Villamosmérnöki és Informatikai Kar
Tudományos Diákköri Konferencia
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Készítették:
Tóth Krisztián Weiss Béla
Konzulensek:
Dr. Kollár István Somogyvári Zoltán
Budapest, 2004
Tartalomjegyzék Tartalomjegyzék.................................................................................................... 1 Előszó .................................................................................................................... 2 Bevezetés............................................................................................................... 3 1. Szükséges előismeretek.................................................................................. 4 1.1.
Az agyról ................................................................................................. 4
1.1.1.
Idegszövet ......................................................................................... 5
1.1.2.
Idegsejt.............................................................................................. 6
1.1.3.
Szinapszis ......................................................................................... 8
1.1.4.
Akciós potenciál ............................................................................... 9
1.2.
EEG ....................................................................................................... 10
1.3.
Epilepszia............................................................................................... 14
1.3.1.
A betegség patomechanizmusa....................................................... 15
1.3.2.
Az epilepsziák osztályozása ........................................................... 15
1.3.3.
Temporális lebeny epilepszia ......................................................... 16
1.3.4.
Hippocampus .................................................................................. 17
1.3.5.
Vizsgálati módszerek...................................................................... 18
2. Problémák, célok tárgyalása......................................................................... 20 3. Módszerek .................................................................................................... 22 3.1.
Osztályozó algoritmus megválasztása................................................... 23
3.2.
A mérések körülményei......................................................................... 25
3.3.
Előfeldolgozás ....................................................................................... 26
3.4.
Spike-O-Matic ....................................................................................... 28
4. Eredmények.................................................................................................. 36 5. Értékelés ....................................................................................................... 47 Köszönetnyilvánítás ............................................................................................ 48 Szómagyarázat .................................................................................................... 49 Irodalomjegyzék.................................................................................................. 50
–1–
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
Előszó Az embert már évezredek óta foglalkoztatja önmaga megismerése, a szellem, a tudat, a tudatalatti megfejtése. A központi idegrendszer pathológiás viselkedése folyamatosan nagy érdeklődésnek örvendhetett a történelem során. Az agyi rendellenességek közül az egyik legelterjedtebb morbus sacer, azaz szent betegség néven volt közismert a középkorban. A betegség misztifikálására az epileptikus rohamok tünetegyüttesei (generalizált rohamok esetén megnyilvánuló rángatózás, eszméletvesztés, szájhabzás, stb.) adnak magyarázatot. Az agyi működés ismeretének hiányában az akarattól független cselekvéseket produkáló betegről azt gondolták természetfeletti erők, gonosz vagy jó szellemek irányítják a roham alatt. Ezért gyakran a betegség elnevezésével ellentmondóan ördögűzésre, az érintettek kiközösítésére került sor. Korántsem mondhatjuk azt, hogy mára már ez a probléma megoldódott. A betegek többsége még ma is többet szenved az előítéletektől, mint a rohamoktól. Azonban a technika, az informatika robbanásszerű fejlődése jelentősen hozzájárult az agy működésének, és egyben a kóros tünetek természetének feltérképezéséhez, új módszereket bocsátva az orvosok rendelkezésére (gondolunk itt főleg az új képalkotási eljárásokra mint a PET, MRI, fMRI, CT, SPECT továbbá az EEG, MEG elterjedésére, valamint a nagy tárolási kapacitás, és processzálási sebesség által kínált kép- és jelfeldolgozási lehetőségekre) a minél pontosabb diagnózis megállapításához, a legmegfelelőbb gyógyszeres kezelés, és az esetleges műtéti beavatkozás megválasztásához, így biztosítva a betegek mielőbbi rehabilitációját, be- illetve visszailleszkedését a társadalomba. A dolgozat a megfelelő előismeretek, a problémák és célok rövid ismertetése után betekintést próbál nyújtani az MTA KFKI RMKI Biofizika osztály Idegrendszeri Modellezés csoportjának, és az Országos Pszichiátriai és Neurológiai Intézet (OPNI) Epilepszia Centrumának együttműködése révén létrejött kutatás eddig elért eredményeibe.
Budapest, 2004. 10. 12. A szerzők
–2–
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
Bevezetés Interdiszciplináris kutatásról lévén szó nélkülözhetetlen a problémák, és a lehetőségek megértéséhez a határterületeknek az adott témakörhöz kapcsolódó fejezeteinek elsajátítása. Az agyi tevékenységek regisztrálása, feldolgozása, elemzése megköveteli az agy strukturális, morfológiai valamint funkcionális tulajdonságainak ismertetését. Mivel nem egy neurológia könyv szerkesztése a cél, a dolgozat terjedelmi korlátai miatt természetesen nem is bocsátkozhatunk a részletekbe, hanem csak nagy vonalakban közöljük a legfontosabb tényeket. Röviden ismertetjük az egyik legelterjedtebb regisztrálási módszer, az EEG fizikai alapjait valamint a legleterjedtebb 10-20-as szabványt. Különös fontossággal bír az agyi tevékenységek EEG regisztrátumbeli reprezentálása, hiszen csak így adatik igazán lehetőség a kóros aktivitások nyomon követésére. Terítékre kerül röviden a vizsgált betegség szindrómáinak valamint patomechanizmusának tárgyalása is. A fentiek ismeretében már rátérhetünk a felmerülő problémák, és a kitűzött célok megfogalmazására. Az orvosi nomenklatúra mellőzése szinte lehetetlen, mivel az évek során már az orvosbiológiai szakterület is átvette. A dolgozat írása során törekedtünk a latin kifejezések mellőzésére. A tisztelt Olvasó segítségére a dolgozat végén szómagyarázat áll rendelkezésre.
–3–
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
1. Szükséges előismeretek 1.1.
Az agyról
Az emlősök szervezetének legfontosabb információ -tároló, és –feldolgozó szerve és ebből kifolyólag az élettani folyamatok központi szabályozó egységének tekinthető. A kifejlett emberi agy körülbelül 1300-1800 gramm tömegű. Érzelmeink, gondolataink, személyiségünk, cselekedeteink, vágyaink forrása, és egyben az alapvető életfunkciók összehangolásáért
is
felelős.
Ezért
sérülései
katasztrofális
kimenetelűek
lehetnek.
Legérzékenyebb szervünk az agyvízben helyezkedik el, mely kitölti üregeit, védi az ütődésektől. Az agyvelőt topológiai szempontok alapján a következő részekre tagoljuk (1.1 ábra): •Nagyagy: Végagy Köztiagy •Agytörzs: Középagy Nyúltvelő Híd •Kisagy
Végagy Köztiagy Középagy Híd Nyúltvelő Kisagy
1.1 ábra Az agy sagittalis metszete
–4–
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
A nagyagyban helyezkednek el a "magasabb" funkciókat ellátó idegsejtek, melyek többek között a gondolkodásért vagy a beszédért felelősek. Az egyes összetettebb mechanizmusok pontos kialakulása, a résztvevő régiók bonyolult kapcsolatai, az agy nagy redundanciája, plaszticitása miatt még ma sem teljesen ismert. A nyúltagyvelőt, a hidat, a kisagyat a nagyaggyal "kapcsolóállomásként" a középagy köti össze. A hídban a rágás és nyálelválasztást szabályozása, valamint a hangok és az egyensúllyal kapcsolatos információk alapszintű feldolgozása történik. A biológiai fejlődést tekintve az agy "legkorábbi" részében, a nyúltagyvelőben található idegsejtek többek között a légzés és a vérnyomás szabályozásáért felelősek. A fenti ábrán is jól látható, hogy a központi idegrendszer két nagy összetevőjének, a gerincvelő és az agyvelő összeköttetéséért is a nyúltvelő felelős. A kisagyban a test különböző részeiről érkező, testhelyzetváltozásra és a környezettel való kapcsolatra vonatkozó információk kerülnek feldolgozásra. Látható, hogy az egyes régiókhoz kitüntetett szerep rendelhető, azonban az agy integratív működése csak az egyes részek nagyszámú, bonyolult kapcsolatai révén valósulhat meg [2], [3].
1.1.1. Idegszövet Mikroszkopikus szinten vizsgálva az agyat az idegszövettel találkozunk, mely specifikus idegi és nem specifikus általános szöveti elemekből épül fel: 1. Specifikus szövetelemek A specifikus ingerlékenységi és ingerületvezetési működésben kizárólag csak az idegsejtek vesznek részt. A neuronokról bővebben a következő alfejezetben lesz szó. Az idegszövet nagy mennyiségben tartalmaz az ingerületi működésekben közvetlenül részt nem vevő, de specifikus idegszöveti elemeket is: a) Ependymasejtek: a gerincvelő és az agyvelő belső falait bélelő sejtek. Vastagabb agyállomány esetén nyúlványaik hosszabb-rövidebb lefutás után elvesznek. Ahol viszont az agyállomány vékonyabb, elérik az agy felszínét. b) Gliasejtek: Az idegsejtek működésükből kifolyólag anyagcseréjükkel szemben speciális igényeket támasztanak. Ezek nem csak az anyagcsere különleges mechanizmusait jelentik, hanem azt is biztosítják, hogy e folyamatok védve legyenek a
szervezet
többi
részét
érő
zavaroktól.
Feltehetőleg
ennek
érdekében
differenciálódtak a specifikus ingerületi elemek mellett a gliasejtek, melyek az
–5–
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
ependymasejtek nyúlványaival közösen a neuronoknak szinte minden részét körülveszik. Az elhalt sejteket is a gliasejtek emésztik meg. 2. Nem specifikus elemek Nem specifikus szöveti elemként az idegszövetekben bőséges érhálózat fordul elő. A kapillárisok szinte sohasem érintkeznek közvetlenül a neuronokkal, hanem a fent említett gliasejteken keresztül szolgáltatják a szükséges anyagcsere termékeket. Az idegszövetben nincs igazán sejt közötti állomány. Az idegsejtek és nyúlványaik, valamint a gliasejtek és nyúlványaik majdnem tökéletesen kitöltik az idegszövet terét. Kivételt képeznek a szomszédos elemek közt fennmaradó 15-20 nm vastagságú résrendszerek. Az idegingerület membránelmélete elsősorban Na+-ionokat tételez fel ebben a térben. Legújabb kutatások szerint úgy tűnik, hogy a sejt közti tér elégséges a membránelméletnek megfelelő ionvándorlásoknak [1], [4].
