Academiejaar 2013 - 2014
Gefractioneerde ablatieve CO2 laser in de behandeling van recente chirurgische littekens in het hoofd- en halsgebied: een prospectieve enkel blinde intrapatiënt gecontroleerde gerandomiseerde studie
Sarah BUELENS Anne-Sophie VAN HOVE
Promotor: Dr. Barbara Boone
Masterproef voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
Academiejaar 2013 - 2014
Gefractioneerde ablatieve CO2 laser in de behandeling van recente chirurgische littekens in het hoofd- en halsgebied: een prospectieve enkel blinde intrapatiënt gecontroleerde gerandomiseerde studie
Sarah BUELENS Anne-Sophie VAN HOVE
Promotor: Dr. Barbara Boone
Masterproef voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
Voorwoord Deze scriptie is tot stand gebracht in het kader van de Masterproef binnen de opleiding Geneeskunde aan de Universiteit Gent. De thesis omvat een experimentele studie betreffende de behandeling van chirurgische littekens met een ablatieve fractionele CO2 laser. Graag willen wij een aantal personen bedanken die een bijdrage geleverd hebben tot het verwezelijken van deze scriptie. Eerst en vooral bedankt aan onze promotor Dr. B. Boone om ons de kans te geven mee te werken aan dit wetenschappelijk onderzoek. Haar constructieve toelichtingen, positieve ingesteldheid en kritische beoordeling van de tekst hebben enorm bijgedragen tot het uiteindelijke resultaat van deze studie. We wensen Dr. E. Verhaeghe te bedanken voor haar hulp in de opzet van dit onderzoek en de statistische verwerking van onze thesis, alsook voor haar bijdrage als scoorder. Vervolgens willen wij Prof. dr. K. Ongenae bedanken voor haar rol als scoorder en voor de hulp bij het rekruteren van patiënten binnen de dienst dermatologie. We verlangen Prof. dr. H. Vermeersch, diensthoofd Hoofd- en halschirurgie, te bedanken omdat wij met zijn toestemming patiënten die een thyroïdectomie ondergingen, mochten rekruteren in het chirurgisch dagziekenhuis. Dit leverde ons de helft van onze studiepopulatie op en was dus van cruciaal belang. Ook willen we de verpleegkundigen Dhr. Eddy Hudders en Mevr. Viviane Van Hauwe bedanken die ons telkens de nodige informatie verschaften in verband met deze patiënten. Tenslotte bedankt aan de cel Biostatistiek UGent, in het bijzonder aan Prof. G. Van Maele en Lic. Roos Colman. Met hun hulp zijn wij erin geslaagd het statistisch deel van deze thesis op een correcte en esthetische manier uit te voeren en te interpreteren. Sarah Buelens en Anne-Sophie Van Hove
Inhoudsopgave 1
ABSTRACT ........................................................................................................................................ 1
2
INLEIDING ........................................................................................................................................ 3 2.1
2.1.1
De exsudatieve of inflammatoire fase (dag 1 tot 3) ........................................................ 3
2.1.2
Proliferatieve fase (dag 4 tot 21) ..................................................................................... 4
2.1.3
Reparatieve fase (dag 21 tot 1 jaar) ................................................................................ 5
2.1.4
Littekenfase ..................................................................................................................... 6
2.2
2.1.4.1
Behandeling ................................................................................................................. 7
2.1.4.2
Preventie ..................................................................................................................... 9
Lasers ..................................................................................................................................... 10
2.2.1
Conventionele ablatieve lasertherapie ......................................................................... 10
2.2.2
Fractionele fotothermolyse ........................................................................................... 10
2.2.3
Niet-ablatieve fractionele lasertherapie ....................................................................... 11
2.2.4
Ablatieve fractionele lasertherapie ............................................................................... 12
2.3
2.2.4.1
Klinische en histologische effecten op de huid ......................................................... 13
2.2.4.2
Bijwerkingen .............................................................................................................. 14
2.2.4.3
MiXto SX ablatieve fractionele CO2 laser van Lasering ............................................. 15
Beïnvloedende factoren bij laserbehandeling ...................................................................... 17
2.3.1
Huidfototype ................................................................................................................. 17
2.3.2
Medicatiegebruik........................................................................................................... 18
2.3.3
Voorafgaande behandelingen ....................................................................................... 19
2.3.4
Andere huidaandoeningen ............................................................................................ 19
2.3.5
Leeftijd en regio van het litteken .................................................................................. 19
2.4 3
Wondheling ............................................................................................................................. 3
Vraagstelling .......................................................................................................................... 20
