Academiejaar

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2009 - 2010

WAT IS HET EFFECT VAN OVERGEWICHT BIJ DE VROUW OP HET VERLOOP EN DE UITKOMST VAN EEN EERSTE IVF/ICSI-BEHANDELING OMWILLE VAN MANNELIJKE SUBFERTILITEIT?

Kaatje DE SMET Tania DESMET

Promotor: Prof. Dr. P. De Sutter Co-promotor: Dr. K. Dirckx

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2009 - 2010

WAT IS HET EFFECT VAN OVERGEWICHT BIJ DE VROUW OP HET VERLOOP EN DE UITKOMST VAN EEN EERSTE IVF/ICSI-BEHANDELING OMWILLE VAN MANNELIJKE SUBFERTILITEIT?

Kaatje DE SMET Tania DESMET

Promotor: Prof. Dr. P. De Sutter Co-promotor: Dr. K. Dirckx

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

Scriptie 2e Master Geneeskunde

2009-2010

Prof. Dr. P. De Sutter, Dr. K. Dirckx

Voorwoord

Het voorwoord zouden wij willen aangrijpen om enkele personen en instanties te bedanken die ons geholpen hebben bij het schrijven van onze scriptie.

Als eerste zouden we graag Prof. Dr. P. De Sutter bedanken omdat zij, ondanks haar drukke agenda, alles in goede banen heeft geleid en fungeerde als een promotor waar we steeds op konden rekenen. Ook van onze begeleider, Dr. K. Dirckx, hebben we enorm veel steun ondervonden. Waarvoor onze oprechte dank.

De dienst Reproductieve Geneeskunde van het Universitair Ziekenhuis te Gent willen we hartelijk danken voor het beschikbaar stellen van de patiëntendossiers, zodat we onze scriptie optimaal konden uitvoeren, voor de vriendelijkheid en bereidheid die ze steeds toonden en voor het eindeloze geduld dat ze met ons hadden. Ook aan Mr. S. Bal, informaticus van de dienst, richten we een woord van dank, voor het snel beschikbaar stellen van de database en de hulp achteraf.

De Cel voor Statistiek van de Universiteit Gent en Prof. G. Van Maele willen we oprecht bedanken voor het wegwijs maken in de moeilijke wereld van de statistiek. Aan Mevr. I. Delbaere richten wij een speciaal woord van dank omdat zij zich zo flexibel kon opstellen en een grote hulp was in het eindstadium van onze statistiek.

Bedankt aan iedereen die meegeholpen heeft om deze thesis compleet te maken.

We hopen dat de lijst volledig is. Mocht er iemand ontbreken, dan willen we ons hiervoor verontschuldigen.

Kaatje De Smet Tania Desmet

Wat is het effect van overgewicht bij de vrouw op het verloop en de uitkomst van een eerste IVF/ICSI-behandeling omwille van mannelijke subfertiliteit?

i


2009-2010


Inhoudstafel Voorwoord

i

Inhoudstafel

ii

Abstract

1

1. Inleiding

3

1.1. Omkadering en terminologie 1.1.1. Subfertiliteit

3 3

1.1.1.1. Definitie en epidemiologie

3

1.1.1.1.1.

Definitie

3

1.1.1.1.2.

Epidemiologie

3

1.1.1.2. Factoren die de vruchtbaarheid beïnvloeden

4

1.1.1.2.1.

Leeftijd

4

1.1.1.2.2.

Duur van subfertiliteit

4

1.1.1.2.3.

Vorige zwangerschappen

4

1.1.1.2.4.

Ontsteking van de eileiders

4

1.1.1.2.5.

Roken

4

1.1.1.2.6.

Alcohol

4

1.1.1.2.7.

Druggebruik en medicatie

5

1.1.1.2.8.

Overgewicht en ondergewicht

5

1.1.1.2.9.

Beroep en omgeving

5

1.1.1.3. Diagnose van subfertiliteit

5

1.1.1.4. Behandeling van subfertiliteit

7

1.1.1.4.1.

Causaal

7

a. Vrouwelijke subfertiliteit

7

b. Mannelijke subfertiliteit

8

c. Onverklaarde subfertiliteit

9

1.1.1.4.2.

Geassisteerde voortplanting

9

a. Technieken

9

b. Complicaties van geassisteerde voortplanting

12

1.1.2. Overgewicht en obesitas

13

1.1.2.1. Definitie en epidemiologie

13

1.1.2.2. Impact van overgewicht

14

1.1.3. Overgewicht en vruchtbaarheid

15

1.1.3.1. Mechanisme

15

1.1.3.2. Maatschappelijke impact

17


ii


2009-2010


1.2. Literatuurstudie: Het effect van overgewicht op IVF/ICSI 1.2.1. De behandeling

18 18

1.2.1.1. Dosis gonadotrofine (FSH) en duur stimulatie

18

1.2.1.2. Cancelling en het niet doorgaan van een embryo-transfer

18

1.2.1.3. Aantal eicellen

19

1.2.1.4. Aantal embryo’s en embryokwaliteit

19

1.2.1.5. Transferuitkomst

19

1.2.2. Complicaties van de zwangerschap

21

1.2.2.1. Bloedverlies

21

1.2.2.2. IUGR

21

1.2.2.3. PPROM

21

1.2.2.4. Hypertensie

21

1.2.2.5. Zwangerschapsvergiftiging

21

1.2.2.6. Extra-uteriene zwangerschap (EUG)

22

1.2.2.7. Miskraam

22

1.2.2.8. Preterme contracties

22

1.2.3. De partus

23

1.2.3.1. Type bevalling

23

1.2.3.2. Inductie

23

1.2.3.3. Ligging

23

1.2.3.4. Anesthesie

23

1.2.4. Parameters van de baby

24

1.2.4.1. Geboortegewicht

24

1.2.4.2. Apgar-score

24

1.2.4.3. Doodgeboorte en neonatale sterfte

24

1.2.4.4. Malformaties

25

1.3. Doelstelling

2. Methodologie

25

26

2.1. Studie-opzet

26

2.2. De database

27

2.3. Literatuur

31

2.4. Statistiek

32

2.5. Ethisch Comité

33


iii


2009-2010


3. Resultaten

34

3.1. Inleiding: beschrijvende parameters

34

3.2. Univariate analyse

36

3.2.1. BMI in 4 groepen

37

3.2.2. BMI dichotoom met cut-off van 25

38

3.2.3. BMI en leeftijd vs. pick-up, transfer en transferuitkomst

39

3.3. Multivariate analyse

4. Discussie 4.1. Bespreking resultaten

42

43 43

4.1.1. Univariate analyse

43

4.1.2. Multivariate analyse

46

4.1.3. Conclusie

47

4.2. Bedenkingen bij het onderzoek

47

4.3. Toekomstperspectieven

48

5. Referentielijst

49

Bijlagen

I

Bijlage 1: Alle variabelen uit de database

II

Bijlage 2: Goedkeuring Ethisch Comité

V

Bijlage 3: Extra grafieken

VI


iv


2009-2010


Abstract Inleiding: Subfertiliteit vormt vandaag de dag een belangrijk probleem voor ongeveer tien procent van de koppels met een kinderwens. Vijf procent van de koppels blijft bovendien kinderloos ondanks de vooruitgang in talrijke geassisteerde voortplantingstechnieken, zoals intra-uteriene inseminatie (IUI), in vitro fertilisatie (IVF) en intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI). Veel factoren liggen aan de basis van dit probleem. De factor die centraal staat in dit onderzoek is de Body Mass Index (BMI). Overgewicht en obesitas groeien uit tot een ware epidemie en vormen één van de belangrijkste doelwitten voor de preventie van ziekten zoals cardiovasculaire aandoeningen, diabetes, kanker en subfertiliteit. Volgens de internationale literatuur heeft een hoog BMI bij de vrouw een negatieve invloed op de voortplanting. Het brengt onder andere risico’s met zich mee tijdens de zwangerschap. Deze zouden gereduceerd kunnen worden door gewichtsreductie en het aanzetten van de mensen om van levensstijl te veranderen. In deze studie wordt onderzocht in welke mate overgewicht en obesitas bij de vrouw een rol spelen in het verloop en de uitkomst van een vruchtbaarheidsbehandeling en in welk stadium van de cyclus deze eventuele invloed voornamelijk tot uiting komt.

Methodologie: Deze retrospectieve studie werd uitgevoerd om een aantal verbanden, zoals beschreven in de literatuur, te verifiëren op een eigen studiepopulatie. De studiepopulatie omvat 583 patiënten die naar de Afdeling Reproductieve Geneeskunde in het Universitair Ziekenhuis van Gent kwamen tussen 1 januari 2003 en 31 december 2007 en die voldeden aan de vooropgestelde inclusiecriteria: koppels met mannelijke subfertiliteit, die zich aanmeldden voor een eerste cyclus. Er werd ook enkel gewerkt met koppels waarvan zowel de eicellen als de zaadcellen vers (niet ingevroren) en van het koppel zelf waren (geen donoren). Elk patiëntendossier werd manueel uitgehaald en de parameters werden nagekeken en/of aangevuld. De gegevens werden vervolgens statistisch uni- en multivariaat verwerkt m.b.v. SPSS 17.0.

Resultaten: Univariaat is de BMI (zowel in 4 categorieën, als dichotoom met cut-off van 25) significant gecorreleerd met het aantal dagen stimulatie. BMI (dichotoom) correleert significant met het aantal embryo’s van ‘gemiddelde’ kwaliteit. BMI, verdeeld in 4 groepen, correleert significant met de totale dosis gonadotrofines en de kans op pick-up. Het verband met pick-up is onafhankelijk van de leeftijd. De kans op transfer na pick-up is niet gecorreleerd met BMI, met uitzondering van vrouwen ouder dan 35 jaar en met een BMI hoger dan 25. Zij hebben een sterk verlaagde kans op transfer na pick-up. Na pick-up en na de transfer is er geen verschil meer wat betreft het bekomen van een positieve transferuitkomst (HCG+) tussen de verschillende BMI-klassen.


1


2009-2010


Uit de multivariate analyse blijkt dat de invloed die de BMI uitoefent op het al dan niet hebben van een pick-up onafhankelijk is van leeftijd en roken. Wat betreft de parameters tijdens de zwangerschap en de partus kon in deze studie geen verband worden aangetoond met de BMI.

Conclusie: BMI heeft, onafhankelijk van het rookgedrag en de leeftijd, een invloed op de kans op pick-up en op deze manier ook onrechtstreeks op de kans op een positieve transferuitkomst (HCG+). Uit deze studie kan tevens worden afgeleid dat, eens een pick-up of een transfer heeft plaatsgehad, BMI geen invloed meer heeft op de transferuitkomst (HCG+). Verder onderzoek, waarbij (net zoals in deze studie) de rol van BMI in de verschillende stadia van een vruchtbaarheidsbehandeling onderzocht wordt, is onontbeerlijk.


2


2009-2010


1. Inleiding 1.1. Omkadering en terminologie 1.1.1. Subfertiliteit 1.1.1.1. Definitie en epidemiologie 1.1.1.1.1.

Definitie

“Fertiliteit (vruchtbaarheid) is het vermogen van een vrouw om zwanger te worden of van een man om een zwangerschap tot stand te brengen. Subfertiliteit (verminderde vruchtbaarheid) is het gedurende meer dan twaalf maanden uitblijven van een zwangerschap bij onbeschermde, op conceptie gerichte coïtus. Het verschil met infertiliteit is dat bij een subfertiel paar (nog) niet is vastgesteld dat zonder een behandeling een zwangerschap nooit zal optreden. De meeste paren met kinderwens zijn immers subfertiel” (Heineman et al., 2007).

Het begrip fertiliteit vormt een zeker continuüm, met (super-)fertiliteit en infertiliteit als uitersten. De meeste koppels bevinden zich tussen deze twee uitersten. In een niet-geselecteerde populatie blijkt 80% tot 90% van de vrouwen van koppels met een kinderwens binnen een jaar zwanger te zijn. Dit betekent dat de gemiddelde zwangerschapskans per maand op ongeveer 20% geschat kan worden in het eerste jaar.

De vruchtbaarheid wordt als normaal beschouwd als er een zwangerschap tot stand is gekomen binnen één jaar na het begin van de kinderwens. Indien dit niet het geval is spreekt men van subfertiliteit. Deze kan verder ingedeeld worden in enerzijds primaire subfertiliteit, als er bij het koppel nooit eerder een zwangerschap tot stand is gekomen, of anderzijds secundaire subfertiliteit, indien het koppel wel eerder een zwangerschap doormaakte, ongeacht de uitkomst ervan (Heineman et al., 2007). 1.1.1.1.2.

Epidemiologie

Volgens de Nederlandse vereniging voor Urologie zoekt ongeveer 25% van de Nederlandse koppels op een bepaald moment tijdens de reproductieve leeftijd een huisarts op met de klacht geen kinderen (meer) te kunnen krijgen. Ongeveer 15% hiervan wordt doorverwezen naar een specialist. Een onvervulde kinderwens die minder dan 1 jaar bestaat is bij 5% van de koppels een reden voor verwijzing omdat er klachten bestaan die verder wachten zinloos maken (amenorrhoe, azoöspermie) of omdat ze niet langer willen wachten. Van de koppels met een kinderwens is 10% subfertiel. Uiteindelijk blijven minder dan 5% van de koppels ongewenst kinderloos. Subfertiliteit kan als volgt worden onderverdeeld: 30% vrouwelijke subfertileit, 30% mannelijke subfertiliteit, 30% mannelijke en vrouwelijke subfertileit en 10% onverklaarde subfertiliteit (Meuleman et al., 1998).


3


2009-2010


1.1.1.2. Factoren die de vruchtbaarheid kunnen beïnvloeden 1.1.1.2.1.

Leeftijd

De kans om zwanger te worden is vrij constant tot de leeftijd van 30 jaar. Op 35 jaar is deze echter met de helft en op 39 jaar met 90% verminderd. Boven de 30 jaar zal een vrouw er dus langer over doen om zwanger te worden. Ook het vermogen om een zwangerschap tot een goed einde te brengen neemt af met de leeftijd. Net zoals bij de vrouw, heeft de leeftijd bij de man een zekere invloed, zij het in mindere mate en op latere leeftijd dan bij de vrouw (Heineman et al., 2007).

1.1.1.2.2.

Duur van subfertiliteit

Hoe langer een koppel zonder succes probeert zwanger te worden, hoe kleiner de kans wordt op een spontane bevruchting (Braude and Taylor, 2004).

1.1.1.2.3.

Vorige zwangerschappen

Als er geen aanwijsbare reden is voor de subfertiliteit is de kans op zwangerschap 1,8 keer hoger bij koppels die reeds minstens één zwangerschap achter de rug hebben ten opzichte van koppels met primaire subfertiliteit (Braude and Taylor, 2004).

1.1.1.2.4.

Ontsteking van de eileiders (salpingitis, pelvic inflammatory disease)

Van de vrouwen die éénmaal een salpingitis doormaakten, blijkt 15% achteraf infertiel te zijn. Deze kans stijgt naarmate meerdere episodes van salpingitis werden doorgemaakt. Chlamydia-salpingitis heeft een slechtere prognose dan gonokokken-salpingitis, omdat Chlamydia wegens het vaak subklinisch verloop geregeld onbehandeld blijft (Heineman et al., 2007).

1.1.1.2.5.

Roken

De vruchtbaarheid van zowel de man als de vrouw wordt aanzienlijk beïnvloed door roken. De zwangerschapskans van vrouwelijke rokers is bij IVF maar 60% van die van niet-rokers. Ook het verloop van de zwangerschap wordt door roken negatief beïnvloed (Heineman et al., 2007).

1.1.1.2.6.

Alcohol

Bij de man heeft overdadig alcoholgebruik een bewezen nadelig effect op de vruchtbaarheid, bij de vrouw verlaagt reeds licht tot matig alcoholgebruik de zwangerschapskans (Heineman et al., 2007). Wat is het effect van overgewicht bij de vrouw op het verloop en de uitkomst van een eerste IVF/ICSI-behandeling omwille van mannelijke subfertiliteit?

4


1.1.1.2.7.

2009-2010


Druggebruik en medicatie

De invloed van drugs op de vruchtbaarheid is minder gekend. Vele middelen, voornamelijk in de categorie hard drugs, hebben een invloed op de fertiliteit, maar het effect is voornamelijk afhankelijk van de aard van het middel (Heineman et al., 2007).

1.1.1.2.8.

Overgewicht en ondergewicht

Door een aantal hormonale veranderingen veroorzaakt overgewicht cyclusstoornissen bij de vrouw, voornamelijk in combinatie met het polycystisch ovarieel syndroom (PCOS). Zelfs in de afwezigheid van PCOS of cyclusstoornissen leidt overgewicht tot een verminderde vruchtbaarheid. Ook treden er, in geval van overgewicht, meer problemen op tijdens het verloop van de zwangerschap. Sterke vermagering gaat vaak gepaard met een remming van de gonadotrophine releasing hormone (GnRH)pulsgenerator in de hypothalamus, waardoor een hypogonadotrope amenorree en dus infertiliteit optreedt. Een vergelijkbaar beeld wordt gezien bij vrouwen die intensief sport beoefenen (Heineman et al., 2007).

1.1.1.2.9.

Beroep en omgeving

Grote hoeveelheden oestrogeenachtige stoffen in het milieu die ondermeer voorkomen in chemische middelen (vb. in de moderne landbouw) zouden een negatief effect hebben op de zaadkwaliteit bij de man. De causale relatie is echter bijzonder moeilijk aan te tonen. Ook arbeidsomstandigheden, kleding of gewoonten die de temperatuur van de teelballen verhogen zouden een negatieve invloed hebben op de spermatogenese. Bij vrouwen zou de blootstelling aan chronische stress leiden tot verminderde vruchtbaarheid. De langdurige blootstelling aan lawaai kan via hetzelfde stress-mechanisme zorgen voor het minder gemakkelijk bekomen van een zwangerschap (Heineman et al., 2007).

1.1.1.3. Diagnose van subfertiliteit

Het doel van het fertiliteitsonderzoek is zowel het stellen van de diagnose als het bepalen van de relatieve kans op een spontane zwangerschap. Het fertiliteitsonderzoek kan onderverdeeld worden in een oriënterend en een specifiek onderzoek.