1.1.2. Idegsejt A neuron az idegrendszer elemi funkcionális egysége. A megfelelő ingerlékenységi (fizikai vagy kémiai változásokra való érzékenységük), ingerületvezetési paraméterek eléréséhez specifikus morfológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Az idegsejt alaktani felépítését az 1.2. ábrán követhetjük végig. A magtartalmú, tömegesebb plazmával rendelkező sejttestet más néven szómának vagy perikaryonnak nevezzük. Az idegsejt magva rendszerint aránylag nagy, hólyagszerű, erős maghártyával bír. A sejttest nagyon sokféle mind nagyság, mind alak tekintetében. A szómak az agyban magvakba tömörülnek. Ezt az agy szürke állományának nevezzük.
1.2. ábra Neuron általános alakja forrás: http://home.zait.uni-bremen.de/~mn/, átdolgozva
–6–
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
Az információ nagy sebességű (emberben maximum 150m/s), és nagy távolságokra történő továbbítását az axon vagy más néven neurit végzi. A terjedési sebesség növeléséhez a már említett gliasejtek is hozzájárulnak oly módon, hogy a neuronok nyúlványaira tekerednek, és ily módon hüvelyeket alkotva csökkentik a terjedő információ csillapítását, térbeli szóródását. Az axon kezdeti szakasza, az úgynevezett axondomb vékony, sejthártyája vastagabb, mint a sejttestté, és itt található egyben a neuron speciálisan alacsony ingerküszöbű része. Sok idegsejtben itt keletkezik az ingerületi hullám, és innen indul el a neurit mentén. Az axonok vastagsága széles skálán mozog. Lehetnek 0.1 µm-nél vékonyabb átmérőjűek, de 15 µm vastagságúak is. Szoros törvényszerű kapcsolat a sejt nagysága, és az axon vastagsága között nincsen. A neuritek elágazódása szempontjából a neuronokat két csoportba soroljuk: I. Az idegsejtek többségének axonja hosszabb lefutás után bomlik végágaira. A lefutás hossza néhány cm-től 1 m-en felül (ezek főleg a motoros, mozgató neuronok) is lehet. Előfordul, hogy a neurit kezdeti szakaszán vagy lefutása közben mellékágakat, úgynevezett collateralisokat ad. Ebben az esetben a főág viselkedése a mérvadó. II. A második csoportba azok a neuronok sorolhatók melyek axonjai néhány száz mikron vagy még ennél is kisebb távolságok után hirtelen csokorszerűen eloszlanak. Ez főleg a magasabb rendű idegközpontok idegsejtjeire jellemző. A neuritek elágazódását végfácskának vagy telodendrionnak nevezzük. Elenyészően ritkán fordul elő, hogy az axonhoz egy végződés tartozik. Általában a végfácska több száz végződésből áll. A többi neuron felől érkező információ befogadására főleg a dendritek szolgálnak. Felépítésükben nem térnek el lényegesen a sejttest plazmától, ezért plazmanyúlványoknak is nevezik őket. Hosszuk általában néhány mikrontól 2-3 mm-ig terjed. Sok neuronfajta jellegzetes dendrit elágazással rendelkezik. Számos idegsejt dendritjeire jellemző, hogy a fenyőgallyak tűszerű leveleire emlékeztető töviseik vannak melyek vége bunkószerűen megvastagodik. Nagyobb neuronok dendritfája akár 105 tövissel is bírhat. Az idegsejtek alakját elsősorban a nyúlványainak száma határozza meg. A neuronok többsége multipoláris, három- vagy többnyúlványú sejt. Ezekben az esetekben általában egy axon és két vagy több dendrit indul el a sejtből. A szürke állomány magjait összekötő neuritek pályákat alkotnak, ezt nevezzük az agy fehér állományának. Az ember idegrendszere hozzávetőleges becslés alapján 1013 neuront tartalmaz. Ezeknek csak kis hányada áll receptorral összefüggésben, és még ennél is kevesebb a motoros idegsejtek száma. Az összes többi neuron-neuron kapcsolatokat alakít ki. Magasabb
–7–
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
központokban egyetlen idegsejt akár 100.000 hozzávezető kapcsolattal rendelkezhet, és nyúlványaival is sok ezer másik neuront érhet el. Óvatos becslések alapján is az emberi idegrendszerben lévő kapcsolatok száma 1014-1015 nagyságrendbe helyezhető. Ily módon lehetőség adódik bonyolult hálózatok kialakulására. E hálózatok segítségével az idegszövet a külső világ, valamint a test belső környezetéből érkező temérdeknyi mennyiségű információt képes feldolgozni, elemezni, eltárolni, és szükség esetén raktáraiból előhívni [1].
1.1.3. Szinapszis Szinapszisnak nevezzük a két idegsejt közötti morfológiai és funkcionális kapcsolatot. A neuron-neuron kapcsolatok, nem csak egyszerűen összekapcsolják az idegsejteket, hanem megszabják az ingerületek terjedési irányát is. Rajtuk keresztül az ingerület csak bizonyos feltételek teljesülése mellett terjedhet át. Tehát, egy axonon végighaladó ingerület nem terjed át a vele érintkező valamennyi neuronra, hanem csak azokra, amelyekkel alkotott interneuronális kapcsolatai az adott feltételek mellett éppen átjárhatóak. A szinapszis egy preszinaptikus, és egy posztszinaptikus komponensből, valamint a szinaptikus résből tevődik össze. A preszinaptikus elem rendszerint axon, még a posztszinaptikus egység lehet sejttest, dendrit (dendrittörzs vagy dendritikus tüske) vagy egy másik axon (axon eredő része vagy a bunkószerű végződése). A szinapszisok csoportosíthatók a résztvevő komponensek morfológiája, száma, és az ingerületáttevődés mechanizmusa szerint. A legutóbbi szerint megkülönböztetünk elektrotónikus, és kémiai transzmisszióval működő szinapszisokat. Elektrotónikus transzmisszió csak akkor jöhet létre, ha a két sejthártya szoros kontaktusú. Ebben az esetben az ingerület átvitelére nincsen szükség semmilyen közvetítő anyagra. A második csoport esetében a preszinaptikus elemből valamilyen anyag (neurotranszmitter) kerül ki a szinaptikus résbe, majd a posztszinaptikus komponens receptoraira hatva, sejthártyájának molekuláris szerkezetét fogja megváltoztatni az ionok átjárhatóságának szempontjából. Az ingerlő neurotranszmitterek depolarizálják a posztszinaptikus sejtmembránt (EPSP), és így elősegítik a posztszinaptikus neuronok aktív állapotát jelző akciós potenciál kialakulását. Gátló neurotranszmitterek hiperpolarizálva a posztszinaptikus membránt (IPSP) értelemszerűen ellenkező hatást fejtenek ki. A posztszinaptikus idegsejt csak abban az esetben fog aktív állapotba kerülni, ha az axondombon a depolarizálódás eléri az adott neuronra jellemző küszöbértéket [1], [4], [5]. Ha a neurotranszmitterek kibocsátását és hatását szabályozó bonyolult mechanizmusoktól eltekintünk az idegsejt működése egy nagyon leegyszerűsített fekete doboz modell alapján is
–8–
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
vizsgálható. A neuron működése a következőképpen értelmezhető: a bemenetekre érkező jelek előjelesen, súlyozva összegződnek, és a kimenet akkor és csak akkor lesz aktív (jelenik meg az idegsejtre jellemző akciós potenciál), ha a kapott érték elér egy küszöbértéket. A már megjelenő akciós potenciál amplitúdója független lesz a kiváltó inger nagyságától. Ezt a működést
„mindent
vagy
semmi”
természetűnek
hívják.
Matematikai,
mérnöki
megközelítésben a kimenetet binárisnak is nevezhetjük. Az előjelezés a bemenetek serkentő, valamint gátló hatását jelképezi. A súlyozás arra utal, hogy az egyes szinapszisok nem egyforma mértékben depolarizálják, hiperpolarizálják a postszinaptikus neuronokat. Az összegzés a hatások térbeli szummációját takarja.
1.1.4. Akciós potenciál Hogy a későbbiekben megérthessük a betegség kialakulásához vezető rendellenességeket, közelebbről is meg kell ismernünk a sejt aktív állapotát jelző akciós potenciált kiváltó mechanizmusokat. Egy általános akciós potenciál jelalakja az 1.3.-es ábrán látható.
1.3. ábra Tipikus akciós potenciál A neuron sejthártyáján nyugalmi állapotában nyugalmi membránpotenciál mérhető. Amennyiben a rá ható idegsejtek által kiváltott EPSP, valamint IPSP hatások összegezve eltérnek a nullától, a nyugalmi potenciáltól pozitívabb (depolarizáció) vagy negatívabb (hiperpolarizáció) érték lesz jelen a membránon. Depolarizáció esetén a neuronra jellemző küszöböt elérve megnyílnak a membránon található gyors, feszültségfüggő Na+ csatornák, és így akár százszorosára megnövekedik a membrán Na+ ionokra vonatkozó permeabilitása. Az
–9–
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
extracelluláris térből az elektrokémiai gradiensnek megfelelően a pozitív Na+ ionok beáramlanak a sejtbe, 0V értékig hirtelen depolarizálják, majd megváltoztatják a sejtmembrán polaritását. Így jön létre az akciós potenciál meredeken felfutó éle. A csúcshoz közeledve ezek az Na+ csatornák inaktiválódnak még mielőtt az Na+ ionok elérnék egyensúlyi koncentrációjukat. Az inaktiválódásnak köszönhetően a csúcspotenciál lezajlása után az axon rövid időszakra (ms nagyságrend) ingerelhetetlenné válik. Ezt az időszakot refrakter periódusnak nevezzük. A Na+ csatornák záródásával majdnem egy időben nyílnak a „késői” K+ csatornák melyeken keresztül a K+ ionok az elektrokémiai potenciáljuknak megfelelően a sejtből kifelé fognak áramlani. Ez a jelenség a membránpotenciált ismét negatív irányba fogja megváltoztatni (repolarizáció), majd a nyugalmi értéket meg is haladja (hiperpolarizáció), mivel az akciós potenciál lezajlása miatt a K+ ionokra vonatkozó permeabilitás nagyobb mint nyugalmi állapotban. A nyugalmi membránpotenciál az átmeneti hiperpolarizálódás után áll helyre. Hosszú akciós potenciál sorozatok alkalmával az inonok áramlása miatt a nyugalmi potenciál folyamatosan csökkenne, a membrán depolarizálódna. Az ionok koncentrációjának állandó értéken tartását az úgynevezett Na-K pumpa, valamint a „szivárgó” (feszültség független ) csatornák végzik [4], [5]. A nátrium és kálium ionokon kívül más elemek is részt vesznek a membrán potenciál kialakításában. Ezek közül a legjelentősebb a Ca2+ ion. Normál körülmények között is előfordul, hogy a neuriten gyors egymás utáni kisülések jelentkeznek, ezt burst-nek nevezzük. Előidézőjük általában a Ca2+ áramok [5]. Az akciós potenciálokat általában három jellemzőjük segítségével írjuk le: amplitúdó, időtartam, jelalak. A neuronok azonosítása könnyen elvégezhető a kibocsátott akciós potenciál vizsgálata alapján. Erre az ad lehetőséget, hogy minden idegsejt specifikus, csak rá jellemző alakú akciós potenciállal rendelkezik, mely az idő multával csak nagyon kis mértékben változik.
