FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2008 - 2009
REGULATIE EN DYSREGULATIE VAN HET ENDOCANNABINOÏD SYSTEEM IN DE CONTROLE VAN VOEDSELINNAME EN ENERGIEBALANS: EEN NIEUW THERAPEUTISCH DOELWIT BIJ OBESITAS?
Veerle VAN RENTERGHEM
Promotor: Prof. Dr. R. Lefebvre
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
ARTS
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2008 - 2009
REGULATIE EN DYSREGULATIE VAN HET ENDOCANNABINOÏD SYSTEEM IN DE CONTROLE VAN VOEDSELINNAME EN ENERGIEBALANS: EEN NIEUW THERAPEUTISCH DOELWIT BIJ OBESITAS?
Veerle VAN RENTERGHEM
Promotor: Prof. Dr. R. Lefebvre
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
ARTS
“De auteur en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”
Datum
(handtekening student)
(handtekening promotor)
(Naam student)
(Naam promotor)
Inhoudstafel
Abstract………………………………………………………………………….………………………………… 1 Inleiding…………………………………………………………………………………………………………… 2 Gebruikte afkortingen………………………………………………………..……………………………… 3 Methodologie…………………………………………………………………….……………………………… 5 Resultaten………………………………………………………………………………………………………… 5 1. Fysiologie van het endocannabinoïdsysteem.…………………..……………………………… 5 1.1. Endocannabinoïd-receptoren……………………………………….………………………………5 1.2. Endocannabinoïden…………………………………………………..………………………………… 6 1.2.1. Synthese……………………………………………………………………..……………………..… 6 1.2.2. Vrijstelling…………………………………………………………………………………………… 6 1.2.3. Afbraak………………………………………………………………………...……………………… 8 1.2.4. Werking……………………………………………………………………….……………………… 8 1.3. Endocannabinoïd-activiteit………………………………………………….……………………… 8 1.3.1. Centraal………………………………………………………………………..………………………9 1.3.2. Perifeer…………………………………………………………………………..…………………… 11 1.3.2.1. Vetweefsel………………………………………………………………..…………………… 13 1.3.2.2. Lever…………………………………………………………………………..…………………14 1.3.2.3. Pancreas………………………………………………………………………..……………… 14 1.3.2.4. Skeletspierweefsel………………………………………………………………………… 15 1.3.2.5. Gastro-intestinale tractus……………………………………………….……………… 16 1.3.3. Het ECS in relatie tot andere hormonen………………………………………………… 17 1.3.3.1. Leptine………………………………………………………………………….……………… 17 1.3.3.2. Glucocorticoïden…………………………………………………………………………… 17 1.3.3.3. Insuline………………………………………………………………………………………… 18 1.3.3.4. Adiponectine………………………………………………………………………………… 19 1.3.3.5. Ghreline…………………………………………………………………………...…………… 20
2. De rol van het ECS in zwaarlijvigheid…………………………………………………....………… 21 2.1. Obesitas……………………………………………………………………………………………………… 21 2.1.1. Prevalentie…………………………….……………………………………………………..……… 21 2.1.2. Risicofactoren……………………………………………………………………………………… 22 2.2. Overmatige activering van het ECS bij obesitas……………………………………..……… 24 3. Antagonisering van het ECS: rimonabant, een kritische evaluatie………………..…… 26 3.1. Rimonabant in obesitas: de RIO-studies……………………………………………………..… 26 3.1.1. Resultaten met rimonabant…………………………………………………………………...27 3.1.1.1. Lichaamsgewicht…………………………………………………………………………... 27 3.1.1.2. Taille-omtrek…………………………………………………………………………………28 3.1.1.3. Cardiometabole risicofactoren………………………………………………………..29 3.1.2. Effectiviteit………………………………………………………………………………………….. 31 3.1.3. Veiligheid…………………………………………………………………………………………….. 33 3.1.3.1. Volgens de RIO-studies………………………………………………………………….. 33 3.1.3.2. Volgens andere onderzoeken…………………………………………………………. 34 3.1.4. Beperkingen en bedenkingen……………………………………………………………….. 36 3.1.5. Besluit…………………………………………………………………………………………………. 37 3.1.5.1. Volgens de RIO-studies………………………………………………………………….. 37 3.1.5.2. Volgens andere onderzoeken…………………………………………………………. 38 3.1.6. In de praktijk……………………………………………………………………………………….. 39 Discussie…………………………………………………………………………………………………………... 40 Referenties ………………………………………………………………………………………………………. 45
Abstract In het laatste decennium werd intensief onderzoek gevoerd naar de werking van het endocannabinoïd systeem (ECS). Endocannabinoïden, 2-arachidonoylglycerol en anandamide, binden op twee types G-eiwit gekoppelde receptoren, CB1 en CB2. CB2 wordt voornamelijk tot expressie gebracht op immuuncellen en in de pancreas. CB1 echter, is abundant aanwezig in de hersenen en vooral in de hypothalamus, maar wordt ook tot expressie gebracht in de perifere weefsels, zoals in het vetweefsel, de lever, de skeletspiercellen en het gastro-intestinaal systeem. Centraal zorgen zij voor een orexigene stimulans, met voedselinname tot gevolg, en perifeer spelen ze een rol in onder meer de lipogenese, glucoseopname en insulineresistentie. Door deze werking, zowel op centraal als perifeer niveau, leek blokkering van dit ECS veelbelovend in de behandeling van obesitas. De ontwikkeling van rimonabant, de eerste CB1-receptorantagonist, zorgde ten eerste voor een grote vooruitgang in het experimenteel onderzoek naar het ECS, maar bleek ook een krachtig middel in de behandeling van obesitas. In vier uitgebreide, gerandomiseerde klinische trials, de RIO-studies, werd de effectiviteit en de veiligheid van rimonabant onderzocht. Men constateerde dat het geneesmiddel het gewicht verlaagde en bovendien ook een verbetering induceerde van cardiometabole risicofactoren zoals HDL-cholesterol, insulineresistentie en triglyceriden. Echter, de bijwerkingen van deze therapie bleken niet onbelangrijk. Angstgevoelens en depressieve neigingen werden gerapporteerd, en hoewel ze niet zo doorslaggevend leken in de vier RIO-studies, bleken ze toch meer frequent en ernstiger in andere meta-analyses. Rimonabant werd twee jaar nadat het op de markt werd gebracht, weer uit de rekken gehaald, wegens te groot risico op bijwerkingen. Tot op heden blijft men het ECS onderzoeken en probeert men een nieuwe CB1-receptorantagonist te synthetiseren met dezelfde effecten, maar met een gunstiger veiligheidsprofiel dan rimonabant.
1
Inleiding Al duizenden jaren zijn de psychotrope effecten van Cannabis sativa bekend en sinds enkele eeuwen weet men ook dat de plant een hongerstimulerend effect heeft. (Cota et al., 2003; Despres et al., 2005) Door het toenemende recreatieve gebruik van marihuana in de afgelopen decennia werd de publieke bezorgdheid gewekt voor eventuele negatieve gevolgen van deze drug. Evenredig hiermee steeg ook de interesse in wetenschappelijk onderzoek naar de actieve component ervan. Halverwege de jaren ‘60 slaagde men erin om het werkzame bestanddeel, Δ9-tetrahydrocannabinol (THC), te isoleren waardoor de werking van cannabis verder onderzocht kon worden. Dit leidde decennia later tot de ontdekking van de endocannabinoïden en het endocannabinoïd systeem. Dit endocannabinoïd systeem, met receptoren voor endo- en exocannabinoïden, blijkt een veel grotere rol te spelen in de menselijke fysiologie dan enkel de psychotrope en voedingsstimulerende effecten die al zo lang bekend waren. Reeds lange tijd wordt de hongerstimulerende werking van THC gebruikt in de behandeling van cachexie bij patiënten met AIDS of met maligne tumoren, maar er bleek meer mogelijk. (Engeli et al., 2005; Pagotto et al., 2006a) De obesitas-epidemie en het daarmee geassocieerde hoge cardiovasculaire risico waar de Westerse wereld meer en meer mee geconfronteerd wordt, resulteerde nogmaals in een toenemende interesse naar de werking van het endocannabinoïd systeem en meer bepaald naar de rol ervan in verzadiging, voedselinname en energiebalans. (Van Gaal et al., 2005) De mogelijkheid om dit systeem te blokkeren en het daaruit volgende gunstige effect op metabole risicofactoren, stemde onderzoekers hoopvol dat er een adequate therapie zou kunnen worden ontwikkeld die zowel obesitas behandelt alsook deze geassocieerde risicofactoren met
een
daling
van
het
cardiovasculaire
risico
als
gevolg.
In deze literatuurstudie wordt eerst het endocannabinoïd systeem besproken met zijn rol bij de regeling van voedselinname en energiebalans, vervolgens worden de vier voornaamste studies met rimonabant samengevat en afgewogen tegenover elkaar en tegenover andere literatuur, en tenslotte wordt geëindigd met een kritisch besluit. 2
Gebruikte afkortingen 2-AG: 2-arachidonoylglycerol AC: adenylaat cyclase ACC1: acetyl-CoA carboxylase-1 Acrp30: adipocyte complement related protein of 30 kD AEA: N-arachidonoyl-ethanolamide of anandamide AgRP: Agouti related peptide AMPK: AMP-geactiveerd proteïne kinase ARC: arcuate nucleus BMI: body mass index cAMP: cyclisch adenosinemonofosfaat CART: cocaine-amphetamine-regulated transcript CB1 en CB2: cannabinoïd-receptor 1 en 2 CCK: cholecystokinine CHMP: committee for medicinal products for human use CRH: corticotropine releasing hormone DBD: diastolische bloeddruk DMN: dorsomediale nucleus DSE: depolarisation-induced suppression of excitation DSI: depolarisation-induced suppression of inhibition ECS: endocannabinoïd systeem ECT: endocannabinoïd transporter EMEA: European medicine agency FAAH: fatty acid amidohydrolase FAS: fatty acid synthase FDA: food and drug administration GC: glucocorticoïden GLUT-1 en GLUT-4: glucose transporter 1 en 4 GSE: GC-induced, EC-mediated suppression of synaptic excitation HAD scale: hospital anxiety and depression scale HDL-C: HDL-cholesterol HHA as: hypothalamo-hypofysaire-adrenale as 3
HHT as: hypothalamo-hypofysaire-thyroïdale as HOMA-IR: homeostasis model assessment of insulin resistance HsCRP: high sensitive C-reactive protein LDL-C: LDL-cholesterol LH: laterale hypothalamus MAGL: monoacylglycerol lipase MC4R: melanocortine 4-receptoren MCH: melanin-concentrating hormone MSH: melanocyt-stimulerend hormoon NAPE: N-arachidonoyl fosfatidylethanolamine NCEP ATP III: national cholesterol education program adult treatment panel III NPY: neuropeptide Y ns: niet-significant OEA: oleoethylanandamide PI3-kinase: fosfatidylinositol-3-kinase PKA: fosfokinase A PLD: fosfolipase D POMC: pro-opiomelanocortine PPAR-γ: proliferator activated receptor γ PVN: paraventriculaire nucleus RIO: rimonabant in obesity SBD: systolische bloeddruk SREBP-1c: sterol regulatory element binding protein
TC: totaal cholesterol TG: triglyceriden TNFα: tumor necrosis factor α THC: Δ9-tetrahydrocannabinol VVZ: vrije vetzuren
4
Methodologie Via de database van Pubmed heb ik artikels opgezocht beginnende in oktober 2007 tot en met juli 2009. Gezien het actueel aspect van deze scriptie heb ik me voornamelijk geconcentreerd op recente artikels die in de afgelopen vijf jaar ter beschikking zijn gesteld op Pubmed. De zoektermen die ik gebruikt heb, zijn: “endocannabinoid system” AND “energy balance”, “CB1-receptor” AND “food intake”, “rimonabant” AND “obesity”, “rimonabant AND adverse effects”, “rimonabant AND tolerability”. Met de optie ‘aanverwante artikels’ heb ik mijn zoekvraag uitgebreid. Ik beperkte me tot het doornemen van Engelstalige artikels, maar verder in het opzoeken van publicaties gebruikte ik geen andere limieten. Achteraf in de selectie ervan, gaf ik wel de voorkeur aan tijdschriften met een hogere impactfactor bij wijze van kwaliteitscriterium. Vervolgens heb ik ook gezocht in de referentielijsten van de reeds bekomen artikels, met de bedoeling aanvullende, relevante literatuur te bekomen.
Resultaten 1. Fysiologie van het endocannabinoïd systeem 1.1. Endocannabinoïd-receptoren Endocannabinoïden binden op twee types zeven-transmembranaire G-eiwit gekoppelde receptoren, met name cannabinoïd-receptor 1 en 2, CB1 en CB2. CB1 wordt zowel centraal als perifeer tot expressie gebracht. In de hersenen is deze receptor abundant aanwezig onder meer in de hypothalamus, de hypofyse en het mesolimbisch systeem. Perifeer wordt CB1 tot expressie gebracht in verschillende organen relevant in het energiemetabolisme zoals in het vetweefsel, het skeletspierweefsel, de lever, de darm en de pancreas. Ook werd deze receptor teruggevonden op de endotheelcel, de sympathische ganglia, endocriene organen zoals de bijnieren en de schildklier, het hart, de longen, de urineblaas en in de voortplantingsorganen. In tegenstelling tot de alomtegenwoordigheid van CB1, 5
bevindt CB2 zich voornamelijk op perifere immuuncellen en in de pancreas. (Engeli et al., 2005; Bluher et al., 2006; Juan-Pico et al., 2006; Pagotto et al., 2006b)
1.2. Endocannabinoïden 1.2.1. Synthese Endocannabinoïden zijn lipidemediatoren afgeleid van membraanfosfolipiden zoals arachidonzuur. (Engeli et al., 2005) Uit deze precursor worden respectievelijk 2-arachidonoylglycerol (2-AG) en anandamide (N-arachidonoylethanolamide, AEA) gesynthetiseerd (zie figuur 1). Endocannabinoïden zijn lipofiel en kunnen dus niet worden opgeslagen in vesikels. Ze worden onder invloed van cellulaire depolarisatie en Ca2+-influx onmiddellijk gesynthetiseerd in het postsynaptische neuron. Deze ‘on-demand’-synthese (en degradatie) van de endocannabinoïden is afhankelijk van externe stimuli zoals cellulaire stress, weefselschade en metabole veranderingen. (Bluher et al., 2006) Glucocorticoïden, die de stressrespons mediëren, stimuleren de biosynthese van 2-AG en AEA via een Gαs – cAMP – PKA pathway. Deze biosynthese wordt geblokkeerd door een daling in de cAMP-concentratie via de activiteit van leptine. Glucocorticoïden en leptine zijn twee hormonen die in nauw contact staan met elkaar wat betreft de regulatie van de endocannabinoïdsynthese.
