AZ EPILEPSZIA GYÓGYSZEREI

EPILEPSZIÁK GYÓGYSZERES KEZELÉSE

Dr Halász Péter

OPNI EPILEPSZIA KÖZPONT

AZ EPILEPSZIA GYÓGYSZEREI Benzodiazepinek Diazepam (Seduxen) Clobazam (Frizium) Clonazepam (Rivotril) 1970 jelenleg

Klasszikus szerek (4) PRIMIDON (Sertan) FENITOIN (Diphedan) CARBAMAZEPIN Első szerek (Stazepin) PHENOBARBITAL VALPROINSAV (Sevenal) (Convulex) BROM

1910-1920

1938-1970

Uj szerek (7)

(Depakin Convulex Orfiril)

VIGABATRIN (Sabril) LAMOTRIGIN (Lamictal Lamolep Lamitrin) FELBAMAT (Taloxa) GABAPENTIN (Neurontin Gordius) OXCARBAZEPIN (Trileptal) TOPIRAMAT (Topamax) LEVETIRACETAM (Keppra)

hetvenes évek

1980-jelenkor

Tartós hatású formák CARBAMAZEPIN

(Neurontin Tegretol Timonil) VALPROINSAV

1 PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com

Epilepszia gyógyszeres kezelése: célok n

n

Tová További rohamok kivé kivédése,tartó se,tartós roham mentessé mentesség biztositá biztositása, sa, mellé mellékhatá khatások né nélkü lkül, a beteg szociá szociális integrá integráció ciójának biztositá biztositásával ill. fenntartá fenntartásával A jelenlegi „AEAE-ok” ok” nem antiepileptogen szerek! Kontrollá Kontrolláljá lják a betegsé betegséget de nem gyó gyógyitjá gyitják

Országos antiepileptikum felhasználás (1994-2002) top

22 500 000

oxcb 20 000 000

gabapentin 17 500 000

felb lam

15 000 000

vgb 12 500 000

osp 10 000 000

CBZ valp

7 500 000

sux

5 000 000

hyd iv. 2 500 000

hyd prim

0

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

phb


AE-ok felhasználásának megoszlása 2004-ben Magyarországon Topiramat Oxkarbazepin Gabapentin Felbamat 2% Vigabatrin 1% 3% 0.1% > 1% Lamotrigin 5% Clobazam 6% Fenitoin 7%

Valproat 13%

10

Karbamazepin 62%

Az új szerek* aránya az egész antiepileptikum felhasználás százalékában

8 6 9.23

4 6.54 5.41

2

3.7 1.76

0

0.41

1996

0.99

1997

1998

1999

2000

2001

2002

* Lamotrigin, Gabapentin, Vigabatrin, Felbamát, Topiramat, Oxkarbazepin


Az antiepileptikumok viszonylagos költségei (Shorvon nyomán)

1180

1200 1000

Alacsony

900

Magas

800

674

667

596

700 600 500 333

345

400 252

300

166

Régi antiepileptikumok

36

Topiramat

87

Gabapentin

29

Vigabatrin

10 21

Lamotrigin

3

Valproát

0

1

Carbamazepin

100

Phenitoin

200

Phenobarbital

Évi költség (az alacsony dózisú PHB-hez viszonyitva egységekben)

1035

1100

uj antiepileptikumok

Növekvő költségek • Egy gyógyszer felfedezése, kifejlesztése átlagosan 12- 14 évet vesz igénybe • Egy új termék kifejlesztésének költsége cca 600 millió Euró vagy több • 12 gyógyszerből csak 1 lesz olyan, amely ténylegesen forgalomba kerülhet


Az AE kipróbálás fejlődése (preklinikai fázis) n

n

Akut epilepsziá epilepsziás (mehanizmus (mehanizmus független) roham modelek Pentylentetrazol (PHT) rohamok Maximal/ Maximal/minimal ES model Epilepszia modelek TLE:kindling TLE:kindling,, electrical stimulation of limbic structures, structures, kainá kainát, pilocarpin IGE:genetikus absence modelek (Wistar patká patkány, WAG/Rij WAG/Rij patká patkány, tottering mouse ), GHB ké kémiai model

Akut roham modelek és epilepszia n

n

Nem nyujtjá nyujtják a visszaté visszatérő rohamok (loká (lokális v. kiterjedt epilepsziá epilepsziás mű működészavar) modeljé modeljét Ami vizsgá vizsgálható lható általuk: - trigger mehanizmusok - roham terjedé terjedés roham gá gátló tló hatá hatás - postparoxizmá postparoxizmális tünetek


A krónikus parciális epilepszia általános modelje – kezelési startegiák Epilepszia

Genetika

Inditó esemény

Modulátorok

Strukturális-funkcionális változások

Rohamok Kor

A betegség kialakulásának befolyásolása (jövő)

Tüneti kezelés (jelen)