1.2.
EEG
A kezdetekben a központi idegrendszeren belüli működés lokalizációját specifikus tünetek, és halál utáni boncolási vizsgálatok alapján határozták meg. Ma már rendelkezésünkre áll a képalkotási technikák széles tárháza, lehetőség van az agyi aktivitások által kísért elektromos és mágneses jelenségek követésére. A CT, SPECT, MRI, fMRI, PET, technikák időbeli (fMRI esetén például 4-8 másodperc), térbeli (mm körüli) felbontása azonban még ma sem minden esetben kielégítő. Az említett eljárások széleskörű használatát – 10 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
továbbá magas költségük, méretük valamint a pácienssel való kapcsolatteremtés módja korlátozza. Ezért ezeket a módszereket általában a ma már hagyományosnak mondható EEG (elektroencefalográfia), és MEG (magnetoencefalográfia) módszerekkel kombinálva, azok kiegészítőjeként használják. A továbbiakban az EEG-t ismertetjük részletesen. Már 1875-ben R. Caton angol fiziológus megfigyelte, hogy az agyvelőbe helyezett elektródról áramingadozás vezethető el. 1929-ben Hans Berger pszichiáternek sikerült először fejbőrről elvezetett elektromos változásokat regisztrálnia, és ő adta az eljárásnak az elektroencefalográfia elnevezést is. Ezeket az agy felszínén mérhető jeleket a sejtszintű biokémiai változások következtében kialakuló ionáramok hozzák létre. Ezek két formája a szinaptikus tevékenység és az akciós potenciál. A koponya alatt, az agykérgi részen elhelyezkedő corticalis neuronok nyúlványaikkal a kéreg felszínére merőlegesen rendeződnek, méghozzá oly módon, hogy a dendritek a kéreg felszíne felé, az axonok viszont az agy mélyébe irányulnak. A posztszinaptikus membránon beáramló pozitív töltések negatív potenciált hoznak létre az extracelluláris térben, miközben a sejttest pozitív marad. Ennek következtében a dendritek és a sejttest között elektromos dipólus alakul ki. Az áram a pozitív „forrás” felöl a negatív „süllyesztő” felé folyik extracellulárisan. Ez az áram aránylag kis ellenállású folyadékon keresztül folyik, ezért a forrás és a süllyesztő között aránylag kicsiny, µV nagyságrendű feszültségkülönbség keletkezik, ami térpotenciálok formájában terjed a környező szövetekre. Ezt a kis feszültségkülönbséget detektálja a fejbőrön keresztül az elektroencefalográf. Az EEG-ben csak azon dipólusok hatása jelenik meg melyek a koponya görbületére merőlegesek. Erre az irányra merőleges hatásokat viszont az MEG tudja regisztrálni. Fontos kihangsúlyozni még egyszer, hogy az EEG-vel nem az akciós potenciálok mérjük közvetlenül. Erre a célra a sejtbe beültetett mikroelektródok szolgálnak. A „patch-clamp” technika lehetőséget nyújt az ion-csatornák működésének egyenkénti vizsgálatára [4], [5], [6]. Az agyi tevékenységek EEG-beli manifesztációja (különböző normál agyi aktivitásokra mutat példát az 1.4. ábra) szempontjából az EEG hullámokat frekvenciájuk és amplitúdójuk szerint szokták osztályozni.
– 11 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
Felosztás frekvencia alapján: • Delta-hullámok: 0.5-4Hz-ig • Théta-hullámok: 4-8Hz • Alfa-hullámok: 8-13Hz • Béta-hullámok: 13-30Hz • Gamma-hullámok: 30-80Hz, de átlagosan 40Hz
1.4. ábra Jellegzetes normál agyi tevékenységek. Forrás: Fernando H. Lopes ad Silva and Pieter Pin: EEG and MEG Analysis, 2002
– 12 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
Az ép agy viselkedésének EEG regisztrátumbeli reprezentációját ismerve a kóros aktivitások könnyen beazonosíthatók még annak ellenére is, hogy minden agy „egy kicsit más módon” működik. Az idők folyamán az elektródák elhelyezésére a fejbőr felszínén legjobbnak tűnt a szabványos 10-20-as elrendezés. Eszerint az elektródokat a homlok és a nyakszirt között, valamint keresztirányban is 10-20-20-20-20-10 %-os távolságokon helyezik el. Jasper javasolta elsőként 1958-ban, hogy a koponya formájától és nagyságától való függetlenség biztosítása szempontjából az elektródok helyét százalékosan határozzák meg [7]. Az elektródok elhelyezésére, elnevezésére a következő ábra mutat példát.
1.5.ábra 19 elektród elhelyezése a 10-20 szabvány szerint forrás: http://www.besa.de/pdf/Recommended_EEG_Standard_Electrode_Configurations.pdf
A jelek regisztrálására Ag-AgCl elektródák használatosak melyeknek az az előnyös tulajdonságuk, hogy nem polarizálódnak, vagyis az áram átfolyása nem befolyásolja az elektród átmeneti feszültéségét. A jobb vezetés eléréséhez a fejbőrre, az elektródák alá vezető gélt kennek. Speciális alkalmazások esetén rozsdamentes acél elektródok is használatosak, melyeket általában az agyhártya alá vagy akár mélyen az agyban helyeznek el. A regisztrátum készítése során unipoláris vagy bipoláris elvezetéseket használnak. Az első esetben referenciaként egy különálló (leggyakrabban a fülcimpán elhelyezett) elektróda szolgál. Bipoláris elvezetéskor a koponyára helyezett elektródák egymáshoz vannak viszonyítva. Ezt a módszert választva, az elektródák jó kombinálásával kimutatható a jelek terjedése az agy felszínén.
– 13 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
1.3.
Tóth Krisztián, Weiss Béla
Epilepszia
Ezen a néven mindazokat a tünetegyütteseket foglaljuk össze, melyekre specifikus epileptiform EEG jelenségek, és visszatérő, viszonylag hirtelen kezdődő és múló rohamok jellemzők. Az epilepsziák egy része genetikusan öröklődő, másik részük külső ártalom által kiváltott. Az ártalom elszenvedése és az epilepsziás működészavar között néha jelentős idő is eltelhet. Az emberi agynak törzsfejlődésből eredő tulajdonsága, hogy bizonyos behatásokra epilepsziás rohammal reagál. Mindannyian rendelkezünk epilepsziás görcskészséggel és ehhez tartozó görcsküszöbbel. Amennyiben a görcsküszöb csökken, görcskészség fokozódik spontán epilepsziás rohamok alakulhatnak ki. Mindazok a tényezők melyek az ingerület gátlást megváltoztatva teret adnak sejtpopulációk nagymértékű szinkronizált kisülésének, epileptogén hatásúak. Az etilológiai tényezők a következők lehetnek: -
Génrendellenességek
-
Infectiosus ártalmak
-
Craniocerebralis traumák
-
Cerebrovascularis megbetegedések
-
Agytumorok
-
Metabolikus és toxikus ártalmak
A genetikai tényezőknek kiemelt szerepük van. Egyrészt önmaguk lehetnek kórnemző tényezők, másrészt pedig meghatározzák az agyra ható epileptogén hatásokra való görcskészséget [8], [9]. Az epilepsziás szindrómáknak rengeteg befolyásoló tényezőjük van. Ezek közül a legmeghatározóbbak: • A rohamok klinikai tünetei és jelentkezésük körülményei • Interictalis és ictalis EEG-tünetek • Életkor és rohamok indulásakor • Neurológiai deficittünetek • Intellektus • Pszihopatológiai tünetek • Gyógyszeres befolyásolhatóság
– 14 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
1.3.1. A betegség patomechanizmusa Az epilepszia kialakulása éppen az agy legfontosabb tulajdonságát, a tanulóképességét, neuronális plaszticitását használja ki. Ebből kifolyólag érthető, hogy leggyakrabban azokban a szerkezetekben (kéreg, hippocampus) alakul ki, melyek fő szerepe az adaptáció. Az epilepsziás neuronok ugyanúgy működnek, mint a normális idegsejtek, csak megnő az ingerlékenységük, mivel a normál működést szabályozó mechanizmusok károsulnak. Tehát, a rohamok
kialakulását
a
preszinaptikus
neuronok
neurotranszmitter
kibocsátásának
szabályozásában, valamint a posztszinaptikus idegsejteken a neurotranszmittereket fogadó receptorok működésének megváltozásában kell keresnünk. A feszültségfüggő Na+ ioncsatornák gyors repetatív kisülésre való hajlamossága (rövid refrakteridőnek tudható be) különösen
kritikus
az
epilepsziás
szinkronizált
működészavarok
kialakulásának
szempontjából. A kezdeti kóros működést pozitív visszacsatolások erősítik fel. A fokozott kisülések olyan irreverzíbilis változásokat idéznek elő a sejtműködésben, melyek elősegítik az izgalmi állapotok fennmaradását, továbbá egyes esetekben maradandó funkcionális elváltozásokat válthatnak ki. A nagy sejtkárosító hatást valószínüleg a sejtbe beáramló Ca+ ionok nagy koncetrációja váltja ki. A rohamok általában nem koncentrálódnak az őket kiváltó gócpontok köré, a szinkronizált kisülések átterjednek a szomszédos szövetekre és folyamatos igénybevétel után ezek a régiók is az ictális állapot kiindulópontjává válhatnak [8].
1.3.2. Az epilepsziák osztályozása Az epilepsziákat több szempont szerint szokás csoportosítani. Ezek közül a legfontosabb paraméterek a kiváltott élettani hatások (ez szinte majdnem minden esetben megegyezik a rohamokat kiváltó régiók szerinti felosztással, kivételt képeznek azok az esetek mikor a kiváltó gócpontok pontos funkciója nem ismert), a kóros régiók kiterjedése, az életkor, stb. Itt csak a leggyakoribb, kéttengelyű besorolást ismertetjük. Az egyik tengelyen a lokalizáció, a másikon pedig az etiológiai szempontok alapján vannak felosztva a leggyakoribb szindrómák (1.1. táblázat) [8]. A szimptómás epilepsziák szerzett epilepsziák, még az idiopátiásak genetikai eredetűek. Parciális szindrómákról akkor beszélünk mikor a működészavar az agy jól körülírható területéhez köthető. Amennyiben ez a feltétel nem teljesül általánosított, generalizált epilepsziáról van szó.
