ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY AZ IDIOPATHIÁS NOCTURNALIS FRONTÁLIS LEBENY EPILEPSZIA – RENDHAGYÓ EPILEPSZIÁS SZINDRÓMA Halász Péter, Szûcs Anna, Kelemen Anna Országos Pszichiátriai és Neurológiai Intézet, Epilepszia Centrum, Budapest
IDIOPATHIC NOCTURNAL FRONTAL LOBE EPILEPSY – AN UNUSUAL EPILEPSY SYNDROME Halász P, MD; Szûcs A, MD; Kelemen A, MD Ideggyogy Sz 2007;60(9–10):370–379. A közleményben áttekintjük a nocturnalis frontális lebeny epilepszia (NFLE) szindróma kialakulásának történetét, a klinikai és EEG-tüneteket, ismertetjük a nikotinerg acetilkolin-receptor mutációin alapuló genetikai változat és a sporadikus esetek tüneteinek azonosságát, az EEG és klinikai tünetek összefonódását az NREM-alvással és a terápiát. Ismertetjük a differenciáldiagnosztikai nehézségeket és a szindrómával kapcsolatos nyitott kérdéseket, mint az epilepsziás jellegû EEG-tünetek és a körülírt rohamindító zóna, valamint a kognitív deficittünetek relatív hiányát. Megvitatjuk a frontális automatizmusok és az NREM-parasomniák kapcsolódásának patomechanizmusát és ezek tanulságait az epilepsziás mûködészavarok megértésében, valamint az NFLE sajátos helyzetét az epilepsziák között.
This paper provides an overview of the development of conceptions about nocturnal frontal lobe epilepsy syndrome and describes the electro-clinical characteristics, the identity of the genetic and sporadic variant, and the relationship of the EEG and clinical signs with NREM sleep specific features. The differential diagnostic difficulties and open questions on the pathomechanism are emphasized especially in relation with the lack of epileptiform EEG signs, circumsribed seizure onset zone and cognitive deficits. The relationship of frontal automatisms and NREM parasomnias are also discussed in relation of the place of nocturnal frontal lobe epilepsy among other epilepsies.
Kulcsszavak: nocturnalis frontális lebeny epilepszia, frontális automatizmusok, NREM-parasomniák
Keywords: nocturnal frontal lobe epilepsy, frontal automatisms, non-REM parasomnias
Levelezô szerzô (correspondent): Dr. Halász Péter, Országos Pszichiátriai és Neurológiai Intézet, Epilepszia Centrum, 1021 Budapest, Hûvösvölgyi út 116. Telefon (1) 391-5436, fax (1) 391-5439. E-mail:
[email protected] Érkezett: 2006. július 26.
Elfogadva: 2007. február 15.
www.lam.hu
370 Halász: Nocturnalis frontális lebeny epilepszia
A
frontális lebeny az emberi agy egyik kiemelkedô fontosságú területe, és számos régióra osztható az epilepszia keletkezési helye szempontjából is. A frontális lebeny egyes részterületei megkülönböztethetôk az epilepsziás rohamok szemiológiájában. A gyrus precentralis és az elôtte elhelyezkedô adverzív és szemmozgató mezôk egyoldali és tisztán motoros, a homunculus jól ismert szomatotópiájának megfelelô, lokális motoros tünetekért felelôsek1. A medialis felszínen elhelyezkedô szupplementer motoros área, mint Penfield, majd a Lüders-iskola vizsgálatai2 óta tudjuk, kétoldali jellegzetes eloszlású tónusos posturalis rohamok kiindulópontja. Ez a terület könnyen bevonódik az elsô frontális gyruskonvexitáson elhelyezkedô hátsó részébôl, sôt, a felsô parietalis régióból kiinduló rohamok terjedése nyomán is3. A gyrus cinguliról tudjuk, hogy egyrészt a limbicus rendszerrel fennálló összeköttetése révén az innen kiinduló rohamok temporolimbicus epilepszia tüneteit mutathatják, másrészt az ellenoldali cingulummal együtt a frontális struktúrák széles mezôit bevonva másodlagosan generalizált rohamok, illetve másodlagosan generalizált tüske-hullám kisülések kiindulópontja lehet4, 5. A párizsi stereotaxiás epilepsziasebészeti iskola klasszikus munkáiban már leírták a frontális lebeny epilepszia lokalizációhoz kötött szemiológiáját6. Az ô anyagukban az összes epilepsziának mintegy 10%-át teszik ki a frontális epilepsziák. A frontális lebeny epilepszia nem tekinthetô szindrómának vagy betegségegységnek, számos kóreredete ismert. Korábban a betegek legnagyobb etiológiai csoportja tumoros eredetû volt (a mûtétre kerültek mintegy 20-30%-a)7–9. Jelenleg egyre nagyobb számban tudjuk MR-rel kimutatni a kérgi dysplasiát, ami igazolható a mûtétkor kivett szövetmintában, különösen gyermekek esetében10. Jól ismert, hogy a vascularis malformációk, elsôsorban a cavernomák is gyakran frontális lokalizációjúak11, 12, és a poszttraumás epileptogén károsodások jelentôs része szintén a frontális régiót, elôszeretettel a pólus vidékét érinti (mintegy 20%-a a frontális epilepsziáknak12). Egészen a kilencvenes évekig nem volt azonban teljesen világos, hogy a precentrális felszínek az alvásbeli hyperkineticus rohamok kiinduló területei, amelyek ugyan változatos megjelenési formákat öltenek, de jól körülírható formakörbe tartoznak és hasonlítanak a törzsdúci rendellenességekben látható „extrapiramidális” mozgásformákhoz. Közleményünkben a frontális lebeny epilepszia újabb történetével, a hyperkineticus alvásbeli rohamok vizsgálata során felismert „idiopathiás éjszakai frontális lebeny szindróma” koncepcióval foglalkozunk.
Az idiopathiás éjszakai frontális lebeny epilepszia szindróma felismerésének története ÉJSZAKAI MOZGÁSVIHAR: EPILEPSZIA VAGY ALVÁSBELI DYSTONIA?