Figuur 1: structuurformule endocannabinoïden. Uit Kano et al., 2009.
1.2.2. Vrijstelling CB1 bevindt zich op het presynaptische uiteinde van het axon en wordt geactiveerd door
endocannabinoïden
die
postsynaptisch
gesecreteerd
worden,
een 6
mechanisme dat bekend staat als retrograde signalisatie. (Kola et al., 2008) Depolarisatie van het postsynaptische neuron veroorzaakt een postsynaptische Ca2+-influx waardoor de synthese van AEA uit zijn precursor gestimuleerd wordt. AEA wordt in de synaptische spleet vrijgesteld en bindt met de CB1-receptor op het presynaptische celmembraan. Activering van CB1, een G-eiwit gekoppelde receptor die verbonden is aan een inhibitorisch transductiemechanisme, veroorzaakt
Figuur 2: Endocannabinoïd-signalisatie, specifiek voor anandamide.
Ca2+-influx in de postsynaptische cel activeert fosfolipase D (PLD) dat de precursor van anandamide (AEA), N-arachidonoyl fosfatidylethanolamine (NAPE), omzet in anandamide. AEA wordt vrijgesteld in de synaptische spleet waar het bindt op de presynaptische CB1–receptor. Deze laatste staat in verbinding met een inhibitorisch Gi/otransductiemechanisme. Activering van de CB1-receptor veroorzaakt inhibitie van adenylaat cyclase (AC), openen van presynaptische K+-kanalen en inhibitie van presynaptische Ca2+-kanalen. Dit resulteert uiteindelijk in de inhibitie van GABA- of glutamaatvrijstelling. Via de endocannabinoïd transporter (ECT) wordt AEA terug in de cel gebracht alwaar het gedegradeerd wordt door fatty acid amide hydrolase (FAAH) tot arachidonzuur en ethanolamine. Uit Benarroch, 2007.
onderdrukking van adenylaat cyclase, openen van K+-kanalen en inhibitie van Ca2+kanalen,
wat
uiteindelijk
resulteert
in
de
inhibitie
van
GABA-
of
glutamaatvrijstelling. (zie figuur 2) (Benarroch, 2007) Afhankelijk van de betrokken neurotransmitter spreekt men van depolarisation-induced suppression of excitation (DSE) ingeval van glutamaat, of analoog aan deze term depolarisationinduced suppression of inhibition (DSI) indien het om GABA-erge neuronen gaat. (Wilson et al., 2002) 7
1.2.3. Afbraak Na hun activiteit op de presynaptische CB1-receptor worden endocannabinoïden terug in de postsynaptische cel opgenomen door middel van gefaciliteerd transport (Pagotto et al., 2006b) via de endocannabinoïd transporter (ECT). (Benarroch, 2007) In het postsynaptische neuron worden ze onmiddellijk gedegradeerd wat hun activiteit limiteert. Verschillende enzymen zijn betrokken in de afbraak van de endocannabinoïden, maar de belangrijkste zijn fatty acid amide hydrolase (FAAH), dat instaat voor de intracellulaire degradatie van AEA en 2-AG, en monoacylglycerol-lipase (MAGL), dat een belangrijke rol speelt in de degradatie van 2-AG, maar niet van AEA.
1.2.4. Werking Endocannabinoïden werken centraal in op CB1-receptoren in de hypothalamus en beïnvloeden er de regulatie van verschillende mechanismen zoals beweging, geheugen, verzadiging, pijn en verslaving. (Engeli et al., 2005) Ze spelen ook een essentiële rol in de regeling van energiehomeostase, vochtbalans, cardiovasculaire functie en stress-respons. (Malcher-Lopes et al., 2006) Perifeer mediëren CB2receptoren de inflammatoire respons en CB1-receptoren spelen een rol in de voedselinname, de lipogenese en in de regeling van de glycemie en insulineresistentie. (Engeli et al., 2005)
1.3. Endocannabinoïd-activiteit Inzichten in het ECS werden enerzijds verworven door middel van deletie van CB1. Dit
resulteert in een mager fenotype, resistentie tegen dieet-geïnduceerde
obesitas en verbetering van geassocieerde insulineresistentie na een vetrijk dieet. Anderzijds leidt ook farmacologische blokkering met de CB1-receptorantagonist rimonabant (SR141716A) tot
gewichtsverlies en verbetering van metabole
risicofactoren bij obese muizen. (Van Gaal et al., 2005) In de regeling van voedselinname zijn verschillende neuro-endocriene factoren betrokken. De rol van het ECS is echter van groot belang, zo blijkt uit een 8
experiment van Cota et al. (2003). Ondanks de gelijktijdige deletie van neuropeptide Y (NPY) en Agouti related peptide (AgRP), tot op heden de twee krachtigste orexigene factoren, kon er geen mager fenotype worden voortgebracht. Er bestaat dus een groot aantal andere orexigene factoren die instaan voor voedselinname. Bovendien leidt stamceldeletie van CB1 wel tot een fenotype met hypofagie, verlaagd lichaamsgewicht en verminderde vetmassa. De overvloed aan andere orexigene factoren is hier dus niet in staat het gebrek aan endocannabinoïd-activiteit te compenseren, wat de cruciale rol van het ECS weerspiegelt.
1.3.1. Centraal In de hersenen is de CB1-receptor overvloedig aanwezig, het is in feite een van de meest abundante G-eiwit gekoppelde receptoren in het brein van zoogdieren. Zowel corticaal (in de neocortex, de hippocampus en de amygdala) als subcorticaal (in de basale ganglia, het cerebellum, de hersenstam en in de thalame en hypothalame nuclei) alsook in het mesolimbisch systeem (het dopaminerg beloningscircuit van de hersenen) zijn CB1-receptoren gelokaliseerd. De expressie van CB1 varieert sterk tussen de verschillende locaties in de hersenen, zij het dat de receptordensiteit niet noodzakelijk een maat is voor de activiteit van de endocannabinoïden in die regio. In de hypothalamus bijvoorbeeld is de CB1densiteit vrij laag, maar oefenen endocannabinoïden een belangrijk effect uit op de modulatie van de voedselinname. Wellicht heeft dit te maken met een grotere receptorkoppelingsefficiëntie. (Pagotto et al., 2006a; Pagotto et al., 2006b) Binnen het onderwerp van deze scriptie, zijnde de regeling van voedselinname, is hoofdzakelijk de hypothalamus van groot belang en beperk ik me vooral tot de beschrijving van deze regio. Verschillende
studies objectiveerden reeds de orexigene werking van het
exocannabinoïd THC. Centrale injectie ervan in de ventromediale of laterale hypothalamus resulteert in een sterke voedselinname. De hongerstimulerende werking van THC wordt reeds gebruikt in de behandeling van cachexie bij patiënten met AIDS of met maligne tumoren. (Engeli et al., 2005; Pagotto et al., 9
2006a) Analoog hieraan bleken ook endocannabinoïden zoals AEA ter hoogte van de ventromediale hypothalamus een orexigeen effect te hebben. Anderzijds resulteerde toediening van de CB1-receptorantagonist rimonabant vóór de behandeling met AEA in een vermindering van het effect van laatstgenoemde. Deze experimenten
tonen
aan
dat
de
CB1-receptoren
in
de
hypothalamus
verantwoordelijk zijn voor de wijziging van de voedselinname onder invloed van AEA en rimonabant. Het ECS oefent dus via de hypothalamus een centraal orexigeen effect uit. (Pagotto et al., 2006a) In de hypothalamus zijn de paraventriculaire nucleus (PVN), de arcuate nucleus (ARC), de dorsomediale nucleus (DMN) en de laterale hypothalamus (LH) betrokken in de regeling van voedselinname.
Figuur 3: Hypothalame circuits in de regeling van de energiebalans. Via zijn receptor (ObRb) beïnvloedt leptine rechtstreeks de neuronen van de nucleus arcuatus die enerzijds NPY en AgRP en anderzijds pro-opiomelanocortine (POMC) en CART tot co-expressie brengen. Het eerste paar stimuleert anabole en orexigene effecten en wordt door leptine onderdrukt. Het laatste koppel resulteert in een katabole en anorexigene activiteit (minder voedselinname en verhoogd energieverbruik), wordt door leptine gestimuleerd en leidt dus tot gewichtsverlies. Een belangrijk doelwit van deze neuronen zijn de neuronen in de ventromediale hypothalamus die melanocortine 4receptoren (MC4R) tot expressie brengen. Deze worden geactiveerd door melanocytstimulerend hormoon (MSH), product van POMC (wat ook resulteert in katabole werking) en geïnhibeerd door AgRP. Ook de laterale hypothalamus, waar melanine concentrating hormone (MCH) tot expressie wordt gebracht, ontvangt projecterende vezels van de nucleus arcuatus. Activering van deze MCH-neuronen stimuleert voedselinname en beperkt het energieverbruik wat aanleiding geeft tot gewichtstoename. Uit Flier, 2004.
10
Verschillende neuropeptiden en hormonen (ghreline en leptine) alsmede de endocannabinoïden bepalen via een complexe regeling de voedselinname. (Kola et al., 2008) Hypothalaam CB1-mRNA wordt tot co-expressie gebracht zowel met anorexigene neuropeptiden zoals cocaine-amphetamine-regulated transcript (CART)
en
corticotropine-releasing hormone
(CRH),
als
met
orexigene
neuropeptiden: melanin-concentrating hormone (MCH) en prepro-orexine. (zie figuur 3) CRH reguleert bovendien de energiebalans via de hypothalamohypofysaire as (HHA). Dit wijst erop dat CB1-receptoren een rol hebben in de centrale regulatie van hongergevoel en voedselinname en deel uitmaken van de groeiende familie aan orexigene mediatoren. (Cota et al., 2003) Het verband tussen deze neuropeptiden en endocannabinoïden werd onder meer aangetoond door middel van muizen met een stamceldeletie in CB1. CART, dat positief gereguleerd wordt door leptine, zou een belangrijke rol spelen in de hypothalame regulatie van endocannabinoïd-activiteit. Ook CRH medieert gedeeltelijk de werking van de endocannabinoïden via de hypothalamus. MCH en prepro-orexine daarentegen spelen,
ondanks
de
gelijktijdige
expressie,
geen
rol
in
de
centrale
endocannabinoïd-regulatie. CB1-activering in de hypothalamus veroorzaakt de inductie van de lipogene transcriptiefactor sterol regulatory element binding protein (SREBP-1c) en activering van zijn doelenzymen ACC1 (acetyl-CoA carboxylase-1) en FAS (fatty acid synthase). Inhibitie van FAS resulteerde in een ernstige anorexie. Gezien de activiteit van het ECS in vetweefsel ook gemedieerd wordt door deze transcriptiefactor inclusief zijn doelenzymen, lijkt het dat dezelfde moleculaire pathway instaat voor zowel de regeling van het centraal orexigeen als het perifeer anabool effect van het ECS. (Engeli et al., 2005; Osei-Hyiaman et al., 2005) (zie ook 1.3.2.2. Lever)
1.3.2. Perifeer Studies met jonge en volwassen CB1-/- muizen tonen aan dat het gepaard voederen van de beide groepen bij de jonge muizen leidt tot een mager fenotype en een vermindering van de voedselinname, terwijl ook de oudere muizen een mager 11
fenotype vertonen, maar zonder de verwachte daling in voedselinname. Gelijkaardig aan deze bevindingen bleek het resultaat na toediening van rimonabant aan dieetgeïnduceerde obese muizen. Er werd alleen gedurende de eerste week een vermindering van voedselinname vastgesteld, terwijl daling in lichaamsgewicht gedurende de volledige vijf weken-durende behandelperiode werd geconstateerd. (Cota et al., 2003; Bluher et al., 2006) Bovendien induceerde blokkering van CB1 met rimonabant een wijziging in metabole risicofactoren die niet alleen kon worden verklaard door het gewichtsverlies als resultaat van verminderde voedselinname. (Duffy and Rader, 2007) Al deze bevindingen wijzen erop dat er naast het centraal orexigeen effect nog een ander perifeer mechanisme bestaat dat de daling in lichaamsgewicht en het effect op metabole parameters verklaart. Het ECS blijkt perifeer abundant aanwezig te zijn in de verschillende orgaansystemen (zie 1.1. Endocannabinoïd-receptoren). In deze scriptie beperk ik me tot de bespreking van de organen die relevant zijn in de voedselinname en in de homeostase van de energiebalans, zoals het vetweefsel, de lever, de pancreas, de skeletspieren en de gastro-intestinale tractus. (zie figuur 4)