Epilepszia gyógyszeres kezelése: alapelvek n

n

n n

Tipus ill. szindró szindróma specifikus kezelé kezelés (a szindromatoló szindromatológia és a hatá hatásmehanizmus ismereté ismeretét felté feltételezi) Az AEAE-ok terá terápiá piás lehető lehetőségeinek kihaszná kihasználása (famakokinetika (famakokinetika,, a beteg metabolikus sajá sajátsá tságai, interakció interakciók, ismereté ismeretével, optimá optimális vé vérszint beá beállitá llitásával) val) Lehető Lehetőség szerint monoterá monoterápia (kivé (kivételek a malignus epilepsziá epilepsziás encephalopá encephalopáthiá thiák) „Új „Új” és „régi” gi” szerek kiegyensú kiegyensúlyozott haszná használata


Antiepileptikumok hatásmehanizmusa AED

Na+

T-tipusú Ca2+

nem-T-tipusú Ca2+

GABA mimetikus

csatorna

csatorna blokád

csatorna blokád

szerek

Vesiculáris membrán

+

+

+

++

++

+

+

Antiglutamát hatás

SP2 fehérje

gátlók Phenytoin (PHT)

+++

Phenobarbital (PB)/(Primidone(PRM)* ++ Carbamazepin (CBZ)

+++

Oxcarbazepin (OCB)

+++

Valproat (VPA)

++

+ +

Ethosuximid (ESM)

+ ++

+

+++

Clonazepam (CZP)/Diazepam (DZP)

+

Lamotrigin (LTG)

+++

+

+++ +

Vigabatrin (VGB)

+++

Gabapentin (GBP)

+

Felbamat (FBM)

+

Topiramat (TPM)

++

++ +

Levetiracetam (LEV)

+

+

++

++

++

+

+++

* Phenobarbital a primidon legfőbb metabolitja.Kérdéses, hogy a primidon maga mennyire vesz részt a hatásban. +++ jól dokumentált hatás,az antiepilepsziás hatás lényeges összetevője; ++ valószinüleg klinikai jelentőségű hatás; + kérdéses, vagy csak nagy dózisban érvényesülő hatás.

Na csatorna blokkoló szerek: Phenitoin Karbamazepin Lamotrigin Oxkarbazepin Valproat (más hatással gátolja a repetitiv kisüléseket) Phenobarbital Benzodiazepinek Topiramat Zonisamid

Csak statusnál adott nagy dózisban

?

A repetitiv neuronális kisülések használat függő gátlása a refrakter periodus meghosszabbitásával Valamennyien hasonlóképen hatnak, mégis ha dózis ( s igy a hatás) nem fokozható a mellékhatások miatt, eltérő mellékhatású, azonos hatású szer fokozhatja a hatást


A gy ógyszerelé gyszerelés megvá megválasztá lasztásának szempontjai

Rohamtipus és tünetegyü netegyüttes n Kóreredet n EEG elté eltérés n Farmakokinetikai jellemző jellemzők A beteg bioló biológiai és pszicholó pszichológiai jellemző jellemzői n Orvosi já jártassá rtasság n Rendelkezé Rendelkezésre álló lló szerek n Gyó Gyógyszerkö gyszerköltsé ltség n


Antiepileptikumok mellékhatásai n

n

n

n

Heveny adagfü adagfüggő ggő mérgezé rgezési tünetek Heveny idioszinkrá idioszinkrázia Idü Idülten kialakuló kialakuló szervszerv-specifikus mellé mellékhatá khatások (kognitiv (kognitiv,, endocrin, endocrin, metabolikus stb) stb) Teratogé Teratogén kocká kockázat („ („női epilepszia” epilepszia”)

Idült mellékhatások (barbiturát, phenitoin, primidon): n n

n n

n n n

Idegrendszer: (a) encephalopathia (kognitiv deficit tü tünetek, magatartá magatartászavar) b) cerebellá áris atrophia) cerebelláris tünetek (cerebell (cerebellá atrophia) c) perifé perifériá riás neuropathia (ENG) Bőrön: acné acnék, hirsutismus Vérké rképző pző rendszer:megaloblastos rendszer:megaloblastos anaemia, anaemia, thrombocytopenia, thrombocytopenia,lymphoma Immunrendszer:IgA Immunrendszer:IgA hiá hiány – LED Csontrendszer: osteoporosis (D(D-vitamin) Kötöszö szövet: vet: foginyburjá foginyburjánzá nzás (phenitoin), phenitoin), Dupuytren kontraktú kontraktúrák, arcvoná arcvonások eldurvulá eldurvulása


Antiepileptikumok költségei (Shorvon) HB PHT CBZ VPA LTG VGB GBP TPM

Dozis (alacsony/magas)

Dozis (mg/naponta)

alacsony magas alacsony magas alacsony magas alacsony magas alacsony magas alacsony magas alacsony magas alacsony magas