– 15 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
Generalizált
Szimptómás
Parciális
West szindróma
Temporalislebeny-
Lennox-Gastaut
epilepszia
szindróma
Frontálislebeny-epilepszia Parieto-occipitalis epilepszia
Idiopátiás
Absence epilepszia
Benignus centro-
Juvenilis myoclonusos
temporalis gyermekkori
epilepszia
epilepszia
Egyéb idiopátiás
Benignus occipitalis
generalizált epilepszia
gyermekkori epilepszia
1.1. táblázat Szindrómák kéttengelyű csoportosítása forrás: Halász Péter: Epilepsziás tünetegyüttesek, 1997
1.3.3. Temporális lebeny epilepszia A temporális lebeny epilepszia rendkívül gyakori forma. A felnőttkori epilepsziák 60-70 %-át teszi ki. Nagyrészt a fiatal felnőttkor, illetve a meglett felnőttkor periódusában jelentkezik. Amennyiben gyermekkorban indul, többéves tünetmentes periódus után serdülőkorban újra manifesztálódik. A fenti táblázatból látszik, hogy a szimptómás szindrómák közé tartozik, azonban teljes mértékben a genetikai tényezőket sem zárhatjuk ki. Parciális mivoltából kifolyólag általában csak a kóros régióhoz tartozó funkciók hiányaként jelentkezik, bizonyos esetekben viszont a parciális rohamok generalizáltakba torkollhatnak. Gyakori tünetek: szenzomotoros tünetek, elsápadás-elpirulás, szívritmusváltozás, izzadás, pupillatágulat, illúziók, hallucinációk, álomállapot, félelem, harag, tudatzavar, amnézia, automatizmus (akaratlan-motoros tevékenység melyet általában amnézia fed), kifejezéstelen arc, az éppen folyó tevékenység abbahagyása, stb. [8], [9]. Reprodukálható rohamkiváltó tünetekről ezekben az esetekben nem beszélhetünk, habár újra meg újra felmerül az a gyanú, hogy az emocionális igénybevétel rohamkeltő lehet. A betegség gyógyszeres kezelése az esetek többségében sikerrel járhat. Amennyiben viszont a modern farmakokinetikai elvek alkalmazása sem vezet pozitív eredményre, felmerül a műtéti beavatkozás szükségessége [8].
– 16 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
1.3.4. Hippocampus A temporális lebeny epilepszia kiváltói a temporális lebeny alatt elhelyezkedő limbicus rendszer struktúrái, ezért az adott epilepszia típust gyakran temporolimbicus epilepsziának is nevezik. A leggyakoribb rohamkiváltó egység a hippocampus. Hogy ez miért is van így, magyarázatot ad a hippocampus funkciója (ez alapján a felsorolt szindrómák is érthetőek már), valamint az agyban lévő elhelyezkedése. Ez az egység a deklaratív memóriáért, az emléknyomok rövid és hosszú távú memóriák közötti átviteléért, valamint az emóciók kialakulásáért felelős. Ehhez nélkülözhetetlen, hogy a terület nagy adaptivitással rendelkezzen. A betegség patomechanizmusának tárgyalásánál leírtak függvényében így már érthető, hogy ez az epilepszia típus miért is olyan gyakori. Az öngerjesztő, szinkronizált intenzív kisülések kialakulási mechanizmusának magyarázatát hivatott az alábbi ábra segíteni. A limbicus rendszer valamint a hippocampus bonyolult morfológiáját, összetett működését nem részletezzük. A kedves Olvasó az irodalomjegyzékben feltűntetett [2], [3], [4], [10], [11], [13] irodalmakban tájékozódhat ezekről.
1.6. ábra A hippocampus modellje forrás: Neil burgess and John O’Keefe: Hippocampus: Spatial Models, 2002
Az 1.6. ábra a hippocampus egyes régiói között fellépő kapcsolatokat, valamint az egyes régiókhoz tartozó neuronok számát szemlélteti. Az adaptivitás, és egyben az öngerjesztő mechanizmusok létrejötte a megfigyelhető irányított zárt láncokkal magyarázható. Kutatások szerint a rohamok kialakulásának szempontjából kiemelkedő jelentőséggel bír a CA3-as régió közvetlen pozitív visszacsatolása. A hippocampus elhelyezkedésének következtében gyakran fizikai behatásoknak van kitéve, annak ellenére, hogy az agy mélyebb régióiban fekszik. Erre a koponya halántéki részének sérülékenysége ad magyarázatot. – 17 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
1.3.5. Vizsgálati módszerek Amennyiben gyógyszeres kezeléssel nem sikerül a rohamokat megszüntetni, vagy legalább a kívánt gyakoriságot elérni, sebészeti beavatkozásra van szükség. A kóros területek eltávolítása funkciókieséssel járhat, ezért ebből a szempontból az eltávolítandó régiók minimalizálására kell törekedni. Azonban a hátrahagyott, már károsult struktúrák bizonyos lappangási idő elteltével kiújíthatják a rohamokat, valamint új régiókat vonhatnak be a kóros aktivitásba, és így a műtét megismétlésére lehet szükség. A rohamokat kiváltó struktúrák pontos beazonosítására EEG-t, valamint képalkotó technikákat alkalmaznak. A megfelelő
FO elektróda
Temporális lebeny
Hippocampus
1.7. ábra Foramen ovale elektróda és a hippocampus lokalizációhoz egyaránt ictális és interictalis megfigyelésekre is szükség van. A gyógyszeres kezelés következtében előfordulhat, hogy a rohamokra napokig, akár hetekig is várni kell, ezért a kezelést a vizsgálatok idejére felfüggesztik. A folyamatos monitorozás szempontjából egyértelműen az EEG bizonyul előnyösebbnek, hiszen el sem képzelhető, hogy a páciens folyamatos sugárzásnak legyen kitéve, valamint, hogy a készülékhez legyen „kötve” több mint egy héten keresztül. Természetesen EEG esetén is a páciens a műszerhez van „láncolva”, azonban az elektródák elég hosszú elvezetése esetén nyugodtan mozoghat, fekhet, ülhet, még a képalkotó eljárásoknál mozdulatlan pozíciót kellene, hogy felvegyen. Nagyon fontos továbbá az időbeli felbontás is, mivel csak így állapítható meg a kóros működés terjedése, a
– 18 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
rohamot kiváltó gócpont (jobb vagy bal oldali, legrosszabb esetben mindkét oldali hippocampus) lokalizálása. Az EEG azon hátrányát, hogy a mélyben lévő régiók tevékenysége csak minimálisan vagy egyáltalán nem detektálható a fejbőrről elvezetett jelekben az orvosi diagnosztikában alkalmazott szemrevételezéssel, mélyagyi vagy más néven foramen ovale (FO) elektródák beültetésével küszöbölik ki. Ezt a módszert 1985-ben alkalmazták először [12]. A tűszerű, rozsdamentes acél elektródákat az arcüregeken, továbbá az ékcsontban található névadó foramen ovale nyílásokon keresztül helyezik el bilaterálisan a hippocampusok közvetlen közelében. A temporális lebeny, a hippocampus és a mélyagyi elektródák elrendezését az 1.7. ábra szemlélteti. Mivel az EEG az agy struktúrájáról nem ad pontos információt, az EEG vizsgálat után a már sérült területek pontos beazonosítását főleg MRI és PET eljárásokkal végzik.
– 19 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
2. Problémák, célok tárgyalása A preoperatív vizsgálatok során használt FO elektródák beültetésének kockázatai, használatának kényelmetlensége valamint a fennálló nagy fertőzési veszélyek miatt legfőbb célnak egy olyan eljárás kidolgozása adódik, mely segítségével a diagnózis megállapítása, a temporális epilepszia felismerése mélyagyi elektródák nélkül, a fejbőrre helyezett EEG jelekből elvégezhető lenne. Ennek következtében a regisztrátumok felvételére nem csak a mélyagyi elektródák beültetésére specializált osztályokon, hanem más rendelőkben is lehetőség adódna. Egy ilyen módszer létrehozására a kóros hippocampusok által generált interictalis epileptikus tüskék gyakori megnyilvánulása adhat lehetőséget [14], [15]. Nagy amplitúdójukból kifolyólag bizonyos esetekben ezek a tüskék a corticalis EEG-ben is szemmel láthatóan megjelennek. Felmerül az a kérdés, hogy vajon azokban az esetekben mikor ez nem történik meg, a tüskék a csillapítások, zavarok miatt egyáltalán nem jutnak ki a koponya felszínére, vagy csak szemrevételezéssel nem figyelhetőek meg. Ezt a problémát direkt problémának is nevezhetjük. G. Alarcon és társai szkeptikus eredményei félrevezetőek lehetnek, mivel vizsgálatuk során csak szemrevételezést alkalmaztak, jelfeldolgozási, statisztikai módszereket nem használtak. A tüskék további tulajdonsága, hogy alakjuk majdnem állandó, időben alig változik, lehetővé teszi mintázat-kereső, és –osztályozó algoritmusok használatát időpontjaik meghatározására, majd ezek ismeretében indított átlagolást alkalmazva a corticalis EEG jelek jobb jel/zaj viszony melletti vizsgálatát. Amennyiben bebizonyosodik, hogy az epileptikus tüskék kijutnak a felszínre, és csak a rossz jel/zaj viszonyok miatt nem láthatóak szemmel, kihasználhatjuk azt a tényt, hogy a tüskék alakja páciensenként is csak nagyon kis mértékben változik, és kiválasztva a legjellemzőbb jelalakot megvalósíthatunk egy olyan illesztett szűrőt, mely detektálni fogja az interictalis tüskéket a fejbőrről elvezetett jelekben. Így következtetni lehetne a tüskék koponyán való eloszlásából, hogy melyik hippocampus a sérült. Ezt a feladatot inverz problémának neveztük el. További cél, a kór elterjedtségének meghatározása. Ez a jelek köztes régiókban való időbeli terjedésének megállapításával, valamint a két hippocampus működésének korreláció analízisével becsülhető meg. Az időbeli terjedéseket vizsgálva választ kaphatunk arra, hogy a hippocampusok és az agy felszíne közötti szövetekben a jel fizikailag (lásd 1.2. fejezetben ismertetett extracelluláris vezetést ), vagy anatómiailag (neuronok funkcionális részvételével) terjed. Amennyiben anatómiai terjedést észlelünk, feltételezhetjük, hogy az adott területekre a
– 20 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
kiinduló pontokból az epileptikus tevékenység átterjedt, és már ezek is részt vesznek a rohamok kialakításában. A
hosszan
tartó
monitorozások
alkalmával
gyakran
felmerül
a
regisztrálás
felfüggesztésének, befejezésének igénye még mielőtt roham következett volna be. A befejezést sürgető okok, és az egész procedúra megismételhetőségének nehézségei között mérlegelnünk kell. Ebben nagy mértékben segítene egy olyan predikciós eljárás, amely az interictalis tüskék időbeli eloszlásának, valamint az egész jelalak rohamok előtti alakulásának vizsgálatára épülne. Így lehetőség adódna annak a felmérésére, hogy a páciens szabadon engedhető e egy bizonyos időre, érdemes e a monitorozást pár nappal meghosszabbítani.