A nyolcvanas évek elejétôl számos közleményben számoltak be olyan betegekrôl, akik esetében rövid, sorozatokban jelentkezô éjszakai dystoniás-dyskineticus, rendszerint a test mindkét oldalát bevonó mozgásviharok zajlottak le, amelyeket gyakran bizarr vokalizáció kísért. A mozgásrohamok általában nem jártak tudatvesztéssel, vagy legalábbis ezt nehéz volt megállapítani, mivel szinte azonnal kooperáltak, és a jelenség alvásból keletkezett. Az egyes rohamokban mutatkozó mozgásmintázat adott esetben sztereotip módon azonos, azonban egyének között változó volt. Leírtak olyan rohamokat, amelyekben repetitív, mindkét végtagot bevonó kéz-, illetôleg láb-, boxoló vagy biciklizô automatizmus, máskor axiális test- és/vagy csípôringatás dominált. Más rohamokban viszont céltalan mozgásvihar és agitáltság volt a jellemzô. Megint más rohamokban choreoatheticus jellegû paroxysmalis hyperkinesis volt a mozgás fô jellemzôje. Ezek a mozgásminták egy-egy roham kapcsán kombináltan is jelen lehettek. Egyes betegek esetében az ismétlôdô hyperkinesis mindkét oldalt bevonó tónusos posturalis „állóképek” kialakulását is eredményezhette. Késôbb nyilvánvalóvá vált, hogy a betegek közel felében egy-egy ritka nappali, generalizált tónusos-clonusos roham is jelentkezett. EEG-TÜNETEK
A betegeknek csak mintegy egyharmadában észleltek interictalis epileptiform potenciálokat a frontális régióban. Az epilepsziás rohamokban szokásos ictalis epilepsziás elektromos minta is csak kivételesen volt jelen a frontális régióban fokálisan. ELSÔ INTERPRETÁCIÓK
A nyolcvanas évek elején Lugaresi és munkatársai „hypnogen éjszakai paroxysmalis dystonia” néven írták le a tünetegyüttest, és parasomniás, nem epilepsziás jellegûnek vélték13, 14. Késôbb a kilencvenes évek elején Fusco és munkatársai15 felnôttek, Vigevano és Fusco16 gyermekek esetében írtak le hasonló jelenségeket frontális epilepsziaként. Mi implantált elektródákkal vizsgált, frontomedialis gócú beteg leírásával17 járultunk hozzá a szindrómáról kibontakozó vitához. A közleményekben és kongresszusokon a nemzetközi vita kezdetben arról
Ideggyogy Sz 2007;60(9–10):370–379.
371
szólt, hogy vajon epilepsziáról vagy alvásban jelentkezô paroxysmalis extrapyramidalis mûködészavarról van szó. HONNAN EREDNEK A ROHAMOK?
TERÁPIA
A rohamok a közlemények többsége szerint jól reagálnak carbamazepinre, de mintegy 30%-uk terápiarezisztens28, 29. Esetközlésekben acetazolamid30 és nikotintapasz31 jó hatásáról számoltak be.
Mind a szegényes skalp-EEG, mind az intracerebralis elvezetések adatai, mind pedig a posztoperatív kimeneteli adatok a rohamok frontomedialis és orbitofrontalis eredetére utaltak18, 19. A betegek döntô többségében nem találtak MR-eltérést, de ahol ilyet ki tudtak mutatni, az túlnyomó többségben frontális lokalizációjú volt20. Waterman és munkatársai21, Williamson és munkatársai22, továbbá Tharp23 korai munkái, akik hasonló rohamtünetekkel jellemzett betegek esetében találtak frontális rohamindító áreát és sikeresen operálták ezeket a betegeket, meggyôzô bizonyítékokkal szolgáltak a tünetek frontális lokalizációja és epilepsziás természete mellett. Meierkord24 már korán arra hívta fel a figyelmet, hogy a sikeresen mûtött és nem mûtött betegek rohamszemiológiája azonos. Végül Nobili18 mélyelektródás vizsgálatai is egyértelmûen bizonyították, hogy a rohamok alatt ictalis epilepsziás mintát lehetett regisztrálni a frontális lebeny különbözô területeiben. Hipermotoros rohamokban orbitofrontalis és frontopolaris indító áreát mutattak ki ictalis SPECT-tel25. Hasonlóképpen frontális interictalis hipometabolizmust észleltek FDG-PET-tel Schlaug és munkatársai interictalis állapotban26. Familiáris esetekben is hasonló eredményekrôl számoltak be ugyanezek a szerzôk. Legújabban egy esetben elülsô cingularis hiperperfúziót találtak ictalis SPECTvizsgálattal sporadikus nocturnalis frontális lebeny epilepsziában (NFLE)27.
Sajátos vonása a szindrómának, hogy kezdettôl fogva észleltek családi halmozódást. A kilencvenes évek közepén Berkovic és munkatársai32 leírták, hogy a familiáris esetekben autoszomális domináns öröklésmenet mutatható ki, a génhibák a 20q13 és a 15q24 kromoszómához köthetôk a leggyakrabban33, 34. A génrendellenességek a nikotinerg acetil-kolin-receptor a4 és a b2 alegységeinek (CHRNA4 és CHRNB2) mutációit jelentik35–37. Ictalis HMPAO-SPECT vizsgálatokkal bizonyították, hogy egy családon belül a roham alatti hiperperfúzió különbözô frontális lokalizációban jelentkezhet, míg ugyanazon személynél mindig azonos helyen38. A családi halmozódású, autoszomális domináns öröklôdésû és a sporadikus betegek azonos tüneteket mutatnak (1. táblázat). Az acetil-kolin-receptor mûködését meghatározó génhiba és az epilepsziás mûködészavar közötti összefüggés jelenleg még nem ismert. A különbözô mutációk különbözô mûködési rendellenességet hoznak létre (csökkentik az acetil-kolin-választ, vagy növelik a kolinszenzitivitást, illetve csökkentik a kalciumpermeabilitást) a nikotinerg acetilkolin-receptoron, ugyanazon familiáris fenotípuson belül is. Ennek magyarázatára vonatkozóan csupán hipotézisekkel rendelkezünk40.