60 180 200 400 600 1800 600 2000 200 400 1500 4000 1200 3600 300 600

Évi költség (alacsonydózisu PHB-hoz viszonyitva, egységekben) 1 3 10 21 29 87 36 166 333 667 252 674 345 1035 596 1180

A monoterápia előnyei •A

legtöbb ujonnan diagnosztizált beteg roham mentessé válik az első monoterápiára • A mellékhatások kockázata, beleértve a teratogen hatást is, csökken monoterápiában • A potenciális interakciók kikerülhetők • Az adott gyógyszer hatását jobban meg lehet itélni


Monoterapia verzus biterapia

PHT 50 bt

50 bt Alternativ Tovább monorohamozott terápia

CBZ 50 bt

33 bt CBZ+ PTH

5 (15%) Roham mentes

33 bt folytatta a rohamokat

Biterápia alternativ monoterápia után nem hozott sok hasznot

Hakkarainen, 1980

Mit adjunk? Parciá Parciális epilepszia: CBZ n Idiopathiá Idiopathiás generalizá generalizált epilepszia: VALP (fiatal szü szülőképes nő nő: LAM) n Kivé Kivételek: - LGS:VALP + LAM/LEV/FBM - WEST: VGBT/Steroid VGBT/Steroid - LKS/ESES:CLOB, Steroid n


Monoterápia új antiepileptikumokkal n

Egyik új szer sem volt hatékonyabb a karbamazepinnél! (Brodie etal 1995,

Kalvianinen et al 1995, Reunanen et al 1996,

Tanganelli and Regestra 1996)

n

Az új szerek viszont kevesebb mellékhatást mutattak és ezeket jobban tolerálták

A monoterápia korlátai

A betegek egyharmada a legmagasabb tűrhető dozisban sem vált roham mentessé •

Csak kis hányaduk vált kontrollálhatóvá •

alternativ monoterápiára


A „racionális” kombinációs kezelés jelöltjei

•

Széles hatás-spektrumú szerek

• Szerek interakció nélkül • Kevés mellékhatást mutató szerek • Különböző hatásmehanizmusú szerek

Az új és ré régi antiepileptikumok kombiná kombináció ciója farmakodiná farmakodinámiá miás hatá hatásuk alapjá alapján GEP

PE

-

++

-

Na csat+CL csat (GABA-erg gátlás növelése)

VALP+ETOS ++

-

-

GABA, NA csat+T-CA csat

VALP+LAM ++

+

+

GABA, NA csat+GLUT csök.

CBZ+ VGB

-

++

-

Na csat+GABA-T blokk

VGB+ LAM

?

++

-

GABA -T block+ Na csat+GLUT csök.

CBZ+CLOB

interakció

Hatásmehanizmus


Ajánlatok a kombinációs kezelés biztonságosabb alkalmzására • Csak a monoterápia kudarca esetén alkalmazzuk

• Válasszunk különböző hatásmehanizmusu szereket • Használjunk olyan kombinációt amelynek kedvező interakciója bizonyitott (e.g. VALP+SUX) • Ne használjunk átfedően toxikus szereket (e.g. kölcsönösen szedativ szerek) • Figyeljünk a kedvezötlen interakciók lehetőségére (tájékozódás szerum szint mérésekkel) • Nem kellő terápiás hatás vagy toxicitás esetén módositsuk a dózist vagy menjünk vissza monoterápiára • Amennyiben lehetség vegyük el az eredeti szert ha jó választ kapunk egy új szer hozzáadására.


A kombinációs kezelés potenciális jelöltjei Gabapentin Vigabatrin Oxcarbazepin Ethosuximid Levetiracetam Lamotrigin Valproat Carbamazepin Topiramat Phenytoin Phenobarbiton Felbamat

Széles terápiás index – Kevés interakció

Széles terápiás index

–

Némi interakció

Magas interakciós kockázat és/vagy szűk terápiás index

Az első gyógyszer kudarcának lehetséges okai

•

A gyógyszerválasztás az epilepsziás szindróma szemontjából inadekvát volt

• A dózis elégtelen volt (szerum szint) • A dózis autoindukció következtében elégtelenné vált (egy-két hónap) • Tolerancia alakult ki (pár hónap)


Az első kudarc után – mi a következő lépés? • A betegek közel fele rohammentessé az első AE bevezetése után (Mattson et al 1992, Beydoun 1997, Kwan és Brodie 2000) • Mi legyen a többivel? Másik monoterápiára váltsunk,vagy adjunk az előzőhöz egy másik szert? • Habár a monoterápia az elsődleges, az uj AE-ok sokkal jobban kombinálhatók

Mi lehet a második választás? (A szindróma és a sex szerepe a választásban) IGE/ABS: 1. valproat, 2. lamotrigin, 3. valproate+lamotrigin