5


2009-2010


Het oriënterend onderzoek bestaat uit een anamnese van de medische voorgeschiedenis bij beide partners en een klinisch onderzoek, inclusief een gynaecologisch onderzoek, bij de vrouw (bij de man wordt pas een klinisch onderzoek verricht bij een abnormale sperma-analyse), een sperma-analyse bij de man (zie Tabel 1 voor de criteria van normospermie) en een cyclusbeoordeling1 bij de vrouw. De validiteit van één enkel sperma-staalonderzoek is laag, enkel twee normale stalen kunnen mannelijke subfertiliteit met een vrij grote probabiliteit uitsluiten.

Ejaculaatvolume ≥ 2 ml pH ≥ 7,2 Concentratie zaadcellen > 20 x 106 spermatozoa per ml Motiliteit > 50% a + b of > 25% a binnen 1 uur na ejaculatie2 Normale morfologie > 15% MAR-test (zie verder) < 50% Tabel 1: WHO-criteria voor normospermie, 1999

In het specifiek fertiliteitsonderzoek worden de factoren uit het oriënterend onderzoek nauwkeurig bestudeerd en komen een aantal meer invasieve onderzoeken aan bod die nog niet onderzochte oorzaken van subfertiliteit kunnen opsporen. Het onderzoek kan bestaan uit een hysterosalpingografie (HSG)3, een hysteroscopie of een laparoscopie bij de vrouw. Een HSG wordt verricht bij vermoeden van tubaire pathologie (en wanneer sprake is van normospermie). Bij een hysteroscopie worden intrauteriene pathologieën opgespoord. Een laparoscopie wordt enkel verricht als IVF niet de primaire behandeling is en als de anamnese of de HSG suggestief is voor een tubair probleem of voor endometriose.

Bij de man kan een bijkomend endocrinologisch en chromosomaal onderzoek, een testisbiopsie bij azoöspermie of een onderzoek naar antistoffen tegen zaadcellen, de zogenaamde MAR-test (mixed antiglobuline reaction), gewenst zijn.

1

Indien de vrouw een regelmatige cyclus heeft, wordt door de arts één of twee maal een echo uitgevoerd, namelijk de dag van ovulatie min twee tot drie dagen. Bij de tweede echo (ongeveer 1 week na de ovulatie) wordt door de vroedvrouw bloed geprikt. Hierin worden progesteron, luteïniserend hormoon (LH) en oestradiol (E2) gemeten. Uit deze monitoring moet blijken of de patiënte een ovulatoire cyclus heeft en of de luteale fase adequaat is. Indien de cyclus onregelmatig is (wisselend en langer dan 35 dagen), wordt op cyclusdag 2 of 3 een basaal hormonaal onderzoek uitgevoerd waarbij thyroid stimulerend hormoon (TSH), LH, follikel stimulerend hormoon (FSH), prolactine en de steroidhormonen (cortisol, 17-OH-progesteron, ∆4-androsteendion, dihydroepiandosterone (DHEAS), testosteron, vrij-testosteron, sex-hormone binding globuline (SHBG), E2 en progesteron) worden gecontroleerd. Als er een vermoeden is van een PCO-syndroom (zie verder), worden tevens de nuchtere glycemie en insulinemie bepaald. In geval van amenorree kan dit hormonaal onderzoek op elk ogenblik worden uitgevoerd. Indien aangewezen zal de cyclus hierbij ook echografisch worden gevolgd. 2 Graad a: snel progressief beweeglijk (> 25 micron/s), graad b: traag progressief beweeglijk (5-25 micron/s), graad c: niet progressief beweeglijk (< 5 micron/s), graad d: onbeweeglijk 3 De HSG: Na het inspuiten van contraststof worden verschillende röntgenopnames gemaakt teneinde de baarmoeder en de eileiders te visualiseren. Wat is het effect van overgewicht bij de vrouw op het verloop en de uitkomst van een eerste IVF/ICSI-behandeling omwille van mannelijke subfertiliteit?

6


2009-2010


De sensitiviteit en specificiteit van de post-coïtum test (ook wel Simms-Hühnertest genoemd), waarbij de baarmoederhals gecontroleerd wordt op voldoende beweeglijke zaadcellen na de coïtus, is onvoldoende gebleken. Het gebruik van deze test is dan ook verlaten (De Sutter, 2006;Heineman et al., 2007;Afdeling Reproductieve Geneeskunde, 2008).

1.1.1.4. Behandeling van subfertiliteit 1.1.1.4.1.

Causaal

In de regel moet zo veel mogelijk gestart worden met een causale behandeling, vaak heeft dit echter weinig succes. In deze gevallen kan worden overgegaan tot een fertiliteitsbehandeling die de kans op een zwangerschap doet toenemen, zoals IUI, IVF en ICSI (zie verder).

a. Vrouwelijke subfertiliteit

- Anovulatie In het geval van anovulatie is een causale behandeling op zijn plaats. Bij hypothalame amenorree (lage gonadotrofine- en oestradiolspiegels) kan pulsatiel GnRH worden toegediend (dit wordt echter niet meer toegepast).

Het polycystisch ovarieel syndroom (PCOS) is de meest voorkomende oorzaak van anovulatie. Bij overgewicht kunnen dieetmaatregelen succesvol zijn. Ook ovariële drilling behoort tot de mogelijkheden. De eerste keuze vormt het toedienen van anti-oestrogenen, zoals clomifeen-citraat. Als deze vorm van medicatie niet helpt, wordt overgegaan op een behandeling met gonadotrofines (lowdose step-up protocol). Dit kan echter leiden tot een potentieel levensbedreigend ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS; zie verder) (De Sutter, 2006;Heineman et al., 2007).

- Endometriose Er is geen enkele behandeling die een volledige remissie van endometriose kan teweegbrengen. Een behandeling heeft, naast het reduceren van pijn en het zoveel mogelijk verlengen van de tijd tot een heropflakkering, tot doel de kans op zwangerschap te verhogen. Een medicamenteuze behandeling zou de fertiliteit niet beïnvloeden. Bij een milde vorm van endometriose kan een ablatie van de endometriosehaarden en een adhesiolyse worden toegepast. Wanneer dit geen succes heeft, moet, net zoals bij ernstigere vormen van de aandoening, worden overgegaan tot technieken van geassisteerde voortplanting. Bij deze laatste is de prognose hoe dan ook gereserveerd (De Sutter, 2006).


7


2009-2010


- Afwijkingen van uterus en tuba 14% van de vruchtbaarheidsstoornissen wordt toegeschreven aan stoornissen in de functie van de tubae. Een opstijgende vaginale infectie, die via de uterus naar de eileiders gaat, is de meest voorkomende oorzaak van tuba-afwijkingen en adhesievorming in het kleine bekken. Er moet een onderscheid gemaakt worden tussen operatief behandelbare afwijkingen, waarbij reproductieve chirurgie de meest aangewezen behandeling vormt en operatief onbehandelbare afwijkingen, waarbij de voorkeur uitgaat naar een IVF-behandeling. Door de stijgende succespercentages van IVF wordt tegenwoordig vaak direct voor IVF gekozen, behalve bij het herstel van sterilisatie waarbij microscopische chirurgie het meest voordelig is (De Sutter, 2006;Heineman et al., 2007). b. Mannelijke subfertiliteit Er moet een onderscheid gemaakt worden tussen ernstige en matige mannelijke subfertiliteit. Ernstige mannelijke subfertiliteit wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van een totaal aantal motiele zaadcellen (VCM-score4) ≤ 1 miljoen. Er is sprake van matige mannelijke subfertiliteit wanneer de VCM-score hoger is dan 1 miljoen en toch niet aan de criteria van normospermie wordt voldaan. Bij ernstige mannelijke subfertiliteit (deze vorm komt voor bij de minderheid van de paren met een vruchtbaarheidsstoornis) kan er sprake zijn van (partieel) hypogonadotroop hypogonadisme. Deze toestand komt voor bij minder dan 1% van de mannen met subfertiliteit en kenmerkt zich door te lage gonadotrofine – en testosteronspiegels. Pulsatiele toediening van GnRH of injecties van follikel stimulerend hormoon (FSH), al dan niet in combinatie met luteïniserend hormoon (LH) (onder de vorm van HCG), kunnen de spermatogenese herstellen. Ook hyperprolactinemie is een vorm van ernstige subfertiliteit die voor libidostoornissen zorgt omwille van een te lage testosteronspiegel. De behandeling bestaat uit het toedienen van dopamine-agonisten. Een obstructie ter hoogte van de vas deferens leidt eveneens tot ernstige subfertiliteit. Reproductieve microchirurgie is hier de voorkeursbehandeling maar is echter niet altijd mogelijk. Tot slot kan de ernstige vorm ook te wijten zijn aan een trauma, een torsio testis, een maldescensus testis, chromosoomafwijkingen, enz. In tegenstelling tot de eerste drie vormen van ernstige subfertiliteit bestaat hiervoor vrijwel nooit een causale behandeling. Het grootste deel van de mannelijke subfertiliteit is echter te wijten aan de matige vorm. Allereerst moeten de farmaceutische producten (zoals sulfasalazine en anabole steroïden) die een negatief effect hebben op de spermatogenese worden stopgezet. Hun effect is reversibel en na maximum 12 maanden kan de fertiliteit normaliseren. In geval van chemotherapie en radiotherapie is het effect echter irreversibel (dit moet in feite worden ondergebracht in de categorie ‘ernstige mannelijke subfertiliteit’). 4

VCM: volume × concentratie × % motiliteit (Heineman et al., 2007)


8


2009-2010


Een seksueel overdraagbare aandoening (zoals Chlamydia) kan een partiële obstructie, een lokale epididymitis of een subklinische prostatitis veroorzaken. Een behandeling met antibiotica is hier wenselijk. De behandeling van een varicocoele heeft geen bewezen effecten op de fertiliteit, hoewel het voorkomen van een varicocoele bij de man wel een oorzaak zou zijn van verminderde vruchtbaarheid. Het effect van de toediening van antioxidanten (vitamine C en E, glutathion, coenzyme Q10 en carnitine), die reactieve zuurstofradicalen zouden neutraliseren, is nog niet bewezen (Braude and Taylor, 2004;De Sutter, 2006). c. Onverklaarde subfertiliteit De groep patiënten met onverklaarde subfertiliteit bestaat per definitie uit patiënten waarbij geen oorzaak kon worden gevonden voor het uitblijven van een spontane zwangerschap. Tot deze groep behoren de patiënten die helemaal geen probleem hebben (en door toeval niet zwanger werden), de patiënten met zeer geringe problemen en patiënten met zware stoornissen die niet gekend zijn of niet opgespoord kunnen worden. De behandeling van onverklaarde subfertiliteit kan omwille van deze grote verscheidenheid niet causaal gebeuren. Van de kansverhogende behandelingen komt in eerste instantie IUI (intra-uteriene inseminatie; zie verder), bij voorkeur in een gestimuleerde cyclus met behulp van gonadotrofines, in aanmerking. Hierbij moet wel worden vermeld dat er een reëel risico bestaat op meerlingzwangerschappen. Als een zwangerschap toch uitblijft met IUI kan eventueel toevlucht worden gezocht tot IVF (waarbij door terugplaatsing van slechts 1 embryo het probleem van de meerlingzwangerschappen wordt beperkt) (De Sutter, 2006;Heineman et al., 2007). 1.1.1.4.2.

Geassisteerde voortplanting

a. Technieken - Intra-uteriene inseminatie (IUI) met partnersperma Bij IUI wordt het zaad opgewerkt (het zaad wordt vrijgemaakt van semenplasma, leukocyten en bacteriën) waardoor een zo hoog mogelijke concentratie van goed motiele zaadcellen wordt verkregen. Met een flexibele katheter wordt dit zaad in het cavum uteri gebracht, zo dicht mogelijk bij de eicel. Bij deze techniek is de kans op bevruchting gemiddeld 10% per cyclus. Door middel van een milde hyperstimulatie kan het aantal gameten van de vrouw vergroot worden en neemt de kans op succes, maar ook de kans op meerlingen, toe. IUI wordt aangewend bij lichte mannelijke subfertilititeit, lichte endometriose en onverklaarde subfertiliteit (Heineman et al., 2007). - Intra-uteriene inseminatie (IUI) met donorsperma Donorinseminatie gebeurt op dezelfde wijze als IUI, met dat verschil dat donorsperma wordt gebruikt (Braude and Taylor, 2004). Wat is het effect van overgewicht bij de vrouw op het verloop en de uitkomst van een eerste IVF/ICSI-behandeling omwille van mannelijke subfertiliteit?

9


2009-2010


Deze techniek wordt vooral aangewend wanneer sprake is van azoöspermie5 of ernstige oligoasthenoteratozoöspermie6. Ook bij alleenstaande vrouwen of lesbische koppels met een kinderwens kan deze techniek worden gebruikt. - In-vitrofertilisatie (IVF) De IVF-behandeling begint met een ovariële hyperstimulatie waarbij verschillende eicellen tot rijping komen. Aan de hand van een GnRH agonist of –antagonist wordt een premature LH-productie en dus een te vroege ovulatie voorkomen. Monitoring gebeurt door middel van vaginale ultrasonografie en het opvolgen van de plasmaconcentraties van oestradiol. Als de grootste follikels een diameter hebben bereikt van 18-20 mm wordt LH, onder de vorm van humaan chorion gonadotrofine (HCG), toegediend. 10% van de cycli wordt in dit stadium gecancelled wegens enerzijds te sterke respons op de stimulatie (met het risico op het OHSS, zie verder) of anderzijds, wat het meest frequent voorkomt, een onvoldoende respons op de stimulatie. Vlak voor de te verwachten ovulatie wordt, 34 tot 36 uur na de HCG-inspuiting, transvaginaal de follikelaspiratie uitgevoerd. Het follikelvocht wordt onmiddellijk onder de microscoop onderzocht op de aanwezigheid van eicellen. De eicellen worden vervolgens in een cultuurmedium in de incubator geplaatst. Door filtratie of centrifugatie wordt het spermastaal opgewerkt teneinde een selectie van de best beweeglijke zaadcellen te verkrijgen. De zaadcelsuspensie wordt bij de eicellen gevoegd. De bevruchting kan worden nagegaan door de vorming van 2 pronuclei en 2 poollichaampjes, 12-20 uren na de inseminatie. Ongeveer 24 uur na de inseminatie vervagen de pronucleaire membranen, waardoor de chromatiden van man en vrouw worden samengevoegd. Dit wordt gevolgd door de eerste klieving tot een 2-cellig embryo (Braude and Taylor, 2004;Heineman et al., 2007). Op de tweede of derde dag (nu vooral op de tweede dag) na de eicelaspiratie worden één of meerdere embryo’s in de baarmoeder gebracht. Sinds de wet van 1 juli 2003 wordt in België slechts 1 embryo teruggeplaatst bij een eerste of tweede poging bij vrouwen onder de 36 jaar. Boven de leeftijd van 36 jaar of vanaf de derde poging kunnen eventueel 2 embryo’s worden teruggeplaatst. De fase volgend op de embryotransfer, de implantatie, is de fase die het meest frequent mislukt. In ongeveer 25-30% van de begonnen cycli treedt implantatie op en wordt de zwangerschapstest positief. In 20% van deze gevallen treedt echter een abortus of extra-uteriene zwangerschap op, hetgeen ervoor zorgt dat ‘slechts’ 20-25% van de begonnen cycli leidt tot de geboorte van één of meerdere kinderen (Heineman et al., 2007).

5

Azoöspermie: afwezigheid van (of sterke vermindering van het aantal) spermatozoa in het ejaculaat (van Everdingen et al., 2006). 6 Een ejaculaat met verminderd aantal spermatozoa waarbij de aanwezige spermatozoa een afwijkende vorm en een verminderde beweeglijkheid vertonen (van Everdingen et al., 2006). Wat is het effect van overgewicht bij de vrouw op het verloop en de uitkomst van een eerste IVF/ICSI-behandeling omwille van mannelijke subfertiliteit?

10


2009-2010


In natuurlijke cycli produceren de ovaria progesteron na de ovulatie. In sommige cycli waarbij superovulatie wordt toegepast is er sprake van premature luteolyse. Daarom wordt in de meeste centra progesteron, onder de vorm van vaginale tabletten, toegediend na de embryotransfer (Braude and Taylor, 2004). De indicaties om over te gaan tot een IVF-behandeling zijn tubaire pathologie en onverklaarde subfertiliteit. - Intracytoplasmatische sperma-injectie (ICSI) In tegenstelling tot IVF wordt bij deze techniek één zaadcel direct tot in het cytoplasma van de eicel gebracht. De bevruchtingspercentages zijn hoger dan bij IVF. ICSI is een succesvolle behandeling voor paren van wie de man een ernstige zaadafwijking heeft, zelfs indien maar enkele beweeglijke zaadcellen in het ejaculaat aanwezig zijn. Enkel mature eicellen (in de tweede fase van de meiose, na extrusie van het eerste poollichaampje) komen in aanmerking voor ICSI. ICSI kan ook worden uitgevoerd met zaadcellen verkregen via MESA (microchirurgische epididymaire sperma-aspiratie) en TESE (testiculaire sperma-extractie). ICSI wordt gebuikt bij mannelijke subfertiliteit en na een gefaalde fertilisatie bij een IVF-behandeling (Braude and Taylor, 2004;Heineman et al., 2007). - Eiceldonatie Eiceldonatie wordt toegepast bij vrouwen met een kinderwens die geen functionele ovaria meer hebben of bij vrouwen waar sprake is van een slechte eicelkwaliteit. Synchroon, met de stimulatie van de donor, wordt de receptor met een zodanig schema van oestrogeen en progesteron behandeld, dat de endometriumontwikkeling op die van een natuurlijke cyclus lijkt (Heineman et al., 2007). - Draagmoederschap Een vrouw die geen baarmoeder (meer) heeft, maar wel nog functionerende ovaria, kan langs deze weg nog een genetisch eigen kind krijgen (Heineman et al., 2007). - Cryopreservatie van embryo’s Er zijn twee redenen waarom ovariële hyperstimulatie wordt toegepast bij IVF. Enerzijds kan de embryoloog op die manier de kwalitatief betere embryo’s selecteren. Anderzijds kunnen de embryo’s, die niet werden gebruikt voor de terugplaatsing, worden ingevroren om in een volgende (vaak spontane) cyclus te worden teruggeplaatst (Heineman et al., 2007).

- Pre-implantatie genetische diagnose (PGD) PGD is een techniek die moet voorkomen dat een ziek kind wordt geboren bij ouders die drager zijn (één of allebei) van een ernstige erfelijke aandoening. Deze techniek kan dus eveneens worden toegepast bij koppels waar geen sprake is van subfertiliteit (Heineman et al., 2007).