A KIALAKULT TÜNETEGYÜTTES
KAPCSOLAT AZ NREM-ALVÁSSAL
Mindez oda vezetett, hogy mind a késôbb kimutatott familiáris, mind a sporadikus változat nocturnalis frontális lebeny epilepszia néven bekerült az ismert epilepsziás tünetegyüttesek közé. A szindróma tüneteit ma a következô tényezôk együttállásában látjuk: gyermekkorban kezdôdik, fennmarad felnôttkorban is. A rohamok alváskor halmozódnak, parciális rohamok formájában jelentkeznek, ritkán nem specifikus aura elôzi meg ôket. A vokalizáció gyakori kísérôjelenség, a hipermotoros tünetek vannak túlsúlyban, a roham után korai a feltisztulás, a generalizált tónusos clonusos roham ritka. Az IQ normális, nincs neurológiai eltérés, az interictalis EEG többnyire normális, roham alatt ritkán észlelhetô ictalis epilepsziás EEG-minta. A CT-, MR-vizsgálat nem mutat eltérést.
Külön fejezetet érdemel a tünetek kapcsolata az alvással. A Lugaresi-csoport – akik késôbb maguk is elfogadták, hogy a tünetek epilepsziás eredetûek – nagy anyaguk áttekintésével29 a rohamokat három típusra osztották: 1. paroxysmalis ébredésekre (arousal), amelyek 20 s-nál rövidebb epizódok: hirtelen szemnyitás, fejfelemelés, felülés riadt tekintettel, néha vokalizáció; 2. paroxysmalis éjszakai dystoniákra, amelyek széles ballisztikus mozgásokból, a fej, a törzs és a végtagok choreoathetoticus mozgásaiból és hangadásból állnak, két percen belül lezajlanak; 3. epizodikus éjszakai vándorlásokra, amelyek sztereotip ambulációból állnak, ezeket felsikoltás, bizarr dystoniás mozgások kísérik, három percig is eltartanak. Mindhárom típus egy adott esetben is elôfordulhat.
372 Halász: Nocturnalis frontális lebeny epilepszia
A GENETIKUS VÁLTOZAT
Ideggyogy Sz 2007;60(9–10):370–379.
373
fiatal felnôttkor
többnyire gyermekkorban
Lugaresi, Cirignotta13, Lugaresi, et al14 – Hypnogen/ nocturnalis paroxysmal dystonia
Fusco, et al15 – mesialis frontális lebeny epilepszia: nem kielégítôen leírt klinikai entitás tónusos posturalis
a dystoniás/ choreiformtól a tónusos/ posturalisig széles spektrumban
Vigevano, Fusco16 gyermekkor – gyermekek hipnotikus tónusos posturalis rohamai
Scheffer, et al35, Oldani, et al39 – ADNFLE
nincs eltérés
EEG interictalis
epilepsziás kisülés kevesebb mint 33%-ban
ritmikus théta
epileptiform kisülések 16–41%-ban
változó, 50%-ban epileptiform potenciálok nincs eltérés
nincs eltérés
nincs CT-eltérés
nincs eltérés
MR vagy CT
autoszomális domináns öröklôdés 67%-os penetranciával
10/8-nál pozitív családi anamnézis
nincs pozitív családi anamnézis
egyes családok
Genetika
ébren csak ritka jelenségek
ritka éber és REM-jelenségek
elsôsorban alvásos jelenségek
csak kivételesen ébren
Alvásjelenségek
ADNFLE: autoszomális domináns nocturnalis frontális lebeny epilepszia, CBZ: carbamazepin, REM: rapid eye movement, SMA: szupplementer motoros area
gyermekés felnôttkor
mozgásmûtermékek
EEG ictalis
repetitív-ritmikus többnyire fokális mozgások és epileptiform epileptiform posturalis, jelenség nélkül potenciálok SMA-szerû jelenségek
dystoniáschoreiform
Életkor a roham- Rohamtípus kezdetkor
Szerzô, szindróma
1. táblázat. Frontális lebeny epilepszia szindrómák átfedô leírásai
CBZ-re jól reagálnak
CBZ-re jól reagálnak
CBZ-re jól reagálnak
jó CBZ-hatás
Gyógyszerválasz
További vitás kérdések
tuk, hogy jelenleg még nem tudjuk lokalizálni a motorosroham-mintázatokat ezeken a területeken belül43. Ebben szerepet játszhat a gyors rohamterjedés, de lehetséges, hogy a prefrontális hálózatban különbözô területekrôl induló rohamok nem a kiinduló zóna lokalizációja, hanem a bevont hálózat nagysága és elhelyezkedése szerint aktiválnak különbözô rohammintázatokat. Adatokkal rendelkezünk a mozgásvihar jellegû hyperkineticus formák valószínû orbitofrontalis eredetére. Kétszázötvenkét beteg rohamszemiológiájának clusteranalízise szerint a „motoros agitáció” néven elkülönített clustert 29 beteg (a rohamok 8,5%-a) mutatta. Ezek 40%-a csak éjszaka jelentkezett halmozott formában, gyors postictalis feltisztulás és vokalizáció is jellemezte a clustert. Tizenhárom esetben volt jelen laesio az MR-felvételen, és ebbôl hét volt orbitofrontalis lokalizációjú44. A posturalis rohamjelenségek szupplementer motoros áreához közeli kiindulópontjára utalt ugyanebben a vizsgálatban a laesiók frontomedialis elhelyezkedése. Több kísérlet történt a rohamtünetek és a kiinduló terület lokalizációja összefüggésének tisztázására, egyelôre meggyôzô eredmény nélkül. Munkahipotézisként feltehetô, hogy az orbitofrontalis felszínrôl generált rohamok legfôbb jellemzôje a hyperkinesis, a medialis prefrontális felszínrôl a szupplementer motoros área közelébe esô területekrôl komplex bilaterális tónusos posturalis rohamok keletkeznek, míg a medialisan frontopolarisabban kiinduló rohamok a choreoatheticus formákat aktiválják a leginkább21, 22 (1. ábra).
AZ INTERICTALIS ÉS ICTALIS EPILEPTIFORM
MIÉRT NEM OKOZ KOGNITÍV DEFICITTÜNETEKET
SKALP-EEG-JELENSÉGEK HIÁNYA
AZ ÉJSZAKAI FRONTÁLIS EPILEPSZIA?
Ez ma sem teljesen megmagyarázott. Kétségtelen, hogy a rejtett basalis és medialis frontális felszínekrôl a kisülések nehezen jutnak a skalpra, de ugyanakkor más esetekben a frontobasalis kisülések gyakran vetülhetnek a temporalis régióba, illetôleg a hátsóbb centromedialis régióból a középvonalba3.