Figuur 4: Verschillende organen waar CB1 tot expressie wordt gebracht en effect van CB1antagonisme op het metabolisme. Uit Woods, 2007
12
1.3.2.1. Vetweefsel Twee bevindingen deden vermoeden dat het vetweefsel een rol speelt in de endocannabinoïd-beschikbaarheid. Ten eerste het feit dat vetweefsel over de mogelijkheid beschikt om endocannabinoïden, die sterk lipofiel zijn, gedurende een tweetal weken op te slaan. Ten tweede wordt in het vetweefsel FAAH tot expressie gebracht en blijkt ook het enzym MAGL aanwezig te zijn, beide beschouwd
als
de
belangrijkste
degraderende
enzymen
van
de
endocannabinoïden. (Engeli et al., 2005) Cota et al. (2003) toonden vervolgens aan dat er mRNA coderend voor CB1 tot expressie wordt gebracht in epididymaal vetweefsel en dat specifieke stimulatie van dit mRNA leidt tot lipogenese, wat de functionaliteit van dit mRNA bevestigt. (Bluher et al., 2006) Dit lipogeen effect wordt rechtstreeks veroorzaakt door het enzym lipoproteïne lipase, maar ook onrechtstreeks via de verhoogde expressie van peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPAR-γ), een centrale regulator in adipogenese. Men constateerde evenwel dat deze verhoogde expressie van PPAR-γ enkel te zien was na CB1-stimulatie in vroeg gedifferentieerde adipocyten en niet meer in de mature adipocyt. Het ECS zou dus een cruciale rol spelen in de vroege lipogenese. (Pagano et al., 2007) Ook Matias et al. (2006) constateren dat het ECS opgereguleerd is onmiddellijk voor de differentiatie van de adipocyt en concluderen hieruit dat het inderdaad een rol kan spelen in lipogenese, maar ook in vetceldifferentiatie. Daarenboven blijkt de blokkering van CB1 een stijging te veroorzaken van de adiponectineconcentratie. Gezien adiponectine door de vetcel gesecreteerd wordt, toont dit tevens de betrokkenheid van het vetweefsel in endocannabinoïdactiviteit. (Bluher et al., 2006) Omtrent deze adiponectinesecretie is echter nog veel onduidelijkheid in de literatuur (zie 1.3.3.4. Adiponectine). Recent onderzoek toonde ook aan dat endocannabinoïden van belang zijn in de glucose-opname ter hoogte van de adipocyt. Deze bedraagt 50% van de glucoseopname door insuline gemedieerd en bleek het resultaat te zijn van een toegenomen translocatie van GLUT-4 naar het celmembraan. Men stelt dat insuline 13
en endocannabinoïden dezelfde intracellulaire pathway delen, namelijk via fosfatidylinositol-3-kinase (PI3-kinase) en intracellulair calcium. Dit PI3-kinase is ook in de skeletspiercel verantwoordelijk voor een verhoogde glucose-opname, zij het onafhankelijk van GLUT-1 of GLUT-4 translocatie. (Esposito et al., 2008) AEA blijkt bovendien de insuline-gemedieerde glucoseopname te bevorderen, waardoor het insulin-like effect van de endocannabinoïden hier experimenteel aangetoond wordt. (Pagano et al., 2007) Dus, ter hoogte van het vetweefsel veroorzaakt activering van het ECS de inductie van perifere lipogenese via activering van lipoproteine lipase en via verhoogde PPAR-γ-expressie, tevens resulteert het in een toename van adiponectinegenexpressie en bovendien leidt het tot een stijging van de glucose-opname. 1.3.2.2. Lever In de lever stimuleert CB1-activering de de novo-synthese van vetzuren met ook hier lipogenese als gevolg. Deze activering door een stijging in AEA-concentratie is een gevolg van downregulatie van de FAAH-activiteit na een vetrijk dieet en wordt gemedieerd door de transcriptiefactor SREBP-1c. Het mechanisme en de betrokken enzymen (ACC1 en FAS) zouden dezelfde zijn als deze die ook instaan voor het centraal orexigeen effect, zoals vermeld bij de centrale werking van de endocannabinoïden (zie 1.3.1. Centraal). (Engeli et al., 2005) De activering van dit mechanisme speelt een essentiële rol in de ontwikkeling van dieet-geïnduceerde obesitas en hepatosteatose. (Osei-Hyiaman et al., 2005) Blokkering van CB1 bleek muizen te beschermen tegen hepatosteatose na een vetrijk dieet en waarschijnlijk is de downregulatie van SREBP-1c een verklaring hiervoor. In overeenstemming met deze bevinding werd een significante correlatie gevonden tussen de mRNAexpressie van CB1 en SREBP-1c in humaan visceraal vetweefsel. (Bluher et al., 2006) Een uitgebreidere studie van de lipogene enzymen en triglyceridesynthese moet de rol van het ECS ter hoogte van de lever verder uitdiepen. 1.3.2.3. Pancreas Door middel van real-time PCR en immuuncytochemie kon men de aanwezigheid van de beide endocannabinoïd-receptoren aantonen in de pancreas. CB214
receptoren worden overvloedig tot expressie gebracht in de β-cellen van de eilandjes van Langerhans, CB1-receptoren daarentegen bevinden zich vooral op de α-cellen. Activering van CB2 zou via 2-AG een daling in de insulinesecretie bewerkstelligen (zie 1.3.3.3. Insuline). CB1 daarentegen, lijkt weinig actief te zijn op de β-cellen, maar is toch van invloed op de insulinesecretie. Een paracriene werking van de α-cellen op de β-celfunctie kan een mogelijke verklaring geven voor de verbeterde insulineresistentie na blokkering van CB1. (Juan-Pico et al., 2006)
In
de
pancreas
zorgt
insuline
voor
een
beperking
van
de
endocannabinoïdconcentratie. In situaties van hyperglycemie, zoals bij obesitas en diabetes, is dit mechanisme echter ontregeld. (Matias et al., 2006) Verder onderzoek omtrent de rol van het ECS in de pancreas is echter nodig, tot nog toe is weinig informatie bekend hierover. 1.3.2.4. Skeletspierweefsel In leptinedeficiënte muizen veroorzaakte langdurige behandeling met rimonabant een stijging in de basale zuurstofconsumptie, dit is een indicator voor thermogenese en dus voor energieverbruik. Onder meer deze gestegen energieconsumptie zou het perifere effect van rimonabant, onafhankelijk van de voedselinname, kunnen verklaren. Het mechanisme van de thermogenese is tot nog toe onbekend, maar men constateert dat blokkering door rimonabant een dosisafhankelijke adrenaline-outflow ter hoogte van de hypothalamus tot gevolg heeft. Dit kan betekenen dat centrale stimulatie met rimonabant een activering van het efferent adrenerg systeem veroorzaakt. (Liu et al., 2005) De skeletspiercel speelt ook een belangrijke rol in glucosehomeostase, om die reden onderzocht men de glucose-opname in de geïsoleerde skeletspiercel van de M. soleus in leptinedeficiënte muizen. Rimonabant veroorzaakte een dosis- en tijdsdependente stijging van de glucose-opname in de skeletspiercel, een gunstig effect dat kan bijdragen tot verbetering van de hyperglycemie. Gezien rimonabant een verhoogde adiponectine-genexpressie (zie 1.3.3.4. Adiponectine) tot gevolg heeft en zo door middel van vetzuuroxidatie een daling in de vrije vetzuren (VVZ) veroorzaakt, suggereert men dat de daling in VVZ via de glucose-vetzuurcyclus verantwoordelijk kan zijn voor de gestegen glucose-opname. (Liu et al., 2005) 15
Wijzigingen in glucose-opname zouden dus niet te wijten zijn aan veranderingen in beschikbaarheid van GLUT-1 en GLUT-4, de belangrijkste glucose transporters in de cel. Het intracellulaire mechanisme van de verhoogde glucose-opname gebeurt, zoals in de adipocyt, door middel van het PI3-kinase dat op zijn beurt onder invloed staat van cAMP en PKA. (Esposito et al., 2008) Deze resultaten bevestigen de aanwezigheid van CB1 op de skeletspiercel en tonen aan dat het ECS een rol kan spelen in het gewijzigd glycemisch profiel bij individuen met obesitas. 1.3.2.5. Gastro-intestinale tractus Ter hoogte van gastro-intestinale vagale zenuwuiteinden werd, door middel van vagale deafferentiatie, ook de aanwezigheid van CB1 aangetoond (Gomez et al., 2002). Deze zenuwen projecteren naar de maag en het duodenum en brengen onder meer ook het verzadigingshormoon cholecystokinine (CCK) en het orexigene ghreline en orexine tot expressie. CB1-expressie op deze vagale zenuwuiteinden wordt gereguleerd door de verzadigingstoestand, ze stijgt bij voedseldeprivatie en daalt na een periode van voedselinname. (Pagotto et al., 2006a) Ook AEA-concentratie in de dunne darm stijgt sterk na voedseldeprivatie. En gezien de perifere toediening van AEA leidt tot voedselinname (Gomez et al., 2002), zou deze endogene stijging kunnen dienen als een kortstondig hongersignaal om voedselinname te induceren. Bovendien daalde de CB1-expressie ook in respons op de toediening van CCK. CB1-activering kan dus een rol spelen in de voortgeleiding van verzadigingssignalen, met name CCK-secretie, uit de darm. (Pagotto et al., 2006a) Daarenboven is het lokaal geproduceerd AEA, via de N. vagus en vervolgens via de dorsale motore nucleus van de N. vagus in de hersenstam, betrokken in de inhibitie van gastrische en intestinale motiliteit, de maaglediging en de zuursecretie. (Gomez et al., 2002; Storr and Sharkey, 2007) Ook werd CB1-expressie aangetoond in de mucosa van de maagfundus, waar eveneens ghreline gesecreteerd wordt. De ghrelineconcentratie stijgt in periodes van vasten en stimuleert zo de voedselinname. Bovendien vermindert de toediening van rimonabant de plasmaconcentratie van ghreline, wat betekent dat 16
ook het ECS in interactie staat met dit hormoon. Al deze gegevens wijzen erop dat de voedselinname op z’n minst gedeeltelijk gestuurd wordt door een complexe interactie van perifere signalen uit de maag en de darm die convergeren ter hoogte van de N. vagus. (Storr and Sharkey, 2007)
1.3.3. Het ECS in relatie tot andere hormonen 1.3.3.1. Leptine Leptine wordt gesecreteerd door de adipocyten en is in de hypothalamus het primaire signaal dat de nutritionele status van het lichaam aangeeft. Perifeer reguleert het de verdeling van energie-opslag door stimulering van lipide-oxidatie en eiwitsynthese en door inhibitie van lipogenese. Dit resulteert in een selectieve vermindering van adipositeit zonder verlies van spiermassa. (Buettner et al., 2008) Centraal is het een verzadigingshormoon en vermindert het de voedselinname door in de hypothalamus de werking van anorexigene neuropeptiden (α-MSH) te stimuleren en orexigene factoren (NPY) te inhiberen. Analoog hieraan reduceert het ook de hypothalame concentratie van endocannabinoïden en omgekeerd, ingeval van leptinedeficiëntie, stijgt de 2-AG-concentratie. (Di Marzo et al., 2001) Het mechanisme waarop leptine betrekking heeft situeert zich in de PVN. Het hongerstimulerende effect van de endocannabinoïden gebeurt via inhibitie van excitatie van de PVN in de hypothalamus. Excitatie van de PVN zorgt voor een gevoel van verzadiging, waartegen inhibitie van deze excitatie resulteert in een hongergevoel en voedselinname. In dit mechanisme spelen ook glucocorticoïden (GC)
een
belangrijke
endocannabinoïd-stimulerende
rol
(zie
1.3.3.2.