11


2009-2010


b. Complicaties van geassisteerde voortplanting In 0,1 tot 1,0% van de behandelingen, waarbij sprake is van ovariële hyperstimulatie, treedt een ernstige en soms zelfs levensbedreigende vorm van ovarieel hyperstimulatiesyndroom (OHSS) op. Dit syndroom ontstaat doordat de ovaria, onder invloed van de stimulatie, zeer groot worden en doordat er tevens een uitgebreide nieuwvorming van bloedvaten ontstaat. Het doorlaatbaar worden van de nieuwe en reeds bestaande vaten, en daardoor het weglekken van albumine, water en elektrolyten, staat centraal in de pathogenese van dit syndroom. Als gevolg hiervan kunnen ascites, hydrothorax, gegeneraliseerd oedeem, hypovolemie, hemoconcentratie, en in een later stadium trombose en embolie optreden. Het beeld kan verder gecompliceerd worden door torsie en bloedingen van de fragiele ovaria. De verhoogde kans op meerlingzwangerschappen is een volgende complicatie van ovariële hyperstimulatie. Bij meerlingzwangerschappen is er immers een verhoogd risico op morbiditeit en mortaliteit van de kinderen door vroeggeboorte, groeivertraging en liggingsafwijkingen. Ook complicaties bij de moeder komen vaker voor (Heineman et al., 2007). Van de patiënten die zwanger worden na geassisteerde voortplanting zal 2% een ectopische zwangerschap hebben. Dit wordt veroorzaakt doordat de embryo’s na de transfer migreren naar het ostium van de tubae (of omdat ze per ongeluk daar geplaatst worden bij de transfer). Bij geassisteerde voortplanting moet men bij mogelijke symptomen van een ectopische zwangerschap steeds bedacht zijn op een extra-uteriene zwangerschap (Braude and Taylor, 2004). Bij een punctie is er een zeker risico op infecties en bloedingen door het inbrengen van de aspiratienaald. Dit risico is klein maar toch niet te verwaarlozen. Vrouwen met endometriose of tubapathologie hebben relatief meer kans op infecties na een eicelpunctie. Een bewezen verband tussen ovariële hyperstimulatie en de kans op ovarium-, cervix- of borstkanker of vervroegde menopauze kon tot op heden niet worden aangetoond. Er zou een iets grotere kans zijn op aangeboren afwijkingen bij de foetus na IVF of ICSI. Dit zou echter niet aan de techniek te wijten zijn, aangezien de kans op congenitale afwijkingen vergelijkbaar is bij kinderen van subfertiele vrouwen die op natuurlijke wijze zwanger worden. Er lijkt bij ICSI wel een verhoogde kans op geslachtschromosomale afwijkingen te bestaan en er worden vaker aandoeningen van de genitalia (oa. hypospadie) gezien bij de zonen van mannen met ernstige onvruchtbaarheid. Als er een erfelijke oorzaak bestaat voor het vruchtbaarheidsprobleem zullen eventuele kinderen ook kans hebben op die aandoening en waarschijnlijk een vergelijkbaar vruchtbaarheidsprobleem ontwikkelen (Heineman et al., 2007).


12


2009-2010


1.1.2. Overgewicht en obesitas 1.1.2.1. Definitie en epidemiologie Obesitas is een toestand van overmatige accumulatie van lichaamsvet die meerdere orgaanspecifieke gevolgen impliceert (Haslam et al., 2006). De gouden standaard die wordt gebruikt wanneer wordt gesproken over obesitas is de Body Mass Index (BMI). De BMI is het quotiënt van het lichaamsgewicht in kilogram en het kwadraat van de lengte in meter. In overeenstemming met de definitie die de World Health Organisation (WHO) vooropgesteld heeft, komt ‘ondergewicht’ overeen met een BMI kleiner dan 18,5 kg/m2, ‘normaal gewicht’ met een BMI tussen 18,5 en 24,9 kg/m2, ‘overgewicht’ met een BMI tussen 25 en 29,9 kg/m2 en ‘obesitas’ met een BMI groter of gelijk aan 30 kg/m2.‘Obesitas’ kan nog opgesplitst worden in drie klassen: ‘klasse 1’ met een BMI van 30 tot 34,99 kg/m2, ‘klasse 2’ van 35 tot 39,99 kg/m2 en ‘klasse 3’ vanaf 40 kg/m2. (Zie Tabel 2) Classificatie

BMI (kg/m2)

Ondergewicht Ernstig ondergewicht Matig ondergewicht Mild ondergewicht

< 18,50 <16.00 16.00 - 16.99 17.00 - 18.49

Normaal gewicht

18,50-24,99

Overgewicht ≥ 25,00 Pre-obees 25.00 – 29.99 Obesitas ≥30.00 Obesitas Klasse I 30.00 – 34.99 Obesitas Klasse II 35.00 - 39.99 Obesitas Klasse III ≥40.00 Tabel 2: Bron: Overgenomen van de WHO 2004: Global database on Body Mass Index

BMI is een handig hulpmiddel om de lichaamsomvang en mogelijke gezondheidsrisico’s, gerelateerd aan het gewicht, in te schatten. De laatste jaren is echter duidelijk geworden dat niet alle vet gelijk is. Visceraal vet, gemeten via de buikomtrek, is een betere determinant om het cardiovasculair en metabool risico van volwassenen in te schatten dan een inschatting louter op basis van BMI (Nelson and Fleming, 2007a). Sommige studies maken gebruik van de parameter ‘buikomtrek’, maar de inburgering ervan is nog niet overal een feit en er wordt in deze scriptie dus ook niet verder op ingegaan. Volgens de WHO groeit obesitas uit tot een epidemie en vormt het één van de belangrijkste bedreigingen voor de wereldgezondheid. Overal ter wereld stijgt de prevalentie en dit in alle leeftijdscategorieën. De cijfers uit 2005 tonen aan dat er bijna 1,6 miljard volwassenen ter wereld (> 15 jaar in deze gegevens) overgewicht hebben en dat er onder hen minstens 400 miljoen obesen zijn. De WHO voorspelt dat er in 2015 bijna 2,3 miljard volwassenen overgewicht zullen hebben en dat er onder hen ongeveer 700 miljoen obesen zullen zijn (WHO, 2006).


13


2009-2010


De prevalentie van obesitas bij volwassenen benadert in de Verenigde Staten reeds 30%. In Europa overschrijdt deze ook al de grens van 20% (Lean et al., 2006). In Nederland heeft 31,6% van de vrouwen tussen 25 en 44 jaar overgewicht en 8,5% van deze leeftijdscategorie vertoont obesitas. Obesitas blijkt zelfs aanwezig te zijn in de ontwikkelingslanden. In de meeste landen stijgt de prevalentie vandaag de dag tot boven de 15%. Vooral de lagere socio-economische klasse krijgt ermee te maken. (Lean et al., 2006).

1.1.2.2. Impact van overgewicht

Overgewicht en obesitas kunnen ernstige gevolgen voor de gezondheid met zich meebrengen waarbij het risico stijgt naarmate de BMI toeneemt. Een verhoogd BMI is een grote risicofactor voor het ontwikkelen van chronische ziekten: cardiovasculaire ziekten (voornamelijk hart- en vaatziekten en hart- en herseninfarcten), diabetes, spierziekten, gewrichtsziekten, respiratiore disfuncties en sommige kankers (endometrium, ovarium, borst en colon) (Gardner and Shoback, 2007). Voor diabetes ziet de WHO in de toekomst dezelfde trend als obesitas en de onderlinge associatie is dan ook duidelijk.

Obesitas brengt ook meer specifieke problemen met zich mee, zoals vruchtbaarheidsgerelateerde aandoeningen. Een groot deel van het budget voor gezondheidszorg gaat naar deze vruchtbaarheidsgerelateerde aandoeningen. De negatieve impact van obesitas wordt eveneens geïllustreerd door een lange lijst van psychosociale aandoeningen zoals een laag zelfbeeld en depressie.

De WHO schat dat in de Europese landen tot 7% van de totale gezondheidskost gespendeerd wordt aan ziekten die gerelateerd zijn aan overgewicht en obesitas. De werkelijke kosten liggen zelfs nog hoger omdat niet alle aan overgewicht (en obesitas) gerelateerde aandoeningen in de berekeningen opgenomen zijn (WHO, European Ministrial Conference on Counteracting Obesity, 2006).

Om een adequate preventie op te starten moet ongetwijfeld rekening worden gehouden met sociale en culturele factoren, ondermeer met het feit dat obesitas meer voorkomt in de lagere sociale klassen en bij allochtonen (Pasquali et al., 2007).


14


2009-2010


1.1.3. Overgewicht en vruchtbaarheid Obesitas en overgewicht bij vrouwen hebben een grote, negatieve invloed op de menselijke voortplanting. Er zijn specifieke risico’s tijdens de zwangerschap en deze kunnen geminimaliseerd worden door gewichtsreductie en het aanzetten van mensen om van levensstijl te veranderen (Linné, 2004;Metwally et al., 2007;Nelson and Fleming, 2007a). De associatie tussen overgewicht en een verminderde vruchtbaarheid werd reeds aangetoond in enkele grote studies.

Een retrospectieve cohorte-studie in de ‘Women’s Health Research and Education Hospital’ te Ankara, volgde 22 840 vrouwen die bevallen waren tussen januari 2006 en januari 2007. Confounders zoals roken, pariteit en gynaecologische voorgeschiedenis werden in rekening gebracht en de conclusie was duidelijk: obesitas is gekoppeld aan een verminderde vruchtbaarheid en dit in alle gewichtsklassen (Yilmaz et al., 2009).

Een studie in Denemarken die liep tussen 1972 en 1987, met 10 903 nullipare vrouwen zonder comorbiditeit die de vruchtbaarheid zouden kunnen verstoren, was eveneens duidelijk: na correctie van enkele confounders bleek de ‘Time To Pregnancy’(TTP)7 bij vrouwen met een BMI boven 25 kg/m2 hoger te liggen dan bij deze met een BMI tussen 20 en 25 kg/m2 (Jensen et al., 1999).

Een recentere studie in Denemarken toont zelfs aan dat niet enkel overgewicht bij de vrouw, maar ook bij de man, de vruchtbaarheid van het koppel vermindert en dat het risico op subfertiliteit hoger wordt als ze beiden obees zijn. Hiervoor werden 47 835 koppels gevolgd en parameters, zoals BMI en TTP, geregistreerd (Ramlau-Hansen et al., 2007).

De link tussen overgewicht en vruchtbaarheid wordt dus in verscheidene grote studies aangetoond. Voor de gedetailleerde resultaten wordt verwezen naar 1.3.

1.1.3.1. Mechanisme

Over het algemeen hebben vrouwen met overgewicht een normale, regelmatige menstruele cyclus zonder enige aanwijzing voor een stoornis op het vlak van sekshormoonsynthese of sekshormoonmetabolisme. De meningen over de mechanismen die de link tussen overgewicht en subfertiliteit zouden kunnen verklaren, lopen dan ook uiteen. De genoemde oorzaken variëren van subtiele ovulatiestoornissen tot implantatiestoornissen. De duidelijkste oorzaak van subfertiliteit bij overgewicht is zonder meer de anovulatie. (Kuchenbecker et al.,2006). 7

De tijd, in maanden, die een seksueel actief koppel nodig heeft om een zwangerschap tot stand te brengen.


15


2009-2010


Bij het ontstaan van anovulatie speelt de hyperinsulinemie een belangrijke rol. Dit wordt gezien bij vrouwen met overgewicht en komt voort uit insulineresistentie. Insuline stimuleert de productie van androgenen via insuline-receptoren, maar ook via de activatie van receptoren voor insuline-achtige groeifactor I (IGF-I) op de stromale cellen en de thecacellen in het ovarium. Hyperinsulinemie vermindert de productie van sekshormoonbindend globuline (SHBG), dat geproduceerd wordt door de lever. Dit leidt, samen met de toegenomen androgeenspiegels, tot functioneel hyperandrogenisme. De versterkte androgene toestand rondom de in ontwikkeling zijnde follikels met daarbij het synergistisch effect van de hyperinsulinemie en de verhoogde waarde van het luteïniserend hormoon (LH) (door de chronische oestrogeenstijging – zie verder – wordt de productie van LH in de hypofyse gestimuleerd) leidt tot stilstand van de folliculaire ontwikkeling, met als gevolg anovulatie. Het PCOS is hiervan een typisch voorbeeld. Deze aandoening is de meest voorkomende oorzaak van anovulatie (Kuchenbecker et al.,2006). Abdominaal vet kan gepaard gaan met hyperinsulinemie: vrije vetzuren van het visceraal abdominaal vet bereiken de lever via het portale veneuze systeem en leiden aldaar tot verminderde afbraak van insuline. Bovendien dragen hyperinsulinemie en hyperandrogenisme bij tot de accumulatie van abdominaal vet. Zo versterken deze drie factoren elkaar en is de vicieuze cirkel rond. Dit zou de verklaring kunnen zijn voor het feit dat de vruchtbaarheid afneemt bij obese vrouwen, voornamelijk wanneer zij een centrale vetdistrubutie hebben, de zogenaamde appelvorm (Loret de Mola, 2009;Kuchenbecker, 2006).

De toegenomen perifere aromatisatie van androgenen tot oestrogenen in het vetweefsel leidt tot hogere oestrogeenspiegels. Zij leggen de terugkoppeling naar de hypothalamus stil, wat leidt tot minder afgifte van het gonadotrofine-releasing hormoon, hetgeen dan weer anovulatie tot gevolg heeft (Gardner and Shoback, 2007;Kuchenbecker, 2006).

Adiponectine, het voornaamste product dat aanwezig is in vetweefsel, komt in verminderde concentratie voor bij obesen. Adiponectine verhoogt het vermogen van insuline om de gluconeogenese in de lever te remmen. Dit zou belangrijk zijn in de link tussen obesitas, insuline resistentie (met hyperinsulinemie als gevolg) en uiteindelijk ook de hyperandrogene toestand (Metwally et al, 2007). Leptine, gesecreteerd door het vetweefsel, beperkt honger (en dus ook de voedselinname) en zet het vetmetabolisme in gang. Leptine zou ook de gonaden beïnvloeden, het speelt namelijk een rol in de vroege deling en de ontwikkeling van het embryo. Bovendien heeft leptine ook een stimulerend effect op de hypothalamo-hypofysaire as en een inhiberend effect op de zich ontwikkelende follikels. Het zou ook de steroïdogenese in de theca- en granulosacellen, geïnduceerd door insuline, inhiberen door specifieke folliculaire celreceptoren te beïnvloeden. Tenslotte remt het ook de productie van oestradiol af, door in te werken op het LH. Obesitas is geassocieerd met hogere leptine serum spiegels en een hogere concentratie leptine in het folliculair vocht (Metwally et al, 2007). Wat is het effect van overgewicht bij de vrouw op het verloop en de uitkomst van een eerste IVF/ICSI-behandeling omwille van mannelijke subfertiliteit?

16


2009-2010


Ghreline, dat eigenlijk voornamelijk in de maag geproduceerd wordt, is een ander eiwit dat betrokken is in de regulatie van de voedselinname en energiebalans. Het stimuleert de eetlust op centraal niveau en vermindert het vetverbruik, maar er is nog geen invloed op de reproductieve functie aangetoond. Bij overgewicht en obesitas is dit hormoon in verminderde hoeveelheid aanwezig (The Practice Commitee of the Amercian Society for Reproductive Medicine, 2008).

1.1.3.2. Maatschappelijke impact

Zoals eerder vermeld stijgt zowel de prevalentie van overgewicht als de consumptie van vruchtbaarheidsbehandelingen. Gezien de grote financiële kost voor de maatschappij gerelateerd aan beide factoren en het aangetoonde verband tussen beiden (zoals beschreven in 1.1.3) stelt zich de vraag of er geen nood is aan een algemeen (en consequent toegepast) beleid omtrent de aanpak of exclusie van hoge BMI-groepen in een vruchtbaarheidsbehandeling. Op dit moment is er geen eenduidige richtlijn in België en is de beslissing een obees koppel al dan niet een vruchtbaarheidsbehandeling toe te staan vaak een louter klinische beslissing. Hiervoor wordt een vergelijking gemaakt met het Clinical Priority Access Criteria (CPAC) model8 in Nieuw-Zeeland waarbij, wat betreft fertiliteitsbehandelingen, enkel vrouwen met een BMI tussen 18 en 32 toegelaten worden tot het model. Gillett et al. (2006) en Farquhar and Gillett (2006) bestudeerden het CPAC model

en

kwamen tot

de

conclusie dat

gewichtsreductie

voor het

starten

van

een

vruchtbaarheidsbehandeling niet alleen van belang is voor de gezondheid van de vrouw, maar ook een grote maatschappelijke impact kent. Zowel het tegengaan van de overconsumptie aan vruchtbaarheidsbehandelingen in België, door het beperken van de behandeling tot de meest kosteneffectieve BMI-groepen, als het aanpakken van de globale ‘obesitas-epidemie’, moeten een streefdoel zijn naar de toekomst toe (Farquhar and Gillett, 2006;Gillett et al., 2006;Balen and Anderson, 2007).

8

Het CPAC model in Nieuw-Zeeland is een uniek systeem dat patiënten die een electieve behandeling moeten ondergaan, gefinancierd door de staat, rangschikt op basis van prioriteit. Wat betreft fertiliteit kregen patiënten die de minste kans hadden op een spontane zwangerschap de hoogste score.


