A TEMPORÁLIS LEBENY EPILEPSZIA ÉS AZ ALVÁS: VIZSGÁLATOK AZ INTERIKTÁLIS TÜSKÉK ÉS A MEMÓRIAKONSZOLIDÁCIÓ SZEMPONTJÁBÓL
Ph. D értekezés Clemens Zsófia Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Idegtudományok Doktori Iskola
Országos Pszichiátriai és Neurológiai Intézet Témavezető: Prof. Dr. Halász Péter A Szigorlati Bizottság elnöke: tagjai: Hivatalos Bírálók:
2004.
Prof. Dr. Rajna Péter Dr. Köves Péter Prof. Dr. Tariska Péter Dr. Kondákor István Dr. Kamondi Anita
TARTALOMJEGYZÉK
TARTALOMJEGYZÉK ...........................................................................................................................2 RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE ...................................................................................................................4 BEVEZETÉS ..............................................................................................................................................5 ELMÉLETI HÁTTÉR...............................................................................................................................6 A temporális lebeny epilepszia interiktális tüskéi és az alvás (1. és 2. vizsgálat) ..................................6 Az epilepszia interiktális paroxizmális hullámformái.............................................................................6 A TLE tüskéinek morfológiája..................................................................................................................7 A TLE interiktális tüskéinek előfordulása ...............................................................................................7 A tüskék és rohamok viszonya ..................................................................................................................8 A tüskék gyakoriságát befolyásoló tényezők TLE-ban ...........................................................................9 Az interiktális tüskék vigilanciafüggő modulációja...............................................................................10 A tüskék viselkedésének tisztázatlan kérdései .......................................................................................11 Az alvás alatti emlékezeti megőrzés különböző epilepszia szindrómákban (3. vizsgálat) ..................12 Alvás és emlékezeti konszolidáció a viselkedéses tanulmányok tükrében ...........................................12 A memóriakonszolidáció kétlépcsős modellje ........................................................................................14 Átfedés az epilepszia és a memória sejtszintű alapfolyamatai között ..................................................15 Klinikai adatok a hippokampusz és a memóriafolyamatok összefüggésében .....................................16 Memóriavizsgálatok epilepsziában .........................................................................................................17 CÉLKITŰZÉSEK ....................................................................................................................................20 1. vizsgálat .................................................................................................................................................20 2. vizsgálat .................................................................................................................................................20 3. vizsgálat .................................................................................................................................................21 MÓDSZEREK ..........................................................................................................................................22 1. vizsgálat .................................................................................................................................................22 Betegek ......................................................................................................................................................22 A foramen ovale elektródák beültetése és elhelyezkedése.....................................................................24 EEG-poliszomnográfia, alváskiértékelés és tüskeszámolás ..................................................................25 2. vizsgálat .................................................................................................................................................26 Betegek ......................................................................................................................................................26 EEG-poliszomnográfia.............................................................................................................................27 Vizsgált tüskeparaméterek ......................................................................................................................27 Vizsgált klinikai jellemzők.......................................................................................................................28 3. vizsgálat .................................................................................................................................................28 Alváskiértékelés ........................................................................................................................................30 Alkalmazott memóriatesztek ...................................................................................................................31 Esti tesztelési periódus ...............................................................................................................................31 Absztrakt ábrák felismeréses tesztje ...........................................................................................................31 Arc-név asszociációs teszt ..........................................................................................................................31 Reggeli tesztelési periódus .........................................................................................................................32 Tüskék számolása a TLE betegeknél ......................................................................................................33 Statisztikai elemzés...................................................................................................................................33 EREDMÉNYEK.......................................................................................................................................34 1. vizsgálat .................................................................................................................................................34 Skalp tüskék..............................................................................................................................................34 FoE tüskék ................................................................................................................................................34 Skalp/FoE tüskearány ..............................................................................................................................35 2. vizsgálat .................................................................................................................................................37 Tüskegyakoriság és alvásstádiumok .......................................................................................................37 Tüskeparaméterek vs. klinikai változók.................................................................................................38 Az epilepszia fennállásának ideje ...............................................................................................................38 Az epilepszia életkori kezdete .....................................................................................................................40 Életkor és rohamfrekvencia........................................................................................................................40 Szekunder generalizált tónusos-klónusos rohamok ....................................................................................40
2
MR-definiált temporális epileptogén léziók................................................................................................41 3. vizsgálat .................................................................................................................................................42 Alváskiértékelés ........................................................................................................................................42 Esti tesztelési periódus .............................................................................................................................42 Rövid-távú verbális memória .....................................................................................................................42 Rövid-távú vizuális memória ......................................................................................................................43 Alvás alatti emlékezeti megőrzés.............................................................................................................43 Verbális memória .......................................................................................................................................43 Vizuális memória........................................................................................................................................44 Verbális retenció, hosszú-távú vizuális memória és a megőrzési intervallumban jelentkező tüskék száma a TLE betegeknél ..........................................................................................................................45 Bal temporális lebeny epilepsziás betegek .................................................................................................45 Jobb temporális lebeny epilepsziás betegek ...............................................................................................45 MEGBESZÉLÉS ......................................................................................................................................46 1. vizsgálat .................................................................................................................................................46 2. vizsgálat .................................................................................................................................................49 3. vizsgálat .................................................................................................................................................53 KÖVETKEZTETÉSEK...........................................................................................................................59 KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS..................................................................................................................60 IRODALOMJEGYZÉK ..........................................................................................................................61 SAJÁT KÖZLEMÉNYEK ......................................................................................................................69 ÖSSZEFOGLALÓ ...................................................................................................................................70 SUMMARY...............................................................................................................................................71
3
RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE BTLE
bal temporális lebeny epilepszia
FoE
foramen ovale elektróda
HS
hippokampális szklerózis
IGE
idiopátiás generalizált epilepszia
JTLE
jobb temporális lebeny epilepszia
NREM1
1. stádiumú non-REM alvás
NREM2
2. stádiumú non-REM alvás
NREM3,4
3. és 4. stádiumú non-REM alvás
REM Ph
fázisos REM
REM To
tónusos REM
SGTC
szekunder generalizált tónusos-klónusos roham
TLE
temporális lebeny epilepszia
WEC
ébrenlét csukott szem
WEO
ébrenlét nyitott szem
4
BEVEZETÉS Az epilepsziát, alvást és memóriát meghatározó folyamatok az idegrendszeri szerveződés több szintjén is bonyolult kapcsolatban állnak egymással. Előszöris, az alvás befolyásolja az iktális és interiktális izgalmi jelenségeket és fordítva, az alvás folyamán jelentkező epilepsziás jelenségek is hatással lehetnek az alvás mikro- és makrostruktúrális szerveződésére. Maga az epilepszia többféle módon is károsíthatja a memóriafunkciókat, iktálisan és postiktálisan akut formában, illetve interiktálisan krónikusan, specifikus modalitásokat érintő és nem-specifikus károsodásokat egyaránt előidézhet. Az értekezésben három vizsgálatot ismertetek. Az első vizsgálat a tüske meziotemporális keletkezését és skalpra való terjedését elemzi a vigilanciaállapotok függvényében, meziotemporális epilepsziás betegek körében. A második a temporális lebeny epilepszia skalptüskék előfordulási paramétereinek és a klinikai sajátosságok egymáshoz való viszonyával foglalkozik. Ezt a vizsgálatot azok a régi-új kérdések irányították, hogy milyen tényezőkre vezethető vissza a tüskék generálódása ill. előfordulásuk variabilitása, valamint, hogy a mennyiségi és megoszlásbeli sajátosságok hordoznak-e valamilyen, klinikai-élettani szempontjából árulkodó biológiai jelentést. A harmadik vizsgálatban az epilepszia, alvás és memória jelenségeinek hármas metszetében végzett vizsgálatokat ismertetem. A vizsgálatot inspiráló fő kérdésünk volt, hogy a különböző epilepsziaszindrómák fennállása interferál-e az alvás memóriakonszolidáló hatásával. Ez a felmérés kettős célt szolgált. Célunk volt egyrészt, hogy az alvás alatti memóriakonszolidáció kérdését újszerű módon a különböző agyi struktúrák patológiájának szempontjából vizsgáljuk meg, másrészt célunk volt megvizsgálni, hogy az emlékezeti konszolidáció felbecslése alkalmas-e a különböző epilepsziaszindrómákban szenvedő betegek differenciálására. Amennyiben a vizsgálat során a vizsgált csoportok a verbális vagy vizuális emlékezeti megőrzés tekintetében szignifikáns módon szétválnak egymástól, az alvás alatti emlékezeti konszolidáció mérését megfelelő és hatékony neuropszichológiai lateralizáló módszernek tekinthetjük.
5
ELMÉLETI HÁTTÉR A temporális lebeny epilepszia interiktális tüskéi és az alvás (1. és 2. vizsgálat) Az epilepszia interiktális paroxizmális hullámformái Az interiktális EEG diagnosztikus lehetőségei elsősorban azon alapulnak, hogy az epilepsziás működészavar jelei nemcsak a rohamok alatt, hanem rohamközti időszakokban is megtalálhatók az epilepsziás betegek felvételében. Az epilepsziás működészavar mind a háttértevékenység eltéréseiben, mind a paroxizmális aktivitás különböző formáiban megnyilvánulhat. A klinikai gyakorlat elsősorban ez utóbbi eltérést tekinti epilepsziára specifikusnak. Paroxizmális aktivitás alatt olyan hirtelen megjelenő és eltűnő hullámformát értünk, melyet frekvenciája, amplitúdója, morfológiája jól elkülönít a háttértevékenységtől. A paroxizmális aktivitás nem feltétlenül patológiás, így nem feltétlenül kórjelző epilepsziára sem. Némely paroxizmális grafoelem a normális EEG része (vertex potenciál, wicket spike, 14-6 Hz-es tüskék), mások leggyakrabban betegekben láthatók. Ezek egy része kisebb valószínűséggel megjelenhet egészséges emberekben is (mintahordozók). Az interiktális EEG patológiás és normális grafoelemei a következő szempontok alapján írhatók le és ismerhetők fel: 1. a hullám alakja, 2. időbeni kiterjedés, 3. térbeni kiterjedés és polaritás, 4. amplitudó Ezek alapján a következő interiktális epileptiform paroxizmális hullámformákat lehet megkülönböztetni az interiktális EEG-ben (1): 1. Tüskék, melyek időtartama 80 msec-nál rövidebb, átlagosan 50-150 mikrovolt feszültségűek 2. Meredek hullámok, melyek időtartama 80-200 msec, feszültségük átlagosan 100-200 mikrovolt közé tehető
6
3. Tüske-hullám komplexusok, melynek összetevői egy gyorsabb (<80msec) tüske komponens és egy lassúbb (200-500 msec) hullám 4. Paroxizmális lassú hullámok, melyek 125 msec-nál hosszabb hullámokból tevődnek össze Az értekezés alapjául szolgáló munka során csak a tüskék és meredek hullámok viselkedésével foglalkoztunk, lévén ezek a TLE legtipikusabb interiktális paroxizmális hullámformái. Továbbá, a tüskék és meredek hullámok között nem tettünk különbséget, a továbbiakban mindkét hullámformát tüskének nevezzük. A tüskék és meredek hullámok egységes kezelése, ami az utóbbi évek nemzetközi epilepsziakutatásában is jellemző tendencia, arra a felismerésre vezethető vissza, miszerint e két hullámforma funkcionális értelemben, lényegében nem különbözik egymástól.
A TLE tüskéinek morfológiája Bipoláris EEG elvezetésben a tüskének megfelelő hullámforma általában fázisinverziót mutat a temporális régió fölött. Ha azonban a tüske generátorai a kéreg erősen hajlott felületein, például a gyrusok szembenéző felszínein helyezkednek el, ugyanebben a montázsban nem látunk fázisinverziót (2). A tovafutó EEG-n a tüske általában bifázisosnak látszik, de a precízebb átlagolási technikák segítségével valójában ennél több komponenst lehet elkülöníteni. Hasonló technikával sikerült kimutatni, hogy a tüskék egy része időbeli terjedést mutat a skalpon (travelling waves). A terjedés leggyakoribb iránya az anterior temporális temporális
frontopoláris, illetve az anterior
posterior temporális, noha ez individuálisan meglehetősen variábilis is
lehet, sőt ugyanannál a betegnél a terjedés többféle mintázata is előfordulhat (3).
A TLE interiktális tüskéinek előfordulása TLE betegek interiktális EEG felvételeiben 60 és 90% közé tehető a tüskék előfordulási valószínűsége. A long-term EEG, alvás-EEG, vagy a provokációs eljárások alkalmazása ebből a szempontból nagyobb diagnosztikai nyereséggel jár. Noha a TLE betegek
7
többsége egyoldali rohamindulással jellemezhető, a betegek 35-61%-ban mutatnak bitemporális independens tüskéket (4, 5), többségük elsősorban NREM alvásban.
A tüskék és rohamok viszonya Az interiktális tüskék és iktális jelenségek összefüggése parciális epilepsziák esetében meglehetősen komplex. Közismert például, hogy az idiopátiás generalizált epilepsziával ellentétben, TLE-ban a tüskék jelenlétéből vagy gyakoriságából általában nem lehet sem a betegség súlyosságára, sem a kezelés eredményességére következtetni (6). A TLE interiktális tüskéinek keletkezésére vonatkozóan egyelőre nem létezik átfogó és pontos mechanizmusszintű magyarázat. Az utóbbi évek egyik legnagyobb hatású felismerése miszerint a tüskék keletkezésének mechanizmusa nem azonos a rohamok keletkezési mechanizmusával – azonban közelebb vihet az interiktális epilepsziás mechanizmusok megfejtéséhez. Az iktális és interiktális paroxizmális mechanizmusok különbözősége mellett számos adat szól. Az egyik legnyomósabb érv, miszerint a tüskék legnagyobb aktivációja és a rohamok bekövetkezésének legnagyobb valószínűsége eltérő vigilanciaszintekhez kötődik. A TLE betegek legalább felében túlnyomórészt (kb. 60%ban) nappali rohamokkal kell számolni, amennyiben mégis alvásban jelentkeznek a rohamok, ennek legvalószínűbb ideje a NREM alvás 1-es és 2-es stádiuma, legritkább pedig a mélyalvásban (7). Az interiktális tüskék viszont az alvás mélyülésével párhuzamosan válnak egyre gyakoribbá, gyakoriságáguk csúcsa a legtöbb esetben mélyalvás idejére esik (8). Több adat is arra utal, hogy az iktális és interiktális jelenségek anatómiai szubsztrátumukat tekintve is eltérnek egymástól. In vitro szeletpreparátumokon végzett vizsgálatok szerint a hippokampusz CA3 régiója felelős az interiktális tüskék generálásáért, míg a CA1 régió illetve az entorinális kéreg a rohamokat generálja (9). A klinikai gyakorlatból is ismert, hogy a tüskefókusz és a rohamindítás helye anatómiailag elválhat egymástól. Többek között erre utal, hogy korábban a tüskefókusz helyzete alapján végzett temporális epilepsziaműtétek nagy arányban voltak sikertelenek, valamint az az ismert tény, hogy a bitemporális tüskéket mutató epilepsziás betegek nagy részében a rohamok kizárólag unitemporális indulásúak.
8
A rendelkezésre álló adatok alapján egyre több vizsgáló kérdőjelezi meg azt a korábban általános vélekedést, miszerint az interiktális kisülések iktális jelenségekbe torkollhatnak, ellenben meggyőző adatok utalnak arra, hogy a tüskék megelőző rohamok talaján keletkeznek (10). Ezen túl, több vizsgáló (9) azt is feltételezi, hogy a tüskék a rohamok elleni védekező mechanizmusban játszhatnak szerepet. Hippokampális szelet preparátumokon igazolták, hogy amennyiben a Schaffer kollaterálisok átvágásával megszüntetik a CA3 régióban generálódó tüskék CA1 régióra való terjedését, fokozódnak az entorhinális kéregből származó az iktális jelenségek, de ez a hatás kivédhető a CA1 kimeneti régió interiktális tüskéket utánzó ritmikus elektromos stimulálásával (9). A szerző szerint ezek az adatok úgy értelmezhetőek, hogy az interiktális tüskék tartják kontroll alatt az entorinális kéreg rohamkészségét. Egyes humán adatok első megközelítésben azonban ellentmondani látszanak a rohamok tüskekontroll elméletének. Ebben az összefüggésben például nehezen helyezhető el az a tapasztalat, miszerint a temporális epilepsziaműtétet követően fennmaradó tüskézés már az első posztoperatív roham megjelenése előtt rossz prognosztikai jelnek tekinthető (11). Mint a fenti rövid áttekintésből is kitűnik, a tüskék mibenléte és klinikaibiológiai jelentősége számos tekintetben még nem világos, ugyanakkor nyilvánvaló, hogy viselkedésük megértése alapvető magának az epilepsziás működészavarnak a megértésében is. Az interiktális tüskékkel kapcsolatos vizsgálódás ezért sem csupán öncélú részletkutatás, hanem olyan, ami az epilepszia természetének lényegi kérdéseit feszegeti.
