Ph.D értekezés tézisei
A TEMPORÁLIS LEBENY EPILEPSZIA ÉS AZ ALVÁS: VIZSGÁLATOK AZ INTERIKTÁLIS TÜSKÉK ÉS A MEMÓRIAKONSZOLIDÁCIÓ SZEMPONTJÁBÓL
Clemens Zsófia
Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Szentágothai János Idegtudományi Doktori Iskola
Országos Pszichiátriai és Neurológiai Intézet Programvezető: Prof. Dr. Nagy Zoltán Témavezető: Prof. Dr. Halász Péter
2005.
Bevezetés Az értekezés alapjául szolgáló három vizsgálat az epilepszia, alvás és memória jelenségeinek háromszögében helyezhető el. E jelenségek struktúrális és funkcionális szempontból több ponton is kapcsolódnak egymáshoz. Az alvás befolyásolhatja az epilepszia iktális és interiktális izgalmi jelenségeit és fordítva, az alvás folyamán jelentkező epilepsziás jelenségek is hatással lehetnek az alvás mikro- és makrostruktúrális szerveződésére (Méndez, 2001). A rendelkezésre álló adatok alapján egyre világosabb, hogy az interiktális tüskék és az alvás kölcsönhatásainak pontos megértése szindrómaspecifikus megközelítést igényel (Ferillo, 2000). Általánosságban elmondható, hogy temporális lebeny epilepsziában (TLE) a mélyalvás állapota jelenti a tüskék aktiválódásához a legkedvezőbb feltételeket (Sammaritano, 1991), noha az epilepsziás hippokampusz ilyenirányú mélyelektródás vizsgálata egymásnak ellentmondó eredményeket hozott (Kajtor, 1957; Rossi, 1984). További kérdéseket vet fel azoknak a tipikusnak tekinthető TLE betegeknek az esete, akik interiktális skalp tüskéi mélyalvástól eltérő állapotokban mutatnak gyakorisági csúcsot. Az epilepsziás működészavar többféle módon is károsíthatja a memóriafunkciókat, előidézhet nem-specifikus és specifikus modalitásokat érintő károsodásokat is. A neuropszichológiai károsodások feltárása egyfelől hozzátartozik az epilepsziás beteg komplex kivizsgálásához, másrészt bepillantást nyújthat a humán kognitív folyamatok szerveződésébe. Az irodalomban közölt eddigi memóriavizsgálatok elsősorban a rövid-távú hatásokra koncentráltak (Delaney, 1980). Összehasonlítva sokkal kevesebb ismerettel rendelkezünk az epilepsziának az emlékezésre gyakorolt hosszabb – távú hatásairól, ezen belül az alvásnak az emlékezeti konszolidációt elősegítő hatását korábban sosem vizsgálták epilepsziás betegekben.
Célkitűzések Az első vizsgálat célja volt, hogy a TLE tüskék meziotemporális keletkezésének és skalpra való terjedésének alvás-ébrenlét állapotokkal való összefüggését megvizsgáljuk azoknál a műtét előtti kivizsgálásban résztvevő TLE betegeknél, akiknél a foramen ovale (FoE) és kiegészítő skalp elektródákkal történt egyidejű EEG monitorozás ezt lehetővé tette.
2
A második vizsgálat célja volt megvizsgálni a tüskék gyakoriságában és állapotonkénti megoszlásában megnyilvánuló individuális különbségeinek klinikai hátterét. Irodalmi adatok és klinikai tapasztalatok ugyanis azt sugallták, hogy a tüskék alvásfüggő viselkedését eddig nem azonosított tényezők is befolyásolhatják. Célunk volt annak megvizsgálása, hogy létezike összefüggés egyes klinikai változók és a tüskézés egyes állapotfüggő paraméterei között. A harmadik vizsgálatban az volt a célunk, hogy megvizsgáljuk az alvás alatti emlékezeti konszolidáció hatékonyságát különböző epilepsziaszindrómákban és egészséges kontrollcsoportban. Az emlékezeti konszolidáció és a temporális struktúrák kapcsolatára vonatkozó ismeretek alapján feltételeztük, hogy ezen struktúrák epilepsziás érintettsége hatással lehet ezeknek a konszolidációban játszott speciális szerepére. Ugyanakkor feltételeztük, hogy egy temporális bevontságot nélkülöző epilepszia fennállása (idiopátiás generalizált epilepszia, IGE) a konszolidációval nem interferál.