17


2009-2010


1.2. Literatuurstudie: Het effect van overgewicht op IVF/ICSI 1.2.1. De behandeling 1.2.1.1. Dosis gonadotrofines (FSH) en duur stimulatie Volgens het merendeel van de auteurs is er een duidelijke associatie tussen een hoger BMI en de nood tot een meer langdurige stimulatie met FSH. Ook de totale dosis van FSH moet worden opgedreven bij patiënten met een verhoogd BMI. Dit wordt veroorzaakt doordat het zogenaamde ‘drempel’-effect van exogeen FSH is verlaagd bij vrouwen met een hoog BMI (Fedorcsák et al., 2004;Spandorfer et al., 2004;Dokras et al., 2006;Ku et al., 2006). Deze resultaten worden tegengesproken door een aantal auteurs die geen verschil konden aantonen tussen de verschillende BMI-groepen wat betreft de duur en de dosis van de gonadotrofines (Nichols et al., 2003;Thum et al., 2007). Ook volgens Dechaud et al. (2006) is er geen verschil aantoonbaar wat de duur van de stimulatie betreft. In deze studie is de totale dosis gonadotrofines wel hoger bij de obese groep. Deze resultaten komen overeen met de bevindingen van Wittemer et al. (2000). Maheshwari et al. (2007) bevestigen dat er een significant hogere dosis gonadotrofines nodig is bij vrouwen met BMI ≥ 25 ten opzichte van deze met een BMI < 25. Ook het verschil tussen de groep met een BMI ≥ 30 ten opzichte van die met een BMI < 30 is significant. 1.2.1.2. Cancelling en het niet doorgaan van een embryo-transfer In een populatie met een verhoogd BMI is er een gestegen frequentie van cycluscancellings omwille van onvoldoende folliculaire ontwikkeling (Van Swieten et al., 2005) of een te klein aantal eicellen na pick-up (Spandorfer et al., 2004). Er is een lineaire associatie tussen een verhoogd BMI en een lagere incidentie van embryotransfer (Fedorcsák et al., 2004). Vrouwen met een BMI hoger dan 40kg/m² vertonen voor cycluscancellings een odds ratio van 2,73 (95% betrouwbaarheidsinterval (95% BI) 1,49-5,0) (na correctie voor PCOS, leeftijd en aantal jaar behandeling) ten opzichte van vrouwen met een normaal BMI (Dokras et al., 2006). Volgens Dechaud et al. (2006) is er echter geen verschil in het aantal cycluscancellings tussen de verschillende BMI-groepen. Martinuzzi et al. (2008) delen die mening, maar beperken de stelling tot vrouwen onder de 35 jaar. Maheshwari et al. (2007) stelden vast dat het aantal cycluscancellings een stijgende trend kent naarmate de BMI stijgt, maar een significant verband kon niet worden aangetoond.


18


2009-2010


1.2.1.3. Aantal eicellen

Het aantal eicellen verkregen door pick-up is lager bij patiënten met een verhoogd BMI en zonder PCOS omdat zij een verminderde respons vertonen op dezelfde hoeveelheid FSH ten opzichte van vrouwen met een normaal gewicht (Fedorcsák et al., 2000;Wittemer et al., 2000;Fedorcsák et al., 2004;Spandorfer et al., 2004;Dokras et al., 2006).

Deze resultaten worden echter ter discussie gesteld. Volgens een aantal studies is het aantal verkregen eicellen niet significant verschillend tussen de verschillende BMI-groepen (Nichols et al., 2003;Van Swieten et al., 2005;Dechaud et al., 2006;Ku et al., 2006;Thum et al., 2007;Martinuzzi et al., 2008). De resultaten van Maheshwari et al. (2007)9, een systematische review die veel van de eerder vernoemde studies beschouwt, tonen aan dat het aantal eicellen verkregen door pick-up significant lager is bij patiënten met BMI ≥ 25 ten opzichte van deze met een BMI < 25. In de vergelijking tussen de groep met een BMI ≥ 30 en deze met een BMI < 30 kon geen significant verband worden aangetoond.

1.2.1.4. Aantal embryo’s en embryo-kwaliteit

Het totaal aantal embryo’s dat verkregen wordt uit de behandeling en de kwaliteit van deze embryo’s wordt zelden besproken in de literatuur. Thum et al. (2007) stelden vast dat het aantal embryo’s niet significant verschilt bij een verschillend BMI. De kwaliteit (fragmentatie) en het aantal cellen van de getransfereerde embryo’s zouden niet significant verschillend zijn tussen de verschillende BMIgroepen (Nichols et al., 2003;Fedorcsák et al., 2004;Spandorfer et al., 2004;Dechaud et al., 2006 ;Ku et al., 2006;Thum et al., 2007).

1.2.1.5. Transferuitkomst

Volgens het merendeel van de auteurs is het aantal zwangerschappen en implantaties vergelijkbaar in alle BMI-groepen. Dit toont aan dat een alternatieve stimulatie, die een verhoogd aantal eicellen en een verminderd aantal cancellings met zich meebrengt, slechts een beperkt effect zou hebben op de transferuitkomst (Fedorcsák et al., 2004;Spandorfer et al., 2004;Dechaud et al., 2006;Dokras et al., 2006;Thum et al., 2007). 9

Maheshwari et al. (2007) is een systematische review die data vergelijkt tussen 12 grote studies waarin de door de WHO gebruikte BMI-classificatie wordt gehanteerd. Gezien het feit dat er heel wat tegenspraak is in de literatuur wat betreft de invloed van BMI op geassisteerde voortplanting is dit onderzoek van groot belang omdat het een kritisch overzicht geeft van de grote studies verschenen voor 2007.


19


2009-2010


Martinuzzi et al. (2008) kwamen tot dezelfde bevindingen, maar beschreven dit enkel specifiek voor de jongere groep patiënten. Uit deze studie kan geconcludeerd worden dat obesitas geen negatief effect heeft op de transferuitkomst bij vrouwen jonger dan 35 jaar (zie ook 1.2.1.5).

Volgens Sneed et al. (2008) is er net bij de jongere patiënten (minder dan 35-36 jaar) een negatieve invloed van de BMI op de transferuitkomst. Deze invloed zou nog amper een rol spelen bij patiënten ouder dan 36 jaar.

Ku et al. (2006) beschrijven echter een significant hogere klinische zwangerschapsratio bij patiënten met een BMI lager dan 24kg/m². De implantatieratio is ook hoger in deze groep, maar dit verschil zou niet significant zijn (Ku et al., 2006).

In een aantal studies werd een significant hoger aantal klinische en/of biochemische zwangerschappen aangetoond bij patiënten met een normaal BMI ten opzichte van deze met een te hoog BMI (Wittemer et al., 2000;Nichols et al., 2003;Ferlitsch et al., 2004;Bellver et al., 2007).

Maheshwari et al. (2007) vonden significant minder zwangerschappen bij patiënten met een BMI ≥ 25 en ≥ 30 ten opzichte van deze met een BMI van respectievelijk 20 – 25 en 20 – 30.


20


2009-2010


1.2.2. Complicaties van de zwangerschap 1.2.2.1. Bloedverlies

Het verband tussen BMI en bloedverlies tijdens de zwangerschap werd nog niet eerder onderzocht en er is dan ook geen relevante literatuur om naar te verwijzen. De bestaande studies gaan over de hoeveelheid bloedverlies tijdens de partus, terwijl de gegevens in deze scriptie handelen over de zwangerschapsperiode, ingedeeld per trimester.

1.2.2.2. IUGR Intra-uteriene groei-achterstand (IUGR) bij de foetus komt frequenter voor in de groep van vrouwen met het metabool syndroom10 dan bij vrouwen die hier niet aan lijden (OR = 6,38; 95% BI = 4,24 9,61) (Horvath et al., 2009). 1.2.2.3. PPROM (Preterm Premature Rupture of the Membranes) Er zou een verband bestaan tussen de BMI van de vrouw voor de zwangerschap en het vroegtijdig breken van de vliezen (PPROM). De obese groep zou minstens dubbel zoveel risico lopen op deze complicatie dan de vrouwen met een normaal BMI (OR = 1,5; 95% BI = 1,2 -1,9) (Nohr et al., 2007).

1.2.2.4. Hypertensie De prevalentie van hypertensie ligt bij de obese vrouw hoger dan bij vrouwen met een normaal BMI. Hoe zwaarder de vrouw is, hoe meer hypertensie als een onafhankelijke risicofactor wordt beschouwd. Hypertensie kan bij de zwangere vrouw tot serieuze complicaties, zoals zwangerschapsvergiftiging, leiden (Linné, 2004;Raatikainen et al., 2006;Doherty et al., 2006;Belogolovkin et al., 2007).

1.2.2.5. Zwangerschapsvergiftiging Preëclampsie of zwangerschapsvergiftiging stijgt lineair met de BMI-waarden (Dokras et al., 2006). Ook Bhattacharya et al. (2007) vonden dat vrouwen met morbide obesitas significant meer preëclampsie ontwikkelden dan vrouwen uit de normale BMI-categorie. Een aantal andere auteurs kon eveneens het verband aantonen tussen een verhoogd BMI en een verhoogd risico op preëclampsie (Raatikainen et al., 2006;Doherty et al., 2006;Pathi et al., 2006;Belogolovkin et al., 2007).

10

Metabool syndroom: Het metabool syndroom wordt gekenmerkt door abdominale obesitas, hoge bloeddruk, hoge nuchtere glucosewaarde en triglyceriden en een laag HDL (High Density Lipoproteïne) cholesterol (Kumar and Clark, 2005).


21


2009-2010


1.2.2.6. Extra-uteriene zwangerschap (EUG) In de eiceldonatie-studie van Bellver et al. (2007) kregen 2 656 vrouwen, verdeeld in de verschillende BMI-categorieën, eicellen ingeplant van vrouwen met een normaal BMI. Alle eicelacceptoren kregen dezelfde stimulatiehormonen voor het endometrium. Er werd vastgesteld dat bij een stijgend BMI het aantal extra-uteriene zwangerschappen toenam, maar dit was niet significant (Bellver et al., 2007). 1.2.2.7. Miskraam Een meta-analyse van 16 studies (Metwally et al., 2008), die het effect van de BMI op het risico op een miskraam bestudeerden bij spontane en geassisteerde bevruchting, geeft aan dat er een duidelijk verband bestaat tussen een hoog BMI en een toegenomen kans op een miskraam (OR = 1,67; 95% BI = 1,25-2,25). Hoewel dit bij spontane zwangerschappen significant is, is er nog geen significant verband aangetoond bij een IVF /ICSI behandeling. De onderzoekers concluderen hieruit dat de metaanalyse misschien niet groot genoeg was (Metwally et al.,2008). In een grote studie in Noorwegen, bestaande uit 5 019 cycli, kon wel worden aangetoond dat obesitas op een significante manier geassocieerd was met een verhoogde kans op een miskraam bij IVF/ICSI (Fedorcsàk et al., 2004). Het verband tussen een stijgend BMI en een stijgend aantal miskramen werd in meerdere studies bevestigd (Raatikainen et al., 2006;Wang et al., 2002). Ook in een Finse studie met 3 330 cycli lag het gemiddelde BMI significant hoger in de groep van patiënten die een miskraam doormaakten.

Het verband tussen de BMI en het risico op een miskraam blijkt volgens een aantal auteurs niet lineair maar U-vormig te zijn (Veleva et al., 2008).

Toch zijn er ook studies die geen verband konden aantonen tussen het risico op miskraam en een verhoogd BMI. Deze studies vertonen echter een gebrek aan consistentie bij het indelen van de BMIgroepen (Winter et al., 2002;Roth et al., 2003).

1.2.2.8. Preterme contracties In de literatuur heerst er onenigheid over het feit of er al dan niet een verband is tussen preterme contracties en de BMI. Een aantal auteurs stelt vast dat er een afgenomen kans is op vroeggeboorte wanneer de BMI stijgt (Sebire et al., 2001). Andere studies beweren juist het tegenovergestelde (Baeten et al., 2001). Sommige auteurs konden dan weer helemaal geen verband aantonen (GaltierDereure et al., 2000;Jensen et al., 2003).


22


2009-2010


1.2.3. De partus 1.2.3.1. Type bevalling

Vrouwen met een BMI boven de 40 hebben bijna dubbel zoveel kans op een bevalling door middel van keizersnede in vergelijking met vrouwen met een normaal BMI (Dokras et al., 2006). Andere auteurs bevestigen een hoger aantal keizersneden bij een hoger BMI maar beschrijven dit verband al vanaf een BMI > 30 (Cedergren et al., 2004;Linné et al., 2004;Usha Kiran et al., 2005;Pathi et al., 2006;Seligman et al., 2006;Pasquali et al., 2007;Ramachenderan et al., 2008) of een BMI > 25 (Doherty et al., 2006;Metwally et al., 2007).

1.2.3.2. Inductie

Vrouwen met een BMI > 30 hebben significant meer kans op een geïnduceerde bevalling (Usha Kiran et al., 2005;Linné et al., 2004). Volgens Ramachenderan et al. (2008) zou dit verschil zelfs 2 tot 3 maal zo groot zijn in de groep met een BMI > 30 ten opzichte van deze met een normaal BMI. Doherty et al. (2006) toonden bij de patiënten met overgewicht (BMI > 25) ook significant meer geïnduceerde bevallingen aan. Het kunstmatig op gang brengen van de bevalling is nooit zonder risico’s. Er kan foetale hypoxie of zelfs asfyxie optreden door hypertonie. Bij een littekenuterus door een keizersnede in het verleden is er bij inductie een verhoogd risico op het optreden van een uterusruptuur. Dit verhoogd risico is bij vrouwen met overgewicht belangrijk, gezien zij meer kans hebben reeds een keizersnede te hebben doorgemaakt in het verleden (zie 1.2.3.1.) (Heineman et al., 2007).

1.2.3.3. Ligging van de baby

Het verband tussen de BMI van de vrouw en de ligging van de baby werd nog niet eerder onderzocht. Er is dan ook geen relevante literatuur om naar te verwijzen.

1.2.3.4. Anesthesie

Vrouwen met een hoog BMI hebben een verhoogd risico op complicaties door de anesthesie. Tracheale intubatie is moeilijker te verrichten en een epidurale verdoving kan zware complicaties met zich meebrengen (ondermeer door een foute plaatsbepaling door het onderhuids vet) (Pasquali et al., 2007;Ramachenderan et al., 2008).


23


2009-2010


1.2.4. Parameters van de baby 1.2.4.1. Geboortegewicht

Een verhoogd BMI wordt geassocieerd met macrosomie11 (Sebire et al., 2001;Baeten et al.,2001;Jensen et al., 2003;Usha Kiran et al., 2005; Pathi et al., 2006;Galtier et al., 2008), waarbij het risico op een geboortegewicht groter dan 4 000 gram het grootst is in de morbide obese groep (Bhattacharya et al., 2007).

1.2.4.2. Apgarscore

In een Finse studie van 25 601 geboortes werd als afkapwaarde een apgarscore van minder dan zeven beschouwd in de verschillende BMI-groepen. In vergelijking met de normale BMI groep bedroeg de odds ratio bij een verhoogd BMI, respectievelijk van 26 tot 29 kg/m2 en van 30 tot 70 kg/m2, 1,54 en 1,64. (95% BI respectievelijk 1,20-1,98 en 1,22-1,68) (Raatikainen et al., 2006).

Een studie uit Wales daarentegen vond geen significant verschil in voorkomen van een Apgarscore kleiner dan zeven tussen de patiënten met een BMI groter dan 30 kg/m2 en patiënten met een BMI tussen 20 en 30 kg/m2 (Usha Kiran et al., 2005).

1.2.4.3. Doodgeboorte en neonatale sterfte

Een Deense studie van 24 505 zwangerschappen toont aan dat in de obese groep het risico op doodgeboorte en neonatale sterfte meer dan twee keer zo groot is in vergelijking met patiënten met een normaal BMI. Dit statistisch significant verschil werd echter niet gevonden bij de vrouwen met overgewicht ten opzichte van deze met een normaal gewicht (Kristensen et al., 2005). Baeten et al. (2001) toonden eveneens het verband aan tussen maternele obesitas en een toegenomen foetale en vroegneonatale sterfte (Baeten et al., 2001).

De technieken van geassisteerde voortplanting zorgen ervoor dat het aantal doodgeboortes, los van de BMI-categorieën, hoger is ten opzichte van de spontane zwangerschappen (Jackson et al., 2004).

11

Macrosomie: Een te hoog geboortegewicht (> 4,5 kg) (BCFI, 2009).


24


2009-2010


1.2.4.4. Malformaties

Obesitas bij de moeder zou aan de basis liggen van malformaties bij het kind, met als voornaamste afwijking de neurale buisdefecten (Watkins et al., 2003).

In een Amerikaanse studie werd vastgesteld dat obese moeders meer dan twee keer zoveel risico hebben op het krijgen van kinderen met een aangeboren afwijking zoals anencefalie, spina bifida en hydrocefalie (Anderson et al, 2005;Nelson and Fleming, 2007b). Er wordt vermoed dat zowel obesitas als diabetes een aandeel hebben in het ontstaan van deze malformaties. Er zou een gemeenschappelijk mechanisme aan de basis liggen (Anderson et al., 2005). Ook een verhoogd risico op omfalocoele12 werd vastgesteld (Watkins et al., 2003).

In een aantal studies wordt ook een stijging van het aantal hartdefecten geconstateerd naarmate de BMI toeneemt (Cedergren and Kallen, 2003).

Cedergren and Kallen (2005) vonden ook een verhoogd risico op orofaciale malformaties, zoals schisis (gespleten lip/gehemelte/kaak) bij kinderen van vrouwen met overgewicht of obesitas (OR = 1,30).

1.3. Doelstelling Er is reeds uitgebreide literatuur over dit onderwerp verschenen maar deze vertoont nog te dikwijls hiaten en contradicties. Uit de titel van de scriptie: “Wat is het effect van overgewicht bij de vrouw op het verloop en de uitkomst van een eerste IVF/ICSI behandeling omwille van mannelijke subfertiliteit?” komt de doelstelling van deze studie duidelijk naar voor. Dit onderzoek is opgezet om een aantal associaties en verbanden, die reeds werden beschreven in de literatuur, te verifiëren op de patiëntenpopulatie die naar de Afdeling Reproductieve Geneeskunde van het Universitair Ziekenhuis te Gent komt. Het hoofddoel van deze studie is nagaan of vrouwen met overgewicht of obesitas een even grote kans hebben op een pick-up, een transfer en een zwangerschap als vrouwen met een ‘normaal’ BMI. De klinische en maatschappelijke impact van deze onderzoeksvraag is bijzonder groot: het gemiddeld BMI van de vrouwelijke (en mannelijke) bevolking blijft stijgen en de vraag naar geassisteerde voortplanting bij zwaardere vrouwen zal bijgevolg (sterk) toenemen in de komende decennia.

12

Omfalocoele of navelbreuk: De ingewanden van de pasgeborene puilen uit ter hoogte van de navel (van Everdingen et al., 2006). Wat is het effect van overgewicht bij de vrouw op het verloop en de uitkomst van een eerste IVF/ICSI-behandeling omwille van mannelijke subfertiliteit?