A tüskék gyakoriságát befolyásoló tényezők TLE-ban Mivel a tüskézés aktiválhatóságának sajátosságai erősen függenek a szóban forgó epilepszia típusától, ebben az alfejezetben csak azon tanulmányok eredményeit tekintem át, ahol a tüskézés sajátosságait TLE betegek csoportjaiban vizsgálták. A tüskék megjelenését befolyásoló legnyilvánvalóbb tényező az éberségi szint. Mivel a legtöbb elvégzett vizsgálat ezzel a tényezővel kapcsolatos, valamint ezzel kapcsolatban végeztük a dolgozatban leírandó is vizsgálatokat, az alvás tüskemoduláló
9
hatását külön alfejezetben tárgyalom. A felsorolást azonban itt kiegészíteném azzal, hogy az alvásdepriváció az alvástól független, saját tüskeaktiváló hatással is bír (12). Számos tanulmány utal arra, hogy a megelőző rohamoktól eltelt idő is befolyásolja a tüskék gyakoriságát, amit egyes szerzők a rohamok tüskézést provokáló hatásának tulajdonítanak (10). Ez a hatás, úgy tűnik a rohamokat követő napok intervallumában, mind az alvásban, mind az ébrenlétben érvényre jut (13). Egy következő tényező a lokális epileptogenicitás mértéke. Ez a tényező, úgy tűnik, nem elsősorban a tüskék megjelenésének frekvenciáját, hanem a tüskézés különböző alvásfázisok közötti stabilitását befolyásolja. Sztereoelektródás felvételek tanúsága szerint, a rohamok indításához közeli területek stabilabb tüskézéssel jellemezhetőek, azaz tüskéi kevéssé érzékenyek az alvásfázisok váltakozásának moduláló hatására, mint más agyi területek (14). A parciális epilepsziák kezelésében alkalmazott antiepileptikumok úgy tűnik számottevő mértékben nem befolyásolják a tüskézés frekvenciáját (15, 13, 16). A felsorolt tényezőkön túl, azonban hosszú azon lehetséges befolyásoló tényezők sora, aminek hatását eddig még nem vizsgálták szisztematikusan.
Az interiktális tüskék vigilanciafüggő modulációja Az epilepsziás jelenségek alvásfüggő modulációja közös jellemzője számos epilepsziaszindrómának (17, 18). Ismert, hogy a legtöbb epilepsziaszindrómában az alvás mind az iktális jelenségeket, mind az interiktális tüskéket aktiválhatja. Az eddigi adatok alapján egyértelmű, hogy ez az aktiváló hatás elsősorban az EEG szinkronizációval járó NREM alváshoz köthető, míg a kérgi deszinkronizációval járó állapotok, az ébrenlét és a REM fázisok ezzel ellentétesen hatnak (17). Ez az összefüggés, úgy tűnik, fokozottan érvényes az interiktális tüskék alvás-ébrenlét kontinuumban való megoszlására, míg a rohamok megoszlásában csak részben érvényesül (17). Évtizedeken keresztül tartó vita tárgya volt, hogy a NREM alváson belül vajon a felszínes vagy a mély alvásfázisok bírnak-e nagyobb aktiváló erővel. Az utóbbi évek kutatásának eredményeképpen alakult ki az az álláspont, miszerint ez jelentős mértékben függ az epilepszia típusától. Idiopáthiás generalizált epilepsziákat (IGE)
10
vizsgálva a NREM alvás 1-es és 2-es stádiumaiban találtak maximális tüskegyakoriságokat (19). Idiopáthiás gyerekkori epilepsziák, mint a benignus centrotemporális formakörbe tartozó epilepsziák esetében a tüskék előfordulása szintén a 2-es stádiumú alvásra jellemző szigma (12-14 Hz) oszcillációkkal mutatott szignifikáns összefüggést (20, 21, 22, 23, 24, 25). A felnőttkori parcális (szimptómás) epilepsziák esetében ugyanakkor a mélyalvásban (26, 27, 28) illetve az elsősorban erre a stádiumra jellemző delta oszcillációkkal (29, 5) egyidejűleg találták a tüskék leggyakoribb előfordulását. A fenti TLE tanulmányok egybehangzó eredménye szerint, a tüskemegoszlás szempontjából tipikus sémát követő betegeken kívül, léteznek olyan kisebb alcsoportok is, ahol a tüskézés a felszínes alvásban, ébrenlétben vagy REM alvásban, illetve az alvás szigma vagy téta oszcillációival egyidejűleg mutat gyakorisági csúcsokat. Egy másik klinikai tapasztalat arra utal, hogy az interiktális jelek kimutathatóságának állapotfüggősége meglehetős állandóságot mutat a kórlefolyás során. Mindez azt sugallja, hogy az interiktális izgalmi jelek viselkedése a fent leírt tényezőkön kívül más, kevéssé ismert, de feltehetően krónikusan fennálló hatások szabályszerűségeinek is engedelmeskedik. Az irodalomban közzétett vizsgálatok másik ellentmondásos területe a meziotemporális struktúrák tüskéinek viselkedése. Egyes sztereoelektródás vizsgálatok szerint a meziotemporális területek tüskéinek megoszlása a skalpon is jellemző megoszlást tükrözi, azaz mélyalvásban aktiválódnak a legnagyobb mértékben (26, 27). Más vizsgálók ugyanakkor a felszínes alvásstádiumok aktiváló erejét találták a legnagyobbnak (30, 31).
A tüskék viselkedésének tisztázatlan kérdései A fenti rövid áttekintésből is kitűnik, hogy számos olyan kérdés tehető fel a TLE tüskék viselkedésével kapcsolatban, aminek egyértelmű megválaszolását nem teszik lehetővé a rendelkezésre álló adatok. Célom volt, hogy ezek közül megvizsgáljak néhány gyakorlati szempontból is fontosat. Célom volt, hogy a korábbiaknál nagyobb és megfelelően homogén TLE betegcsoporton vizsgáljam néhány korábban nem vizsgált
11
tényező szerepét melyekről feltételezhető, hogy befolyásolják az alvás és a TLE patomechanizmusában résztvevő folyamatok bonyolult összjátékát. Az első vizsgálatban a tüskék meziotemporális keletkezésének és skalpra való terjedésének vigilanciafüggő vonatkozásait, míg a második vizsgálatban a skalp tüskézés vigilanciaszint-függő sajátosságainak kérdését vizsgáltam meg a klinikai paraméterek függvényében.
Az alvás alatti emlékezeti megőrzés különböző epilepszia szindrómákban (3. vizsgálat) Az epilepsziának a kognitív működésekre gyakorolt hatásával kapcsolatos kérdések évtizedek óta foglalkoztatják a téma kutatóit. Ez az érdeklődés mindig kettős, klinikai és elméleti természetű volt. A modern epileptológiai szemlélet szerint a neuropszichológiai vizsgálat elengedhetetlen részét képezi a komplex kivizsgálásnak; másrészt az epilepsziások vizsgálatából, valamint a kezelésből adódó további neuropszichológiai lehetőségek nyomán bepillantást nyerhetünk a humán memóriafolyamatok szerveződésének szabályszerűségeibe és ilyen módon az epilepszia ezek megismerésének eszköze lehet. Ez utóbbi lehetőség jelentőségére utalva egyes szerzők a memóriakutatás természetes humán laboratóriumának is nevezik az epilepsziát (32). Noha epilepsziások körében számos vizsgálatot végeztek, a memória számos aspektusát, így az alvásnak az emlékezeti megőrzésben betöltött szerepét korábban nem vizsgálták. Jelen vizsgálatban arra tettünk kísérletet, hogy szisztematikusan megvizsgáljuk ezt a kérdéskört.
Alvás és emlékezeti konszolidáció a viselkedéses tanulmányok tükrében 1924-ben Jenkins és Dallenbach végezték el az első szisztematikus, ma már klasszikusnak számító kísérletsorozatot, mellyel igazolták az alvásnak az emlékezeti megőrzésre gyakorolt pozitív hatását (33). Kísérleti személyeiknek 10-10 értelmetlen szótagot tartalmazó listát kellett megtanulniuk, melyet 1, 2, 4 illetve 8 órás késleltetés
12
után kellett felidézniük, amely időszakot ébren vagy alvással töltöttek. A szerzők kimutatták, hogy az alvásos feltételben kisebb mértékű felejtés történt, mint éber helyzetben, amit annak tulajdonítottak, hogy az alvás kivédi a szenzoros beáramlás interferenciát okozó hatását, így csökkenti a felejtés mértékét. Csak a REM alvás felfedezését követően születtek meg az első olyan elméletek, amelyek aktív szerepet tulajdonítottak az alvásnak. Sikerült kimutatni ugyanis, hogy állatokban a tanulás konszolidációja az apetitív és averzív tanulás számos esetében, többek között az elkerülő tanulás (34), operáns kondícionálás (35), a klasszikus kondícionálás (36) eseteiben igen speciálisan kötődik az alvás REM fázisaihoz. Ez a kötődés egyrészt azt jelenti, hogy a tanulást követően egyrészt jelentős REM alvásarány fokozódás következik be másrészt, pedig hogy, a tanulást követően alkalmazott REM megvonás jelentősen rombolhatja ezen emléknyomok konszolidációját. Humán területen is számos hasonló vizsgálatot végeztek, azonban minél részletesebben vizsgálták, annál nyilvánvalóbbá vált, hogy a REM-függő tanulás koncepciót nem lehet egy az egyben az emberre is alkalmazni. Néhány feladattípus, így egyes kognitív vagy motoros procedurális feladatok (Hanoi-torony, Corsi-Block Tapping) esetében ugyan sikerült kimutatni a tanulás REM függését, ugyanakkor más feladatok, pl. a páros asszociációk tanulása vagy a Rey-Osterrieth komplex ábra tanulása (37) függetlennek bizonyult a REM-től. Ezek az ellentmondások csak az emberi memória implicit-explicit kettősségének felismerésével oldódtak fel, mivel kiderült, hogy csak az állati és emberi implicit (procedurális) tanulás különböző formái azok, amelyek konszolidációja a REM alvásból profitál, míg a csak emberre jellemző explicit (deklaratív) emléknyomok elsősorban az alvás NREM fázisaiban konszolidálódnak. A NREM alvás deklaratív emléknyomok konszolidációjában betöltött szerepéről szóló elképzelések elsősorban a Plihal és Born (38) által elvégzett kísérletre építenek. Ezek a szerzők a REM deprivációs paradigma alkalmazása helyett, az éjszaka első (mélyalvásban gazdag) és második (REM-gazdag) felének megvonásával manipulálták a NREM ill. REM alvásban töltött időt. Eredményeik szerint az alvás első, mélyalvásban gazdag fele a deklaratív emléknyomok, míg a REMgazdag második fele a procedurális feladat emlékezeti konszolidációjának kedvez. Egy másik tanulmányban (39) melyben a tanulást követő spontán éjszakai alvás hatását vizsgálták egy vizuális diszkriminációs feladat esetében, úgy találták, hogy az
13
emlékezeti megőrzés az alvás első negyedének NREM és az utolsó negyedének REM arányával illetve ezek szorzatával mutatott magasan szignifikáns összefüggést. Ez az eredmény arra utal, hogy az alvás REM és NREM fázisai egyaránt fontosak lehetnek az emlékezeti konszolidációban. Nem mellékesen, a humán viselkedéses eredmények közül ez az első, ami közvetlenül is kapcsolatba hozható az emlékezeti konszolidáció, ma legátfogóbb, de egyelőre főleg állatkísérletes adatokkal alátámasztott neurofiziológiai elméletével, a memóriakonszolidáció kétlépcsős modelljével (40, 41).
A memóriakonszolidáció kétlépcsős modellje A kétlépcsős memóriakonszolidációs modell Buzsáki György nevéhez kötődik (40, 41). Az elmélet rövid lényege, hogy az emléknyomok elsődleges kódolása ébrenlét alatt történik, míg a mélyebb konszolidáció alvásban, élettani mechanizmusa pedig ahhoz a többször irányát váltó kommunikációhoz köthető, ami a hippokampusz és neokortex között játszódik le a NREM és REM fázisok váltakozásával párhuzamosan. Kimutatták, hogy a környezetüket felderítő állatok hippokampuszában a téta hullámok jelentkezésével egyidőben az entorinális afferenseken keresztül érkező információ áramlása dominál. Nyugodt ébrenlétben és NREM alvásban a fasciculus perforans pályarendszerének gátlásával és az efferens pályák facilitációja révén az információáramlás iránya megfordul, amivel egyidejűleg meredek hullámok jelentkeznek. A meredek hullámok, melyek nagyszámú piramissejt szinkron kisülésének eredményeképpen jönnek létre, feltételezhetően az új tanulás révén szerzett információkat kódolják és égetik be a hosszú-távú memóriába. Az alvás REM fázisaiban újra megjelennek a téta hullámok és az információáramlás iránya ismét megfordul. Úgy tűnik, ez az alvás alatt többször irányt váltó párbeszéd az emlékezeti konszolidáció neuronális alapmechanizmusa, amely ahhoz szükséges, hogy az átmenetileg a hippokampuszban tárolt információk idővel a tartósabb neokortikális reprezentációk közé kerüljenek és helyet adjanak az újabb tanulás reprezentációinak.
14
Átfedés az epilepszia és a memória sejtszintű alapfolyamatai között Az emlékezésben kulcsszerepet játszó területek, így a hippokampusz és a kapcsolódó mediotemporális struktúrák, különösen esékenyek epilepsziás működészavar kialakulásának szempontjából. Ennek hátterében az áll, hogy az epilepszia patomechanizmusában részt vevő folyamatok és a tanulás sejtszintű alapfolyamatai részben átfedő neurális mechanizmusokat és anatómiai struktúrákat használnak. A közös alapmechanizmusok a neuronális szinkronizáció és a hozzá kapcsolódó hosszútávú potenciáció (long-term potentiation, LTP). Az LTP jelenségét bár gyakorlatilag minden agyi régióban leírták, legrészletesebben a hippokampuszban vizsgálták. Ez utóbbi három fő pályarendszere experimentális vizsgálatokban különösen plasztikusnak bizonyult az LTP kialakítása szempontjából (42). A hippokampuszban a neuronális szinkronizáció több formáját is leírták. Emberben ezek egy része, pl. a NREM alvás 3 fő oszcillációja megfelel a neokortex felett is regisztrálható agyi ritmikus tevékenységnek (43). Más, neuronális szinkronitást tükröző hullámformák, mint pl. a hippokampális meredek hullámok, hippokampális fodrok („hippocampal ripples”) ill. az explorációs téta és a REM-beli ritmikus lassú oszcilláció a hippokampuszra specifikusak. Ezek közül elsősorban a téta ritmust, a meredek hullámokat és hippokampális fodrokat (44) hozzák összefüggésbe a tanulás és memória hippokampális folyamataival. Az epilepsziára interiktálisan is jellemző a szinkron kisülések kóros tendenciája, melyet az agyi szinkron ritmusok is facilitálhatnak, de maga az epilepsziás funkciózavar is módosíthatja az agyi oszcillációs tevékenységet. Az IGE-val együttjáró funkciózavar, pl. jellegzetes eltolódásokat idézhet elő a háttértevékenység EEG frekvenciaprofiljában (45), parciális epilepsziákban pedig féltekei aszimmetriát idézhet elő az alvási orsókhoz tartozó frekvenciasáv teljesítménysűrűségében (46). A fentiek alapján nem zárható ki, hogy az alvásfüggő konszolidációs folyamatok az epilepsziás működészavarnak az alvás mikroszerkezetét befolyásoló hatásán keresztül is sérülhetnek.
15
Klinikai adatok a hippokampusz és a memóriafolyamatok összefüggésében A hippocampus és a humán memóriafolyamatok szoros kapcsolatára először H. M. híres esete hívta fel a figyelmet az 1950-es években (47). H. M. volt az első és valószínűleg utolsó temporális epilepsziás beteg, akinél, kétoldali hippokampális szklerózis miatt mindkét oldali hippokampuszt eltávolították. Bár a beteg korábbi súlyos rohamai teljesen megszűntek, súlyos és irreverzibilis memóriakárosodást szenvedett a műtét következtében. A beteg rövid-távú memóriája (munkamemóriája) megtartott volt, részt tudott venni beszélgetésekben, végrehajtott utasításokat, de néhány percnél tovább semmilyen explicit emléknyomot nem tudott megtartani. Hosszú-távú retrográd memóriája érintetlen volt, régmúltbeli eseményekre jól emlékezett, noha a műtétet megelőző időszak emlékeit részben elveszítette. H. M. implicit (procedurális) memóriája megtartott volt, erre utalt, hogy a napra javuló teljesítményt mutatott a tükörrajzolás próbájában, noha az ismételt próbák alkalmával már egyáltalán nem emlékezett arra, hogy korábban megoldotta a feladatot, így annak lényegét újból és újból el kellet mondani. H. M. ma is él, hosszú élete alatt sokat vizsgálták, de állapotában nem találtak jelentős változást. Az eset tanulsága a memóriakutatás számára az volt, hogy a hippokampális struktúrák olyan speciális szerepet töltenek be az emlékezeti konszolidációban, amit annak sérülése esetén más agyterületek nem tudták átvenni. Az irodalomban később globális agyi ischémiát követő állapotokban (48) valamint Alzheimer-kór (49) esetében is leírtak bilaterális hippocampális károsodáshoz társuló hasonlóan súlyos memóriazavart. Nagy felbontású MR vizsgálatokkal memóriakárosodott, de más intellektuális funkciójukat megtartott betegek egy csoportjában pedig a hippokampális formáció struktúrális abnormalitásait igazolták (50). Ismert, hogy az amnesztikus szindrómához általában retrográd komponens is tárulhat, azaz az amnéziás állapot beállta előttről származó emlékek felidézése is sérül. A bilaterális hippokampuszkárosodáshoz társuló retrográd amnéziában az emlékezeti károsodás a Ribot szabálynak megfelelően (51) időben gradált, azaz a közelebbi események emlékei nagyobb mértékben vesznek el, míg a távoli múlt eseményei csak kevésbé. Összefüggést mutattak ki továbbá a mediotemporális lézió kiterjedtsége és a
16
retrográd amnézia által érintett időintervallum hosszúsága között is. Úgy tűnik, a CA1 régióra korlátozódó szelektív károsodás csak viszonylag enyhe és legfeljebb 1-2 évre visszamenő károsodást okoz; ha a lézió a hippokampusz más területeire is kiterjed már 15-25 évre visszamenőleg mutatható ki az emlékezés károsodása, az ennél kiterjedtebb léziók akár 50 évre visszamenően is károsíthatják az emlékezést (52). Ezek az eredmények - az állatkísérletes léziós adatokkal együtt - igen fontosak voltak annak bizonyításában, hogy a hippokampusz szerepe az emlékek tárolásában csak átmeneti, idővel az emléknyomok neuronális reprezentációja átszerveződik és előhívásuk fokozatosan függetlenné válik a hippokampusztól.
