode, de 3 gradatie wordt hierbij beschouwd als een agressievere vorm. Kleine lymfocytisch lymfoom (SLL) SLL wordt gevonden in lymfeknopen en uiteindelijk ook in het beenmerg. Deze vorm komt voor bij ongeveer 4% van de NHL gevallen. In het begin is SLL vatbaar voor therapie in een later stadium is het echter mogelijk dat de tumor resistent is geworden of getransformeerd is in een agressievere large cel lymphoma. Chronisch lymfocytisch leukemie (CLL) is nagenoeg identiek aan SLL. Echter bij CLL worden de kankercellen voornamelijk in het bloed gevonden in tegenstelling tot SLL waarbij, zoals eerder gezegd, de kankercellen hoofdzakelijk in de lymfeknopen worden gevonden. SLL en CLL worden vaak als dezelfde ziekte beschouwd echter mag de dokter deze termen niet door elkaar gebruiken afhankelijk van of de kankercellen in het bloed of in de lymfeknopen gevonden worden. Ongeveer 20% van alle gevallen van SLL en CLL ontwikkelt zich tot een kwaadaardigere tumor (bijvoorbeeld: Diffuse Large Cell lymphoma ook wel Richter´s syndroom genoemd). Het ontwikkelen van een tumor tot deze kwaadaardigere vorm kan jaren duren. Marginal zone lymphoma Marginal zone lymphoma´s zijn indolente B-cel lymfocyten en kunnen zowel binnen lymfeknopen(nodaal) als erbuiten voorkomen(extra nodaal). Deze vorm van NHL is opgedeeld in 2 groepen afhankelijk van waar de tumor zich in het lichaam bevind. Mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas (ook wel MALT of MALTomas genoemd) zijn vormen van Marginal zone Lymphoma die voorkomen buiten de lymfeknopen. Veel mensen die deze vorm van kanker krijgen hebben een historie met auto-immuun ziekten. De frequentie van deze kanker bij de maag is groter bij mensen die voorheen een infectie met de bacterie Helicobacter Pylori (H. pylori) hebben gehad. Ook ander bacteriën kunnen een verhoogde e kans op MALT veroorzaken. De 2 groep nodal marginal zone lymphomas komen zelden voor en worden vaak monocytoide B-cell lymfoom genoemd. De gemiddelde leeftijd voor diagnose van deze vorm is 65. Waldenstrom´s macroglobulinemia (lymfoplastisch lymfoom of immunocytoom) Deze B-cel lymfoom is erg zeldzaam en neemt ongeveer 1-2% van NHL in beslag. Waldenstrom’s macroglulinemia treft meestal oudere volwassenen. Vaak zul je ook kankercellen aantreffen in het beenmerg op het moment van diagnose. Een hoog eiwit gehalte (IgM) kan symptomen bepaalde symptomen veroorzaken. Cutaneous T-cel lymphoma (CTCL) CTCL is een spectrum van T-cel lymfomen dat zich voordoet op de huid. De meest voorkomende type is mycosis fungoides, deze is vaak indolent. De huid heeft vaak dikke rode plekken. Wanneer deze cellen zich in het bloed bevinden, dan is deze ziekte zeer agressief en heet dit de Sezary Syndroom. CTCL komt ongeveer 2-3% voor van alle Non-Hodgkin varianten.



Kwaadaardige NHL Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) Diffuus grootcellig B-cel lymfoom is de meest voorkomende type van lymfoom, kom ongeveer 30-40% voor van alle Non-Hodgkin varianten. De gemiddelde leeftijd van mensen met DLBCL is 57 jaar. Hoewel bij volwassenen deze ziekte het meeste voorkomt, zijn er ook kinderen die DLBCL hebben. DLBCL doen zich voor in de lymfeknopen, maar ook in de spijsverteringsstelsel, testis, schildklier, huid, borst of botten. DLBCL kan zich zowel plaatselijk als over het hele lichaam bevinden. Mantle cell lymphoma (MCL) Mantel cel lymphoma is een B-cel lymphoma dat 5-10% voorkomt. MCL komt vooral voor mij mannen ouder dan 50 jaar. Bijna altijd wordt MCL bij iemand geconstateerd wanneer de ziekte al is uitgezaaid. Dikwijls tast MCL vele lymfeknopen, een of meer organen en het beenmerg aan. Burkitt’s lymphoma Burkitt-tumoren zijn kwaadaardige lymfomen die over het hele lichaam zijn verspreid (o.a. kaakbeenderen en eierstokken) en veroorzaakt worden door het Epstein-Barrvirus. Het Burkitt lymfoom is het meest voorkomende maligne lymfoom bij kinderen. Bij volwassenen komt het daarentegen zelden voor en pas op hogere leeftijd. Peripheral T-cel lymfomen 10 tot 15% van alle Non-Hodgkin lymfomen bij volwassenen is peripheral T-cel lymfoom. De term peripheral T-cel lymfoom is gebaseerd op het feit dat deze tumoren bestaan uit T-cellen( en niet uit B-cellen) en de cellen zijn volgroeid. De meeste peripheral T-cel lymfomen zijn agressief. Dit soort kan vooral ontstaan in lymfeknopen maar ook in de lymfevaten zelf. De meeste soorten peripheral T-cel lymfomen zijn nog nooit goed begrepen, maar gewoonlijk hebben deze een zeer agressieve uitwerking. Andere typen lymfomen AIDS- gerelateerde lymfomen De lymfomen die vooral bij patiënten voorkomen die seropositief zijn, zijn normaal gesproken agressief. Het is vastgesteld dat ongeveer 10% van de lijdende patiënten deze ontwikkelende lymfomen bezitten. De meest voorkomende lymfomen die zijn ontdekt bij mensen met het HIV virus zijn de: Diffuse large B-Cell, Burkitt’s, primary central nervous system en Hodgkin’s lymfoom. Primary Central Nervous System Lymphoma (PCNSL) Primary central nervous system lymphoma is een type kanker dat alleen voorkomt in de hersenen of in het ruggenmerg. Vandaar de naam centraal zenuwstelsel lymfoom. Deze ziekte komt de laatste tijd steeds meer voor bij mensen met AIDS of anderen waarvan hun immuunsysteem is aangetast. De gemiddelde leeftijd bij mensen met PCNSL met een normaal zenuwstelsel is 55 jaar en bij mensen met AIDS is dat 31 jaar. Lymfomen bij kinderen Non-Hodgkin lymfoom bij kinderen komt voor bij ongeveer 5% van alle Non-Hodgkin lymfoom gevallen in de Verenigde Staten. De meest voorkomende lymfomen zijn: lymfoblastisch lymfoom, Burkitt’s, diffuse large B-cell lymfoom en grootcel anaplastisch lymfoom. Lymfoblastisch lymfoom lijkt erg op de acute lymfoblastische leukemie bij kinderen. Grootcel anaplastisch lymfoom is een soort die onder T-cel lymfomen valt en die vaak bij kinderen of tieners voorkomt. Van alle T-cel lymfomen, kunnen deze tumoren het beste behandeld worden. Alleen het aantal kinderen met een Non-Hodgkin lymfoom blijft nog steeds toenemen.



2.4 Symptomen Bij zowel de Hodgkin ziekte als NHL ontstaan er pijnloze zwellingen in de lymfevaten in de nek, in het gebied rondom het sleutelbeen, de oksels of bij de liezen, afhankelijk van de plaats van de tumor. Een uitzetting van de lymfevaten ontstaat meestal, en dan vooral bij kinderen, door infecties en niet door NHL. Een aantal weken na de infectie krimpen de lymfen weer tot hun normale omvang. Later kunnen deze pijnloze zwellingen veranderen in zwellingen die wel degelijk pijn doen. Dit komt doordat bij NHL de lymfevaten worden getroffen waardoor ze uitzetten en andere organen in de verdrukking komen. Deze verdrukking zorgt voor de pijn. Als een infectie het lymfeweefsel in de onderbuik treft, kan de onderbuik hevig opzwellen. De vloeistof in de lymfevaten hoopt zich dan op in de holte in de onderbuik en dat kan ervoor zorgen dat het eten niet goed meer verteerd wordt, omdat de darmen dan in de verdrukking komen. Dit veroorzaakt buikpijn. Lymfeweefsels die in de borst vergroot zijn, nemen veel plaats in, daarom verplaatsen ze vaak de aangrenzende weefsels. Hieronder twee voorbeelden. NHL kan betrekking hebben op het lymfeweefsel rondom de thymus, een klier die voor het hart ligt. Hierdoor ontstaat erge borstpijn. Een uitgezette thymus kan druk uitoefenen op het weefsel rondom de klier zoals de Trachea (de luchtpijp). Als de trachea wordt getroffen kan dat leiden tot hoesten, ademtekort, vermoeidheid of andere ademhalingsproblemen. De thymus kan ook de SVC (Superior Vena Cava) onderdrukken, een grote ader die ervoor zorgt dat het bloed in de armen en in het hoofd teruggepompt wordt naar het hart. Druk op deze ader kan leiden tot het SVC-syndroom, waarbij het hoofd en de armen opgezwollen zijn. Het SVC-syndroom heeft betrekking op de hersenen en moet daarom ook onmiddellijk behandeld worden. Als de kankerverwekkende lymfocyten zich door het lichaam heen verspreiden, verliest het lichaam zijn mogelijkheid om infecties te overwinnen. De algemene symptomen, die mensen met NHL krijgen zijn: Koorts ’s Nachts veel zweten Gewichtsverlies Vermoeidheid Verlies van eetlust en buikpijn Rode plekjes op de huid Jeukende huid, vooral op de benen en voeten Hoesten of pijn in de borst Deze symptomen worden veroorzaakt door infecties of andere gezondheidsproblemen. Als mensen deze symptomen hebben en ze gaan niet weg binnen twee weken, kan NHL de onderliggende oorzaak zijn.



