ANTIEPILEPTIKUMOK ALKALMAZÁSA AZ EPILEPSZIA KEZELÉSÉBEN ÉS HATÁSOSSÁGUK KÖVETÉSE

gyimesi.qxd

2013. 03. 18.

14:38

Page 76

ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY ANTIEPILEPTIKUMOK ALKALMAZÁSA AZ EPILEPSZIA KEZELÉSÉBEN ÉS HATÁSOSSÁGUK KÖVETÉSE GYIMESI Csilla1, BÓNÉ Beáta1, TÓTH Márton1, HORVÁTH Réka1, KOMOLY Sámuel1, JANSZKY József1, 2 1 Pécsi Tudományegyetem, Klinikai Központ, Neurológiai Klinika, Pécs 2 MTA-PTE, Klinikai Idegtudományi MR Képalkotó Kutatóközpont, Pécs

ANTIEPILEPTIC DRUGS IN TREATMENT OF EPILEPSY AND FOLLOW UP OF THEIR EFFICACY Gyimesi Cs, MD, PhD; Bóné B, MD; Tóth M, MD, PhD; Horváth R, MD; Komoly S, MD, PhD, DsC; Janszky J, MD, PhD, DsC Ideggyogy Sz 2013;66(3–4):76–88. Az epilepszia az egyik leggyakoribb, általában hosszan tartó kezelést igénylô neurológiai betegség. A kezelés célja a tartós rohammentes állapot a mellékhatások elkerülésével. A terápiás döntések sikerének kulcsa a beteg állapotának megismerése. Lényeges a pontos diagnózis, mivel az antiepileptikum-választást alapvetôen a rohamtípus és az epilepsziaszindróma határozza meg. Az antiepileptikumok sokfélesége és bôvülô palettája számos terápiás szituációban teremt lehetôséget az elônyös választásra, hiszen a széles spektrumú szerek mellett egyre több, szelektív, szindrómaspecifikus antiepileptikum áll rendelkezésre, továbbá az új szerek farmakológiai tulajdonságai megkönnyíthetik klinikai használatukat. Cikkünkben rövid összefoglalást szeretnénk adni a jelenleg hazánkban alkalmazott terápiás lehetôségekrôl, ajánlásokról.

Epilepsy is one of the most common neurological diseases usually demanding long term treatment. The prime goal of therapy is to achieve seizure freedom with avoidance of side effects. Precise diagnosis is fundamental selecting the proper antiepileptic drug(s). In addition of wide-spectrum antiepileptics, selective syndrome-specific antiepileptic drugs are available. Pharmacological features of the new antiepileptics allow more personalized clinical use. Aim of this paper is to provide a comprehensive pragmatic review of therapeutic possibilities and recommendations currently accessible in Hungary.

Kulcsszavak: az epilepszia gyógyszeres kezelése, antiepileptikumok, antiepileptikum-rezisztencia

Keywords: pharmacological treatment of epilepsy, antiepileptic drugs, drug resistant epilepsy

Levelezô szerzô (correspondent): Dr. GYIMESI Csilla, Pécsi Tudományegyetem, Klinikai Központ, Neurológiai Klinika; 7623 Pécs, Rét utca 2. Telefon: (06-72) 535-910, fax: (06-72) 535-911, e-mail: csilla.gyimesi @aok.pte.hu Érkezett: 2013. február 21.

Elfogadva: 2013. február 27.

www.elitmed.hu

A

z epilepszia összefoglaló elnevezése egy sokszínû klinikummal és számos etiológiával fellépô betegségcsoportnak. Tanulmányokra alapozott becslések szerint hazánkban 60-80 000 embert érinthet1, 2 és világszerte körülbelül 50 millióan élnek epilepsziával3. Az esetek döntô részében a legfôbb tünet és egyben a betegek életminôségét alapvetôen meghatározó faktor a megjósolhatatlan idôben visszatérô epilepsziás roham. A terápia egyik legfontosabb célja e rohamok megszüntetése. A betegség spontán lefolyása során mutatkozó

76

rohamgyakoriság csökkentésében az antiepileptikumoknak kulcsszerepe van a jelenlegi terápiás gyakorlatban, melyet epilepsziasebészeti eljárások alkalmazása, életmódra vonatkozó javaslatok, a társ- és kísérô betegségek kezelése egészíthet ki. A szokásosan „antiepileptikumnak” nevezett gyógyszercsoport rohammegelôzô hatású, azonban a betegséget gyógyító tulajdonsággal jelen tudásunk szerint nem rendelkezik4, noha neuroprotektív (betegségmódosító?) vonására léteznek megfigyelések. A terápiában alapelv az „egyénre szabott” keze-

Gyimesi: Antiepileptikumok alkalmazása az epilepszia kezelésében és hatásosságuk követése

Az alábbi dokumentumot magáncélra töltötték le az eLitMed.hu webportálról. A dokumentum felhasználása a szerzôi jog szabályozása alá esik.

gyimesi.qxd

2013. 03. 18.

14:38

Page 77

lési stratégia kialakítása, mely gyakorlatilag állandó mérlegelése a beteg aktuális állapotának és az elérhetô kezelési lehetôségeknek. Ennek kiindulópontja a betegorientált epilepsziadiagnosztika, azaz klinikum-etiológia-prognózis specifikus, egyéni jellegzetességeket is alapul vevô betegségklasszifikáció, figyelembe véve a beteg aktuális rohamstatusát, komorbid állapotát, nemét, életszakaszát, valamint elvárásait a kezeléssel kapcsolatban. Az évtizedekig tartó betegséglefolyás számos folyamatosan változó faktora függvényében mindig aktuálisan kell megválasztanunk a kezelést. Ennek fontos csomópontjai az elsô roham(ok) jelentkezésének idôszakában a kezdeti monoterápia megválasztása, majd szükség esetén változtatása, antiepileptikum-rezisztencia esetén ennek megállapítása és korszerû kezelése, illetve gyógyult epilepszia esetén az antiepileptikum-terápia befejezése5. A krónikus kezelés a hatékonyság mellett tartós szedésre alkalmas, biztonságos és tolerálható gyógyszerek alkalmazását kívánja meg. További speciális elvárásoknak kell megfelelni például idôskorban vagy a gyermekvállalás idôszakában, tartós vagy átmeneti kísérô betegség(ek)ben (például vese-, májelégtelenségben, mûtét kapcsán). Az epilepsziával élô betegek kezelése komplex; az egészségügy számos szegmensét visszatérôen érinti (alapellátás, sürgôsségi ellátás, járóbetegszakellátás és fekvôbeteg-ellátás). Az epilepszia kezelésének alapvetéseit szakmai irányelvek határozzák meg, melyeket a Magyar Epilepszia Liga (MEL) vezetôsége a Csecsemô- és Gyermekgyógyászati, a Geriátriai, valamint a Neurológiai Kollégiummal egyeztetve fogalmazott meg, és az Egészségügyi Minisztérium szakmai irányelvei között találhatjuk meg6. A kezelés teljes körû megvalósítása valódi kihívást jelenthet minden klinikumban dolgozó számára és a körülbelül 30%-ra tehetô antiepileptikumrezisztens betegcsoport a kutatók és a gyógyszeripar felé is elvárásokat támaszt.