Memóriavizsgálatok epilepsziában Az epilepszia kezelési lehetőségeinek fejlődésével szerencsére egyre kevésbé kell számolni a kognitív képességek nagyfokú károsodásával, noha a kogníció enyheközepes érintettsége továbbra is jellemző a gyógyszerrezisztens epilepsziás betegek túlnyomó többségére. Az epilepszia nem-specifikus és specifikus kognitív károsodásokat is előidézhet. Előbbiek feltehetően a különböző epilepsziás mechanizmusok közös, fundamentális komponensével hozhatók kapcsolatba, utóbbiak pedig az epilepsziásan bevont specifikus agyi rendszerek funkciózavarával. Általánosan elfogadott, hogy a legsúlyosabb kognitív károsodások a TLE betegeket érintik. A bal temporális lebeny epilepszia (BTLE) betegek - a rohamindulásnak megfelelően - elsősorban verbális, míg a jobb temporális lebeny epilepszia (JTLE) betegek téri-vizuális feladatokban hajlamosabbak alulteljesíteni (53, 54), noha több tanulmány szerint e két utóbbi csoport közti különbség csak tendenciózus, de mértéke nem szignifikáns (55). A TLE-val társuló emlékezeti károsodást elsősorban a hippokampális piramissejtvesztéssel, struktúrális károsodással hozzák összefüggésbe (56). Mégis, az egyoldali rohamindulással jellemezhető betegek körében az emlékezeti kognitív károsodás sokkal enyhébb, mint az a mediotemporális állomány károsodásának fokából következne. Ennek oka, hogy a TLE-t kísérő hippokampális károsodás nem felel meg egy klasszikus léziónak, mivel az epilepsziás kórfolyamat elnyújtottságánál fogva
17
neuronális és kognitív reorganizációra és kompenzációra teremt lehetőséget. Részben ennek tudható be, hogy noha a két félteke verbális-nonverbális komplementer specializációja nyilvánvaló tény, számos tanulmány mégsem talált szignifikáns különbségeket a verbális vagy non-verbális emlékezeti teljesítményekben a jobb és bal TLE betegek csoportja között (57, 58, 59, 60). Az irodalomban fellelhető, néha egymásnak is ellentmondó eredmények értelmezésénél érdemes figyelembe venni egy másik lehetséges szempontot is. A klinikai neuropszichológiai tanulmányok többségére jellemző, hogy az emlékezeti teljesítményeket azonnali vagy néhány perces, de legfeljebb félórás késleltetést követően mérik fel és csak viszonylag kevés tanulmány foglalkozik az ennél hosszabbtávú hatásokkal, noha ezek jobban közelítenék az epilepsziás betegek mindennapi memóriaproblémáit. A memória egyik rendszerezése hagyományosan a rövid/hosszú távú felosztás mentén történik, bár az ezekhez rendelt időintervallumok jelentősen eltérnek különböző tanulmányokban. A taxonómia zűrzavarára jellemző például, hogy egyes tanulmányok már a néhány perces megőrzést is hosszú-távúnak minősítik, mások ugyanezt a jelzőt használják a 20-60 perces, illetve a napokat esetleg heteket felölelő megőrzés idejére is. A 30 perctől néhány óráig terjedő intervallumok esetében talán helyesebb volna közepes-távú (intermediate-term) megőrzésről beszélni és csak a félvagy több napos intervallumokat minősíteni hosszú-távúnak, Blake-et és munkatársait (55) követve pedig a hetek vagy hónapokat magukban foglaló intervallumokat pedig nagyon hosszúnak (very long-term). A továbbiakban eszerint fogom használni a megőrzési intervallum hosszúságára vonatkozó jelzőket. Összehasonlítva sokkal kevesebb tanulmány foglalkozott a hosszú- vagy nagyon hosszú-távú hatásokkal, ezek is elsősorban retrospektív módon, azaz az évekkel azelőtt történt önéletrajzi vagy nyilvános események ill. annak szemantikus részleteire való emlékezést vizsgálták (61). Ezen tanulmányok szerint, noha a TLE betegeknél alacsonyabb szinten működik a nagyon hosszú távú emlékezés, nem mutatható ki a rohamindulás oldaliságának megfelelő lateralizációs effektus. Ezenkívül a retrospektív módszer hátrányai között kell megemlíteni, hogy nem kontrollálja sem a tanulási helyzetet, sem a megőrzési intervallumot. A hosszú-távú emlékezés vizsgálatának másik lehetséges megközelítés módja a prospektív memóriavizsgálat, melynek előnyei közé tartozik, hogy megfelelő
18
elrendezésben a tanulási helyzetet és a megőrzés intervallumot is kontrollálhatja, noha ez a vizsgálati elrendezés nyilvánvalóan több átgondolást és legalább két vizsgálati periódust igényel. Az irodalomban csupán egyetlen csoporttanulmány lelhető fel, ami prospektív módon vizsgálja a (nagyon) hosszú-távú memóriát (55). Ez a tanulmány, egyedülállóan hosszú megőrzési intervallumot (8 hét) alkalmazva, markáns különbségeket talált a verbális emlékezeti megőrzés terén a jobb és bal TLE betegek csoportjai között, noha a vizsgált betegek két csoportja ugyanazon célingerek 30 perces késleltetett felidézésénél még nem különbözött egymástól (55). Úgy tűnik tehát, hogy a különlegesen hosszú megőrzési intervallumok nagymértékben megnövelhetik a memóriatesztek érzékenységét, ugyanakkor nyilvánvaló, hogy ezeket csak nehézségek árán lehetne átültetni a klinikai neuropszichológia rutin eszköztárába. Mivel az epilepszia neuropszichológiájának irodalmából hiányoznak azok a szisztematikus vizsgálatok, melyek a megőrzést 30 percnél hosszabb, de heteknél rövidebb intervallumok mellett vizsgálják, így viszonylag hiányosak az ismereteink azokkal az esetleges konszolidáló vagy felejtő tendenciákkal kapcsolatban, melyek ebben az intervallumban érvényesülnek.
19
CÉLKITŰZÉSEK 1. vizsgálat Az OPNI Epilepszia Centrumában rutinszerűen végzünk temporális epilepsziaműtét előtti kivizsgálásokat. Amennyiben a hagyományos skalp elektródákkal történő monitorozás nem nyújt elég információt a rohamindulás oldaliságával kapcsolatban, szemi-invazív foramen ovale elektródák (FoE) beültetésére kerül sor. Mivel ezek az elektródák a temporális lebenyek meziális felszíneihez közel helyezkednek el, lehetővé válik, hogy a temporális tüskéket keletkezési helyükhöz közel (meziotemporálisan) és kiegészítő elektródákkal a skalpon egyidejűleg regisztráljuk. Jelen vizsgálat célja az volt, hogy a betegek teljes éjszakáját felölelő EEG regisztrátumainak elemzésével a meziotemporális tüskék keletkezésének és skalpra való terjedésének az alvás-ébrenlét állapotokkal való összefüggéseit vizsgálat alá vonjuk. 2. vizsgálat Az irodalomi adatok arra utalnak, hogy TLE betegeknél az interiktális tüskék alvásbeli viselkedése egyszerre tükrözi az egyre jobban feltárt általános, fő szabályszerűségek és a változatlanul kevéssé ismert, egyéb módosító tényezők hatását. Ez utóbbiak szerepét valószínűsíti, hogy az eddig vizsgált TLE csoportok mindegyikében nagyjából következetes arányban találtak az alvásbeli tüskemegoszlás fő tendenciájától való eltérést mutató betegeket, azaz olyanokat, akik mélyalvás helyett, felszínes alvásban, REM alvásban vagy ébrenlétben mutattak tüskegyakoriság maximumokat. Az eloszlás mellet a másik variábilis pont maguknak a tüskéknek a gyakorisága. Klinikai tapasztalatok szerint nincs közvetlen összefüggés a tüskék gyakorisága és az epilepszia súlyossága között. Egy újabb tanulmány szerint viszont a nem-léziós TLE-n belül a gyakori tüskézés súlyosabb betegséggel jár együtt, mint a ritkább tüskézés (62). A vizsgálatunk célja volt, hogy megvizsgáljuk milyen tényezőkre vezethető vissza a tüskézés individuális variabilitása. Ismert, hogy az utolsó roham óta eltelt idő jelentősen befolyásolja a tüskegyakoriságot (16). Annak érdekében, hogy ezt a hatást kontrolláljuk, ebben a vizsgálatba csak azon betegek adatait vontuk be, akikről a
20
hosszú-távú EEG monitorozás alapján megállapítható volt, hogy nem mutattak rohamokat a megelőző 24 órában és a vizsgált éjszakában.
3. vizsgálat A jelen vizsgálat során célunk volt, hogy a korábbi tanulmányokban általánosan alkalmazott megőrzési késleltetésekhez képest hosszabb intervallumok mellett mérjük fel a különböző epilepsziaszindrómákban szenvedő betegek emlékezeti megőrzését. A korábbi gyakorlattól eltérően azonban a tanulás megőrzési intervallumát nem egyszerűen csak kiterjesztettük, hanem úgy időzítettük a tesztelési fázisokat, hogy a tanulás megőrzési intervalluma az éjszakai alvás idejére essen. Az emlékezeti konszolidáció és a temporális struktúrák kapcsolatára vonatkozó ismereteink (40, 41) alapján feltételeztük, hogy TLE-ban a temporális struktúrák károsodása befolyással lehet ezeknek az alvás alatti memóriakonszolidációban játszott szerepére. Egyúttal azt is feltételeztük, hogy egy temporális bevontságot nélkülöző epilepszia szindróma (IGE) fennállása az alvás alatti konszolidációval nem interferál. A fenti feltételezések megvizsgálásához interiktális állapotban lévő BTLE, JTLE, IGE betegek és illesztett normál kontrollszemélyek csoportjában mértük fel és hasonlítottuk össze az alvás alatti verbális és vizuális emlékezeti konszolidáció hatékonyságát. Annak érdekében, hogy a temporális csoportokon belül is megvizsgálhassuk az interiktális tüskék feltételezett károsító szerepét, a konszolidáció mértékét a megőrzési intervallumban jelentkező tüskék számával is összevetettük.
21
MÓDSZEREK 1. vizsgálat Betegek Tizenkét beteg éjszakai és nappali felvételét vizsgáltuk meg. Az iktális és interiktális skalp EEG, a nagy felbontású, temporális protokoll szerint készített MR vizsgálat eredménye, a rohamszemiológia és kórtörténet eredője valamennyiük esetében TLE mellett szólt. A FoEk-kal val történő video-EEG monitorozás valamennyi beteg esetében igazolta a rohamok temporomediális indulását. A vizsgálat során a betegek többsége a vizsgálat klinikai céljának megfelelően a rohamprovokálás érdekében fokozatos gyógyszermegvonáson ment keresztül. Mivel a vizsgálattal kapcsolatos fő kérdésfeltevésünk a FoE tüskékre, dependens skalp tüskékre, valamint ezek kapcsolatára vonatkozott, ezért a következő kritériumok alapján szűkítettük a vizsgálandó betegek körét: 1. Tüskék jelenléte mind a FoE-, mind a skalp regisztrátumokban 2. A skalp tüskék túlnyomó többségének FoE dependens jellege. Egy skalp tüskét abban az esetben tekintettünk FoE dependensnek, ha az egyidejűleg jelentkezett egy FoE tüskével, vagy ha egy FoE tüske maximum 250 msec-mal előzte meg a skalp tüskét (1. ábra).
22
1. ábra Példa a FoE dependens skalp tüskére. A FoE tüske 30 ms-mal megelőzi a skalp tüskét. A fenti kritériumok alkalmazásával az volt a célunk, hogy olyan megfelelően homogén TLE csoportot vizsgáljunk, ahol a skalp tüskék meziotemporális forrásból származnak, és létrehozásukban feltételezhetően nem vesz részt attól független neokortikális fókusz. Kilenc beteg felelt meg mindkét kritériumnak. Két betegnél csak a FoE elvezetésekben találtunk tüskéket, míg egy másik beteg esetében a FoE és skalp tüskék időben egymástól függetlenül is jelentkeztek, ezért őket kizártuk ebből a vizsgálatból. A vizsgálatba bevont betegek legfontosabb klinikai adatait az 1. táblázat összegzi. A FoEk-kal történő vizsgálat hét beteg esetében következetesen egyoldali rohamindulást mutatott, míg két beteg esetében a rohamok independens bitemporális indulásúak voltak. A továbbiakban közölt és elemzésre került tüskeadatok a rohamokat indító temporális lebenyre vonatkoznak az unitemporális csoportban, és a nagyobb tüskerátát mutató temporális lebenyre a bitemporális csoportban.
23
Beteg
1 2 3 4 5 6 7 8 9
MR
HS Negatív HS HS HS HS Negatív HS HS
Életkor (év)
29 22 53 30 45 22 24 29 61
Kezelhetetlen rohamok fennállásának ideje (év)
Rohamfrekvencia (roham/hónap)
15 3 53 18 39 21 11 21 49
2 3 3 12 4 10 10 6 0,5
Nem
F N N N N F F F N
1. táblázat HS: hippokampális szklerózis A foramen ovale elektródák beültetése és elhelyezkedése A betegek a temporális műtét előtti kivizsgálás részeként vettek részt hosszú-távú FoE és kiegészítő skalp elektródákkal történő, 3-10 napig tartó video-EEG monitorozásban. A FoEk beültetése szemi-invazív módon történt a foramen ovalén keresztül bilaterálisan. A beültetett elektródák a cisterna ambiens likvorterébe, a parahippokampális gyrus közelébe kerültek. Az elektródák ilyen elhelyezkedését a beültetést követően készített röntgenfelvétel is igazolta (2. ábra). A FoEk bilaterálisan 4 – 4, egymástól 5-5 mm-re elhelyezkedő elvezetési ponton rögzítették az agyi elektromos aktivitást (63).
24
2. ábra A foramen ovale elektródák elhelyezkedése
EEG-poliszomnográfia, alváskiértékelés és tüskeszámolás A hagyományos 10-20-as rendszer szerint rögzítettük az Ag-AgCl skalp- és a kiegészítő EOG és EMG elektródákat. A mintavételi frekvencia 128 Hz, az AD konverzió 12-bit volt. A regisztrátumok alvásszempontú kiértékeléséhez vertex referenciájú monopoláris montázst, míg a tüskék azonosításához és számolásához bipoláris montázst alkalmaztunk. Lehetőség szerint, minden betegnél a monitorozás második éjszakáját választottuk ki elemzésre. Ezen az éjszakán ugyanis – a gyógyszerelhagyás fokozatossága miatt - még kevéssé jelentkeztek a gyógyszerelhagyás negatív tünetei, így a beteg alvása is folyamatos volt, és a vizsgálat céljának megfelelő mennyiségben tartalmazott NREM3,4 és REM alvásfázisokat. Az értékelésnél a tüskékre vonatkozóan a hagyományos EEG terminológiákat, míg az alváskiértékelésnél a Rechtschaffen és Kales-féle alvásosztályozó rendszert (64) vettük alapul. Ezt kiegészítve, az ébrenlét csukott (WEC, wake eyes closed) és nyitott szem (WEO, wake eyes opened) állapotot tartalmazó regisztrátumokból további 20-20
25
percet alapul véve, ezekre külön-külön is meghatároztuk a tüskegyakoriságokat. A szemmozgások jelenléte vagy hiánya alapján a REM fázisokat is felosztottuk fázisos (REM Ph) és tónusos (REM To) szakaszokra, és ezekre nézve is meghatároztuk a tüskegyakoriságokat. A tüskeszámolás vizuális úton történt a teljes éjszakai regisztrátumban. A tüskegyakoriságokat (tüskeszám egy adott stádiumban/az adott stádiumban töltött idő) mind a hét vizsgált állapotra vonatkoztatva külön-külön kiszámítottuk úgy a FoE, mind a skalp elvezetésekben. Annak érdekében, hogy a FoE és skalp tüskék egymáshoz való viszonyát is megvizsgálhassuk, bevezettünk egy skalp/FoE (tüskeszám a skalpon/tüskeszám a FoEk-ban) arányszámot minden állapotra vonatkoztatva. A tüskék bizonytalan eloszlása miatt a tüskeparaméterek egyes állapotok közötti statisztikai különbözőségének hipotézisét a jel-próba módszerével ellenőriztük.