2.5 Diagnostiek Wanneer een patiënt aanhoudend symptomen heeft (langer dan twee weken), die genoeg overeenkomen met NHL, kan een arts kiezen voor verschillende vormen en/of combinaties van onderzoek en aanvullend onderzoek. Als er klachten zijn, moet men bedenken dat gezwollen lymfeklieren ook kunnen ontstaan in de buurt van een ontsteking. Symptomen als koorts, sterke vermoeidheid en hevige transpiratie zeggen op zichzelf niet zo veel, omdat iemand met griep of stres, ook zulke verschijnselen heeft. Meestal gaan deze klierzwellingen of de algemene klachten na enige tijd "vanzelf" over. Wanneer dat niet gebeurt, is er reden tot nader onderzoek. Dergelijke aanvullende onderzoeken komen later aan bod. De huisarts zal een algemeen lichamelijk onderzoek doen, waarbij hij onder meer nagaat of de lever of de milt vergroot zijn. Dat is bij lymfeklierkanker namelijk ook wel eens het geval. Het lichamelijk onderzoek bestaat uit bekijken, beluisteren, bekloppen en bevoelen. Gewoonlijk worden ook bloed en urine onderzocht. Deze methoden zijn het minst ingrijpend voor de patiënt en het minst duur. Hierbij wordt onder meer het gehalte van witte en rode bloedcellen en bloedplaatjes in het bloed onderzocht, worden bepaalde bloedkarakteristieken vastgesteld (gehalte van hemoglobine, cholesterol, bezinkingssnelheid, etc.) en het functioneren van nieren en lever onderzocht. Bloedonderzoek wordt ook wel hemogram genoemd. Wanneer de diagnose is gesteld kunnen er verdere onderzoeken plaatsvinden om te zien waar de tumoren zijn gelegen en hoe ver de ziekte zich heeft uitgebreid, zoals borstfoto's, echografie, CT-scan van de borst of buikholte, MRI, PET-scan, etc.). Aanvullende onderzoeken: Als een arts wil weten tot welk stadium het lymfoom is gevorderd, wordt er cel- en weefselonderzoek gedaan. Dit wordt gedaan aan door middel van een punctie. Hierbij haalt de arts met een lange, dunne naald wat cellen uit een gezwollen lymfklier. De cellen worden in het laboratorium onderzocht. Bij een biopsie (weefselonderzoek) wordt, onder verdoving, een vergrote lymfeklier of ander lymfeweefsel door een chirurg verwijderd. Een andere arts, de anatoom-patholoog, beoordeelt het verwijderde lymfeweefsel onder een microscoop: hij kan op grond van dit onderzoek vaststellen of er sprake is van een non-Hodgkin lymfoom, en zo ja van welk type. •

Thoraxfoto: Een thoraxfoto wordt ook wel 'borstfoto' genoemd. Thoraxfoto's (röntgenfoto's van de borstkas) zijn een hulpmiddel bij het diagnosticeren van longaandoeningen, hartaandoeningen en botafwijkingen in de borstkas. Op een thoraxfoto kunnen onder andere de contouren van het hart worden waargenomen. Afwijkingen aan de omtrek kunnen belangrijke aanwijzingen geven over de aard van de aandoening. Gewoonlijk worden er twee foto's van de borstkas gemaakt. Eén waarbij de röntgenstralen van achteren naar voren door de borstkas gaan (postero-anterior) en één waarbij de röntgenstralen zijwaarts door de borstkas gaan (lateraal). Daarnaast kunnen aanvullende foto's vanuit andere invalshoeken worden gemaakt om, indien nodig, de structuren in de borstkas nader te bestuderen.

•

Lumbale punctie: Dit is een prik onder in de rug, waarbij wat waterig vocht (liquor) uit het wervelkanaal wordt afgenomen.

•

FNA (Fine Needle Aspiration): Hierbij gebruiken ze een dunne naald en een injectiespuit om een klein gedeelte van het lymfeweefsel te nemen. De dokter kan met de naald de knobbel voelen onder de huid. Hij kan dan kiezen om de hele knobbel te verwijderen (excisional biopsy) of een klein deel ervan (incisional biopsy). Het weefsel wordt bekeken onder een microscoop door pathologen Hiervoor zijn ook weer verschillende manieren. De flow cytometry wordt gebruikt om vast te stellen of de knobbel NHL is of een andere kanker. Als het NHL is helpt het de dokters vast te stellen wat voor type het is om zo een verdere behandeling te bepalen. De cellen in het weefsel worden behandeld met speciale antilichamen. Elke soort antilichaam gaat naar een bepaald soort lymfecellen van NHL. Als het weefsel deze cellen heeft, geeft een laserlicht de cellen een andere kleur en heeft de patiënt Non-Hodgkin. Dit wordt exact bepaald door computers.



Voor het onderscheiden van verschillende vormen van NHL wordt IHC (Immunohistochemistry) gebruikt. Hierbij wordt weer een weefsel uit het lichaam genomen en worden er weer antilichamen gebruikt. Maar hier worden cellen zo behandeld dat een bepaald soort cellen veranderd van kleur, die kleurverandering wordt onder een microscoop waargenomen. •

PET scan (Positron Emission Tomography): Een manier om NHL bij een patiënt vast te stellen is bijvoorbeeld de PET scan. Deze scans gebruiken glucose, omdat daar een klein radioactief atoom in zit. Die glucose oplossing wordt geïnjecteerd in een ader en gaat door het lichaam. Kankercellen absorberen een grote hoeveelheid radioactieve glucose. Een camera doorzoekt het lichaam dan naar hoge concentraties radioactieve glucose. Op deze manier wordt het lichaam doorzocht naar kankercellen en het laat zien of de gevonden lymfeknobbel goedaardig of kwaadaardig is.

De vier stadia Op grond van het hiervoor beschreven onderzoek kan men vaststellen hoe ver de ziekte zich heeft ontwikkeld. Bij iedere patiënt wordt vastgesteld, in welk stadium van de ziekte hij verkeert. Er worden vier stadia onderscheiden. Het vaststellen van het stadium is nodig voor het bepalen van de behandeling. 1. De aandoening is beperkt tot één lymfekliergebied, bijvoorbeeld de lymfeklieren in één van de oksels, of tot één orgaan. 2. De aandoening is beperkt tot twee of meer kliergebieden aan dezelfde kant van het middenrif, of tot één orgaan en één of meer kliergebieden, eveneens aan dezelfde kant van het middenrif 3. De aandoening bevindt zich in klier en/of een onder orgaan. 4. De aandoening heeft zich uitgebreid naar diverse delen van het lichaam, zoals longen, lever en skelet.



2.6 De behandeling Er zijn verschillende soorten behandelingen mogelijk wanneer een patiënt lijdt aan kanker, deze kunnen verschillende doelen hebben. Een behandeling kan curatief bedoeld zijn, dus om de patiënt te genezen, of palliatief, met het oog op klachtenvermindering en verlenging van het leven van de patiënt. De meest toegepaste behandelmethoden bij NHL zijn radiotherapie, chemotherapie en immunotherapie, of een combinatie ervan. Daarnaast bestaat er als laatste uitweg, nadat de eerder genoemde behandelmethoden al gebruikt zijn, nog de mogelijkheid tot stamceltransplantatie. De behandelwijze, die gekozen zal worden door arts en patiënt en daarnaast ook het vooruitzicht van de te boeken resultaten door de behandeling worden door een aantal factoren bepaald: Het stadium van het non-Hodgkin lymfoom (de grootte van de tumor en eventuele metastasering bepaalt de kans op tumorcontrole) De groeisnelheid van het lymfoom Het type cellen waaruit het lymfoom bestaat De leeftijd en conditie van de patiënt De persoonlijke wensen en omstandigheden Wanneer, uitgaande van deze factoren een behandelmethode is gekozen en besproken met de patiënt, zal met de behandeling gestart worden. Achtereenvolgend zullen nu immunotherapie, chemotherapie, radiotherapie en stamceltransplantatie uitgebreid besproken worden. In de twee tabellenfiguren staan kort de meest voorkomende soorten NHL weergegeven met de bijbehorende behandelmethoden Soorten indolente NHL

Behandelingen voor patiënten met stadium 1 en 2 houden meestal in:

Behandelingen voor patiënten met stadium 3 en 4 en eventueel stadium 2 houden meestal in:

Folliculair B-cel

Radiotherapie (locale bestraling zorgt voor uitstekende resultaten; terugval vindt bij meer dan de helft van de patiënten niet plaats gedurende de eerste 10 jaar)

Een standaard therapie is nog niet geheel vastgesteld. De verschillende behandelingen houden meestal in:

Kleine lymfocytisch lymfoom

Soms kunnen antibiotica gebruikt worden

Chemotherapie (CHOP) of kijken en afwachten; en/of:

Marginal zone lymfoom

Biologische Therapieën (zoals monoklonale antilichamen en cytokinen) al dan niet in combinatie met chemotherapie.

Tabel 2.2 Soorten indolente non-Hodgkin Lymfomen. Bron: www.lymphoma.org

Soorten van agressieve NHL

Behandelingen voor patiënten met stadium 1 en 2 houden meestal in:

Behandeling voor patiënten met stadium 3 en 4 houden meestal in:

Diffuse large B-cell lymphoma

Chemotherapie (CHOP)

Combinatie van chemotherapie, soms gecombineerd met locale bestraling.

Mantle cell lymphoma (MCL)

Chemotherapie, meestal in combinatie met radiotherapie of immunotherapie (CHOP/ RCHOP)

De standaard therapie is CHOP of R-CHOP Sommige patiënten met een hoog risico, of waarbij de genoemde methoden niet geholpen hebben, krijgen vaak een stamcel transplantatie.

Tabel 2.3 Soorten agressieve non-Hodgkin Lymfomen. Bron: www.lymphoma.org



Immunotherapie Een veel gebruikte behandeling van NHL bestaat uit een biologische behandeling. Hierbij wordt gebruik gemaakt van de lichaamseigen systemen om de kankercellen te vernietigen. De huidige biologische behandeling bij NHL bestaat uit drie mogelijkheden, waarbij twee soorten curatief zijn en een soort palliatief is. Interferon Interferon is een natuurlijk eiwit dat in de cellen van het immuunsysteem wordt geproduceerd. Interferonen behoren tot de cytokinen, eiwitten die een rol spelen bij de afweer. De interferonen zijn belangrijk bij het controleren en verwijderen van zowel acute als chronische infecties. Er worden drie soorten interferonen onderscheiden: • Interferon α secretie door leukocyten (B-cellen en T-cellen) • Interferon β secretie door fibroblasten • Interferon γ secretie door T-cellen en lymfocyten Als geneesmiddel kan interferon α gesynthetiseerd worden door middel van recombinant DNA 13 techniek . Het woord geneesmiddel is in het geval van NHL eigenlijk verkeerd gekozen, aangezien het de kanker niet kan genezen. Het dient als ondersteuning van het natuurlijke immuunsysteem, meestal in combinatie met chemotherapie. Monoklonale antilichamen 14 Monoklonale antilichamen zijn antilichamen, die in vitro worden gesynthetiseerd met als doel één bepaald antigen te binden. Rituxan is het eerste therapeutische monoklonale antilichaam dat in de Verenigde Staten met succes is gekloneerd met behulp van recombinant DNA techniek. De werking ervan is als volgt: Rituxan heeft, zoals alle antilichamen, een y-vormige structuur, dat specifiek aan één bepaald antigen bindt. In het geval van Rituxan bindt deze aan het antigen CD20, een hydrofoob transmembraaneiwit. Dit antigen is voornamelijk aanwezig op de indolente kwaadaardige B-cellen, maar ook op gezonde Bcellen. Nadat Rituxan zich gebonden heeft aan CD20, voert het zijn functie waarschijnlijk op drie verschillende manieren uit.