25


2009-2010


2. Methodologie 2.1. Studie-opzet Deze

studie

is

retrospectief

en

beschouwt

enkel

vrouwelijke

patiënten

die

een

vruchtbaarheidsbehandeling (IVF of ICSI) ondergingen in de Afdeling Reproductieve Geneeskunde van het Universitair Ziekenhuis te Gent tussen 1 januari 2003 en 31 december 2007. Van deze patiënten werden enkel deze weerhouden die een behandeling ondergingen omwille van mannelijke subfertiliteit en bij wie het tevens de eerste cyclus was. Ook werd er enkel gewerkt met koppels waarvan zowel de eicellen als de zaadcellen vers (niet ingevroren) en van het koppel zelf waren (geen donoren).

Inclusiecriteria - Eerste cyclus - IVF of ICSI - Sperma van de echtgenoot - Vers sperma - Eicellen van de vrouw - Verse eicellen - Behandeld in het UZ Gent - Mannelijke subfertiliteit Tabel 3: inclusiecriteria van de studie

De volledige databank omvatte 1 787 patiënten. Uit deze groep werden patiënten verwijderd die niet voldeden aan de inclusiecriteria (zie Tabel 3). Op deze manier werd de database herleid tot 802 patiënten. Na handmatige controle werden 9 patiënten verwijderd wegens vrouwelijke subfertiliteit, 112 omwille van het feit dat de onderzochte cyclus geen eerste cyclus bleek te zijn, 1 patiënt werd verwijderd omwille van het gebruik van donorsperma, 1 wegens het gebruik van cryo-zaadcellen, en 1 omwille van eiceldonatie. Vrouwen waarvan het gewicht en/of de BMI of de dosis gonadotrofines niet gekend is, werden ook uit de studie gehaald (respectievelijk 92 en 3 patiënten). De uiteindelijke studiepopulatie omvat 583 patiënten. (Voor een overzicht van de fall-out wordt verwezen naar Figuur 1).


26


2009-2010


802 patiënten -9

Vrouwelijke subfertiliteit

-112

Geen eerste cyclus

-1

Gebruik donorsperma

-1

Cryo-zaadcellen

-1

Eiceldonatie

-3

Dosis gonadotrofines onbekend

-92

Gewicht/BMI onbekend

793 681 680 679 678 675

583 patiënten Figuur 1: Flowchart met fall-out van de patiënten en de oorzaak van fall-out.

2.2. De database

Via de online database kon de informaticus van de Afdeling Reproductieve Geneeskunde een database creëren, waarin alle patiënten geselecteerd werden, die in dit centrum een vruchtbaarheidsbehandeling hadden ondergaan omwille van mannelijke subfertiliteit tussen januari 2003 en december 2007. Veel parameters uit de database bleken overbodig te zijn voor het onderzoek en werden verwijderd, anderen ontbraken en werden toegevoegd zoals gewicht, lengte, roken, dosis gonadotrofines, aantal embryo’s, embryokwaliteit, cancelling enz. (Voor een volledige lijst van alle parameters uit de database wordt verwezen naar Bijlage 1). De ontbrekende parameters (zowel de parameters die in het geheel niet aan bod kwamen als de zogenaamde ‘missings’) werden uit de patiëntendossiers gehaald en manueel ingegeven in de database.


27


2009-2010


Een aantal variabelen uit de database vragen om verduidelijking: ‘BMI’ werd arbitrair op 2 manieren ingedeeld: BMI ingedeeld in 4 groepen

[0,20[ [20,25[ [25,30[ [30,50]

BMI dichotoom met cut-off van 25

[0,25[ [25,50]

Tabel 4: Verschillende indelingen van BMI voor berekening resultaten.

Er werd eveneens een analyse uitgevoerd met BMI verdeeld in 5 groepen, waarbij de laatste groep bij ‘BMI ingedeeld in 4 groepen’ werd gesplitst in een groep [30,35[ en een groep [35,50]. Deze laatste groep was echter te klein (14 patiënten) om een betrouwbare analyse te garanderen en de onderverdeling in 5 groepen werd om die reden niet in de resultaten opgenomen. Ook werd de analyse uitgevoerd met een dichotoom verdeelde BMI, waarbij de groep patiënten met een ‘normaal BMI’ ([20,25[) werd afgewogen tegen alle andere patiënten (BMI < 20 en BMI ≥ 25). Omdat deze indeling geen nieuwe informatie opleverde, werd ook deze analyse niet opgenomen in de resultaten. Er werd gekozen om niet te werken met de WHO-indeling (zie 1.1.2.1) gezien de gebruikte indeling in deze scriptie (in 4 groepen en dichotoom) beter aansluit bij de kliniek en de geraadpleegde internationale literatuur.

De kwaliteit van de embryo’s wordt ingedeeld in ‘excellent’, ‘gemiddeld’ en ‘slecht’. Dit wordt bepaald op basis van het percentage fragmentatie (zie Tabel 5). Deze variabelen (aantal embryo’s van ‘excellente’, ‘gemiddelde’ en ‘slechte’ kwaliteit), evenals het ‘totaal aantal embryo’s’ worden in een analyse telkens afgewogen ten opzichte van de patiëntenpopulatie die reeds een transfer onderging. Dit wordt gedaan opdat de berekende gemiddelden niet zouden interfereren met de patiënten die nul embryo’s hebben (omdat ze geen pick-up, geen eicellen of geen zaadcellen hadden).

Excellente of Top embryo’s Score 5 Excellente of Top embryo’s Score 4 Gemiddelde embryo’s Score 3 Slechte embryo’s Score 2 Slechte embryo’s Score 1 Tabel 5: Kwaliteit embryo’s (Van Royen et al., 1999).

0% fragmentatie 1-10% fragmentatie 11-25% fragmentatie 26-50% fragmentatie 51-99% fragmentatie

Het verloop van de cyclus, met de verschillende stappen en het aantal patiënten per stap, wordt weergegeven in Figuur 2.


28


2009-2010


583 patiënten bij start stimulatie -45

Cancelling dr onvoldoende ovariële respons

-3

Cancelling dr OHHS

-5

Geen transfer wegens geen eicellen

-35

Geen transfer wegens geen zaadcellen

-7

Geen transfer wegens geen embryo

-3

Geen transfer wegens persoonlijke reden

-326

HCG-

-29

Miskraam

-1

Abortus

-15

Loss to follow-up

-1

Doodgeboorte

-1

Loss to follow-up

538

535 patiënten bij pick-up

530 495 488

485 patiënten bij transfer

159 patiënten HCG+

130 129

114 patiënten: bevallen

113

112 patiënten: levendgeboortes Figuur 2: Verloop van de cyclus met verschillende tussenstappen en aantal patiënten.


29


2009-2010


De variabele ‘Transferuitkomst’ wordt op drie manieren benaderd: per cyclus, per pick-up en per transfer. Dit wordt schematisch weergegeven in Figuur 3 en Tabel 6.

Transferuitkomst: in twee groepen: HCG+ en HCG-

Kans op pick-up per cyclus

Begin cyclus

Kans op transfer per pick-up

Kans op HCG+ per transfer

Pick-up

Transfer

Transferuitkomst

Kans op HCG+ per pick-up

Figuur 3: Transferuitkomst per cyclus en de tussenstappen.

Transferuitkomst (HCG+) per cyclus

Kans op HCG+ bij de hele studiepopulatie (start stimulatie)

Transferuitkomst (HCG+) per pick-up

Kans op HCG+ bij de patiënten die reeds een pick-up ondergingen

Transferuitkomst (HCG+) per transfer Kans op HCG+ bij de patiënten die reeds een transfer ondergingen Tabel 6: Transferuitkomst: drie indelingen.

Een positieve transferuitkomst wordt gedefinieerd als een positief serum HCG (Humaan Chorion Gonadotrofine). Dit wordt bepaald op de 16e dag na de punctie.

Los van de transferuitkomst wordt ook de kans op een pick-up geëvalueerd. Deze wordt beschouwd in het begin van de cyclus en ten opzichte van alle patiënten. Vervolgens wordt ook de kans op transfer geëvalueerd, deze wordt echter beschouwd ten opzichte van de patiënten die al een pick-up ondergingen (zie Figuur 3).

Met het ‘aantal foetussen op 12 weken’ wordt het aantal levende foetussen, met hartactiviteit, bedoeld.


30


2009-2010


De omschrijving van het behandelingsprotocol, cancelling (geen pick-up), geen transfer, het zwangerschapsresultaat, de ligging van het kind, het type bevalling en het type anesthesie wordt weergegeven in Tabel 7.

Behandelingsprotocol

Cancelling (geen pick-up)

Wel een pick-up maar geen transfer

Resultaat zwangerschap

Ligging

Decapeptyl short/Menopur Decapeptyl short/ Gonal-F Decapeptyl short/ Puregon Clomid Orgalutran/ Puregon Decapeptyl long/ Puregon Decapeptyl long/ Menopur Door onvoldoende ovariële respons Door risico op ovarieel hyperstimulatie syndroom (OHSS) Door gebrek aan zaadcellen Door gebrek aan eicellen Door gebrek aan embryo’s Omwille van persoonlijke redenen Miskraam Geïnduceerde abortus Mola Levende geboorte Loss of follow-up Hoofdligging Stuitligging Dwarsligging

Type bevalling

Vaginaal Keizersnede

Geen anesthesie Algemene anesthesie Type anesthesie Lokale anesthesie Epidurale anesthesie Tabel 7: Invulling van een aantal variabelen gebruikt in de univariate analyse.

2.3. Literatuur Voor het zoeken van artikels werd de online database Pubmed geraadpleegd. Volgende zoektermen werden gebruikt:

effect of BMI on fertility treatment effect of BMI on ART effect of BMI on IVF (Settings) (BMI) AND (fertility treatment) effect of BMI on ICSI effect of obesity on fertility treatment effect of obesity on assisted reproduction Tabel 8: Zoektermen Pubmed.


31


2009-2010


Omdat er zo een grote hoeveelheid aan goede studies en artikels voorhanden bleek te zijn, werd de selectie van de te gebruiken artikels beperkt tot diegene van de laatste 12 jaar. Ook, via referenties uit de geselecteerde artikels, werd de bibliografie uitgebreid. De meeste artikels waren online beschikbaar via de Universiteit Gent, enkele werden uit de Biomedische Bibliotheek gehaald. Er werden eveneens een aantal wetenschappelijke boeken uit de Bibiotheek van de Vrouwenkliniek en de Biomedische bibliotheek in het Universitair ziekenhuis te Gent geraadpleegd.

2.4. Statistiek De resultaten van het opzoekingswerk werden in een eerste fase geëxporteerd naar Excel. Voor de verdere statistische verwerking werd gebruik gemaakt van SPSS 17.0 (Statistical Package for the Social Sciences). De meetresultaten werden ingebracht door het Excel bestand in te lezen in SPSS en de variabelen werden aangepast door middel van het venster “variabele view”. Nadien werden een aantal univariate (Chi², Mann-Whitney U, Fisher’s Exact, Wilcoxon, Kruskal-Wallis, Anova, Student T-testen) en multivariate (binomiale regressie) testen uitgevoerd. Er werd, waar mogelijk, gekozen voor parametrische testen gezien de grootte van de patiëntenpopulatie (wanneer uit figuren bleek dat de verscheidenheid tussen de groepen te groot was werd overgeschakeld op een niet-parametrische test). Voor een overzicht van de testen en de voorwaarden voor toepassing: zie Tabel 9.

Categorisch 2 steekproeven Continu Categorisch

Parametrisch Niet-parametrisch

Chi²-test Fisher’s Exact-test Student t-test Mann-Whitney U-test Chi²-test

> steekproeven

Parametrisch One Way Anova Continu Niet-parametrisch Kruskall-Wallis-test Tabel 9: Gebruikte testen bij de univariate analyse in SPSS (De Moor and Van Maele, 2008).

De programmatietaal van de verschillende statistische voorstellingen en testen werd opgeslagen in de syntax (een opeenvolging van commando’s die door SPSS wordt uitgevoerd op de oorspronkelijke database). In samenwerking met de Cel voor Biomedische Statistiek, Professor G. Van Maele en Mevr. I. Delbaere van de Universiteit Gent werd een grondige analyse gemaakt van de parameters en hun onderlinge verbanden.

In de univariate analyse werd nagegaan of er een significant verband bestaat tussen alle variabelen onderling. Enkel de resultaten ten opzichte van de variabele ‘BMI’ zijn relevant voor dit onderzoek en worden beschreven in 3.2. De P-waarden (significant als P-waarde ≤ 0,05) van de uitgevoerde analyses van ‘BMI’ t.o.v. andere variabelen kunnen teruggevonden worden in Tabel 12.


32


2009-2010


Gezien in de literatuur sprake is van een mogelijk leeftijdsafhankelijk verband tussen BMI en transferuitkomst (zie 1.2.1.5) wordt in punt 3.2.3 nagegaan of dit verband ook in deze studie kan worden aangetoond. De leeftijd werd opgesplitst in ≤ 35 jaar en > 35 jaar, naar analogie met de geraadpleegde literatuur. Er werd als uitkomst ruimer gekeken dan de parameters gebruikt in de desbetreffende literatuur. De gekozen uitkomst is: de kans op pick-up, de kans op pick-up na transfer en de kans op HCG+ na pick-up, na transfer en per cyclus.

In de multivariate analyse wordt geprobeerd verschillende variabelen in verband te brengen met een uitkomst (kans op pick-up). Deze analyse wordt uitgevoerd om in te schatten of een gevonden univariaat verband onafhankelijk is (geen interfererende variabelen, die instaan voor het eigenlijk verband).

Gezien BMI (in 4 groepen) univariaat, wat betreft uitkomstvariabelen, enkel gecorreleerd is met de kans op pick-up, is het enkel nuttig deze analyse multivariaat uit te voeren. Analyses die univariaat geen verband vertonen met BMI, kunnen multivariaat, door middel van een analyse waarin BMI centraal wordt geplaatst, niet worden uitgevoerd.

De variabelen gebruikt in de multivariate analyse zijn ‘leeftijd’, ‘roken’, ‘pariteit’ en ‘BMI’. Voor deze variabelen werd gekozen, omdat wordt vermoed (op basis van evidentie uit de kliniek en de internationale literatuur), dat zij een invloed uitoefenen op de kans op pick-up én dat zij het verband tussen BMI en pick-up zouden kunnen beïnvloeden als confounder (heeft een invloed op BMI en uitkomst) of intermediaire (heeft een invloed op de uitkomst en wordt zelf beïnvloed door BMI) variabele.

In de multivariate analyse werd BMI eerst als enige variabele uitgezet ten opzichte van de uitkomst (deze analyse is vergelijkbaar met een univariate analyse). Eén voor één werd een volgende variabele uit de lijst toegevoegd en vervolgens weer weggehaald. De variabelen die een significant resultaat vertoonden in combinatie met BMI werden samen in een model geplaatst. Dit model wordt in de discussie verder besproken.

2.5. Ethisch Comité Vóór deze studie werd opgezet, werd een aanvraag ingediend bij het Ethisch Comité om toestemming te krijgen de patiëntendossiers op de afdeling van de vrouwenkliniek in het Universitair Ziekenhuis te Gent te raadplegen. Die aanvraag werd snel goedgekeurd en het licht werd op groen gezet voor het uitvoeren van dit onderzoek (de goedkeuring van het Ethisch Comité kan teruggevonden worden in Bijlage 2). Wat is het effect van overgewicht bij de vrouw op het verloop en de uitkomst van een eerste IVF/ICSI-behandeling omwille van mannelijke subfertiliteit?

33


2009-2010


3. Resultaten 3.1. Inleiding: beschrijvende parameters In Tabel 10 worden de gemiddelden weergegeven van alle onderzochte (continue) parameters in de studiepopulatie. Deze gemiddelden worden uitgedrukt ten opzichte van de volledige studiepopulatie, tenzij anders vermeld. VARIABELE GEMIDDELDE Leeftijd 30,79 BMI 23,58 kg/m² Startdosis gonadotrofines 196 IE Totaaldosis gonadotrofines13 2451 IE Aantal dagen stimulatie13 11,94 Aantal eicellen uit pick-up13 12,32 Totaal aantal embryo’s14 7,77 Aantal embryo’s van ‘excellente’ kwaliteit14 3,87 Aantal embryo’s van ‘gemiddelde’ kwaliteit14 2,82 Aantal embryo’s van ‘slechte’ kwaliteit14 0,90 Geboortegewicht15 3290 g Tabel 10: Beschrijvende parameters studiepopulatie: gemiddelden.