2. vizsgálat Betegek Ennél a vizsgálatnál - a kérdésfeltevésnek megfelelően - a következő beválogatási kritériumokat alkalmaztuk: 1. Komplex parciális rohamok, EEG-vel igazolt temporális indulással 2. Definitív tüskék jelenléte a temporális régiók felett 3. Extratemporális léziók hiánya 4. Epilepsziás rohamok hiánya a megelőző 24 órában illetve a vizsgált éjszakában
Harmincnyolc beteg felelt meg a beválogatási kritériumoknak. A TLE diagnózisa minden esetben az iktális, interiktális EEG-n, nagyfelbontású MR vizsgálaton, rohamszemiológián és a betegségtörténeten alapult. Nyolc beteget egyidejűleg vizsgáltunk skalp és foramen ovale elektródokkal. Valamennyiüknél meziotemporális indulású rohamokat regisztráltunk. A betegek átlagos életkora 38,7 ± 12,5 év volt. Az epilepszia kezdete átlagosan 19,1 ± 13,1 év volt. Az átlagos rohamfrekvencia 3,8 ± 4,8
26
roham/hónap volt. A rohamindulás oldaliságának megfelelő tempororális MR eltérés 22 betegnél fordult elő. Közülük 19-nél HS volt az epileptogén lézió, háromnál egyéb temporális léziót, kettőnél temporális polymicrogyriát és egynél temporális subependimális heterotópiát mutatott az MR.
EEG-poliszomnográfia A poliszomnográfiával összekötött hagyományos EEG vizsgálat technikai részletei, az alváskiértékelés és tüskeszámolás módja lényegileg megegyezett az első vizsgálatnál leírtakkal, azzal a különbséggel, hogy a tüskegyakoriságokat nem a teljes éjszakai regisztrátumban, hanem az egyes állapotok legalább 20 perces mintáira vonatkoztatva állapítottuk meg. További különbség, hogy hogy a REM fázisokat ebben az esetben nem bontottuk tovább, hanem az eredeti Rechtschaffen és Kales - féle szabályoknak (64) megfelelően, egységesen kezeltük.
Vizsgált tüskeparaméterek Az egyes állapotokra jellemző tüskegyakorisági értékekből a következő paramétereket származtattam: átlagos tüskegyakoriság (a hat állapotra vonatkoztatott tüskegyakoriság átlaga) és relatív tüskegyakoriságok minden állapotra vonatkoztatva (tüskegyakoriság egy adott állapotban/átlagos tüskegyakoriság). Rossit és munkatársait (14) követve még egy változót, a tüskézés állapotfüggő stabilitásának paraméterét (tüskegyakoriságok átlaga/tüskegyakoriságok szórása) is bevezettük. Ez utóbbi érték azt fejezi ki, mennyire különböznek vagy hasonlítanak egymásra a különböző vigilanciaállapotok a tüskék megjelenését aktiváló hatásuk tekintetében. Harmincnégy beteg csak egyoldali tüskéket mutatott. A bitemporális tüskéket mutató betegeknél a tüskéket a rohamindulásának megfelelő oldalon számoltuk. Abban az esetben, ha mindkét temporális lebenyből függetlenül is indultak rohamok, a gyakoribb tüskézést mutató oldalon történt a tüskeszámolás.
27
Vizsgált klinikai jellemzők A következő klinikai jellemzőket elemeztük: életkor, az epilepszia életkori kezdete, az epilepszia fennállásának ideje, szokásos rohamfrekvencia, szekunder generalizált tónusos-klónusos rohamok (SGTC) jelenléte és az MR adatok. Mivel a rohamok gyakorisága a legtöbb betegnél változó lehet, az elemzésre került rohamgyakoriságok az EEG vizsgálatot megelőző 1-2 évre vonatkoztatott, közelítő adatokat jelentenek.
Statisztikai módszerek A folyamatos klinikai változók és tüskeparaméterek összefüggésének megvizsgálására a Pearson Product-Moment korrelációs tesztet alkalmaztuk. Mivel az életkori kezdet és a fennállás ideje erősen korrelált egymással, kölcsönösen parciális korrelációkat számoltunk a szignifikáns korrelációk esetében. A két hatást ilyen módon egymástól elválasztva, e tényezők önálló részvételét is megvizsgáltuk a korrelációkban. Az MR adatokat a következő kategórikus változók formájában értékeltük: 1., negatív MR, 2., HS, 3., egyéb temporális eltérés. Ezeket az adatokat egyutas MANOVA-val és post-hoc LSD-teszttel értékeltük. A SGTC rohamok változójának hatását egyutas MANOVA segítségével értékeltük. A kategórikus változók szignifikáns korrelációira parciális korrelációt számítottunk, amennyiben az adott tüskeváltozó valamelyik folyamatos változóval is korrelált.
3. vizsgálat BTLE, JTLE, IGE betegek és egészséges kontrollszemélyek csoportjaiban vizsgáltuk az alvás alatti emlékezeti megőrzést. Eredetileg 70 személy vett részt a vizsgálatban, az epilepsziás betegek közül utóbb közülük kizártuk azokat, akik nem feleltek meg a jelen vizsgálat számára szabott, alábbi feltételeknek.
28
Beválogatási kritériumok: -
BTLE, JTLE és IGE szindrómák jól definiált esetei
-
BTLE és JTLE betegek esetében EEG-vel igazolt egyoldali rohamindulás
-
gyógyszerrezisztencia
-
epilepsziás rohamok fennállásának ideje > 3 év
-
jobbkezesség
-
normál tartományba eső IQ
Kizárási kritériumok: -
epilepszián kívül más neurológiai betegség fennállása
-
rohamok jelentkezése a tesztelési periódusok idején vagy a megőrzési intervallum alatt
-
rohamok jelentkezése az esti tesztelési periódust megelőző 8 órában
A fenti szűrési kritériumoknak 35 beteg felelt meg, közülük 13, 14 és 8 személy tartozott a BTLE, JTLE és IGE csoportokba (2. táblázat). A diagnózis minden esetben az iktális és interiktális EEG, MR, rohamszemiológia és a kórtörténet alapján lett felállítva. A kontrollcsoportot 12, az epilepsziások összevont csoportjához életkor, nem és iskolai végzettség szerint illesztett egészséges önkéntes személy alkotta. Az epilepsziás csoportok a rohamok fennállásának idejét tekintve nem különböztek szignifikáns mértékben. A JTLE és BTLE betegek kb. ugyanakkora hányadának MR felvételén ábrázolódott valamilyen temporomediális patológia. Az IGE betegek fiatalabbak voltak, mint a BTLE betegek, és rohamgyakoriságuk alacsonyabb volt, mint a JTLE betegeké. A betegeket hosszú-távú video-EEG monitorozás vagy 24 órás holter-EEG vizsgálat ideje alatt teszteltük. A teszteléssel és megőrzési intervallumokkal kontingens folyamatos EEG vizsgálat lehetővé tette, hogy biztonsággal észleljük az ebben az időszakban jelentkező klinikai vagy szubklinikai epilepsziás rohamokat. Az eredetileg vizsgált betegek közül 17-nél jelentkezett epilepsziás roham a megőrzési intervallumban. Ezen a betegek adatai nem kerültek be a jelen elemzésbe. Annak érdekében, hogy elkerüljük az ún. „első éjszaka” hatást, a betegeket és kontroll személyeket lehetőség szerint az alváslaboratóriumban töltött második napon teszteltük.
29
Betegek/kontrollszemélyek száma Nem Életkor (év) Epilepszia Fennállásának ideje (év) Rohamfrekvencia (roham/hónap) IQ (Raven)
Antiepileptikumok
MR
BTLE
JTLE
IGE
kontroll
Átlag (SD)
Átlag (SD)
Átlag (SD)
Átlag (SD)
13
14
8
12
6F/7N 37.5 (11.2)
8F/6N 33 (9.9)
4F/4N 25.5 (6.4)
7F/5N 33.3 (7.7)
16 (12.1)
20.4 (9.7)
14.8 (10.4)
2.4 (2.3)
4.3 (3.4)
0.8 (1.3)
99.1 (7.9)
105.2 (9.4)
97.7 (2.1)
2 nincs terárpia 7 monoterápia 3 biterápia 1 triterápia
1 nincs terápia 3 monoterápia 7 biterápia 3 triterápia
1 nincs terápia 2 monoterápia 5 biterápia
4 HS 6 HS 3 egyéb temporomediális 1 egyéb temporomediális patológia* patológia 2 egyéb temporális 2 egyéb temporális patológia patológia‡ 4 negatív 5 negatív
112.3 (8.1)
8 negatív
2. táblázat. A betegek és a kontrollszemélyek adatai HS: hippokampális szklerózis, *egyéb temporomediális patológia: temporomediális diszgenezis, temporomediális lézió, ‡egyéb temporális patológia: szubependimális heterotópia, temporolaterális kavernóma, temporoparietális gliózis
Alváskiértékelés A megőrzési intervallumhoz tartozó EEG felvételt a Rechtschaffen és Kales féle alvásosztályozó rendszer (64) alapján kiértékeltük majd meghatároztuk az egyes alvásstádiumokban töltött időt, és a TLE betegek esetében megszámoltuk a megőrzési intervallumban jelentkező tüskéket.
30
Alkalmazott memóriatesztek Az alkalmazott memóriatesztek nem standardizált tesztek voltak, hanem speciálisan az alvás alatti emlékezeti konszolidáció felmérésére terveztük őket. Alkalmaztunk egy arcnév asszociációs tesztet, ahol a nevekre való emlékezést, szabad felidézés formájában este és reggel is vizsgálhattuk. Mivel az arcokra való emlékezés felismerés formájában történő ellenőrzése metodikai okokból csak egyszer alkalmazható, ezért az esti periódusban a rövid-távú vizuális emlékezést egy absztrakt ábrák megjegyzésére és felismerésére vonatkozó teszttel ellenőriztük. Mivel a jelen vizsgálatban az alvás szerepével kapcsolatban vizsgálódtunk, fontos kérdésként merült fel, hogy vajon az általunk alkalmazott teszt tartalmára való emlékezés mennyiben alvásspecifikus. Ezért az egészséges kontrollszemélyek csoportjában megvizsgáltuk, hogy létezik-e összefüggés megőrzés és a megőrzési intervallumhoz tartozó alvás között. Megállapítottuk, hogy mind a verbális mind a vizuális komponens megőrzése összefügg az alvással, az előbbi az alvási orsók teljes számával, míg az utóbbi a NREM alvásban töltött idővel mutat összefüggést. Ezek a eredmények tehát jelezték, hogy a teszt valóban alvásspecifikus folyamatokat mér. Ez a vizsgálat azonban nem tárgya az értekezésnek, részleteiben ezért nem tárgyalom itt. Esti tesztelési periódus Absztrakt ábrák felismeréses tesztje A vizsgálati személyeket arra kértük, hogy jegyezzenek meg 10 viszonylag egyszerű absztrakt ábrát a rendelkezésre álló 45 mp alatt. Egy 3 perces figyelemelterelő (rajzolási) feladatot követően, a látott ábrákat 20 másik hasonló (összesen 30) ábra közül kellet kiválasztaniuk. Arc-név asszociációs teszt A vizsgálati személyeket arra kértük, hogy jegyezzék meg az ebben a fázisban számítógépes ill. diavetítéses formában bemutatott 10 arcot és nevet (vezetéknév + keresztnév). Ezeket 3 egymást követő fázisban mutattuk be. Először csak a neveket
31
mutattuk be, majd ezután az egymáshoz tartozó arcokat és neveket együtt, kétszer egymás után. Minden dia (egy név vagy arc és név együtt) 10 mp-ig volt látható. Három perces figyelemelterelés után a nevek szabad felidézésére kértük a betegeket. Ezután bemutattuk a már látott arcokat és a hozzájuk tartozó név felidézését kértük. Ez alkalommal csak 10 mp-ig voltak láthatók az arcok, de nem korlátoztuk a gondolkodási időt. A helyesen felidézett nevek százalékos aránya szolgált a rövid-távú verbális memória mérésére. Végül az arcokat ismét bemutattuk és a vizsgálati személyeket megerősítettük a helyes névi asszociációkban és felfedtük a hibás vagy hiányzó asszociációkat. Reggeli tesztelési periódus Arc-név asszociációs teszt Másnap reggel ismét a nevek felidézését kértük a vizsgálat személyektől. Ezt követően 30 arcból álló sorozatot mutattunk be, amely tartalmazta az előző este bemutatott 10 arcot is. A vizsgálati személyeknek minden arccal kapcsolatban meg kellett hozni az ismerős vs. ismeretlen döntést. Amennyiben az arcot ismerősnek ítélték, kértük, hogy a hozzá tartozó nevet is idézzék fel. A helyesen felidézett nevek százalékos aránya szolgált a hosszú-távú verbális memória mérésére. A rövid és hosszú távú verbális memória közti különbség szolgált a verbális retenció mérésére, az arcok ismerősismeretlen voltával kapcsolatos helyes döntések százaléka pedig a hosszú-távú vizuális memória mérésére. Mind az esti, mind a reggeli tesztelési alkalmakra azonos időpontokban, este 20 órakor, ill. reggel 9 órakor került sor. Az esti periódus befejeztével nem adtunk instrukciót az ingeranyag további megőrzésére. Ilyen módon feltételezhetően megelőztük annak lehetőségét, hogy az „ambíciózusabb” vizsgálati személyek önállóan is gyakoroljanak, és ezzel befolyásolhassák a vizsgálat kimenetelét.
32
Tüskék számolása a TLE betegeknél A tüskéket vizuális úton számoltuk a megőrzési intervallum egészében, jobb és bal TLE betegekben mindig a rohamindulásnak megfelelő oldalon.
Statisztikai elemzés Az egyes alvásstádiumokban eltöltött időtartamok csoportok szerinti összehasonlítására t-tesztet alkalmaztunk. A csoportok memóriaparamétereinek páros összehasonlítása tteszttel valamint két utas varianciaanalízissel (ANOVA) ill. ennek post-hoc tesztjeként a „planned comparision” módszerével történt. A megőrzési intervallumban jelentkező tüskék és az alvás alatti megőrzés (verbális retenció, hosszú távú vizuális memória) kapcsolatát a Pearson-korreláció számítás módszerével vizsgáltuk.
33
EREDMÉNYEK 1. vizsgálat Skalp tüskék Az individuális skalp tüskegyakoriság adatokat a 3. és 4. ábra foglalja össze. Hat beteg mutatott NREM3,4-ben maximalizálódó tüskegyakoriságokat, míg további egy-egy beteg esetében a tüskegyakoriság-maximumok a NREM1, WEC és REM To állapotokra estek. Egy kivétellel, minden betegre jellemző volt, hogy a NREM3,4-ben a tüskegyakoriság meghaladta a NREM2-re jellemzőt. Négy beteg mutatott a REM ideje alatt tüskéket, mindegyikükre jellemző volt, hogy a REM To idején jelentkező tüskegyakoriság meghaladta a REM Ph tüskegyakoriságot. Négy betegnek voltak ébrenléti tüskéi, ők valamennyien nagyobb rátával tüskéztek WEC, mint WEO állapotában. A NREM3,4-re jellemző tüskegyakoriság szignifikáns mértékben meghaladta a NREM2-re (p = 0,0455), WEO-re (p = 0,0077) és REM Ph-re (p = 0,0455) jellemző tüskegyakorisági értéket. FoE tüskék Az individuális FoE tüskegyakoriság adatokat a 3. és 4. ábra foglalja össze. A FoE tüskék átlagosan 2-10-szer nagyobb gyakorisággal jelentkeztek, mint a skalp tüskék. A tüskegyakoriság-maximum a legtöbb, szám szerint négy beteg esetében a NREM2 idejére esett, 2 betegnél NREM3,4-re, míg egy-egy betegnél WEC, NREM1 illetve REM To fázisokra. hét betegnél a NREM2-re jellemző tüskegyakoriság meghaladta a NREM3,4-re jellemzőt. Minden REM fázisban tüskéző betegre igaz volt, hogy a tüskék nagyobb mértékben aktiválódtak a REM To fázisokban, mint a REM Ph szakaszok idején. Hasonlóképpen, minden beteg nagyobb tüskegyakoriságokat mutatott WEC állapotában, összehasonlítva a WEO állapottal.
34
A NREM3,4 (p = 0,0455), NREM2 (p = 0,0077), REM To (p = 0,0455) és WEC (p = 0,0077) tüskegyakoriságok szignifikáns mértékben meghaladták a REM Ph-ra jellemző gyakorisági értékeket.
Skalp/FoE tüskearány Hat betegnél találtunk maximális skalp/FoE értékeket NREM3,4 ideje alatt, míg egyegy betegnél a maximum a NREM1, REM Ph és WEC állapotok idejére esett (3. és 4. ábra). Ez az arányérték NREM3,4 alatt szignifikánsan nagyobb volt, mint WEO (p = 0,0133), WEC (p = 0,0455), NREM1 (p = 0,0055) és NREM2 (p = 0,0455) ideje alatt.