Fig.(…) Schematische weergave van de manier waarop het antilichaam bindt met het CD20 antigen Bron: www.lymphoma.org

13

Briotechnologische methode om DNA-fragmenten te veranderen door een stukje DNA van een donorcel over te brengen in de gastheercel. Op deze manier brengt men de genen van verschillende soorten bij elkaar, wat recombinatie genoemd wordt. In de gastheercel komt een stukje erfelijke informatie terecht, waardoor deze cel eigenschappen krijgt, die deze ervoor niet had, maar wel overeenkomen met de eigenschappen van de donorcel, dit wordt genetische modificatie genoemd. Met recombinant-DNAtechniek worden onder meer medicijnen gemaakt. Er wordt bijvoorbeeld veel gebruik gemaakt van bacteriën, die zo verandert worden dat zij voor de mens belangrijke stoffen aanmaken (zoals insuline). 14

In vitro is een term die wordt gebruikt voor biologische technieken, die buiten het lichaam van een organisme worden toegepast, zoals in een reageerbuis of ander laboratoriumglaswerk. Milstein en Köhler zijn er in 1975 als eerste in geslaagd een monoklonaal antilichaam te fabriceren, door cellen van een myeloom (tumorvorming van de – CD20 – antigen producerende Bcel, die de eigenschap heeft ook in vitro zeer snel te groeien) te combineren met antilichaam-secretiecellen. Dit proces wordt somatische cel hybridisatie genoemd.



Fig.2.9 De rol van Rituxan in NHL. Bron: www.rituxan.com

De exacte mechanismen achter de klinische werking van Rituxan is nog niet bekend, maar experimenteel zijn de volgende manieren aangetoond: • Antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiteit. Bij dit proces zijn specifieke cellen gebonden aan een antilichaam, waarbij deze labeling het sein geeft tot aanval van de cel door gespecialiseerde killer cellen, zoals macrofagen. In dit geval bindt een kant van het antilichaam Rituxan aan het CD20 antigen op de B-cellen. Het andere deel van ditzelfde antilichaam bindt aan een receptor van een gespecialiseerde killer cel. Vervolgens zullen deze killer cellen de B-cel vernietigen. • Complementair-afhankelijke cytotoxiteit. Bij dit proces bindt het antilichaam Rituxan aan CD20 op B-cellen en initieert hiermee het complementaire systeem. Het eindresultaat van dit systeem is de vorming van een membraan-aanvallend complex, dat een gat maakt in de Bcel. Dit leidt natuurlijk tot lysis en dood van deze cel. • Apoptose. Experimenteel bewijs suggereert dat wanneer Rituxan gebonden is aan het CD20 antigen, dit complex verscheidene gebeurtenissen activeert, dat uiteindelijk leidt tot geprogrammeerde celdood van de B-cel. Rituxan is in veel gevallen van folliculair NHL curatief gebleken, met name in combinatie met chemotherapie. Aangezien Rituxan een specifieke werking heeft bij de B-cellen van het immuunsysteem, is deze behandeling dus alleen mogelijk voor patiënten met die vorm van NHL. Veel voorkomende bijwerkingen van Rituxan zijn niet erg ingrijpend en gevaarlijk, namelijk koorts, rillingen, zwakte, misselijkheid en hoofdpijn. Haarverlies is nog nooit gerapporteerd. Deze bijwerkingen zijn meestal binnen enkele uren na toediening niet meer aanwezig. De meer ernstige bijwerkingen, die zeker genoemd moeten worden, zijn nierfalen, huidirritatie, kortademigheid, hartritmestoornissen en lage bloeddruk. Deze bijwerkingen zijn zeer zeldzaam, maar brengen natuurlijk wel risico’s met zich mee. Afhankelijk van het stadium van NHL en de persoonlijke wensen wordt deze behandeling toegepast. Helaas brengt deze vorm van therapie ontzettend veel kosten met zich mee. Dit middel heeft er ongeveer 20 jaar over gedaan om goedgekeurd te worden door de Food and Drug Administration en is bovendien zwaar gepatenteerd. De therapie is dus zeer arbeidsintensief, het kost ook nu nog veel tijd om voldoende werkzame stof te produceren, waardoor de kosten ook stijgen. Dit is de informele reden waarom artsen vaak voor een andere behandelwijze kiezen. Meestal wordt als formele reden gegeven dat er onvoldoende bewijs is, dat dit middel zal werken bij een individueel persoon. 41 Biomedische Wetenschappen 2006-2007 Groep 8


Radio-immunotherapie Huidige onderzoeken naar geneesmiddelen voor NHL hebben tot nu toe geleid tot de combinatie van radiotherapie en immunotherapie: radio-immunotherapie. Hierbij worden radio-isotopen verbonden met antilichamen. De werking ervan is vrij simpel: de antilichamen binden zich aan receptoren die zich bevinden op de geïnfecteerde cellen en de radio-isotoop vernietigd de cel door ioniserende straling. Op dit moment zijn er twee geneesmiddelen voor NHL, die volgens dit principe werken, op de markt. • BEXXAR bestaat uit twee componenten, namelijk 15 tositumomab, een monoklonaal murine antilichaam, dat ook bindt aan de CD20 receptor, en de radio-isotoop Jodine-131. De fysische halfwaardetijd van deze isotoop is 8.04 dagen. • ZEVALIN bestaat ook uit twee componenten, namelijk ibritumomab, een monoklonale murine antilichaam, dat wederom bindt aan de CD20 receptor, en de radio-isotoop Yttrium-90. De Fig.2.10 Tositumomab+Jodine 11 fysische halfwaardetijd van deze isotoop is 2.64 binden aan receptor CD20 dagen. Bron: www.bexxar.com Beide middelen werken dus volgens hetzelfde principe en hebben zowel het doel een patiënt te genezen, als de levensduur te verlengen en de kwaliteit ervan te verhogen. Aangezien beide middelen nog maar net uit de experimentele fase zijn gekomen is er nog geen onderzoek gedaan naar de voor- en nadelen per middel. Een nadeel van beide middelen is dat naastgelegen cellen en weefsels door de vrijgekomen energie ook geïoniseerd kan worden. Verdere bijwerkingen lijken tot nu toe dezelfde te zijn, als de bijwerkingen van de behandeling met Rituxan. Chemotherapie Chemotherapie wordt vooral toegepast op de agressieve vorm van Non Hodgkin Lymfomen. Er worden, afhankelijk van het soort cel dat is aangetast, verschillende soorten cytostatica (celgroei remmers) gebruikt. Het principe van chemotherapie is om de kankercellen zodanig te beschadigen, dat de celgroei gestopt wordt. Hierbij zorgt de communicatie over en weer van het medicijn met het DNA er ofwel voor dat de transcriptiefactoren niet kunnen binden aan het DNA, ofwel dat de transcriptiefactoren de nucleus niet in kunnen komen.

Fig2.11Transcriptiefactoren kunnen ofwel niet binden aan het DNA, ofwel de nucleus niet in. Bron: www.health.harvard.edu/

CHOP De meest gebruikte chemokuur bij Non Hodgkin is de zogenaamde CHOP behandeling. Deze behandeling bestaat uit een mix van vier medicijnen, die via een infuus worden ingebracht. De verschillende medicijnen en de werking ervan zijn de volgende:

Fig.2.12 Structuurformule cyclophosphamide. Bron:www.rxlist.com

• Cyclophosphamide Cyclophosphamide behoort tot de alkalische middelen. Het remt de celgroei 16 van snel groeiende cellen, wat uiteindelijk leidt tot celdood . Dit heeft natuurlijk effect op de snel groeiende tumorcellen, maar ook op alle andere snel groeiende cellen in het lichaam, waardoor dit medicijn ernstige bijwerkingen kan hebben. Veel voorkomende bijwerkingen van zijn koortsrillingen, duizeligheid, misselijkheid, verlies van haren, diarree en verlies van eetlust. Bijwerkingen die gevaarlijk kunnen zijn, zijn bloed in de urine, ongewone blauwe plekken, hoesten, koorts en kortademigheid.

15

Murine: klonen op basis van muizen-antilichamen. Dit zou een probleem opleveren, aangezien het humane afweersysteem deze eiwitten als lichaamsvreemde stoffen zal zien. Dit probleem wordt opgelost door een hybride te vormen tussen een humaan antilichaam en een muizen antilichaam. Dit is mogelijk, doordat slechts een klein deel van het antilichaam betrokken is bij de binding tussen het antigen (CD20) en het antilichaam. Deze hydbride komt tot stand door middel van recombinant DNAtechnieken. 16 Cyclophosphamide is op zichzelf niet cytotoxisch. Het cytotoxische effect wordt veroorzaakt, doordat het de mogelijkheid heeft cross-verbindingen te maken tussen het DNA en een base van phosphamide, een tumorsurpressor. Verschillende studies hebben uitgewezen dat dit waarschijnlijk ervoor zorgt dat de DNA-helix niet gescheiden kan worden, waardoor de DNA replicatie wordt geremd.



•

Adriamycin 17 Adriamycin of Doxorubicin is een antineoplastisch cytotoxisch 18 antibioticum. Het molecuul is amfipatisch: de anthracyclische ring 19 is hydrofoob , terwijl er zich aan de andere kant van deze structuur hydrofiele groepen bevinden. De anthracyclische ring bindt aan een nucleïnezuur, waarbij de hydrofiele groepen naast de suiker-ruggengraat van het DNA komen te liggen, waardoor het een hydrofiel centrum vormt. Het cytotoxisch effect van doxorubicin op kwaadaardige cellen heeft waarschijnlijk met deze mogelijkheid tot binding met het DNA te maken. Door deze werking wordt tegengegaan dat DNA/RNA polymerase kan Fig.2.11 Structuurformule doxorubicin interacteren met het DNA. Bovendien kan het binden aan het Bron: www.meds.com plasmamembraan, specifiek met plasmamembranen van cellen van het immuunsysteem, waardoor het ook een immuunonderdrukkende eigenschap heeft. De meest voorkomende bijwerkingen zijn haarverlies, misselijkheid en verlaagde resistentie tegen infecties. Minder voorkomende bijwerkingen zijn hartritmestoornissen, verandering van de kleur van nagels en huid en diarree.