Az epileptogén zónaként szóba jövô prefrontális területek ismert módon magasan szervezett asszociációs mezôk. Kérdéses tehát, hogy miért nem érinti az NFLE a közismerten sérülékeny frontális kognitív funkciókat. Úgy látszik, annak ellenére, hogy az NREM-alvásban gyakori rohamok zajlanak a frontális lebenyben, nincsenek jelentôsebb kognitív deficittünetek. Ugyanakkor ismert, hogy számos, laesióval nem járó, frontális kivetülésû bilaterális tüske-hullám mintával jellemzett epilepsziaformában nagyobb pusztító rohamok nélkül is jelentôs kognitív deficittünetek társulnak, amelyeket az NREMalvás aktivál. Valószínû, hogy a tüske-hullám minta hullámkomponense alatt ismételten bekövetkezô kérgi dysfacilitatio45 – különösen, ha az agy fejlôdése számára kritikus periódusban keletkezik46 – játszik ebben jelentôs szerepet. Valószínû az is, hogy az epilepsziás hálózat, amely az NFLE-ért felelôs, nem érinti a szenzoros és kognitív funkció-
Oldani és munkatársai39 a rohamok motoros mintázatában négy csoportot különítettek el: minimális, minor, major és prolongált formákat. Ezek átfedést mutathatnak egy-egy eseten belül. Azonkívül, hogy a rohamok NREM-alvásban jelentkeznek, szoros öszszefüggést mutatnak az NREM-alvás mikrostruktúrájával. A rohamokat mindig mikroébredések elôzik meg. Összefüggést mutatnak az NREM-alvás kevésbé stabil szakaszaival és CAP (cyclic alternating pattern) A2-3 fázisaival41. Ferini-Strambi és Oldani42 147, éjszakai paroxysmalis tünetekkel jelentkezô beteg adatait elemezve 35 esetben a parasomnia valamely formáját, 67 esetben NFLE-t és 45 esetben autoszomális domináns éjszakai frontális lebeny epilepsziát diagnosztizáltak. Nem találtak különbséget a tünetekben a familiáris és sporadikus változat között. A paroxismusok gyermekkorban kezdôdtek, de fennmaradtak a felnôttkorban is. Egyharmaduknak voltak nappali rohamaik is. Jelentôs intraindividuális különbségeket találtak egyes betegek esetében is életkorfüggô jelleggel: gyermekkorban a rohamok gyakoribbak és hosszabbak voltak. A nagyobb betegcsoportokról szóló közleményekben a betegek többségében az éber EEG normális volt, és alváskor is csak a betegek felében mutatkoztak eltérések. Csak kevés esetben észleltek típusos epilepsziás ictalis EEG-t, de mintegy 50%ban fokális frontális ritmikus lassú tevékenységet írtak le roham alatt28, 39.
A KÖRÜLÍRT ROHAMINDÍTÓ ZÓNA HIÁNYA
A patomechanizmus nyitott kérdései közül az egyik legérdekesebb az, hogy milyen agyi struktúrákat von be az éjszakai frontális lebeny epilepszia, és vannak e társuló interictalis kognitív deficittünetek? Az NFLE-rohamok nagy valószínûséggel a korábban említett képalkotó adatok és a mûtéti eredmények tanúsága szerint a prefrontális lebenybôl indulnak. Ez azonban meglehetôsen nagy terület. Három felszín tartozik ide: a medialis elülsô, a konvexitás elülsô területei és a frontobasalis felszín. Lát-
374 Halász: Nocturnalis frontális lebeny epilepszia
kért felelôs, az asszociációs kérget bevonó corticothalamicus rendszert, amelyrôl egyre inkább tudjuk, hogy a kognitív mûködésekben fontos tényezô. Az NFLE-ben nem a frontothalamicus összeköttetések, hanem valószínûleg a frontális kéreg és a törzsdúcok között, a mozgásszervezésért felelôs kapcsolatrendszer érintett (2. ábra). A FRONTÁLIS AUTOMATIZMUSOK MECHANIZMUSA
1. ábra. Epileptogén kérgi területek éjszakai frontális lebeny epilepsziában
Tassinari és munkatársai arra hívták fel a figyelmet, hogy az epilepsziás automatizmusok nem feltétlenül direkt következményei az epilepsziás izgalomnak. Lehetséges, hogy az automatizmusok felszabadulásos jelenségek, amelyek a frontális kéreg mûködésében bekövetkezô, roham okozta interferencia eredményeként jelentkeznek47. Emellett szólna, hogy az automatizmusok felfoghatók ôsi mozgásmintáknak, amelyeket alacsonyabb szintû mintázatgenerátorok keltenek. Ebben a vonatkozásban a temporális és frontális lebeny automatizmusok különböznek egymástól (2. táblázat). A frontálisakban a hyperkinesis dominál, míg a temporális automatizmusokat oroalimentáris, emocionális és emlékezeti automatizmusok jellemzik. Az NFLErohamokat nehezen kategorizáljuk a jelenleg érvényben lévô rohambeosztás alapján. Amennyiben ugyanis nincs tudatzavar, egyszerû parciális rohamoknak kell kategorizálnunk ôket. Ugyanakkor ezek a motoros mintázatok egyáltalán nem egyszerûek, hanem nagyon komplex, kétoldali motoros mintázatokban zajlanak. Nem lehetséges azonos kategóriába sorolásuk a korábban egyszerû motoros rohamoknak nevezett formákkal. Az NFLE tehát tovább feszegeti az egyébként is számos szempontból kétségessé vált 1981-es rohambeosztás kereteit.
ralizált tüske-hullám mintával járnak, itt azonban ennek nyomát sem látjuk. Az alvásban aktiválódó epilepsziák egy részében az epilepsziás eseményeket mikroébredések „oldják ki”. Ezt megtaláljuk az NFLE-ben is, és lehetséges, hogy az acetil-kolinreceptor hibás funkciójának ebben speciális szerepe van. Többen felvetették, hogy az alvási orsózás valamilyen kóros változatának lehet szerepe az epilepsziás tünetekben48. Amennyiben ez így van, akkor ez a mechanizmus alapvetôen kell, hogy különbözzön az idiopathiás generalizált epilepsziában
MIÉRT NREM-ALVÁSBAN KELETKEZNEK A ROHAMOK?