Mikor kezdôdjön a kezelés? Tartós antiepileptikum-kezelést akkor javaslunk általában, ha epilepsziabetegséget diagnosztizáltunk. Epilepsziabetegségrôl akkor beszélünk, ha a betegnek visszatérô – de legalább egy – epilepsziás rohama(i) zajlott(ak), melynek alapjául olyan tartós idegrendszeri bántalom szolgál, melyrôl feltételezhetô, hogy további epilepsziás rohamokat okoz. Az „epilepsziás roham zajlott” kifejezés hangsúlyozása nemcsak alapvetés, hanem figyelemfelhívó is arra a kezdeti diagnosztikai kérdésre, hogy nehogy példá-

RÖVIDÍTÉSEK AE(k): antiepileptikum(ok) ACTH: adrenokortikotrophormon HS: antiepileptikum okozta hiperszenzitivitásszindróma ILAE: International League Against Epilepsy MEL: Magyar Epilepszia Liga

ul konvulzív syncopét vagy pszichogén nem epilepsziás rohamot félreértelmezve igyekezzünk azt antiepileptikummal kezelni. Ez a 2005-ben publikált definíció7 lefedi az induló epilepsziabetegég elsô rohamát is, ugyanakkor más kategóriának tekinti a pusztán provokált rohammal jellemzett állapotot. A provokált, illetve akut szimptómás epilepsziás rohamok esetén is szükség lehet antiepileptikumok alkalmazására, de ez általában átmeneti és részben más szabályok diktálják az alkalmazást, mint epilepsziabetegség esetén. Mivel a rohamokon túlmenôen a betegek életminôségét kísérôbetegségeik és mindezek pszichoszociális vonzatai együttesen határozzák meg, e szempontokat is be kell építeni a kezelési stratégiába8. Számos vizsgálatban igyekeztek felderíteni, hogy milyen mértékû a rohamvisszatérés kockázata az elsô roham idôszakában, különféle betegségállapotokban, ebbôl következôleg mikor célszerû rohamprevencióként tartósan antiepileptikumot alkalmazni9–12. Már az elsô nem provokált rohamot követôen AE-terápia indítása mellett szólnak a következô helyzetek: – epileptogén cerebralis laesióra derül fény; – malignus epilepszia szindróma állhat a háttérben; – az interictalis EEG epilepsziára típusos potenciálokat mutat, mely alapján nagy a valószínûsége az epilepsziabetegségnek; – elhúzódó súlyos roham zajlott; – háromévesnél fiatalabb életkor; – potenciális veszélyhelyzet egy elkövetkezhetô roham során az adott munka- és életkörülmények között; – lázgörcs a kórelôzményben. Mérlegelni kell továbbá a szakmai szempontok mellett a beteg hozzáállását is, ismertetve számára a lehetôségeket és kockázatokat6.

„Hogy a legjobbat válasszuk...” Az antiepileptikum kiválasztásánál számos szempontot kell figyelembe venni (1. táblázat)13. A ro-

Ideggyogy Sz 2013;66(3–4):76–88. Az alábbi dokumentumot magáncélra töltötték le az eLitMed.hu webportálról. A dokumentum felhasználása a szerzôi jog szabályozása alá esik.

77

gyimesi.qxd

2013. 03. 18.

14:38

Page 78

1. táblázat. Az antiepileptikum-választást befolyásoló tényezôk Az AE tulajdonságaival összefüggô tényezôk

Betegspecifikus jellegzetességek

– Roham vagy epilepsziaszindróma specifikus hatás/hatékonyság – Dózisfüggô mellékhatások – Idioszinkráziás reakciók – Krónikus toxicitás – Teratogenitás – Farmakokinetika – Farmakodinámia (például gyógyszer-interakciós potenciál) – Kiszerelés

– Genetikai sajátság (rassz, – Elérhetôség népcsoport vagy egyéni sajátság) 1. Törzskönyvezett-e Magyarországon? – Nem 2. Szakmai ajánlásban szerepel-e? – Életkor 3. Milyenek a gyógyszer– Társ-, illetve kísérô betegségek rendelhetôségre vonatkozó hatályos – Egyéb gyógyszerszedés rendelkezések? – Biztosítás kiterjedtsége 4. Forgalmazott-e? Költség, beszerzési – Anyagi helyzet ár, OEP-támogatottság – Képesség az adott kiszerelési forma alkalmazására (például nyelési képesség tabletta esetén)

hamgátlást szolgáló gyógyszer molekuláris tulajdonságaitól függ egyrészt a hatásmechanizmus, amely meghatározó abban, hogy mely roham- vagy epilepsziatípus kezelésében lesz hatékony, másrészt a szer farmakokinetikai és -dinámiás, valamint toxicitási tulajdonságai behatárolják az alkalmazhatóságot. A választásban fontos továbbá a beteg neme, életkora, életszakasza, ismernünk kell a kísérô betegségeit, medikációját, gyógyszerforma-beviteli képességét, életvitelének bizonyos sajátságait. Magyarországon több mint húsz gyógyszerhatóanyag törzskönyvezett az epilepszia kezelésére, az elmúlt 15 évben jelentôsen megnôtt a választás lehetôsége. A törzskönyvekben szereplô indikációs körök kiterjedtsége, az egészségpénztári támogatás elôírásai és a szakmai ajánlás nincs minden esetben abszolút fedésben, és néha további nehézséget jelenthet egy-egy jól bevált szer esetén a piaci ellátás zavara is. Tartós rohamgátlás céljából alkalmazott szerek: acetazolamid, carbamazepin, clobazam, clonazepam, eslicarbazepin, ethosuximid, felbamat, gabapentin, lacosamid, lamotrigin, levetiracetam, mesuximid, nitrazepam, oxcarbazepin, phenobarbital, phenitoin, pregabalin, primidon, retigabin, rufinamid, stiripentol, sultiam, tiagabin, topiramat, valproát, vigabatrin, zonisamid. Akut rohamgátlás és status epilepticus esetén alkalmazott parenteralis (ampullás kiszerelésben rendelkezésre álló) készítmények: clonazepam, diazepam (rectalis végbéloldat), levetiracetam, phenitoin, midazolam, propofol, tiopental, valproat. Speciális esetekben és meghatározott epilepsziaszindrómákban adandó további készítmények: piridoxin, szteroid, ACTH, immunmoduláns kezelés (immunglobulin, azathioprin)6. Elsô lépésben meg kell ismernünk betegünk rohamtípusát és klasszifikálnunk kell epilepsziáját [az

78

Országspecifikus jellemzôk

epilepszia klasszifikációs rendszere évek óta formálódik; a most hivatalosan érvényben lévôt több ponton megkérdôjelezik egyes kutatási eredmények; jelen pillanatban létezik egy ajánlás a Nemzetközi Epilepsziaellenes Liga (International League Against Epilepsy, ILAE) részérôl, mely a modern tudományos megközelítést integrálva igyekszik használható rendszerezést nyújtani mind a klinikusok, mind a kutatók számára]14, 15. Igen egyszerûsítve e problémakört, elmondhatjuk, hogy az epilepszia alapjául szolgáló bántalom lehet molekuláris szintû elváltozás (például ioncsatorna-betegség; az újabb ILAE-ajánlás szerint ezt a csoportot nevezhetjük genetikai hátterû epilepsziának, a korábbi megfogalmazás szerint ez a formakör az idiopathiás epilepsziák csoportja) vagy valamilyen kimutatható morfológiai vagy metabolikus idegrendszeri betegség (például ganglioglioma, agykérgi fejlôdési zavar vagy poststroke-állapot; az ehhez társuló epilepszia – megszokott elnevezése szimptómás epilepszia). E kérdésben – jelen tudásunk és a mindennapokban elérhetô vizsgálatokat figyelembe véve – döntô az epilepsziaprotokoll szerint elkészült koponya-MR-vizsgálat. Annak függvényében, hogy mely neuronhálózatokat involvál a betegség, beszélhetünk generalizált epilepsziáról (például az absence-epilepszia a kétoldali thalamocorticalis rendszer epilepsziás transzformációja által létrejött epilepszia) vagy fokális epilepsziáról (például mesiotemporalis epilepszia esetén az egyik oldali temporolimbicus hálózat epilepsziás átalakulása miatt). A különféle EEG-technikával történt elvezetések és a rohamok lezajlásának elemzése útján kerülhetünk közelebb a hálózat azonosításához. Mindezek az adatok a meghatározott életkori kezdettel, prognózissal, neurológiai és neurokognitív statussal, speciális társult jelenségekkel (például lázgörcs) együttesen epilepsziaszindrómákat alkotnak.



gyimesi.qxd

2013. 03. 18.