•

Vincristine/Oncovin Oncovin is afkomstig van een zeer giftige plant uit de maagdenpalmfamilie. De stof heeft een anti-mitotische werking, maar de precieze werking ervan wordt nog steeds onderzocht. Waarschijnlijk bindt oncovin aan de microtubuli, die van groot belang zijn bij de vorming van de mitotic spindle. Door deze binding kan de mitotic spindle niet gevormd worden, waardoor de mitose niet kan plaatsvinden. Op deze manier zorgt ook dit medicijn ervoor dat de celgroei van voornamelijk snelgroeiende cellen wordt geremd en zelfs gestopt. Veel voorkomende bijwerkingen zijn constipatie en tintelingen in de vingertoppen, of zelfs verlies van gevoel daarin. De laatste bijwerking is langdurig gebleken, doordat vincristine vooral de cellen van het perifeer zenuwstelsel aantast. Minder voorkomende bijwerkingen zijn haarverlies, Fig. 2.13 Structuurformule oncovin Bron: www.genome.ad verandering van smaak, lagere resistentie tegen infecties en vermoeidheid.

•

Prednison Prednison wordt in tegenstelling tot de andere middelen in tabletvorm ingenomen. De andere middelen worden meestal tijdens een dagdeel per infuus toegediend, maar Prednison moet meestal gedurende 5 dagen hierna worden ingenomen. Het dient als ondersteuning van het immuunsysteem. Prednison is een ontstekingsremmer en zorgt ervoor dat de eigen gezonde rode bloedcellen minder snel worden aangevallen door de chemische middelen, zodat er minder Fig. 2.14 Structuurformule snel bloedarmoede optreedt. De bijwerkingen van Prednison Prednison. zijn koortsrillingen, misselijkheid, zweten, hoofdpijn, toename Bron: www.wikipedia.org van de eetlust, nervositeit, rusteloosheid, slaapproblemen, toename urineproductie, dorst, hallucinaties, depressie en stemmingswisselingen, waarvan de laatste drie genoemde minder vaak voorkomen.

17

Antineoplastisch is het tegengaan van de groei van al dan niet kwaadaardige tumoren Anthracyclische ring is de ring met daarin stikstof 19 Door het hydrofobe karakter van dit deel van het molecuul kan het zich makkelijk verplaatsen over plasmamembranen van cellen, aangezien deze ook hydrofoob zijn. 18



Chemo-immunotherapie Een zeer groot nadeel van chemotherapie, is dat niet alleen de kwaadaardige tumorcellen worden beschadigd, maar ook veel andere gezonde lichaamscellen. Een zeer nieuwe behandelingsmethode is op dit probleem toegespitst. Bij deze behandeling wordt gebruik gemaakt van immunotherapie, zoals hierboven beschreven. De monoklonale antilichamen, wederom gericht tegen de CD20 receptor op B-cellen, worden gekoppeld aan cytostatica, vergelijkbaar met de koppeling van een radio-isotoop hieraan. Dit middel wordt CHOP-R genoemd, waarbij Rituxan is gekoppeld met de CHOP cytostatica. De behandeling is hierbij vele malen specifieker, dan de gewone CHOP behandeling. Een nadeel is, dat deze behandeling enkel gericht is op de B-cellen. Het overgrote deel van de NHL patiënten lijden dan wel aan die vorm van NHL, maar er zijn ook veel patiënten, waarbij de T-cellen het probleem zijn. Tegen de T-cellen is nog geen synthetisch antilichaam gekloneerd. Toekomstige behandelmethoden Huidige medicijnen moeten aan hoge eisen voldoen. De belangrijkste eis is dat een medicijn meer positieve dan negatieve effecten moet hebben. Bijwerkingen treden op als een medicijn niet alleen op een tumor, maar ook op andere cellen in het lichaam inwerkt. Chemotherapie remt alle snel delende cellen. De medicijnen treffen niet alleen de snel delende tumorcellen, maar ook andere cellen, zoals de cellen in de haarzakjes waardoor veel patiënten tijdens een chemokuur het haar verliezen Bovendien kunnen ook cellen in het beenmerg geremd worden, dit heeft een invloed op zowel de conditie als de afweer van de patiënt. Het is dus van groot belang om deze cellen te ontzien bij een chemotherapie. Momenteel is een zeer uitgebreide studie gaande over de mogelijkheid de verschillende cytostatica zeer specifiek en geleidelijk naar de plaats van ‘bestemming’ te brengen, zonder dat daarbij andere cellen onder invloed staan van het medicijn. Het principe berust op de werking van een liposoom. Een liposoom is een bolvormig membraan, waarvan de binnenkant een waterige oplossing bevat (zie figuur). Wanneer de ‘geladen’ liposomen in de bloedbaan gebracht worden door middel van een injectie, zullen deze de bloedbaan weer verlaten in de buurt van tumoren, aangezien tumoren zeer goed doorbloed zijn en de bloedvatwanden een beetje ‘lek’ zijn. Helaas houden niet alle liposomen zich op rond de tumorcellen, maar slecht 5% hiervan. Vergeleken met een vrij geneesmiddel is dit een grote verbetering, aangezien de lokale concentratie van het cytostaticum in de tumor tot 50 maal hoger is, dan in de rest van het lichaam. Op dit moment wordt vooral onderzoek gedaan naar de mogelijkheid deze liposomen specifiek naar tumorcellen te verplaatsen, bijvoorbeeld door middel van koppeling aan antilichamen. Als het dan zover is, dat een liposoom een tumorcel bereikt, kan het versmelten met het membraan van de cel, waarop het medicijn moet inwerken. De inhoud van het liposoom komt vervolgens vrij in de cel en zal slechts de celgroei in de specifieke cel aantasten; de omliggende cellen zullen niet in aanraking komen met het medicijn.

Fig. 2.15 Liposoom. In water oplosbare medicijnen kunnen in de holte van de liposoom vervoerd worden, in vet oplosbare medicijnen in de ruimte tussen de lagen van het membraan. Bron www.uic.edu/

Fig. 2.16 Het membraan van de liposoom versmelt met een gewenste tumorcel. De inhoud wordt geleegd in de cel. Bron:www.dadairs.com/liposomes.htm



Radiotherapie Radiotherapie is plaatselijke behandeling met behulp van ioniserende straling, het doel is om de kankercellen te vernietigen. Naast chirurgie en chemotherapie is radiotherapie één van de meest belangrijke behandelingen voor patiënten met kanker. Bij ongeveer éénderde van het totaal aan patiënten waar per jaar kanker bij wordt vastgesteld, is radiotherapie deel van de eerste behandeling. Ook wordt radiotherapie met palliatieve doeleinden gebruikt bij ongeveer éénderde van de patiënten met kanker. Van de patiënten die lijden aan non-Hodgkin wordt 30,3% binnen zes maanden na het stellen van de diagnose behandeld met behulp van radiotherapie. Voor veel tumoren wordt je 30-35 keer bestraald, dit duurt zes tot zeven weken (aaneensluitend), wat inhoudt dat je ongeveer vijf keer per week bestraald wordt. Geschiedenis van de radiotherapie In het jaar 1895 werden radioactieve röntgenstralen ontdekt door Wilhelm Conrad Röntgen. Vlak daarna werd deze straling al succesvol gebruikt bij patiënten met kanker. Vlak na de tweede wereldoorlog kwam de ontdekking van megavoltstraling, dit is straling met een hoge energie die diep in het weefsel door kan dringen waarmee de huid gespaard wordt. Tot aan de jaren vijftig was het niet meer dan normaal dat patiënten die bestraald werden ernstige blaarvorming van de huid kregen, en zelfs de botten aangetast werden. In 1898 isoleerden Pierre en Marie Curie polonium en radium waardoor radioactieve elementen ter beschikking kwamen die gebruikt konden worden voor bestrijding van kanker. In deze eerste periode van het gebruik van radium en röntgenapparaten had de straling maar een laag vermogen om in het weefsel door te dringen. De energie van röntgenstraling is een maat voor het doordringend vermogen van deze straling, op dit moment was dat nog maar 250-500 kV. Hiermee konden alleen oppervlakkige en gemakkelijk toegankelijke tumoren worden bestraald. In de jaren vijftig werden de megavoltage bestralingsapparaten geïntroduceerd die in staat waren om een straling uit te zenden van 1,3 MeV γ-straling. Hiermee konden ook diep in het lichaam gelegen tumoren bestraald worden. Met de apparatuur waar deze dagen over beschikt wordt kunnen energieën opgewekt worden met een nóg hoger doordringend vermogen (4-20 MeV fotonen). Ook de computertechnologie heeft een belangrijke invloed gehad op de werking van radiotherapie. De CT-scan en MRI zijn zeer belangrijk voor het lokaliseren van tumoren zodat gericht bestraald kan worden waardoor ongewenste effecten zo ver mogelijk geminimaliseerd kunnen worden. Voor de tweede wereldoorlog werd het begrip stralingsdosis al beschreven door Houlthusen. Hij beschreef met betrekking hiertoe dat: ‘bij een zelfde bestralingsdosis de kans op genezing van een huidtumor groter is dan de kans op ulceratie van de gezonde huid. Hij vond voorts dat dit verband tussen dosis en respons niet lineair was, maar een S-vormige curve volgde, waarbij de tumorcontrole maar helaas ook de complicatiekans over een kort dosisinterval snel toenemen.’ Fig. 2.17 Holthusen-curve: Deze Holthusencurve toont het S-vormige verband aan tussen de bestralingsdosis, de kans op tumorcontrole en de kans op complicaties. Hij heeft dit verband eerst aangetoond voor huidtumoren en de normale huid, later bleek dat het verband toepasbaar was voor een groot aantal tumoren en organen. Het verschil tussen de curven bepaalt de bandbreedte van de radiotherapie. De onderbroken curve laat de kans op een complicatievrije genezing zien. Bron: www.nvro.nl