– 21 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
3. Módszerek Jelfeldolgozás szempontjából a következő módon lehet megközelíteni a problémát: adott egy több csatornán regisztrált, időben szinkron sztochasztikus jel, mely még csak gyengén sem stacionárius. A hasznos jelet jelentős zaj terheli, amely egyrészt az elvezető elektródokból, másrészt a biológiai jel zajos természetéből származik (ugyanis sajnos nincs egy „csatlakozó” az emberi szervezeten, ahová dugva a mérőműszereket, közel zajtalan mérést lehetne végezni). A rögzített adatokat két csoportba lehet sorolni: amelyek az agy belsejéből származnak (FO elektródaelvezetések), ezek kisebb zajjal terheltek, illetve a skalpelvezetések (agyfelszínről). Ez utóbbiak nem érintkeznek közvetlenül az aggyal, hanem azokat a fejbőrre helyezik fel, így a cortex és az elektród között jelentős távolság lép fel. (Gondoljunk csak arra, hogy 10-6V nagyságrendjébe eső feszültségeket kell detektálnunk!) Továbbá az agy – ahogy azt fentebb láthattuk – térben funkcionálisan elosztott működésű, a különböző részek eltérően viselkednek, és a diszkrét számú elvezetések csak durva felbontással képesek felfogni a jeleket. Orvosi megfigyelések (szemrevételezés) szerint temporális lebeny epilepsziás betegekben a foramen ovale elvezetésekből nyert jelek jellegzetes morfológiájú tüskéket (angol, ill. orvosi szóhasználattal élve spikeokat) tartalmaznak, melyek egy kisebbik része bizonyos formában a skalp-elvezetéseken is megfigyelhető, hozzávetőlegesen 1/2-1/10 arányban [14]. Annak eldöntése, hogy egy spike a hippocampusban epileptikus eredetű vagy sem, a szélsőséges esetektől eltekintve kellő bizonyossággal megmondható az orvosok szerint. A cortexre jutó spikeok differenciálása más tüskéktől és zavaroktól már több szubjektivitást von maga után, de a szakorvosok által mégis elég jól megválaszolható. Ők rendszerint szemrevételezéssel, úgynevezett bipoláris elvezetésben vizsgálják a jeleket, fázisinverziót keresve. Ez azt jelenti, hogy ahol tüskét látnak, adott időben a releváns bipoláris elvezetések közül az egyikben a spike negatív, a másikban pozitív, és ez rövid időn belül előjelet vált. Tekintve a jelek már ismertetett jellemzőit, alapvető fontosságú tehát az a már boncolgatott kérdés, hogy mi azon tüskék sorsa, amelyeket nem, vagy nem jól látunk. Feltételezésünk az volt, hogy több spike van jelen a skalp-elvezetésekben, mint amit szemmel jól kivehetőnek látunk. És ha ez így van, akkor kell keresni egy alkalmas eljárást, ami talán jó eszköz lehet a „rejtett”, zajjal elfedett jelek kimutatására.
– 22 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
3.1.
Tóth Krisztián, Weiss Béla
Osztályozó algoritmus megválasztása
Alkalmas eljárások keresésekor a korábban említett nehezítő körülményeken kívül további nehézségekkel is számolni kellett. Ugyanis a keresendő specifikus jelalakok nem szabályos időközönként jelennek meg, előfordul, hogy egymás után több is generálódik, melyek átlapolódhatnak. Ezen felül jellemző a neuronokra (lásd 1.1.4. fejezet) a burst jelensége [16], ami fiziológiásan normális működés, de további nehezítő körülményként jelentkeznek. Tehát az eredő jelalak valójában nagyon-nagyon sok idegsejt jelalakjának térbeli és időbeli szuperpozíciója. Éppen ezért azok az eljárások kerültek szóba, amelyek alkalmasak lehetnek az általunk keresett jelalakok elkülönítésére, vagyis úgynevezett klaszterekbe sorolására. A teljesség igénye nélkül felsoroljuk a releváns módszereket: főkomponens analízis (PCA), sajátosság analízis (feature analisys), Bayes-alapú klaszterezés, interpolációs eljárások, szűrő alapú klaszterezés, neurális hálózatok alkalmazása, független komponens analízis (ICA) [16], [17]. Ezek közül a Bayes-féle feltételes valószínűségeken alapuló eljárás mellett döntöttünk. Ez nem azt jelenti, hogy a többi módszer nem alkalmas valamilyen módon a problémát megoldani. Mégis az indokolja választásunkat, ami egyébként ezen eljárás legfőbb előnye, hogy az általa nyert eredmény hibája objektíven mérhető, az osztályozás minősége kvantifikálható, ahogy ezt majd a későbbiekben látni is fogjuk. Az algoritmust eredetileg egyedi neuronok akciós potenciáljainak detektálására készítették. Mivel nem tartalmaz semmi olyan megkötést, ami a mi problémánkat kizárná a megoldhatóság köréből, alkalmasnak bizonyult az egyébként nagyon hasonló jelalakok detektálására – csupán annyi a különbség, hogy az egyes klaszterek nem egy-egy egyedi neuronhoz, hanem azoknak egy nagyobb csoportjához rendelhetőek. Első lépésként a jelalakot egy hárompontos mozgóablak-átlagolás segítségével simítani kell, majd az események, mint lehetséges jelalakok (putative spikes) detektálása történik. A detektálás egy bizonyos küszöbszint feletti pontokra történik, melynek egyik paramétere az egész regisztrátumra számított szórás, a másik pedig egy általunk megadható érték. Ezzel nagymértékben befolyásolható a találatok száma. Egy másik bemenő paraméter a szomszédos tüskék közötti minimális távolság mintavételi pontban – az e távolságon belül detektált spikeok közül a legnagyobb amplitúdójú jel lesz figyelembe véve.
– 23 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
A detektált események alapján meghatározásra kerül egy ablakszélesség, amely olyan széles, hogy egy esemény egésze „elférjen” benne. Rögzítésre kerül minden spike csúcsértéke, melyet az ablak egy adott pontjához igazítva minden esemény ablakszélességnyi mintaponttal, azonos csúcsponthelyzettel leírhatóvá válik. Tehát egy egységes keret áll rendelkezésre. Ha pl. négy csatornával dolgozunk (pl. FO 1-4 elektródok), és az ablak 79 pont széles (feldolgozásaink során ez gyakran előforduló érték volt), akkor egy 4×79=316 elemű vektor ír le egy eseményt. Elképzelhetjük ezt úgy is, mint egy 316 dimenziós teret, ahol egy individuális esemény a tér egy pontja. Négy feltételezéssel kell élnünk: 1) azonos klaszterhez tartozó neuronok jelalakja nem változik 2) a jel és a zaj statisztikailag függetlenek 3) a jel és a zaj lineárisan összegződik 4) a zaj jól leírható kovarianciamátrixával A hivatkozott forrásirodalmat, ill. a saját regisztrátumokat tanulmányozva a fenti feltételezéseket igaznak fogadtuk el. Ezek alapján azt mondhatjuk, hogy a nyers adat nem más, mint „tiszta” spikeok és zaj konvolúciója. Így az egyes események az említett N (pl. 316) dimenziós ú.n. eseménytérben mintegy felhőt alkotnak az ideális, zajmentes jelforma körül. Ezt az eloszlást egy N-dimenziós Gausseloszlással modellezzük, mely kovarianciamátrixa megegyezik a zaj kovarianciamátrixával. A zaj statisztikai paramétereinek mérésére az eredeti regisztrátum került felhasználásra, melyből kivágva a detektált eseményeket (a maradék lett zajnak nyilvánítva), számíthatók az egyes csatornákra az autokorrelációs, ill. keresztkorrelációs függvények. A zajt egy lineáris transzformáció segítségével lehet fehéríteni. Mindezek alapján következtethetünk a bemeneti regisztrátum zajának minőségére is (pl. periodikus komponens a korrelogrammokban utalhat a regisztrátum nem megfelelő előfeldolgozására, ha esetleg nem végeztünk előzetesen 50Hz-es szűrést, stb.). Amennyiben igaz az első feltételezés (a jelalak nem változik), a lineáris transzformáció után több eseményfelhőt kapunk, melyek a különböző jelalakoknak felelnek meg (emlékeztetőül: a hippocampusban sem csak kóros, epileptikus tüskék jelennek meg, ezeken kívül még számos más tevékenység megfigyelhető, melyek másmás egyedi mintázatot hordoznak). A cél ezen mintázatcsoportok számának meghatározása. Az egyes minták csoporthoz rendelésében lehet egy lehetséges megoldás a maximum likelihood becslő meghatározása. Így egy várhatóérték-maximalizálás megadja a „legjobb” modellt az adott számú különböző jelformacsoportokra. Ennek végrehajtására az algoritmus a Bayes-féle Információs Kritériumot használja [19], mely a tapasztalatok alapján alkalmasnak – 24 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
bizonyult a feladat megoldására – a többi megoldás közül ez különítette el (adott tesztmintán) helyesen a legtöbb klasztert. Ennek ellenére előfordulhat, hogy azonos klaszterbe lettek sorolva nem azonos származású események, ill. az ellenkezője, vagyis külön klaszterbe kerültek azonos eredetűek. Most részletesebben nem tárgyalt módon, többféle teszt segítségével történik ezen lehetséges félreosztályozásoknak a vizsgálata, ill. végezhető többségük korrekciója. Végül a mintavételezés okozta jitter következményeként bekövetkező hiba (a neuronok nincsenek a mintavevő órajeléhez szinkronizálva) is megszüntethető, de legalábbis minimalizálható. [18]
3.2.