Standaard Deviatie (SD) 4,58 4,28 52,6 IE 904,0 IE 3,07 8,20 5,08 3,70 2,80 1,58 544,3

Voor de categorische variabelen (Tabel 11) wordt het aantal patiënten weergegeven dat tot de beschreven groep behoort en het percentage van dat aantal in de populatie. Dit percentage wordt berekend ten opzichte van de gehele populatie (exclusief de ‘missings’ voor deze parameter), tenzij anders vermeld. Voor de variabelen die verband houden met de zwangerschap werd het percentage berekend ten opzichte van het totaal aantal patiënten dat HCG+ is en gekend is voor de desbetreffende parameter (het aantal patiënten wordt telkens weergegeven (N) en staat gelijk aan het aantal patiënten HCG+ (159) min de missings voor de desbetreffende parameter). VARIABELE Roken Cancellings (geen pick-up)

Patiënten die wel een pick-up maar geen transfer ondergingen

Aantal patiënten ten opzichte van de volledige populatie tenzij anders vermeld (%) 98/583 (17,1%) Totaal 48/583 (8,2%) Door onvoldoende ovariële respons 45 Door risico OHSS 3 Totaal 50/535(9,3%16) Door gebrek aan zaadcellen 35 Door gebrek aan eicellen 5 Door gebrek aan embryo’s 7 Omwille van persoonlijke redenen 3

Transfer

485/535 (90,7%16)

HCG+ / transfer

159/485 (32,8%17)

13

Dit gemiddelde werd berekend op de patiënten die een pick-up ondergingen. Dit gemiddelde werd berekend op de patiënten die een transfer ondergingen. 15 Dit gemiddelde werd berekend op de patiënten die zwanger waren. 16 Percentage van de patiënten die een pick-up ondergingen. 17 Percentage van de patiënten die een transfer ondergingen. 14


34


2009-2010


Bloedverlies 1e trimester

AANTAL PATIËNTEN ten opzichte van patiënten met HCG+ die gekend zijn voor desbetreffende parameter (maximum N = 159) 0 42 (11,9%) 1 114 (71,7%) 2 3 (1,3%) 16/122 (13,1%)


3/106 (2,8%)


2/106 (1,9%)

Preterme contracties

9/102 (8,8%)

Hypertensie

8/103 (7,8%)

PPROM

0

Zwangerschapsvergiftiging

2/101 (2,0%)

VARIABELE Aantal foetussen 12 weken N = 159

IUGR Resultaat zwangerschap N = 142 Type bevalling N = 104 Inductie N = 103 Ligging N = 99 Anesthesie N = 102

Apgar 1 min N = 82

Apgar 5 min N = 80

Apgar 10 min N = 79

1/103 (1,0%) Miskraam Geïnduceerde abortus Mola Levende geboorte Vaginaal Keizersnede

29 (20,4%) 1 (0,7%) 0 112 (78,9%) 91 (87,5%) 13 (12,5%)

23 (22,3%) Hoofdligging Stuitligging Dwarsligging Geen anesthesie Algemene anesthesie Lokale anesthesie Epidurale anesthesie 4 5 6 7 8 9 10 7 8 9 10 7 8 9 10

95 (96%) 3 (3%) 1 (1%) 30 (29,4%) 0 6 (5,9%) 66 (64,7%) 2 (2%) 1 (1%) 2 (2%) 9 (11%) 14 (17%) 41 (50%) 13 (16%) 4 (5,00%) 6 (7%) 46 (58%) 24 (30%) 1 (1%) 4 (5%) 32 (41%) 42 (53%)

Doodgeboren 1 (0,9%) N = 107 Vroegneonatale sterfte 0 N = 112 Laatneonatale sterfte 0 N = 112 Malformaties 5 (4,8%) N = 105 Tabel 11: Beschrijvende parameters studiepopulatie: aantal patiënten en % t.o.v. de populatie. Voor zwangerschapsparameters werd gekeken t.o.v. patiënten met HCG+ waar desbetreffende parameter voor gekend is (N = max. 159). Andere parameters t.o.v. volledige populatie tenzij anders vermeld d.m.v. voetnoot. Wat is het effect van overgewicht bij de vrouw op het verloop en de uitkomst van een eerste IVF/ICSI-behandeling omwille van mannelijke subfertiliteit?

35


2009-2010


3.2. Univariate analyse De uitgevoerde analyses ten opzichte van ‘BMI’ worden samengevat in Tabel 12. De bespreking wordt beperkt tot de significante resultaten (P-waarde < 0,05) (grijze cellen in Tabel 12). Bij de zwangerschapsparameters worden de analyses enkel uitgevoerd bij de patiënten die zwanger (HCG+) waren. Voor de overige analyses wordt telkens de volledige studiepopulatie meegenomen, tenzij anders vermeld. BMI dichotoom: < 25 en ≥ 25 Leeftijd (zie Figuur 4 en 5) 0,916 0,932 Roken 0,438 0,322 Startdosis gonadotrofines 0,278 0,414 Totaaldosis gonadotrofines18 0,025 0,069 Aantal dagen stimulatie18 0,006 0,007 Aantal eicellen uit pick-up18 0,059 0,170 Totaal aantal embryo’s19 0,429 0,309 Aantal embryo’s van ‘excellente’ kwaliteit19 0,997 0,622 Aantal embryo’s van ‘gemiddelde’ kwaliteit19 0,147 0,029 Aantal embryo’s van ‘slechte’ kwaliteit19 0,371 0,307 Kans op pick-up per cyclus (zie Figuur 6 en 7) 0,005 0,062 Kans op transfer na pick-up 0,118 0,068 HCG+/pick-up 0,398 0,183 HCG+ / transfer 0,905 0,911 HCG+ / cyclus 0,660 0,350 Aantal foetussen 12 weken 0,624 0,578 Bloedverlies 1e trimester 0,199 0,198 Bloedverlies 2e trimester 0,116 0,128 Bloedverlies 3e trimester 0,693 Preterme contracties Hypertensie 0,539 0,385 PPROM Zwangerschapsvergiftiging 0,440 0,390 IUGR 0,233 0,233 Resultaat zwangerschap 0,529 0,860 Type bevalling 0,051 0,290 Inductie 0,603 0,585 Ligging 0,897 Anesthesie 0,649 0,493 Geboortegewicht 0,889 0,260 Apgar 1 min 0,355 0,253 Apgar 5 min 0,388 0,076 Apgar 10 min 0,158 0,394 Doodgeboren Vroegneonatale sterfte Laatneonatale sterfte Malformaties 0,132 0,086 Tabel 12: Univariate analyse van ‘BMI’ t.o.v. andere variabelen. Significantie vanaf P-waarde ≤ 0,05. BMI in 4 categorieën

18 19

Enkel de patiëntengroep die een pick-up onderging werd meegenomen in de analyse Enkel de patiëntengroep die een transfer onderging werd meegenomen in de analyse


36


2009-2010


Figuur 4 en 5: Gemiddelde leeftijd per BMI groep (in 4 groepen en dichotoom): de gemiddelde leeftijd is niet significant verschillend tussen de verschillende BMI-groepen.

3.2.1. BMI in 4 groepen De totale dosis gonadotrofines en het aantal dagen stimulatie nemen toe bij een oplopend BMI (zie Tabel 13). Gemiddelde totaaldosis Gemiddeld aantal dagen stimulatie gonadotrofines (IE) Gem. SD Gem. SD < 20 2301 725,1 11,6 2,40 [20,25[ 2440 933,4 11,8 3,08 [25,30[ 2485 844,6 12,3 2,96 [30,50] 2795 1108,2 13,4 4,10 Tabel 13: Gemiddelde totaaldosis gonadotrofine en aantal dagen stimulatie per BMI-klasse (4). BMI in 4 groepen

De kans op pick-up is het hoogst bij een BMI < 20. Tussen de tweede en derde BMI-categorie (respectievelijk [20,25[ en [25,30[) is het verschil niet groot (iets meer kans op pick-up in de derde BMI-categorie). In de vierde BMI-categorie ([30,50]) is de kans op een pick-up zeer sterk verlaagd ten opzichte van de kans op pick-up bij een normaal BMI ([20,25[). (zie Tabel 14 en Figuur 6)

Kans op pick-up per cyclus BMI in 4 groepen OR < 20 t.o.v. [20,25[ 1,168 [25,30[ t.o.v. [20,25[ 1,099 [30,50] t.o.v. [20,25[ 0,254 Tabel 14: OR en BI van pick-up per cyclusper BMI-klasse (4).

95% BI [0,462;2,955] [0,458;2,637] [0,117;0,549]


37


2009-2010


Figuur 6 en 7: De kans op pick-up per BMI groep (respectievelijk 4 en 2 groepen). De kans op pick-up is evenwel niet significant bij 2 BMI-groepen (zie Tabel 12).

3.2.2. BMI dichotoom met cut-off van 25 Het gemiddeld aantal dagen stimulatie neemt toe bij een oplopend BMI. Het aantal embryo’s van ‘gemiddelde’ kwaliteit daalt met toenemend BMI (zie Tabel 15). Gemiddeld aantal embryo’s ‘gemiddelde’ kwaliteit Gem. SD Gem. SD < 25 11,7 2,93 3,0 2,90 ≥ 25 12,6 3,34 2,4 2,45 Tabel 15: Gemiddeld aantal dagen stimulatie en aantal embryo’s van ‘gemiddelde’ kwaliteit per BMI-klasse (2). BMI dichotoom met cutoff van 25

Gemiddeld aantal dagen stimulatie


38


2009-2010


3.2.3. BMI en leeftijd vs. pick-up, transfer en transferuitkomst In Tabel 16 worden de analyses weergegeven tussen de verschillende BMI-groepen en de kans op een pick-up, transfer en een positieve transferuitkomst (HCG+). Deze analyses werden telkens uitgevoerd voor 2 leeftijdsklassen: ≤ 35 jaar en > 35 jaar. In Tabellen 17 en 18 worden de OR en het 95% BI weergegeven voor de significante analyses uit Tabel 16 (grijze cellen in Tabel 16). BMI in 4 groepen BMI dichotoom met cut-off van 25 > 35 jaar > 35 jaar ≤ 35 jaar ≤ 35 jaar 0,038 0,020 0,110 0,342 Pick-up 0,034 0,211 0,083 0,360 Transfer na pick-up 0,479 0,306 0,583 0,082 HCG+ per pick-up 0,794 0,892 0,904 0,776 HCG+ per transfer 0,786 0,560 0,498 0,586 HCG+ per cyclus Tabel 16: Significantie van BMI ten opzichte van pick-up, transfer en transferuitkomst (HCG+) per leeftijdscategorie. Significant vanaf P-waarde ≤ 0,05.

Bij vrouwen van 35 jaar of jonger daalt de kans op pick-up naarmate het BMI toeneemt. Bij vrouwen ouder dan 35 jaar zien we een beduidend lagere kans op pick-up in de laagste en hoogste BMI-groep. De derde BMI-groep heeft de hoogste kans op een pick-up. (zie Tabel 17 en Figuur 8)

Kans op pick-up ≤ 35 jaar

Kans op pick-up > 35 jaar

OR

OR

BMI in 4 groepen 95% BI

< 20 t.o.v. [20,25[ 1,842 [0,526;6,452] 0,452 [25,30[ t.o.v. [20,25[ 0,968 [0,369;2,538] 1,839 [30,50] t.o.v. [20,25[ 0,310 [0,124;0,771] 0,121 Tabel 17: OR en BI voor de kans op pick-up per BMI groep (4) en per leeftijdscategorie.

95% BI [0,101;2,029] [0,208;16,241] [0,025;0,575]

Figuur 8: Kans op pick-up per BMI-groep (4) en per leeftijdscategorie.


39


2009-2010


Figuur 9: Kans op pick-up per BMI-groep (2) en per leeftijdscategorie: deze analyse is evenwel niet significant (zie Tabel 16).

De kans op transfer na het doormaken van een pick-up is bij vrouwen ouder dan 35 jaar duidelijk gecorreleerd met BMI. Naarmate de BMI stijgt wordt de kans op transfer kleiner (zie Tabel 18).

Kans op transfer > 35 jaar BMI dichotoom met cut-off van 25 OR

95% BI

≥ 25 t.o.v. < 25 0,211 [0,052;0,864] Tabel 18: OR en BI voor de kans op transfer na pick-up per BMI groep (2) en per leeftijdscategorie.

Figuur 10: Kans op transfer na pick-up per BMI-groep ( 2) en per leeftijdscategorie.


40


2009-2010


Om de verminderde kans op transfer met stijgend BMI, bij vrouwen ouder dan 35 jaar, te verduidelijken werden onderstaande analyses uitgevoerd:

Bij vrouwen die een pick-up ondergingen is er een significant verband tussen de leeftijd (wanneer dichotoom beschouwd met cut-off van 35 jaar) en het aantal eicellen uit pick-up, het totaal aantal embryo’s, evenals het aantal embryo’s van ‘excellente’ en ‘gemiddelde’ kwaliteit. (zie grijze cellen in Tabel 19)

Totaal aantal embryo’s

Aantal embryo’s ‘excellente’ kwaliteit

Aantal embryo’s ‘gemiddelde’ kwaliteit

Aantal embryo’s ‘slechte’ kwaliteit

Aantal eicellen uit pick-up

< 0,001

0,012

0,001

0,436

< 0,001

Leeftijd dichotoom met cut-off van 35 jaar

Tabel 19: P-waarden (significant vanaf P –waarde ≤ 0,05) voor leeftijd t.o.v het aantal eicellen uit pick-up, het totaal aantal embryo’s en het aantal embryo’s van ‘excellente’, ‘gemiddelde’ en ‘slechte’ kwaliteit.

Naarmate de leeftijd stijgt, daalt het totaal aantal embryo’s evenals het aantal embryo’s van ‘excellente’ en ‘gemiddelde’ kwaliteit. Ook het aantal eicellen uit pick-up daalt met stijgende leeftijd. Het aantal embryo’s van ‘slechte’ kwaliteit is niet verschillend boven en onder 35 jaar (zie Tabel 19, 20, 21).

Leeftijd met cut-off van 35 jaar

Totaal aantal embryo’s Gem.

SD

Aantal eicellen uit pick-up Gem.

7,5 5,61 13,1 ≤ 35 jaar > 35 jaar 5,4 4,43 9,0 Tabel 20: Gemiddeld totaal aantal embryo’s en aantal eicellen uit pick-up per leeftijdsgroep.

Leeftijd met cut-off van 35 jaar

Aantal embryo’s van ‘excellente’ kwaliteit Gem.

SD

SD 8,16 7,58

Aantal embryo’s van ‘gemiddelde’ kwaliteit Gem.

SD

3,8 3,99 2,7 2,87 ≤ 35 jaar > 35 jaar 2,6 2,98 1,9 2,31 Tabel 21: Gemiddeld aantal embryo’s van ‘excellente’ en ‘gemiddelde’ kwaliteit per leeftijdsgroep.


41


2009-2010


3.3. Multivariate analyse BMI, onderverdeeld in 4 groepen, werd geanalyseerd ten opzichte van de kans op pick-up. Aan die analyse werd telkens een variabele toegevoegd (samen met BMI ten opzichte van pick-up) en terug weggehaald. Zo werd elke variabele overlopen. De P-waarden van die variabelen en van BMI in de analyse met die variabele worden weergegeven in Tabel 22. Variabele P-waarde van BMI P-waarde van variabele BMI (4 groepen) 0,005 Leeftijd 0,003 0,004 Pariteit 0,353 0,018 Roken 0,024 0,005 Tabel 22: Multivariate analyse: kans op pick-up per cyclus (BMI in 4 categorieën). Significant vanaf P-waarde ≤ 0,05.

De variabelen die niet significant zijn (pariteit) hebben geen onafhankelijk effect op het al dan niet hebben van een pick-up (BMI blijft significant want deze blijft een effect hebben op de kans op pickup). De variabelen die significant zijn en waarbij BMI ook significant blijft, werden samen in een analyse geplaatst (zie Tabel 23). Deze variabelen hebben immers allemaal, onafhankelijk van BMI, een effect op het al dan niet ondergaan van een pick-up. Variabele P-waarde BMI (4 groepen) 0,004 Leeftijd 0,002 Roken 0,022 Tabel 23: Step-up analyse van BMI in 4 categorieën ten opzichte van

OR 0,604 0,908 0,451 pick-up. Significantie

95% BI [0,426;0,855] [0,853;0,966] [0,228;0,890] vanaf P –waarde ≤

0,05.

Uit Tabel 23 blijkt dat het samenvoegen van de significante variabelen (waarbij BMI ook significant blijft) een goede analyse vormt. De variabelen blijven immers allemaal significant. Dit wijst erop dat niet alleen BMI, maar ook leeftijd en roken significant en volstrekt onafhankelijk van elkaar gecorreleerd zijn met de kans op pick-up.


42


2009-2010


4. Discussie 4.1. Bespreking resultaten 4.1.1. Univariate analyse Uit Tabel 12 kan worden afgeleid dat BMI (ongeacht de indeling) significant correleert met het aantal dagen stimulatie. Wat betreft de totale dosis gonadotrofines is er enkel een relatie met BMI verdeeld in 4 groepen. In deze analyses werd reeds gecorrigeerd voor de patiënten die een cancelling ondergingen (en die per definitie minder dagen stimulatie hebben). Zowel de totale dosis gonadotrofines als het aantal dagen stimulatie stijgt met toenemend BMI. Dit komt overeen met wat door het merendeel van de auteurs reeds werd beschreven (zie 1.2.1.1). Het aantal embryo’s van ‘gemiddelde’ kwaliteit daalt naarmate de BMI (enkel bij dichotoom BMI) toeneemt. Dit komt niet overeen met de literatuur waarin Thum et al. (2007) geen significant verschillend aantal embryo’s konden aantonen tussen de verschillende BMI-groepen. De kans op pick-up is enkel gecorreleerd met BMI verdeeld in 4 groepen. Wanneer BMI dichotoom wordt beschouwd is deze analyse niet meer significant. Tabel 14 toont aan dat de significante analyse bij BMI in 4 groepen voornamelijk te wijten is aan de beduidend slechtere kans op pick-up bij een BMI hoger dan 30. De patiënten met een BMI tussen 25 en 30 blijken niet minder kans te hebben op een pick-up dan de patiënten met een normaal BMI [20,25[. Dit is de reden waarom er geen significant verband kan aangetoond worden bij een dichotoom BMI; bij de patiënten met een BMI ≥ 25 heffen de patiënten met een BMI < 30 de sterk negatieve resultaten van de patiënten met een BMI > 30 op. Figuur 7 geeft echter wel de negatieve (doch niet significante) trend weer die kan waargenomen worden wat betreft de kans op pick-up bij een BMI ≥ 25. In deze studie bestaat de groep die geen pick-up, en bijgevolg een cancelling, ondergaat uit 48 patiënten. Van deze groep ondergingen 45 patiënten geen pick-up omwille van onvoldoende ovariële respons en 3 patiënten omwille van een verhoogd risico op OHSS (Ovarieel Hyperstimulatie Syndroom). Het BMI van deze laatste 3 patiënten ligt tussen 21,5 en 22,5 en is bijgevolg normaal. Hieruit kan geconcludeerd worden dat de correlatie tussen BMI en pick-up te wijten is aan het deel van de patiënten dat geen pick-up onderging omwille van onvoldoende ovariële respons. Spandorfer et al. (2004) vonden ook significant meer cancellings omwille van onvoldoende ovariële respons bij vrouwen met een hoog BMI. Zij stelden echter ook een significant lager aantal eicellen uit pick-up vast bij vrouwen met een hoog BMI. Uit Tabel 12 blijkt dat het aantal eicellen uit pick-up (bij een BMI in 4 groepen) in deze studie randsignificant is. Van Swieten et al. (2005) vonden net als Maheshwari et al. (2007) een stijgende trend in het aantal cancellings naarmate de BMI toeneemt. Er kon echter geen significant verband worden aangetoond bij deze twee auteurs. Wat is het effect van overgewicht bij de vrouw op het verloop en de uitkomst van een eerste IVF/ICSI-behandeling omwille van mannelijke subfertiliteit?