Twee verschillende vormen radiotherapie van nu 1. Teletherapie ‘Tele’ staat voor ver, dit houdt in dat teletherapie een therapie is waarbij de stralingsbron zich relatief ver van de te bestralen tumor bevindt. Zoals al eerder gezegd is radiotherapie het bestrijden van kanker in het lichaam met behulp van ioniserende straling. Het effect van deze behandeling berust op een verschil in gevoeligheid voor deze straling van gezond weefsel en kankerweefsel. De onzichtbare X-stralen (is hetzelfde als röntgenstraling) kan dwars door weefsel heen, en kan daarnaast een chemische reactie tot stand 45 Biomedische Wetenschappen 2006-2007 Groep 8


brengen. Deze chemische reactie is ionisatie, vandaar dat deze straling ook wel ioniserende straling wordt genoemd. Voor bestraling van patiënten (bij radiotherapie) wordt röntgenstraling gebruikt die opgewekt wordt door een lineaire versneller. In deze lineaire versneller worden hoogenergetische elektronen opgewekt die tegen een plaatje wolfram gebotst worden waardoor hun energie omgezet wordt in warmte (minimaal 99%) en in fotonenstraling (minder dan 1%). Röntgenstraling wordt met een energie van 4-25 MeV gegenereerd doordat de hoogenergetische elektronen op het wolfram doel in de kop van de versneller gericht worden. Wanneer dit doel weggedraaid wordt, kan de patiënt met elektronen bestraald worden. Aangezien elektronen een kleiner Fig. 2.18 Werkwijze van teletherapie. Bron: www.nvro.nl doordringend vermogen hebben dan fotonen, is deze manier van bestraling meer geschikt voor patiënten met oppervlakkige aandoeningen. Bij het verval van radio-nucliden komt energie vrij in de vorm van straling. De vormen van straling die van belang zijn, zijn de volgende: hoogenergetische fotonen (γ-straling), elektronen (β-straling), heliumkernen (α-straling), waterstofkernen (protonen) en neutronen. Wanneer hoogenergetische elektronen en fotonen kunstmatig vrijgemaakt worden, wordt gesproken van elektronenstraling en röntgen- of fotonenstraling. Een aantal patiënten, vooral degenen die lijden aan huidkanker, hebben baat bij een ander soort behandeling, namelijk die met Orthovolt-bestraling. Dit is een machine met een vergelijkbare werking als die de lineaire versneller, alleen heeft de straling die door deze machine wordt opgewekt maar een energie tussen de 100 keV en 250 keV. Vanwege deze lagere energie heeft deze straling een lager doordringend vermogen, en dringt de straling effectief maar enkele centimeters door in het weefsel. Dit maakt deze elektronenstraling zo zinvol voor patiënten met oppervlakkige tumoren en huidtumoren. Fig. 2.19 De grafiek geeft het doordringend vermogen aan in weefsel van een aantal gangbare bestralingsbundels. De dikke doorgetrokken lijn is representatief voor Orthovolt-bestraling, er is goed te zien dat de maximale dosis van deze straling gelijk op de huid komt. Bij bijvoorbeeld 10 MV fotonen ligt dit maximum op 2,5 cm onder de huid, terwijl maar een percentage van 40% daarop terechtkomt. Bron: www.nvro.nl

2. Brachytherapie ‘Brachy’ staat voor dichtbij, brachytherapie is een behandeling waarbij de bestralingsbron zich dicht bij de tumor bevindt. Deze behandelmethode werd al gebruikt voordat megavolt apparatuur ontwikkeld was. Brachytherapie is een methode waarbij ingekapseld radioactief materiaal (veelgebruikt is jodium125 en iridium-192) in of tegen de tumor aangebracht wordt. Dit wordt gedaan door middel van een applicator of een aantal naaldjes die in het lichaam gebracht worden en daarna gevuld worden met de radioactieve bronnen. Deze methode wordt ook wel afterloading genoemd. Hiernaast is het ook mogelijk om jodiumbronnen in het aangedane tumorweefsel te implanteren. Er is onderscheidt te maken tussen twee vormen van brachytherapie, namelijk de bestraling bij een laag dosis tempo: een geabsorbeerde dosis (Gy) van 0,4-2,0 Gy per uur, dit is de LDR (low dose rate), 46 Biomedische Wetenschappen 2006-2007 Groep 8


en de bestraling bij een hoog dosis tempo: >12 Gy per uur (high dose rate, of HDR). Door middel van HDR brachytherapie is het mogelijk om de bestralingsduur te verkorten, wat wellicht prettiger is voor de patiënt. Daarnaast kunnen ook diepere organen zoals de luchtpijp en de slokdarm snel en lokaal bestraald worden. Echter, bij een verlaagd dosistempo, dus bij LDR, worden gezonde weefsels relatief beter gespaard dan de tumor. De laatste jaren groeit het gebruik van PDR (pulsed dose rate) bestraling. Deze techniek combineert de voordelen van biologische voordelen van LDR met de praktische voordelen van HDR. De werking van radiotherapie De ioniserende straling die wordt gebruikt bij radiotherapie veroorzaakt schade aan het DNA, hierin ontstaan namelijk breuken. Door gewone lichaamscellen wordt de meeste schade echter binnen enkele uren na bestraling alweer hersteld. Tumorcellen zijn over het algemeen minder goed in staat om deze schade te herstellen. De belangrijkste oorzaak van de celdood van een tumorcel is het gevolg van onherstelbare schade aan het DNA waardoor hij niet meer in staat is tot celdeling en zal sterven door uitputting. Dit wordt ook wel mitotische celdood genoemd. Niet alleen groeifactoren die door een tumor worden geproduceerd, maar ook die door het normale omliggende weefsel worden afgescheiden zijn verantwoordelijk voor de instandhouding en groei van een tumor. Bestraling beïnvloedt de productie van deze groeifactoren zowel in de tumor als in het normale weefsel. Bij een gefractioneerde bestraling wordt bij iedere bestraling hetzelfde percentage tumorcellen gedood. Wanneer in een tumor van 3 9 1 cm bestaande uit 10 cellen bij elke bestraling 50% van de cellen wordt gedood, zal pas na 30 bestralingen de tumor geheel gesteriliseerd zijn. Wanneer door een chirurg 99% van deze tumor verwijderd wordt, is het dus niet zo moeilijk te 7 bedenken dat daarna nog steeds 10 cellen over zijn, en er dus nog 24 bestralingen nodig zijn om de tumor te vernietigen. Dit is de reden voor het feit dat na chirurgisch ingrijpen meestal toch nog een verdere behandeling met bijvoorbeeld radiotherapie nodig is. Fig. 2.20 Deze grafiek is een celoverlevingscurve na bestraling van tumorcellen en gezonde weefselcellen. Er is goed te zien dat cellen van normaal weefsel minder gevoelig zijn voor de bestraling dan de tumorcellen. De celoverlevingscurve verschilt per celtype, dit geldt zowel voor de normale weefsels als voor de tumorcellen. Bron: www.nvro.nl

Respons van tumoren op bestraling De respons van tumoren op radiotherapie wordt bepaald door de vijf R’s van de radiobiologie: Resistentie, Repopulatie, Reoxygenatie, Redistributie en Reparatie. * Resistentie Zoals al eerder gezegd, verschilt de stralingsgevoeligheid tussen verschillende celtypes. Over de oorzaak van dit verschil is nog niet veel bekend. Waarschijnlijk wordt de mate van reactie op bestraling in grote mate bepaald door genetische veranderingen in tumoren. Het is nu nog niet mogelijk om deze genetische veranderingen in de diagnose te betrekken en ze te gebruiken voor de keuze van een therapie, misschien is dit in de toekomst wel mogelijk. Zeer gevoelig zijn: lymfomen, seminomen, kleincellige longcarcinomen en embryonale tumoren. Maar weinig gevoelig zijn: sarcomen, melanomen en niercelcarcinomen. Dit zijn slechts enkele voorbeelden om het verschil in gevoeligheid duidelijk te maken. * Repopulatie Een bestralingsbehandeling duurt normaal ongeveer 6 weken. Gedurende deze periode krijgen gezonde weefsels de kans om zich weer snel te herstellen. Maar ook snelgroeiende tumoren krijgen in deze tijd de kans om zich te repopuleren. Het schijnt zo te zijn dat tijdens de behandelingsperiode een versnelde repopulatie van tumorcellen optreed. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat door afstervende tumorcellen meer ruimte gemaakt wordt en er meer 47 Biomedische Wetenschappen 2006-2007 Groep 8


*

*

*

voedingsstoffen zijn voor de overlevende cellen. Dit is de reden dat er naar een zo kort mogelijke behandelingsduur gestreefd wordt. Reoxygenatie Wanneer er een tekort aan zuurstof is in een weefsel, dan neemt de bestralingsschade in een tumor af. Boven de atmosferische zuurstofdruk (20% zuurstof) neemt de gevoeligheid toe. Bij hypoxie (tekort aan zuurstof) in het weefsel neemt de gevoeligheid sterk af. Redistributie Cellen die in de G1 en S fase van de celcyclus zitten zijn minder gevoelig dan cellen die in de G2-mitose of G1-S fase zitten. Bij bestraling zullen dus eerst de cellen die zich in de twee laatst genoemde fasen bevinden gedood worden. Hierna zullen de cellen zich redistributeren over de verschillende fasen. Bij de volgende bestraling zullen de cellen gedood worden die zich dan weer in de G2-mitose of G1-S fase bevinden. Reparatie Normale cellen zijn in staat om enkele uren na bestraling alweer hersteld te zijn van de DNA beschadigingen die veroorzaakt zijn, tumorcellen zijn hier minder goed toe in staat. Wanneer er meerdere fracties per dag worden gegeven, zit hier minstens zes uur tussen, zodat gebruik gemaakt kan worden van het verschil in herstel snelheid (multifractionerings schema’s). De DNA schade van de tumorcellen kan hierdoor versterkt worden terwijl het gewone weefsel de tijd heeft gehad om zich ondertussen alweer te herstellen.

