+
Antivirális szerek Siki Laura (V. OH)
+ Vírusokról általában n
obligát intracelluláris pathogének
n
nincs sejfaluk
n
nincs önálló metabolizmusuk
n
reprodukció főleg a gazdaszervezet forrásait felhasználva történik
n
klinikai tünetek később jelennek meg, mint bakteriális fertőzésekben
n
magas mutációkészség, gyakori rezisztencia
n
Enzimek:
2
–
DNS-polimeráz: vírus DNS replikációját teszi lehetővé
–
Timidin-kináz: foszforilál (fertőzőtt sejt szelektivitás)
–
Reverz transzkriptáz: RNS-dependens DNS polimeráz. RNS templátról készít DNS-t, amely a gazdasejtbe beépülve, annak DNS-ével replikálódik.
+ HSV és VZV elleni szerek
3
Aciclovir (TELVIRAN, HERPESIN iv., ZOVIRAX), Valaciclovir (RIVACIR) n
Struktúra: 2'-dezoxiguanozin analóg, (szintetikus aciklikus purin, guanozin), valaciclovir ennek L-valil-észtere (prodrog)
n
Hatásmechanizmus: trifoszfáttá alakulva a természetes dezoxyguanin trifoszfát helyére lépve láncterminációt okoz és a vírus DNS-polimeráz kompetitív gátlószere. Csak virális timidin-kináz foszforilálja!
n
Hatásspektrum: szűk spektrumú, de hatékony (HSV 1, 2, VZV)
n
Mellékhatás: fejfájás, GI tünetek, letargia, csontvelő depresszió
n
Alkalmazás: per os, iv. vagy lokálisan HSV 1, 2 és VZV vírusfertőzésekben. Napi 5x200-800 mg 7-10 napig vagy profilaktikusan napi 4x200. Transplant előtt/után. Terheseknek is!
+ HSV és VZV elleni szerek
4
Famciclovir (FAMVIR), Penciclovir n
Struktúra: aciclovirhez hasonlít, 2'-dezoxiguanozin analóg, famciclovir prodrog
n
Hatásmechanizmus: trifoszfáttá alakulva gátolja a DNS-polimeráz enzimet, de nem okoz láncterminációt. Csak virális timidilát-kináz foszforilálja!
n
Hatásspektrum: szűk spektrumú, de hatékony (HSV 1, 2, VZV)
n
Mellékhatás: fejfájás, GI tünetek, mutagén?
n
Alkalmazás: per os (famciclovir), vagy lokálisan (penciclovir) akut Herpes zoster kezelésére
+ HSV és VZV elleni szerek
5
Vidarabin n
Struktúra: adenin nukleotid analóg (ara-A, arabinofuranozil adenin)
n
Hatásmechanizmus: 5'-trifoszfáttá alakulva gátolja a vírus DNSpolimeráz enzimet, valamint a DNS-be épülve láncterminátor hatású.
n
Hatásspektrum: szűk spektrumú, de az egyik leghatékonyabb szer (HSV 1, 2, VZV)
n
Mellékhatás: toxikus
n
Alkalmazás: csak szemkenőcsként létezik, immunszupresszált betegek Herpes keratitis, keratoconjunctivitis megbetegedése
+ HSV és VZV elleni szerek
6
Trifluridin, Brivudin n
Struktúra: fluorozott pirimidin analóg. Timidinhez hasonló, de metilcsoport helyett trifluorometil csoport található a pirimidin gyűrűn
n
Hatásmechanizmus: trifoszfáttá alakulva a DNS-polimeráz kompetitív gátlószere. Monofoszfát formában irreverzibilisen gátolja a virális timidilát-szintáz enzimet.
n
Hatásspektrum: szűk spektrumú, de hatékony (HSV 1, 2, VZV)
n
Mellékhatás: toxikus
n
Alkalmazás: csak szemkenőcs és cseppként létezik, Herpes keratoconjunctivitis és rekurráló epitheliális keratitis
+ CMV elleni szerek
7
Ganciclovir (CYMEVENE iv., VIRGAN gél), Valganciclovir (VALCYTE) n
Struktúra: hatékonyabb aciclovir analóg
n
Hatásmechanizmus: trifoszfáttá alakulva és a természetes dezoxiguanin trifoszfát helyére lépve láncterminációt okoz és a vírus DNS-polimeráz kompetitív gátlószere. CMV-nek nincs timidin-kináz enzime, más módon foszforilálódik
n
Hatásspektrum: CMV, HSV 1, 2, 6, VZV , EBV, HHV 8
n
Mellékhatás: neutropenia, GI panaszok, embriotoxikus és teratogen
n
Alkalmazás: per os (valganciclovir), iv. (ganciclovir), CMV retinitis, pneumonitis, colitis, oesophagitis. Transplant utáni profilaxis. Terheseknek ne!