35
3. ábra Individuális tüskegyakoriságok a skalpon és FoEk-ban valamint skalp/FoE arányok (15. beteg, RT: REM To, RP: REM Ph)
36
4. ábra. Individuális tüskegyakoriságok a skalpon és FoEk-ban valamint skalp/FoE arányok (6-9. beteg)
2. vizsgálat Tüskegyakoriság és alvásstádiumok Huszonöt beteg mutatott NREM3,4 állapotban tüskemaximumot, öt beteg NREM2, négy NREM1, három WEC és egy WEO állapotban. Az egyes állapotokban a következő tüskeátlagokat kaptuk: 0,20 ± 0,59 WEO, 0,78 ± 1,92 WEC, 1,88 ± 4,36
37
NREM1, 1,63 ± 2,74 NREM2, 2,52 ± 3,63 NREM3,4 és 0,68 ± 1,89 REM állapotokban.
Tüskeparaméterek vs. klinikai változók Az epilepszia fennállásának ideje Az életkori kezdet változójának kontrollálása után a WEO, NREM2, NREM3,4, az átlagos tüskegyakoriság és a tüskézési stabilitás maradt szignifikáns az epilepszia fennállásának idejével (3. táblázat, 5. ábra).
Az epilepszia fennállásának ideje (év) Tüskegyakoriság, Tüskézési stabilitás, Relatív tüskegyakoriság WEO WEC NREM1 NREM2 NREM3.4 REM Átlag Tüskézési stabilitás Rel WEO Rel WEC Rel NREM1 Rel NREM2 Rel NREM3.4 Rel REM
r-értékek p-értékek
Az epilepszia életkori kezdete (év)
p-értékek az életkori kezdet kontrollja után
r-értékek
p-értékek
p-értékek a fennállás idejének kontrollja után
0,042
0,049 0,148 0,087 0,028 0,062 0,160 0,023
0,625
0,247
0,45 0,32 0,37 0,57 0,57 0,16 0,53
0,005 0,054 0,024 <0,001 <0,001 0,331 0,001
0,122 0,003 0,001 0,009
-0,32 -0,24 -0,28 -0,36 -0,31 -0,23 -0,37
0,51
0,010
0,032
-0,44
0,006
0,27 0,31 0,36 0,08 -0,36 0,21
0,106 0,060 0,024 0,641 0,026 0,212
-0,06 -0,27 -0,34 -0,21 0,54 -0,27
0,701 0,095 0,038 0,208 0,001 0,097
0,192 0,678
0,824
0,683
0,331 0,008
3. táblázat R- és p-értékek az epilepszia fennállásának idejével és életkori kezdetével kapcsolatos korrelációkban. A szignifikáns értékeket félkövér karakterekkel jeleztem.
38
NREM3,4 tüskegyakoriság (tüske/perc)
r = 0,57; p < 0,001
az epilepszia fennállásának ideje (év)
5. ábra NREM3,4 tüskegyakoriságok vs. az epilepszia fennállásának ideje
relatív NREM3,4 tüskegyakoriság
r = 0,54; p = 0,001
az epilepszia életkori kezdete (év)
6. ábra.
39
Relatív NREM3,4 tüskegyakoriság vs. az epilepszia életkori kezdete
Az epilepszia életkori kezdete A fennállás idejét kontroll alatt tartva, csak a NREM3,4-re jellemző relatív tüskegyakorisággal való korreláció maradt szignifikáns (3. táblázat, 6. ábra). Életkor és rohamfrekvencia Egyik vizsgált tüskeparaméter sem korrelált szignifikáns mértékben az életkorral és a rohamfrekvenciával. Szekunder generalizált tónusos-klónusos rohamok Az egyutas MANOVA alapján a REM-re jellemző tüskegyakoriság (p=0,049) és a REM-re jellemző relatív tüskegyakoriság (p=0,019) szignifikáns mértékben magasabb volt a SGTC rohamokkal jellemezhető betegeknél (7. ábra). Az átlagos REM tüskegyakoriság 1,51 tüskes/perc volt SGTC rohamok jelenlétében, míg 0,25 tüske/perc
relatív REM tüskegyakoriság
volt SGTC rohamok hiányában.
SGTC rohamok hiánya
SGTC rohamok
7. ábra Relatív REM tüskegyakoriság SGTC rohamok mellett ill. hiányában
40
MR-definiált temporális epileptogén léziók Az egyutas MANOVA szignifikáns fő hatást mutatott a WEC relatív tüskegyakoriságra (p=0,016) és a relatív NREM3,4 tüskegyakoriságra (p=0,039). Mivel a relatív NREM3,4 tüskegyakoriság az életkori kezdettel is korrelált (ld. fentebb), ezt a hatást parciális korrelációval kontrolláltuk, emellett azonban elvesztettük a szignifikáns korrelációt. A WEC relatív tüskegyakoriság esetében alkalmazott post-hoc LSD-teszt szignifikáns különbséget mutatott a negatív MR vs. HS (p=0,006) esetben (8. ábra), A relatív WEC tüskegyakoriság átlagosan 9,4-szer magasabb volt HS jelenlétében, a
relatív WEC tüskegyakoriság
negatív MR-rel összehasonlítva.
negatív MR
HS
8. ábra Relatív WEC tüskegyakoriság HS mellett ill. hiányában
41
3. vizsgálat Alváskiértékelés Az egyes alvásstádiumokban töltött idők csoportátlagai a 4. táblázatban szerepelnek. Noha a teljes alvásidő tekintetében a csoportok nem különböztek egymástól, mindhárom epilepsziás csoportra jellemző volt, hogy a csoportba tartozó betegek szignifikánsan kevesebb időt töltöttek mélyalvásban, mint a kontrollcsoport tagjai. A betegcsoportok közötti összehasonlításban a vizsgált alvásidő-paraméterek nem különböztek egymástól szignifikáns mértékben.
Az egyes alvásstádiumokban töltött idők csoportátlaga (perc) Kontroll
BTLE
JTLE
IGE
NREM1
22,9
44,9
42
46
NREM2
181
204,4
209,7
267,3
NREM3,4
119,8
73,1*
60,3*
45,7*
REM
102,7
87,8
71,6
82
Teljes alvásidő
426,4
410,3
383,6
441
4. táblázat Az egyes alvásstádiumokban eltöltött idők csoportátlagai Csillaggal jelöltem a kontrollcsoporttal való összehasonlításban szignifikáns ülönbségeket.
Esti tesztelési periódus Rövid-távú verbális memória A csoport-párokon elvégzett t-tesztek eredményei azt mutatták, hogy a BTLE (p=0,041) és IGE (p=0,009) csoportok szignifikánsan alacsonyabb szinten teljesítettek a rövid-
42
távú verbális memóriatesztben a kontrollcsoporttal való összahasonlításban. Más csoportok között nem találtunk szignifikáns különbséget (10. ábra). Rövid-távú vizuális memória Nem találtunk szignifikáns különbségeket a csoportok között (9. ábra).
rövid-távú vizuális memória (%)
100 95 90 85 80 75 70 65 60
±Std. Dev.
BTLE
JTLE
IGE
kontroll
Mean
9. ábra Rövid-távú vizuális memória a BTLE, JTLE, IGE betegek és kontrollszemélyek csoportjában.
Alvás alatti emlékezeti megőrzés Verbális memória (10. ábra) Kétfaktoros varianciaanalízist végeztünk el a csoportok és a késleltetés (este vs. reggel) faktoraival, a verbális retenció és hosszú-távú vizuális memória értékeire. Szignifikáns főhatást (main effect) kaptunk a késleltetésre (p=0,008) és a késleltetés x csoport interakcióra (p=0,003). A „planned comparison” módszerrel szignifikáns interakciós hatást találtunk a BTLE és a másik három csoport között (JTLE: p=0,014, IGE: p<0,001, kontroll csoport: p=0,031). A JTLE, IGE és a kontroll csoportban a verbális retenció átlagos mértéke rendre 5,5, 13,6, 3,4 %-os volt, míg a BTLE csoportátlag -4%-
43
os volt. A BTLE csoportban a vizsgált 13 beteg közül 10 negatív verbális retenciót mutatott, míg a JTLE és kontroll csoportba csak 3 illetve 4 személy. Az IGE csoportban minden beteg pozitív verbális retenciót mutatott.
10. ábra A verbális memória esti és reggeli értékei, ill. az alvás alatti megőrzés a BTLE, JTLE, IGE betegek és kontrollszemélyek csoportjában. Zárójelben a szórásértékek szerepelnek. Csillag jelöli a szignifikáns csoport x késleltetés interakciót a BTLE csoport esetében.
Vizuális memória Az elvégzett t-tesztek eredménye azt mutatja, hogy a reggeli hosszú-távú vizuális memória mind a JTLE (p=0,004), mind a BTLE (p=0,009) csoportban alacsonyabb volt a kontroll csoporttal való összehasonlításban. A többi páros összehasonlítás nem adott szignifikáns eredményt (11. ábra).
44
hosszú-távú vizuális memória (%)
106 100
*
*
94 88 82 76 70
±Std. Dev.
BTLE
JTLE
IGE
kontroll
Mean
11. ábra Hosszú-távú vizuális memória a BTLE, JTLE, IGE betegek és kontrollszemélyek csoportjában Verbális retenció, hosszú-távú vizuális memória és a megőrzési intervallumban jelentkező tüskék száma a TLE betegeknél Bal temporális lebeny epilepsziás betegek Nem találtunk szignifikáns korrelációt a verbális retenció és a bal tüskék száma között (r=0,325, p=0,306). Hasonlóképpen nem volt szignifikáns kapcsolat a bal tüskék száma és a hosszú-távú vizuális memória között (r=-0,079, p=0,82) Jobb temporális lebeny epilepsziás betegek Nem volt szignifikáns az összefüggés sem a hosszú-távú vizuális memória és jobb tüskék száma között (r=0,096, p=0,779) sem a verbális retenció és a jobb tüskék száma között (r=0,128, p=0,709).
45
MEGBESZÉLÉS 1. vizsgálat Az EEG-éra kezdetétől fogva tudjuk, hogy az alvás elősegíti az interiktális tüskék megjelenését (65). A későbbi tanulmányok kimutatták, hogy TLE-ban a tüskézés a lassú hullámú alvás 3-as és 4-es szakaszaiban legkifejezettebb (26, 14, 28). Az újabb, frekvencia analízis módszert alkalmazó vizsgálatok tanulsága szerint a tüskék megjelenése pozitív összefüggésben áll a lassú hullámú alvás delta frekvenciatartományába eső oszcillációival (29, 5), ami szintén a mélyalvás aktiváló szerepét támogatja. A rendelkezésre álló experimentális és klinikai adatok alapján feltételezték, hogy a lassú hullámú alvást meghatározó neuronális folyamatok, beleértve az alvás szinkron EEG oszcillációit, fokozzák a kóros szinkronizációs készséget, és ilyen módon vezetnek az interiktális epilepsziás kisülések fokozódásához (66). A NREM alvást kísérő szinkron oszcillációk három disztinkt frekvenciatartományba sorolhatók, úgymint szigma (10-14 Hz), delta (1-4 Hz) és az ultralassú (< 1 Hz) oszcillációk. Idiopátiás generalizált mechanizmusú epilepsziák esetében a tüske-hullám minták fokozódása elsősorban a szigma oszcilláció idejére esik (20, 21, 22, 23, 24, 25). A háttérben álló neuronális mechanizmusok feltárásának köszönhetően ma már tudjuk, hogy ez az összefüggés az epilepsziás működészavar és az alvási orsók keletkezésének thalamokortikális kölcsönhatásaira vezethető vissza (66). Azonban mindezidáig nem született mechanizmusszintű magyarázat arra nézve, hogy TLE-ban a három NREM oszcilláció közül, miért éppen a delta jelenti a legkedvezőbb feltételeket a tüskék aktiválódásához. Jelen vizsgálatunkban a skalp tüskék mélyalvásban mutattak jelentős fokozódást, míg ébrenlétben és a REM ideje alatt ezzel ellentétes irányú változásokat tapasztaltunk. A mélyalvás tüskéket aktiváló hatása szintén meghaladta a NREM2 állapotra jellemzőt. Ezek az eredmények teljes mértékben megfelelnek a korábbi, hasonló betegcsoportokon nyert adatoknak. A FoE tüskézés szintén fokozódást mutatott NREM-ben és csökkenést ébrenlétben és REM-ben, ami egybevág a sztereoelektródás vizsgálatok révén nyert adatokkal. Lényeges különbség azonban, hogy a legtöbb beteg felvételében a NREM2re jellemző tüskegyakoriságok meghaladták a NREM3,4-re jellemző értékeket. Ezek az
46
eredmények ellentétesek azokkal a korábbi sztereo-EEG adatokkal, ahol a mélyalvást a felszínes alvásnál nagyobb tüskegyakoriság jellemezte (26, 27); noha kisebb számban, de léteznek a felszínes alvás mellett szóló adatok is (30, 31). Adataink azt mutatták, hogy a FoE és skalp tüskék viselkedése két szempontból is markáns diszkrepanciát mutatott. Egyrészt, a FoE tüskeráták kb. 2-10-szeres mértékben meghaladták a skalpon jelentkező tüskék gyakoriságát. Ez a nagyságrendi eltérés már korábban is jól ismert volt (67). A másik diszkrepancia a FoE és skalp tüskék vigilanciafüggő megoszlásának különbségével volt kapcsolatos. Ennek az eltérésnek az irányát és mértékét a skalp és FoE tüskék állapotonkénti arányértékeinek különbségeiben ragadtuk meg. Ezek a számok azt mutatták, hogy egy FoE tüske, dependens skalp tüskeként való egyidejű megjelenése, tehát a skalpra való vezetődése a mélyalvásban átlagosan 5-ször gyakoribb, mint más állapotokban. Az ehhez hasonló, szisztematikus vizsgálatok teljességgel hiányoznak az irodalomban, csupán két leírásszerű adatot ismerünk, ami releváns lehet ebben a tekintetben. Az egyik tanulmány utal arra, hogy a NREM2-ben megszaporodó hippokampális tüskék, mint dependens tüskék elsősorban mélyalvásban hajlamosak a skalpra vezetődni (30). Mivel azonban ez az adat is egy heterogén összetételű csoporttal kapcsolatban került leírásra, óvatossággal kezelendő. Egy másik, igen korai, magyar szerzők által végzett tanulmány, hasonló „inverziós effektust” írt le a hippokampális és felszíni tüskék viszonyával kapcsolatban. Kajtor Ferenc és mtsai (31) három TLE beteget vizsgálva azt találták, hogy a mélyalvás egyidejűleg szupresszálta a hippokampális tüskéket és fokozta a felszínieket. A hippokampális tüskék legnagyobb aktivációja ugyanakkor felszínes alvásban volt tapasztalható. A széles körben elfogadott elmélet szerint a temporális skalp tüskék meziotemporális forrásból származnak, beleérve a hippokampális és más kapcsolódó struktúrákat. Feltételezzük, hogy ugyanez érvényes saját válogatott betegcsoportunkra, mivel a beválogatási kritérium értelmében a skalp tüskék FoE dependensek voltak és a rohamindulás is minden esetben meziotemporális volt. Ezek alapján feltételezzük, hogy a meziotemporális tüskék anatómiai pályák mentén vezetődve, ráterjedhetnek a laterális temporális kéregre, és így FoE dependens skalp tüske formájában is megjelenhetnek. Adataink azt sugallják, hogy a skalp tüskék keletkezése legalább két tényezőre vezethető vissza. Az egyik a meziotemporális struktúrák saját tüske termelő kapacitása
47
(FoE tüskeráta), a másik pedig a meziotemporális tüskék a neokortikális régiók felé történő neuronális propagációja, amit a skalp/FoE arányértékkel ragadtunk meg. Ebben az összefüggésben az előbbi folyamatot elsődleges szinkronizációnak, míg az utóbbit másodlagos szinkronizációnak tekintettük. Azaz, a skalp tüske keletkezésének hátterében két külön szinkronizációs folyamatot feltételezünk; az elsődleges szinkronizáció az, ami létrehozza a frekvens meziotemporális tüskéket, melyek közül átlagosan minden 2-10-dik, a másodlagos szinkronizáció révén, bevonja a laterális neokortikális területeket és skalpon is regisztrálható tüskét eredményez. Az elsődleges és másodlagos szinkronizációban tapasztalt különbség jelenléte arra utal, hogy más állapotok jelentik a legkedvezőbb feltételeket a tüskék meziotemporális keletkezéséhez és a skalpra való terjedéshez. Elképzelhető, hogy a különbség az archikortikális ill. neokortikális strukturális szerveződés különbségeire vezethető vissza. Egy másik lehetséges magyarázat, miszerint a különbségek a szinkronizáció által bevont terület nagyságával állnak kapcsolatban, azaz lehetséges, hogy egy kisebb (csak a meziotemporális struktúrákat) és egy nagyobb területet (meziotemporális és neokortikális területeket is) bevonó szinkronizációt különböző vigilanciaállapotokkal együttjáró, különböző funkcionális állapotok facilitálhatnak. Noha a legtöbb FoE tüskegyakoriság maximum a NREM2 állapotára esett, a vizsgált személyek közül öten más állapotokkal egyidejűleg mutattak tüskegyakoriság csúcsokat. Az elsődleges szinkronizáció esetében tehát meglehetősen nagy szórással kellett számolnunk. Ami a skalp/FoE arányokat illeti, a vizsgált betegek közül hatan mutattak NREM3,4 állapotra eső maximumokat, további két betegnél pedig a másodlagos csúcsok estek ugyanerre az állapotra. A másodlagos szinkronizáció tehát, úgy tűnik kisebb individuális variabilitást mutat. Vizsgálatunk másik érdekes eredménye, miszerint a REM fázisos és tónusos fázisai különböznek egymástól a tüskézésre gyakorolt hatásuk tekintetében. Míg a fázisos REM jelentősen szupresszálja a FoE tüskéket, a tónusos REM nem bír ilyen hatással. A skalp tüskék fázisos és tónusos REM szakaszok közti megoszlása (amennyiben a skalpon REM ideje alatt egyáltalán jelen vannak a tüskék) hasonló. A REM tüskeszupresszív hatását gyakorlatilag minden epilepsziatípussal kapcsolatban leírták (68). A jelenséget általában a REM-et jellemző monoaminerg demodulációval és evvel egyidejű kolinerg transzmissziófokozódással hozzák
48
összefüggésbe. Mind a bazális előagyi, mind a hídi kolinerg neuronokkal kapcsolatban igaz, hogy ezek nagyobb frekvenciával tüzelnek a fázisos szakaszokban, összehasonlítva a tónusos szakaszokkal (69, 70). A fázisos eseményekkel egybeeső fokozott kolinerg transzmisszióra utaló adatok emberben is ismertek (70, 71), ami alapján kijelenthető, hogy a REM fázisos szakaszaira kolinerg tónusfokozódás jellemző. Feltételezzük, hogy ugyanez a neuromodulációs különbség áll a fázisos és tónusos szakaszok tüskeaktiváló különbségének hátterében is. Tudomásunk szerint, a korábbi vizsgálatok nem elemezték szisztematikusan a fázisos és tónusos REM szakaszok ilyen különbségeit, de vizuális megfigyelésen alapuló irodalmi adatok arra utalnak, hogy a REM-beli szemmozgás-sorozatokkal egyidőben csökkenhet a tüskézés frekvenciája (26, 73). Vizsgálatunkban az WEO állapota szintén erősebben szupresszálta a tüskéket, mint a WEC állapota úgy a FoE, mint a skalp elvezetésekben. Hasonló részletező adatokat evvel kapcsolatban sem találtunk, de támogató leírásszerű utalások szintén fellehetőek az irodalomban (26). Az eredményeket összegezve elmondható, hogy a TLE tüskék viselkedése követ bizonyos általános tendenciákat, de egyéni variabilitást is tükröz. Vizsgálatunkban a következő általános tendenciákat tudtuk elkülöníteni: maximális skalptüskézés mélyalvásban, fokozott meziotemporális tüskézés NREM2-ben, és maximális skalp/FoE arányok mélyalvásban. Szintén tüskefokozódás jellemezte a tónusos REM ill. a WEC állapotát, összehasonlítva a fázisos REM és WEO állapotával. Eredményeink alapján feltételeztük, hogy a skalptüskék gyakoriságát egyidejűleg két tényező határozza meg, ezek az elsődleges és másodlagos szinkronizáció. Az elsődleges és másodlagos szinkronizáció eltérő mintázatokat és variabilitást mutat. Míg az előbbi a NREM2-beli fokozódás tendenciáját mutatja, az utóbbi mélyalvásban mutat jelentős fokozódást és kevéssé variábilis individuálisan.