Radiotherapie als behandeling voor een non-Hodgkin lymfoom De grootte van een tumor is bepalend voor de kans op tumorcontrole, en daarnaast wordt hierdoor ook het stralingsvolume bepaald wat weer in direct verband staat met het risico op bijwerkingen. De meest gebruikt en meest succesvolle werking van radiotherapie is wanneer het wordt gebruikt voor behandeling van lokale tumoren en nabijgelegen lymfeklierstations. Voor behandeling van metastasen die zich in afgelegen organen bevinden is radiotherapie maar zelden curatief, wel kan het dan als palliatieve behandelmethode gebruikt worden om klachten te verminderen. Lymfomen zijn, in tegenstelling tot carcinomen en melanomen, zeer gevoelig voor radiotherapie. Wanneer radiotherapie wordt gegeven als behandeling van een non-Hodgkin lymfoom, gebeurt dit alleen op de aangedane gebieden. Het gebied wat bestraald wordt verschild hierdoor van patiënt tot patiënt. De totale behandeling met radiotherapie duurt meestal drie tot vier weken waarin de patiënt meestal 5 keer per week wordt behandeld. Radiotherapie is een zeer zinvolle behandeling voor non-Hodgkin lymfomen, en is daardoor ook veel gebruikt. Wel is uit onderzoek naar voren gekomen dat patiënten die behandeld zijn met behulp van radiotherapie tegen non-Hodgkin op de lange termijn een iets groter risico lopen om een tweede soort kanker te krijgen. Bij de keuze van de behandeling wordt daarom niet alleen gelet op het beste behandelingsresultaat maar wordt er ook gekeken hoe ernstige gevolgen op de lange termijn zo veel mogelijk voorkomen kunnen worden. Stamceltransplantatie Wanneer de drie hiervoor besproken behandelmethoden niet genoeg of geen effect hebben gehad of het non-Hodgkin lymfoom, of wanneer het na een tijd weer terugkeert, is er nog een laatste mogelijkheid tot behandelen. De patiënt kan dan behandeld worden met zeer zware celdelingremmende medicijnen (cytostatica) en daarnaast kan stamceltransplantatie gedaan worden. De celdelingremmende medicijnen zijn zo agressief dat het gezonde beenmerg van de patiënt vernietigd wordt door deze behandeling. Het gevolg hiervan zou zijn dat er geen gezonde stamcellen meer zijn waar bloedcellen zich normaal uit ontwikkelen. Hierdoor wordt de weerstand verminderd en kan het lichaam zich minder goed weren tegen eventuele infecties. Bij stamceltransplantatie worden gezonde, goed werkende stamcellen toegediend zodat deze bloedcellen kunnen produceren, en de bijwerkingen van de behandeling geminimaliseerd worden. Niet iedereen die een non-Hodgkin lymfoom heeft komt voor deze manier van behandelen in aanmerking. Wanneer een patiënt een agressief of een indolent non-Hodgkin lymfoom heeft kan er wel voor deze behandelwijze gekozen worden. Daarnaast zijn ook de leeftijd en de conditie waarin de patiënt verkeerd van grote invloed op de keuze voor stamceltransplantatie. Bij beenmergtransplantatie worden de benodigde stamcellen uit het beenmerg gehaald en later getransplanteerd, dit is de oudste methode. Een op dit moment populairdere methode is de stamceltransplantatie, waarbij de stamcellen uit het bloed worden gehaald en daarna getransplanteerd worden. De voordelen hiervan zijn dat de patiënt niet onder narcose hoeft, en zich sneller herstelt (bloedcellen worden snel weer aangemaakt in het lichaam) waardoor minder vatbaarheid ontstaat voor infecties. Deze behandeling wordt niet gebruikt in ziekenhuizen maar alleen in daarvoor gespecialiseerde centra. 48 Biomedische Wetenschappen 2006-2007 Groep 8


Twee verschillende soorten SCT Er zijn twee verschillende soorten stamceltransplantatie (ook wel afgekort tot SCT), namelijk de autologe stamceltransplantatie en de allogene stamceltransplantatie. 1. Autologe stamceltransplantatie Dit is de meest gebruikte vorm van stamceltransplantatie. Bij autologe SCT worden stamcellen van de patiënt zelf afgenomen op een moment dat de ziekte zo ver mogelijk teruggedrongen is. Hierna kan de patiënt een intensieve behandeling ondergaan, bijvoorbeeld met cytostatica, waarna de eigen stamcellen weer toegediend worden. Deze manier van transplanteren brengt een aantal grote voordelen met zich mee. Er is totaal geen kans op een afweerreactie op de stamcellen omdat deze lichaamseigen zijn voor de patiënt. Daarnaast is de kans op infecties kleiner dan bij allogene transplantatie omdat er geen medicijnen nodig zijn om het afweersysteem te onderdrukken. Bij allogene transplantaties zijn deze medicijnen wel nodig om te voorkomen dat de getransplanteerde stamcellen afgestoten worden door het lichaam. De herstelperiode na autologe SCT is aanmerkelijk minder zwaar dan bij een allogene SCT. De leeftijdgrens voor deze behandelmethode ligt rond de 65 jaar, afhankelijk van de conditie van de patiënt. 2. Allogene stamceltransplantatie Allogene SCT berust op een iets andere werkwijze. Hierbij wordt gebruik gemaakt van een donor om de gezonde stamcellen te verkrijgen. Deze worden dan uit het bloed of beenmerg van de donor gehaald. De meest geschikte donor voor deze behandeling is een broer of zus van de patiënt, de kans dat een broer of zus geschikt is als donor is 25%. Wanneer het niet mogelijk is om stamcellen van een broer of zus te krijgen kunnen ook stamcellen van een geschikte niet verwante donor gebruikt worden. Een donor is geschikt wanneer bepaalde kenmerken op de witte bloedcellen zoveel mogelijk gelijk zijn aan die van de patiënt, dit wordt bepaald door middel van bloedonderzoek. Allogene SCT is veel intensiever en brengt meer risico’s met zich mee dan autologe SCT. Maar in sommige gevallen heeft allogene SCT een groot voordeel. De afweercellen van de donor kunnen soms overgebleven kankercellen in het lichaam van de patiënt opsporen en opruimen. Toch wordt er door de risico’s vaak minder snel voor deze manier gekozen. Boven een leeftijd van 50 jaar is deze manier van behandelen zeer zeker geen optie, vanwege de grote risico’s. Het proces van begin tot eind Wanneer besloten wordt dat de behandeling voortgezet zal worden met behulp van stamceltransplantatie worden eerst de voorbereidingen hiervoor getroffen. In het geval van Allogene SCT zal eerst gezocht moeten worden naar een geschikte donor. Onder de huid van de buik of het bovenbeen ( van de patiënt zelf bij autologe SCT, of bij de donor bij allogene SCT) wordt enkele dagen een groeihormoon G-CSF ingespoten in de vorm van het medicijn Neupogen. Dit is een medicijn met de werkzame stof filgrastim, die thuishoort in de geneesmiddelgroep hematopoëtische groeifactoren (bloed-aanmaak-bevorderende middelen), die de aanmaak van rode en witte bloedcellen in het beenmerg stimuleren. Filgrastim stimuleert de vorming en afgifte van bepaalde witte bloedcellen in het beenmerg. Het groeihormoon Neupogen kent wel een bijwerking; bij sommige mensen leidt het tot lichte/matige spierpijn en of botpijn. Hierna wordt met behulp van een leukaferese apparaat (een soort centrifuge) bloed afgetapt waarna de stamcellen hieruit gehaald worden. Dan wordt het bloed weer teruggegeven aan de donor of patiënt. Dit wordt ook wel perifere-bloedstamceltransplantatie (PB-SCT) genoemd. De afname van de stamcellen duurt 2-5 uur en kan zelfs 5 dagen achter elkaar herhaald worden totdat voldoende stamcellen verkregen zijn. Bij autologe SCT worden de stamcellen verkregen op het moment dat de ziekte zo ver mogelijk is teruggedrongen, dit kan zijn na een lichtere chemokuur of in ieder geval voor de radiotherapie en intensieve cytostatica behandeling. De transplantatie zelf vindt ongeveer 1-2 maanden na de stamcelafname plaats. In deze periode krijgt de patiënt een intensieve behandeling met cytostatica en in sommige gevallen ook door middel van radiotherapie. 1 tot 3 dagen na afloop van de hooggedoseerde therapie worden de stamcellen toegediend aan de patiënt. Deze transplantatie duurt ongeveer een half uur en is eigenlijk een vrij simpele medische ingreep. De transplantatie lijkt namelijk op een normale bloedtransfusie. Binnen enkele uren nestelen de stamcellen zich in het lege beenmerg van de patiënt (dit proces heet ‘homing’), waar ze na ongeveer 2 weken nieuwe bloedcellen gaan produceren.



Fig. 2.21 Weg van een stamcel. Bron: http://staff.science.uva.nl/~dcslob/lesbrieven/jose/rolling.gif

De stamcel herkent endotheelcellen in de buurt van het beenmerg, en blijft hieraan plakken. De stamcel; kruipt uiteindelijk tussen de endotheelcellen door naar de stromacellen van het beenmerg (transmigratie). In figuur 2.22 is een overzicht te zien van de stappen die worden genomen in de twee verschillende processen van stamceltransplantatie.

Fig 2.22 Bron: www.nvro.nl Autologe stamceltransplantatie

Allogene stamceltransplantatie

Na deze 2 weken is met zekerheid te zeggen of het beenmerg weer voldoende bloedcellen aanmaakt. In deze periode zijn soms nog bloedtransfusies nodig omdat het beenmerg nog niet genoeg bloedcellen produceert. Zodra er nieuwe witte bloedcellen in het bloed komen begint de periode van herstel van de afweer, dit duurt meestal 12 tot 14 dagen. In het minst gunstige geval slaat de transplantatie niet aan, dan overlijdt de patiënt. Bij autologe SCT komt dit bijna nooit voor, bij allogene SCT kan de kans hierop oplopen tot 10%. Na het totaal van deze zware behandelingen (radiotherapie, cytostatica, SCT) kan er een groot aantal complicaties optreden. De eerste periode na de transplantatie heeft de patiënt last van de bijwerkingen van de zware radiotherapie of chemotherapie. De afweer in het lichaam van de patiënt is tijdelijk uitgeschakeld, waardoor veel vatbaarheid ontstaat voor infecties. In deze periode is daarom nog veel zorg nodig. Om de patiënt zo goed mogelijk door deze periode, die een aantal weken kan duren, heen te helpen worden een aantal beschermende maatregelen genomen. De patiënt krijgt bloedtransfusies, antibiotica, geïsoleerde verpleging, bacterie- en kiemarme voeding, regelmatige bloedcontrole, controle van mondverzorging en bezoekers met verkoudheid of andere infecties wordt afgeraden om bij de patiënt in de buurt te komen. Door al deze maatregelen kunnen infecties meestal voorkomen worden, soms lukt dit echter niet en loopt de patiënt toch een levensbedreigende infectie op. Bij allogene SCT overlijdt ongeveer 5% van de patiënten na de transplantatie aan een infectie, bij autologe SCT is dit ongeveer 1%. Naast het gevaar van infecties moet er ook rekening gehouden worden met de kans op bloedarmoede en het ontstaan van bloedingen. Door een tekort aan rode bloedcellen wordt het transporteren van zuurstof door het lichaam van de patiënt bemoeilijkt, dit heeft vermoeidheid en kortademigheid tot gevolg. Het hart zal het bloed sneller rond moeten pompen, wat tot moeilijkheden kan leiden hartpatiënten en de wat ouderen. Vandaar dat bloedtransfusies in de eerste periode nodig zijn. Deze transfusies zijn daarnaast ook nodig voor de aanvoer van 50 Biomedische Wetenschappen 2006-2007 Groep 8