+ CMV elleni szerek
8
Foscarnet n
Struktúra: pirofoszfát analóg (trinátrium-foszfonoformát-hexahidrát)
n
Hatásmechanizmus: direkt, nem kompetitíven gátolja a DNS-polimerázt a pirofoszfát kötőhelyen. Nem szükséges enzimatikusan aktíválni.
n
Hatásspektrum: CMV, HSV 1, 2, VZV, HIV
n
Mellékhatás: nephrotoxikus, anaemia, GI panaszok
n
Alkalmazás: iv., CMV retinitis, aciclovir rezisztens HSV és VZV
+ CMV elleni szerek
9
Cidofovir (VISTIDE) n
Struktúra: dezoxi-citidin-monofoszfát analóg (aciklikus dCMP)
n
Hatásmechanizmus: nem timidin-kináz dependensen foszforilálódik, beépül a DNS-be és gátolja a DNS-polimerázt is
n
Hatásspektrum: CMV, EBV, HSV 1, 2, VZV, HHV 6, 8, HPV, poxvírus, adenovírus, polyomavírus
n
Mellékhatás: nephrotoxikus (+ probenicid és folyadék!), teratogen, carcinogen, uveitis, szemnyomás esés, neutropenia
n
Alkalmazás: iv., intravitreálisan, lokálisan, AIDS betegek CMV retinitis kezelésére
+ HBV elleni szerek
10
Lamivudin (EPIVIR, ZEFFIX), Emtricitabin n
Struktúra: kéntartalmú citidin analógok (3TC és ennek fluorozott változata az emtricitabin, FTC)
n
Hatásmechanizmus: nukleotid analóg, amelyet az intracelluláris kinázok forszforilálnak. Trifoszfát formája a citidin analógja, korai láncterminációt okoz és DNS-polimeráz gátlószer.
n
Hatásspektrum: HBV, HIV
n
Mellékhatás: jól tolerálható, fejfájás, levertség, GI panaszok, heptatomegalia, talp és tenyér pigmentáció, laktát acidózis, zidovudinnal neutropenia és anaemia (emtricitabin)
n
Alkalmazás: per os, általában más szerekkel kombinációban
+ HBV elleni szerek
11
Entecavir (BARACLUDE) n
Struktúra: dezoxi-guanozin analóg
n
Hatásmechanizmus: trifoszfát formája gátolja a HBV DNS-polimerázt
n
Hatásspektrum: HBV
n
Mellékhatás: jól tolerálható, fejfájás, GI panaszok, heptatomegalia.
n
Alkalmazás: per os, általában más szerekkel kombinációban
+ HBV elleni szerek
12
Telbivudin n
Struktúra: timidin analóg (timidin L-isomerje)
n
Hatásmechanizmus: nukleotid analóg, trifoszfát formája gátolja a DNSpolimeráz enzimet
n
Hatásspektrum: HBV
n
Mellékhatás: jól tolerálható, fejfájás, GI panaszok.
n
Alkalmazás: per os
+ HBV elleni szerek Adefovir dipivoxil
13
(HEPSERA)
n
Struktúra: prodrog forma, aciklikus AMP analóg
n
Hatásmechanizmus: nukleotid analóg, difoszfát formája gátolja a DNSpolimerázt és láncterminációhoz vezet
n
Hatásspektrum: HBV, HSV
n
Mellékhatás: nephrotoxikus (dózisfüggő), fejfájás, GI panaszok.
n
Alkalmazás: per os, lamivudin rezisztencia esetén, rezisztencia csak több éves kezelés után alakulhat ki.
+ HCV elleni szerek
14
Ribavirin (COPEGUS, REBETOL) n
Struktúra: guanozin analóg
n
Hatásmechanizmus: trifoszfát formája a virális mRNS kialakulását gátolja → vírusreplikáció ↓
n
Hatásspektrum: HBV, HSV, RSV, influenza A, B, HHV, arenavírusok, hantavírus
n
Mellékhatás: anaemia (főleg zidovudinnal), embriotoxikus, teratogén, carcinogén
n
Alkalmazás: per os, iv. vagy inhalálva. Célszerű zsíros étellel bevenni. Kombinálba peginterferon α-val. Gyermekeknek adható RSV fertőzés esetén és haemorrhagiás lázak kezelésére. Terheseknek ne! Altatószerekkel együtt rabies kezelése?