14:38

Page 79

Mely antiepileptikumok alkalmazása célszerû a különféle rohamtípusokban, epilepsziacsoportokban, -szindrómákban? Azt, hogy egy antiepileptikum hatékonyan alkalmazható-e vagy sem, alapvetôen molekuláris sajátsága szabja meg: hatásmechanizmusa határozza meg a hatásosságát az adott rohamtípusban vagy epilepsziaformában, farmakokinetikai és -dinámiás tulajdonságai pedig alkalmazhatóságát (2. táblázat)16. A Magyar Epilepszia Liga (MEL) ajánlása az epilepszia kezelésére nemzetközi, tudományos adatokra alapozott és a hazai viszonyokra adaptált, több szempontot is figyelembe vevô, a gyakorlatban jól alkalmazható szakmai irányelv, melynek kiindulópontja az epilepszia típusa, illetve tünettana és az AE-k hatásmechanizmusa, figyelembe véve speciális szempontokat (például egyes szindrómákat vagy állapotokat, mint például a fogamzóképes korú nôk esetében) és az AE-val szembeni válaszkészéget, rezisztenciát. Mindezek alapján a 3. táblázat tartalmazza összefoglalóan a különbözô terápiás szituációkra vonatkozó AE-alkalmazási javaslatokat (az Egészségügyi Minisztérium szakmai irányelve)6. Ha más szempont nem érvényesül, fokális epilepszia esetén az elsô választandó szer a carbamazepin vagy a lamotrigin17, generalizált vagy nem kategorizálható epilepszia esetén a valproat18. A típusos iskoláskori absence-epilepszia speciális antiepileptikuma az ethosuximid19. Benignus centrotemporalis epilepszia esetén az elsô választandó szer lehet carbamazepin, valproat, oxcarbazepin vagy sultiam. A West-szindróma kezelését leggyakrabban vigabatrinnal kezdik el, hatástalanság esetén ennek viszonylag gyors kiegészítése szükséges ACTH-val. Lennox–Gastaut-szindrómában az elsô választás általában valproattartalmú készítmény (ebben a betegségben ez önmagában viszonylag ritkán vezet tartós rohammentességhez). Fogamzóképes korú nôk kezelése mind a generalizált, mind a fokális formakörben elkezdhetô lamotriginnel vagy levetiracetammal is, mivel ilyenkor a valproat adása nem ajánlott a magzatkárosítás nagyobb kockázata miatt. Idôskori epilepsziában, polimorbiditás-politerápia esetén, vagy örökletes metabolikus betegség esetén lamotrigin, levetiracetam vagy gabapentin is választható elsôként. Antiepileptikum beállítása során törekedjünk monoterápiára. Ennek alapja a többes terápiáknál esetleg elôforduló mellékhatások összeadódásának és a gyógyszer-interakcióknak az elkerülése, fontos szempont továbbá a beteg számára egyszerûbb gyógyszeralkalmazás is.

2. táblázat. Az AE-k hatásmechanizmus szerinti csoportosítása (16 alapján, részben szerzôk által módosítva) 1. Feszültségfüggô Na+-csatorna-blokkoló AE-k – carbamazepin – lamotrigin – oxcarbazepin – phenitoin – rufinamid 2. Több támadáspontú, részben feszültségfüggô Na+ csatornablokkoló AE-k – phenobarbital (Na+, Ca2+, GABA, glutamát) – topiramat (Na+, Ca2+, GABA, glutamát, karboanhidrázenzimgátló) – valproat (Na+, Ca2+, GABA, glutamát) – zonisamid (Na+, Ca2+, karboanhidrázenzim-gátló) 3. GABA-erg gátlást fokozó AEk (GABA) – clobazam (GABAA) – clonazepam (GABAA) – tiagabin (a neuronok és a gliasejtek GABA-felvételét gátolja) – vigabatrin (szelektív, irreverzíbilis GABA-transzamináz-gátló) 4. T típusú Ca2+ -csatorna blokkoló AE (Ca2+) – ethosuximid 5. Ca2+-csatornát moduláló (blokkoló) és neurotranszmitterkibocsátást befolyásoló AE-k – gabapentin – pregabalin 6. Szinaptikus vesicularis fehérjéhez (SV2A) kötôdô AE – levetiracetam 7. Feszültségfüggô Na+-csatorna lassú inaktivációját fokozó AE – lacosamid 8. Feszültségfüggô K+-csatorna-serkentô AE – retigabin 9. Karboanhidrázenzim-gátló AE-k – acetazolamid – sultiam

Antiepileptikum-adagolás A kezdeti monoterápia beállításakor a kiválasztott gyógyszert elôször kis dózisban, majd fokozatosan emelve adagoljuk az elsô kitûzött céldózisig (a testsúlynak megfelelô, illetve az ajánlott terápiás tartomány alsóbb-középsô részére esô dózis). Mérlegeljük a hatékonyságot (rohamstatus alapján) és a mellékhatásokat, majd szükség szerint növeljük a gyógyszermennyiséget a terápiás tartomány nagyobb dózisainak megfelelôen. Mivel alapvetôen kiszámíthatatlan, hogy mikor bukkan(na) elô roham, érdemi rohamgátlásra csak állandó vérszint mellett számíthatunk, mely állandó gyógyszerbevételi frekvenciát kíván, ezt pedig a gyógyszer farmakokinetikája (elsôsorban a felszívódása és a felezési ideje) határolja be (4. táblázat)20.


79

gyimesi.qxd

2013. 03. 18.

14:38

Page 80

3. táblázat. Javaslat az antiepileptikumok választására (MEL-konszenzus, kiegészítéssel) (6 alapján) A. Elsô választandó szerek:

– fokális epilepsziában: carbamazepin vagy lamotrigin, – generalizált vagy nem kategorizálható epilepsziában: valproat.

B/I. „A” csoportbéli szerekkel nem kezelhetô (azokra nem reagáló, illetve mellékhatások miatt azokat nem toleráló) betegeknél használatos szerek (bármely epilepszia típusban):

valproat, lamotrigin, levetiracetam, topiramat, carbamazepin, oxcarbazepin, clobazam, phenitoin, zonisamid.

B/II. Polirezisztens epilepsziában (A és B/I. csoportban 1-1 gyógyszerre rezisztens):

gabapentin, clonazepam, fenobarbital, pregabalin, lacosamid*, retigabin*, vigabatrin, acetazolamid, tiagabin, felbamat, primidon, sulthiam, ethosuximid, mesuximid.

C. Speciális helyzetekben és ritka epilepsziaszindrómákban elsô választandóként is használható szerek: – Fogamzóképes nôk: lamotrigin vagy levetiracetam is választható elsônek bármely epilepsziaszindrómában (ilyenkor valproat adása nem ajánlott). – Idôskori (60. életév utáni indulású) epilepszia-polimorbiditás, örökletes metabolikus betegség esetén: lamotrigin, levetiracetam, gabapentin, valproat. – Absence-epilepszia: succinimidszármazékok. – Myoclonusokkal járó epilepsziában: levetiracetam, clonazepam. – Lennox–Gastaut-szindrómában: levetiracetam, lamotrigin, topiramat, rufinamid, felbamat. – West-szindróma: vigabatrin, ACTH. – Benignus centrotemporalis epilepszia: valproat, sultiam, oxcarbazepin. *Az eredeti MEL ajánlásban szereplô táblázat elkészülte után törzskönyvezték Magyarországon.

Az antiepileptikumok és metabolitjaik – melyek szintén lehetnek hatékonyak és toxikusak – a szérumban szabad és fehérjéhez kötött formában találhatóak. A szérum-AE-szint-meghatározás adott AE szabad és fehérjéhez kötött frakcióinak együttes meghatározását jelenti a mindennapi gyakorlatban, holott a görcsgátló hatásért csak a szabad hatóanyag felel. A terápiás szérumkoncentráció-tartomány statisztikailag meghatározott, melyben a legnagyobb a valószínûsége, hogy hatékonyságot érünk el toxicitásmentesen. Mindezek alapján érzékelhetô, hogy betegünk esetén adott idôpontban mért érték számos tényezô függvénye (például szérumösszfehérje-koncentráció, testtömeg vagy vízterek megváltozása, politerápia esetén a fehérjekötôdés arányváltozása, vagy éppen a gyógyszerbevételtôl eltelt idô), tehát individuálisan kell megítélni a mért szinteket, illetve irányadó értékekként kell kezelni a terápiás vérszinttartományokat. Jelentôsége lehet a carbamazepin, az ethosuximid, a lamotrigin, az oxcarbazepin aktív metabolitja, a phenobarbital, a phenitoin és a valproat vérszintjének21. Szükséges a vizsgálat, ha AE-toxicitásra utaló panaszok vagy tünetek észlelhetôek, ha a metabolikus és kiválasztási funkciók megváltozásával kell számolni (például életkor-, illetve testméretváltozás, terhesség, vese-, illetve májfunkciózavar), status epilepticus kezelése során, phenitoinkezelés alatt. Célszerû a vizsgálat egy adott egyensúlyi állapot vérszinthez való viszo-

80

nyának rögzítésére, gyógyszerváltoztatás esetén, pszichopatológiai tünetek megjelenésekor, várható terápiás eredmény elmaradásakor illetve a betegegyüttmûködés ellenôrzésére6.