Módszerek 1. vizsgálat A vizsgálatban 9 műtét előtti kivizsgálásban résztvevő TLE beteg vett részt. A FoEk-kal való monitorozás valamennyiük esetében igazolta a rohamok temporomediális indulását. A beválogatási feltétel szerint valamennyiük FoE regisztrátuma tartalmazott tüskéket, továbbá a skalp tüskék FoE dependensek voltak. Az alvásfázisokat a Rechtschaffen és Kales kritériumrendszer (1968) alapján határoztuk meg, a szokásosan vizsgált állapotokon kívül elkülönítettük a REM tónusos (REM Ph) és fázisos szakaszait és az ébrenlét csukott (WEC) ill. nyitott szem (WEO) állapotait. Mind a hét állapotra vonatkoztatva meghatároztuk mind a FoE, mind a skalp tüskegyakoriságokat. Továbbá bevezettünk egy skalp/FoE arányszámot, ami a FoE tüskék skalpra való terjedését számszerűsítette állapotonként. A tüskék bizonytalan eloszlása miatt a tüskeparaméterek egyes állapotok közötti statisztikai különbözőségének hipotézisét a jel-próba módszerével ellenőriztük. 2. vizsgálat 38 hosszú-távú EEG monitorozásban résztvevő TLE beteg éjszakai regisztrátumát elemeztük. Az alváskiértékelés és tüskeszámolás az első vizsgálatban leírt módon történt, azzal a különbséggel, hogy nem bontottuk tovább a REM fázisokat. A vizsgált állapotokra először külön-külön számítottam tüskegyakoriság értékeket. Ezekből a következő paramétereket 3
származtattuk: átlagos tüskegyakoriság, relatív tüskegyakoriságok (tüskegyakoriság egy adott állapotban/átlagos tüskegyakoriság) valamint a tüskézés állapotfüggő stabilitása (tüskegyakoriságok átlaga/tüskegyakoriságok szórása). Ezeket a paramétereket a következő klinikai jellemzőkkel vetettük össze: az epilepszia fennállásának ideje, életkori kezdete, életkor, szokásos rohamfrekvencia, szekunder generalizált tónusos-klónusos rohamok jelenléte és MR adatok. A folyamatos klinikai változók és tüskeparaméterek összefüggésének megvizsgálására a Pearson Product-Moment korrelációs tesztet alkalmaztuk. A kategórikus változókkal kapcsolatban egyutas varianciaanalízist (ANOVA) hajtottunk végre. Mivel az életkori kezdet és a fennállási idő erősen korrelált egymással, a szignifikáns tüskeparaméterklinikai paraméter korrelációk esetében e két változóra kölcsönösen parciális korrelációt is számítottunk. 3. vizsgálat A hosszú-távú EEG monitorozásban résztvevő betegek valamint nem és végzettség szerint illesztett egészséges önkéntesek voltak a harmadik vizsgálat alanyai. A vizsgált bal temporális epilepsziás (BTLE), jobb temporális epilepsziás (JTLE), IGE és a kontrollcsoport rendre 13, 14, 8 és 12 személyből állt. A memóriavizsgálat két tesztelési periódust tartalmazott, ezekre este 20 illetve másnap reggel 9 órakor került sor. A beválogatott betegek ebben az intervallumban és a megelőző 8 órában nem rohamoztak. Az alkalmazott teszteket speciálisan erre a vizsgálatra terveztük. Az esti periódusban a rövid-távú vizuális emlékezést egy absztrakt ábrák tanulására és felismerésére vonatkozó teszttel mértük fel, a rövid-távú verbális emlékezést pedig egy arc-név asszociációs teszt nevek felidézésére vonatkozó feladatával. Másnap reggel újból megkértük a vizsgálati személyeket, hogy idézzék fel a tanult neveket, a hosszú-távú vizuális emlékezés pedig az arcok felismerésének feladatával történt. A csoportok páros összehasonlítása t-teszttel valamint két utas varianciaanalízissel (ANOVA) ill. ennek post-hoc tesztjeként a „planned comparision” módszerével történt. Felmerült, hogy a megőrzési intervallumban jelentkező tüskék is károsíthatják a konszolidációt, ezért a tüskék száma és az alvás alatti megőrzés kapcsolatának hipotézisét Pearson-korreláció számítással vizsgáltuk meg mindkét TLE csoportban.