Glucocorticoïden). Leptine daarentegen inhibeert de GC-geïnduceerde synthese van de endocannabinoïden en verhindert zo de inhibitie van excitatie in de PVN met een verzadigingsgevoel als gevolg. (Malcher-Lopes et al., 2006) 1.3.3.2. Glucocorticoïden Neurosecretorische cellen in de hypothalame PVN controleren verschillende endocriene
systemen
die
een
grote
rol
spelen
in
het
behoud
van
energiehomeostase, vochtbalans en stressrespons. Parvocellulaire neuronale subpopulaties in de PVN staan in voor de controle van de hypothalame17
hypofysaire-adrenale as (HHA) en de hypothalame-hypofysaire-thyroïdale as (HHT). Zoals reeds vermeld, spelen endocannabinoïden een cruciale rol in de synaptische excitatie in de hypothalamus, meerbepaald in de inhibitie van deze excitatie. Hun synthese en vrijlating wordt hierbij enerzijds gestimuleerd door de GC, mediatoren in de stressrespons en gecontroleerd via de HHA as, wat resulteert in hyperfagie. Anderzijds
zorgt
leptine
voor
een
daling
van
de
concentratie
van
endocannabinoïden in de hypothalamus, met als resultaat een suppressie van de endocannabinoïd-gemedieerde hyperfagie. Het mechanisme waarmee GC de PVN beïnvloeden staat bekend als glucocorticoid-induced endocannabinoid-mediated suppression of synaptic excitation (GSE). De endocannabinoïden, wiens synthese door
GC
gestimuleerd
wordt,
inhiberen
vervolgens
de
presynaptische
glutamaatvrijlating. Deze inhibitie van excitatie in de PVN stimuleert het hongergevoel en induceert daarmee gewichtstoename. Leptine op zijn beurt blokkeert deze inhibitie van excitatie volledig. De twee hormonen zijn dus nauw betrokken in de GSE via de synthese van endocannabinoïden of via de blokkering ervan. Dysregulatie van de GC-leptine-interactie in de PVN als gevolg van verhoogde GCconcentratie (chronische stress, depressie, syndroom van Cushing), gestegen leptine-concentratie (obesitas) of GC-deficiëntie (ziekte van Addison) kan resulteren in eetstoornissen en metabole en cardiovasculaire aandoeningen. (Malcher-Lopes et al., 2006) 1.3.3.3. Insuline De aanwezigheid van CB1- en CB2-receptoren werd ook aangetoond in de eilandjes van Langerhans in de pancreas. CB1-receptoren vindt men voornamelijk terug op α-cellen die glucagon secreteren, terwijl CB2 tot expressie wordt gebracht op zowel insuline producerende β- als α-cellen. Normaal lokt toediening van glucose synchrone en homogene Ca2+-pulsen uit. Dit oscillatoir patroon geeft aanleiding tot een pulsatiele secretie van insuline uit de β-cellen. Door toediening van 2AG en AEA blijkt de amplitude gereduceerd te zijn van deze geïnduceerde Ca2+-oscillaties, 18
waardoor een daling in de insulinesecretie tot stand wordt gebracht. (Juan-Pico et al., 2006) Men voegt hieraan toe dat het effect van AEA gemedieerd wordt via CB1receptoren en het effect van 2AG via CB2-receptoren. In een studie naar de regulatie van het ECS in abdominale obesitas observeerde men een significant negatieve relatie tussen 2-AG en insulinesensitiviteit. Hoewel men stelt dat er een duidelijke correlatie bestaat tussen circulerende 2-AGconcentratie en viscerale vetmassa, bleek de insulinesensitiviteit onafhankelijk van de vetmassa. Hierdoor vermoedt men een additioneel perifeer effect van het ECS, waarin onder meer adiponectine een belangrijke rol speelt. (Bluher et al., 2006) 1.3.3.4. Adiponectine Adiponectine of Acrp30 (adipocyte complement related protein of 30 kD ) is een adipokine geproduceerd door het vetweefsel. In het vetweefsel is adiponectine een laattijdige merker van vetceldifferentiatie. In de lever vermindert het de glucoseproductie en reguleert het het vetzuurmetabolisme door de lipogenese te onderdrukken en vetzuuroxidatie te stimuleren. Samen met zijn positief effect op insulinesensitiviteit (Engeli et al., 2005; Van Gaal et al., 2005; Pagotto et al., 2006a) beschikt het bijgevolg over een antidiabetische en een anti-atherosclerotische werking. Hoewel het insulinesensitizerende mechanisme nog niet bekend is, vermoedt men dat adiponectine een biomerker kan zijn voor in vivo activiteit de peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ). Dit wordt gestaafd doordat veel van de metabole veranderingen die rimonabant teweegbrengt, dezelfde zijn als deze na therapie met PPARγ-agonisten in patiënten met diabetes of met het metabool syndroom. (Duffy and Rader, 2007) CB1-blokkering doet Acrp30-genexpressie toenemen en verhoogt circulerende adiponectineconcentratie in obese Zucker-ratten. (Engeli et al., 2005) Dit effect, dat los staat van het gewichtsverlies, kan verklaard worden op niveau van de adipocyt. Deze bevindingen worden inderdaad bevestigd door een experiment naar de mRNA-expressie en de intracellulaire adiponectineconcentratie ter hoogte van de preadipocyt in muizen. (Gary-Bobo et al., 2006; Duffy and Rader, 2007) Echter, recent onderzoek op humaan vetweefsel toont aan dat er helemaal geen verband 19
bestaat tussen endocannabinoïd-stimulatie en adiponectine-expressie, wat duidelijk in contrast staat met de voorgaande experimenten op ratten. (Pagano et al., 2007) Tevens bracht een studie naar het verband tussen 2-AG en adiponectineconcentratie geen verder bewijs. (Bluher et al., 2006) Er is dus meer vergelijkend onderzoek nodig tussen in vitro en in vivo studies naar endocannabinoïden en CB1-blokkering op metabole regulatie, fysiologie en pathofysiologie van de verschillende weefsels. Dit zou de pleiotrope effecten van rimonabant beter in beeld moeten brengen. (Bluher et al., 2006) 1.3.3.5. Ghreline Ghreline, een peptidehormoon geproduceerd in de maag en de dunne darm, stimuleert centraal de voedselinname en reguleert perifeer de energiebalans. In de hypothalamus oefent het zijn werking uit via de NA en de PVN. Ghreline stimuleert centraal de orexigene NPY/AgRP-neuronen en inhibeert de anorexigene POMC/CART-neuronen wat finaal resulteert in voedselinname. Een belangrijke mediator van het effect van ghreline is het AMP-geactiveerd proteïne kinase (AMPK), een sleutelenzym in de regeling van energiehomeostase zowel centraal als perifeer, zo blijkt uit de verschillende hongerregulerende hormonen die eveneens via AMPK werkzaam zijn. AMPK wordt onder meer geïnhibeerd door leptine en α-MSH en gestimuleerd door ghreline en endocannabinoïden. Locale injectie van rimonabant in de PVN blokkeert het orexigene effect van ghreline, wat erop wijst dat het hongerstimulerend effect van ghreline gemedieerd wordt door het ECS. (Engeli et al., 2005; Pagotto et al., 2006a) Daarenboven had toediening van ghreline in CB1-/--muizen geen effect op de voedselinname. De CB1-receptor speelt dus een fundamentele rol in de werking van ghreline, meer bepaald in de ghrelineAMPK-interactie. Men vermoedt dat ghreline inwerkt op de PVN, er de ECconcentratie (voornamelijk 2-AG) doet stijgen met CB1-stimulatie tot gevolg om vervolgens het AMPK te stimuleren met als resultaat een hongergevoel en voedselinname. Het werkingsmechanisme van ghreline in de PVN is analoog aan dat van de glucocorticoïden. Ghreline inhibeert de excitatorische glutamaterge input van parvocellulaire neuronen naar de PVN en is daarbij afhankelijk van 2-AG en CB1. De rol van de endocannabinoïden is hierin cruciaal zoals blijkt uit blokkering van 20
dit effect na co-administratie van rimonabant. Conclusie is bijgevolg dat de interactie tussen ghreline en het ECS onontbeerlijk is voor het orexigene effect van het hormoon. (Kola et al., 2008) Recent werd bovendien ontdekt dat vagale afferente neuronen samen met CB1- en CCK-receptoren ook receptoren voor ghreline tot expressie brengen. Activering van de ghreline-receptor hier verhindert de CCK-afhankelijke downregulatie van CB1 en inhibeert daardoor de werking van CCK. Dit toont dat ghreline een rol speelt in de perifere receptorregulatie van orexigenen ter hoogte van de N. vagus. (Storr and Sharkey, 2007)
2. De rol van het ECS in zwaarlijvigheid. 2.1. Obesitas 2.1.1. Prevalentie Meer dan 50% van de Europese bevolking heeft overgewicht en tot 30% van de populatie lijdt aan obesitas. In de Verenigde Staten loopt dit aantal op tot respectievelijk 65% en 35%. (Van Gaal et al., 2005; Duffy and Rader, 2007) De prevalentie blijft stijgen en de gevolgen van overgewicht op de algemene volksgezondheid
nemen
enorme
proporties
aan.
De
Wereldgezondheidsorganisatie schat dat jaarlijks een kwart miljoen doden in Europa (op de 700 miljoen inwoners een 0,04%) en meer dan 2,5 miljoen doden wereldwijd gewichtsgerelateerd zijn. De hoofdoorzaak van deze sterfte zijn cardiovasculaire
aandoeningen
die
rechtstreeks
verband
houden
met
(abdominale) obesitas en diabetes, twee aandoeningen te wijten aan een chronische positieve energiebalans en belangrijke parameters in het metabool syndroom. (Van Gaal et al., 2005) De verstoring van deze energiebalans, als gevolg van een te hoge voedselinname en een te laag energieverbruik, kan gecorrigeerd worden door veranderingen in levensstijl zoals wijziging van voedselinname en een verbetering van het bewegingspatroon. Echter, de aanhoudende stijging van de prevalentie van obesitas maakt duidelijk dat enkel deze maatregelen niet 21
voldoende zijn om de epidemie in te perken en noopt tot een doortastender aanpak, bij voorkeur farmacologisch. (Horvath, 2003)
2.1.2. Risicofactoren Obesitas is een progressieve, inflammatoire aandoening gekenmerkt door een hoog lichaamsgewicht en een toegenomen aanmaak van vetweefsel met een excessieve vetopslag. (Gary-Bobo et al., 2007) De aandoening wordt geassocieerd met verschillende comorbiditeiten zoals coronaire hartziekte, hypertensie en diabetes mellitus type II. Overgewicht wordt nog steeds uitgedrukt door middel van de Body Mass Index (BMI), hoewel men suggereert dat de taille-omtrek, die de accumulatie van abdominaal vet weergeeft, een betere maat is voor het kwantificeren van gewichtsgerelateerde risico’s. De taille-omtrek is één van de cardiovasculaire risicofactoren in de ontwikkeling van het metabool syndroom zoals het gedefinieerd wordt door het National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III). (Duffy and Rader, 2007) Het metabool syndroom is het geheel van parameters die verbonden zijn met obesitas en een significant verhoogd cardiovasculair risico met zich meebrengen. Het zijn vijf determinerende
risicofactoren:
abdominale
obesitas,
gestegen
triglyceridenconcentratie, laag HDL-cholesterolgehalte, verhoogde bloeddruk en een gestegen nuchtere glycemie. Uit epidemiologische studies blijkt dat samen met de toenemende prevalentie van obesitas ook het aantal patiënten met het metabool syndroom stijgt. Een lage concentratie van HDL-cholesterol, een van de vijf risicofactoren, wordt als een van de sterkste predictoren voor coronaire hartziekte beschouwd. Samen met een gestegen triglyceridenconcentratie wordt deze lage HDL-cholesterolwaarde, veroorzaakt door een laag adiponectinegehalte (Despres et al., 2005), een merker van atherogene dyslipidemie. Omgekeerd stelde men vast dat een hoge adiponectineconcentratie een predictieve factor is voor een verminderd risico op ontwikkeling van diabetes en cardiovasculaire incidenten. Men suggereert dat dit risicoprofiel van atherogene dyslipidemie een rechtstreeks gevolg is van een toegenomen intra-abdominale vetmassa. (Duffy and Rader, 2007) 22
Ook gaat obesitas gepaard met een sterke ontregeling van de cytokines zoals het bovenvermelde anti-inflammatoire adiponectine, maar ook het pro-inflammatoire TNFα. Dit TNFα speelt een centrale rol in de ontwikkeling van hepatosteatose, de primaire complicatie van obesitas ter hoogte van de lever, de evolutie naar hepatofibrose en vervolgens cirrose. Verhoogde concentratie van TNFα bij hepatosteatose (en de daaraan gekoppelde steatohepatitis) in diermodellen zou medeverantwoordelijk kunnen zijn voor de ontwikkeling van het metabool syndroom en de insulineresistentie ter hoogte van de lever. (Gary-Bobo et al., 2007) Alles bij elkaar beschouwd is het van groot belang om individuen met abdominale obesitas, en daardoor met een verhoogd risico op het metabool syndroom, op te sporen om deze vroegtijdig te kunnen behandelen ter preventie van cardiovasculaire ziekte. (Despres et al., 2005; Pi-Sunyer et al., 2006; Duffy and Rader, 2007) Een matig gewichtsverlies, van 5 à 10%, of meer specifiek een vermindering van de taille-omtrek, is voldoende om reeds een verbetering te bewerkstelligen in dit cardiovasculair risico, met name in de atherotrombotische en inflammatoire stoornissen. Ook helpt het de incidentie van diabetes type II verminderen (Pi-Sunyer et al., 2006; Christensen et al., 2007) of als men reeds diabeet is dan heeft het een verbetering van de glycemische controle tot gevolg. De kern van de behandeling van obesitas blijft een verandering in levensstijl. Dit kan effectief zijn, maar zoals gebleken, is deze conservatieve aanpak op lange termijn vaak moeilijk vol te houden. Richtlijnen in de behandeling van obesitas adviseren daarom een additionele, farmacologische behandeling indien de BMI groter is dan 30 kg/m². (Christensen et al., 2007; Duffy and Rader, 2007) Vooral obese diabetespatiënten ervaren moeilijkheden om te vermageren en bovendien veroorzaken sommige antiglycemiërende farmaca vaak een gewichtstoename. Obesitas is bij hen een bijkomende, onafhankelijke risicofactor. Deze groep zou dus extra gebaat zijn bij een farmacologische behandeling om te vermageren. (Scheen et al., 2006)
23
2.2. Overmatige activering van het ECS bij obesitas. Obesitas wordt geassocieerd met een overmatige activering van het ECS, de concentratie van circulerende endocannabinoïden is dus verhoogd in het bloed. De mechanismen die aanleiding geven tot deze stijging zijn slechts in beperkte mate bekend. Onderzoek op postmenopauzale vrouwen met ongecompliceerde obesitas toont aan dat de concentratie van systemische endocannabinoïden in het bloed gestegen zijn. Hiermee geassocieerd constateerde men een gedaalde CB1-receptoren FAAH-genexpressie in vetweefsel. (Engeli et al., 2005) De stijging in systemische concentratie van endocannabinoïden kan ten eerste een resultaat zijn van verminderde enzymatische degradatie door downregulatie van de FAAH-genexpressie. In hun onderzoek naar endocannabinoïdactiviteit op de hepatocyt in muizen, constateerden Osei-Hyiaman et al. (2005) een sterke reductie in de degradatie van AEA ter hoogte van de levercel, wellicht als gevolg van de verminderde activiteit van FAAH. Engeli et al. (2005) onderzochten de FAAHmRNA-expressie in de humane adipocyt en kwamen tot dezelfde conclusie. Hoewel er andere perifere organen zijn die meer FAAH-mRNA tot expressie brengen, is de rol van vetweefsel niet te onderschatten gezien de grote massa ervan in vergelijking met ander orgaanweefsel. Ten tweede kan een grote hoeveelheid vetzuren in het dieet voor een verhoogde toevoer van endocannabinoïd-precursoren zorgen, met een gestegen systemische concentratie als gevolg. Hoewel er geen verband aangetoond is tussen verhoogde arachidonzuurconcentratie en maat van adipositeit. Ten derde kan een verhoogde activiteit van enzymen betrokken in de biosynthese van de endocannabinoïden ook bijdragen tot een toename van de concentratie. (Bluher et al., 2006) Deze gestegen endocannabinoïdsynthese kan ook het gevolg zijn van het ontbreken van limiterende mechanismen zoals het geval is bij hypothalame leptineresistentie. Leptineresistentie wordt vaak geassocieerd met obesitas en kan leiden tot een overdreven endocannabinoïdsynthese, gezien de hypothalamus ongevoelig is geworden voor de inhiberende werking van het hormoon. (Pagotto et al., 2006a)
24
De voornoemde daling van de CB1-receptorexpressie in het vetweefsel in combinatie met een hoge systemische 2-AG-concentratie suggereert dat CB1expressie gereguleerd wordt via een mechanisme van negatieve feedback. (Engeli et al., 2005; Bluher et al., 2006) Meer onderzoek omtrent de opheldering van dit ECS-regulatiesysteem is echter nodig. Een andere oorzaak voor de hoge EC-concentratie is volgens Matias et al. (2OO6) te wijten aan insuline. Door de continue aanwezigheid van insuline, zoals typisch is bij obesitas, worden adipocyten hypertrofisch en bevatten ze grote hoeveelheden CB1 en 2-AG. Op deze manier wordt CB1 excessief gestimuleerd en inhibeert zo de expressie van adiponectine, wat aanleiding geeft tot de metabole gevolgen van obesitas. Ook in de pancreas waar, bij een normaal glucosegehalte, de endocannabinoïdconcentratie in de β-cellen onderdrukt wordt door de werking van insuline, wordt deze niet meer geïnhibeerd in het geval van hyperglycemie zoals bij obesitas en diabetes. Dus ook hier is het ECS ontregeld en leidt dit tot overmatige stimulering van CB1 met de vicieuze cirkel als gevolg van hoge endocannabinoïdconcentratie in de β-cel, adipocythypertrofie en hyperactiviteit van het ECS. (Matias et al., 2006) De dysregulatie van het ECS blijkt niet homogeen verdeeld te zijn in het vetweefsel, maar is depot-specifiek. Dit houdt in dat overmatige activering van het ECS vooral uitgesproken is in centraal vetweefsel, zoals abdominaal subcutaan en visceraal vetweefsel, en bijvoorbeeld niet in gluteaal vetweefsel. (Pagano et al., 2007) Uit bovenvermelde resultaten blijkt de overmatige activering van het ECS bij obesitas of na exogene stimuli zoals een vetrijk dieet. Engeli et al. (2005) constateerden echter dat deze activering niet omkeerbaar was door 5% gewichtsverlies van de geteste proefpersonen. Dit kan te verklaren zijn doordat enerzijds de vrijwilligers ondanks het gewichtsverlies nog steeds obees waren, maar anderzijds rijst de hypothese dat deze activering eerder een oorzaak is dan een gevolg van obesitas. Deze laatste verklaring wordt gesuggereerd in een onderzoek waarin een sterk verband werd aangetoond tussen een missense25
mutatie in FAAH en de ontwikkeling van obesitas. (Engeli et al., 2005; Bluher et al., 2006)
Bovendien
doet
een
vetrijke
voeding
snel
de
intrahepatische
endocannabinoïdconcentratie stijgen, wat resulteert in lipogenese nog voor de ontwikkeling van obesitas fysiek merkbaar is. (Bluher et al., 2006)
3. Antagonisering van het ECS: rimonabant, een kritische evaluatie. Rimonabant is het eerste product in een reeks selectieve CB1-receptorantagonisten dat getest werd en op de markt werd gebracht en is in Europa ook bekend onder de merknaam Acomplia® (Zimulti® in de Verenigde Staten). Over de andere reeds gesynthetiseerde CB1-receptorantagonisten is nog slechts weinig bekend, behalve omtrent taranabant zijn de laatste tijd meer gegevens beschikbaar. In deze scriptie beperk ik me tot klinische studies met rimonabant.