METHODOLOGIE............................................................................................................................ 22 3.1
Studie design ......................................................................................................................... 22
3.2
Literatuuronderzoek.............................................................................................................. 22
3.3
Patiënten ............................................................................................................................... 23
3.4
Interventie ............................................................................................................................. 25
3.5
Metingen ............................................................................................................................... 26
3.6
Statistische analyse ............................................................................................................... 27
4
RESULTATEN .................................................................................................................................. 28 4.1
Patiënten demografie en karakteristieken............................................................................ 28
4.2
Globaal oordeel scoorder ...................................................................................................... 29
4.3
Globaal oordeel patiënt ........................................................................................................ 30
4.4
POSAS scoorder ..................................................................................................................... 31
4.5
POSAS patiënt........................................................................................................................ 34
4.6
Pijnbeoordeling patiënt ......................................................................................................... 36
4.7
Bijwerkingen .......................................................................................................................... 37
4.8
Tevredenheid patiënt ............................................................................................................ 37
5
DISCUSSIE ...................................................................................................................................... 38
6
Referenties .................................................................................................................................... 42
7
BIJLAGEN .......................................................................................................................................... I 7.1
Tabel 1 ...................................................................................................................................... I
7.2
Tabel 2 ..................................................................................................................................... II
7.3
Tabel 3 ..................................................................................................................................... II
7.4
Tabel 4 .................................................................................................................................... III
7.5
Tabel 5 .................................................................................................................................... VI
7.6
Foto 1.................................................................................................................................... VIII
7.7
Foto 2.................................................................................................................................... VIII
7.8
Foto 3...................................................................................................................................... IX
1 ABSTRACT Achtergrond: Bij elke verwonding van de huid komt een ingewikkeld proces op gang in de omgevende cellen en weefsels. Dit proces heeft als doel het weefsel te herstellen en de gevolgen te beperken. De meeste wonden zullen een zichtbaar litteken vormen, wat een cosmetisch probleem met zich kan meebrengen. De effectiviteit van de ablatieve fractionele laser is reeds voor verschillende indicaties aangetoond, maar bewijs voor littekens ten gevolge van een chirurgische ingreep ontbreekt tot op vandaag. Doelstelling: Het nagaan van de effectiviteit en veiligheid van de 10 600 nanometer (nm) ablatieve fractionele CO2 laser bij patiënten met een recent litteken ten gevolge van een chirurgische ingreep ter hoogte van het hoofd- en halsgebied. Methodologie: Er is een prospectieve, enkel blinde, intrapatiënt gecontroleerde, gerandomiseerde studie
opgesteld
met
een
studiepopulatie van negen patiënten.
Inclusiecriteria zijn een leeftijd vanaf 18 jaar en een litteken van maximum drie maanden oud. Het litteken dient het gevolg te zijn van een chirurgische ingreep ter hoogte van de hoofd- en halsregio en moet in twee relatief evenwaardige oppervlakten kunnen worden verdeeld. De exlusiecriteria bestaan uit het gebruik van orale retinoïden in de voorbije zes maanden, een voorgeschiedenis van fotodermatose of keloïden, een voorgeschiedenis van nevenwerkingen na ablatieve fractionele lasertherapie, zwangerschap en tenslotte lactatie. Het litteken is opgedeeld in twee vrij evenwaardige delen, waarna via randomisatie het te behandelen deel geselecteerd is. Het gerandomiseerde littekendeel is in totaal driemaal behandeld met een MiXto SX CO2 10 600 nm ablatieve fractionele laser (LexMedical) met telkens een maand tussentijd. Zowel de patiënt als een geblindeerde arts hebben het litteken geëvalueerd tijdens elke consultatie.