IGE

IGE/JME :1.nőknél:lamotrigin, férfiaknál: valproate 2. valproat v. lamotrigin, 3. valproat+lamotrigin IGE / AWGTC: 1. nőknél: lamotrigin, férfiaknál: valproate, 2. valproat v. lamotrigin, 3. valproat +lamotrigin


Mi lehet a második választás? (A szindróma és a sex szerepe a választásban)

PE/TLE Carbamazepin

PE/ETLE Carbamazepin

carbamazepine

valproate

valproat

lamotrigin

gabapentin

lamotrigin

levetiracetam

carbamazepine

lamotrigin + valproate

topimarate

lamotrigin

„konzervativ”

clobazam valproat carbamazepin + valproat

carbamazepine

„optimista”

„siker hajhász”

lamotrigin

„maximalista”


%

A clobazam hosszútávú hatása TLE-ben (n=55)

80 70 60 50 40 30 20 10 0

rohammentesség 25-75%-os rohamfrekvencia.csök.

1

2.5

6

12

24

42 Barcs, Halász 1996

hónapok

Az új AE-ok előnye? Célzott hatás

Kevesebb mellékhatás

Kevesebb interakció

Kevesebb metabolit

Hosszabb félidő

Lináris kinetika

VGB

+++

++

+++

+++

!

!

LTG

++

+

+

+++

++

+++

OXCBZ

+

++

++

+++

++

+++

GBP

?!

+++

+++

+++

0

+++

LEV

+++

+++

+++

+++

0

+++


Az „új” antiepileptikumok előnyei – hogyan használjuk őket? n

OXCARBAZEPIN: • Haté Hatékony foká fokális epilepsziá epilepsziákban • A karbamazepinhez képest kevesebb interakció interakció • Nincs toxikus epoxid metabolit

• A karbamazepintől független uj vegyület, együtt is adható vele


LAMOTRIGIN:

• Haté Hatékony idiopathiá idiopathiás generalizá generalizált epilepsziá epilepsziában (első (elsősorban) és foká fokális epilepsziá epilepsziákban • Bizonyitott haté hatékonysá konysága van egyes „terá terápia rezisztens” rezisztens” formá formákban (GEP,PE és LennoxLennoxGastaut szindroma) szindroma) • Alkalmas a phenitoin kivá kiváltá ltására • Interakció Interakció VPAVPA-val (VPA gá gátolja a LTG metabolizmusá metabolizmusát) haté hatékony biterá biterápiá piás kombiná kombináció ció • Nagyon lassan kell bevezetni (kiü (kiütés!!!)



FELBAMATE: • Nagy haté hatékonysá konyság, egyedi hatá hatásmehanizmus (glutamá glutamát receptor?) • Haté Hatékony LennoxLennox-Gastaut szindró szindrómában • Gondos laborató laboratóriumi ellenő ellenőrzé rzést igé igényel speciá speciális hepatohepato- és haemopoetikus toxicitá toxicitása miatt


GABAPENTIN: • Nagyon kevé kevés mellé mellékhatá khatás, nincs interakció interakció, fogamzá fogamzásgá sgátlá tlást nem akadá akadályozza • Felté Feltételezhető telezhetően a foká fokális epilepsziá epilepsziák minden formá formájában haté hatékony – „első elsőnek választandó” lasztandó” szer szerepkö szerepkörére esé esélyes • Ideá Ideális szer az idő idősek szá számára • A rö rövid felezé felezési idő idő hátrá trányt jelent (napi háromszori alkalmazá alkalmazás szü szüksé kséges)



TOPIRAMAT •Szé Széles terá terápiá piás spektrum – nagy haté hatékonysá konyság generalizá generalizált és foká fokálisepilepsziá lisepilepsziákban ésLGSsLGSben •Nem sok interakció interakció •Mellé Mellékhatá khatások: • súlyveszté lyvesztés (elő (előnyö nyös/elő s/előnytelen) • A frontá frontális funkció funkciókat deprimá deprimálja

•Fokozatos lassú lassú bevezeté bevezetés

Az „új” antiepileptikumok előnyei – hogyan használjuk őket?

• LEVETIRACETAM - alacsony mellékhatás profil - magas hatékonyság - tartós hatékonyság - nincs interakció - széles hatásspektrum - unikális hatásmehanizmus


Az epilepszia gondozása n n

n

Egy beteg – egy orvos elve A gondozá gondozás tervezett tevé tevékenysé kenység: - felté feltételezi az orvosorvos-beteg együ együttmű ttműködést - „háziorvosi” ziorvosi” tevé tevékenysé kenység szakorvosi szektorban - megelő megelőzi és ritká ritkábbá bbá teszi a kó kórhá rházi kezelé kezelést Felvá Felvállalja a pszichopszicho-szociá szociális és eduká edukáció ciós vonatkozá ,szociá ális vonatkozásokat is (pszichologus (pszichologus,szoci munká munkás,” s,”epilepsy nurse” nurse” segitsé segitségével) vel)