3.1. Rimonabant in obesitas: de RIO-studies Vier verschillende multicentrische klinische studies onderzochten op grootschalige wijze de effecten van rimonabant bij de behandeling van obesitas. Het zijn de dubbelblind, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde RIO-studies (rimonabant in obesity): RIO-Europe, RIO-North America, RIO-lipids en RIO-diabetes. Deze studies zijn uitgevoerd met als doel de effectiviteit, de veiligheid en de tolereerbaarheid van rimonabant te bepalen. (Despres et al., 2005; Van Gaal et al., 2005; Pi-Sunyer et al., 2006; Scheen et al., 2006) De bedoeling van deze scriptie is om een gestructureerd overzicht te geven van deze eerste klinische studies met rimonabant, maar deze ook kritisch te evalueren. Voor een overzicht van de resultaten op de klinische eindpunten verwijs ik naar tabel 1 en 2.
26
3.1.1. Resultaten met rimonabant 3.1.1.1. Lichaamsgewicht In de eerste RIO-studie uitgevoerd, RIO-Europe (Van Gaal et al., 2005), werd duidelijk dat rimonabant veelbelovende resultaten opbracht. In de eerste plaats zag men een langdurige daling van het lichaamsgewicht. 67% van de proefpersonen verkregen een daling van meer dan 5% van het lichaamsgewicht, terwijl 39% een vermindering van meer dan 10% lichaamsgewicht hadden. Ook de andere RIO-studies rapporteren een significant gewichtsverlies, al merken Scheen et al. (2006) van RIO-Diabetes op dat de daling van het lichaamsgewicht bij diabetes type 2-patiënten minder uitgesproken is dan bij niet diabetes-patiënten. Dit omdat diabetici, vergeleken met non-diabetici, moeilijker afvallen en bovendien ook moeilijker het nieuwe gewicht behouden. Een feit dat nog versterkt
RIO-Europe 2 j
RIO-diabetes 1 j
placebo
20 mg
pwaarde
gewicht (kg)
-1,8 (6,4)
-6,6 (7,2)
<0,001
-1,4 (3,6)
-5,3 (5,2)
<0,0001
taille-omtrek (cm)
-2,4 (6,9)
-6,5 (7,4)
<0,001
-1,9 (5,5)
-5,2 (6,1)
<0,0001
SBD (mm Hg)
0,3 (12,3)
-1,0 (12,5)
ns
1,6 (13,2)
-0,8 (12,8)
0,02
DBD (mm Hg)
placebo
20 mg
pwaarde
0,1 (8,5)
-0,9 (8,7)
ns
-0,7 (8,4)
-1,9 (8,2)
0,06
TC (mg/dL)
3,09 (30,12)
ns
3,86 (33,98)
1,54 (31,66)
0,36
HDL-C (mg/dL)
5,79 (8,88)
1,93 (27,03) 10,04 (10,04)
<0,001
2,70 (5,79)
6,65 (7,72)
<0,0001
LDL-C (mg/dL)
3,09 (24,32)
ns
5,02 (29,34)
-7,72 (24,71)
<0,001
1,54 (33,59)
3,47 (30,50) -13,51 (49,42)
0,52
TG (mg/dL)
6,56 (27,03) -0,39 (26,25)
TC/HDL-C ratio
-0,42 (0,83)
-0,71 (0,78)
<0,001
1,16 (29,73)
-3,47 (25,10)
0,026
-0,51 (0,82) -24,71 (75,68)
<0,0001
nuchter glucose (mg/dL)
-0,16 (0,79) 12,74 (89,58)
nuchter insuline (µIU/mL)
1,93 (13,96)
-1,07 (9,45)
<0,001
0,4 (14,8)
-0,7 (9,9)
0,25
HOMA-IR (% of geen eenheid)
0,4 (3,5) %
-0,3 (2,4) %
0,002
<0,0001
<0,0001
0,6 (8,9)
-0,5 (5,7)
0,03
HbA1c (%)
0,1 (1,0)
0,6 (0,8)
<0,0001
hsCRP (mg/L)
0,0 (10,0)
-1,4 (5,2)
0,02
leptine (ng/mL)
3,1 (7,5)
-0,3 (6,0)
<0,0001
adiponectine (µg/mL) Legende: gegevens zijn gemiddelden (SD). Niet significant (ns) systolische bloeddruk (SBD), diastolische bloeddruk (DBD), totaal cholesterol (TC), HDL-cholesterol (HDL-C), LDL-cholesterol (LDL-C), triglyceriden (TG), homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR), high sensitive CRP (hsCRP)
Tabel 1: Resultaten op cardiometabole risicofactoren met rimonabant 20mg en placebo, RIO-Europe en RIO-Diabetes.
27
wordt door de antidiabetogene medicatie (zoals sulfonylureumderivaten) die gewichtstoename in de hand werkt. (Scheen et al., 2006) 3.1.1.2. Taille-omtrek Samen met het gewichtsverlies constateerde men in alle RIO-studies ook een vermindering van de taille-omtrek. RIO-Europe maakt melding van een gemiddelde daling van 4,2cm. In RIO-North America was dit cijfer, met 2,8cm, iets minder. Beide waarden gelden voor twee jaar behandeling met 20mg rimonabant en zijn placebo-gecorrigeerd. (Van Gaal et al., 2005; Pi-Sunyer et al., 2006) Over de drie studies bij niet-diabetespatiënten spreekt men van een gemiddelde daling van 6,4cm in de 20mg rimonabant-groep versus 2,5cm in de placebogroep. (Van Gaal et al., 2008) Bij het percentage patiënten dat 10% van zijn gewicht verloor, ging dit gepaard met een gemiddelde reductie van 9cm in de taille-omtrek. Samengeteld komt dit neer op een sterke vermindering van de abdominale vetmassa met 30%.
RIO-lipids 1j 20 mg vs. placebo gewicht (kg) taille-omtrek (cm)
RIO-North America pwaarde
1j 20 mg vs. placebo
pwaarde
-6,9 (6,1)
<0,001
-4,7 (0,3)
<0,001
-3,6 (0,3)
<0,001
-7,1 (6,8)
<0,001
-3,6 (0,3)
<0,001
-2,8 (0,4)
<0,001
SBP (mm Hg)
-2,1 (12,3)
0,048
-0,2 (0,6)
0,75
-0,3 (0,7)
0,63
DBP (mm Hg)
-1,7 (8,5)
0,11
0,2 (0,4)
0,66
0,1 (0,4)
0,86
7,2 (0,9)
<0,001
6,3 (1,0)
<0,001
TC (%)
1,6 (14,4)
ns
HDL-C (%)
19,1 (20,9)
<0,001
LDL-C (%)
2 j (zelfde behandeling) 20 mg vs. pplacebo waarde
7,2 (28,4)
ns
-12,6 (41,2)
<0,001
-13,2 (2,3)
<0,001
-8,5 (2,5)
<0,001
TC/HDL-C ratio
-0,72 (0,93)
<0,001
-0,28 (0,04)
<0,001
-0,22 (0,04)
<0,001
nuchter glucose (mg/dL)
-1,44 (10,45)
ns
-0,65 (0,59)
0,27
-0,82 (0,86)
0,23
nuchter insuline (µIU/mL)
-1,5 (10,7
0,016
-2,8 (0,7)
<0,001
-1,8 (0,7)
0,01
-0,8 (0,2)
<0,001
-0,6 (0,2)
0,01
TG (%)
HOMA-IR HbA1c (%) hsCRP (mg/L) leptine (ng/mL)
-4,1 (7,4)
<0,001
adiponectine (µg/mL) Legende: zie tabel 1
2,2 (2,5)
<0,001
Tabel 2: Verschil in de resultaten op cardiometabole risicofactoren met rimonabant 20mg en placebo, RIO-Lipids en RIO-North America.
28
Gezien de hoeveelheid aan abdominale vetmassa een risicofactor is voor het metabool syndroom, betekent dit een duidelijke reductie van het cardiovasculaire risico verbonden aan deze aandoening. (Van Gaal et al., 2005) 3.1.1.3. Cardiometabole risicofactoren Ook zag men dat rimonabant een verbetering gaf van verschillende cardiometabole risicofactoren zoals HDL-cholesterol (HDL-C), triglyceriden (TG) en insulineresistentie. Over de vier studies steeg de concentratie HDL-C significant met 8%, TG-concentratie daalde met 14% (Van Gaal et al., 2008) en ook de insulineresistentie verbeterde (berekend via de Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance [HOMA-IR] zag men een daling van 0,76). Alle voorgaande risicofactoren zijn parameters van het metabool syndroom, logischerwijs daalde dus ook de prevalentie van deze aandoening gedurende de behandeling waarbij men sprak van een reductie met de helft. (Van Gaal et al., 2005) Samen met de verbeterde
insulineresistentie,
merkte
men
ook
een
betere
nuchtere
insulineconcentratie. RIO-Lipids onderzocht deze risicofactoren uitgebreider met de bedoeling het effect van rimonabant na te gaan in een hoog-risicopopulatie gekenmerkt door obesitas en dyslipidemie. Zij constateren ook een verbetering in de totaal cholesterol/HDLc-waarde (TC/HDL-C), in LDL-partikelgrootte, in glucose tolerantie en in CRP- en insulineconcentratie. De adiponectineconcentratie was gestegen en men zag tevens een daling in de bloeddruk, voornamelijk bij personen met hypertensie. (Despres
et
al.,
2005)
In
de
RIO-Europe
werd
berekend
dat
het
placebogecontroleerd verschil tussen de eind- en de beginwaarde van HDL-C 10% bedraagt. Dit is een belangrijk verschil, gezien een stijging van 1% in HDL-C resulteert in een daling met 2% van het cardiovasculair risico. (Van Gaal et al., 2005) Rimonabant blijkt enkel effect te hebben op de LDL-partikelgrootte namelijk een toename, maar niet op het LDL-cholesterolgehalte (LDL-C). Niettegenstaande de concentratie van LDL-C een sterke cardiovasculaire risicofactor is, hebben patiënten met obesitas en het metabool syndroom over het algemeen geen te hoge 29
LDL-C-waarde. Zij vertonen eerder een dyslipidemie gekenmerkt door een hoge TG-concentratie, een laag HDL-C met kleine LDL-C-partikeltjes geassocieerd aan insulineresistentie. Dit lipideprofiel, eigen aan abdominale obesitas, verhoogt het risico op coronaire hartziekte onafhankelijk van de LDL-C-concentratie. Dus eerder de gewijzigde LDL-partikelgrootte dan een daling in LDL-C betekent een vermindering van het cardiovasculaire risico te wijten aan het metabool syndroom. (Despres et al., 2005) In RIO-Diabetes rapporteert men eveneens (zoals in RIO-Europe) een gedaalde prevalentie van het metabool syndroom en (zoals in RIO-Lipids) een daling van de (systolische) bloeddruk en van CRP (high sensitive CRP [hsCRP]). Bovendien onderzocht men het HbA1c, een merker voor de controle van de glycemie. Een verbetering van de glycemie is een belangrijk streefdoel in de controle van microen macrovasculaire complicaties van diabetes. In de RIO-Diabetes studie achtten veel proefpersonen het makkelijker om zich, met de combinatie van rimonabant en ofwel metformine ofwel sulfonylureum, aan de streefwaarde van de 7% HbA1c te houden. Men zag een klinisch relevante daling van 0.7% in het HbA1c ten opzichte van de startwaarde. Dit betekent alweer een belangrijke winst, omdat een daling van 1% HbA1c resulteert in een risicoreductie van 21% voor eender welk eindpunt gerelateerd aan diabetes. (Scheen et al., 2006) Deze verbetering in metabole risicofactoren als HDL-C, TG, insulineresistentie en de geassocieerde daling in de prevalentie van het metabool syndroom blijken niet alleen te wijten aan de vermindering van de abdominale vetmassa. Meer nog, men stelt vast dat 45% van het resultaat van rimonabant op de HDL-concentratie onafhankelijk is van het gewichtsverlies. (Van Gaal et al., 2008) In de RIO-NorthAmerica studie, waarin de onderzoekstijd twee jaar bedraagt, ziet men dat in het tweede jaar, wanneer de rimonabant-groep overgeschakeld wordt op placebo, de HDL-C-concentratie blijft stijgen ondanks de stagnatie in gewichtsverlies. (PiSunyer et al., 2006) Ook in RIO-Europe is de toename in HDL-C met 10% te groot om te kunnen toeschrijven aan het gewichtsverlies alleen. (Van Gaal et al., 2005) Een plausibele verklaring hiervoor kan men enerzijds vinden in het feit dat rimonabant de productie van adiponectine stimuleert via opregulatie van mRNA30
expressie in de adipocyt. (Despres et al., 2005; Van Gaal et al., 2005; Bluher et al., 2006; Scheen et al., 2006; Gary-Bobo et al., 2007) In RIO-lipids constateert men inderdaad een correlatie tussen het adiponectinegehalte en de veranderingen van HDL-C en apolipoproteine A-I. (Despres et al., 2005) Daarenboven bevordert adiponectine tevens de insulinesensitiviteit, wat de rol van dit adipokine hierin bevestigt. (Duffy and Rader, 2007) Anderzijds kan een inhibitie van de hepatische vetzuursynthese (Osei-Hyiaman et al., 2005; Scheen et al., 2006) en een stimulering van de glucose-opname ter hoogte van de skeletspieren, zoals in de M. soleus van de muis ook bijdragen tot de verbetering van insulineresistentie en dyslipidemie. (Liu et al., 2005)
3.1.2. Effectiviteit Verschillende doses werden getest, gecombineerd met een mild hypocalorisch dieet en al dan niet advies tot lichte fysieke activiteit. Het resultaat was dat een behandeling met 5mg rimonabant vergeleken met 20mg eveneens een duidelijk gewichtsverlies induceerde, maar slechts een beperkt effect had op metabole risicofactoren, wat klinisch weinig interessant is. De voorgaande gerapporteerde gegevens zijn dan ook allemaal bekomen onder therapie met 20mg rimonabant. Een vermindering van 5% tot 10% van het lichaamsgewicht wordt als standaardcriterium beschouwd in de conventionele behandeling van obesitas. Therapie met rimonabant voldoet dus aan de vereiste norm en zou een waardevol alternatief kunnen zijn voor de reeds bestaande therapieën. (Van Gaal et al., 2005) Als deze beter zou zijn, is echter nog de vraag. Vergelijking van de resultaten met rimonabant met deze van sibutramine en orlistat moeten voorzichtig geïnterpreteerd worden. Desalniettemin toont RIO-Diabetes aan dat bij diabetici rimonabant op het eerste zicht een beter resultaat geeft in gewichtsverlies en HbA1c-concentratie dan sibutramine en orlistat, zoals bleek uit een recente metaanalyse van deze twee geneesmiddelen. (Scheen et al., 2006) Ook voor nondiabetici blijkt dit te gelden. Deze resultaten dienen echter voorzichtig geïnterpreteerd te worden gezien enerzijds de verschillende werking van de 31
producten en anderzijds de methodologie van de RIO-studies. Voor de verklaring van laatstgenoemde verwijs ik naar punt 3.1.4. Beperkingen en bedenkingen. Het bekomen gewichtsverlies bleek 36 tot 60 weken aan te houden, wat erop zou wijzen dat men met rimonabant een langdurig resultaat bekomt. (Van Gaal et al., 2005) Echter, in de RIO-North America studie, die over een periode van twee jaar liep, kreeg een groep gedurende het eerste jaar de behandeling met 20mg rimonabant terwijl ze het tweede jaar een placebo toegediend kreeg. Men zag dat deze groep met een significant gewichtsverlies in het eerste jaar, er het tweede jaar een groot deel van zijn verloren gewicht weer bij kreeg. Daarenboven werden uitvallers niet opgevolgd waardoor men niet kon bepalen of men na onderbreking van de therapie opnieuw een toename van het gewicht ondervond. Conclusie hierbij is dat een continue, levenslange therapie met rimonabant nodig is, wil men het gewichtsverlies en de verbetering in cardiometabole risicofactoren behouden. (Scheen et al., 2006; Christensen et al., 2007) RIO-Diabetes
