Antidota proti bojovým otravným látkám v AČR a možnosti jejich vývoje J. Bajgar1, J. Kassa1, K. Kuča2, J. Fusek1, R. Štětina1 1Katedra
toxikologie a 2Centrum pokročilých studií, Fakulta vojenského zdravotnicrví, Univerzita obrany, Hradec Králové
Budova katedry toxikologie 1936 (tenkrát ještě ne a navíc prázdná…)
Autentický zápis z kroniky katedry (1951)
KTOX – nyní plná přístrojů, zvířat, lidí (1967 – 54; 2010 – 12)
Vojenský význam
•NPL • Zpuchýřující • Zneschopňující • Všeobecně jedovaté • Dusivé
• Dráždivé - specifický
Zpuchýřující látky - staré, ale stále aktuální, ale bez specifického antidota
ANTIDOTA PROTI ZPUCHÝŘUJÍCÍM OL YPERITY •
•
•
Pouze teoreticky (natrium thiosulfát) - jeho podání v poli je prakticky vyloučeno LEWISIT Dimerkaptopropanol (BAL, Sulfaktin, Dimaval) – v masti na kůži, v oleji (10% roztok) pro nitrosvalové podání (1 ampule po 4 hodinách do druhého dne, po 6 hodinách třetí den, po 12 hodinách do desátého dne), zakoupen pro AČR od firmy Heyl, Berlín Nová antidota výzkum – začíná od účinku (a dg)
Yperit blokuje rozplétání křížových vazeb v DNA
Zneschopňující látky: od LSD-25 (pokus na dobrovolnících) k BZ
Anticholinergic hallucinogens (derivatives of acetylcholine) Agents antagonizing peripheral and central cholinergic actions by direct effect on cholinergic receptors and due to affecting the speed of acetylcholine liberation and hydrolysis.
q q q q
Scopolamine (tropic acid derivate) Benactyzine (benzilic acid derivate) BZ agent (benzilic acid derivate) JB 336 (benzilic acid derivate)
ANTIDOTA PROTI PSYCHICKY ZNESCHOPŇUJÍCÍM OL TYPU BZ LÁTKY • Armády NATO - fyzostigmin (nitrosvalově 2-3 mg po 1-2 hodinách) • AČR - 7-methoxytakrin laktát neboli 7-MEOTA (50 mg nitrosvalově nebo 100 mg per os po 8 hodinách)
SOME NERVE AGENTS O
O P F
N
O
Soman
O
O P
P
Cyclosarin
O
O
Tabun
Sarin
O
F
P N C
F
P
O
O
S
VX
O N
P O
S
N
Russian VX
Základní mechanizmus účinku: inhibice acetylcholinesterázy na cholinergních synapsích a následné efekty
Léčba • symptomatická – proti akumulovanému acetylcholinu (anticholinergika) • kauzální - reaktivace inhibované AChE (reaktivátory) • protikřečová antikonvulsiva • podpůrná – životní funkce, acidosa
ANTIDOTA PROTI NPL Profylaktická antidota • •
•
•
Reverzibilní inhibitory AChE Terapeutická antidota podaná před expozicí (profylakticky) Podání bioscavengerů schopných vázat na sebe NPL (lidská BuChE) Podání enzymů schopných hydrolyzovat NPL (PON1, monoklonální protilátky)
Terapeutická antidota • • •
Reaktivátory inhibované AChE Anticholinergní látky Antikonvulziva
Prostředky farmakologické profylaxe otrav NPL • AČR – PANPAL (české originální směsné antidotum pro zvýšení odolnosti živé síly vůči účinkům NPL a zvýšení účinnosti antidotní terapie otravy NPL). Složení– pyridostigmin bromid (35 mg tableta) a dvě anticholinergní látky (benaktyzin chlorid - 8 mg a trihexyfenidyl chlorid - 6 mg v 1 tabletě). Dávkování – 1 tableta pyridostigminu a 1 tableta anticholinergik po 12 hodinách per os. • Armády NATO – pouze pyridostigmin bromid (NAPS) – 1 tableta (30 mg pyridostigminu) po 8 hodinách per os.
Prostředky farmakologické profylaxe otrav NPL TRANSANT (léčba v předstihu) Originální české transdermální profylaktické antidotum Obsah: • Dvě adhezivní náplasti (70 cm2) • Malá lahvička s lyofilizovanou HI-6 (0,8 g) • Ampulka s pufrem (4 ml) • Injekční stříkačka • Jehla
TRANSANT
Prostředky první pomoci – od LIS po autoinjektory
Antidota lékařské pomoci
Souprava M-9, antidota, vzor 02 No.
Mean
Exp.