A mérések körülményei
Az OPNI Epilepszia Centrumában készült felvételek 4 pácienstől származnak (egy 33 és egy 65 éves férfi, ill. egy 26 és egy 45 éves nő), mindegyikük temporális lebeny epilepsziás. A megfigyelés alatt a beteg egy külön egyágyas szobában fekszik; az EEG-felvétellel párhuzamosan videofelvétel is készül, a későbbi elemzést szolgálva, ill. a motoros működéseket kontrollálandó. A betegszobához tartozik egy komplex megfigyelő és feldolgozó egységeket tartalmazó orvosi szoba, ahol akár on-line, akár off-line lehet vizsgálatokat végezni. Itt helyezkedik el az EEG digitalizáló (BrainQuick system, BQ240), ill. számítógépek, videók, adatrögzítő berendezések, stb. A jeleket egy 8 bites A/D konverter digitalizálja, 128 Hz mintavételi frekvenciával, melyet egy 0.33Hz-es felüláteresztő szűrővel szűrnek. A megjelenítő szoftver a BrainQuick 2 volt, mely DOS operációs rendszer alatt futott. Az elmúlt hónapokban felújították a gépparkot, ill. egy korszerűbb BrainQuick EEG digitalizáló rendszert telepítettek, BrainQuick System98 szoftvertámogatással. Jelenleg minden beteghez tartozik egy 120GB-os merevlemezegység, melyen a hozzá tartozó felvételeket tárolják. (Ez egyben utal a tárolandó adatmennyiség nagyságára; egy kb. 12 napos felvétel, nem folyamatos videómegfigyelés mellett 30-40 GB méretű adathalmazt jelent.) Az általunk végzett feldolgozás személyi számítógépeken (1.8GHz-es AMD processzor, 512MB memória és 1.8GHz-es IntelPentium processzor, 256MB memória) SuSE Linux 9.0 és MS Windows XP operációs rendszerek alatt történt. A rendelkezésünkre bocsátott corticalis EEG jelek felvételéhez Ag/AgCl elektródokat, a mélyagyi elvezetésekhez rozsdamentes acél elektródokat használtak. Ez utóbbiak tűszerű eszközök, végükön 0.5 cm-es távolságban az érzékelőkkel; a mi esetünkben ezek az intézet számára külön készített elvezetések (Papp László). Minden regisztrátum 32 csatornás
– 25 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
adathalmaz volt. Az elektródakiosztásban volt némi eltérés, de mindenhol szerepelt a jobb és bal hippocampusból elvezetett 4-4 elvezetés, a skalp elvezetései, ill. néhány egyéb (elektrookulogram [EOG], elektromiogram [EMG], elektrokardiogram [ECG]), pl. a szemizomhoz kapcsolt, pislogást detektáló csatorna.
3.3.
Előfeldolgozás
A feldolgozás során először is a BrainQuick 2 program által generált egyedi formátumú bináris adatfájljából kellett a számunkra hasznos és értékes információkat kinyerni. A Micromed olasz műszergyártó cég által mellékelt segédlet alapján egy feldolgozó programot írtunk (MATLAB 6.0 alatt), amellyel az összes, a felvételre jellemző eltárolt adathoz, paraméterhez hozzájutottunk. Többek között az adatfájl fejlécében találhatók a páciensre vonatkozó adatok, a mintavételi frekvencia, skálafaktor, alkalmazott elektródaelvezetések nevei, beállításai, operátori feljegyzések, stb. Előrebocsátva megjegyezzük, hogy egy 3-3,5 órás 32 csatornás regisztrátum (természetesen csak EEG, videó nélkül) mérete kb. 400MB adatot jelent, amivel a MATLAB-nak dolgoznia kellett. Ez nem volt mindig olyan egyszerű. Azután a nyers adatmátrixot megfelelő formára hoztuk, ill. a könnyebb értelmezhetőség szempontjából a rendezetlen elektródasorrendet a kívánt formára rendeztük. Így a megjelenítéskor
az
azonos
csoportba
tartozó
elvezetések
egymás
alá
kerültek.
Szemrevételezéssel meg kellett állapítani az egyes csatornák zajterheltségét, ill. a következőkben ismertetendő műtermékek (artefactok) intenzitását (egy nagyon zajos, talán leszakadt, nem vagy rosszul érintkező elektród által produkált jelen pl. nem érdemes a klaszterező
algoritmust
futtatni).
Ezek
az
úgynevezett
artefactok
többnyire
elektródaelmozdulásból eredő karakterisztikus lefutású impulzusok, melyek könnyen előfordulhatnak a páciens megmozdulásakor. Még nyugodt körülmények között is egy ilyen hosszú (~3 óra) idő alatt n×10, esetleg ~100 elmozdulást tapasztalunk. Ezek azért karakterisztikusak, mert többnyire az A/D-t kivezérlésbe, vagy afelé viszik – ami ilyen esetekben többnyire be is következik. A nyugalom visszaálltakor a jel a pozitív csúcsértékről a negatív felé ugrik, majd az előerősítő bemenetére jellemző lassú felfutással áll vissza a normális értékre. Triviális, hogy az ilyen zavaró jelenségektől meg kell tisztítani a regisztrátumot. Tipikusan nem nehéz felismerni, mivel a maximális amplitúdót közelíti meg vagy el is éri. Normális környezetben nem fordul elő ilyen amplitúdójú biológiai jel. Egy megfelelően választott küszöbszinttel kerestük meg a túlvezérléseket (a kivezérlési tartomány 0-10% és 90-100%-ába eső impulzusokat nyilvánítottunk annak). Első próbálkozásként a – 26 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
detektált artefactok 0 DC szintre hozásával helyettesítettük a túllövéseket, tapasztalati megfontolásokból az azt megelőző 1, és utána következő 3 másodperces tartományban. Később e szakaszokat kivettük a regisztrátumból - a két szélen lévő adatszakaszt összetolva -, mivel csupán a kinullázással újabb abnormális ugrásokat generáltunk. Ennek az utóbbi megoldásban is meg van a valószínűsége, de csekélyebb (empirikus megfigyelés). Hátránya, hogy egy újabb idővektor keletkezik, amit majd figyelembe kell venni a későbbiekben, az idő visszaszámításánál. Ezután a nemkívánatos hálózati 50Hz-es zavartól kellett a regisztrátumot megszabadítani, melyet egy harmadfokú Butterworth szűrővel végeztünk el MATLAB segítségével. A tapasztaltak szerint kellően jónak bizonyult a szűrés – ebben nagy mértékben segítségünkre volt az, hogy 30-40Hz-es tartomány felett számunkra nem volt hasznos jel (lásd: EEG frekvenciatartománybeli
felosztása).
A
keresett
tüskék
spektruma
a
1,5-8Hz-es
frekvenciatartományba esik. Szükségessé vált a felvételkor alkalmazott 0,33Hz-es szűrőnél magasabb frekvenciájú felüláteresztő szűrő alkalmazása, ugyanis az EEG-ben olyan 0,1-2-3Hz-es komponensek is megjelennek (tipikusan delta-hullámok, K-komplexek, lásd 1.4. ábra), melyek a klaszterező programot zavarják. Ez azt jelenti, hogy több klaszterekben is megjelennek ilyen számunkra zavaró jelalakok, ill. más klaszterek modelljének jóságát rontják. Tapasztalati úton került meghatározásra, hogy egy 4Hz-es harmadfokú Butterworth szűrő kellően nagymértékben csillapítja az alacsonyabb frekvenciás komponensek jelenlétét, de egyúttal a számunkra érdekes jelek is – kisebb alaktorzulással, de – felismerhetőek maradnak. A fent említetteken kívül tovább bonyolította a helyzetet, hogy az EEG rögzítő szoftvernek többféle verziójával is dolgoznak az orvosok, a generált fájlok egymással nem kompatibilisek. Ezen felül a 32 csatornás felvételben páciensről páciensre némileg eltérő elektródaelrendezést alkalmaztak, melyet az elektródok megfelelő kiválasztásakor is figyelembe kellett venni. Az előfeldolgozás végén az eredeti ötletnek megfelelően a hippocampusból elvezetett 4-4 csatorna jelét a további feldolgozás szempontjából megfelelő formában külön kimentettük a merevlemezre.
– 27 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
3.4.
Tóth Krisztián, Weiss Béla
Spike-O-Matic
A következőkben ismertetésre kerül G. F., 65 éves teljesen beteg hippocampusszal rendelkező (kétoldali epilepsziás) páciens egy éjszakai felvételrészletének feldolgozási menete. Az egy- vagy kétoldali epilepszia ténye a feldolgozás menetét nem befolyásolta, a végeredmény értelmezésében lett csak szerepe. A felvétel közel 2 óra (~117 perc) hosszú. Klaszterező algoritmusként a Spike-O-Matic nevű programot választottuk, mely a fentebb ismertetett spike sorting eljárást valósítja meg. A programot francia kutatók (Christophe Pouzat, Ofer Mazor és Gilles Laurent) fejlesztették a Kaliforniai Műszaki Intézet Biológia Részlegének munkatársaiként. A program működését a FO első 4 csatornájára (hippocampus jobb oldala) mutatjuk be. A másik négy (baloldal) csatornára a műveletek analóg módon elvégezhetőek. A klaszterezést hat lépésben valósítja meg a moduláris felépítésű program. Miután a double típusú adatvektorokat betöltöttük, az első ilyen modul a FindSpikes, mely egyik bemenő paramétere a már tárgyalt detection threshold, amely a keresendő spikeok amplitúdójára nézve ad meg egy triggerszintet (a regisztrátum szórására normálva). A gyakorlat során ezt 2,5-5 között változtattuk, jelen esetben ez most 2,5. A másik paraméter a minimal time difference across sites, ami az egyes csatornákon párhuzamosan érzékelt, de esetleg némileg eltérő időzítésű spikeokra vesz fel egy minimális távolságot, amin belül ugyanazon jelnek tekinti az esetlegesen kis időkülönbséggel detektált tüskéket. Ez legyen most 30 mintavételi pont (128Hz mintavételi frekvencia mellett ez
30 ≈ 234,4m sec ). 128
Eredményképpen visszakapjuk többek között a detektált események (lehetséges spikeok) számát (ez esetben 2679), továbbá az eseményeket magába foglaló ablak szélességét (itt 79 mintapont) és a pozitív csúcsértékhez tartozó amplitúdó ablakbeli helyét (a 79 széles ablak 40. pontja – minden spike a csúcsértékével ehhez a ponthoz van igazítva).
– 28 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
3.1. ábra DisplayDetection
A következő modulban (DisplayDetection) lehetőség nyílik a nyers adat megtekintésére, a jelzett eseményeket megjelölten (3.1. ábra). Amennyiben nem vagyunk az eredménnyel megelégedve, visszatérhetünk az előző ponthoz és újrafuttathatjuk a keresést. A harmadik modul a MakeSample, melyben a következő visszajelzéseket kaphatjuk: az első ábrán (3.2. ábra) láthatjuk az összes detektált eseményt, csatornánként egymásra rajzolva, az egyes csatornákon az átlagukat, ill. a szórásukat (a teljes csatorna szórásával normalizálva). Ez egy informatív képet ad a spikeok eloszlásáról, jellegre helyesen láthatjuk minőségi jellemzőit.