Az antiepileptikumok mellékhatásai Az AE-k mellékhatásai három fô csoportba oszthatóak (5. táblázat)21. Az akut dózisfüggô mellékhatások leggyakrabban központi idegrendszeri mellékhatások (például álmosság, koncentráció-, memóriazavar, hányinger, szédülés, ataxia, kettôs látás), illetve lehetnek májkárosító vagy hematológiai bántalmak. Dózisfüggetlen akut mellékhatás az antiepileptikum okozta hiperszenzitivitás-szindróma (AHS) is, mely különbözô súlyossági spektrumot mutathat: leggyakrabban maculopapulosus bôrelváltozással, ritkán életveszélyes Stevens–Johnson- vagy Lyellszindróma formájában lép fel; kísérô jelenségek – melyek fontos figyelemfelhívó jelek – társulhatnak: ismeretlen okú láz, eosinophilia, ízületi fájdalom. AHS-sel leggyakrabban carbamazepin, oxcarbazepin, lamotrigin, phenitoin, phenobarbital adása mellett kell számolni. HLA-B*1502 humán leukocytaantigén haplotípus esetén Stevens–Johnsonszindróma nagyobb kockázatát mutatták ki, ezért ennek tesztelése javasolható, különösen ázsiai szár-



gyimesi.qxd

2013. 03. 18.

14:38

Page 81

4. táblázat. Antiepileptikumok adagolása (20 alapján) AE

Titrálás (dózisemelés mértéke, tempója)

Átlagos napi dózis teljes napi dózis (mg/nap) Adagolás napi gyakorisága

Carbamazepin

Eslicarbazepin acetát

Kezdés: 100 vagy 200 mg/nap, majd fokozatos emelés a céldózisig 1–4 hét alatt. Kezdés: 10 mg/nap, majd ha indikált, 1–2 hét után emelés 20 mg/napra. Kezdés: 400 mg/nap, majd emelés a céldózisig 1–2 hét alatt.

Ethosuximid

Kezdés: 250 mg/nap, majd emelés a céldózisig 1–3 hét alatt.

Felbamat

Kezdés: 600 vagy 1200 mg/nap, majd emelés a céldózisig 10–21 nap alatt. Kezdés: 300–900 mg/nap, majd emelés a céldózisig 5–10 nap alatt.

400–1600 mg/nap 2–3×/nap (2×: SR) 10–40 mg/nap 1–2×/nap 800–1200 mg/nap 1×/nap 500–1500 mg/nap 2–3×/nap 1800–3600 mg/nap 3–4×/nap 900–3600 mg/nap 2–3×/nap 200–400 mg 2×/nap 100–300 mg/nap 1–2×/nap

Clobazam

Gabapentin Lacosamid Lamotriginmonoterápia vagy enziminduktor és valproat együttes komedikációja Lamotrigin és enziminduktorkomedikáció (valproat nélkül) Lamotrigin és valproat komedikáció (enziminduktor nélkül) Levetiracetam Oxcarbazepin Phenobarbital Phenytoin Pregabalin Primidon

Retigabin Rufinamid

Tiagabin

Kezdés: 100 mg/nap, majd emelés 100 mg-mal 1–2 hét alatt, és ha indikált újabb emelés 100 mg-mal 1–2 hét alatt. Kezdés: 25 mg/nap két héten át, a következô két hétben 50 mg/nap, majd további emelések 50 mg-onkét 1–2 hetente.

Kezdés: 25 vagy 50 mg/nap két héten át, a következô két hétben emelés 50, illetve 100 mg/nap-ra, majd további emelések 50–100 mg-onkét 1–2 hetente.

200–500/nap 2×

Kezdés: másnaponta 25 mg/nap két héten át, a következô két hétben 25 mg/nap, majd további emelések 25–50 mg-onként 1–2 hetente.

100–200 mg/nap 1–2×

Kezdés: 500–1000 mg/nap, majd ha indikált, további emelés 1000–3000 mg/nap két hét alatt. 2×/nap Kezdés: 300 mg/nap, majd fokozatos emelés 1–3 hét alatt a céldózisig. 600–2400 mg/nap 2–3×/nap Kezdés: 30-50 mg lefekvés elôtt, majd emelés, ha indikált, 50–200 mg/nap 10–15 nap múlva. 1× Kezdés: 100 mg/nap, majd fokozatos emelés a céldózisig 3–7 nap alatt. 200–400 mg/nap 1–2×/nap Kezdés: 50–75 mg/nap, majd emelés 150 mg/nap-ra 2–4 hét alatt; majd ha további emelések indikáltak, 75–150 mg-onként kéthetente. 2–3×/nap Kezdés: 62.5 mg/nap, majd fokozatos emelés a céldózisig körülbelül 500–1500 mg/nap 3 három hét alatt. Enzim induktor komedikáció esetén gyorsabban 2–3×/nap titrálható. Kezdés: az elsô héten 3×100 mg/nap, mely heti 50 mg-os lépésekben 600–1200 mg/nap növelhetô. 3×/nap Kezdés: 200–400 mg/nap, majd emelés 200–400 mg-mal 2 két hét 400–3200 mg/nap múlva. Ha további emelések indikáltak, két hetente 400 mg-mal 2×/nap növelhetô a napi dózis. Kezdés: 5 mg/nap, majd emelése hetente 5 mg-mal. 30–50 mg/nap (ha enziminduktort szed a beteg); 15–30 mg/nap (ha nem szed enziminduktort a beteg) 2–4×/nap


81

gyimesi.qxd

2013. 03. 18.

14:38

Page 82

4. táblázat. folytatás AE

Titrálás (dózisemelés mértéke, tempója)

Topiramat

Kezdés: 25 mg/nap, majd emelése 25–50 mg-mal kéthetente.

Valproat

Vigabatrin Zonisamid

Átlagos napi dózis teljes napi dózis (mg/nap) Adagolás napi gyakorisága

100–400 mg 2×/nap Kezdés: 500 mg/nap, majd emelés, ha indikált körülbelül 1 egy hét 500–2500 mg/nap múlva. 1–2×/nap (1×: SR esetén lehetséges) Kezdés: 250–500 mg/nap, majd emelés a céldózisig 1–2 hét alatt. 1000–3000 mg/nap 1–2× Kezdés: 50 mg/nap, majd emelés egy hét elteltével 100 mg/nap-ra. 200–600 mg/nap További emelések: 1–2 hetente 50 mg-mal vagy 100 mg-mal kéthetente. 1–2×/nap

AE: antiepileptikum, SR: „sustained-release” kiszerelés (hosszan tartó kioldódású gyógyszerforma), VPA: valproat

mazású populációban, ahol ez a haplotípus nagyobb arányban van jelen. Dózisfüggetlen, idioszinkráziás mellékhatás kialakulhat májkárosodás formájában is: carbamazepin, phenitoin, phenobarbital, valproat és felbamat mellett. Hasonló módon aplasticus anaemiát okozhat a felbamat, agranulocytosist a carbamazepin és a phenitoin, thrombocytopeniát a carbamazepin, a phenitoin, a primidon, a valproat és a felbamat. A valproat dózisfüggetlenül hepaticus encephalopathiát, illetve fôleg gyermekkorban pancreatitist okozhat. Krónikus, dózisfüggô mellékhatások lehetnek: testsúlyváltozás, hajhullás, hirsutismus, hormonális változások, szexuális zavarok, osteoporosis és cerebellaris károsodás. A valproat esetén ismert, hogy a thrombocytafunkció befolyásolása révén fokozhatja a vérzési hajlamot.