Het belangrijkste primaire eindpunt is het globaal oordeel van zowel de
scoorder als de patiënt, dat bepaald is door scoring aan de hand van een Visueel Analoge Schaal (VAS). Patiënt en arts scoren het litteken eveneens op zeven verschillende items aan de hand van de Patient and Observer Scar Assessment Scale (POSAS). Foto’s ter documentatie zijn genomen met een Canon G10 digitale camera voor aanvang van de eerste behandeling alsook drie maanden na afloop. Alle resultaten zijn achteraf verwerkt aan de hand van Statistical Package for the Social Sciences 21.0 (SPSS).
1
Resultaten: Negen patiënten, met als gemiddelde participant een vrouw van middelbare leeftijd, namen deel aan de studie. Er is een seksratio vrouw op man van twee op een en een gemiddelde leeftijd van 45 jaar. Er is geen uitval tijdens de studie. Het globaal oordeel van de scoorder (VAS) toont geen significante verbetering tussen beide littekendelen na een maand (P = 0.859), na twee maanden (P = 0.726) en drie maanden na de laatste behandeling (P = 0.858). De globale eindbeoordeling door de scoorder is niet significant (P = 0.589). Bij 77.8% van de patiënten oordeelt de scoorder dat het onbehandelde deel uiteindelijk het beste cosmetische uitzicht heeft. Het globaal oordeel van de patiënt blijkt niet significant te zijn na een maand (P = 0.237), na twee maanden (P = 0.128) en drie maanden na de laatste behandeling (P = 0.058). De globale eindbeoordeling van de patient is echter wel significant (P = 0.026). Uiteindelijk vindt 66.7% van de patiënten dat het behandelde deel het mooiste cosmetische uitzicht heeft. De totale POSAS van de scoorder (P = 0.324) en van de patiënt (P = 0.091) zijn niet significant bij de eindbeoordeling. Als we de verschillende POSAS-items afzonderlijk bekijken, wordt één significant resultaat opgemerkt, namelijk de beoordeling van de jeuk van het litteken na een maand door de patiënt (P = 0.046). Alle andere items en waarden zijn niet significant. Na de behandelingen is de mediane algemene tevredenheid van de patiënt beter voor het behandelde deel in vergelijking met het onbehandelde deel, doch levert dit geen significant resultaat op (P = 0.684). Als onmiddellijke bijwerkingen worden erytheem, oedeem, petechiën en punctiforme bloedingen gerapporteerd. Vier tot vijf dagen na de behandeling komen erytheem, crustae, vesiculae, purpura en pijn voor. In het begin van een aantal consultaties is erytheem en eenmaal scarring opgemerkt. Deze bijwerkingen komen meestal maar in lichte mate voor en zorgen niet voor grote problemen. Op lange termijn zijn geen bijwerkingen waargenomen. Conclusie: De effectiviteit van de ablatieve fractionele 10 600 nm CO2 laser in de behandeling van recente chirurgische littekens kan in deze studiepopulatie niet aangetoond worden. Er zijn tot op vandaag geen gerandomiseerde en gecontroleerde studies die een significant effect bewijzen in de behandeling van littekens bekomen na een chirurgische ingreep. Deze studie toont wel een positieve tendens op de primaire eindpunten (VAS scoorder en patiënt) van het behandelde littekendeel, maar deze is onvoldoende sterk om de effectiviteit van de laser aan te tonen. De laserinstellingen toegepast in dit onderzoek zijn veilig gebleken. Er zijn grotere studiepopulaties nodig om tot een relevant bewijs te komen van de al dan niet aanwezige effectiviteit van ablatieve fractionele CO2 lasertherapie in de cosmetische behandeling van chirurgische littekens. 2