Az epilepsziák számos formája számára az NREMalvás mind az interictalis, mind az ictalis történések szempontjából aktiváló állapot. Ebben szerepet játszik, hogy NREM-alvásban nagy neurontömegek szinkronizálódnak a thalamocorticalis rendszer alvásbeli „burst-supression” munkamódjának eredményeként. Ugyanakkor azonban azok az epilepsziaformák, amelyek a thalamocorticalis rendszer bevonásával szervezôdnek, szektoriális vagy gene-
2. ábra. A rohamokat az alvásbeli mikroébredések (inzert a jobb felsõ sarokban) „oldják ki” (szürke nyíl). A rohamok nem a thalamocorticalis rendszert, hanem a basalis ganglionokat vonják be (sötétebb ívelt nyíl), ami – az utóbbiak és a frontális kéreg fiziológiás mûködésének felfüggesztése miatt – meghatározza a sajátos rohamtüneteket. NFLE: nocturnalis frontális lebeny epilepszia
Ideggyogy Sz 2007;60(9–10):370–379.
375
2. táblázat. A frontális lebeny és temporalis lebeny komplex parciális rohamok jellemzôi Frontális lebeny epilepszia Rövid rohamok halmazokban, a leggyakrabban NREMalvásban. Nem specifikus aura ritkán. Hipermotoros vonások a legjellemzôbbek. Oroalimentális automatizmusok nincsenek. Nem verbális vokalizáció gyakran. Másodlagos generalizáció ritka. A roham után gyors feltisztulás. Temporalis lebeny epilepszia Változó idôtartamú rohamok, a leggyakrabban éber állapotban. Aurák (gastricus vagy mnesticus) rendszerint. Hipomotoros vonások jellemzôek. Oroalimentális automatizmusok gyakran. Verbális automatizmusok a szubdomináns rohamokban. Másodlagos generalizáció nem ritkán. A roham utáni feltisztulás hosszú ideig tart (a domináns oldalon).
feltételezett orsóból tüske-hullám átalakulástól, ami éppen a thalamocorticalis rendszer speciális epilepsziás mûködési vállfaja49. NFLE-ben azonban nem mutatkoznak tüske-hullám kisülések, amelyek kialakulásában sajátos módon éppen a frontális lebeny játszik kulcsszerepet.
Differenciáldiagnosztika A differenciáldiagnosztika elsô kérdése, hogy valóban epilepsziás kórképrôl van-e szó. Egyrészt a jellegzetes sztereotip rohammintázat, másrészt amenynyiben vannak, az epileptiform EEG-jelenségek azok, amelyek meggyôzhetnek bennünket az epilepsziáról. A családi elôfordulás is támogató adat, azonban, mint arról késôbb szó lesz, a parasomniás jelenségek is familiáris halmozódást mutatnak, sôt, újabban azt találták, hogy egy családban a frontális epilepsziás és parasomniás betegek együttesen is elôfordulnak50. Amennyiben nincsenek meggyôzô epileptiform EEG-jelenségek és a motoros jelenségek mitigáltak, a normális alvásban elôforduló fiziológiás automatizmusoktól (ébredésekhez társuló repetitív mozgástöredékek) is el kell különítenünk a rohamjelenségeket. Differenciáldiagnosztikai problémát jelenthet még az elkülönítés a pszichogén rohamoktól is. Noha kétségtelen, hogy a pszichogén rohamokról úgy tudjuk, nem jelentkezhetnek alvásból, de az alvásébrenlét határán viszont a racionális gondolati kont-
376 Halász: Nocturnalis frontális lebeny epilepszia
roll hiánya kifejezetten kedvezô talajt nyújt jelentkezésükhöz51. Az epileptiform EEG hiánya, a bizarr mozgásjelenségek és a vokalizáció gyakran keltheti pszichogén roham benyomását. A legjobb gyakorlati eszköz a rohamok objektív behatárolására és az egyes rohamok közötti sztereotip hasonlóság megfigyelésére a video-EEG-monitorozás. Szintén összetéveszthetôk az NFLE tüneteivel az éjszakai pánikrohamok, amelyek hirtelen ébredésekkel és súlyos vegetatív tünetekkel járnak52. Ezek viszont – szemben az NFLE-vel, ami egy éjszaka ismételten jelentkezik – általában csak egy alkalommal fordulnak elô egy éjszakai alvás során. Végül egyéb epilepsziás rohamoktól is el kell különítenünk az NFLE-t. Leginkább azok a temporalis epilepsziás rohamok teszik ezt szükségessé, amelyek gyorsan átterjednek a frontális területekre. Ezek azonban rendszerint markáns temporalis interictalis tüskézést és definitív epilepsziás jellegû, elôször valamelyik temporalis lebeny felett megjelenô ictalis mintázatot mutatnak, és gyakran hippocampalis sclerosis mutatható ki MR-vizsgálattal. A temporalis komplex parciális rohamok általában nem mozgásviharral, hanem éppen mozgásgátlással tûnnek ki, az automatizmusok oroalimentáris jellegûek és – elsôsorban a domináns oldalon – postparoxysmalis beszédzavarral, gyakran elhúzódó zavartsággal járnak (2. táblázat). SAJÁTOS KAPCSOLAT A PARASOMNIÁKKAL
Az éjszakai frontális epilepsziával összetéveszthetô jelenségeknek a legnagyobb csoportja a night terror (pavor nocturnus vagy incubus) és a somnambulismus néven ismert parasomniák. A parasomniás jelenségkör patomechanizmusa szintén sok tekintetben tisztázatlan. Kétségtelennek látszik, hogy az alvásból szokatlan idôben (rendszerint az elsô vagy második alvásciklus mély alvásának végén, amikor a felszálló ciklusszár kezdôdik) bekövetkezô kóros ébredés során jelentkezô disszociált állapotról van szó. Ilyenkor mintha egyszerre lennének jelen az alvó és éber állapot jellemzôi: a somnambulismusban például éber állapotra jellemzô felkelés, járkálás, sztereotip cselekmények mutatkoznak, ugyanakkor aktuálisan csak részleges a kontaktus a külvilággal, a válaszkészség hiányzik és minderre késôbb nincs visszaemlékezés sem. Az alvajárás patofiziológiájának kutatása Jacobson és munkatársai vizsgálataival már a hatvanas években elkezdôdött53. További lendületet adott ennek a Broughton által nyújtott szemléleti keret54, amely az alvajárást az alvásból történô félelmes felrettenéssel (sleep terror), a lidérces ébredéssel és az alvás közbeni enuresissel együtt ébredési zavarként