A krónikus betegség –orvoslás társadalom n n

n n n

Mediká Medikális ellá ellátás elé elégtelensé gtelensége A korlá korlátozott egé egészsé szség té tényező nyezőinek meghatá meghatározá rozása (betegsé (betegségkarrierek – stigma v. variá variáció ció) Pszichoeduká Pszichoedukáció ció Betegegyesü Betegegyesületi érdekké rdekképviselet Társadalom toleranciá toleranciája és befogadó befogadóképessé pessége (gazdasá (gazdasági és morá morális té tényező nyezők)


Antiepileptikumok haszná használata nő nőkné knél különösen a gesztá gesztáció ciós perió periódusban Fertilitá Fertilitás: n Az AEAE-okkal kezelt nő nők fertilitá fertilitása csö csökken (ovulá (ovuláció ciós rendellenessé rendellenességek és szociá szociális okok) n Valproat kezelé kezelés való valószinű szinűsithető sithető kapcsolata a polycystá polycystás ová ovárium szindró szindrómával (hyperandrogenizmus (hyperandrogenizmus,, emelkedett testosteron szint, hirsutismus, hirsutismus, ovarialis cystá cysták)

Antiepileptikumok haszná használata nő nőkné knél különösen a gesztá gesztáció ciós perió periódusban Fogamzá Fogamzásgá sgátlá tlás: n Enziminduktor szerek (DPH, CBZ, TPM, OXCBZ enyhé enyhén) gyorsitjá gyorsitják az oestrogen lebontá lebontását a má májban (optimá (optimális nem enziminduktor alkalmazá alkalmazása) n Ilyenkor magasab oestrogen tartalmú tartalmú (0,05(0,05-0,10mg) fogamzá fogamzásgá sgátló tló szü szüksé kséges (és AE vérszintellenő rszintellenőrzé rzés) – thromboemboliá thromboemboliás kocká kockázat nö növekszik!


Antiepileptikumok haszná használata nő nőkné knél különösen a gesztá gesztáció ciós perió periódusban Teratogé Teratogén kocká kockázat (első (első trimester): trimester): n Az AEAE-ok a né népessé pesség cca 3%3%-os magzati malformá malformáció ciós kocká kockázatá zatát 66-7%7%-ra növelik (monoterá monoterápia) pia) n Gyó Gyógyszerspecifikus malformá malformáció ciók: Fenitoin: Fenitoin:nyulajk, nyulajk,szá szájpadhasadé jpadhasadék Valproat: Valproat: 11-2% velő velőcső cső záródási zavar (átlagné tlagnépessé pesség:0,2g:0,2-0,5%) Karbamazepin: Karbamazepin: 0,50,5-0,9% velő velőcső cső zárodá rodási zavar ValproatValproat-CBZ –PHB együ együttes haszná használata sú súlyosan kárositó rositó

Antiepileptikumok haszná használata nő nőkné knél különösen a gesztá gesztáció ciós perió periódusban n

A kezelé kezelés optimalizá optimalizálása fogamzá fogamzás elö elött (tervezett graviditá graviditás!): A szindró szindróma specifikus és egyé egyénileg bevá bevált kezelé kezelés folytatá folytatása - Monoterá Monoterápia az optimá optimális, rohammentessé rohammentességet biztositó biztositó legkisebb dó dózisban - Pozitiv familiaris anamnezis eseté esetén VALP, CBZ lehető lehetőség szerinti kizá kizárása - Fólsav profilaxis (napi 4 mg) - vérszint ellenő ellenőrzé rzés minden trimesterben és sz.e.dó sz.e.dózisnö zisnövelé velés - Szü Szülést megelő megelőzően KK-vitamin (1mg/kg) magzatnak és anyá anyának Konakion 2x10 mg terminus elö elöt már2 hé héttel



Laktá Laktáció ció:AE:AE-ok mellett szoptatá szoptatás lehetsé lehetséges! Ső Sőt kivá kivánatos! natos! A placenta keringé keringésen keresztü keresztül a magzat a graviditá graviditás egé egész tartama alatt ré részesü szesült AEAE-ban A laktá laktáció ció,majd termé természetes ablaktá ablaktáció ció idejé idején fokozatosan vonjuk meg a magzatot


Multidiscipliná Multidisciplináris együ együttmű ttműködés: szü ógus – szülész – neuroló neurológus/epileptol gus/epileptoló genetikus –neonatoló neonatológus együ együttmű ttműködése szü szüksé kséges : - fertilitá fertilitás fenntartá fenntartása - teratogen kocká kockázat minimalizá minimalizálása graviditá graviditás alatti rohamvé rohamvédelem (egyben magzatvé magzatvédelem) - biztonsá biztonságos szü szülés - ujszü ujszülött jóléte biztositá biztositására


AE-ok használata időskorban n

n

Az idő időskori fokozott gyó gyógyszeré gyszerérzé rzékenysé kenység miatt: - alacsonyabb kezdő kezdő dózis - lassú lassú bevezeté bevezetés - fokozott figyelem a mellé mellékhaá khaásokra Idő Idősek nagyobb mé mérté rtékben roham mentesithető mentesithetők,de a mellé mellékhatá khatások gyakoribbak (ú (új szerek ideá ideális alanyai!)