– 29 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
3.2. ábra MakeSample, csatornajellemzők
A második ábrán (3.3. ábra) az elméleti háttérben említett zaj-optimalizáció látható: felül az optimális ablakszélességgel (jelenleg 79, tehát 316=4×79), alul pedig csatornánként 3 megfelelően választott mintát véve. A 3 minta megfelel az előző ábra alján látható szórás 3 maximumának. E csökkentésnek praktikus okai vannak: ez is elegendő információt hordoz a számításokhoz és így gyorsabb a végrehajtás is. A harmadik ábrán (3.4. ábra) az eredeti adatból kivágott eseményeken kívüli jel, mint zaj auto- és keresztkorrelációs függvényei láthatók mátrixszerűen az egyes csatornákra nézve. Végül a program által megjelenített negyedik ábrán (3.5. ábra) láthatjuk az események Wilson-féle reprezentációját. Mindkét tengelyen a spike maximális amplitúdója és a szórás lokális maximuma közötti eltérés szerepel. A következőkben ebben az eseményhalmazban keressük a klasztereket, és ezek számát optimalizáljuk a Bayes-féle Információs Kritérium (BIC) segítségével.
– 30 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
3.3. ábra MakeSample, zajjellemzők
3.4. ábra MakeSample, zaj korrelációs függvények
– 31 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
3.5. ábra MakeSample, Wilson Plot
Ez a GetModel modul, mely a következő paraméterekkel konfigurálható: elsőként kétféle algoritmus is rendelkezésre áll (várhatóérték maximalizálás, EM vagy sztochasztikus várhatóérték maximalizálás, SEM); mi ez utóbbit választottuk, a nyers adat jellemzőit ismerve. Meg kell adnunk a klaszterek minimális és a maximális számát, amivel próbálkozunk – ez a tapasztalataink alapján kb. 10 és 15 közötti érték –, és a kezdeti értéket, mint saját becslést a klaszterek számára. Ezt célszerű volt a minimumra választani (10). Az utolsó paraméter a választott EM/SEM algoritmusban alkalmazott iterációk száma (50). Az eredményt három ábrán szemléltetjük: az elsőn (3.6. ábra) felül látható a legjobbnak talált modellnél végzett várhatóérték maximalizálás az iterációk függvényében (a megadott értékig), alul pedig a BIC értékeit láthatjuk a minimális klaszterszámtól a maximális klaszterszámig. A pontokra illesztett görbe exponenciális jellegű; ha már lényegesen nem csökken a BIC értéke, akkor elegendő számú klasztert kaptunk – ezzel egyúttal visszaellenőrizhető a választásunk is a maximális klaszterszámot illetőleg. A választott metódus nagy előnye a klaszterszámok, mint modellek objektív minősítése a hozzá tartozó konkrét értékeken (BIC) keresztül.
– 32 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
3.6. ábra GetModel, log-likelihood maximalization, BIC
Talán a legszemléletesebb a 3.7. ábra, melyen a klaszterek hullámformáinak modelljei láthatók csatornánként. Ezen kívül minden klaszter intenzitását is láthatjuk egy hisztogrammon a teljes időre vonatkoztatva, a legkisebb és a legnagyobb értéket számszerűsítve is. Az egyes klaszterek külön-külön színnel vannak jelölve, konzekvensen az ábra felső és alsó részén. Megjegyezzük, hogy az itt látható spikeok alakhűsége nem követelmény, hiszen végső soron az egyes események klaszterekhez rendelt időpontjai szükségesek, klaszterekre csoportosítva. Az eredetileg detektált spikeok közül nem mindegyik lesz egy klaszterhez hozzárendelve – a többit eldobjuk; jelen esetben 2679-ből 1192 került elkülönítésre, a többi nem felelt meg a felállított klaszterek hullámformamodelljeinek. Tehát az első modulban végzett jelkeresés valójában egy előválogatás a hosszú adatsorból, és a tényleges azonosítás ebben a modulban történik.
– 33 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
3.7. ábra GetModel, hullámformamodellek
3.8. ábra GetModel, Wilson Plot a klaszterekkel
– 34 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
A 3.8. ábrán a már korábban felrajzolt Wilson-ábrán látjuk bejelölve az egyes klasztereket, szintén a megfelelő színek az előző ábrán lévő klasztereknek felelnek meg. Az ötödik modulban, a GetMembership-ben történik egy utóválogatás, illetve azokat az eredetileg szorosan egymást követő spikeokat, amelyek a felhasználó által megadott minimal time difference across sites paraméteren belül voltak – így egy eseményként kezelve őket –, különbontva kerülnek abba a vektorba, mely az adott klaszterhez tartozó spikeok valós idejű helyét adja meg. Az utolsó (Reconstruction) modulban az eredeti adatot, ill. rárajzolva a detektált spikeokat (pontosabban a spikeok modelljeit a közöttük lévő zajt kinullázva), láthatjuk a 3.9. ábrán.
3.9. ábra Reconstruction
Most már a spike sorting eljárás végrehajtása után rendelkezünk egy olyan idővektorral, mely az egyes klaszterekhez tartozó jelek eredeti regisztrátumbeli időpontjait tartalmazza. Újból feltesszük a kérdést: mi van azokkal a hippocampusban látható impulzusokkal, amelyek a skalpról elvezetett jeleken szemrevételezéssel úgy tűnik, hogy nem vagy nem egyértelműen azonosíthatóak? Egyáltalán kijutnak-e oda az agy mélyebb területein generálódott tüskék?
– 35 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
4. Eredmények Ezen kérdések megválaszolásához az idősoron végzett indított átlagolás elvégzése után tudunk választ adni. Az utólagos feldolgozás során a Spike-O-Matic mintázatkereső program segítségével megkapott klaszterek modelljeit és az azokhoz tartozó detektált spikeok időpontjait vizsgáltuk. MATLAB segítségével ezen időpontokat megkeresve láthatunk a 4.1. ábrához hasonló jelenséget, amikor is egy dedikált klaszter egy tüskéjének időpontjában mind a FO elektródákban, mind a skalpi elvezetésekben látható a spike. De láthatunk olyan jelenséget is (4.2. ábra), ami még gyakrabban előfordul: a mélyagyi elektródaelvezetéseken látható a tüske, de a cortexre nem jut ki. Vajon az adott időpontokra elvégzett átlagolás a skalp csatornáiban milyen eredményt hozhatnak?
4.1. ábra 32 csatornás EEG, skalpra jutó spikekal
Először is vizsgáljuk meg a vizsgált négy páciensünkre a kapott adatokat! Elsőnek a 65 éves férfi beteg egy felvétele alapján végzett mintaosztályozás eredményét láthatjuk a 4.3. és 4.4. ábrákon – az előbbin az egyes klaszterekhez rendelt tüskék időbeli eloszlását, az utóbbin magukat a klasztereket, az egyes csatornákat különböző színnel jelölve. Ezekből sok minden kiderülhet. Többek között szembetűnik, hogy vannak alakra szép modellek és vannak kevésbé
– 36 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
szépek. Továbbá vannak sok, akár 400 spikeot is tartalmazó klaszterek és vannak igen keveset (pl. ~20) magukba foglalóak.
4.2. ábra 32 csatornás EEG, csak mélyagyban detektált spikekal
4.3. ábra G. F. egy regisztrátuma klasztereinek intenzitás-eloszlása
– 37 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
Általában igaznak bizonyul azon feltevés, hogy attól, hogy egy jelalak nagyon jól hasonlít a keresett mintázatra, még lehet nem megfelelő azáltal, hogy csak nagyon keveset fordul elő a regisztrátumban. És fordítva: a sokaság nem jelenti a megfelelő jelalakot a tényleges regisztrátumban, mint látni is fogjuk. Egyúttal emlékezzünk csak vissza, hogy a kereső algoritmus bemeneti adatvektora egy alul-felül megszűrt jel, mely valamelyest torzulást visz a jelalakba. A 4.5. ábrán bal oldalt látható egy a Spike-O-Matic által generált klaszter csatornaszámnyi átlaga, a jobb oldalon az időpontok alapján átlagolt összes csatorna, egymásra rajzolva.
4.4. ábra G. F. egy regisztrátumának klaszterei
Továbbá a 4.6., 4.7., 4.8., ábrákon az összes felvett csatorna adott klaszterbeli (jelen esetben 4.) átlagait láthatjuk, külön-külön. Meglepő (vagy talán nem is olyannyira meglepő módon) a tüskék egyes skalp elvezetésekben is szignifikánsan jelen vannak. De ugyanígy a FO csatornákban, ill. egyéb csatornákban is. A 4.9-4.14 ábrákon a másik három páciens FO elektródáiról és a cortexről származó átlagolt jelei is nagy hasonlóságot mutatnak – abban mindenképpen, hogy a FO elektródokon kívüli csatornákon is jelen vannak a tüskék. Persze itt jön számításba az is, hogy egy klaszter – ami alapján végezünk egy átlagolást – hány eseményt tartalmaz, ill. szemrevételezéssel milyen gyakoriságúak az agyfelszínre is eljutó spikeok: nyugodtan állíthatjuk, hogy 100-200 vagy akár 500 spikenak vált jel átlagolásakor nem lehet néhány cortexre kijutott jellel nagymértékben befolyásolni az átlagot.
– 38 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
A 4.15. és 4.16. ábrák az első 65 éves páciens egy-egyoldali (teljesen beteg) hippocampusának 4-4 elvezetése alapján számított klaszterek, ill. jelformamodellek.
4.5. ábra G. F. egy regisztrátumából kiválasztott klaszter alapján végzett átlagolás
4.6. ábra G. F., egy klaszter alapján végzett átlagolás a skalpi elvezetéseken
– 39 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
4.7. ábra G. F., egy klaszter alapján végzett átlagolás a FO elvezetéseken
4.8. ábra G. F., egy klaszter alapján végzett átlagolás az „egyéb” elvezetéseken
– 40 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
4.9. ábra O. Gy., egy klaszter alapján végzett átlagolás a FO elvezetéseken
4.10. ábra O. Gy., egy klaszter alapján végzett átlagolás a skalpi elvezetéseken
– 41 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
4.11. ábra T. O., egy klaszter alapján végzett átlagolás a FO elvezetéseken
4.12. ábra T. O., egy klaszter alapján végzett átlagolás a skalpi elvezetéseken
– 42 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
4.13. ábra D. A., egy klaszter alapján végzett átlagolás a FO elvezetéseken
4.14. ábra D. A., egy klaszter alapján végzett átlagolás a skalpi elvezetéseken
– 43 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
4.15. ábra G. F., klaszterek egy regisztrátum alapján, jobb old.