Producer
1
7-MEOTA inj.5x5 ml/50 mg ANTIVA, 5x lyofil. inj. sic 0.8 g + 5x 4 ml solvens CHONOL I, inj. 10x1ml/2 mg CHONOL II, 5x lyophil. inj. sic. 0,01 g + 5x 2 ml solvens PANPAL (30 tbl. A + 30 tbl. B) RENOL, 5x Lyofil inj. sic. 1 g + 5 x 5 ml solvens
5 years
SPOFA
2 3 4 5 6 7
8
No. of packages 20
3 years SEVAPHARMA
20
2 years
SPOFA
20
2 years
SPOFA
20
5 years
SPOFA
100
2 years
SPOFA
20
DMPS, inj. 5x5ml/271.4 mg 5 years TRANSANT, sic. 0,8 g + 4 ml pufr + 2x plaster size 70 cm2 2 years
HEYLL
5
SPOFA
200
U efektivity reaktivátorů se došlo k závěru, že… (současný stav) • Proti NPL – HI-6; ALE soman a tabun zůstávají problémem • HI-6 není vůbec účinné proti otravě tabunem (a OPI) • Obidoxim and trimedoxim – účinkují proti otravě tabunem (a OPI) • Univerzální reaktivátor: – je zatím jen sen; některá kriteria splňuje HI-6. Řešení: syntetizovat nové za pomoci molekulárního modelování NEBO KOMBINACE • Studie in vitro: obidoxim, trimedoxim a HI-6 proti tabunu in vitro – efekt je stejný jako u lepšího oximu (obidoxim, trimedoxim); jak působí in vivo? • Dva reaktivátory in vivo – reaktivace AChE po intoxikaci tabunem - perspektiva
DVA REAKTIVÁTORY Reactivation effect of two reactivators (blood)
Reactivation effect of two reactivators (pontomedullar area)
80
40
60 % AChE 40 reactivation 20
30 % AChE 20 reactivation 10
5
0
HI-6 (% LD50)
0
0
2,5
5
0
0
0
5
2,5
HI-6 (% LD50)
5
trimedoxime (% LD50)
trimedoxime (% LD50)
Reactivation effect of two reactivators (diaphragm)
AChE activity after treatment with two reactivators (basal ganglia)
40
105
30 %AChE 20 reactivation) 10
5
0 0 trimedoxime (%LD50)
0 2,5
5
HI-6 (%LD50)
100 %AChE 95 activity 90 85 80
5 0
trimedoxime (%LD50)
0 2,5
5
HI-6 (%LD50)
ZÁVĚRY •
• •
•
Tabunem inhibovaná AChE in vivo je reaktivována trimedoximem ale ne oximem HI-6 Reaktivace AChE je selektivní v různých částech mozku Reaktivace AChE je potenciována jestliže se použije kombinace dvou reaktivátorů - trimedoxim a HI-6 Možné řešení univerzálního reaktivátoru
Možná antidotní léčba otrav NPL Ty pe of tre a tm e n t a t ro p in e
M a in p r o b l e m ab se nc e of c e n t r a l e ff e c t s
S o lu t i o n F o r f u rt h e r t r e a tm e n t – a t r o p in iz a t i o n a n d ce n tra l a n ti c h o l i n e r g i c s a d d in g o f r e a c ti v a to r s
r e a c ti v a t o r s
i s o l a te d a d m in i s t r a t i o n i n e f f e c ti v e m eth o x im e D M S
a d d in g o f a n ti c h o l i n e r g i c s d e v e lo p m e n t (U S A ) u s e o f p re s e n t m o s t e f fe c ti v e o x im e su p ple m en tar y o x im e
c h o ice o f r e a c ti v a t o r
Ab se nc e of u n iv ers a l o x im e
u n iv er s a l r e a c ti v a t o r
up to now unk now n
fu r th e r r e s e a rc h
th e c h o i c e o f o x im e s
tw o r e a c tiv a to r s v ery p e rs p e c tiv e
T r e a tm e n t o f c o n vu ls io n s (n e u r o n a l d e ath ) other co m pou nds
l o w e ff i c a c y
fu r th e r r e s e a rc h
m ec h a nism o f a c ti o n
fu r th e r r e s e a rc h
n o n s p e c if ic
ac id o s is, c o n v u ls i o n s
c l i n i c a l p r a c t ic e
P ra c tic a l o u tp u t CH ON O L I ( a t r o p in e ) ; C H O N O L II ( b e n a c t y z in e , fo r m e d ic al t r e a t m e n t)
A u t o i n je c t o r ( a t r o p in e + o b i d o x im e ; p r e p a r a ti o n o f m e th o x i m e ; u n d e r d e v e lo p m e n t H I- 6 DM S
A N T I V A ( H I- 6 , f o r m e d ic al t r e a t m e n t) REN OL ( m e t h o x i m e , fo r m e d ic al t r e a t m e n t)
3 -c h a m b e r e d A u t o i n j e c to r ( u n d e r d e ve lo p m e n t )
p res e n t k n o w le d g e
Také realizační výstupy • Výstupem není jen léčivo; VÝSTUPEM JSOU I NOVÉ POZNATKY PUBLIKOVANÉ PRO ŠIRŠÍ VĚDECKOU VĚŘEJNOST. Když je jich dost a jsou kvalitní, odrazí se to i v nabídce shrnout tyto poznatky v knižní publikaci – buď jako kapitoly nebo přímo kniha
Chapter 3. „Global impact of chemical warfare agents used before and after 1945“ (pp. 17-24) Chapter 10. Psychotomimetic agent BZ (3-quinuclidinyl benzilate (pp. 135-142) Chapter 24. „Other toxic chemicals as potential chemical warfare agents“ (pp. 331-338), Chapter 33. Behavioral toxicity of nerve agents (pp. 481-492) Chapter 58. Monitoring of blood cholinesterase activity in workwers exposed to nerve agents (pp. 877-885) Chapter 66. Novel oximes (pp. 997-1021) Chapter 64. Pharmacological prophylaxis against nerve agent poisoning: experimental studies and practical implications (pp. 877-886)
Preface 1. Effects of nerve agents (1-8) 2. Differences in the action of G- and V-agents (9-18) 3. Long term effects of low-level exposure to nerve agents (19-32) 4. Different factors influencing AChE (BuChE in the organism (33-42) 5. Nerve agents action: Extrapolation of animal data to man (43-50) 6. Testing of cholinesterase inhibitors using biosensor technology (5160) 7. Reactivation of AChE in the central nervous system (61-68) 8. Prophylaxis against nerve agents (69-80) 9. Reactivation of AChE and BuChE activity – possible implications for prophylaxis against nerve agents (81-90) 10. New AChE reactivators (91-100) 11. Structure-activity relationship of nerve agents (101-118) 12. Structure-activity relationship of AChE reactivators (119-128) Conclusions Summary
Questions?