2. vizsgálat Az eredmény, mely szerint a legtöbb TLE betegnél (65.8%) mélyalvás állapotában tapasztalható a legnagyobb tüskegyakoriság, egybevág a korábbi ilyen irányú vizsgálatok eredményével (26, 14, 28). Ugyanez érvényes azon kisebb létszámú
49
alcsoportok létezésére, ahol a betegek mélyalvástól eltérő állapotokban mutattak tüskegyakoriság maximumokat. A korábbi kvantitatív EEG tanulmányok szintén a mélyalvásra jellemző delta oszcillációkkal találták egyidejűnek a tüskék előfordulásának legnagyobb valószínűségét a betegek többségében (29, 5). A betegek kisebb csoportjában azonban a tüskézés a téta ill. szigma tartományba eső oszcillációkkal mutatott összefüggést. Az eddigi ilyen irányú vizsgálódásoknál a viszonylag kis betegszám azonban nem tette lehetővé az individuális különbségek irányába való további vizsgálódást, így ennek klinikai sajátosságokhoz való viszonya és jelentősége szinte nagymértékben tisztázatlan maradt. Egy részletes vizsgálat elvégzésének igénye új tüskeváltozók bevezetését tette szükségessé. A tüskegyakoriságok – még azonos állapotokon belül is – nagy különbsége miatt bevezettük a relatív tüskegyakoriság változóját, hogy az állapotok közötti megoszlás kérdését megközelíthessük. A tüskézés stabilitásának változóját először Rossi (14) használta néhány beteg esetében, de szisztematikus vizsgálatban nem alkalmazták eddig. Adataink szerint a WEO, NREM2, NREM3,4 és az átlagos tüskegyakoriságok szignifikáns pozitív korrelációt mutatnak az epilepszia fennállásának idejével. Egy korábbi vizsgálat (62) a kevés tüskével rendelkező betegeknél rövidebb az fennállási időt és későbbi kezdetet talált, de ebben a vizsgálatban nem választották szét a két tényezőt. Érdemes megemlíteni, hogy a mi betegcsoportunkban a rohamfrekvencia nem változott szignifikánsan az epilepsziával töltött évekkel és a tüskegyakoriságokkal sem mutatott összefüggést. Ezek az adatok tehát arra utalnak, hogy a fokozott tüskézés az epilepsziával töltött megelőző évek következménye, de nem feltétlenül jelent fokozott rohamkészséget. Ha a rohamok tüskézést fokozó hatására vonatkozó, korábbi eredményekkel vetjük össze eredményeinket, mindenképp hangsúlyozni kell, hogy a korábbi eredmények a rohamok tüskézésre gyakorolt akut hatására vonatkoznak.(13, 16) Vagyis főleg olyan eredményeket közöltek, miszerint a tüskézés már egyetlen roham után is fokozódhat, a rohamot követő legfeljebb néhány napos intervallumban. Evvel ellentétben, mi a tüskék krónikus (nem posztiktális) fokozódásáról beszélünk, ami, úgy tűnik, az epilepsziával eltöltött megelőző évek következménye.
50
A tüskézés állapotfüggő stabilitása szintén progresszív növekedést mutatott a fennállás idejével. Az összefüggés értelmezésekor mindenképp irányadó Rossi (14) vizsgálata, akinek eredményei talán a legközelebbi analógiaként szolgálhatnak saját adatainkhoz. Az említett szerző sztereo-EEG- vel végzett vizsgálatai során ugyanazon betegben hasonlította össze a különböző agyi területek tüskéinek megoszlását a különböző vigilancia állapotok között. Ezzel kapcsolatban azt tapasztalta, hogy a tüskézés állapotok közötti megoszlása mindig a rohamindulás helyén mutatja a legkisebb ingadozásokat az állapotok között, azaz itt a legnagyobb a tüskézés stabilitása más szintén vizsgált agyi területekkel összehasonlítva. A jelenséggel kapcsolatban azt feltételezte, hogy a rohamindulás helyére jellemző nagyobb tüskézési stabilitás a fokozottabb epilepsziás autonómiának tudható be, ami magyarázza, hogy a vigilanciaszint szokásos moduláló hatása kevésbé érvényesül. Egy másik tanulmányban, ugyanezt a háttéraktivitás változékonyságával kapcsolatban is érvényesnek találták, amennyiben a meziotemporális elektrokortikográfiás elektromos aktivitás a rohamok indulásának megfelelő oldalon sokkal rigidebb volt, mint a kontralaterális homológ régióban (74). Saját eredményeinkkel kapcsolatban, Rossihoz és munkatársaihoz (14) hasonlóan, azt feltételezzük, hogy a nagyobb tüskézési stabilitás a fokozott epilepsziás autonómiára vezethető vissza, ami fokozottabban jellemező lehet az epilepszia hosszabb fennállása mellett. Feltehető továbbá, hogy mind a tüskegyakoriság, mind az állapotfüggő stabilitás progresszív növekedése az epilepsziás folyamatot kísérő progresszív neuronális reorganizációt tükrözik. Úgy az experimentális, mint a klinikai hisztopathológiai adatok arra utalnak, hogy a TLE-t jelentős hisztopatológiai elváltozások jellemzik, úgymint a hippokampusz különböző régióit érintő sejtpusztulás vagy a moharostsarjadzás a gyrus dentatausból (75, 76, 77). Bár ez utóbbi jelenség epileptogenezisben betöltött szerepével kapcsolatban megoszlanak a vélemények, felmerült, hogy a moharostsarjadzás tulajdonképpen az iktális történésekre adott kompenzatórikus válaszreakciónak felel meg (78, 79). Egyre több adat támogatja azt a lehetőséget, hogy ugyanez magukra az interiktális tüskékre is érvényes (9), vagyis, hogy bár az interiktálisok a megelőző rohamok következményeiként (10, 80) jelennek meg, csökkenthetik a következő rohamok bekövetkezésének valószínűségét (81). Az epilepszia fennállásának idejével viszonylagos állandóságot mutató rohamgyakoriság, de növekvő tüskegyakorisági
51
értékek összefüggésének egyik értelmezési lehetősége szintén ezt a lehetőséget támogatja, azaz az interiktális progresszió szerepet játszhat az iktális progresszió kontrollálásában. Egy másik befolyásoló tényezőnek bizonyult az életkori kezdet. Ez a változó a relatív NREM3,4 tüskegyakorisággal mutatott pozitívan összefüggést. Vagyis, a korábbi életkori kezdettel jellemezhető betegek körében alacsonyabb volt a NREM3,4-re jellemző tüskegyakoriság, más állapotokkal való összehasonlításban; gyakoribb volt a tüskék atipikus megoszlása, mint azoknál a betegeknél, akiknél később kezdődött az epilepszia. Mivel a TLE leggyakrabban fiatal felnőttkorban vagy később indul, ez magyarázhatja, hogy a betegek többsége miért mutat tüskemaximumokat NREM3,4ben. A jelenség értelmezésekor ugyanakkor meglehetősen kevés irodalmi adatra támaszkodhatunk, feltehető azonban, hogy az epilepsziás neuronális plaszticitás korfüggésének egy jelenségével állunk szemben. Egy következő befolyásoló tényező a SGTC rohamok jelenléte. Ezek jelenlétében ugyanis szignifikánsan magasabb REM tüskegyakoriságokat és relatív REM tüskegyakoriságokat találtunk. Bár az alvásstádiumokra vonatkozóan korábbról nem rendelkezünk szisztematikus adatokkal, vannak leírásszerű adatok miszerint gyakori éjszakai grand mal rohamokat mutató betegeknél a REM-beli tüskék is gyakoriak (73). A negyedik befolyásoló tényezőnek bizonyult a HS jelenléte. HS-sal rendelkező betegeknél a relatív WEC tüskegyakoriság átlagosan 9,4-szer volt magasabb, mint negatív MR esetében. Egy korábbi tanulmány (82) szerint a tüskegyakoriság összefügg a hippokampális sejtvesztés mértékével. Rosati és munkatársai (62) szerint pedig a hippokampális atrófia ritkább volt a kevesebb tüskével jellemezhető betegeknél. Ezekben a vizsgálatokban ugyanakkor nem vizsgálták az alvásstádiumok szerepét és egyéb klinikai tényezőket sem kontrolláltak. Bár eredményeink szerint HS jelenlétében minden állapotban magasabb volt a tüskék átlagos gyakorisága, de ez a különbség a többi állapotban nem érte el a szignifikancia szintjét. A HS-sal összefüggő szelektív tüskefokozódást WEC állapotban azonban egyelőre nem tudjuk magyarázni. Mivel csak hat betegnél találtunk HS-tól eltérő epileptogén léziót, ezek esetleges speciális szerepét nem tudtuk megvizsgálni.
52
A vizsgálatunkat megelőző, klinikai sajátosságok és interiktális jelek kapcsolatát vizsgáló tanulmányok általános jellemzője, hogy bár nagy számú vizsgált személy bevonásával történtek, többnyire nélkülözik a szindróma-orientált megközelítési módot, aminek torzító hatását az utóbbi évek tanulmányai nyomán már egyre jobban értjük. Az egyik ilyen heterogén epilepsziás csoporton vizsgálva az interiktális tevékenység a rohamfrekvenciával mutatott pozitív összefüggést (83), míg egy másik vizsgáló (84) az életkor és az interiktális jelek előfordulása között talált negatív irányú korrelációt. A fenti összefüggések kialakításában valószínűleg szerepe lehet egyes idiopátiás generalizált mechanizmusú epilepsziák halmozódásának, aminek egyes formaköreiben a rohamok fennállása is jellegzetes életkorfüggést, fiatalkori csúcsot mutat. Figyelembe véve, hogy más formakörökben a rohamok a beteg egész életében perzisztálnak, a fenti összefüggéseknek más epilepsziaszindrómákra is kiterjedő, szélesebb körű általánosítása nem indokolt. A saját, TLE betegek körében végzett vizsgálataim során az idézettektől eltérő jellegű összefüggéseket találtam, ami szintén arra utal, hogy a TLE az interiktális jelek és a klinikai sajátosságok viszonyát tekintve is különbözhet más epilepsziaszindrómáktól.