besluit
dat
rimonabant
een
verbetering
van
de
gezondheidsafhankelijke levenskwaliteit tot gevolg heeft, voornamelijk op het vlak van fysieke functie. Naast vermagering en een verbetering van het risicoprofiel, zou rimonabant dus ook het persoonlijk welbevinden stimuleren. (Scheen et al., 2006) Het klinisch belang om het metabool syndroom als doelwit van therapie te nemen bovenop de therapie van de klassieke risicofactoren, is in vraag gesteld geweest. De reductie van de populatie patiënten die voldoen aan de criteria van het metabool syndroom is slechts relevant als de therapie effect heeft op parameters die insulineresistentie en abdominale obesitas beïnvloeden (glucosetolerantie, insulineconcentratie, adiponectine- en CRP niveaus). De bevindingen in de RIOlipids studie zijn consistent met deze voorwaarde, dit impliceert bijgevolg dat rimonabant ook effectief is als therapie voor het metabool syndroom. (Despres et al., 2005) Als dit resultaat additief of synergistisch is met het resultaat van fibraten en statines moet nog verder onderzocht worden. 32
3.1.3. Veiligheid 3.1.3.1. Volgens de RIO-studies De algemene tendens in alle vier de RIO-studies luidt dat de bijwerkingen mild tot matig waren en goed getolereerd werden door de proefpersonen. Volgens RIO-Europe waren de meest voorkomende bijwerkingen gastrointestinale klachten als nausea en diarree en kwamen deze voor in minder dan 5% van de studiepopulatie. Ook werden duizeligheid, vermoeidheid en hypoglycemie gerapporteerd. Deze ongemakken kwamen vooral in de eerste maanden van behandeling tot uiting en waren mild van intensiteit. Daarnaast werden ook stemmingsstoornissen gemeld zoals depressieve neigingen en angstgevoelens. In de 20mg-groep beweerde 7% van de proefpersonen last te hebben van deze bijwerkingen, maar deze gaven niet meer aanleiding tot stopzetten van de studie dan in de placebo-groep. (Van Gaal et al., 2005) RIO-Lipids stelt vast dat het percentage van milde bijwerkingen, zoals hoofdpijn, nausea, duizeligheid, infecties, slechts een weinig hoger ligt bij de 20mgrimonabantgroep (86,7%), vergeleken met placebo (81,6%). Wat ernstige bijwerkingen betreft, onder andere psychiatrische en neurologische aandoeningen, rapporteert men in de 20mg-groep dubbel zoveel (5,2%) klachten als in de placebogroep (2,3%). De meest frequente bijwerkingen (nausea, duizeligheid, griep, angstgevoelens, diarree en slapeloosheid) die in meer dan 5% van de populatie onder rimonabant opgegeven werden, kwamen vooral vroegtijdig voor in de behandeling. Tenslotte was het uitvalsaantal omwille van bijwerkingen in de 20mg-groep iets groter dan in de andere twee groepen en men gaf als voornaamste redenen: depressie, angst en nausea. (Despres et al., 2005) In de RIO-Diabetes-studie bleek depressie wel de meest frequente reden tot onderbreking van de studie te zijn. Echter, de stemmingsstoornissen, gekwantificeerd door de hospital anxiety and depression (HAD) scale, bleken slechts miniem te verschillen tussen de 20mg- en de placebogroep, waaruit men concludeerde dat deze wellicht weinig klinisch relevant zijn. (Scheen et al., 2006) 33
Volgens RIO-North-America is het discontinuatie-aantal dat te wijten is aan de secundaire effecten in het algemeen (depressie, angst, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid en nausea of gastro-intestinale bijwerkingen) iets hoger (4.2%) in de 20mg-groep dan bij placebo (4.0%). Deze zouden ook vooral vroegtijdig in de behandeling optreden. Het percentage dat (eender welke) bijwerkingen ondervindt is vergelijkbaar met dat van RIO-Europe en bedraagt 85.5% bij de 20mg-groep en 82% bij de placebogroep. (Pi-Sunyer et al., 2006) De vier RIO-studies bevestigen bijgevolg allemaal dezelfde conclusie dat de bijwerkingen mild en vroegtijdig zijn. In het algemeen zijn de secundaire effecten frequenter bij behandeling met rimonabant dan met placebo, hoewel ze in duur en ernst vergelijkbaar zijn. Samengeteld over de vier studies kende de rimonabantgroep een uitval van 13,8% omwille van de bijwerkingen, tegenover 7,2% in de placebogroep. (Van Gaal et al., 2008) In elk van deze studies echter, werd een strenge selectie gehanteerd waarbij patiënten uit de studie geweerd werden indien zij ernstige psychiatrische aandoeningen hadden of onder therapie met antidepressiva stonden. In deze groep moeten de bijwerkingen dus nog worden bestudeerd. (Scheen et al., 2006) 3.1.3.2. Volgens andere onderzoeken In de algemene bevolking is obesitas echter vaak geassocieerd met depressie en dit zeker in die specifieke groep die beroep doet op farmacotherapie om te vermageren. Christensen et al. (2007) voerden mede om die reden een metaanalyse uit op alle bestaande gerandomiseerde, gecontroleerde trials, in het bijzonder de RIO-studies. Zij wilden onderzoeken hoe veilig rimonabant is en wat het belang is van de bijwerkingen zoals angst en depressieve stoornissen, klachten die potentieel aanleiding kunnen geven tot suïcide. Gezien de beperkte opzet van de RIO-studies kon men deze bijwerkingen enkel kwantificeren aan de hand van de HAD-score en door de stopzetting van behandeling als gevolg van stemmingsstoornissen en angst. Daarenboven werden de symptomen door de patiënten zelf gerapporteerd, wat aanleiding kan geven tot 34
under-reporting bias. Een uitgebreidere evaluatie van de stemmingsstoornissen is dus aanbevolen. In deze meta-analyse (Christensen et al., 2007) concludeerde men dat meer proefpersonen in de groep met 20mg rimonabant dan proefpersonen in de placebogroep de studie moesten verlaten omwille van stemmingsstoornissen, in tegenstelling tot wat men beweert in RIO-Diabetes. (Scheen et al., 2006) Deze studie liet echter niet toe te onderzoeken op andere bijwerkingen dan angst en depressie. Het Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA, 2007) maakte daarbij nog melding van irriteerbaarheid, slapeloosheid, stress en nervositeit in 1% van de behandelde groep. Ook paniekaanvallen, agitatie en nachtmerries werden met rimonabant meer geregistreerd dan met placebo. Daarenboven kan de discrepantie tussen het hoge algemene uitvalscijfer (40% tot 50%) en het uitvalscijfer als gevolg van ongewenste effecten (10%) betekenen dat er nog bijwerkingen zijn die ook leiden tot stopzetten van de behandeling, maar die niet werden gerapporteerd in de evaluatie. (Curioni and Andre, 2006) Christensen et al. (2007) concluderen dat er in de klinische trials een strenge selectie werd gehanteerd die men in de eerstelijns gezondheidzorg niet gebruikt en dat dit als gevolg kan hebben dat het number needed to harm in realiteit veel lager ligt dan in de studies. In de STRADIVARIUS-studie, waarin het resultaat van rimonabant op cardiovasculaire risicoreductie onderzocht werd, werden proefpersonen met depressieve klachten wel toegelaten tot de studie en beweerde 43% van de rimonabantgroep last te hebben van stemmingsstoornissen, een sterk contrast met de 7% in RIO-Europe. Van de uitvallers gaf 17,5% deze bijwerkingen op als reden om de studie stop te zetten. (Nissen et al., 2008) Het is dus van groot belang dat de arts die rimonabant voorschrijft, zijn patiënten screent op stemmingsstoornissen, zoals depressie en angstgevoelens, om ernstige bijwerkingen te vermijden. Aansluitend hierop benadrukt men het belang van onderzoek naar biomerkers die het risico op depressie zouden kunnen kwantificeren. Men denkt hierbij aan triglyceridenconcentratie en hogere leeftijd 35
als pretherapeutische parameters. Meer onderzoek hieromtrent is echter vereist. (Christensen et al., 2007)
3.1.4. Beperkingen en bedenkingen Verschillende bedenkingen bij de RIO-studies kunnen worden geformuleerd. Eerst en vooral is er het lage aantal proefpersonen dat de studie tot het einde volbracht hebben. Over het algemeen zag men een uitval van 40% tot 50% in de drie RIO-studies behalve in RIO-Diabetes, waar men een retentiepercentage van 66% vaststelde. (Despres et al., 2005; Van Gaal et al., 2005; Pi-Sunyer et al., 2006; Scheen et al., 2006) Dit blijkt nochtans gelijkaardig te zijn aan andere onderzoeken naar obesitas, maar maakt data-analyse en -interpretatie moeilijk. Het is daardoor mogelijk dat de gegevens van de personen die de studie vervolmaakt hebben, weinig representatief zijn voor de algemene studiepopulatie. In de verschillende studie-armen (5mg, 20mg en placebo) bleek het uitvalscijfer zo goed als hetzelfde te zijn. Uit de 20mg-groep trokken proefpersonen zich voornamelijk terug omwille van
de
bijwerkingen
zoals
angststoornissen
en
depressieve gevoelens,
duizeligheid, nausea en diarree. Uit de placebogroep en uit de 5mg-groep stopte men de studie eerder door gebrek aan effect of op vraag van de patiënt. Ook bestond de studiepopulatie voornamelijk uit blanke vrouwen, wat de generaliseerbaarheid vermindert omwille van een te lage diversiteit in ras en sekse. Bovendien zijn meer uitgebreide en langduriger onderzoeken nodig om de veiligheid en de effectiviteit op lange termijn te onderzoeken. Te meer omdat de behandeling levenslang moet worden gevolgd voor een duurzaam resultaat en bovendien omdat het aantal obesitaspatiënten zo hoog is. (Pi-Sunyer et al., 2006) Het is ook interessant om na te gaan welke subpopulatie meer baat heeft bij de therapie dan andere. (Curioni and Andre, 2006) In ADAGIO-Lipids, waar men het effect van rimonabant onderzoekt op de hoog TG/lage HDL-C dyslipidemie en op abdominale en hepatische adipositeit, besluit men op basis van de voordeel/risico36
balans van rimonabant dat het geneesmiddel beter niet uitsluitend als antiobesitasmiddel wordt gepromoot. Het dient eerder gebruikt te worden in die doelgroep die er het meest baat bij heeft, namelijk die subpopulatie met een excessieve viscerale en/of hepatische vetmassa. (Despres et al., 2009) Verder, zoals hogerop reeds vermeld, is het moeilijk de resultaten van rimonabant te vergelijken met deze van orlistat of sibutramine. Dit komt door het verschillende werkingsmechanisme van de farmaca, maar ook door de beperkte intensiteit van de calorische restrictie in de RIO-studies waardoor slechts een bescheiden gewichtsverlies in de placebogroep wordt veroorzaakt. Hoe intenser echter deze calorische beperking en hoe meer ze wordt versterkt, des te groter zal het gewichtsverlies zijn in beide groepen en des te minder effect zal een hongeronderdukkend middel hebben op het eindresultaat. Indien men een meer effectieve diëtetische aanpak had gebruikt, was het additionele gewichtsverlies door rimonabant wellicht kleiner geweest. (Christensen et al., 2007) Tenslotte dient men zich ook te realiseren dat een belangenconflict niet uitgesloten kan worden uitgesloten, gezien alle RIO-studies, maar ook STRADIVARIUS, ARPEGGIO, SERENADE en ADAGIO-Lipids gesponsord werden door het farmaceutisch bedrijf dat rimonabant op de markt wil brengen (gebracht heeft). (Despres et al., 2005; Van Gaal et al., 2005; Pi-Sunyer et al., 2006; Scheen et al., 2006; Woods, 2007; Nissen et al., 2008; Rosenstock et al., 2008; Despres et al., 2009)
3.1.5. Besluit 3.1.5.1. Volgens de RIO-studies Het opzet van deze studies was om een reëel beeld te geven van de effectiviteit en de veiligheid van rimonabant in een subpopulatie met verschillende risicofactoren, zoals obesitas en/of dyslipidemie en/of hypertensie, waarin parameters van het metabool syndroom en relevante klinische eindpunten (vb. taille-omtrek) konden worden bestudeerd. 37
De conclusie uit deze 1 jaar-durende behandeling met 20mg rimonabant is dat farmacologische CB1-blokkering verschillende oorzaken van cardiovasculair risico aanpakt zoals obesitas en het metabool syndroom met de daaraan geassocieerde parameters zoals taille-omtrek, HDL-cholesterol en insuline-resistentie. De proefpersonen behandeld met rimonabant tonen een duidelijke verbetering in de voornaamste cardiovasculaire risicofactoren bepaald door de wereldwijde INTERHEART-studie. Hierdoor mag het, in combinatie met aanpassing van het dieet en een matige fysieke activiteit, als een waardevolle bijkomende therapie beschouwd worden voor gewichtsverlies en reductie van de taille-omtrek bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico (zoals de combinatie van dyslipidemie
en
obesitas).