AE-ok használata időskorban n

n

n

Jelentő Jelentősége az idő időskori epilepszia gyakorisá gyakorisága miatt nagy (epidemioló (epidemiológiai adatok) Idő Időskori vá változá ltozások, befolyá befolyásoljá solják az AEAEok hatá hatását: - máj tö tömege,keringé mege,keringése csö csökken. - proteinszinté proteinszintézis és anyagcsere csö csökken - csö csökken a a má máj- és vesevese-clearence Csö Csökken az AEAE-ok fehé fehérjekö rjekötése, és lebontá lebontása (DPH,CBZ, OXCBZ)


„Terápia rezisztens” esetek kezelése A nem té tényleges terá terápia rezisztencia okai Az epilepszia tipus hibá hibás megité megitélése n Nem adekvá adekvát gyó gyógyszervá gyszerválasztá lasztás n Nem adekvá adekvát kombiná kombináció ciók alkalmazá alkalmazása n Pszichogen nem epilepsziá epilepsziás rohamok n Új antiepiepileptikumok negligá negligálása n Nem kellő kellően tervezett és cé céltudatos terá terápia vezeté é s vezet n Compliance problé problémák n „műtéti eset” eset” gyó gyógyszeres kezelé kezelésnek erő erőlteté ltetése n

Az epilepszia kezelésének várható jövőbeli irányai

• Ténylegesen antiepileptogen szerek kifejlesztése • Különböző agyi rendszerekben specifikusan ható szerek kialakitása • Antiepilepsziás és neuroprotektiv hatással egyaránt rendelkező szerek kifejlesztése • Roham előrejelzésselműködő helyi drogpumpák alkalmazása


Antiepileptikumok – történeti áttekintés Elavult szerek: Brom PHB Klasszikus szerek: PRIM DPH CBZ VPA BDZ szerek: Diazepam Clobazam Clonazepam

1910-1920

1938-1970

1970 – jelenleg is

Antiepileptikumok – történeti áttekintés Retard forms: CBZ VPA New drugs: VGB LAM FELB GBP OXCARB TPMX LEV Yet not established: Zonisamid Harkoserid Stiripentol EsliCARB

Nyolcvanas évek

1980-jelenkor

Jövő


MŰTÉTI KEZELÉS

MIKOR KEZELHETŐ MŰTÉTTEL AZ EPILEPSZIA ?

Dr Halá Halász Pé Péter, OPNI


A MŰTÉTI KEZELÉS FELTÉTELEI Tudnunk kell az agy melyik részéről indulnak a rohamok Ennek megállapitásához minimum a rohamok videomonitorozására és MRI vizsgálatra van szükség, egyes esetekben koponyán belüli elektródák használata esetleg SPECT ill. PET, vagy funkcionális MRI vizsgálat is szükséges •Tudnunk kell, hogy ha a rohamok kiinduló területét eltávolitjuk, ezzel nem sértünk fontos idegrendszeri működéseket (beszéd, mozgás, látás, emlékezet stb) Ennek megállapitásához minimum neuropszichológiai vizsgálat szükséges

Műtéti kezelés Mellette szó szól n

n

Megszü Megszüntetheti a rohamokat (é (és a gyó gyógyszerszedé gyszerszedést?) Új élet lehető lehetősége Vé Véget vethet megelő megelőzheti) a társadalmi há hátrá trányoknak

Ellene szó szól n

n n

Nem mindenkiné mindenkinél lehetsé lehetséges Nem 100%100%-ban sikerü sikerül Lehetnek kedvező kedvezőtlen következmé vetkezményei, amik uj bajokat tá támasztanak?


ás mo z g

beszéd megértés

be

d szé

látás halántéklebenyi

mozgás= műtét

Miből tudjuk, hogy honnan (melyik agyi területből) keletkeznek a rohamok? • A rohamok közötti időben is villámlik az a terület. Ezek a villámok az EEG-ben látható „tüskék” • Ha sikerül felvenni EEG alatt a rohamot látjuk, melyik agyterületről indul ki és hova terjed • Ha sikerül SPECT vizsgálattal felvenni a rohamot látjuk melyik területen fokozódik a vérátáramlás (ott ugyanis több oxigénre van szükség a fokozott működéshez) • Ha valamilyen agyi szerkezeti eltérés okozza az epilepsziát (nem mindig), azon a helyen MRI eltérés (lézió) lesz.