3. vizsgálat A rendelkezésre álló adatok alapján egyre nyilvánvalóbb, hogy az emlékezeti konszolidáció időben viszonylag elnyúló folyamat; ami azt jelenti, hogy az emléknyomok végleges megszilárdulása csak napok, hetek esetleg csak hónapok alatt fejeződik be (85). A konszolidáció szempontjából, ezen az intervallumon belül kiemelt jelentőséget tulajdonítanak az alvással töltött időnek (86). A konszolidációs folyamat időbeli elnyújtottságára utalhat az az ismert jelenség is, hogy a jellemzően rövid késleltetést alkalmazó klinikai neuropszichológiai tesztekben megfelelően teljesítő betegek közül sokan mégis szubjektív memóriaproblémákról számolnak be. Ehhez kapcsolódik, hogy számos klinikai neuropszichológiai tanulmány nem talált szignifikáns különbségeket jobb és bal TLE betegek csoportja között a verbális ill. vizuális célingerek tanulásában (57, 58, 60). Más irodalmi adatok ugyanakkor arra utalnak, hogy jelentősen kiterjesztett intervallumok mellett megfoghatóvá váltak
53
bizonyos megőrzési nehézségek (87, 88), ill. szignifikánsan szétváltak egymástól a jobb és bal TLE betegek (55). Úgy tűnik tehát, hogy a kiterjesztett megőrzési intervallumok mellett a hagyományos memóriatesztek érzékenysége és specificitása is megnőhet, aminek gyakorlati jelentőségét talán nem is szükséges hangsúlyozni. A jelen tanulmány során az epilepszia és memória kapcsolatának egy hagyományostól eltérő aspektusát, az alvás alatti emlékezeti megőrzést vizsgáltuk. A megőrzési intervallumot nemcsak jelentősen kiterjesztettük, hanem a tesztelési alkalmakat úgy időzítettük, hogy a tanulás megőrzési intervalluma az éjszakai alvás egészét lefedje. Arra voltunk kíváncsiak, hogy azok az alvásfüggő neuronális folyamatok, amelyek egészséges személyekben hozzájárulnak az emlékezeti konszolidációhoz (86) interferálnak-e az epilepsziás mechanizmusokkal. Vizsgálatunkban a BTLE és IGE csoportok alacsonyabb szintű rövid-távú verbális memóriateljesítményt nyújtottak, ugyanakkor nem volt szignifikáns különbség a jobb és bal TLE csoportok között. A rövid-távú vizuális tesztben a csoportok nem különböztek szignifikánsan egymástól. Ezek az eredmények összhangban állnak a rövid-távú emlékezeti teljesítmények szignifikáns különbségének hiányáról szóló korábbi adatokkal jobb és bal TLE-ban (57, 58, 59, 60). Feltételezzük, hogy a szignifikáns különbségek hiánya részben kompenzációs mechanizmusokra vezethető vissza. Erre a lehetőségre utalnak többek között azok a funkcionális MRI adatok, melyek szerint a rövid-távú verbális memóriafolyamatok BTLE esetében átszerveződhetnek az ellenoldali temporális lebenybe (89) vagy egészségesekben szokatlan módon az fMRI-vel követett aktiváció bal prefrontális területeket is involválhat verbális tanulás ideje alatt (90). Mivel a vizsgálatunkban a beválogatási kritérium szerint valamennyi vizsgált TLE beteg unitemporális indulású rohamokat mutatott, feltételezzük, hogy a memóriafunkciók átépülhettek más viszonylag érintetlen agyi területekre. Az eredmény miszerint az IGE betegek a BTLE betegekhez hasonló rövid-távú verbális memóriakárosodást mutatnak meglepő, mivel az IGE-t kognitív szempontból legfeljebb enyhe érintettséggel járó szindrómának tartják. Mivel hosszú időn keresztül strukturális vagy funkcionális fokális eltéréseket sem találtak IGE-ban, az az általános vélemény alakult ki, hogy a nem-lokalizációhoz kötött epilepsziák kevésbé gyakran társulnak memóriaproblémákkal. Az utóbbi évek kutatásainak köszönhetően ma már
54
tudjuk, hogy ennek az összefüggésnek egyik állítása sem helytálló. Előszöris, több közleményben is leírtak rövid-távú verbális és vizuális memóriazavarokat (91, 92). Másik oldalról pedig újabb vizsgálatok IGE-vel társuló fokális strukturális és funkcionális eltéréseket írtak le, úgymint diffúz strukturális eltéréseket (93) és elsősorban a bilaterális frontális régiókat érintő EEG- frekvenciaprofil eltéréseket (45), ezenkívül felmerült a frontális lebeny primer generalizált rohamok generálásban játszott szerepe is (94). Ezek az adatok több szerző szerint (45) az IGE betegek interiktális frontális funkciózavarára utalnak. Mivel számos, többek között funkcionális képalkotó tanulmány eredménye arra utal, hogy a rövid-távú memóriafolyamatok frontális komponenseket is involválhatnak (95), feltételezhető, hogy az IGE betegek rövid-távú verbális memóriazavara is a frontális komponens funkciózavarával hozható kapcsolatba. Egy másik lehetséges magyarázat, hogy az alacsonyabb szintű teljesítmény figyelemzavarnak (92) tuható be, ami szintén jellemző az IGE betegekre és ugyanúgy frontális lebeny diszfunkcióra utalhat. Ami az alvás memóriakonszolidáló hatását illeti, eredményeink arra mutatnak, hogy a tanulást követő alvás hatása különbözőképpen érvényesül a különböző epilepsziaszindrómákban. Azt találtuk, hogy a JTLE és IGE csoportokban a verbális memóriakonszolidáció megegyezik a kontroll csoportéval, ugyanakkor a BTLE csoportban a verbális emléknyomok alvásbeli konszolidációja jelentősen sérült. Ebben a csoportban a 13 beteg közül 10 negatív megőrzési mérleget mutatott (azaz reggel kevésbé emlékezett jól, mint este), míg a JTLE és kontroll csoportokban csak 3 ill. 4 személy felejtett alvásban. Az IGE betegek valamennyien pozitív megőrzést mutattak. A BTLE csoportban a kis betegszám nem engedi meg a felejtő és nem felejtő betegekre vonatkozó további statisztikai elemzést. Mindazonáltal érdemes megemlíteni, hogy mindhárom nem-felejtő beteg MR felvételén temporomediális patológia ábrázolódott, míg mind a 4 MR negatív beteg felejtett alvásban. Ezek az adatok arra utalhatnak, hogy csupán az MR patológia nem befolyásolja számottevő mértékben az alvás alatti verbális konszolidációt BTLE betegekben. Irodalmi adatok arra utalnak, hogy a tanulással egyidőben jelentkező interiktális tüskék interferálnak a bevésés folyamatával és így átmeneti kognitív zavarokat okozhatnak (96). Felmerült, hogy ugyanez érvényes lehet az alvásbeli konszolidációra is. Saját adataink ugyanakkor ezt a lehetőséget nem támogatják, mivel a tüskék száma
55
egyik temporális csoportban sem korrelált sem a verbális, sem a vizuális megőrzéssel. Ennek alapján úgy látszik, hogy az interiktális tüskék száma sem hozható összefüggésbe az alvásbeli megőrzés károsodásával. Adataink arra is utalnak, hogy a BTLE betegeknél a verbális konszolidáció zavara már a tanulást követő első éjszakát követően jelentkezik, tehát a BTLE betegek hosszú-távú verbális memóriazavara nem feltétlenül következik a „nagyon hosszú távú” konszolidáció zavarából, mint ahogy Blake és kollégái feltételezték (55). Ugyanakkor, mivel az emléknyomok végleges konszolidációjához egy napnál hosszabb idő is szükséges lehet (85), feltételezhető, hogy a tanulást követő napokon az alvás memória konszolidáló hatásának deficitje is akkumulálódhat. Blake és munkatársai azt is valószínűsítették, hogy a hosszú-távú megőrzés zavara a megőrzési intervallumban jelentkező epilepsziás aktivitásnak tudható be. Ezt a feltételezést azonban saját adataink nem erősítették meg, mivel a megőrzési intervallumban rohamozó betegeket a jelen vizsgálatból kizártuk, valamint kimutattuk, hogy az interiktális tüskeszám sem mutat összefüggést a megőrzés hatékonyságával. Ehelyett azt feltételezzük, hogy a konszolidációs károsodás ugyanazokra a krónikus strukturális és funkcionális eltérésekre vezethető vissza, amelyek sajátos kombinációban okozzák vagy fenntartják magát a temporális epilepsziás funkciózavart is. Ami a hosszú-távú vizuális megőrzést illeti, mind a JTLE, úgy a BTLE csoportnál kimutatható volt a funkció károsodása az IGE és a kontrollcsoporttal való összehasonlításban is, a két temporális csoport viszont nem különbözött ebben a tekintetben. A temporális csoportokat jellemző megőrzési zavar, de normális vizuális megőrzés az IGE csoportban, a temporális lebenyek bevontságára utal. A lateralitáseffektus hiánya feltételezhetően a vizuális kortikális reprezentációk kétoldali tendeciájára vezethető vissza. Funkcionális képalkotó vizsgálatok tanusága szerint ez a bilateralitás az arcok kortikális reprezentációjára is érvényes (97), noha léteznek a jobb félteke dominanciája mellett szóló adatok is (98). Ugyanakkor nem zárható ki, hogy más vizuális ingeranyagok alvásbeli megőrzésének hatékonysága differenciálhatja a jobb és bal TLE betegeket. Mint korábban említettem, a konszolidáció hatékonysága az egyes alvásstádiumokban töltött idővel is kapcsolatban állhat, ezért megvizsgáltuk, hogy különböznek-e a csoportok az egyes alvásstádiumokban töltött idők tekintetében. Evvel
56
kapcsolatban azt találtuk, hogy a mélyalvásban töltött idő mindhárom epilepsziás csoportban szignifikáns mértékben, átlagosan 47, 59 ill. 74 perccel maradt el a kontrollcsoport mélyalvásban töltött átlagidejétől. A NREM2 alvásban töltött idő viszont, ugyan nem szignifikáns mértékben, de tendenciájában meghaladta a kontrollszemélyekét. Korábbi eredményekkel (99) összhangban, ez az eredmény arra utal, hogy az epilepsziás betegek alvása a rohammentes éjszakákon is zavart lehet és a felszínes alvás túlsúlyát mutatja a mélyalvás rovására. Egyes vizsgálók ezt az alvás alatti interiktális tüskézésnek tulajdonítják, mivel egy tanulmányban (100) az interiktális tüskék gyakorisága és az alvás hatékonysága között fordított összefüggését találták meziális TLE betegek egy csoportjában. Úgy tűnik, az alvásstádiumok arányának felszínes alvás irányába történő elmozdulását egyes antiepileptikumok, mint pl. a phenytoin, az ethosuximid és a carbamazepin is okozhatják (68). Bármi is okozza azonban az alvásstádiumok arányának eltolódását a három epilepsziás csoportban, ez nem magyarázhatja az epilepsziás csoportok közötti konszolidációs különbségeket, mivel az epilepsziás csoportok egymástól sem az összalvásidő sem az egyes alvásstádiumokban eltöltött idő tekintetében nem különböztek. A jelen eredmények a memóriafolyamatok kurrens elméletei számára is lényeges adalékkal szolgálhatnak. Az eredmény, miszerint a memória különböző folyamatai disszociatív módon sérülhetnek egyes epilepszia szindrómákban, arra utal, hogy a memória rövid és hosszú távú folyamatai közötti különbségtétel alapvető, amikor a memóriafolyamatok szerveződését szeretnénk megérteni. Egyre több bizonyíték szól amellett, hogy a rövid és hosszú-távú folyamatok különböző anatómiai struktúrákat, neuromodulátoros rendszereket és viselkedéses állapotokat involválnak. A tanulás ébrenlétben, míg a megőrzés a tanulást követő alvásban történik. A rövid-távú folyamatokról feltételezik, hogy a frontális lebenyt ill. hippocampális struktúrákat involválnak, míg a konszolidáció a hippocampusz és temporális neokortex közötti kapcsolatrendszeren alapszik (101, 102). Vizsgálatunkban a különböző epilepsziaszindrómákra jellemző megőrzési mintázat egyezik ezekkel az adatokkal. A jobb és bal TLE csoportok között a rövid-távú verbális különbségek hiánya, de az alvás alatti konszolidációban talált jelentős különbség, arra utal, hogy az alvásbeli verbális konszolidáció erősebben kötődik a bal temporális lebenyhez, mint a rövid-távú verbális memóriafolyamatok.
57
A fentiek egyúttal azt is jelentik, hogy az alvásbeli verbális memóriakonszolidáció mérése egy új és az eddigieknél megbízhatóbb lateralizáló módszer lehet a TLE neuropszichológiai kivizsgálásának eszköztárában.
58
KÖVETKEZTETÉSEK 1. A meziotemporális- és skalptüskék vigilanciaállapotok szerinti megoszlásában diszkrepancia áll fenn. Míg az előbbiek a legtöbb betegben a NREM2-ban, az utóbbiak NREM3,4-ban mutatnak gyakorisági csúcsokat. A FoE tüskegyakoriságot elsődleges, míg a skalp/FoE arányt a másodlagos szinkronizáció tükrözőjének tekintettük. Feltételeztük, hogy e két szinkronizációs forma együttesen határozza meg a skalpon is regisztrálható tüskék gyakoriságát. 2. TLE betegekben a legtöbb állapotra jellemző tüskegyakoriság és a tüskézés állapotfüggő stabilitása az epilepszia fennállásának idejével mutat pozitív összefüggést 3. A relatív NREM3,4 tüskegyakoriság az epilepszia életkori kezdetével áll pozitív összefüggésben. 4. A REM-beli tüskegyakoriság magasabb szekunder generalizált tónusos-klónusos rohamok mellett, illetve a WEC állapotra jellemző tüskegyakoriság magasabb HS jelenlétében 5. Az IGE és BTLE betegek alacsonyabb szintű rövid-távú verbális memóriateljesítményeket mutatnak. A vizsgált csoportok közül, az alvás alatti verbális emlékezeti konszolidáció egyedül a BTLE betegek csoportjában károsodott, míg a hosszú-távú vizuális megőrzés mindkét TLE csoportban azonos mértékben különbözik a kontrollcsoporttól és az IGE csoporttól, de nem egymástól.
59
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Ezúton szeretném megköszönni témavezetőmnek, Dr. Halász Péter Professzor Úrnak, hogy bevezetett az epilepsziával kapcsolatos tudományterületekre, szakmailag irányította és ösztönözte munkámat. Dr. Janszky Józsefnek köszönöm, hogy osztozhattunk a tüskék iránti lelkesedésünkben. Dr. Rásonyi Györgynek, Dr. Szűcs Annának, Dr. Holló Andrásnak, Dr. Kelemen Annának és Dr. Barcs Gábornak köszönöm klinikusi hozzájárulásukat. Köszönettel tartozom Szabó Gábornak, aki a technikai nehézségek leküzdésében segített. Köszönöm az EEG-laboratórium munkatársainak, Csepella Zitának, Kakuk Etelkának, Filep Andrásnak, Papp Anikónak és György Zoltánnak a több mint száz teljes éjszakai felvétel elkészítése és archiválása kapcsán nyújtott segítségüket és együttműködésüket.
60
IRODALOMJEGYZÉK 1. Halász P. Az epilepszia elektroenkefalográfiája. In: Halász P, Walsa R. eds. 1987; EEG diagnosztika II. 2. Wong PK. Potential fields, EEG maps, and cortical spike generators. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1998;106:138-141. 3. Emerson RG, Turner CA, Pedley TA, Walczak TS, Forgione M. Propagation patterns of temporal spikes. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1995;94:338-48. 4. Ergene E, Shih JJ, Blum DE, So NK. Frequency of bitemporal independent interictal epileptoform discharges in temporal lobe epilepsy. Epilepsia 2000;41:213218. 5. Malow BA, Lin X, Kushwaha R, Aldrich MS. Interictal spiking increases with sleep depth in temporal lobe epilepsy. Epilepsia 1998;39:1309-1316. 6. Engel J. Jr. A practical guide for routine EEG studies in epilepsy. J Clin Neurophysiol 1984;1:109- 142. 7. Minecan DN, Marzec ML, Malow BA. Seizure rate variability in different stages of sleep Epilepsia 2000:4:167-168. 8. Sammaritano M, Gigli GL, Gotman J. Interictal spiking during wakefulness and sleep and the localisation of foci in temporal lobe epilepsy. Neurology 1991;41:290297. 9. Avoli M. Do interictal discharges promote or control seizures? Experimental evidence from an in vitro model of epileptiform discharge. Epilepsia 2001;42:2-4. 10. Janszky J, Fogarasi A, Jokeit H, Schulz R, Hoppe M, Ebner A. Spatiotemporal relationship between seizure activity and interictal spikes in temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res 2001;47:179-88 11. Fiol ME, Gates JR, Torres F, Maxwell RE. The prognostic value of residual spikes in the postexcision electrocorticogram after temporal lobectomy. Neurology 1991;41:512-516. 12. Clemens B. Elektroenkefalográfiás interiktális izgalmi tevékenység aktiválásának és elemzésének újabb lehetőségei epilepsziában. 1994. Kandidátusi értekezés. 13. Gotman J., M.G. Marciani: Electroencephalographic spiking activity, drug levels and seizure occurrence in epileptic patients. Ann Neurol 1985;17:597- 603.
61
14. Rossi GF, Colicchio G, Pola P. Interictal epileptic activity during sleep: a stereoEEG study in patients with partial epilepsy. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1984;58:97-106. 15. Duncan JS. Antiepileptic drugs and the electroencephalogram. Epilepsia, 1987;28:259-266. 16. Gotman J, Koffler DJ. Interictal spiking increases after seizures but does not after decrease in medication. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1989;72:7-15. 17. Billiard M. Epilepsies and the sleep-wake cycle. In: Sterman MB, Shouse MN, Passouant P, eds. Sleep and epilepsy. New York: Academic Press 1982:269-286. 18. Gigli GL, Valente M. Sleep and EEG interictal epileptiform abnormalities in partial epilepsy. Clin Neurophysiol 2000;111:60-64. 19. Halász P, Filakovszky J, Vargha A, Bagdy G. Effect of sleep deprivation on spikewave discharges in idiopathic generalised epilepsy: a 4 x 24 h continuous long term EEG monitoring study. Epilepsy Res 2002;51:123-132. 20. Beelke M, Nobili L, Baglietto MG, De Carli F, Robert A, De Negri E, Ferrillo F. Relationship of sigma activity to sleep interictal epileptic discharges: a study in children affected by benign epilepsy with occipital paroxysms. Epilepsy Res 2000;40:179-186. 21. Nobili L, Baglietto MG, Beelke M, De Carli F, De Negri E, Gaggero R, Rosadini G, Veneselly E, Ferillo F. Distribution of epileptiform discharges during NREM sleep in the CSWSS syndrome: relationship with sigma and delta activities. Epilepsy Res 2001;44:119-28. 22. Nobili L, Baglietto MG, Beelke M, De Carli F, De Negri E, Rosadini G, De Negri M, Ferrillo F. Modulation of sleep interictal epileptiform discharges in partial epilepsy of childhood. Clin Neurophysiol 1999;110:839-45. 23. Nobili L, Baglietto MG, Beelke M, De Carli F, De Negri E, Tortorelli S, Ferrillo F. Spindles-inducing mechanism modulates sleep activation of interictal epileptiform discharges in the Landau-Kleffner syndrome. Epilepsia 2000;41:201-206. 24. Nobili L, Baglietto MG, Beelke M, De Carli F, Veneselli E, Ferrillo F. Temporal relationship of generalized epileptiform discharges to spindle frequency activity in childhood absence epilepsy. Clin Neurophysiol 2001;112:1912-6. 25. Nobili L, Ferrillo F, Baglietto MG, Beelke M, De Carli F, De Negri E, Schiavi G, Rosadini G, De Negri M. Relationship of sleep interictal epileptiform discharges to sigma activity (12-16 Hz) in benign epilepsy of childhood with rolandic spikes. Clin Neurophysiol 1999;110:39-46.
62
26. Lieb JP, Joseph JP, Engel J, Walker J, Crandall PH. Sleep state and seizure foci related to depth spike activity in patients with temporal lobe epilepsy. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1980;49:538-557. 27. Rossi GF, Colicchio G, Pola P. Interictal epileptic activity during sleep: a stereoEEG study in patients with partial epilepsy. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1984;58:97-106. 28. Sammaritano M, Gigli GL, Gotman J. Interictal spiking during wakefulness and sleep and the localisation of foci in temporal lobe epilepsy. Neurology 1991;41:290297. 29. Ferrillo F, Beelke M, De Carli F, Cossu M, Munari C, Rosadini G, Nobili L. SleepEEG modulation of interictal epileptiform discharges in adult partial epilepsy: a spectral analysis study. Clin Neurophysiol 2000;111:916-23. 30. Faber J, Vladyka V. Nocturnal sleep stereo-electroencephalography and polygraphy in epileptics. Acta Univ Carol Med Monogr 1984;108:1-145. 31. Kajtor F, Hullay J, Farago L, Haberland K. Effect of barbiturate sleep on the electrical activity of the hippocampus of patients with temporal lobe epilepsy. EEG Clin Neurophysiol 1957;9:441-451. 32. Snyder PJ. Epilepsy as a ”Natural Laboratory” for the study of human memory. Brain Cognition 1997;35:1-4. 33. Jenkins, J.G. and Dallenbach, K.M. Obliviscence during sleep and waking Am. J. Psychol. 1924;35,605–612. 34. Fishbein W. Disruptive effects of rapid eye movement sleep deprivation on longterm memory. Physiol Behav 1971;6:279-282. 35. Hennevin E, Leconte P, Bloch V. Augmentation du sommeil paradoxal provoquée par l’acquisition, l’extinction et la reacquisition d’un apprentisage à renforcement positive Brain Res. 1974;70:43–54. 36. Lecas JC. Changes in paradoxical sleep accompanying instrumental learning in the cat Neurosci Lett. 1976;3:341–355. 37. Smith C. Sleep states and memory processes. Behav Brain Res 1995; 69: 137–145. 38. Plihal, W. and Born, J. Effects of early and late nocturnal sleep on declarative and procedural memory J. Cogn. Neurosci. 1997;9:534–547. 39. Stickgold R, Schirmer B, Patel V, Whidbee D, Hobson J. Visual discrimination learning: both NREM and REM are required Sleep 1998;21 (Suppl):256.