Daarenboven
lijkt
rimonabant
een
gunstig
veiligheidsprofiel te hebben. (Despres et al., 2005; Van Gaal et al., 2005; Pi-Sunyer et al., 2006; Scheen et al., 2006) 3.1.5.2. Volgens andere onderzoeken De resultaten van rimonabant op het lichaamsgewicht en de taille-omtrek, maar ook de verbetering in HDL-C, TG en HbA1c worden bevestigd door verschillende meta-analyses van de vier RIO-studies. (Curioni and Andre, 2006; Christensen et al., 2007) Ook verdere onderzoeken naar rimonabant bij diabetici onder insulinebehandeling (Woods, 2007) of zonder behandeling (Rosenstock et al., 2008), respectievelijk de ARPEGGIO- en de SERENADE-studie genaamd, bevestigen deze resultaten. De ADAGIO-Lipids studie stelt zelfs dat de verbetering van de HDL-C- en de TG-concentratie in de RIO-studies onderschat wordt, aangezien de proefpersonen al vanaf de screeningsperiode aan het afvallen waren en de startwaarde van het HDL-C dus reeds beïnvloed was voor men de behandeling met rimonabant begon. (Despres et al., 2009) Lange termijnstudies naar de harde eindpunten, die gewichtsverlies en de behandeling van het metabool syndroom in verband brengen met de prevalentie van cardiovasculaire incidenten en mortaliteit zijn echter nog nodig. In de STRADIVARIUS-studie onderzoekt men het resultaat van rimonabant op effectiviteitsparameters
bij
atherosclerose,
zoals
het
percentage
van
atheromadikte. Hoewel in deze studie de verbetering bevestigd wordt van de 38
cardiometabole risicofactoren ziet men geen vermindering van de atheromadikte. Het totale atheromavolume daarentegen, blijkt wel gereduceerd te zijn. Op het eerste zicht verandert rimonabant dus niet zo veel op vlak van de harde eindpunten in cardiovasculair risico, maar gezien de korte duur en de specifieke onderzoekspopulatie in deze studie, zouden lange termijnonderzoeken wel meer kunnen opbrengen. (Nissen et al., 2008) Het
is
echter
van
groot
belang
om
de
bijwerkingen,
vooral
de
stemmingsstoornissen, verder te onderzoeken, eveneens in lange termijnstudies. Al de RIO-studies evenals ADAGIO en SERENADE melden een vrij lage incidentie van bijwerkingen, die bovendien mild zijn en van tijdelijke aard. (Rosenstock et al., 2008; Despres et al., 2009) In voornoemde studies werden proefpersonen met angststoornissen en depressieve gevoelens geweerd, terwijl in een reële populatie van obese patiënten deze stemmingsstoornissen frequenter zijn dan in de algemene bevolking.
Obese vrouwen lopen bijvoorbeeld 20% meer risico op
suïcidale gedachten of pogingen, dan niet-obese vrouwen. (Christensen et al., 2007) Dit wordt bevestigd in de STRADIVARIUS-studie, waarin proefpersonen met depressieve klachten wel werden opgenomen in de studie en waar de incidentie van bijwerkingen dan ook veel hoger ligt dan bij de andere studies. (Nissen et al., 2008)
3.1.6. In de praktijk In juni 2006 werd rimonabant door het European Medicine Agency (EMEA) goedgekeurd en beschikbaar gesteld op de markt in verschillende Europese landen. Het FDA echter, voerde in juni 2007 een studie uit naar de veiligheid van rimonabant
en
de
effectiviteit
ervan,
op
lange
termijn
en
in
grote
patiëntenpopulaties, en stelde vast dat men het product in de Verenigde Staten nog niet kon goedkeuren bij gebrek aan meer gedetailleerde informatie. (FDA, 2007; Christensen et al., 2007) In overeenstemming met het besluit van het FDA en in tegenstelling tot de gunstige resultaten uit de RIO-studies werd rimonabant in oktober 2008 uit de rekken gehaald omwille van de beperkte werkzaamheid en een te hoog risico op 39
depressie. Het Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) van de EMEA meldde in een persmededeling dat rimonabant naar schatting een verdubbeling van het risico op psychiatrische bijwerkingen met zich meebrengt. Daaraan voegde men toe dat deze bijwerkingen niet konden worden geminimaliseerd met risicobeperkende maatregelen. Bovendien bleek ook de effectiviteit van rimonabant in realiteit lager te zijn dan wat verwacht werd uit de klinische trials. Dit komt wellicht omdat de behandelingsduur van te korte termijn was.
Discussie. De laatste jaren werd er intensief onderzoek gevoerd naar de werking van het ECS. Men komt stap voor stap verder in de bestudering van dit alomtegenwoordige systeem, dat zowel op centraal als op perifeer niveau de voedselinname en energiebalans moduleert, maar de complexiteit ervan blijft een grote uitdaging voor onderzoekers. De ontwikkeling van rimonabant en de mogelijkheden die deze CB1-receptorantagonist bood in in vitro-onderzoek, gaf een enorme stimulans aan deze research. Synthese
van
endocannabinoïden
uit
het
lipidemembraan
en
in
het
postsynaptische neuron gebeurt ‘on demand’, onder invloed van depolarisatie van het celmembraan en Ca2+-influx. Glucocorticoïden en leptine, die vrijkomen respectievelijk bij stress en verzadiging, beïnvloeden de biosynthese via Gαs, cAMP en PKA. (Bluher et al., 2006) Secretie in de synaptische spleet zorgt er vervolgens voor dat endocannabinoïden binden op de presynaptisch gelegen CB1-receptor, een mechanisme dat retrograde signalisatie genoemd wordt (Kola et al., 2008), en daar de vrijstelling van glutamaat of GABA inhiberen, wat resulteert in excitatie of inhibitie van het postsynaptische neuron. (Benarroch, 2007) Activering van CB1 veroorzaakt ook inductie van SREBP-1c, een lipogene transcriptiefactor die zowel in de hypothalamus als in de lever werkzaam is in de vetweefselvorming. Onmiddellijk na hun activiteit worden ze terug opgenomen en gedegradeerd door 40
FAAH of MAGL, wat hun werking zowel in tijd als in plaats beperkt. (Engeli et al., 2005; Osei-Hyiaman et al., 2005) Het centrale effect van de endocannabinoïden was reeds langer bekend. In de hypothalamus veroorzaken ze een orexigene stimulus die gevolgd wordt door voedselinname. Het zijn belangrijke orexigene neuromodulatorische lipiden en werken gecoördineerd met andere neuropeptiden zoals CART en CRH en hormonen zoals leptine en ghreline. (Pagotto et al., 2006a; Kola et al., 2008) Meer recent ontdekte men ook een additioneel perifeer effect van de endocannabinoïden in onder meer vetweefsel. Via het enzym lipoproteïne lipase en door verhoogde expressie van PPAR-γ stimuleren ze de adipogenese. (Pagano et al., 2007) Ze bevorderen ook de glucose-opname in de vetcel onafhankelijk van insuline en overmatige activering van het ECS vermindert de adiponectinegenexpressie. (Bluher et al., 2006; Esposito et al., 2008) Evenals in de adipocyt induceren endocannabinoïden ook in de lever lipogenese, eveneens via SREBP-1c, wat aanleiding geeft tot hepatosteatose (Engeli et al., 2005; Osei-Hyiaman et al., 2005) In de pancreas zijn zowel de CB1- als de CB2-receptoren actief in de insulinesecretie. (Juan-Pico et al., 2006) Vervolgens zijn endocannabinoïden ook in de skeletspiercellen werkzaam in de glucose-opname, het mechanisme hiervan is vergelijkbaar met de glucose-opname in de vetcel en gebeurt via PI3-kinase, cAMP en fosfokinase. (Esposito et al., 2008) Daarenboven spelen ze een rol in thermogenese en dientengevolge ook in het energieverbruik. (Liu et al., 2005) Tenslotte worden CB1-receptoren ook tot expressie gebracht op vagale zenuwuiteinden van het gastro-inestinaal stelsel. (Gomez et al., 2002) Daar staan ze in contact met hormonen als CCK, ghreline en orexine en via deze samenwerking beïnvloeden ze het honger- en verzadigingsgevoel en de gastrointestinale motiliteit. (Pagotto et al., 2006a; Storr and Sharkey, 2007) De werking van het ECS is onlosmakelijk verbonden met deze van andere hormonen die werkzaam zijn in het honger- en verzadigingsgevoel. Leptine, indicator voor de nutritionele staat van het lichaam, is een belangrijk verzadigingshormoon dat de werking van orexigene mediatoren zoals de 41
endocannabinoïden inhibeert. (Di Marzo et al., 2001) Dit gebeurt via blokkering van de glucocorticoïd-gestimuleerde endocannabinoïdsynthese in de PVN van de hypothalamus. Dus ook glucocorticoïden, van belang in de stressrespons, bepalen mede de endocannabinoidconcentratie. (Malcher-Lopes et al., 2006) Het ECS is ook van invloed op de insulinesecretie- en sensitiviteit. (Juan-Pico et al., 2006) Hoge concentraties aan circulerende endocannabinoïden doen de insulinesecretie dalen en blijken te correleren met een lagere insulinesensitiviteit. Dit laatste wordt wellicht gemedieerd door de gedaalde mRNA-expressie van adiponectine, een adipokine dat over een antidiabetische en een anti-atherosclerotische werking beschikt. De adiponectineconcentratie stijgt bij blokkering van de CB1-receptor, (Engeli et al., 2005) doch in de literatuur is veel onenigheid te vinden wat betreft de interactie tussen endocannabinoïden en adiponectine. (Van Gaal et al., 2005; Pagotto et al., 2006a) Ten laatste zijn endocannabinoïden ook cruciaal in de werking van ghreline, een hormoon met orexigene werking. Dit zowel op niveau van de hypothalamus als ter hoogte van de vagale afferenten in het gastrointestinaal systeem. (Storr and Sharkey, 2007) De klinische relevantie van bovenstaande gegevens vindt men in de hoge prevalentie van obesitas en van het metabool syndroom met daardoor een beduidende toename van het geassocieerde cardiovasculaire risico. (Van Gaal et al., 2005; Duffy and Rader, 2007) Bij obesitas is het ECS overmatig geactiveerd, dit wordt gekenmerkt door een verhoogde concentratie van endocannabinoïden in het bloed met daardoor een overmatige stimulatie van de CB1-receptor. (Matias et al., 2006) Mogelijk komt dit door hetzij een verminderde degradatie door downregulatie van FAAH, ofwel kan de synthese gestegen zijn door een verhoogd aantal precursoren of door gedaalde inhibitie van biosynthese. (Engeli et al., 2005) Als deze overmatige activering van het ECS nu het gevolg of eerder de oorzaak is van obesitas, is echter nog een vraagteken. Al deze recent verworven inzichten in de -excessieve- werking van het ECS tonen aan dat de blokkering van dit systeem met rimonabant, de eerste gesynthetiseerde selectieve CB1-receptorantagonist, een positief effect kan hebben op het verzadigingsgevoel, het lichaamsgewicht en de geassocieerde risicofactoren aan 42
obesitas. Na jaren van onderzoek ‘in vitro’ en op knaagdieren, werden tenslotte vier grootschalige studies gestart die de effectiviteit en de tolerantie van rimonabant moesten nagaan in een specifiek uitgekozen patiëntenpopulatie. RIOEurope en RIO-North America bestudeerden de doorsnee obese populatie. RIOLipids en RIO-Diabetes daarentegen concentreerden de onderzoeken op hoogrisicopopulaties van respectievelijk obese patiënten met dyslipidemie en zwaarlijvige diabetes type II-patiënten. De eerste bevindingen zagen er veelbelovend uit. Met rimonabant verkreeg respectievelijk 70% en 40% van de studiepopulatie een verlaging van het lichaamsgewicht van 5% en 10%. (Scheen et al., 2006) Ook de taille-omtrek daalde met gemiddeld 6,4cm in de studies met niet-diabetogene patiënten. (Van Gaal et al., 2005) De combinatie van de twee betekent een sterke reductie van het abdominaal vet en daarmee ook van het daaraan verbonden cardiovasculaire risico. Daarenboven was rimonabant significant van invloed op metabole risicofactoren zoals HDL-C, TG, HbA1c en insulineresistentie. En eveneens bleken de glucosetolerantie en de CRP- en de adiponectineconcentratie verbeterd te zijn. (Despres et al., 2005; Van Gaal et al., 2005; Pi-Sunyer et al., 2006; Scheen et al., 2006) Aan de effectiviteit van het geneesmiddel kan echter getwijfeld worden. Met een vermindering van 5 tot 10% van het lichaamsgewicht die geconstateerd werd in de RIO-studies, mag rimonabant als waardevolle therapie bij obesitas beschouwd worden. (Van Gaal et al., 2005) In de realiteit blijkt echter dat vele patiënten het gewenste gewichtsverlies niet bereiken en dit wellicht omdat men het geneesmiddel voor een te korte termijn inneemt, aldus het EMEA. Rimonabant is wel degelijk een product dat levenslang moet worden ingenomen om een duurzaam resultaat te bekomen. (Pi-Sunyer et al., 2006) Vergelijkingen met de effectiviteit van andere farmaca is bovendien moeilijk, gezien onder andere het verschillende werkingsmechanisme. (Scheen et al., 2006) Wat de veiligheid betreft, concludeerde men in de RIO-studies unaniem dat de bijwerkingen slechts mild waren en van korte duur. Als bijwerkingen maakte men 43