4
Eredmények 1. vizsgálat A FoE és a skalp tüskék megoszlásában két markáns diszkrepancia mutatkozott. Az egyik a FoE tüskék 2-10-szeres túlsúlyára vonatkozik, a másik a tüskék állapotok közötti megoszlásának különbségeire. A legtöbb beteg FoE regisztrátumában a tüskegyakoriság maximumok a NREM2 állapotára estek, míg a skalpon a legtöbb betegnél a NREM3,4-ra. Maximális skalp/FoE arányokat NREM3,4-ben találtunk, ez az arányérték átlagosan ötször magasabb volt, mint más állapotokban. Tüskefokozódás jellemezte a tónusos REM ill. a WEC állapotokat, összehasonlítva a fázisos REM és WEO állapotával. 2. vizsgálat A vizsgált klinikai paraméterek közül, a megfelelő változók kontrollálása után az epilepszia fennállásának ideje az abszolút tüskegyakoriság paraméterekkel és a tüskézés állapotfüggő stabilitásával mutatott pozitív korrelációt, az életkori kezdet pedig a relatív NREM3,4 tüskegyakoriságokkal. Szekunder generalizált tónusos-klónusos rohamok előfordulása esetén magasabb volt a REM-re jellemző abszolút és relatív tüskegyakoriság. Hippokampális szklerózis (HS) jelenlétében pedig magasabb tüskegyakoriságot találtunk WEC állapotban. 3. vizsgálat A rövid-távú verbális emlékezés terén a BTLE és az IGE csoport teljesítménye maradt el szignifikáns mértékben a kontroll csoporttól, az epilepsziás csoportok esti teljesítménye viszont nem különbözött egymástól szignifikáns mértékben. Az alvás alatti verbális megőrzés terén a BTLE betegek teljesítménye mindhárom másik csoporttal való összehasonlításban elmaradt (1. ábra). Ami a hosszú-távú vizuális emlékezést illeti, mindkét TLE csoport teljesítménye azonos mértékben különbözött a kontrollcsoportétól, de nem egymástól. A tüskék száma egyik TLE csoportban sem mutatott összefüggést az alvás alatti verbális megőrzés és a hosszú-távú vizuális emlékezés hatékonyságával.
5
1. ábra A verbális memória esti és reggeli értékei, ill. az alvás alatti megőrzés a BTLE, JTLE, IGE betegek és kontrollszemélyek csoportjában. Zárójelben a szórásértékek szerepelnek. Csillag jelöli a szignifikáns csoport x késleltetés interakciót a BTLE csoport esetében.