bloedplaatjes, die nodig zijn voor het stollen van bloed. Zonder bloedtransfusies zou de patiënt ernstige bloedingen kunnen krijgen. ‘Graft-versus-Host’ na allogene SCT Graft-versus-Host is een ernstige complicatie die kan optreden na een allogene transplantatie, het staat voor ‘transplantaat-tegen-gastheer’ ziekte. Ieder mens heeft eiwitten op zijn cellen zitten die identiek zijn aan elkaar, en specifiek voor ieder mens op zich. Hierdoor is ook het afweersysteem binnen het lichaam van een mens identiek, en specifiek voor die persoon. Het afweersysteem van een persoon zou niet kunnen functioneren in het lichaam van een ander omdat het de neiging zou hebben om alle andere (lichaamsvreemde) cellen aan te vallen. Dit is precies wat er bij allogene SCT gebeurt. Het afweersysteem van een donor wordt gedoneerd aan een patiënt met andere oppervlaktemoleculen, waardoor de lichaamscellen van de patiënt aangevallen zullen worden. Graftversus-Host kan optreden omdat het transplantaat van de donor nooit 100% past bij de patiënt. Er is vooraf niet te voorspellen of de patiënt hier last van zal krijgen na de transplantatie. Het risico op deze complicatie is groter naarmate de patiënt in kwestie ouder is. Ook het verloop is niet te voorspellen, de acute vorm is tijdelijk en treedt na ongeveer 10 dagen op. De chronische vorm treedt na 2 tot 3 maanden op en kan jaren aanhouden. Graft-versus-Host kan vrij ongevaarlijk zijn, maar ook levensbedreigend. Symptomen als roodheid en jeuk aan handpalmen, voetzolen of achter de oren, rode verkleuring van de huid, diarree, misselijkheid en long- of leverbeschadiging kunnen optreden. Meestal wordt er gedurende 3 maanden medicijnen gegeven aan de patiënt om de aanvalsreactie van het ‘gedoneerde immuunsysteem’ te onderdrukken. Sommige afweercellen zoals T-lymfocyten worden al uit het transplantaat verwijderd zodat ernstige Graft-versus-Host voorkomen wordt. Helaas neemt hierdoor wel de kans op het terugkomen van kankercellen toe, omdat de T-lymfocyten ook een rol spelen bij het opruimen van de kankercellen. Vooruitzicht Wanneer er eenmaal nieuwe bloedcellen worden geproduceerd zal de patiënt zich steeds beter gaan voelen. Bij een autologe SCT voelen patiënten zich meestal een halfjaar tot een jaar later weer redelijk goed. Bij een allogene SCT is de conditie van de patiënt vaak voorgoed verminderd. Vermoeidheid, verkoudheid en verminderde concentratie zijn de problemen waar de patiënten mee te kampen kunnen krijgen. Aangezien autologe SCT de meest gebruikte methode is, zal het grootste gedeelte van de patiënten die stamceltransplantatie ondergaan dus weer (bijna) volledig herstellen van hun ziekte.



2.7 Epidemiologie NHL is een ziekte die meer voorkomt bij blanke mensen dan bij andere etnische groepen. Het is daarom ook logisch dat de ziekte een hoger aantal patiënten in de Westerse wereld kent. Ouderen worden veel vaker getroffen: 65-plussers in de Verenigde Staten hebben een incidentie van 70 per 100.000. Dus per 100.000 inwoners hebben 70 mensen NHL. Dit is bijna het tienvoudige van de bevolking onder de 65. Bij kinderen zijn vaak tieners het slachtoffer, hun prognose is echter positief: 70-90% hersteld volledig. Nederland heeft vergeleken met andere landen een gemiddelde incidentie. Italië en Finland hebben de hoogste en Griekenland de laagste.

Fig. 2.23: Incidentie van non-Hodgkin lymfomen (ICD-9: 2000 en 2002) in de EU-15 in 1998; gestandaardiseerd naar de Europese bevolking (EUCAN, 2003).

De Verenigde Staten zitten gelijk aan het Europese gemiddelde, hoewel hier de kanttekening geplaatst moet worden dat onder de blanke bevolking het aantal ziektegevallen een stuk hoger ligt dan bij de etnische bevolking.

Fig. 2.24: Incidentie van Non-Hodgkin lymfomen buiten Europa; gestandaardiseerd naar de wereldbevolking (Bron: IARC, 1999).



Sterfte In Nederland ligt het sterftecijfer relatief hoog. De landen met de hoogste incidentie, Finland en Ierland, hebben ook de hoogste sterftecijfers. Italië neemt hier een middenpositie in. Gezien de hoge incidentie (figuur 1) is dit vreemd. Het is mogelijk dat de incidentie in Italië enigszins wordt overschat.

Fig. 2.25: Sterfte ten gevolge van non-Hodgkin lymfomen (ICD-9: 2000 en 2002) in de EU-15 in 1998; gestandaardiseerd naar de Europese bevolking (EUCAN, 2003).

Overleving en Succes van de behandeling De Nederlandse vijfjaarsoverleving is bijna gelijk aan het Europese gemiddelde. Dit ligt bijna in heel Europa tussen de 45% en 55%. De overleving van vrouwen met NHL is iets hoger dan bij mannen. De Verenigde Staten ligt met een percentage van 52% bijna gelijk aan het Nederlandse gemiddelde van 49%.De kans op genezing is afhankelijk van het soort non-Hodgkin lymfoom, de omvang van het kankerweefsel en de uitzaaiing op het moment van de diagnosestelling. Na diagnose hebben NHL patiënten met een lage maligniteitsgraad een levensverwachting van tien of meer jaren. Bij NHL met een hoge maligniteitsgraad reageert een groot aantal patiënten goed op de behandeling, maar de aandoening komt vaak terug.

Fig. 2.26: Relatieve 5-jaarsoverlevingspercentage van non-Hodgkin lymfomen (ICD-9: 2000 en 2002) in een aantal Europese landen en regio's. De diagnose werd gesteld in de periode 1990-1994. Alleen landen met minimaal 500 gevallen zijn weergegeven. (Bron: EUCAN, 2003 )



Fig 2.27 Bron: www.kwfkankerbestrijding.nl

Zoals eerder gezegd komt het non-Hodgkin lymfoom meer voor bij mensen boven de 65 jaar. Met de vergrijzing op komst zullen er meer patiënten gediagnosticeerd worden. Uit de bovenstaande tabel is op te maken dat dit er ongeveer 600 meer zullen zijn. Een gevolg hiervan is dat het aantal sterfgevallen door NHL de komende jaren óók toe zal nemen (zie onderstaande tabel).



De vraag is of de huidige diagnostiek of nieuwe behandelingswijzen deze getallen niet sterk kunnen verminderen. Het is uit de cijfers op te maken dat de in de jaren 1989-2000 het aantal nieuwe patiënten met NHL constant bleven. De behandelingen die op dit moment veel worden toegepast zijn radiotherapie en chemotherapie. Het effect van bestraling is vrij groot. Patiënten waarbij de ziekte zich in stadium I of II bevindt kunnen vaak goed (en uitsluitend) met radiotherapie behandeld worden. Er is dan een kans van 50% tot 70% op genezing. De gemiddelde overleving bedraagt meer dan tien jaar. Zoals genoemd bij behandelingsmethodes is dit afhankelijk van de leeftijd (ouder dan 60 jaar), slechte algemene gezondheidstoestand, stadium 3 of 4 en extranodale verspreiding (organen buiten het lymfestelsel) Een patiënt met twee of meer risicofactoren heeft een prognose van minder dan 50% overleving na vijf jaar. De kans op terugkomst van de ziekte na behandeling is het grootst wanneer bepaalde organen zoals beenmerg, centraal zenuwstelsel, lever, longen of milt zijn aangetast. Van de kinderen in stadium I en II overleven meer dan 80% tot 90%. Bij stadium 3 en 4 worden lange termijn overlevingskansen geschat op 75 tot 90%. Bij herval liggen de overlevingskansen meestal laag. Echter, bij terugkeer van de ziekte kan de levensduur van de patiënt alsnog verlengd worden door chemotherapie. Op het gebied van immunotherapie is het gebruik van het monoklonale antilichaam Rituxan (antiCD20) tegen NHL is afgelopen vijf jaar explosief toegenomen. De toevoeging van dit antilichaam tijdens de standaard chemotherapie behandeling bij een diffuus grootcellige B-cel lymfoom heeft zeer goede resultaten. Ook bij minder agressieve varianten lijkt Rituxan een positief effect te hebben. Het effect op de complete overleving is echter nog onvoldoende duidelijk. Het aantal patiënten in de toekomst zal in tegenstelling tot de jaren negentig niet meer constant blijven. De verwachte vergrijzing brengt een stijging van 36,1% aan nieuwe patiënten met zich mee. Met het oog hierop wordt nog steeds gezocht naar nieuwe behandelingen en nieuwe medicatie voor NHL. Stamceltherapie is bijvoorbeeld nog vol in ontwikkeling. Het doel dat wordt gesteld is langdurige overleving. De behandeling bestaat uit een chemotherapie gevolgd door een SCT. Deze therapie zou bij meerdere typen van NHL toegepast kunnen worden. Bij allogene SCT overlijdt ongeveer 5% van de patiënten na de transplantatie aan een infectie, bij autologe SCT is dit ongeveer 1% (zie hoofdstuk behandelingsmethoden). Een nieuwe techniek van genexpressie analyse kan het gedrag van kwaadaardige tumoren enorm vergroten. Deze analyse kan maar liefst 20.000 genen tegelijk onderzoeken in een tumor. Speciale computer analyses kunnen in deze genen patroneren herkennen en daarmee voorspellen of een tumor zal reageren op een specifieke therapie. Daarnaast kunnen de genexpressie patronen geheel nieuwe inzichten geven in de factoren die van belang zijn bij de groei van tumor cellen. Geneesmiddelen die specifiek gericht zijn tegen deze nieuw gevonden factoren zullen dan bij uitstek geschikt zijn om verschillende typen NHL specifiek te behandelen. De behandelingswijzen van NHL zullen hiermee hun globale aanpak inwisselen voor een meer specifieke en doelgerichte aanpak. Er is stijgende bezorgdheid in de medische gemeenschap over de gevolgen op lange termijn van behandeling van deze ziekte. Het gaan vooral om het krijgen van een tweede kanker, met inbegrip van borst en longkanker, en één of andere vormen van leukemie. Andere gevolgen zoals een hartkwaal en onvruchtbaarheid, in het bijzonder bij mannen vloeien ook uit behandeling voort. Chemotherapie heeft de grootste gevolgen na de behandeling, ook door vermindering van het volume en de dosis bij radiotherapie. Momenteel wordt er veel onderzoek gedaan naar het verlagen van de dosis bij zowel chemotherapie als bij radiotherapie zonder de kwaliteit van de behandeling te verlagen. Aangezien onze kennis toeneemt, is er meer begrip van het verschil tussen de kankercel en normale cellen. Deze verschillen kunnen door de ontwikkeling van specifieke medicijnen of technieken worden gebruikt die selectief kankercellen zullen doden. Op langere termijn, is het waarschijnlijk dat de resultaten van dit soort benadering in het beheer van de Ziekte van Hodgkin (Non Hodgkin) zullen worden opgenomen. 55 Biomedische Wetenschappen 2006-2007 Groep 8