+ Interferon α
15
Interferon α (EGIFERON, MULTIFERON), Interferon α2a (ROFERON), Interferon α2b (INTRON) n
Struktúra: fehérvérsejt eredetű glikoproteinek
n
Hatásmechanizmus: sejtfelszíni tirozin-kináz receptoron keresztük aktíválja a JAK-STAT jelátviteli utat → antivirális fehérjék termelése
n
Hatásspektrum: HBV (monoterápia), HCV (ribavirinnel együtt)
n
Mellékhatás: fejfájás, fáradtság, letargia, láz, aneaemia, leukopenia, thrombocytopenia, GI panaszok, májkárosodás, nehezen tolerálható
n
Alkalmazás: csak parenterálisan fehérje természete miatt. Elhúzódó hatás kívánatos, ezért preferált a sc. és im. beviteli mód
n
Egyéb: kovalensen polietilénglikolhoz kötve (peginterferon) nagyobbá teszik a molekulát és lebontását lassítják
+ Újabb terápiás lehetőségek (HCV)
www.hepmag.com
n
HARVONI
n
OLYSIO
n
VIEKIRA
n
SOVALDI
16
(ledipasvir) – NS5A gátló
(simeprevir) – proteáz gátló
(ombitasvir, paritaprevir, ritonavir) (sofosbuvir) – NS5B RNS polimeráz hibás szubsztrátja
+ Influenza elleni szerek
17
Amantadin (VIREGYT, PK-MERZ), Rimantadin n
Struktúra: 1-aminoadamantán és annak metilezett formája
n
Hatásmechanizmus: M2 vírus membrán mátrix fehérje (H+ ioncsatorna) gátlása. A fehérje a vírus- és a sejtmembrán fúziójában játszik szerepet, az endoszóma savas közege elősegítené a vírus kiszabadulását.
n
Hatásspektrum: influenza A vírus
n
Mellékhatás: insomnia, szédülés, ataxia, skizofrén betegek állapotát ronthatja
n
Alkalmazás: per os, főleg profilaktikusan vagy vakcina mellé. Sajnos gyakori a rezisztencia és keresztrezisztencia kialakulása.
n
Egyéb: rimantadin nem jut át a vér-agy gáton és a májban metabolizálódik
+ Influenza elleni szerek
18
Oseltamivir (TAMIFLU), Zanamivir (RELENZA) n
Struktúra: sziálsav (N-acetil-neuraminsav) analógok
n
Hatásmechanizmus: kompetitív neuraminidáz gátló szerek, melyek az újonnan képződött virionok gazdasejttől való elszakadását, megtapadását gátolják
n
Hatásspektrum: influenza A és B vírus
n
Mellékhatás: fejfájás, GI panaszok (oseltamivir), köhögés, bronxhospazmus (zanamivir)
n
Alkalmazás: per os (oseltamivir) vagy inhalálva (zanamivir), főleg profilaktikusan vagy vakcina mellé, illetve a fertőzést követő 12-48 órában. Oseltamivirrel előfordul ritkán rezisztencia, de nem jelent keresztrezisztenciát a zanamivirre nézve.
n
Egyéb: oseltamivir-karboxilát az aktiv, hidrolizált metabolit (májban)
+
19
Lippincott's Pharmacology 5th Edition, 2012 p. 469
+ HIV elleni, antiretrovirális szerek
20
Nukleotid/nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI) n
Szerek: Zidovudin, Lamivudin, Abacavir, Tenofovir, Emtricitabin
n
Hatásmechanizmus: bejutva a sejtbe, többszörös kinázok általi foszforiláció után lesznek aktívak. Beépülve a természetes endogén dezoxinukleotid-trifoszfát helyére a DNS-ben láncterminációt okoznak.
n
Mellékhatások: májtoxikusak, mitokondriális károsodás DNS-polimeráz gátlása miatt (kiv. lamivudin) → perifériás neuropáthia, pancreatitis, lipoatróphia, laktátacidózis
Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI) n
Szerek: Enfavirenz, Nevirapin, Delavirdin
n
Hatásmechanizmus: HIV-1 reverz transzkriptáz enziméhez direkt, nem kompetitív módon kötnek, így gátlódik az RNS-függő DNS polimerizáció.