Megbeszélés 1. vizsgálat Eredményeink alapján feltételeztük, hogy a skalptüskék gyakoriságát egyidejűleg két tényező határozza meg, egyik a meziotemporális struktúrák tüskegeneráló kapacitása (FoE tüskegyakoriság), a másik pedig ezen tüskék skalpra való vezetődése (skalp/FoE). E két jelenséget elsődleges ill. másodlagos szinkronizáció tekintettük. Feltételezzük, hogy az elsődleges és másodlagos szinkronizáció hátterében az archikortikális/neokortikális szerveződésbeli különbségek állhatnak. 2. vizsgálat Feltételezzük, hogy az epilepszia fennállásával párhuzamosan növekvő tüskegyakoriságok és a tüskézés stabilitásának növekedése az epilepsziás folyamatot kísérő ismert progresszív
6
neuronális reorganizációt, az életkori kezdettel kapcsolatos megoszlásbeli sajátosságok pedig életkorfüggő plaszticitási folyamatokat tükröznek. Az eredményeink összegzése nyomán levonható legfontosabb következtetés, hogy az interiktális tüskék vigilanciafüggő viselkedése, állapotfüggő megoszlásának individuális variabilitása patológiai jelentést hordoz. 3. vizsgálat Eredményeink alapján arra következtettünk, hogy a temporális lebenyek speciális szerepet töltenek be az alvás alatti emlékezeti konszolidációban, és ez a funkció a temporális lebeny károsodása esetén kevéssé kompenzálható, legalábbis a rövid távú memóriafolyamatokkal való összehasonlításban. A verbális konszolidáció csak a BTLE csoportban sérül, míg az arcokra való emlékezés mindkét TLE csoportban hasonló mértékben. Eredményeink egyúttal azt is jelentik, hogy az alvás alatti verbális konszolidáló hatékonysága jobban differenciálja a két TLE csoportot, mint a klasszikus neuropszichológia rövid-távú tesztjei.
Hivatkozások Delaney RC, Rosen AJ, Mattson RH, Novelly RA. Memory function in focal epilepsy: a comparison of non-surgical, unilateral temporal lobe and frontal lobe samples. Cortex 1980;16:103-17. Ferillo F, Beelke M, Nobili L. Sleep EEG synchronisation mechanisms and activation of interictal epileptic spikes. Clin Neurophysiol 2000;111:S65-S73. Kajtor F, Hullay J, Farago L, Haberland K. Effect of barbiturate sleep on the electrical activity of the hippocampus of patients with temporal lobe epilepsy. EEG Clin Neurophysiol 1957;9:441-451. Méndez M, Radtke RA. Interactions between sleep and epilepsy. J Clin Neurophysiol 2001;18:106-27. Rechtschaffen A, Kales A. A manual of standarized terminology, techniques and scoring system for sleep stages of human subjects. 1968 Los Angeles: UCLA, Brain Information Service. 7
Rossi GF, Colicchio G, Pola P. Interictal epileptic activity during sleep: a stereo-EEG study in patients with partial epilepsy. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1984;58:97-106. Sammaritano M, Gigli GL, Gotman J. Interictal spiking during wakefulness and sleep and the localisation of foci in temporal lobe epilepsy. Neurology 1991;41:290-297.
Következtetések 1. A meziotemporális- és skalptüskék vigilanciaállapotok szerinti megoszlásában diszkrepancia áll fenn. Míg az előbbiek a legtöbb betegben a NREM2-ban, az utóbbiak NREM3,4-ban mutatnak gyakorisági csúcsokat. A FoE tüskegyakoriságot elsődleges, míg a skalp/FoE arányt a másodlagos szinkronizáció tükrözőjének tekintettük. Feltételeztük, hogy e két szinkronizációs forma együttesen határozza meg a skalpon is regisztrálható tüskék gyakoriságát. 2. TLE betegekben a legtöbb állapotra jellemző tüskegyakoriság és a tüskézés állapotfüggő stabilitása az epilepszia fennállásának idejével mutat pozitív összefüggést 3. A relatív NREM3,4 tüskegyakoriság az epilepszia életkori kezdetével áll pozitív összefüggésben. 4. A REM-beli tüskegyakoriság magasabb szekunder generalizált tónusos-klónusos rohamok mellett, illetve a WEC állapotra jellemző tüskegyakoriság magasabb HS jelenlétében 5. Az IGE és BTLE betegek alacsonyabb szintű rövid-távú verbális memóriateljesítményeket mutatnak. A vizsgált csoportok közül, az alvás alatti verbális emlékezeti konszolidáció egyedül a BTLE betegek csoportjában károsodott, míg a hosszútávú vizuális megőrzés mindkét TLE csoportban azonos mértékben különbözik a kontrollcsoporttól és az IGE csoporttól, de nem egymástól.