Risicofactoren NHL kan net als de meeste andere kankers niet voorkomen worden, omdat er geen duidelijke oorzaak is voor deze ziekte. Wel zijn er verscheidene factoren bekend die de kans op NHL lymfoom kunnen verhogen. Daarnaast zijn er vele invloeden die mogelijk iets ermee te maken hebben, maar waarvoor nog geen duidelijke relatie is vastgesteld. Infecties met het Epstein-Barr-virus (EBV) komen bij bepaalde vormen van NHL veel voor, dit virus is bij Afrikaanse kinderen vrijwel exclusief de oorzaak van het verwante Burkitt-lymfoom. Bij de ziekte van Hodgkin vindt men EBV bij 40% van de patiënten. HTLV 1 (vergelijkbaar met HIV) is een ander virus dat met NHL geassocieerd wordt, evenals het humane herpes-8-virus, dat ook verband lijkt te houden met het Kaposi-sarcoom, een tumor die vrijwel alleen bij aidspatiënten voorkomt. Vroege besmetting met HTLV1 zou een kans van 3% opleveren om ergens in de levensloop NHL te krijgen. HIV en immuunstoornissen zijn al genoemd als mogelijke oorzaken of uitlokkers van NHL. Inmiddels zijn wel twintig immuunstoornissen ermee in verband gebracht, over het algemeen zeldzame. De maagbacterie helicobacter pylori is in verband gebracht met ‘mucosa-associated lymphoid tissue’ ofwel (MALT)maag-lymfomen. Het immuunsysteem is continu actief bezig deze bacterie te doden waarbij veel delingen van B en T cellen voorkomen. Hierdoor neemt de kans op mutaties toe. Hepatitis C lijkt de kans op NHL te vergroten. Hetzelfde geldt voor nitraten in drinkwater (landbouwgebieden). Herbiciden als ‘Agent orange’ (dioxine) geeft een 50 tot 200-voudige verhoging van het risico. Bij slachters en veefokkers komt meer NHL voor, wat een aanwijzing is voor virusinvloeden. Verder zijn bloedtransfusie en vluchtige stoffen mogelijke oorzaken voor NHL. Verder kunnen bepaalde infecties een rol spelen bij het ontstaan van NHL. Bestraling en chemotherapie tegen een andere kankersoort kunnen de kans op NHL verhogen, omdat ook gezonde cellen beschadigd of vernietigd worden. Het immuunsysteem dat deze cellen ook moet opruimen kan zelf ook beschadigd raken. Als laatste zorgen immuunsysteemonderdrukkende medicijnen voor een verhoogd risico. Deze medicijnen worden gebruikt bij de transplantatie van onder andere organen. NHL kan familiair voorkomen, waarbij het moeilijk is om te onderscheiden of dit met genetische factoren, levensstijl of omgevingsinvloeden samenhangt; alle drie worden immers door familieleden in zekere mate gedeeld. Kennis van de rol van oncogenen bij tal van nieuwvormingen neemt snel toe, in het geval van NHL betreft het meestal chromosoomtranslocaties. Een gezonde levensstijl met een dieet met veel groente en vitaminen blijkt voor een verlaging te zorgen van de kans op NHL. Alcohol en tabak lijken niet van invloed te zijn.



Bronnen Persoonlijke oriëntatie Metastasen •

•

• • •

•

Homologe Recombinatie en Borstkanker

I.J. Fidler and I.R. Hart, Biological Diversity in Metastatic Neoplasms: Origins and Inplications, Science, Vol 217 10 September 1982 Identification of E-cadherin mediated expression patterns involved in the development of lobular breast cancer, online: http://www.onderzoekinformatie.nl/en/oi/nod/ond erzoek/OND1284439/ L.A. Liotta, Cancer Cell Invasion and Metastasis, Scientific American, February 1992 E. Ruoslahti, How Cancer Spreads, Scientific American, September 1996 J.E. Talmadge, S.R. Wolman and I.J. Fidler, Evidence for the Clonal Origin of Spontaneous Metastases, Science vol 217, 23 July 1982 R.A. Weinberg, How Cancer Arises, Scientific American, September 1996

•

•

•

Longkanker •

•

•

http://www.bioanalyse.org/archief/18-20Biomarker-hype.pdf Katherine R. Kozak, Malaika W. Amneus, Suzanne M. Pusey, Feng Su, Mui N. Luong, Sam A. Luong, Srinivasa T. Reddy and Robin Farias-Eisner Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS), Volume: 100, Issue: 21 (October 14, 2003), pp: 12343-12348

•

“Molecular Biology of the Cell" op blazijde 895896

Prostaatkanker • • • •

Het immuunsysteem en kanker •

www.cancerquest.org

WNT-Pathway

Biomarkers •

Steven A. Narod, and William D. Foulkes: BRCA1 and BRCA2: 1994 and beyond. Nature reviews: cancer, volume 4, 2004 Sept. Davies AA, Masson JY, McIlwraith MJ, Stasiak AZ, Stasiak A, Venkitaraman AR, West SC: Role of BRCA2 in Control of the RAD51 Recombination and DNA Repair Protein. Mol Cell. 2002 Dec Wyman Claire et al(april 2004). “Homologous recombination-mediated double-strand break repair” , in Elsevier, “DNA Repair 3”, pp827-833

http://www.prostaat.nl/content/prostaat/tum_inlei ding.asp http://www.freya.nl/web_medisch/overgnrh.php# http://www.astrazeneca.nl/patienten/kanker/beha ndeling_prostaatkanker.asp http://www.prostaatbehandeling.nl/bProstaatkan ker.html

Mesotheleomen

http://www.meds.com/immunotherapy/tumor_im munology.html 'Goed nieuws over kanker' uit Achmea health nr. 4 herfst 2006

•

http://www.elslaw.com/treatment_info.htm



Verdieping Literatuurlijst •

•

•

•

•

•

•

• •

•

•

• •

•

Internet

J.A. Bernards, L.N. Bouwman, Fysiologie van de mens, Bohn Stafleu Van Loghum, Houten/Zaventem, zesde herziene druk, 1994, p. 304-312 L.N. Bouwman, J.A. Bernards, Medische fysiologie, Bohn Stafleu Van Loghum, Houten/Mechelen, 2002, p 403, 482-483 A. Hafferl, Lehrbuch der topographischen anatomie, Springer-Verlag, Berin/Heidelberg/New York, derde druk, 1969 E.N. Marieb, Human Anatomy & Physiology, Benjamin/Cummings Science Publishing, fourth edition 1998, p. 744 – 757 N.A. Swartz, The physiology of the lymphatic system, In: Advanced Drug Delivery Reviews 5, 2001, Elsevier P.-Y. von der Weid, D.C. Zawieja, Lymphatic smooth muscle: the motor unit of lymph drainage, In: The international Journal of Biochemestry & Cell Biology 36, 2004, Elsevier M.H. Witte et al., Structure function relationships in the lymphatic system and implications for cancer biology, In: Cancer Metastasis Rev. 2006, Springer Martin Raff & Bruce Alberts Moleculair biology of the cell, 4th edition Ghielmini, Michelle. Multimodality Therapies and Optimal Schedule of Antibodies: Rituximab in Lymphomas as an Example. Hematology 2005. Anderson KC, Bates MP, Slaughenhoupt BL, et al. Expression of human B cell-associated antigens on leukemias and lymphomas: A model of human B cell differentiation Maloney DG, Grillo-López AJ, White CA, Bodkin D, Schilder RJ, Neidhart JA, et al. IDEC-C2B8 (Rituximab) anti-CD20 monoclonal antibody therapy in patients with relapsed low-grade nonHodgkin's lymphoma Witzig TE. Radioimmunotherapy for B-cell nonHodgkin lymphoma. Intragumtornchai T, Bunworasate U, Nakorn TN, Rojnuckarin P.Rituximab-CHOP-ESHAP vs CHOP-ESHAP-high-dose therapy vs conventional CHOP chemotherapy in highintermediate and high-risk aggressive nonHodgkin's lymphoma. Leuk Lymphoma. 2006 Jul;47(7):1306-14. Robert van der Zouwen. Medicijn in vette verpakking, 11 november 2004, Universiteit Utrecht.

• • •

•

• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •

• • • •

http://www.jbc.org/cgi/content/abstract/270/20/11 962 http://findarticles.com/p/articles/mi_qa3725/is_20 0309/ai_n9288876 http://ir.library.uu.nl/cgiin/mus212/dialogserver?DB=ubuweb&B=CAGen eeskunde&HEAD=Bibliografieen%20en%20 Naslagwerken%20%20Geneeskunde&ORGANISE_CODED=W:url 0.text http://www.darenet.nl/nl/page/search.results/sho w?offset=0&searchset=dareset&engine=&terms =nonhodgkin&author=&year=&institute=&sortBy=generic4 http://www.asheducationbook.org/cgi/reprint/200 5/1/260 http://www.kwfkankerbestrijding.nl/ http://www.kennislink.nl/web/show?id=9876 http://www.gezondheid.be/index.cfm?fuseaction =art&art_id=1640 http://www.medicinfo.nl/%7B515e60a1-d6c347ea-9525-4a462d9db8df%7D http://www.rivm.nl/ www.ntvt.nl www.rituxan.com www.bexxar.com www.zevalin.com www.drugs.com www.genome.ad www.meds.com www.lymphoma-net.org www.kanker-actueel.org http://www.health.harvard.edu/ http://www.gene.com/gene/products/education/o ncology/non-hodgkins http://nl.wikipedia.org/wiki/Bestraling http://www.nvro.nl/ http://nl.wikipedia.org/wiki/Beenmergtransplantat ie http://www.consumed.nl/?leftUrl=L2RhdGFiYXNl L2dlbmVlc21pZGRlbGVuL21lZC5waHAzP2lkPT E5MzY http://compbio.llnl.gov/compbio/compbio/mustar dxlink.html http://www.pharmgkb.org/search/pathway/cyclop hos/cyclophos-pd.jsp http://www.gezondheid.be/index.cfm?fuseaction =art&art_id=1640 http://nkiweb02.nki.nl/www.nki.nl/Ziekenhuis/Patienten/K anker+en+Behandeling/Soorten+kanker/NonHodgkinLymfoom.htm




2 Biomedische Wetenschappen Groep 8

Recommend Documents