Alternatív monoterápia és „racionális” politerápia Amennyiben a kezdeti monoterápia mellett nem alakul ki megfelelô rohamkontroll, vagy súlyos, illetve életminôséget befolyásoló mellékhatás lép fel, ezekben az esetekben antiepileptikum-váltás javasolt: másik monoterápiára („alternatív monoterápiára”: elôször az újabb szert felépítjük, majd az elsôt elhagyjuk óvatosan) vagy biterápiára, fokozatosan. Nem igazoltak hatékonyságbeli különbséget a két metódus között. Ismételt eredménytelenség esetén további váltás szükséges, ekkor azonban már általában biterápia javasolható. A többes (hármas, netán négyes) kombinációk alkalmazása csak ritka, speciális rezisztens esetekben fontolandó meg. Minden egyes váltás, még ha „racionális” megfontoláson alapul is, viszonylag veszélyeztetett idôszaknak tekinthetô.

82

Egy nagyszámú beteget bevonó vizsgálat eredményei szerint az elsô monoterápia beállítása után a betegek 45%-a lett rohammentes; a fennmaradt rohamok miatt váltott antiepileptikummal kezelt csoportban a második antiepileptikum-terápia során 10%-ukban, a harmadik után már csak 2%-ukban alakult ki tartósan rohammentes állapot22. „Alternatív monoterápia” idiopathiás generalizált epilepsziákban: az elsôként választott valproat után monoterápiaként, a döntôen grand mal rohamokkal járó esetekben lamotrigin, levetiracetam vagy topiramat, míg döntôen myoclonusos rohamok esetén levetiracetam javasolható. Absenceepilepsziában alternatív monoterápiaként valproat alkalmazható, de a lamotrigin is elônyös lehet. Parciális epilepsziában, az elsônek választott carbamazepin vagy lamotrigin után levetiracetam, oxcarbazepin, valproat, illetve topiramat vagy zonisamid adását ajánlják. Benignus centrotemporalis epilepszia esetén, attól függôen, hogy mi volt az elsô választott szer, hatástalanság esetén válthatunk carbamazepinre (ha nem ez volt az elsô) vagy valproatra, oxcarbazepinre vagy sultiamra. A kombinált antiepileptikum-terápia racionális hátterében a hatékonyság várható fokozódása áll a mellékhatásprofil javulása mellett. (A megfontolások alapjául a rohamok patofiziológiájának és az AE-k hatásmechanizmusának, farmakológiai tulajdonságainak egyre bôvülô ismerete szolgál.) Az eredményesség elsôsorban különbözô hatásmechanizmusú antiepileptikumok szinergista hatásából, valamint az újabb antiepileptikumok elônyösebb mellékhatásspektrumából és farmakológiai adottságaiból adódhat23. Így nemcsak a rohamstatus, hanem az életminôséget szintén befolyásoló tényezôk javulása is várható, például kognitív állapotjavulás, elônyös testsúlyváltozás pszichopatológiai tünetek csökkenése révén. A kombinált AE-terápia szabá-



gyimesi.qxd

2013. 03. 18.

14:38

Page 83

5. táblázat. Az AEk fôbb mellékhatásai, melyek lehetnek súlyosak, ritkán életveszélyesek is16 AE

Legfôbb mellékhatások

Életveszélyes hatások

carbamazepin

idioszinkráziás reakció (rash), álmosság, fejfájás, ataxia, nystagmus, kettôs látás, tremor, impotencia, hyponatraemia, szívritmuszavar álmosság, aluszékonyság, fáradtság, viselkedés- és kognitív zavar, nyugtalanság, agresszivitás, hypersalivatio, koordinációs zavar; tolerancia és megvonási szindróma jellemzi a clobazamhoz hasonló idioszinkráziás reakció (rash), szédülés, álmosság, fejfájás, ataxia, figyelmetlenség, kettôs látás, tremor, hányinger, hányás, hyponatraemia, PR PR-távolság megnyúlása az EKG-n idioszinkráziás reakció (rash), gastrointestinalis zavar, anorexia, fogyás, álmosság, fotofóbia, fejfájás

AHS, májlaesio, hematológiai bántalom

clobazam

clonazepam eslicarbazepin

ethosuximid

gabapentin

testsúlynövekedés, perifériás oedema, viselkedésváltozás, impotencia, vírusinfekció

lacosamid

szédülés, fejfájás, kettôs látás, hányinger, homályos látás, a PR-távolság növekedése az EKG-n idioszinkráziás reakció (rash), tic, álmatlanság, szédülés, kettôs látás, fejfájás, ataxia, asthenia irritabilitás, viselkedészavar, pszichotikus zavar, asthenia, szédülés, aluszékonyság, fejfájás idioszinkráziás reakció (rash), fejfájás, szédülés, émelygés, aluszékonyság, gyengeségérzés, ataxia, kettôs látás, hyponatraemia idioszinkráziás reakció (rash), kifejezett álmosság, aluszékonyság, koncentrálási zavar, kognitív zavar, hyperkinesia és agitáltság gyermekekben

lamotrigin levetiracetam oxcarbazepin phenobarbital

phenytoin pregabalin

idioszinkráziás reakció (rash), ataxia, álmosság, aluszékonyság, letargia, encephalopathia, gingivahyperplasia, hirsutismus, angolkór, osteomalacia testsúlynövekedés, myoclonus, szédülés, aluszékonyság, ataxia, konfúzió

retigabin

szédülés, aluszékonyság, fáradékonyság, zavartság

tiagabin topiramat

stupor vagy „tüske-hullám stupor”, gyengeség fáradtság, aluszékonyság, fogyás, anorexia, idegesség, koncentrálási nehézség, memóriazavar, pszichomotoros meglassulás, beszédzavar, metabolikus acidosis, vesekô, glaucoma, paraesthesia émelygés, hányás, dyspepsia, testsúlynövekedés, tremor, hajhullás, hormonális változások nôkben irreverzíbilis látótérdefektus, fáradtság, testsúlynövekedés idioszinkráziás reakció (rash), álmosság, anorexia, irritabilitás, fotoszenzitivitás, fogyás, vesekô

valproat vigabatrin zonisamid

lyai részben tudományos, valid vizsgálatok eredményein, de nagyrészt empirikus alapokon nyugszanak24. Kiindulás ez esetben is az alapvetôen megfogalmazott sok szempontú, személyre szabott választás, továbbá hogy a meglévô monoterápia mellé potenciálisan komplementer hatásmechanizmusú szert adjunk (adjuváns kezelés). Azonos hatásme-

nincs nincs nincs

AHS, vese- és májlaesio, hematológiai bántalom akut pancreatitis, hepatitis, Stevens–Johnsonszindróma, akut veseelégtelenség nincs AHS, májlaesio, hematológiai bántalom májlaesio, hepatitis AHS, hematológiai bántalom AHS, májlaesio, hematológiai bántalom AHS, májlaesio, hematológiai bántalom veseelégtelenség, AHS, congestiv szívelégtelenség hallucináció, vizeletretenció, EKG-n megnyúlt QT-intervallum status epilepticus májlaesio, anhidrosis

májlaesio, pancreasbántalom nincs AHS, anhidrosis

chanizmusú szer adjuválása [például két Na+csatorna-blokkoló szer adása (carbamazepin-oxcarbazepin)] az additív toxicitás lehetôsége miatt kevéssé elônyös25. A kombinációk megválasztásakor a „racionális” megfontolás alapja lehet egyrészt a komplementer (viszonylag szelektív, de egymástól eltérô) hatásmechanizmusú26 szerek együttes alkal-


83

gyimesi.qxd

2013. 03. 18.