n
Mellékhatás: kiütés, TEN, májtoxikus, enziminduktor (kiv. delavirdin)
+ HIV elleni szerek
21
Proteázinhibitorok n
Szerek: Ritonavir/Lopinavir, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir
n
Hatásmechanizmus: a HIV-1 aszpartát-proteáz enzimet gátolja, így nem tudja az újonnan képződött polipeptideket aktív fehérhjékké hasítani és nem alakulnak ki fertőzőképes virionok
n
Mellékhatások: fáradtság, paresthesia, GI panaszok, dyslipidaemia, lipodystrophia, bölénypúp, enziminhibitor, inzulinrezisztencia
Fúzióinhibitorok n
Szerek: Enfuvirtid
n
Hatásmechanizmus: polipeptidként a HIV-1 gp41 régiójához kötve, annak konformációváltozását gátolva akadályozza meg a víruskapszid gazdasejtbe jutását
n
Mellékhatások: sc. adagolása miatt lokális szöveti reakciók
+ HIV elleni szerek
22
CCR5 antagonisták n
Szerek: Maraviroc
n
Hatásmechanizmus: koreceptor antagonisták, gátolják a HIV kötődését a CCR5 kemokin receptorral rendelkező sejtekhez azáltal, hogy kötődnek a CCR5 receptorhoz, így megakadályozva a HIV gp120 fehérje bekötését ide (CXCR4-tróp vírusok esetén hatástalan).
n
Mellékhatások: jól tolerálható
Integráz inhibitorok n
Szerek: Raltegravir, Dolutegravir, Elvitegravir
n
Hatásmechanizmus: HIV integráz enziméhez kötődve meggátolja a vírusról templatált DNS-szakasz beépülését a gazdasejt DNS-ébe
n
Mellékhatások: GI panaszok, fejfájás, myalgia, rhabdomyolysis
+ HAART
23
Highly Active AntiRetroviral Therapy n
Hármas terápia: 2 NRTI + 1 PI vagy 1 II vagy 1 NNRTI
n
Cél:
n
–
vírusszám és mutációk csökkentése
–
immunkompetencia megtartása
–
opprtunista fertőzések megelőzése
Mikor? –
minél hamarabb (minél magas CD4 szám, alacsony vírusszám)
–
potenciális expozíció utáni profilaxis
–
terhesség, szoptatás és gyermekkorban egyaránt!
+ HAART
24
Ajánlott kombinációk (április 2015 – DHHS) –
tenofovir/emtricitabine + raltegravir (II)
–
tenofovir/emtricitabine + dolutegravir (II)
–
tenofovir/emtricitabin + raltegravir (II)
–
abacavir/lamivudine + dolutegravir (HLA-B*5701 allél negatív)
–
tenofovir/emtricitabine, elvitegravir (II) + cobicistat (ha GFR > 70)
–
tenofovir/emtricitabine, ritonavir (PI) + darunavir (PI)
–
3 év alatt: abacavir vagy zidovudin + lamivudin + lopinavir + ritonavir
–
3-10 éves korig: abacavir + lamivudin+ enfavirenz
–
Terhesek: 2 NRTI ami átjut a placentán pl. zidovudin/lamivudin + ritonavir + lopinavir
–
Profilaxis: tenofovir/emtricitabin + raltegravir (4 hétig)
–
'Salvage therapy' vagy mega-HAART: 6 vagy több szer kombinációja
+ HAART
25
Magyarországon forgalomban lévő gyógyszerek: tabletta: lamivudin + zidovudin
–
COMBIVIR
–
KIVEXA
tabletta: abacavir + lamivudin
–
VIREAD
tabletta: tenofovir
–
VIRAMUNE
–
NORVIR
–
KALETRA
–
CELSENTRI
tabletta: maraviroc
–
ISENTRESS
tabletta: raltegravir
tabletta: nevirapin
tabletta: ritonavir tabletta: ritonavir + lopinavir
Fix NRTI kombinációk: –
300 mg zidovudin + 150 mg lamivudin x 2
–
300 mg zidovudin + 150 mg lamivudin + 300 mg abacavir x 2
–
300 mg lamivudin + 600 mg abacavir x 1
–
300 mg tenofovir + 200 mg emtricitabin x 1
+
26
Köszönöm a figyelmet!