43


2009-2010


De kans om een transfer te ondergaan eens een pick-up heeft plaatsgehad is niet gecorreleerd met de BMI. Dit kan waarschijnlijk verklaard worden doordat er, bij de meerderheid van de patiënten (70%) die geen transfer ondergaat na pick-up, een afwezigheid van zaadcellen is bij de partner. Dit is per definitie niet gecorreleerd met het BMI van de vrouw. Volgens Fedorcsák et al. (2004) is er echter een lineaire associatie tussen de BMI en de transferratio. Deze auteur maakt evenwel geen onderscheid tussen een fall-out vóór en na de pick-up. De patiënten die niet tot een transfer komen, kunnen bijgevolg ook patiënten zijn die geen pick-up hadden. Wanneer in dit onderzoek de patiënten, die geen pick-up hebben, worden samengeteld met degene die geen transfer (maar wel een pick-up) hebben, naar analogie met Fedorcsák et al. (2004), en deze groep wordt geanalyseerd met de BMI, wordt ook een significant resultaat bekomen (P-waarde = 0,001 bij BMI verdeeld in 4 groepen en P-waarde = 0,009 bij dichotoom verdeeld BMI) (zie Bijlage 3 voor grafieken). In deze studie werd echter aangetoond dat dit significante resultaat te wijten is aan de groep die geen pick-up ondergaat (en niet aan de groep patiënten die wel een pick-up maar geen transfer ondergaat). Na transfer is er geen verschil meer wat betreft het bekomen van een positieve transferuitkomst (HCG+) tussen de verschillende BMI-klassen. Samengevat betekent dit dat vrouwen met een verhoogd BMI, met name > 30, significant minder kans hebben op het ondergaan van een pick-up. Na het doorgaan van een pick-up zijn hun kansen op tranfer en op zwangerschap (HCG+) dezelfde als voor vrouwen met een normaal BMI. Hieruit zou logischerwijs geconcludeerd kunnen worden dat vrouwen met een hoog BMI minder kans hebben op een zwangerschap (HCG+) per gestarte cyclus. Dit kon in deze studie echter niet worden aangetoond. Dit kan verklaard worden aan de hand van Tabel 24. Het absoluut aantal patiënten zonder pick-up is dermate klein ten opzichte van de patiënten die wel een pick-up hebben gehad dat zij niet doorwegen in de analyse wanneer deze per cyclus wordt beschouwd. Aantal patiënten zonder pick-up (%)

Aantal patiënten met pick-up (%) Geen HCG+ HCGtransfer

Totaal

TOTAAL

< 25

29 (6,8)

120 (30,4)

242 (61,4)

32 (8,1)

394 (93,14)

423

≥ 25

19 (11,9)

39 (27,6)

83 (58,9)

19 (13,5)

141 (88,1)

160

Totaal

48 (8,2)

159 (29,7)

325 (60,7)

51 (9,5)

535 (91,8)

583

< 20

6 (6,1)

30 (32,6)

54 (58,7)

8 (8,7)

92 (93,9)

98

[20,25[

23 (7,1)

90 (29,8)

188 (62,2)

24 (7,9)

302 (92,9)

325

[25,30[

7 (6,5)

28 (27,7)

62 (61,4)

11 (10,9)

101 (93,5)

108

[30,50]

12 (23,1)

11 (27,5)

21 (52,5)

8 (20,0)

40 (76,9)

52

Totaal

48 (8,2)

159 (29,7)

325 (60,7)

51 (9,5)

535 (91,8)

583

Tabel 24: Frequentieverdeling van pick-up en transferuitkomst per BMI-groep. Wat is het effect van overgewicht bij de vrouw op het verloop en de uitkomst van een eerste IVF/ICSI-behandeling omwille van mannelijke subfertiliteit?

44


2009-2010


Wanneer, naar aanleiding van de artikels van Martinuzzi et al. (2008) en Sneed et al. (2008) het verband tussen transferuitkomst en BMI per leeftijdsgroep wordt beschouwd, kan enkel worden aangetoond dat er, ongeacht de leeftijd, een verband bestaat tussen de kans op pick-up en BMI (enkel wanneer BMI wordt ingedeeld in 4 groepen) (zie ook multivariate analyse). Dit komt overeen met de hoger beschreven univariate significantie (niet onderverdeeld per leeftijd). In tegenstelling tot de vrouwen van 35 jaar of jonger, waarbij de kans op pick-up een dalende trend beschrijft naarmate de BMI stijgt, kan er bij vrouwen ouder dan 35 jaar geen eenduidige trend worden vastgesteld. De kans op pick-up is bij deze vrouwen beduidend lager in de laagste (< 20) en hoogste ([30,50[) BMI-groep, maar is het hoogst in de derde BMI-groep ([25,30[) (zie ook Figuur 8). Dit zou verklaard kunnen worden door de hypothese dat bij oudere vrouwen met een meer ‘gematigd’ BMI de kans op pick-up voornamelijk wordt bepaald door hun leeftijd en dus minder BMI-afhankelijk is. Bij de extreme BMIgroepen is de prognose bij vrouwen ouder dan 35 jaar wel beduidend slechter dan bij jongere vrouwen. Dit is waarschijnlijk te wijten aan het cumulatieve effect van een hoge leeftijd en een hoog BMI op de kans op pick-up. Opvallend is de significant lagere kans op transfer bij vrouwen met een hoger BMI die ouder zijn dan 35 jaar. Eerder werd reeds beschreven dat dit niet aangetoond kon worden in de volledige patiëntenpopulatie. Deze analyse is enkel significant bij een dichotoom BMI, maar bij BMI verdeeld in 4 groepen is de P-waarde ook opvallend laag (P-waarde = 0,083). De kans op transfer na pick-up is dus enkel BMI-afhankelijk bij vrouwen ouder dan 35 jaar. Dit significant lager aantal transfers kan bijgevolg te wijten zijn aan de hogere leeftijd, de hogere BMI of aan beide.

Belangrijke vrouwelijke factoren om na een geslaagde pick-up toch geen transfer te hebben zijn een lager aantal embryo’s, een verminderde embryo-kwaliteit en het verkrijgen van een lager aantal eicellen uit de pick-up. Er kon univariaat geen eenduidig verband aangetoond worden tussen BMI en het aantal embryo’s, de embryo-kwaliteit en het aantal eicellen uit pick-up (zie Tabel 12). Wanneer het totaal aantal embryo’s en het aantal embryo’s van ‘excellente’, ‘gemiddelde’ en ‘slechte’ kwaliteit worden geanalyseerd per leeftijdsgroep, wordt er echter een significant lager totaal aantal embryo’s vastgesteld bij vrouwen ouder dan 35 jaar. Hetzelfde geldt voor het aantal embryo’s van ‘excellente’ en ‘gemiddelde’ kwaliteit. Vrouwen ouder dan 35 jaar hebben dus, ongeacht de BMI, minder embryo’s en dan voornamelijk minder kwalitatief goede embryo’s (het totale aantal embryo’s daalt maar het aantal embryo’s van ‘slechte’ kwaliteit blijft ongewijzigd). Ook het aantal eicellen verkregen uit pick-up is significant lager bij vrouwen ouder dan 35 jaar. Hieruit volgt dat vrouwen ouder dan 35 jaar, ongeacht hun BMI, een verminderde kans hebben op een transfer na pick-up.


45


2009-2010


Eerder werd beschreven dat het aantal eicellen uit pick-up lager is naarmate de BMI toeneemt (dit is echter niet significant). Dit wijst erop dat ook BMI een (evenwel niet significant aantoonbare) rol speelt in een lagere kans op transfer na een pick-up. De beduidend lagere kans op transfer na pick-up bij vrouwen ouder dan 35 jaar en met een BMI ≥ 25 is bijgevolg zowel te wijten aan de hogere leeftijd als aan de hogere BMI, maar de leeftijd is hierbij de dominante factor.

Met de bevinding van Martinuzzi et al. (2008), die aantoonden dat vrouwen onder 35 jaar geen negatief effect ondervinden van een hoog BMI, kan geen overeenkomst worden gevonden. In deze studie kan worden aangetoond dat ongeacht de leeftijd, vrouwen met een hoger BMI minder kans hebben op een pick-up. Een verband met de transferuitkomst (HCG+), zoals bij Martinuzzi et al. (2008) werd beschreven, kan echter niet worden aangetoond (zie eerder). Ook de bevindingen van Sneed et al. (2008) kunnen worden weerlegd. Sneed et al. (2008) toonden aan dat de rol van BMI minder groot is bij een leeftijd ouder dan 35 jaar. In deze studie kon worden aangetoond dat de ‘extreme’ BMI-groepen een beduidend slechtere prognose kennen bij vrouwen ouder dan 35 jaar. Deze studie beschouwt echter de kans op pick-up als uitkomst, in tegenstelling tot Sneed et al. (2008) waar de transferuitkomst wordt beschouwd. Wat betreft complicaties tijdens de zwangerschap en de partus en parameters van de baby kon geen significant verband worden aangetoond met BMI. Dit is te verklaren door het feit dat er in deze studie slechts een klein aantal patiënten complicaties ondervonden tijdens de zwangerschap en dat er veel missings waren voor deze parameters (zie Tabel 11).

4.1.2. Multivariate analyse In de multivariate analyse wordt het reeds aangetoonde univariate verband tussen BMI en de kans op pick-up nader onderzocht. Voor de kliniek is het van groot belang te weten of dit verband onafhankelijk is van andere factoren zoals leeftijd, pariteit en roken. Uit de multivariate analyse kan geconcludeerd worden dat de invloed van de BMI op de kans op pick-up onafhankelijk is van leeftijd en roken (pariteit is niet gecorreleerd met de kans op pick-up en kan bijgevolg de invloed van BMI op pick-up niet beïnvloeden). De leeftijd en het rookgedrag hebben ook, onafhankelijk van elkaar, een significante invloed op de kans op pick-up. Enkel BMI in 4 groepen werd multivariaat geanalyseerd ten opzichte van de kans op pick-up aangezien alleen hierbij reeds een univariaat verband werd beschreven.


46


2009-2010


4.1.3. Conclusie De belangrijkste conclusie die wordt weerhouden uit deze studie is dat BMI een onafhankelijke invloed uitoefent op de kans op pick-up, en op deze manier ook onrechtstreeks op de kans op transfer en een positieve transferuitkomst (HCG+). De invloed die BMI uitoefent op de kans op pick-up is onafhankelijk van de leeftijd en het rookgedrag van de patiënten en weerspiegelt zich voornamelijk bij patiënten met een BMI hoger dan 30. Uit deze studie kan tevens worden afgeleid dat, eens een pick-up heeft plaatsgehad, BMI geen invloed meer heeft op de kans op transfer en een positieve transferuitkomst (HCG+). De kritische periode ligt dus vooral in aanloop naar de pick-up: vrouwen met een hoog BMI, meer bepaald een BMI hoger dan 30, hebben veel meer kans op het ondergaan van een cancelling omwille van onvoldoende ovariële respons.

4.2. Bedenkingen bij het onderzoek In deze studie werden enkel patiënten geïncludeerd die reeds in de elektronische database van de Afdeling Reproductieve Geneeskunde in het Universitair Ziekenhuis te Gent opgenomen waren. Patiënten die op een foutieve wijze werden ingevoerd in deze database kunnen door de elektronische selectie ontbreken in deze studie (vb. ingegeven als tweede cyclus in plaats van eerste). Deze studie is retrospectief en bijgevolg onderhevig aan elke vorm van bias die eigen is aan een retrospectieve studie. Het feit dat de ‘verwachte’ uitkomst reeds gekend was uit de literatuur vóór aanvang van het onderzoek, garandeert in de regel geen 100% onbevooroordeelde werking. De patiëntendossiers werden één voor één doorzocht en handmatig ingevoerd. Hoewel dit met uiterste concentratie en precisie, en door twee studenten simultaan, werd uitgevoerd kan een manuele invoering onderhevig zijn aan fouten. De vraag rijst of de patiëntenpopulatie van het Universitair Ziekenhuis van Gent vergelijkbaar is met een patiëntenpopulatie elders (meer bepaald de patiëntenpopulatie in de bestudeerde literatuur). Het Universitair Ziekenhuis te Gent is een tertiair centrum met een grote faam dat enerzijds misschien betere resultaten boekt dan andere instellingen maar waar ook meer patiënten naar worden doorverwezen die omwille van allerlei redenen elders niet kunnen of mogen worden behandeld. De BMI, de hoeksteen in deze studie, werd berekend uit de lengte en het gewicht van de patiënten. Deze gegevens werden bekomen door middel van zelfrapportage en moeten bijgevolg met een korrel zout geïnterpreteerd worden. Er kan van uit gegaan worden dat, indien een gewicht foutief werd gerapporteerd, dit eerder naar onder zal zijn ‘afgerond’. Dit wil echter wel zeggen dat eender welk gevonden significant verband met BMI in de praktijk enkel sterker kan zijn en in deze resultaten dus misschien onderschat is. Wat is het effect van overgewicht bij de vrouw op het verloop en de uitkomst van een eerste IVF/ICSI-behandeling omwille van mannelijke subfertiliteit?

47


2009-2010


4.3. Toekomstperspectieven Gezien de grote verdeeldheid binnen de literatuur en de grote verscheidenheid wat betreft studiedesign is er in de toekomst zeker nood aan eenduidig en grootschalig onderzoek naar dit onderwerp. Op dit moment worden in vele centra vrouwen geweigerd omwille van een te hoog BMI. Uit dit onderzoek lijkt dit gerechtvaardigd omdat de BMI een duidelijke risicofactor is voor een ongunstige uitkomst bij een vruchtbaarheidsbehandeling. De trend die naar voor komt in dit onderzoek is echter niet uitgesproken genoeg om, zonder aanvullend, grootschaliger onderzoek, een consequente weigering van patiënten op basis van de BMI door te voeren. Er moet ook rekening worden gehouden met talrijke andere factoren die eveneens (en misschien nog sterker) de vruchtbaarheid beïnvloeden en waarvoor patiënten niet consequent worden geweigerd (vb. PCOS, diabetes, roken, enz…). Deze studie toont immers aan dat niet alleen de BMI, maar ook de leeftijd en, niet onbelangrijk, het rookgedrag de kans op een pick-up verlagen. De resultaten geven wel aan dat een algemene sensibilisering van vrouwen met een hoog BMI, die willen starten aan een vruchtbaarheidsbehandeling, strikt moet worden toegepast. Elke vrouw met een BMI hoger dan 30 dient zich ten volle bewust te zijn van de kans op een slechtere uitkomst en van het feit dat zij meer risico heeft op eventuele complicaties in geval van zwangerschap (dit kon evenwel niet worden aangetoond in dit onderzoek). Deze patiënten zouden sterk moeten worden aangespoord om het heft in eigen handen te nemen of om samen met een gezondheidswerker te streven naar een gewichtsdaling voor zij overgaan tot IVF of ICSI. Vrouwen met een hoog BMI die ondanks een adequate sensibilisering toch wensen te starten met een vruchtbaarheidsbehandeling dienen tijdens de stimulatie nauwgezet te worden opgevolgd, aangezien uit dit onderzoek naar voor komt dat vooral de periode voor de pick-up van kritisch belang is bij deze vrouwen.


48


2009-2010


5. Referentielijst Afdeling Reproductieve Geneeskunde, Fertiliteitsonderzoeken. ARG P 2123, Universitair ziekenhuis Gent, 2008 Anderson J.L., Waller D.K., Canfield M.A., Shaw G.M., Watkins M.L., Werler M.M. Maternal obesity, gestational diabetes, and central nervous system birth defects. Epidemiology 2005; 16: 87-92. Baeten J.M., Bukusi E.A., Lambe M. Pregnancy complications and outcomes among overweight and obese nulliparous women. Am.J.Public Health 2001; 91:436-440. Balen A.H., Anderson R.A. Impact of obesity on female reproductive health: British Fertility Society, Policy and Practice Guidelines. Hum.Fertil.(Camb.) 2007; 10:195-206. BCFI: Folia Pharmacotherapeutica Diabetes en Zwangerschap. 36. BCFI online, 2009. Opgehaald op 20

september

2009,

van

http://www.bcfi.be/Folia/index.cfm?FoliaWelk=F36N01B&keyword

=diabetes%20en%20zwangerschap Bellver J., Melo M.A., Bosch E., Serra V., Remohi J., Pellicer A. Obesity and poor reproductive outcome: the potential role of the endometrium. Fertil.Steril. 2007; 88: 446-451. Belogolovkin V., Eddleman K.A., Malone F.D., Sullivan L., Ball R.H., Nyberg D.A., Comstock C.H., Hankins G.D., Carter S., Dugoff L., Craigo S.D., Timor-Tritsch,I.E., Carr S.R., Wolf H.M., D'Alton M.E.

The effect of low body mass index on the development of gestational hypertension and

preeclampsia. J.Matern.Fetal Neonatal Med. 2007; 20:509-513. Bhattacharya S., Campbell D.M., Liston W.A. Effect of Body Mass Index on pregnancy outcomes in nulliparous women delivering singleton babies. BMC Public Health 2007; 7: 168. Braude P. and Taylor A. ABC of subfertility. BMJ Publishing Group, London, 2004. Cedergren M.I. Maternal morbid obesity and the risk of adverse pregnancy outcome. Obstet.Gynecol. 2004; 103: 219-224. Cedergren M.I. and Kallen B.A. Maternal obesity and infant heart defects. Obes.Res. 2003; 11: 10651071. Cedergren M.I. and Kallen B.A. Maternal obesity and the risk for orofacial clefts in the offspring. Cleft Palate Craniofac.J. 2005; 42: 367-371.