14:38

Page 84

mazásának, másrészt éppen egy széles spektrumú szer beillesztésének a stratégiája (utóbbiak: valproat, lamotrigin, levetiracetam, topiramat, zonisamid). Absence-epilepszia esetén az ethosuximid-valproat kombinációja, fokális és generalizált rohamok esetén a valproat-lamotrigin és a lamotrigin-topiramat szinergizmusa klinikai és kísérletes úton is alátámasztott27. Retrospektív elemzések és klinikai tapasztalatok alapján „régi, bevált” kombinációknak tekinthetôk: a carbamazepin-clobazam temporalis lebeny epilepsziában, a carbamazepin-valproat és a phenitoin-phenobarbital fokális és generalizált rohamokban, ezek alkalmazása azonban visszaszorulóban van. Az újabb antiepileptikumok ismeretében generalizált epilepsziában valproat mellé lamotrigint javasolt adjuválni elsôsorban, de hasonlóan jó hatású lehet a levetiracetam vagy a zonisamid, és a topiramat. Fokális rohamok esetén carbamazepin mellé lamotrigin, carbamazepin vagy lamotrigin mellé levetiracetam, zonisamid, topiramat adható28. Hatékonyságuk és egyéb jó farmakológiai tulajdonságaik miatt elônyös politerápiát jelenthet a már hazánkban is forgalomban lévô legújabb két antiepileptikum: a lacosamid és a retigabin29. Lennox–Gastaut-szindrómában a valproat-monoterápia sikertelensége esetén elsôsorban lamotrigin, majd topiramat, levetiracetam vagy rufinamid hozzáadása jön szóba, de hasznos lehet a valproatclobazam vagy valproat-clonazepam kombináció is. West-szindrómában vigabatrin-ACTH rezisztencia esetén benzodiazepinek (nitrazepam, clonazepam, clobazam) vagy valproat, vagy lamotrigin, vagy topiramat, illetve piridoxin adjuválása jön szóba. Súlyos gyermekkori myoclonusokkal járó epilepsziában (SMEI, Dravet-szindróma) a stiripentol add-on terápia újabb lehetôséget jelenthet a rohamok visszaszorítására a clobazammal, illetve valproattal nem kontrollálható állapotokban30. Ha a bevezetett biterápia mellett rohammentesség alakult ki, megkísérlendô az eredeti szer dózisának igen óvatos mérséklése. Általánosságban elmondható, hogy amennyiben az elsô biterápia nem hatékony, másik biterápiát kíséreljünk meg. Amennyiben egy biterápia jelentôsen csökkentette a rohamszámot, de nincs még teljes rohammentesség, továbbá nem alakult ki additív toxicitás, óvatosan megkísérelhetô egy harmadik szer adása kis dózisban. A kombinált antiepileptikum-terápiának több kockázati faktora ismert. A monoterápiánál nagyobb arányban kell számolnunk mellékhatás(ok) kialakulásával, gyakoribbak a nem várt interakciók más gyógyszerekkel, nagyobb a valószínûsége teratogén bántalom kialakulásának, nehéz vagy akár lehetetlen egy adott antiepileptikum hatékonyságának

84

és mellékhatásának a meghatározása, valamint a betegek együttmûködése is romolhat többes terápia alkalmazásakor. Figyelembe kell venni továbbá, hogy a régebbi antiepileptikumok, mint például a phenitoin, a carbamazepin, a phenobarbital és a primidon jelentôs citokróm P450 enzim-induktor hatással rendelkeznek, ezáltal jelentôs gyógyszer-interakciókat okoznak számos, klinikumban gyakran alkalmazott gyógyszerrel. Az újabb antiepileptikumok használatával, ezek jóval elônyösebb farmakokinetikai tulajdonságai miatt, a szövôdmény vagy interakció okozta hátrány kiküszöbölhetôvé vált31. Az újabb antiepileptikumok nemcsak sajátságos és új hatásmechanizmusuk révén hívják fel magukra a figyelmet, hanem elônyös mellékhatásspektrumuk révén is, mellyel megteremtik a hatékony, fenntartható terápia lehetôségét. Így szerepük egyre inkább elôtérbe kerül a szindrómaspecifikus, személyre szabott AE-terápia megvalósításában (akár mono- vagy kombinált terápia esetén)30.

Új antiepileptikumok LACOSAMID

A lacosamid felnôttek fokális(-an induló) epilepsziás rohamainak kiegészítô kezeléseként törzskönyvezett gyógyszer. Az új antiepileptikumok közül jelentôségét az emeli ki, hogy orális alkalmazás mellett vénás formában is adható. A lacosamid [(2R)-2-(acetil-amino)-N-benzil-3-metoxipropanamid] aminosav-származék. Az ingerületátvitelben jelentôs szerepet játszó feszültségfüggô Na+-csatorna modulálásán keresztül éri el antikonvulzív hatását. Az antiepileptikumok jelentôs csoportja (például carbamazepin, phenitoin) jól bevált módon hat ezen a rendszeren, gátolva ezeknek a csatornáknak a gyors inaktivációját. A lacosamid viszont egészen új hatásmechanizmust valósít meg ugyanezen a rendszeren: a csatorna lassú inaktivációs fázisát nyújtja meg szelektív módon, ezáltal gátolva a további akciós potenciál keletkezését és tovaterjedését. A lacosamid hatásosságát három véletlen besorolásos, többcentrumos, kettôs vak klinikai vizsgálatban támasztották alá32–34, melyekbe a korábbi kezelésük mellett is több mint havi négy fokális (-an induló) rohamot átélô felnôtteket vontak be. A rohamszám legalább 50%-os csökkenését 200 mg/nap kiegészítô lacosamiddózis mellett a betegek 34%ában, 400 mg/nap dózis mellett a betegek 40%-ában tapasztalták. (A 600 mg-os napi kiegészítô dózis alkalmazhatóságát a mutatkozó mellékhatások korlátozták.)



gyimesi.qxd

2013. 03. 18.

14:38

Page 85

A lacosamid tabletta (50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg) és oldatos infúzió (10 mg/ml) formájában kerül forgalomba Magyarországon. Naponta kétszeri adagolást igényel. A javasolt kezdô dózis 2×50 mg naponta egy héten át, majd egy további hétig 2×100 mg naponta (ez az elsô céldózis); ha szükséges, ez tovább emelhetô 2×150 mg/nap (egy héten át) után a maximálisan ajánlott 2×200 mg/nap fenntartó dózisig. Vesefunkciós zavar esetén csökkentett dózisok alkalmazása, súlyos májfunkciós zavar esetén fokozott óvatosság javasolt. Ha a tablettakiszerelés bevételére nem képes a beteg, infúzióban is beadhatjuk a lacosamidot (15–60 perc tartamú infúziókban, naponta kétszer, maximum öt napon át). A lacosamid leggyakoribb mellékhatásai a szédülés (25%), az ataxia (6%), kettôs látás és fejfájás. Kisebb arányú, de mérhetô dózisfüggô mellékhatásként észlelték az EKG-n a PR-távolság megnyúlását, ezáltal nem alkalmazható másod- vagy harmadfokú atrioventricularis blokk esetén35. RETIGABIN

A retigabin karbamátszármazék [N-(2-amino-4-(4fluorbenzil-amino)-fenil)-karbaminsav-etil-észter]. Az elsô antiepileptikum, mely az epilepsziás rohamkontrollt a neuronalis káliumion-csatornák módosításával éri el. A retigabin felnôttek fokális (-an induló) epilepsziás rohamainak kiegészítô kezeléseként törzskönyvezett gyógyszer. A hatásosságát vizsgáló elsô három kiterjedt, véletlen besorolásos, kettôs vak klinikai vizsgálatban 1239 antiepileptikum-rezisztens beteg kapott add-on napi 600/900/ 1200 mg mennyiséget a gyógyszerbôl a placebocsoport mellett. Miután az elsô vizsgálatban igazolták, hogy napi 900 és 1200 mg dózisban szignifikánsan csökkenti a szer a havi rohamszámot, egy másik vizsgálatban azt detektálták, hogy a retigabin napi 600 mg-os dózisban a betegek 39%-ában, napi 900 mg-os dózisban a betegek 47%-ában csökkenti legalább felére a rohamszámot; egy harmadik vizsgálatban ugyanezt a végpontot az 1200 mg-os napi dózissal a betegek 56%-ában érték el36–38. Tabletta formájában kapható, napi háromszori bevételt igényel. A kezdô dózis az elsô héten 3×100 mg/nap, mely heti 50 mg-os lépésekben növelhetô. A javasolt fenntartó dózis a napi 600 mg és a maximálisan alkalmazható 1200 mg/nap között van. Máj- és vesefunkciózavar, valamint idôskor esetén alacsonyabb dózisok használata javasolt. A retigabin leggyakoribb (tíz beteg közül legalább egyet érint) mellékhatásai a szédülés, aluszékonyság és fáradékonyság. Kevésbé gyakori, de fontos mellékhatásai lehetnek a vizeletretenció, a szív ingerületvezetésének megváltozása (megnyúlt

QT-intervallum az EKG-n) és hallucináció fellépése39.