4.16. ábra G. F., klaszterek egy regisztrátum alapján, bal old.
– 44 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
A 4.17. ábrán láthatunk egy példát erősen műtermékes EEG regisztrátumrészletből. A 3.3 pont alatt tárgyalt módon kezeljük az elektródaelmozdulásból, ill. más, nem biológiai eredetű hibaforrásból eredő zavarokat, mint például egy leszakadt elektróda jelét, elmozdult elektróda, ill. elektródák túlvezérlését (gyakran fordul elő, hogy egyszerre több is elmozdul, ilyenkor láthatunk az ábra jobb szélén megjelenő jelhez hasonló jelalakot), stb.
4.17. ábra D. A., kezeletlen adat: Artefactok
A 4.18. ábrán pedig egy szűretlenül feldolgozott EEG jelet látunk. Ez azt jelenti, hogy mind az alacsony, mind a magasabb frekvenciás komponenseket tartalmazza. Így a Spike-OMatic által nyert klaszterekben felfedezhetőek az 1.4. ábrán is látható jellegzetes alvási orsók, K-komplexek, theta-hullámok. Ezek számottevő mértékben zavarhatják a klaszterezés minőségét, mivel a hasznos spikeok alakját, azokra szuperponálódva, elrontják és ennek következtében az eredetileg egy klaszterhez tartozó tüskék több, „torz” tüskeként kerülnek különböző klaszterekbe. Az ábrán látható 4. csatornán a legnagyobb amplitúdóval pl. egy Kkomplex látható.
– 45 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
4.18. ábra G. F., szűretlen adat: K-komplexek
– 46 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
5. Értékelés A kutatás kiinduló pontjaként a direkt probléma megoldását tűztük ki célul. Az indított átlagolás eredményeképpen kimutattuk a várt jelalakokat a corticalis EEG jelekből csekély hibával. Ez bizonyítja a tüskék kijutását a koponya felszínére azokban az időpontokban is, amikor
azok
szemrevételezéssel
nem detektálhatóak.
A
jel/zaj
viszony
javulása
változékonyságot mutat a regisztrátumok függvényében, ami a klaszterező program által beazonosított tüskék számának tudható be. Továbbá beláttuk, hogy az interictalis epileptikus tüskék jelalakja páciensenként csak kis mértékben tér el. A tüskék a koponya felszínén főleg azokban a csatornákban mutatkoztak nagy amplitúdóval, melyek a kóros hippocampus közelében vannak elhelyezve (Ti, Fpi, Pi elektródok). Az elért eredmények alapján a direkt probléma megoldottnak tekinthető, mindezek mellett a vizsgálatok még több páciensre való kiterjesztése a megoldás helyességét támasztaná alá. Ez egyben elősegítené egy közel optimális hullámforma megválasztását, mely az inverz feladat megoldásának, az illesztett szűrő megvalósításának feltétele. Egyoldali betegek esetén mind a két hippocampusban egyidejű kóros aktivitás jeleit észleltük, ami feltételezhetőleg a két struktúrát összekötő közvetlen anatómiai kapcsolatnak tudható be. Ez viszont zavaró tényező a rohamokat kiváltó területek EEG-ből való beazonosításának szempontjából. A pontosabb időtartománybeli vizsgálatok érdekében nagyobb mintavételi frekvencia alkalmazása válik szükségessé. A problémára adott egyféle megoldáson kívül még számos más megközelítés elképzelhető, mint például a független komponens analízis (ICA), különösen, ha a realizált illesztett szűrő nem rendelkezik kielégítő szelektivitás/specifitás paraméterekkel. Így a megfelelő csatornák megfelelően súlyozott átlagával egy még kedvezőbb jelalakhoz juthatunk. Ugyanezen célból felmerül a kóros területek fölé helyezett csatornák számának növelése is. Abból a tényből kifolyólag, hogy az orvos is szemrevételezéssel ismeri fel az epileptikus aktivitásokat, valószínűsíthető, hogy egy asszociációs neurális hálózat is alkalmazható lenne a tüskék azonosításra. Ilyen hálók megvalósítása a továbbiakban elősegíthetné egy rohampredikciós eljárás kidolgozását.
– 47 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
Köszönetnyilvánítás Köszönettel tartozunk konzulenseinknek, Dr. Kollár Istvánnak és Somogyvári Zoltánnak önzetlen segítségükért, akiktől munkánk során sokat tanulhattunk. Köszönet illeti Halász Péter Professzor Urat, az OPNI Epilepszia Centrumának vezetőjét, aki rendelkezésünkre bocsátotta az EEG felvételeket. Továbbá nagyon köszönjük Clemens Zsófiának, az OPNI munkatársának, észrevételeit, melyekkel nagy segítségünkre volt a helyes szemléletmód kialakításában, a kutatás orvosbiológiai vonatkozásait illetőleg. És meg szeretnénk köszönni Pouzat C., Mayor O., és Laurent G. francia kutatóknak, hogy a Spike-O-Matic programot ingyenesen a rendelkezésünkre bocsátották.
– 48 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
Szómagyarázat absence benignus bilaterálisan cerebrovascularis collateralis cortex corticalis craniocerebralis CT EEG epileptiform EPSP etiológia extracelluláris farmakokinetika fMRI ictalis idiopátiás infectiosus interictalis IPSP juvenilis limbicus MEG MRI myoclonus neurotranszmitter occipitalis parietalis pathológiás PET postszinaptikus preszinaptikus sagittalis SPECT spike sorting szenzomotoros temporális
rövid eszméletvesztés jóindulatú kétoldalt agyi vérkeringéssel kapcsolatos mellékág kéreg kéreghez tartozó, kérgi az agy koponya felé eső részén Computed Tomography Elektroencefalográfia epilepszia jellegű Excitatórikus (izgató) Posztszinaptikus Potenciál kóroktan sejten kívüli gyógyszerhatástan functional Magnetic Resonance Imaging roham alatti genetikailag örökölt fertőzéses rohamok közötti Inhibitoros (gátló) Posztszinaptikus Potenciál fiatalkori az agy érzelmi központjával kapcsolatos Magnetoencefalográfia Magnetic Resonance Imaging izomkontrakció ingerületátvívő anyag nyakszirti, nyakszirthez tartozó fali, falhoz tartoz kóros Positron Emission Tomography szinapszis utáni szinapszis előtti nyílirányú, a horizontális és frontális síkokra merőleges Single Photon Emission Computed Tomography tüske osztályozás (mintázatkereső eljárás) a mozgás és érzékszervekre egyaránt ható halántéki
– 49 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
Irodalomjegyzék 1. Szentágothai J. , Réthelyi M. :Funkcionális anatómia 1 , 8., átdolgozott és bővített kiadás, Medicina Kiadó, Budapest, 2002. 2. Szentágothai J. , Réthelyi M. :Funkcionális anatómia 3 , 8., átdolgozott és bővített kiadás, Medicina Kiadó, Budapest, 2002. 3. Hajdu F. : Vezérfonal a neuroanatómiához, 3., átdolgozott és bővített kiadás, Semmelweis Kiadó, 2004 4. Fonyó Attila: Az orvosi élettan tankönyve, Medicina könyvkiadó Rt., Budapest, 2003. 5. Larry R. Squire, Floyd E. Bloom, Susan K. McConnell, James L. Roberts, Nicholas C. Spitzer, Michael J. Zigmond: Fundamental Neuroscience, Second Edition, San DiegoLondon-Boston-NewYork-Tokyo-Toronto, Academic Press, 2003. 6. Fernando H. Lopes da Silva and Jan Pieter Pijn: EEG and MEG Analysis, in Michael A. Arbib: The Handbook of Brain Theory and Neural Networks, Second Edition, A Bradford Book THE MIT PRESS, Cambridge, Massachusetts, London, England, 2002. 7. H. H. Jasper: The Ten-Twenty Electrode System of the International Federation in Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, EEG Journal, 371-375, 1958. 8. Halász P. : Epilepsziás tünetegyüttesek, Springer Hungarica Kiadó Kft., 1997. 9. Rajna P. : Epilepszia, Springer Hungarica Kiadó Kft., 1996. 10. Péter Érdi and Krisztina Szalisznyó : Hippocampal Rhytm Generation, in Michael A. Arbib: The Handbook of Brain Theory and Neural Networks, Second Edition, A Bradford Book THE MIT PRESS, Cambridge, Massachusetts, London, England, 2002. 11. Neil Burgess and John O’Keefe : Hippocampus: Spatial Models, in Michael A. Arbib: The Handbook of Brain Theory and Neural Networks, Second Edition, A Bradford Book THE MIT PRESS, Cambridge, Massachusetts, London, England, 2002. 12. Wieser HG, Elger CE, Stodieck SR. The ’foramen ovale electrode’: a new recording method for preoperative evaluation of patients suffering from mesio-basal temporal lobe epilepsy. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 61:314-22, 1985. 13. Bódizs R., Kántor S., Szabó G., Szűcs A., Erőss L., and Halász P.: Rhytmic hippocampal slow oscillation characterizes REM sleep in humans. Hippocampus, 11(6):747-753, 2001.
– 50 –
Temporális epilepszia felismerése EEG-jelekből
Tóth Krisztián, Weiss Béla
14. Zsófia Clemens, József Janszky, Anna Szűcs, Mariann Békésy, Béla Clemens, and Péter Halász: Interictal Epileptic Spiking during Sleep and Wakefulness in Mesial Temporal Lobe Epilepsy: A Comparative Study of Scalp and Foramen Ovale Electrodes. Epilepsia, 44(2):186-192, 2003. 15. G. Alarcon, C. N. Guy, C. D. Binnie, S. R. Walker, R. D. C. Elwes, C. E. Polkey : Intracerebral propagation of interictal activity in partial epilepsy: implication for source localisation, Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry, 57 : 435-449, 1994. 16. Michael S. Lewicki: A review of methods for spike sorting: the detection and classification of neural action potencials. Network: Computation is Neural Systems, 9: R53-R78, 1998. 17. Metin Akay : Nonlinear Biomedical Signal Processing, Volume I : Fuzzy Logic, Neural Networks and New Algorithms, IEEE Press, New York, 2000. 18. Pouzat C., Mayor O., and Laurent G.: Using noise signature to optimize spike-sorting and to assess neuronal classification quality. J. Neurosci. Methods., Dec. 31, 122(1):43-57, 2002. http://www.biomedicale.univ-paris5.fr/physcerv/Spike-O-Matic.html 19. Schwarz G.: Estimating the dimension of a model. Ann Stat, 6:461-4, 1978.
– 51 –