melding van duizeligheid, nausea en diarree, maar ook van psychiatrische klachten zoals angstgevoelens en depressieve neigingen. (Despres et al., 2005; Van Gaal et al., 2005; Pi-Sunyer et al., 2006; Scheen et al., 2006) Volgens andere meta-analyses echter, waren net deze psychiatrische klachten, die frequenter bleken dan in de RIO-studies, reden genoeg om rimonabant en vooral deze bijwerkingen eerst grondiger te onderzoeken en het geneesmiddel dus nog niet op de markt te brengen. (Christensen et al., 2007) Ondanks dit negatief advies, werd in juni 2006 groen licht gegeven voor de productie en de verspreiding van rimonabant. Twee jaar na de introductie ervan op de farmaceutische markt, stelt men echter vast dat behandeling met rimonabant inderdaad een significant verhoogd risico geeft op depressieve klachten en zelfs zelfmoordneigingen tot gevolg kan hebben. Men komt terug op het besluit en rimonabant wordt in oktober 2008 uit de rekken gehaald. Als conclusie kan men stellen dat het ECS door complexe mechanismen gecontroleerd wordt en nog verre van ontraadseld is. Men is nu op zoek naar andere CB1-receptorantagonisten die dezelfde veelbelovende resultaten kunnen voorleggen als rimonabant, maar met een beduidend beter veiligheidsprofiel. Om dit ECS beter te doorgronden is onderzoek nodig waarbij verschillende variabele aspecten ook in rekening gebracht worden zoals: klinische toestand, concomitante medicatie (statines, fibraten en PPARγ-agonisten), vasten/niet-vastentoestand en waarschijnlijk ook geslachtsverschillen. Verder kan een gedetailleerde studie naar lipogene enzymen en triglyceridensynthese in humane adipocyten de rol van de endocannabinoïden verder uitdiepen. (Bluher et al., 2006) Er moet ook verder onderzocht worden wat de veiligheid is op lange termijn en hoe significant de bijwerkingen en dan vooral de stemmingsstoornissen zijn. Om die reden zou het interessant zijn, mocht de mogelijkheid bestaan enkel het perifere systeem specifiek te blokkeren, met de bedoeling de centrale secundaire effecten, zoals angst en depressie, te voorkomen. Het zou ook interessant zijn om die subpopulaties te kunnen uitselecteren die het meeste voordeel halen uit de behandeling met rimonabant. (Curioni and Andre, 2006; Despres et al., 2009) Ook moet onderzocht worden of de therapie uiteindelijk ook resultaat brengt op de 44
harde eindpunten zoals vermindering van atherosclerose en de preventie van de eigenlijke cardiovasculaire accidenten. (Duffy and Rader, 2007)
Referenties BENARROCH E. : Endocannabinoids in basal ganglia circuits: implications for Parkinson disease. Neurology, 2007, 69, 306-309. BLUHER M., ENGELI S., KLOTING N., BERNDT J., FASSHAUER M., BATKAI S., PACHER P., SCHON M.R., JORDAN J., STUMVOLL M. : Dysregulation of the peripheral and adipose tissue endocannabinoid system in human abdominal obesity. Diabetes, 2006, 55, 3053-3060. BUETTNER C., MUSE E.D., CHENG A., CHEN L., SCHERER T., POCAI A., SU K., CHENG B., LI X., HARVEY-WHITE S., SCHWARTZ G.J., KUNOS G., ROSSETTI L. : Leptin controls
adipose
tissue
lipogenesis
via
central,
STAT3-independent
mechanisms. Nat. Med., 2008, 14, 667-675. CHRISTENSEN R., KRISTENSEN P.K., BARTELS E.M., BLIDDAL H., ASTRUP A. : Efficacy and safety of the weight-loss drug rimonabant: a meta-analysis of randomised trials. Lancet, 2007, 370, 1706-1713. COTA D., MARSICANO G., TSCHOP M., GRUBLER Y., FLACHSKAMM C., SCHUBERT M., AUER D., YASSOURIDIS A., THONE-REINEKE C., ORTMANN S., TOMASSONI F., CERVINO C., NISOLI E., LINTHORST A.C.E., PASQUALI R., LUTZ B., STALLA G.K., CURIONI C., ANDRE C. : Rimonabant for overweight or obesity. Cochrane Database Syst. Rev., 2006, CD006162. DESPRES J-P., GOLAY A., SJOSTROM L. : Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. N. Engl. J. Med., 2005, 353, 2121-2134. DESPRES J-P., ROSS R., BOKA G., ALMERAS N., LEMIEUX I. : Effect of rimonabant on the
high-triglyceride/
low-HDL-cholesterol
dyslipidemia,
intraabdominal
adiposity, and liver fat: the ADAGIO-Lipids trial. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2009, 29, 416-423. DI MARZO V., GOPARAJU S.K., WANG L., LIU J., BATKAI S., JARAI Z., FEZZA F., MIURA G.I., PALMITER R.D., SUGIURA T., KUNOS G. : Leptin-regulated 45
endocannabinoids are involved in maintaining food intake. Nature, 2001, 410, 822-825. DUFFY D., RADER D. : Endocannabinoid antagonism: blocking the excess in the treatment of high-risk abdominal obesity. Trends Cardiovasc. Med., 2007, 17, 35-43. ENGELI S., BOHNKE J., FELDPAUSCH M., GORZELNIAK K., JANKE J., BATKAI S., PACHER P., HARVEY-WHITE J., LUFT F.C., SHARMA A.M., JORDAN J. : Activation of the peripheral endocannabinoid system in human obesity. Diabetes, 2005, 54, 2838-2843. ESPOSITO I., PROTO M.C., GAZZERRO P., LAEZZA C., MIELE C., ALBEROBELLO A.T., D’ESPOSITO V., BEGUINOT F., FORMISANO P., BIFULCO M. : The cannabinoid CB1 receptor antagonist rimonabant stimulates 2-deoxyglucose uptake in skeletal muscle cells by regulating the expression of phosphatidylinositol-3kinase. Mol. Pharmacol., 2008, 74, 1678-1686. FLIER J.S. : Obesity wars: molecular progress confronts an expanding epidemic. Cell, 2004, 116, 337-350. FOOD AND DRUG ADMINISTRATION ADVISORY COMMITTEE. FDA briefing document : Zimulti (rimonabant) tablets, 20mg. Rockville, FDA, 2007, opgehaald op
4
maart
2009,
van
http://www.fda.
gov/ohrms/dockets/AC
/07/briefing/2007-4306b1-fda-backgrounder.pdf GARY-BOBO M., ELACHOURI G., GALLAS J.F., JANIAK P., MARINI P., RAVINETTRILLOU C., CHABBERT M., CRUCCIOLI N., PFERSDORFF C., ROQUE C., ARNONE M., CROCI T., SOUBRIE P., OURY-DONAT F., MAFFRAND J.P., SCATTON B., LACHERETZ F., LE FUR G., HERBERT J.M., BENSAID M. : Rimonabant reduces obesity-associated hepatic steatosis and features of metabolic syndrome in obese Zucker fa/fa rats. Hepatology, 2007, 46, 122-129. GARY-BOBO M., ELACHOURI G., SCATTON B., LE F.G., OURY-DONAT F., BENSAID M. : The cannabinoid CB1 receptor antagonist rimonabant (SR141716) inhibits cell proliferation and increases markers of adipocyte maturation in cultured mouse 3T3 F442A preadipocytes. Mol. Pharmacol., 2006, 69, 471-478. GOMEZ R., NAVARRO M., FERRER B., TRIGO J.M., BILBAO A., DEL ARCO I., CIPPITELLI A., NAVA F., PIOMELLI D., DE FONSECA F.R. : A peripheral 46
mechanism for CB1 cannabinoid receptor-dependent modulation of feeding. J. Neurosci., 2002, 22, 9612-9617. HORVATH T.L. : Endocannabinoids and the regulation of body fat: the smoke is clearing. J. Clin. Invest., 2003, 112, 323-326. JUAN-PICO P., FUENTES E., BERMUDEZ-SILVA F.J., DIAZ-MOLINA F.J., RIPOLL C., DE FONSECA F.R., NADAL A. : Cannabinoid receptors regulate Ca(2+) signals and insulin secretion in pancreatic beta-cell. Cell Calcium, 2006, 39, 155-162. KANO M., OHNO-SHOSAKU T., HASHIMOTODANI Y., UCHIGASHIMA M., WATANABE M. : Endocannabinoid-mediated control of synaptic transmission. Physiol. Rev., 2009, 89, 309-380. KOLA B., FARKAS I., CHRIST-CRAIN M., WITTMANN G., LOLLI F., AMIN F., HARVEYWHITE J., LIPOSITS Z., KUNOS G., GROSSMAN A.B., FEKETE C., KORBONITS M. : The orexigenic effect of ghrelin is mediated through central activation of the endogenous cannabinoid system. PLoS ONE, 2008, 3, e1797. LIU Y.L., CONNOLEY I.P., WILSON C.A., STOCK M.J. : Effects of the cannabinoid CB1 receptor antagonist SR141716 on oxygen consumption and soleus muscle glucose uptake in Lep(ob)/Lep(ob) mice. Int. J. Obes. (Lond.), 2005, 29, 183-187. MALCHER-LOPES R., DI S., MARCHESELLI V.S., WENG F-J., STUART C.T., BAZAN N.G, TASKER J.G. : Opposing crosstalk between leptin and glucocorticoids rapidly modulates synaptic excitation via endocannabinoid release. J. Neurosc., 2006, 26, 6643-6650. MATIAS I., GONTHIER M.P., ORLANDO P., MARTIADIS V., DE PETROCELLIS L., CERVINO C., PETROSINO S., HOAREAU L., FESTY F., PASQUALI R., ROCHE R., MAJ M., PAGOTTO U., MONTELEONE P., DI MARZO V. : Regulation, function, and dysregulation of endocannabinoids in models of adipose and beta-pancreatic cells and in obesity and hyperglycemia. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006, 91, 3171-3180. NISSEN S.E., NICHOLLS S.J., WOLSKI K., RODES-CABAU J., CANNON C.P., DEANFIELD J.E., DESPRES J-P., KASTELEIN J.J.P., STEINHUBL S.R., KAPADIA S., YASIN M., RUZYLLO W., GAUDIN C., JOB B., HU B., BHATT. D.L., LINCOFF A.M., TUZCU E.M. : Effect of rimonabant on progression of atherosclerosis in patients with abdominal obesity and coronary artery disease: the STRADIVARIUS randomized controlled trial. JAMA, 2008, 299, 1547-1560. 47
OSEI-HYIAMAN D., DEPETRILLO M., PACHER P., LIU J., RADEAVA S., BATKAI S., HARVEY-WHITE J., MACKIE K., OFFERTALER L., WANG L., KUNOS G. : Endocannabinoid activation at hepatic CB1 receptors stimulates fatty acid synthesis and contributes to diet-induced obesity. J. Clin. Invest., 2005, 115, 1298-1305. PAGANO C., PILON C., CALCAGNO A., URBANET R., ROSSATO M., MILAN G., BIANCHI K., RIZZUTO R., BERNANTE P., FEDERSPIL G., VETTOR R. : The endogenous cannabinoid system stimulates glucose uptake in human fat cells via phosphatidylinositol 3-kinase and calcium-dependent mechanisms. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007, 92, 4810-4819. PAGOTTO U., CERVINO C., VICENNATI V., MARSICANO G., LUTZ B., PASQUALI R. : How many sites of action for endocannabinoids to control energy metabolism? Int. J. Obes. (Lond.), 2006a, 30, Suppl 1, S39-S43. PAGOTTO U., MARSICANO G., COTA D., LUTZ B., PASQUALI R. : The emerging role of the endocannabinoid system in endocrine regulation and energy balance. Endocr. Rev., 2006b, 27, 73-100. PI-SUNYER F.X., ARONNE L.J., HESHMATI H.M., DEVIN J., ROSENSTOCK J. : Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlled trial. JAMA, 2006, 295, 761-775. ROSENSTOCK J., HOLLANDER P., CHEVALIER S., IRANMANESH A. : SERENADE: the Study Evaluating Rimonabant Efficacy in Drug-naive Diabetic Patients: effects of monotherapy with rimonabant, the first selective CB1 receptor antagonist, on glycemic control, body weight, and lipid profile in drug-naive type 2 diabetes. Diabetes Care, 2008, 31, 2169-2176. SCHEEN A.J., FINER N., HOLLANDER P., JENSEN M.D., VAN GAAL L.F. : Efficacy and tolerability of rimonabant in overweight or obese patients with type 2 diabetes: a randomised controlled study. Lancet, 2006, 368, 1660-1672. STORR M.A., SHARKEY K.A. : The endocannabinoid system and gut-brain signalling. Curr. Opin. Pharmacol., 2007, 7, 575-582. VAN GAAL L.F., PI-SUNYER X., DESPRES J-P., MCCARTHY C., SCHEEN A. : Efficacy and safety of rimonabant for improvement of multiple cardiometabolic risk 48
factors in overweight/obese patients: pooled 1-year data from the Rimonabant in Obesity (RIO) program. Diabetes Care, 2008, 31, Suppl 2, S229-S240. VAN GAAL L.F., RISSANEN A.M., SCHEEN A.J., ZIEGLER O., ROSSNER S. : Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet, 2005, 365, 1389-1397. WILSON R.I., NICOLL R.A. : Endocannabinoid signaling in the brain. Science, 2002, 296, 678-682. WOODS S.C. : Role of the endocannabinoid system in regulating cardiovascular and metabolic risk factors. Am. J. Med., 2007, 120, S19-S25
49