3. táblázat. A nocturnalis frontális lebeny epilepszia és a parasomnia differenciáldiagnózisa57 Klinikai tünetek
Nocturnalis frontális lebeny epilepszia
Parasomnia
Életkor a kezdetkor
gyermek- és serdülôkor
rendszerint <10 éves
Rohamszám/havonta
akár naponta számos
1–4
Lefolyás
stabil vagy súlyosbodó
javuló
A mozgások szemiológiája
sztereotip
polimorf
Rohamkezdet
az éjszaka bármely részében
az alvás elsô harmadában
Stádiumfüggés
NREM 2 (65%)
NREM 3-4
Motoros mintázat
repetitív mozgások
változatos, kevésbé sztereotip
Idôtartam
egy percen belül
pár perc
értelmezte. Feltételezte, hogy az alvászavaroknak ez a csoportja NREM-alvásból keletkezik, és közösen jellemzi a zavartság és a dezorientáció, az automatikus magatartás, a reaktivitás hiánya a külsô ingerekre, a nehéz ébreszthetôség, a retrográd amnézia az eseményekre, és az álomélmény teljes vagy viszonylagos hiánya. Az elképzelés az volt, hogy ezekben a zavarokban valami miatt nem történik meg a teljes ébredés, ezért az alvás és az ébrenlét jelenségei disszociált módon, együttesen vannak jelen. Késôbb világossá vált, hogy a lidérces álom jelensége teljesen a REM-hez köthetô, nem kíséri zavartság, és gazdag álomélménnyel jár, míg az enuresis bármely alvásstádiumban elôfordulhat, így ez sem kapcsolódik az NREM-alváshoz. Az is körvonalazódott, hogy az „ébredési zavarok” körébe az alvajáráson és a félelmes felrettenésen kívül a „zavart ébredés” kategóriájába tartozó állapotok tartoznak, ezeket zavart ébredés jellemzi az NREM-bôl motoros és vegetatív jelenségek nélkül55. Broughton és mások megfigyelései alátámasztották, hogy az alvajárás patofiziológiai alapja az „ébredési zavar”, az eredmények részben a fiziológiás NREM-alvásból történô ébredés, az alvajárók, az éjszakai felrettenôk ébredéseinek megfigyelésébôl adódtak. Ezek szerint az NREM-alvásból ébredést követôen – szemben a REM-alvásból ébredéssel – van egy változó tartamú és intenzitású „szürke zóna”, amelyben az éber kognitív mûködések és a vigilancia még nem teljesen álltak vissza. Broughton kimutatta, hogy az NREM-bôl történô ébredés után az akusztikus kiváltott potenciálok latenciája nagyobb és amplitúdója kisebb. A Broughton-féle ébredésizavar-hipotézis mentén vizsgálva Halász és munkatársai56 az úgynevezett szinkronizációs típusú (deszinkronizáció helyett alvásjellegû válasz) mikroébredések számbeli növekedését és kiterjedését írták le somnambulismusban szenvedô betegek esetében. Zucconi és munkatársai57 az egészséges kontrollokéhoz képest
az alvás instabilitására utaló jelenség, a ciklikus alternáló mintázat (cyclic alternating pattern vagy CAP-ráta) megnövekedését találták somnambulismusban. Látjuk tehát, hogy a parasomniáknak és az NFLEnek több közös sajátsága van. Összefoglalva ilyenek: 1. A paroxysmalis eseményeket ébredések váltják ki. 2. Az alvás mikrostruktúrája kóros: túl sok az ébredés. 3. Az ébredés nyomán disszociatív állapot alakul ki és automatizmusok szabadulnak fel. Kérdés, hogy mik azok a közös patomechanizmusbeli tényezõk, amelyek magyarázattal szolgálnak a fenti közös sajátságokra? Mindkét esetben ébredés váltja ki a parasomniás, illetôleg a hyperkineticus epilepsziás rohamepizódot. Mindkettô felfogható automatizmusként, amelyet elôsegíthet a dorsofrontalis exekutív rendszer elnyomása. NREM-alvásban ugyanis funkcionális képalkotó eljárásokkal kimutatták, hogy éppen ezek a területek hipometabolikusak58. Feltételezhetjük, hogy a parasomniákban az alvásnak ez a hatása ébredést követôen is fennmaradhat (fokozott alvásinercia). A prefrontális epilepsziákban pedig a rohamok alatt ezekben a területekben a funkcióval interferáló epilepsziás kisülések vannak18, amelyek közömbösíthetik a dorsofrontalis terület lefelé ható gátlóhatását, teret adva az automatizmusok felszabadulásának. Jelenleg tehát, noha az epilepsziás szindrómát a gyakorlat szempontjából el kell különítenünk a parasomniás jelenségektôl (3. táblázat), mindkét jelenség hátterében rokon mechanizmust feltételezhetünk. Ahogy Tassinari47 mondja: bármi legyen is, ami felpattintja a „zenedoboz” fedelét, az mindig ugyanazt a melódiát fogja játszani. A „zenedoboz” lényege, illetve az automatizmusok forrásai Tassinari és munkatársai szerint a subcorticalis agyi struktúrákban elhelyezkedô „motorosminta-generátorok”, amelyek egyes ôsi automatizálódott mozgásminták letéteményesei. Az állatvilágban számos
Ideggyogy Sz 2007;60(9–10):370–379.
377
példáját látjuk az ösztönös viselkedés során az úgynevezett „fixált automatikus mintázatok” kioldódásának59. A magatartás-repertoár számos fragmentuma emberben is feltehetôen a basalis ganglionokban raktározott „csomagok” formájában áll rendelkezésünkre, ahogyan erre a kérgi károsodások különbözô formáiban felszabaduló kóros mozgásminták szolgáltatnak bizonyítékot.