63
40. Buzsáki G. Two-stage model of memory trace formation: a role for ‘noisy’ brain states Neuroscience 1989; 31: 551–570. 41. Buzsaki G. The hippocampo–neocortical dialogue. Cereb Cortex 1996;6:81–92. 42. Milner B, Squire LR, Kandel ER. Cognitive neuroscience and the study of memory. Neuron 1998;20:445-68. 43. Bódizs R, Kantor S, Szabó G, Szűcs A, Erőss L, Halász P. Rhythmic hippocampal slow oscillation characterizes REM sleep in humans. Hippocampus 2001;11:747-53. 44. Siapas AG, Wilson MA. Coordinated interactions between hippocampal ripples and cortical spindles during slow-wave sleep. Neuron 1998;21:1123-8. 45. Clemens B, Ménes A. Sleep spindle asymmetry in epileptic patients. Clin Neurophysiol 2000;111:2155-9. 46. Clemens B, Szigeti G, Barta Z. EEG frequency profiles of idiopathic generalised epilepsy syndromes. Epilepsy Res 2000;42:105-15. 47. Scoville WB, Milner B. Loss of recent memory after bilateral hippocampal lesions. J Neurol Neurosurg Neuropsychiatry 1957;20:11-21. 48. Zola-Morgan S, Squire LR, Amaral DG. Human amnesia and the medial temporal region: enduring memory impairment following a bilateral lesion limited to field CA1 of the hippocampus. Neurosci 1986;6:2950-67. 49. Graham KS, Hodges JR. Differentiating the roles of the hippocampal complex and the neocortex in long-term memory storage: evidence from the study of semantic dementia and Alzheimer's disease. Neuropsychology 1997;11:77-89. 50. Press GA, Amaral DG, Squire LR. Hippocampal abnormalities in amnestic patients revealed by high-resolution magnetic resonance imaging. Nature 1989;341:54-57. 51. Ribot TA. The diseases of memory. 1882; New York: Appleby. 52. Squire LR, Clark RE, Knowlton BJ. Hippocampus 2001;11:50-55. 53. Helmstaedter C, Pohl C, Hufnagel A, Elger CE. Visual learning deficits in nonresected patients with right temporal lobe epilepsy. Cortex 1991;27:547-55. 54. Hermann BP, Wyler AR, Richey ET, Rea JM. Memory function and verbal learning ability in patients with complex partial seizures of temporal lobe origin. Epilepsia 1987;28:547-54. 55. Blake RV, Wroe SJ, Breen EK, McCarthy RA. Accelerated forgetting in patients with epilepsy: evidence for an impairment in memory consolidation. Brain 2000;123: 472-83.
64
56. Sass KJ, Buchanan CP, Kraemer S, Westerveld M, Kim JH, Spencer DD. Verbal memory impairment resulting from hippocampal neuron loss among epileptic patients with structural lesions. Neurology 1995;45:2154-8. 57. Delaney RC, Rosen AJ, Mattson RH, Novelly RA. Memory function in focal epilepsy: a comparison of non-surgical, unilateral temporal lobe and frontal lobe samples. Cortex 1980;16:103-17. 58. Delaney RC, Prevey ML, Mattson RH. Short term retention with lateralized temporal lobe epilepsy. Cortex 1982;22:591-600. 59. Glowinski H. Cognitive deficits in temporal lobe epilepsy. An investigation of memory functioning. J Nerv Ment Dis 1973;157:129-37. 60. Mayeux R, Brandt J, Rosen J, Benson DF. Interictal memory and language impairment in temporal lobe epilepsy. Neurology 1980;30:120-5. 61. Bergin PS, Thompson PJ, Baxendale SA, Fish DR, Shorvon SD. Remote memory in epilepsy. Epilepsia 2000;41:231-9. 62. Rosati A, Aghakhani Y, Bernasconi A, Olivier A, Andermann F, Gotman J, Dubeau F. Intractable temporal lobe epilepsy with rare spikes is less severe than with frequent spikes. Neurology 2003; 60:1290-5. 63. Wieser HG, Elger CE, Stodieck SR. The ’foramen ovale’: a new recording method for preoperative evaluation of patients suffering from mesio-basal temporal lobe epilepsy. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1985;61:314-22. 64. Rechtschaffen A, Kales A. A manual of standarized terminology, techniques and scoring system for sleep stages of human subjects. 1968 Los Angeles: UCLA, Brain Information Service. 65. Gibbs E, Gibbs F. Diagnostic and localizing value of electroencephalographic studies in sleep. Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis 1947;26:366-77. 66. Steriade M, Contreras D, Amzica F. Synchronized sleep oscillations and their paroxysmal developments. Trends Neurosci 1994;17:199-208. 67. Niedermeyer E, Rocca U. The diagnostic significance of sleep electroencephalograms in temporal lobe epilepsy. A comparision of scalp and depth tracings. Europ Neurol 1972;7:119-129. 68. Méndez M, Radtke RA. Interactions between sleep and epilepsy. J Clin Neurophysiol 2001;18:106-27. 69. Siegel JM. Behavioral functions of the reticular formation. Brain Res Rev 1979;1:69-105.
65
70. Szymusiak R, Alam N, McGinty D. Discharge patterns of neurons in cholinergic regions of the basal forebrain during waking and sleep. Behav Brain Res 2000;115:171-182. 71. Kim EJ, Jeong DU. Transdermal scopolamine alters phasic REM activity in normal young adults. Sleep 1999;22:515-520. 72. Riemann D, Gann H, Dressing H, Muller WE, Aldenhoff JB. Influence of the cholinesterase inhibitor galanthamine hydrobromide on normal sleep. Psychiatry Res 1994;51:253-267. 73. Montplaisir J, Laverdière M, Saint-Hilaire JM. Sleep and focal epilepsy: contribution of depth recording. In: Sterman MB, Shouse MN, Passouant P, eds. Sleep and epilepsy. New York: Academic Press 1982:301-314. 74. Wang J, Wieser HG. Regional “rigidity” of background EEG activity in the epileptogenic zone. Epilepsia 1994;35:495-504. 75. de Lanerolle NC, Kim JH, Robbins RJ, Spencer DD. Hippocampal interneuron loss and plasticity in human temporal lobe epilepsy. Brain Res 1989;495:387-95. 76. Fried I, Kim JH, Spencer DD. Hippocampal pathology in patients with intractable seizures and temporal lobe masses. J Neurosurg 1992;76:735-40. 77. Leite JP, Babb TL, Pretorius JK, Kuhlman PA, Yeoman KM, Mathern GW. Neuron loss, mossy fiber sprouting, and interictal spikes after intrahippocampal kainate in developing rats. Epilepsy Res 1996;26:219-231. 78. Elmer E, Kokaia Z, Kokaia M, Lindvall O, McIntyre DC. Mossy fibre sprouting: evidence against a facilitatory role in epileptogenesis. Neuroreport 1997;8:1193-6. 79. Timofeeva OA, Peterson GM. Dissociation of mossy fiber sprouting and electrically-induced seizure sensitivity: rapid kindling versus adaptation. Epilepsy Res 1999;33:99-115. 80. Sundaram M, Hogan T, Hiscock M, Pillay N. Factors affecting interictal spike discharges in adults with epilepsy. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1990;75:358-60. 81. de Curtis M, Avanzini G. Interictal spikes in focal epileptogenesis. Prog Neurobiol 2001;63:541–567. 82. Diehl B, Najm I., Mohamed A, Babb T, Ying Z, Bingaman W. Interictal EEG, hippocampal atrophy, and cell densities in hippocampal sclerosis and hippocampal sclerosis associated with microscopic cortical dysplasia. J Clin Neurophysiol 2002;19: 157-62.
66
83. Drury I, Beydoun A. Interictal epileptoform activity in elderly patients with epilepsy. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1998;106:369-373. 84. Ajmone Marsan C, Zivin LS. Factors related to the occurrence of typical paroxyismal abnormalities in the EEG records of epileptic patients. Epilepsia 1970;11:361-381. 85. Nadel L, Moscovitch M. Memory consolidation, retrograde amnesia and the hippocampal complex. Curr Opin Neurobiol 1997;7:217-27. 86. Stickgold R. Sleep: off-line memory reprocessing. Trends Cogn Sci 1998;2:484492. 87. Martin RC, Loring DW, Meador KJ, Lee GP, Thrash N, Arena JG. Impaired longterm retention despite normal verbal learning in patients with temporal lobe dysfunction. Neuropsychology 1991;5:3-12. 88. O'Connor M, Sieggreen MA, Ahern G, Schomer D, Mesulam M. Accelerated forgetting in association with temporal lobe epilepsy and paraneoplastic encephalitis. Brain Cogn 1997;35:71-84. 89. Golby AJ, Poldrack RA, Illes J, Chen D, Desmond JE, Gabrieli JD. Memory lateralization in medial temporal lobe epilepsy assessed by functional MRI. Epilepsia 2002;43:855-63. 90. Dupont S, Van de Moortele PF, Samson S, Hasboun D, Poline JB, Adam C. Episodic memory in left temporal lobe epilepsy: a functional MRI study. Brain 2000;123:1722-1732. 91. Loiseau P, Strube E, Broustet D, Battellochi S, Gomeni C, Morselli PL. Learning impairment in epileptic patients. Epilepsia 1983;24:183-92. 92. Mirsky AF, Primac DW, Marsan CA, Rosvold HE, Stevens JR. A comparison of the psychological test performance of patients with focal and non-focal epilepsy. Exp Neurol 1960;2:75-89. 93. Woermann FG, Sisodiya SM, Free SL, Duncan JS. Quantitative MRI in patients with idiopathic generalized epilepsy. Evidence of widespread cerebral structural changes. Brain 1998;121:1661-7. 94. Niedermeyer E. Primary (idiopathic) generalized epilepsy and underlying mechanisms. Clin Electroencephalogr 1996;27:1-21. 95. Fletcher PC, Henson RN. Frontal lobes and human memory: insights from functional neuroimaging. Brain 2001;124:849-81. 96. Aarts JH, Binnie CD, Smit AM, Wilkins AJ. Selective cognitive impairment during focal and generalized epileptiform EEG activity. Brain 1984;107:293-308.
67
97. Puce A, Allison T, Gore JC, McCarthy G. Face-sensitive regions in human extrastriate cortex studied by functional MRI. J Neurophysiol 1995;74:1192–1199. 98. Kanwisher N, McDermott J, Chun M. The fusiform face area: a module in human extrastriate cortex specialized for the perception of faces. J Neurosci 1997;17:43024311. 99. Méndez M, Radtke RA. Interactions between sleep and epilepsy. J Clin Neurophysiol 2001;18:106-27. 100. Laverdière M, Montplaisir J. Frequency of epileptic spike activity and sleep disturbance in temporal lobe epilepsy. Sleep Res 1984;13:178. 101. Hasselmo ME, McClelland. Neural models of memory. Curr Opin Neurobiol 1999;9:184-188. 102. Hasselmo ME. Neuromodulation: acetylcholine and memory consolidation. Trends Cogn Sci 1999;3:351-359.
68
SAJÁT KÖZLEMÉNYEK 1. A tézisek anyagával kapcsolatos közlemények Z. Clemens, J. Janszky, A. Szűcs, M. Békésy, B. Clemens, P. Halász. Interictal epileptic spiking during sleep and wakefulness in mesial temporal lobe epilepsy: a comparative study of scalp and foramen ovale electrodes 2003. Epilepsia; 44: 186-192. Z. Clemens, J. Janszky, B. Clemens, A. Szűcs, P. Halász. Factors affecting spiking related to sleep and wake states in temporal lobe epilepsy (TLE). 2005. Seizure 14: 5257. 2. A tézisek anyagával kapcsolatos idézhető absztrakt Z. Clemens, B. Clemens B, J. Janszky, A. Szűcs, G. Rásonyi, P. Halász. Memory consolidation during sleep in epilepsy patients. 2003. Epilepsia 44: 72-72 Suppl. 8. 3. Egyéb, epilepsziával és alváskutatással kapcsolatos közlemények A. Szűcs, J. Janszky , P. Barsi, E. Erdei, Z. Clemens, G. Migléczi, R. Bódizs, P. Halász. Sleep-related painful erection is associated with neurovascular compression of basal forebrain. 2002. J. Neurology; 249: 486–487. J. Janszky, G. Rásonyi, Z. Clemens, R. Schulz, M. Hoppe, P. Barsi, A. Fogarasi, P. Halász, A. Ebner. Clinical differences in patients with unilateral hippocampal sclerosis and unitemporal or bitemporal epileptiform discharges. 2003. Seizure; 12: 550-4. P. Halász, J. Janszky, G. Rásonyi, G. Barcs, A. Szűcs, A. Holló, A. Kelemen, Z. Clemens, Z. Csepella. Postoperative interictal spikes during sleep contralateral to the operated side is associated with unfavourable surgical outcome in patients with preoperative bitemporal spikes. 2004. Seizure; 13: 460-466. Z. Clemens, D. Fabó, P. Halász. Overnight verbal memory retention correlates with the number of sleep spindles. 2005. Neuroscience (megjelenés alatt)
69
ÖSSZEFOGLALÓ Az epilepszia, alvás és memória bonyolult összefüggéseinek megfejtésén évtizedek óta dolgoznak téma kutatói. Ennek ellenére számos, viszonylag egyszerű kérdés fogalmazható meg, aminek a megválaszolását nem teszik lehetővé a rendelkezésre álló adatok. Célunk volt, hogy ezek közül megvizsgáljunk néhány elméleti és gyakorlati szempontból is fontosat. Elsőként ismertetett vizsgálatunkban a meziotemporális epilepszia meziotemporális- és skalptüskéinek alvásbeli viselkedését elemeztük. Megállapítottuk, hogy a foramen ovale elektródákkal regisztrált tüskék és a skalptüskék legnagyobb aktivációja eltérő vigilanciaszintekhez köthető. A legtöbb beteg esetében, előbbiek felszínes alvásban, utóbbiak mélyalvásban mutatnak gyakorisági csúcsot. A második vizsgálatban arra a kérdésre kerestük a választ, hogy milyen tényezőkre vezethető vissza temporális lebeny epilepsziában a skalptüskék vigilanciaszintek közötti megoszlásának variabilitása. Harmincnyolc, gondosan válogatott beteg felvételét elemezve megállapítottuk, hogy a legtöbb állapotban a tüskék gyakorisága és a tüskék állapotfüggő stabilitása az epilepsziával töltött évekkel párhuzamosan nő. A mélyalvásra jellemző relatív tüskegyakoriság az életkori kezdettel mutat pozitív összefüggést. Megállapítottuk továbbá, hogy hippokampális szklerózis jelenlétében magasabb a REM-re jellemző tüskegyakoriság, míg szekunder generalizált tónusos-klónusos rohamok jelenlétében magasabb az ébrenlét csukott szem állapotát jellemző relatív tüskegyakoriság. A harmadik vizsgálat célja volt, hogy megvizsgáljuk károsodik-e az alvás alatti emlékezeti megőrzés különböző epilepszia szindrómákban. Megállapítottuk, hogy a rövid-távú emlékezés tekintetében az epilepsziás csoportok nem különböznek egymástól szignifikáns mértékben, de az alvás alatti verbális megőrzés a bal temporális lebeny epilepsziás csoportban elmarad a jobb temporális, az idiopátiás generalizált epilepsziás és a kontrollcsoporttal való összehasonlításban is. Az alvás alatti vizuális megőrzés tekintetében mindkét temporális csoport különbözött a kontrollcsoporttól, de nem egymástól.
70
SUMMARY Mechanisms underlying sleep, epilepsy and memory are interrelated through several structural and functional factors. Our aim was to investigate some aspects of this interrelationship. In the first study we examined distribution of temporal lobe epilepsy spikes across different vigilance states recorded via simultaneous intracranial foramen ovale and scalp electrodes. We found that distribution of foramen ovale spikes and scalp spikes is discrepant, the former ones tend to increase during light NREM sleep, while the latter during deep NREM. The second study was aimed to investigate the influencing role of different clinical factors on spiking in temporal lobe epilepsy patients. We found that spiking rates during most states and spiking stability across vigilance states increase with epilepsy duration, while relative spiking rates during deep NREM sleep increase with age at epilepsy onset. Moreover, spiking rates during REM were higher in the presence of hippocampal sclerosis, while spiking during waking eyes closed was higher if a patient had secondarily generalised tonic clonic seizures. The third study was designed to examine whether different epilepsy syndromes interfere with memory consolidation during sleep. There was no significant difference between right temporal lobe, left temporal lobe and idiopathic generalized epilepsy groups in evening measures, but left temporal patients showed impaired overnight verbal retention and both temporal groups were impaired on overnight visual retention.
71