Vi de o

EE

G

EEG kivzsgálátok

i at al k ét áto üt ál M zsg vi

EPILEPSZIA SEBÉSZET

SPECT

Neuro radiológia

o- ia ur lóg Ne cho zi ps

PE T

Subdurális elektródák

Rohamok közötti mindkét oldali halántéklebenyi tüskézés


Bal halánték lebenyi epilepsziás tüskekisülés EEG térképe


Vi de o

EE

G

EEG kivzsgálátok



SPECT

Neuro radiológia


PE T



Vi de o

EE

G

EEG kivzsgálátok



SPECT

Neuro radiológia


PE T


Epilepsziá Epilepsziához kapcsoló kapcsolódó MRI elté eltérések

T1 IR

PD

T2

Bimbo Zoltan fig 3(a) & 3(b).tif


Vi de o

EE

G

EEG kivzsgálátok



SPECT

Neuro radiológia


PE T


Memóriát mérő tesztek és vizsgálatok

téri- navigációs feladatok

elvont mintázatok felidézése

komplex ábra kódolása és előhívása

arcfelismerési feladatok


Vi de o

EE

G

EEG kivzsgálátok



SPECT

Neuro radiológia


PE T


Roham alatti SPECT vizsgálat

Roham nélkül

Roham alatt

Roham alatt

Roham után

Rohamkezdet


Vi de o

EE

G

EEG kivzsgálátok



SPECT

Halántéklebeny epilepszia

Neuro radiológia


PE T


West szindróma


Vi de o

EE

G

EEG kivzsgálátok



SPECT

Neuro radiológia


PE T



Vi de o

EE

G

EEG kivzsgálátok

ti la al ok é t át üt ál M izsg v


SPECT

Neuro radiológia


PE T


Műtét közben a nem halántéklebenyi esetekben, elsősorban fejlődési rendellenességekkel járó epilepsziában az EEG regisztrálása segithet a műtendő terület kijelölésében


Halánték lebenyi epilepszia műtéti kezelése A leggyakoribb epilepszia műtét ØGyógyszerekkel kevéssé kezelhető (a hippocampus sclerotikus elváltozása mellett csak a beteg mintegy 20 %-a tehető roham mentessé) ØNagyon jó eredménnyel operálható (a betegek mintegy 70%-a roham mentes lesz)

Mütéti eredmé eredmények (TLE) (1989(1989-2001 OPNI)

3%

6%

15%

22% 20%

35%

9%

6%

1. év (N=75)

5. év (N=33)

2. év (N=64) 41%

68%

75% rmentes-gyógysz nélk

rmentes – gyógyszerrel 12%

javult

Nem javul

16% Eltérés nélkül

8% Hippocampus sclerosis 7%

Kis jóindulatú daganat

Kórokok 33% 24%

Fejlődési rendellenesség Cavernoma Egyéb eltérés


Egy speciális, főleg súlyos féltekei károsodással járó gyermekkori epilepsziákban szóba jövő műtéti eljárás: az egyik félteke”lekapcsolása” (összeköttetéseinek átmetszése) • Amikor tudjuk, hogy az epilepszia csak az egyik féltekében, de ott több helyen v. nagyon kiterjedten van • Amikor annak a féltekének a működései súlyosan károsodottak (féloldali bénulás, minimális kézhasználat) •Amikor tudjuk, hogy a károsodott félteke „nem beszél”, vagy a beszéd még átépülhet (5 éves kor alatt)

A funkció kimélő Morrell műtét


Roham kimenetel temporális műtétek után (2. International Congress of Epilepsy Surgery, Surgery, 1993) • Min 2 év kö követé vetés: 1993) • 3,579 standard elü elülső lső temporá temporális lobectomia • - roham mentes - javult - változatlan

67,9 % 24% 8,1 %

• 4413 amygdaloamygdalo-hippocampectomia - roham mentes 68,8% - javult 22,3 % - változatlan 9%

Hosszútávú kimenetel temporális műtétek után n

n

n

(5áéni vesrohammentessé kö )szinűsége: követé vetés: 1995 Berkovic) Berkovic A ké ég való két év utá ut rohammentess valószinű ge: -„idegen szö szövet” vet”: 80 % - MTS: 62 % - normá 36 % normál szö szövet: 5 év roham mentessé mentesség utá után: -”idegen szö szövet” vet”: 69 % - MTS: 50% - normá 21 % normál szö szövet: A 30 hó hónapon belü belüli visszaesé visszaesések mind az MTS csoporthoz tartoztak!!!!