Kitekintés Az NFLE jelenségei heurisztikus szempontból modellértékûek. Ezt a sajátos, rendhagyó epilepsziaformát egyfajta hiányzó láncszemként tekinthetjük, ami az epilepsziás és nem epilepsziás automatizmusok között helyezkedik el. Láttuk, hogy mind fenomenológiáját, mind mechanizmusát tekintve rendkívül hasonló a parasomniás jelenségekhez, de például sok hasonlóság található az éber állapotban mutatkozó és szintén a frontostriatalis mûködések zavarának tulajdonított kóros mozgásautomatizmusokkal, amelyek a tic-Tourette-betegségben mutatkoznak. Az epilep-
sziás és nem epilepsziás jelenségek sajátos elegye valószínûleg abból a közös mechanizmusból származik, amit már korábban érintettünk, nevezetesen a subcorticalis automatizmusok felszabadulásából az epilepsziás agykérgi történések nyomán. A subcorticalis automatizmusok felszabadulása jól ismert forrása számos fiziológiás és kóros határeseti jelenségnek, mint például a csecsemôk kaotikus, még kontrollálatlan mozgásviharainak, amelyek agysérült csecsemôk esetében hatványozottan jelentkeznek, vagy akár az úgynevezett postparoxysmalis automatizmusoknak epilepsziás rohamok után. Ezek a jelenségek leginkább a még ma is érvényesnek látszó jacksoni hierarchikus agyi mûködési modellben60 értelmezhetôk, ami szerint a magasabb (kérgi) funkciók zavara alacsonyabb (kéreg alatti) mûködések felszabadulásához vezethet, amivel egyben egyfajta viselkedési regresszió is bekövetkezik. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS A szerzôk köszönettel tartoznak Narula Lalitnak a kézirat szerkesztésében és az irodalom összeállításában végzett munkájáért.
IRODALOM 1. Penfield W, Welch K. The supplementary motor area of the cerebral cortex; a clinical and experimental study. AMA Arch Neurol Psychiatry 1951;66:289-317. 2. Luders HO. The supplementary sensorimotor area. An overview. Adv Neurol 1996;70:1-16. 3. Halász P, Juhos V, Erôss L, et al. A szupplementer szenzomotoros rohamok tünettana, kóreredete és mûtéti kezelhetôsége, illusztratív esetismertésekkel. Iddeggyógy Szmle 2005;58:89-104. 4. Bancaud J, Talairach J, Bonis A, et al. La Stéréoélectroencéphalographie dans l’épilepsie. Paris: Masson 1965. 5. Mazars Y, Mazars G, Gotusso C, Merienne L. Place of cingulum epilepsy within the borders of cortical focal epilepsies. Rev Neurol (Paris) 1966;114:225-42. 6. Bancaud J, Talairach J. Clinical semiology of frontal lobe seizures. Adv Neurol 1992;57:3-58. 7. Frater JL, Prayson RA, Morris III HH, et al. Surgical pathologic findings of extratemporal-based intractable epilepsy: a study of 133 consecutive resections. Arch Pathol Lab Med 2000;124:545-9. 8. Morris HH. Neoplastic lesions in epilepsy – overview. In: 1999;1:297-300. 9. Wolf HK, Zentner J, Hufnagel A, et al. Surgical pathology of chronic epileptic seizure disorders: experience with 63 specimens from extratemporal corticectomies, lobectomies and functional hemispherectomies. Acta Neuropathol (Berl) 1993;86:466-72. 10. Marusic P, Najm IM, Ying Z, et al. Focal cortical dysplasias in eloquent cortex: functional characteristics and correlation with MRI and histopathologic changes. Epilepsia 2002;43:27-32.
378 Halász: Nocturnalis frontális lebeny epilepszia
11. Ferrier CH, Engelsman J, Alarcon G, et al. Prognostic factors in presurgical assessment of frontal lobe epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:350-6. 12. Schramm J, Kral T, Kurthen M, et al. Surgery to treat focal frontal lobe epilepsy in adults. Neurosurgery 2002;51:654-5. 13. Lugaresi E, Cirignotta F. Hypnogenic paroxysmal dystonia: epileptic seizure or a new syndrome? Sleep 1981; 4:129-38. 14. Lugaresi E, Cirignotta F, Montagna P. Nocturnal paroxysmal dystonia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1986; 49:375-80. 15. Fusco L, Iani C, Faedda MT, Manfredi M, Vigevano S, Ambrosetto G. Mesial frontal lobe epilepsy: a clinical entity not sufficiently described. J Epilepsy 1990;3:123-35. 16. Vigevano F, Fusco L. Hypnic tonic postural seizures in healthy children provide evidence for a partial epileptic syndrome of frontal lobe origin. Epilepsia 1993;34: 110-9. 17. Rajna P, Kundra O, Halász P. Vigilance level-dependent tonic seizures-epilepsy or sleep disorder? A case riport. Epilepsia 1983;24:725-33. 18. Nobili L, Francione S, Mai R, et al. Nocturnal frontal lobe epilepsy: intracerebral recordings of paroxysmal motor attacks with increasing complexity. Sleep 2003;26:883-6. 19. Cascino GD, Buchhalter JR, Mullan BP, So EL. Ictal SPECT in nonlesional extratemporal epilepsy. Epilepsia 2004;45(S4):32-4. 20. Provini F, Plazzi G, Tinuper P, Vandi S, Lugaresi E, Montagna P. Nocturnal frontal lobe epilepsy. A clinical and polygraphic overview of 100 consecutive cases. Brain 1999;122:1017-31. 21. Waterman K, Purves SJ, Kosaka B, Strauss E, Wada JA.
22. 23. 24.
25.
26. 27. 28.
29. 30. 31. 32. 33. 34.
35. 36.
37. 38.
39. 40.
41.