Antiepileptikum-rezisztencia Az antiepileptikum-rezisztencia definícióját a Nemzetközi Epilepsziaellenes Liga (ILAE) Terápiás Stratégiai Társasága dolgozta ki és az ILAE vezetôsége 2009-ben, a Budapesten zajlott 28. Nemzetközi Epilepszia Kongresszuson fogadta el40, 41. Alapvetô célkitûzésük volt egységes, nemzetközileg elfogadott szemlélet kialakítása az AE-alkalmazás hatásának követésére, ezáltal is elôsegítve a betegek kezelését és a klinikai kutatásokat. Az, hogy AE-rezisztensnek tekinthetô-e az adott epilepsziabetegség, az eddigi terápiás rezsimek áttekintésén és két lépcsôben történô értékelésén alapszik. Az elsô lépésben az összes eddig alkalmazott terápiás beavatkozásról meg kell határozni, hogy tartósan rohammentességet hozott-e, vagy eredménytelen volt; illetve, hogy nem áll rendelkezésre annyi adat, hogy ez eldönthetô. Tartós rohammentességrôl akkor beszélhetünk, ha a beteg legalább egy éve rohammentes, vagy ha a jelenlegi rohammentes idôszak meghaladja a korábban alkalmazott terápiák melletti leghosszabb rohammentes idôszak háromszorosát. Eredménytelen terápiáról akkor beszélünk, ha rohamok lépnek fel adekvátan alkalmazott terápia mellett. Ezeket az adatokat a mellékhatásokra vonatkozóan is rendszerezni kell. Mindezeket figyelembe véve, a második lépésben eldöntjük, hogy az adott epilepsziabetegség AE-ra reagáló (tartósan rohammentes a beteg) vagy AE-rezisztens. Antiepileptikumrezisztenciát állapítunk meg, ha a betegnek rohamai vannak két vagy több (mono- vagy politerápia) adekvát – megfelelôen megválasztott és alkalmazott, valamint tolerálható – kezelés után is (6. táblázat). Eredményesnek tekinthetô az AE-kezelés, ha a beteg tartósan rohammentes és nincs tolerálhatatlan vagy elfogadhatatlan kockázatú mellékhatás, mely komplex és egyedi megítélés eredménye. A farmakorezisztens esetek korai felismerése azért rendkívül fontos a további terápiás koncepció kialakításában, mert számos, életminôséget (például kognitív deficit, pszichoszociális szövôdmények) és élettartamot (trauma, status epilepticus, hirtelen halál) meghatározó kockázati tényezô fokozott és kombinált jelenlétével kell számolnunk ez esetben.

Farmakogenetika Az antiepileptikumok használata kapcsán az egyik legérdekfeszítôbb aktuális téma a farmakogenomi-


85

gyimesi.qxd

2013. 03. 18.

14:38

Page 86

6. táblázat. Az AE-kezelés eredményességének meghatározása I. lépés: roham-, és mellékhatásstatus-felmérés 1. Rohammentes állapot (definíciója: minimum 12 hónapos rohammentesség, vagy a korábbi leghosszabb rohammentes idôszak háromszorosát meghaladó rohammentes állapot) 1A mellékhatás nélkül 1B mellékhatással 1C értékelhetetlen mellékhatáshelyzettel 2. Eredménytelen terápia (definíciója: rohamok jelentkeznek adekvát kezelés mellett) 2A mellékhatás nélkül 2B mellékhatással 2C értékelhetetlen mellékhatáshelyzettel 3. Meghatározhatatlan terápiás hatékonyság (definíciója: 1. rohamok jelentkeznek inadekvát kezelés mellett / vagy 2. elégtelen az információ a terápiás hatékonyság megítéléséhez) 3A mellékhatás nélkül 3B mellékhatással 3C értékelhetetlen mellékhatáshelyzettel II. lépés: az aktuális állapot besorolása 1. AE-ra reagáló az epilepszia: rohammentes állapot a legutóbbi vizsgálat alkalmával. 2. AE-rezisztens az epilepszia: ha a betegnek rohamai vannak két vagy több eredménytelen, adekvát terápia alkalmazása ellenére – megfelelôen megválasztott és alkalmazott valamint tolerálható –, kezelés után is (mely lehetett akár monoterápia vagy kombinált terápia is). 3. Meghatározhatatlan a terápiás eredményesség: ha a fenti két szituációra vonatkozó kritériumok nem teljesülnek, azaz például ha rohamai vannak a betegnek egyféle antiepileptikum-próbálkozást követôen, vagy nem volt adekvátan alkalmazott a kezelés, vagy ha nincs elegendô információ a fentiek meghatározásához.

ka lehetôségeinek kiaknázása, azaz farmakogenetikai markerek használatának beépítése az AE-k mindennapi alkalmazásába. A farmakogenomika lehetôséget teremt arra, hogy meghatározott genetikai markerek elôre jelezzék az alkalmazandó AEval szembeni válaszkészséget vagy mellékhatást, személyre szabottan. Remélhetôleg a farmakogenomika segítséget nyújt majd a farmakorezisztens esetek korai betegségfázisban történô felismeréséhez is, továbbá segíti az AE-választást is az antikonvulzív válasz hatékonyságának és az idioszinkráziás mellékhatások kialakulásának elôrejelzésével. A Stevens–Johnson-szindróma nagyon súlyos, életet veszélyeztetô mellékhatás, mely bizonyos AE-k esetén valószínûbben fordul elô. A farmakogenetika e területen igen nagy lépést tett elôre: megállapították, hogy bizonyos HLA-haplotípusok elôre jelezhetik, hogy hordozóik súlyos bôrreakcióval reagálnak a carbamazepinexpozícióra. Több vizsgálatban is szoros összefüggést találtak a Hankínai és más délkelet-ázsiai populációkban a Stevens–Johnson-szindróma és a HLA-B*1502 genetikai marker között42, 43. Európaiak csoportjában a carbamazepin indukálta hiperszenzitivitási reakció szempontjából a HLA-A*3101 genetikai markert azonosították kockázati tényezôként44. A haplotípusok meghatározása elérhetô ma már. További bio-

86

markerek felkutatása a cél, elôsegítendô a terápiás válasz elôrejelzését.

Összefoglalás A jelenlegi, gyakorlatban felhasználható ismeretek szerint az AE-któl sem az epilepszia kialakulásának megelôzését, sem a gyógyulását nem várhatjuk; ugyanakkor a betegség vezetô tünetének tekinthetô rohamok visszatérési kockázatát csökkenthetjük, tartós tünetmentességet eredményezve. A rohamvisszatérés redukcióját leginkább a megfelelô kivizsgálással felállított minél pontosabb diagnózissal, az epilepszia formakörének megfelelô AE megválasztásával, a társbetegségek és szövôdmények folyamatos figyelembevételével, jó beteg-együttmûködés kialakításával és felvilágosítással érhetjük el. A tudományos ismeretek bôvülésével egyre szorosabb összefüggés alakítható ki a kezelendô epilepszia típusa, az alkalmazandó AE hatásmechanizmusa, továbbá a kezelt személy egyéni sajátosságai között. Cikkünkben igyekeztünk összefoglalást nyújtani az epilepszia kezelésérôl átfogóan, tudva, hogy a keretek miatt ez nem lehet teljes. További lényeges kérdésekrôl, úgymint a gyermekkorra vagy a speciális megítélést igénylô helyzetekre vonatkozó állás-



gyimesi.qxd

2013. 03. 18.

14:38

Page 87

foglalásról, az originális és generikus készítmények alkalmazásáról, a status epilepticus kezelésérôl és a tartós antiepileptikum-terápia leállításának kérdéseirôl a késôbbiekben szeretnénk aktualizált állásfoglalást nyújtani.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS A cikk megírását a TÁMOP-4.2.1.B-10/2/KONV2010-0002 pályázat támogatta.