MŰTÉTI KIMENETEL • ROHAM KIMENETEL • NEUROPSZICHOLÓGIAI KIMENETEL • PSZICHO_SZOCIÁLIS KIMENETEL (Életminőség) • PSZICHIÁTRIAI KIMENETEL


?


n

Epilepszia sebészeti program követelmégányei Multidiscipliná rda Multidisciplináris szakember gá epileptoló epileptológusgus-EEG szakember, neuroimaging, neuroimaging, neuropszicholó neuropszichológus, gus, idegsebé idegsebész, neuropatholó neuropathológus

n

n

n n n n n

Műszeres hozzá hozzáférhető rhetőség (video (video--EEG, MR, SPECT, PET, fMR) fMR) ETLE eseté esetében gyakorlat az intrakraniá intrakraniális elektrodá elektrodákkal törté rténő vizsgá vizsgálatokban Növér-asszisztens team Epileptoló Epileptológiai beá beágyazottsá gyazottság Együ Együttgondolkodá ttgondolkodás szü szüksé ksége Minimum 20 20-40 mű műtét évente – 1-2 M felvevő felvevő terü terület Ráép áépülő kutatá kutatás


Halánték lebenyi epilepszia műtéti kezelése A leggyakoribb epilepszia műtét ØGyógyszerekkel kevéssé kezelhető (a hippocampus sclerotikus elváltozása mellett csak a beteg mintegy 20 %-a tehető roham mentessé) ØNagyon jó eredménnyel operálható (a betegek mintegy 70%-a roham mentes lesz)

OPNI beteganyaga 1989 – 2002 OITI-ben és a MÁV Kórház Idegsebészetén az „Országos Ko-operativ Epilepszia Sebészeti Program” keretében műtött 157 beteg /122 utókövetése 10 éven át (minimum 1 éven túl, átlagosan 6-7 évig) Kelemen A (PhD témája)


% of patients

Roham kimenetel Engel osztályozása szerint

TLE

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

Engel 4 Engel 3 Engel 2 Engel 1

1y, 2y, 3y, 4y, 5y, 6y, 7y, 8y, 9y, 10y, Years

Temporális lebeny sebészet – nyitott kérdések

n n n

Sikertelen mű műtétek Visszaté Visszatérő rohamok Műtéti szö szövődmé dmények - látótér defektus

-

emlé emlékezet zavar - pszichiá pszichiátriai szö szövődmé dmények n

n

Költsé ltségek, logisztikai kö követelmé vetelmények, szervezé szervezési kérdé rdések (Csak magas mű műtéti szá szám eseté esetén keletkezik kellő kellő tapasztalat) tapasztalat) Szociá Szociális rehabilitá rehabilitáció ció


Műtéti sikertelenségek okai: 1. Hibás beteg szelekció – a műtét elötti kivizsgálás elégtelen hibás következtetésekre jutottak (pld.iktális EEG téves értékelése) 2. A kivitelezés hibái – elégtelen reszekció, téves lokalizációju beavatkozás

3. Távoli v.addig nem roham keltő epileptogen area aktivációja az epilepsziás hálózatban (késői remissio)

A látósugárzás lokalizációja A temporális lebenyben


A mű műtét utá utáni lá látótérkiesé rkiesések és lá látási panaszok gyakorisá gyakorisága (irodalmi adatok) esetszá esetszám 1. 2. 3. 4.

18 16 18 33

lá látótérkiesé rkiesés

szubj. szubj. panasz

83% 19% (gammaké (gammakés) 83% 52%

0 0 0 nincs adat

1.: Quenot M.,Dep M.,Dep..of Functional Neurosurgery, Neurosurgery, Lyon,1999 2.: Regis J.Stereotactic J.Stereotactic and Func. Func.Neurosurgery, Neurosurgery, Marseille,2000 3.: KrolakKrolak-Salmon P.Dep P.Dep..of NeuroNeuro-ophthalmology Lyon , 2000 4.: Tecoma ES, Dep. Dep.of Neurology San Franciso 1993

Látótérkiesések kvantitatív meghatározása (N=74)50 % n 0. 37 beteg n n n n n n

1. 2. 3. 4. 5. 6.

7 beteg 10 beteg 1 beteg 13 beteg 3 beteg 3 beteg

9,5 % 13,5 % 1,4 % 17,8 % 4,1 % 4,1 %

1. 2. 3. = 24% 3. 4. 5. = 26%


Műtét utáni memória deficit n

Dominá Domináns temporá temporális lebenyi mű műtét utá utáni kocká kockázat verbá á lis é s szubdominá á ns oldali vizuá á lis memó verb szubdomin vizu memória veszté 1980,Powel és mtsai 1985, Gotman 1986, vesztésre (Cavazutti és mtsai 1980,Powel Ivnik és mtsai 19871987-88, Hermann és Wyler 1988)

n

A szubdominá szubdomináns oldali mű műtétek utá után a kocká kockázat kisebb és kevé kevésbé sbé konzekvens (Ivnik et al 1987, Naugle et al 1993)

n

A kocká kockázat a dominá domináns oldali memoria veszté vesztésre a műtét elö ö tti hippocampus k á rosodá á s ará á nyá el rosod ar nyával és a kiinduló kiinduló memoria zavar foká fokával ará arányos (Hermann et al 1992, Rausch et al 1993)


AZ EPILEPSZIA GYÓGYSZEREI

Recommend Documents