Köszönetnyilvánítás Ezúton szeretném megköszönni témavezetőmnek, Dr. Halász Péter Professzor Úrnak, hogy bevezetett az epilepsziával kapcsolatos tudományterületekre, szakmailag irányította és ösztönözte munkámat.
8
Dr. Janszky Józsefnek köszönöm, hogy osztozhattunk a tüskék iránti lelkesedésünkben. Dr. Rásonyi Györgynek, Dr. Szűcs Annának, Dr. Holló Andrásnak, Dr. Kelemen Annának és Dr. Barcs Gábornak köszönöm klinikusi hozzájárulásukat. Köszönettel tartozom Szabó Gábornak, aki a technikai nehézségek leküzdésében segített. Köszönöm Dr. Clemens Bélának, hogy rendszeres szakmai tanácsokkal látott el. Köszönöm az EEG-laboratórium munkatársainak, Csepella Zitának, Kakuk Etelkának, Filep Andrásnak, Papp Anikónak és György Zoltánnak a több mint száz teljes éjszakai felvétel elkészítése és archiválása kapcsán nyújtott segítségüket és türelmüket.
Saját közlemények 1. A tézisek anyagával kapcsolatos közlemények Z. Clemens, J. Janszky, A. Szűcs, M. Békésy, B. Clemens, P. Halász. Interictal epileptic spiking during sleep and wakefulness in mesial temporal lobe epilepsy: a comparative study of scalp and foramen ovale electrodes 2003. Epilepsia; 44: 186-192. Z. Clemens, J. Janszky, B. Clemens, A. Szűcs, P. Halász. Factors affecting spiking related to sleep and wake states in temporal lobe epilepsy (TLE). 2005. Seizure 14: 52-57. 2. A tézisek anyagával kapcsolatos idézhető absztrakt Z. Clemens, B. Clemens B, J. Janszky, A. Szűcs, G. Rásonyi, P. Halász. Memory consolidation during sleep in epilepsy patients. 2003. Epilepsia 44: 72-72 Suppl. 8.
3. Egyéb, epilepsziával és alváskutatással kapcsolatos közlemények A. Szűcs, J. Janszky , P. Barsi, E. Erdei, Z. Clemens, G. Migléczi, R. Bódizs, P. Halász. Sleep-related painful erection is associated with neurovascular compression of basal forebrain. 2002. J. Neurology; 249: 486–487.
9
J. Janszky, G. Rásonyi, Z. Clemens, R. Schulz, M. Hoppe, P. Barsi, A. Fogarasi, P. Halász, A. Ebner. Clinical differences in patients with unilateral hippocampal sclerosis and unitemporal or bitemporal epileptiform discharges. 2003. Seizure; 12: 550-4. P. Halász, J. Janszky, G. Rásonyi, G. Barcs, A. Szűcs, A. Holló, A. Kelemen, Z. Clemens, Z. Csepella. Postoperative interictal spikes during sleep contralateral to the operated side is associated with unfavourable surgical outcome in patients with preoperative bitemporal spikes. 2004. Seizure; 13: 460-466. Z. Clemens, D. Fabó, P. Halász. Overnight verbal memory retention correlates with the number of sleep spindles. 2005. Neuroscience (in press)
10