An epileptic syndrome caused by mesial frontal lobe seizure foci. Neurology 1987;37:577-82. Williamson PD, Spencer DD, Spencer SS, Novelly RA, Mattson RH. Complex partial seizures of frontal lobe origin. Ann Neurol 1985;18:497-504. Tharp BR. Orbital frontal seizures. An unique electroencephalographic and clinical syndrome. Epilepsia 1972; 13:627-42. Meierkord H. Clinical and neurophysiologic markers of epilepsy with frontal lobe seizures in a series of patients diagnosed by video-EEG-telemetry. Nervenarzt 1992;63: 485-91. Harvey AS, Hopkins IJ, Bowe JM, Cook DJ, Shield LK, Berkovic SF. Frontal lobe epilepsy: clinical seizure characteristics and localization with ictal 99mTc-HMPAO SPECT. Neurology 1993;43:1966-80. Schlaug G, Antke C, Holthausen H, et al. Ictal motor signs and interictal regional cerebral hypometabolism. Neurology 1997;49:341-50. Vetrugno R, Mascalchi M, Vella A, et al. Paroxysmal arousal in epilepsy associated with cingulate hyperperfusion. Neurology 2005;64:356-8. Oldani A, Zucconi M, Asselta R, et al. Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. A video-polysomnographic and genetic appraisal of 40 patients and delineation of the epileptic syndrome. Brain 1998;121:205-23. Provini F, Plazzi G, Montagna P, Lugaresi E. The wide clinical spectrum of nocturnal frontal lobe epilepsy. Sleep Med Rev 2000;4:375-86. Varadkar S, Duncan SJ, Cross H. Acetazolamide and autosomal dominant frontal lobe epilepsy. Epilepsia 2003; 44:986-7. Willoughby JO, Pope KJ, Eaton V. Nicotine as an antiepileptic agent in ADNFLE: an N-of-one study. Epilepsia 2003;44:1238-40. Berkovic SF, Howell RA, Hay DA, Hopper JL. Epilepsies in twins: genetics of the major epilepsy syndromes. Ann Neurol 1998;43:435-45. Gambardella A, Annesi G, De Fusco M, et al. A new locus for autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy maps to chromosome 1. Neurology 2000;55:1429-30. Phillips HA, Scheffer IE, Crossland KM, et al. Autosomal dominant nocturnal frontal-lobe epilepsy: genetic heterogeneity and evidence for a second locus at 15q24. Am J Hum Genet 1998;63:1108-16. Scheffer IE, Bhatia KP, Lopes-Cendes I, et al. Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. A distinctive clinical disorder. Brain 1995;118:61-73. Steinlein OK, Magnusson A, Stoodt J, et al. An insertion mutation of the CHRNA4 gene in a family with autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Hum Mol Genet 1997;6:943-7. Steinlein OK. Neuronal nicotinic receptors in human epilepsy. Eur J Pharmacol 2000 30;393:243-7. Hayman M, Scheffer IE, Chinvarun Y, Berlangieri SU, Berkovic SF. Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy: demonstration of focal frontal onset and intrafamilial variation. Neurology 1997;49:969-75. Oldani A, Zucconi M, Ferini-Strambi L, Bizzozero D, Smirne S. Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy: electroclinical picture. Epilepsia 1996;37:964-76. Rodrigues-Pinguet N, Jia L, Li M, Figl A, et al. Five ADNFLE mutations reduce the Ca2+ dependence of the mammalian α4β2 acetylcholine response. J Physiol 2003; 550:11-26. Terzano MG, Parrino L, Garofalo PG, Durisotti C, FilatiRoso C. Activation of partial seizures with motor signs
42. 43. 44. 45.
46. 47.
48. 49. 50. 51. 52. 53. 54.
55. 56.
57.
58. 59.
60.
during cyclic alternating pattern in human sleep. Epilepsy Res 1991;10:166-73. Ferini-Strambi L, Oldani A. Nocturnal frontal lobe epilepsy. Swiss Arch Neurol Psychiatry 2003;154: 391-9. Aghakhani Y, Bagshaw AP, Benar CG, et al. fMRI activation during spike and wave discharges in idiopathic generalized epilepsy. Brain 2004;127:1127-44. Manford M, Fish DR, Shorvon SD. An analysis of clinical seizure patterns and their localizing value in frontal and temporal lobe epilepsies. Brain 1996;119:17-40. Steriade M, Amzica F, Neckelmann D, Timofeev I. Spikewave complexes and fast components of cortically generated seizures. II. Extra- and intracellular patterns. J Neurophysiol 1998;80:1456-79. Blume WT. Pathogenesis of Lennox-Gastaut syndrome: considerations and hypotheses. Epileptic Disord 2001;3: 183-96. Tassinari CA, Gardella E, Meletti S, Rubboli G. The neruoethological interpretation of motor behaviours in ’nocturnal-hyperkynetic-frontal seizures’: emergance of ’innate’ motor behaviours and fole of pattern generators. In: Beaumoir A, Andermann F, Chauvel P, Mira L, Zifkin B (eds.). Frontal seizures in children. John Libbey Eurotext 2003. p. 43-8. Combi R, Dalpra L, Tenchini ML, Ferini-Strambi L. Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy – a critical overview. J Neurol 2004;251:923-34. Halász P, Terzano MG, Parrino L. Spike-wave discharge and the microstructure of sleep-wake continuum in idiopathic generalised epilepsy. Neurophysiol Clin 2002;32:38-53. Godbout R, Montplaisir J, Rouleau I. Hypnogenic paroxysmal dystonia: epilepsy or sleep disorder? A case report. Clin Electroencephalogr 1985;16:136-42. Orbach D, Ritaccio A, Devinsky O. Psychogenic, nonepileptic seizures associated with video-EEG-verified sleep. Epilepsia 2003;44:64-8. Plazzi G, Montagna P, Provini F, Tinuper P, Lugaresi E. Sudden arousals from slow-wave sleep and panic disorder. Sleep 1998;21:548-51. Jacobson A, Kales A, Lehmann D, et al. Somnambulism: all night 502 electroencephalographic studies. Science 1965;148:975-7. Broughton RJ. Sleep disorders: disorders of arousal? Enuresis, somnambulism, and nightmares occur in confusional states of arousal, not in „dreaming sleep”. Science 1968; 159:1070-8. Thorpy MJ. Disorders of arousal. In: Thorpy MJ (ed.). Handbook of sleep disorders. New York: Macel Dekker; 1990. p. 531-49. Halász P, Újszászi J, Gádoros J. Are microarousals preceded by electroencephalographic slow wave synchronization precursors of confusional awakenings? Sleep 1985;8:231-8. Zucconi M, Oldani A, Ferini-Strambi L, et al. Arousal fluctuations in non-rapid eye movement parasomnias: the role of cyclic alternating pattern as a measure of sleep instability. J Clin Neurophysiol 1995;12:147-54. Braun AR, Balkin TJ, Wesenten NJ, et al. Regional cerebral blood flow throughout the sleep-wake cycle. An H2(15)O PET study. Brain 1997;120:1173-97. Llinas RR. Fixed action patterns: Automatic brain modules that make complex movements. In: Rodolfo R, Llinás (eds.). I of the Vortex: From Neurons to Self. London: MIT press; 2002. p. 133-53. Jackson JH. Selected writings of John Hughlings Jackson Volumes 1 and 2. Taylor J (ed.). London: Staples Press; 1958.
Ideggyogy Sz 2007;60(9–10):370–379.
379