49


2009-2010


De Sutter P. Rational diagnosis and treatment in infertility. Best.Pract.Res.Clin.Obstet.Gynaecol. 2006; 20: 647-664. Dechaud H., Anahory T., Reyftmann L., Loup V., Hamamah S., Hedon B. Obesity does not adversely affect results in patients who are undergoing in vitro fertilization and embryo transfer. Eur.J.Obstet.Gynecol.Reprod.Biol. 2006; 127: 88-93. De Moor G. and Van Maele G. Inleiding tot de biomedische statistiek. Acco, Leuven. 2008. Doherty D.A., Magann E.F., Francis J., Morrison J.C., Newnham J.P. Pre-pregnancy body mass index and pregnancy outcomes. Int.J.Gynaecol.Obstet. 2006; 95: 242-247. Dokras A., Baredziak L., Blaine J., Syrop C., Van Voorhis B.J., Sparks A. Obstetric outcomes after in vitro fertilization in obese and morbidly obese women. Obstet.Gynecol. 2006; 108: 61-69. Farquhar C.M. and Gillett W.R. Prioritising for fertility treatments--should a high BMI exclude treatment? BJOG. 2006; 113: 1107-1109. Fedorcsak P., Dale P.O., Storeng R., Ertzeid G., Bjercke S., Oldereid N., Omland A.K., Abyholm T., Tanbo T. Impact of overweight and underweight on assisted reproduction treatment. Hum.Reprod. 2004; 19: 2523-2528. Fedorcsak P., Storeng R., Dale P.O., Tanbo T., Abyholm T. Obesity is a risk factor for early pregnancy loss after IVF or ICSI. Acta Obstet.Gynecol.Scand. 2000; 79: 43-48. Ferlitsch K., Sator M.O., Gruber D.M., Rucklinger E., Gruber C.J., Huber J.C. Body mass index, follicle-stimulating hormone and their predictive value in in vitro fertilization. J.Assist.Reprod.Genet. 2004; 21: 431-436. Galtier F., Raingeard I., Renard E., Boulot P., Bringer J. Optimizing the outcome of pregnancy in obese women: from pregestational to long-term management. Diabetes Metab 2008; 34: 19-25. Galtier-Dereure F., Boegner C., Bringer J. Obesity and pregnancy: complications and cost. Am.J.Clin.Nutr. 2000; 71: 1242S-1248S. Gardner D.G. and Shoback D. Greenspan's basic and clinical endocrinology, 8ste editie, Mc Graw Hill, 2007 Gillett W.R., Putt T., Farquhar C.M., Prioritising for fertility treatments--the effect of excluding women with a high body mass index. BJOG 2006; 113: 1218-1221.


50


2009-2010


Haslam D., Sattar N., Lean M. ABC of obesity : Obesity - time to wake up. BMJ 2006, pp. 640-642. Heineman M.J., Evers J.L.H., MAssuger L.F.A.G., Steegers E.A.P., Obstetrie en gynaecologie: De voortplanting van de mens, 6 editie. Elsevier Gezondheidszorg, Maarssen, 2007. Horvath B., Kovacs L., Riba M., Farkas G., Bodecs T., Bodis J. The metabolic syndrome and the risks of unfavourable outcome of pregnancy . Orv.Hetil. 2009; 150: 1361-1365. Jackson R.A., Gibson K.A., Wu Y.W., Croughan M.S. Perinatal outcomes in singletons following in vitro fertilization: a meta-analysis. Obstet.Gynecol. 2004; 103: 551-563. Jensen D.M., Damm P., Sorensen B., Molsted-Pedersen L., Westergaard J.G., Ovesen P., BeckNielsen H. Pregnancy outcome and prepregnancy body mass index in 2459 glucose-tolerant Danish women. Am.J.Obstet.Gynecol. 2003; 189: 239-244. Jensen T.K., Scheike T., Keiding N., Schaumburg I., Grandjean P. Fecundability in relation to body mass and menstrual cycle patterns. Epidemiology 1999; 10: 422-428. Kristensen J., Vestergaard M., Wisborg K., Kesmodel U., Secher N.J . Pre-pregnancy weight and the risk of stillbirth and neonatal death. BJOG. 2005; 112: 403-408. Ku S.Y., Kim S.D., Jee B.C., Suh C.S., Choi Y.M., Kim J.G., Moon S.Y., Kim S.H. Clinical efficacy of body mass index as predictor of in vitro fertilization and embryo transfer outcomes. J.Korean Med.Sci. 2006; 21: 300-303. Kuchenbecker W.K., Ruifrok A.E., Bolster J.H., Heineman M.J., Hoek A. Subfertility in overweight women. Ned.Tijdschr.Geneeskd. 2006; 150:2479-2483. Kumar P., Clark M. Clinical medicine, 6th ed. Elsevier, 2005 Lean M., Lara J., Hill J.O. ABC of obesity: Strategies for preventing obesity. BMJ 2006 b pp. 959962. Linne Y. Effects of obesity on women's reproduction and complications during pregnancy. Obes.Rev. 2004; 5:137-143. Loret

de

Mola

Jr.

Obesity

and

its relationship

to

infertility in

men

and

women.

Obstet.Gynecol.Clin.North Am. 2009; 36: 333-46, ix. Maheshwari A., Stofberg L., Bhattacharya S. Effect of overweight and obesity on assisted reproductive technology--a systematic review. Hum.Reprod.Update. 2007; 13: 433-444.


51


2009-2010


Martinuzzi K., Ryan S., Luna M., Copperman A.B. Elevated body mass index (BMI) does not adversely affect in vitro fertilization outcome in young women. J.Assist.Reprod.Genet.2008; 25: 169175. Metwally M., Li T.C., Ledger W.L. The impact of obesity on female reproductive function. Obes.Rev. 2007; 8: 515-523. Metwally M., Ong K.J., Ledger W.L., Li T.C. Does high body mass index increase the risk of miscarriage after spontaneous and assisted conception? A meta-analysis of the evidence. Fertil.Steril. 2008; 90: 714-726. Meuleman, E. J. H. and Dohle, G. R. Onderzoek en behandeling mannelijke subfertiliteit. Nederlandse Vereniging Urologie, Utrecht 1998 Nelson

S.M.

and

Fleming

R.

Obesity

and

reproduction:

impact

and

interventions.

Curr.Opin.Obstet.Gynecol. 2007 a; 19: 384-389. Nelson S.M and Fleming R.F. The preconceptual contraception paradigm: obesity and infertility. Hum.Reprod. 2007 b; 22: 912-915. Nichols J.E., Crane M.M., Higdon H.L., Miller P.B., Boone W.R. Extremes of body mass index reduce in vitro fertilization pregnancy rates. Fertil.Steril. 2003; 79: 645-647. Nohr E.A., Bech B.H., Vaeth M., Rasmussen K.M., Henriksen T.B., Olsen J. Obesity, gestational weight

gain

and

preterm

birth:

a

study

within

the

Danish

National

Birth

Cohort.

Paediatr.Perinat.Epidemiol. 2007; 21: 5-14. Pasquali R., Patton L., Gambineri A. Obesity and infertility. Curr.Opin.Endocrinol.Diabetes Obes. 2007; 14: 482-487. Pathi A., Esen U., Hildreth A. A comparison of complications of pregnancy and delivery in morbidly obese and non-obese women. J.Obstet.Gynaecol. 2006; 26: 527-530. Raatikainen K., Heiskanen N., Heinonen S. Transition from overweight to obesity worsens pregnancy outcome in a BMI-dependent manner. Obesity.(Silver.Spring) 2006; 14: 165-171. Ramachenderan J., Bradford J., McLean M. Maternal obesity and pregnancy complications: a review. Aust.N.Z.J.Obstet.Gynaecol. 2008; 48: 228-235. Ramlau-Hansen C.H., Thulstrup A.M., Nohr E.A., Bonde J.P., Sorensen T.I., Olsen J., Subfecundity in overweight and obese couples. Hum.Reprod. 2007; 22: 1634-1637. Wat is het effect van overgewicht bij de vrouw op het verloop en de uitkomst van een eerste IVF/ICSI-behandeling omwille van mannelijke subfertiliteit?

52


2009-2010


Roth D., Grazi R.V., Lobel S.M. Extremes of body mass index do not affect first-trimester pregnancy outcome in patients with infertility. Am.J.Obstet.Gynecol. 2003; 188: 1169-1170. Sebire N.J., Jolly M., Harris J.P., Wadsworth J., Joffe M., Beard R.W., Regan L., Robinson S. Maternal obesity and pregnancy outcome: a study of 287,213 pregnancies in London. Int.J.Obes.Relat Metab Disord.2001; 25: 1175-1182. Seligman L.C., Duncan B.B., Branchtein L., Gaio D.S., Mengue S.S., Schmidt M.I. Obesity and gestational weight gain: cesarean delivery and labor complications. Rev.Saude Publica 2006; 40: 457465. Sneed M.L., Uhler M.L., Grotjan H.E., Rapisarda J.J., Lederer K.J., Beltsos A.N. Body mass index: impact on IVF success appears age-related. Hum.Reprod. 2008; 23: 1835-1839. Spandorfer S.D., Kump L., Goldschlag D., Brodkin T., Davis O.K., Rosenwaks Z., Obesity and in vitro fertilization: negative influences on outcome. J.Reprod.Med. 2004; 49: 973-977. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medecine. Obesity and reproduction: an educational bulletin. Fertil.Steril. 2008; 90: S21-S29. Thum M.Y., El-Sheikhah A., Faris R., Parikh J., Wren M., Ogunyemi T., Gafar A., Abdalla H. The influence of body mass index to in-vitro fertilisation treatment outcome, risk of miscarriage and pregnancy outcome. J.Obstet.Gynaecol. 2007; 27: 699-702. Usha Kiran T.S., Hemmadi S., Bethel J., Evans J. Outcome of pregnancy in a woman with an increased body mass index. BJOG 2005; 112: 768-772. van Everdingen J.J.E., van den Eerenbeemt A.M.M., Klazinga N.S., Pols J., Pinkhof Geneeskundig woordenboek, 11 editie. Bohn Stafleu van Loghum, Houten, 2006 Van Royen E., Mangelschots K., De Neubourg D., Valkenburg M., Van de Meerssche M., Ryckaert G., Eestermans W., Gerris J. Characterization of a top quality embryo, a step towards single-embryo transfer. Hum.Reprod. 1999; 14: 2345-2349. van Swieten E.C., Badings E.A., van der Linden P.J. Obesity and Clomiphene Challenge Test as predictors

of

outcome

of

in

vitro

fertilization

and

intracytoplasmic

sperm

injection.

Gynecol.Obstet.Invest 2005; 59: 220-224.


53


2009-2010


Veleva Z., Tiitinen A., Vilska S., Hyden-Granskog C., Tomas C., Martikainen H., Tapanainen J.S. High and low BMI increase the risk of miscarriage after IVF/ICSI and FET. Hum.Reprod. 2008; 23: 878-884. Wang J.X., Davies M.J., Norman R.J. Obesity increases the risk of spontaneous abortion during infertility treatment. Obes.Res. 2002; 10: 551-554. Watkins M.L., Rasmussen S.A., Honein M.A., Botto L.D., Moore C.A. Maternal obesity and risk for birth defects. Pediatrics 2003; 111: 1152-1158.

World Health Organisation. Laboratory Manual for the Examination of Human Semen and SemenCervical Mucus Interaction. 1999. Cambridge University Press, Cambridge, UK. World Health Organisation European Ministrial Conference on Counteracting Obesity. 10 things you need to know about obesity.

15-17 november 2006, opgehaald op 18 september 2009, van

www.euro.who.int/obesity World Health Organisation. Global Database on Body Mass index, 2004. Opgehaald op 18 september 2009, van http://apps.who.int/bmi/index.jsp?introPage=intro_3.html WHO. Obesity and overweight Fact sheet nr 311 September 2006, opgehaald op 18 september 2009, van http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/print.html Winter E., Wang J., Davies M.J., Norman R. Early pregnancy loss following assisted reproductive technology treatment. Hum.Reprod. 2002; 17: 3220-3223. Wittemer C., Ohl J., Bailly M., Bettahar-Lebugle K., Nisand I. Does body mass index of infertile women have an impact on IVF procedure and outcome? J.Assist.Reprod.Genet. 2000; 17: 547-552. Yilmaz N., Kilic S., Kanat-Pektas M., Gulerman C., Mollamahmutoglu L. The relationship between obesity and fecundity. J.Womens Health (Larchmt.) 2009; 18: 633-636.


54


2009-2010


Bijlage


I


2009-2010


Bijlage 1: Alle variabelen uit de database Adrema-nummer Geboortedatum Gravida Pariteit Abortus arte provocatus Datum Intake Leeftijd Dagen tussen intake en start behandeling Gewicht Lengte BMI Comorbiditeiten Medicatie Roken Cyclustype Behandelingsproduct Startdatum stimulatie Startdatum gonadotrofines Startdosis gonadotrofines Totaal dosis gonadotrofines Startdatum pregnyl Aantal dagen stimulatie Coasting al dan niet Aantal dagen coasting Aantal pick-up’s in dit instituut Aantal pick-up’s totaal Hoeveelste cyclus voor deze zwangerschap Pick-up Datum pick-up Flushing al dan niet Aantal eicellen uit pick-up Aantal eicellen IVF Aantal eicellen ICSI Datum cancelling Reden cancelling Wat is het effect van overgewicht bij de vrouw op het verloop en de uitkomst van een eerste IVF/ICSI-behandeling omwille van mannelijke subfertiliteit?

II


2009-2010


Afkomst Concentratie Motiliteit (A en B) Morfologie (in %) Aantal teruggeplaatste embryo’s Aantal excellente embryo’s Aantal gemiddelde embryo’s Aantal slechte embryo’s Aantal meerkernige embryo’s Aantal niet gedeelde embryo’s Aantal ingevroren gedeelde embryo’s Aantal ingevroren blastocysten Reden waarom niet werd ingevroren Prenatale genetische diagnose Transfer al dan niet Reden geen transfer Transfer uitkomst Type zwangerschap Aantal intra-uteriene zakken Aantal extra-uteriene zakken Aantal foetussen 12 weken Aantal foetussen 25 weken Evolutie van de zwangerschap: vb. miskraam, ed. Bloedverlies 1e trimester Bloedverlies 2e trimester Bloedverlies 3e trimester Preterme contracties IUGR Hypertensie PPROM Zwangerschapsvergifting Andere complicaties Resultaat zwangerschap Datum einde zwangerschap Geboortedatum Type bevalling Type vaginale bevalling indien van toepassing Wat is het effect van overgewicht bij de vrouw op het verloop en de uitkomst van een eerste IVF/ICSI-behandeling omwille van mannelijke subfertiliteit?

III


2009-2010


Reden keizersnede indien van toepassing Geïnduceerd al dan niet Reden geïnduceerd indien van toepassing Ligging baby Type anesthesie Geboortegewicht Apgar 1 min Apgar 5 min Apgar 10 min Geslacht Doodgeboren al dan niet Vroeg neonatale sterfte al dan niet Laat neonatale sterfte al dan niet Malformaties Prematuur Postnatale genetische diagnose


IV

ullt

&

í+t

E*

U

niversitai r Zieken

hu

UNIVERSITEIT

is Gent

GENT COMMISSIE VOOR MEDISCHE

Afz: Commissr'e voor Medische Ethiek

ETHIEK

Verloskunde & vrouwenziekten Polikliniekgebouw 3 - lste Verdieping Prof. dr. Petra DE SUTTER ALHIER

Voorzitter: Prof. Dr. R. Rubens

Secretaris: Prof. Dr. D. Matthys

CONTACT Secretariaal

TELEFOON +32 (0)9 332 56 13 +32 (0)9 332 59 25

FAX

E-MAIL

+32 (0)9 332 49 62

ethisch.com ite@ugent. be

UW KENMERK

ONS KENMERK 2008t429

DATUM 26-aug-08

KOPIE Zie "CC"

BETREFT

Advies voor monocentrische studie met als titel: Wat is het effect van (ovei'-)gewicht bij subfertiele vrouwen op het verloop en de uitkomst van een vruchtbaarheidsbehandeling? (scriptie Desmet Tania) Belgisch Registratienummer: 867020084488 * Adviesaanvraagformulier

dd. 1210812008 (volledig ontvangen dd.22l08l2OOB) " Begefeidende brief dd. 20/08/2008 * lnformatie- en waarschuwingsnota over de verwerking van informatie voor medisch-wetenschappelijk ondezoek dd. 12108/2008

Advies werd gevraagd door: Prof. dr. P. DE SUTTER . Hoofdonderzoeker BOVENVERMELDE DOCUMENTEN WERDEN DOOR HET ETHISCH COMITÉ ECOONOEELD. ER WERD EEN POSITIEF ADVIES GEGEVEN OVER DIT PROTOCOL OP 25108'2008

Vooraleer het onderzoek te starten dient contact te worden qenomen met het Trial Bureau (09/332 89 99). THE ABOVE MENTIONED DOCUMENTS HAVE BEEN REVIEWED BY THE ETHICS COMMITTEE. A POSITIVE ADVICE WAS GIVEN FOR THIS PROTOCOL ON 25/08/2008 Before initiatinq the studv. please contact the Trial Bureau í09/332 89 991. DIT ADVIES WORDT OPGENOMEN IN HET VERSLAG VAN DE VERGADERING VAN HET ETHISCH COMITE

VAN 26/08/2008

THIS ADVICE WILL APPEAR IN THE PROCEEDINGS OF THE MEETING OF THE ETHICS COMMITTEE OF 26'08'2008

o o o

tlet Ethisch Conilé verkl volgen:;'K-ll Good Clinical Praclice'- regels |]etEthischCotni|ebeklentootttdateengunS|igadviesnietbe|ekentdathetConité [n het kadervan'Good Clinicol Praclice'ntoel de mogelykheid hesíaan dat het.farntaceuÍisch hedrijf en de aulorileiten inzage krijgen ran

deorigineledata.]ndi|verhanddienendeonderzoeket.Serover|evakendatditgebeur|:onderschendingt,qndeprivacy,t,ande |]ctEt!tischComitëbenodntktdutlrtdepronto|ot.iseliegarQn|dienttesÍoo|1|,oordecon.[onni|ei|vandeanders|ol t

o o o

oe

s Í em

m i ngsform u I i ere

n me I de n ede r I andsl a I ige d oc unten l en.

Prof. dr. P. DE SUTTER lrce.ft niet clee lgenonrcn ean de be-spreking vo,t dit project. Geen enkel ander onderzoeker, betrokken hij de;e studie. is lid van het Ethisch Comité. ..llle overige leden van het Ethisch Comité hebben dit project beoordeeld. (De ledenlijst i.r bijgevoegd)

Universitair Ziekenhuis Gent De Pintelaan 185,8- 9000 Gent www.uzgent.be

Wendy Van de Velde

09/332 56 13 wendy. vandevelde@ uzgent. be

I


2009-2010


Bijlage 3: Extra grafieken: kans op transfer per cyclus 1. BMI in 4 groepen

Figuur 1: Kans op transfer per cyclus in 4 BMI-categorieën.

Figuur 2: Kans op transfer per cyclus in 4 BMI-categorieën en per leeftijd.


VI


2009-2010


2. BMI dichotoom t.o.v. 25

Figuur 3: Kans op transfer per cyclus bij 2 BMI-categorieën (cut-off van 25).

Figuur 4: Kans op transfer per cyclus bij 2 BMI-categorieën (cut-off van 25) per leeftijdscategorie.


VII

Academiejaar

Recommend Documents