IRODALOM 1. Rajna P. Epilepszia. Budapest: Springer Hungarica; 1996. 2. Halász P. Epilepsziás tünetegyüttesek. Budapest: Springer; 1997. 3. World Health Organization. Epilepsy. http://www.who.int/ mediacentre/factsheets/fs999/en/ (October 2012) (accessed January 29, 2013). 4. Temkin NR. Antiepileptogenesis and seizure prevention trials with antiepileptic drugs: meta-analysis of controlled trials. Epilepsia 2001;42:15-24. 5. Janszky J, Gyimesi C. Az epilepszia gyógyszeres és mûtéti kezelése. Gyógyszerész Továbbképzés 2009;3:56-9. 6. Az Egészségügyi Minisztérium szakmai irányelve. Az epilepsziás rohamok és epilepszia felismerésérôl, kezelésérôl és a betegek gondozásáról (1. módosított változat). Készítette: a Magyar Epilepszia Liga vezetôsége a Csecsemô- és Gyermekgyógyászati, a Geriátriai, valamint a Neurológiai Kollégiummal egyeztetve. A Magyar Közlöny Melléklete, Hivatalos Értesítô, 2010. évi 30. szám (2010. 04. 29.) 6384430 oldal. 7. Fisher RS, van Emde Boas W, Blume W, Elger C, Genton P, Lee P, et al. Epileptic seizures and epilepsy: Definitions proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia 2005;46:470-2. 8. Schmidt D, Kraemer G. Medikamentöse Therapie der Epilepsie. Nervenarzt 2012;83:213-9. 9. Hauser WA, Rich SS, Annegers JF, et al. Seizure recurrence after a first unprovoked seizure: an extended follow-up. Neurology 1990;40:1163-70. 10. Hauser WA, Rich SS, Lee JR, et al. Risk of recurrent seizures after two unprovoked seizures. N Engl J Med 1998;338:429-34. 11. Shinnar S, Berg D, Moshe SL, et al. The risk of seizure recurrence following a first unprovoked seizure in childhood: a prospective study. Pediatrics 1990; 85:107685. 12. Marson A, Jacoby A, Johnson A, et al. Inmediate versus deferred antiepileptic drug treatment for early epilepsy and single seizures: a randomized controlled trial. Lancet 2005;365:2007-13. 13. Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, Cnaan A, Chadwick D, Guerreiro C, et al. ILAE Treatment guidelines: Evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2006;47:1094-120. 14. Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, Cross JH, van Emde Boas W, et al. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: Report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005–2009. Epilepsia 2010;51:676-85. 15. Berg AT, Scheffer IE. New concepts in classification of the epilepsies: Entering the 21st century. Epilepsia 2011;52: 1058-62.

16. Panayiotopoulos CP. Principles of therapy in the epilepsies. In: A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment. Springer Healthcare Ltd., 2010. 17. Marson AG, et al. The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet 2007;369:1000-15. 18. Marson AG, et al. The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet 2007;369:1016-26. 19. Glauser TA, Cnaan A, Shinnar S, Hirtz DG, Dlugos D, Masur D, Clark PO, Capparelli EV, Adamson PC, Childhood Absence Epilepsy Study Group. Ethosuximide, valproic acid, and lamotrigine in childhood absence epilepsy. N Engl J Med 2010;362:790-9. 20. Perucca E, Tomson T. The pharmacological treatment of epilepsy in adults. Lancet Neurology 2011;10:446-56. 21. Janszky J. Gyógyszer interakciók és gyógyszerspecifikus mellékhatások. In: Halász P. Korszerû stratégiák az epilepszia kezelésében. Budapest: Pharma Press; 2009. p. 59. 22. Mohanraj R, Brodie MJ. Diagnosing refractory epilepsy: response to sequential treatment schedules. Eur J Neurol 2006;13:277-82. 23. Brodie MJ, Sills GJ. Combining antiepileptic drugs – Rational polytherapy? Seizure 2011;20:369-75. 24. French JA. Can evidence-based guidelines and clinical trials tell us how to treat patients? Epilepsia 2007;48: 1264-7. 25. Barcs G, Walker EB, Elger CE, et al. Oxcarbazepine placebo controlled, dose-ranging trial in refractory partial epilepsy. Epilepsia 2000;41:1597-607. 26. Szupera Z. Új antikonvulzív szerek és terápiás szempontok. Ideggyogy Sz 2011;64:329-32. 27. Brodie MJ, Yuan AWC. Lamotrigin substitution study: synergism with sodium valproate? 105 study group. Epilepsy Res 1997;26:423-32. 28. Schmidt D. Drug treatment of epilepsy: Options and limitations. Epilepsy Behav 2009;15:56-65. 29. Stephen LJ, Brodie MJ. Pharmacotherapy of Epilepsy. Newly Approved and Developmental Agents. CNS Drugs 2011; 25(2):89-107. 30. Beghi E, Beghi M, Cornaggia CM. The use of recently approved antiepileptic drugs: use with caution, use in refractory patients or use as first-line indications? Expert Rev Neurother 2011; 1759-67. 31. Asconap J. The selection of antiepileptic drugs for the treatment of epilepsy in children and adults. Neurol Clin 2010;28:843-52. 32. Ben-Menachem E, Biton V, Jatuzis D, Abou-Khalil B, Doty P, Rudd GD. Efficacy and safety of oral lacosamide as adjunctive therapy in adults with partial-onset seizures. Epilepsia 2007;48:1308-17.


87

gyimesi.qxd

2013. 03. 19.

16:39

Page 88

33. Halasz P, Kalviainen R, Mazurkiewicz-Beldzinska M, et al. Adjunctive lacosamide for partial-onset seizures: efficacy and safety results from a randomized controlled trial. Epilepsia 2009;50(3):443-53. 34. Chung S, Sperling MR, Biton V, et al. Lacosamide as adjunctive therapy for partial-onset seizures: a randomized controlled trial. Epilepsia 2010;51(6):958-67. 35. Food and Drug Administration. Vimpat (product label). Brussels, Belgium: UCB Inc.; 2009. 36. Porter RJ , Partiot A , Sachdeo R , Nohria V, Alves WM. Randomized, multicentre dose ranging trial of retigabine for partial onset seizures. Neurology 2007;68(15):11972004. 37. Brodie MJ, Lerche H, Gil-Nagel A, Elger C, Hall S, Shin P,et al. Efficacy and safety of adjunctive ezogabine (retigabine) in refractory partial epilepsy. Neurology 2010;75: 1817-24. 38. French JA, Abou-Khalil BW, Leroy RF, Yacubian EM, Shin P, Hall, S, et al. Randomized, double-blind, placebocontrolled trial of ezogabine (retigabine) in partial epilepsy. Neurology 2011;76:1555-63.

39. European Medicines Agency, Trobalt, EMA/65942/2011. 40. Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Hauser WA, Mathern G, et al. Definition of drug resistant epilepsy: Consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Comission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2010;51: 1069-77. 41. Hao XT, Wong IS, Kwan P. Interrater reliability of the international consensus definition of drug-refinition of drug-resistent epilepsy: A pilot study. Epilepsy Behav 2011;22(2):388-90. 42. Chen P, Lin JJ, Lu CS. Carbamazepine-induced toxic effects and HLA B*1502 screening in Taiwan. N Engl J Med 2011; 364(12):1126-33. 43. Chung WH, Hung SI, Hong HS. Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature 2004;428:486. 44. McCormack M, Alfirevic A, Bourgeois S. HLA-A*3101 and carbamazepine-induced hypersensitivity reactions in europeans. N Engl J Med 2011;364:1134-43.

LEGJOBB KÖZLEMÉNY 2012 Örömmel tudatjuk, hogy a bíráló bizottság döntése alapján 2012 legjobb közleménye: SÁNTHA Petra, PÁKÁSKI Magdolna, FAZEKAS Örsike, SZÛCS Szabina, FODOR Eszter Klára, KÁLMÁN János ifj., KÁLMÁN Sára, SZABÓ Gyula, JANKA Zoltán, KÁLMÁN János. Az akut és krónikus stressz hatása az Alzheimer-kór patomechanizmusában szerepet játszó gének transzkripciójára. Ideggyogy Sz 2012;65(5–6):195–200. A szerzõknek szívbõl gratulálunk.

88



ANTIEPILEPTIKUMOK ALKALMAZÁSA AZ EPILEPSZIA KEZELÉSÉBEN ÉS HATÁSOSSÁGUK KÖVETÉSE

Recommend Documents