2 INLEIDING 2.1 Wondheling Een wonde is een pathologische toestand waarbij weefsels onderling van elkaar gescheiden of vernietigd worden. In het eerste geval wordt gesproken van een gesloten wonde, terwijl de weefsels bij een open wonde vernietigd zijn. Bij elke verwonding komt een ingewikkeld proces op gang in de omgevende cellen en weefsels met als doel het weefsel te herstellen en de gevolgen te beperken. In dit wondhelingsproces worden vier belangrijke fasen onderkend: de exsudatieve fase, de proliferatieve fase, de reparatieve fase en de littekenfase (1-3). 2.1.1
De exsudatieve of inflammatoire fase (dag 1 tot 3)
Wondheling vindt plaats bij beschadiging van de opperhuid of epidermis. Afhankelijk van de diepte van de wonde wordt bijgevolg onder andere de dermis blootgesteld aan de lucht. De eerste fase, die tot drie dagen duurt, wordt de inflammatoire of ook exsudatieve fase genoemd. De belangrijkste doelstellingen zijn voornamelijk het beperken van schade en het tegengaan van infectie met opruiming van dood weefsel en bacteriën. De allereerste reactie van het lichaam is de hemostase. Een vasculaire respons, meer bepaald vasodilatatie van de arteriën, dient om het bloedverlies te beperken (4). Er komt meer vocht in het omgevende weefsel, terwijl de capillaire druk daalt. Bloedplaatjes en rode bloedlichaampjes migreren vanuit de bloedbaan naar het wondgebied (1, 5). Activatie van de extrinsieke cascade van de stolling resulteert in het neerslaan van een fibrineklonter waardoor het bloedverlies sterk gereduceerd wordt. De fibrineklonter stolt steeds verder door de aantrekking van nog meer plaatjes uit de microcirculatie (1). Na het stelpen van de bloeding bestaat de volgende prioriteit uit het verwijderen van dood weefsel en de preventie van infectie. De plaatjes produceren fibrinogeen, dat vervolgens omgezet wordt tot fibrine en waaruit een fibrinenetwerk wordt opgebouwd (2). Bij het onstaan van een wonde wordt tumor necrosis factor alpha (TNF-α) in grote hoeveelheden vrijgesteld. Deze factor zorgt voor de activatie van transcriptiefactor nuclear factor kappa bèta (NF-κβ) die een rol speelt in het afscheiden van chemotactische stoffen en aantrekken van inflammatoire cellen. (zie figuur 1) Deze zijn van cruciaal belang bij de wondheling. Al in de eerste minuten van de beschadiging worden neutrofielen aangetrokken 3
naar de fibrinerijke zone van de wonde (6). Het lymfestelsel resorbeert debris en beschadigende bacteriën worden verwijderd. Gesecreteerde pro-inflammatoire cytokines activeren andere celtypes zoals lokale fibroblasten en keratinocyten (1, 7, 8). In deze fase zien we de typische klinische tekens van inflammatie: rubor (roodheid door vasodilatatie), calor (warmte), dolor (pijn), tumor (zwelling door exsudaat) en functio laesa (functieverlies). Na een aantal dagen zijn de neutrofielen vervangen door macrofagen, die ook in de volgende fases een belangrijke rol gaan spelen (3, 9). Macrofagen produceren groeifactoren (onder andere fibroblast growth factor en transforming growth factor alpha), chemokines en cytokines (zoals interleukine 1 en tumor necrosis factor alpha), welke belangrijke signaalmolecules zijn voor de coördinatie tijdens de proliferatieve fase en zo de weg klaarmaken voor de fibroblasten (1, 3). 2.1.2
Proliferatieve fase (dag 4 tot 21)
In deze fase zijn het granulatieweefsel, de macrofagen, de endotheliale cellen en vooral de fibroblasten van cruciaal belang. De macrofagen secreteren platelet-derived growth factor en transforming growth factor bèta 1/2 (TGF-β1/2) en zorgen op die manier voor de proliferatie van fibroblasten, die fibronectine gaan vormen. Dit fibronectine zal samen met glycosaminoglycanen een voorlopige matrix vormen tijdens de wondheling. Eens dit weefsel gevormd is, gaan de fibroblasten over tot het produceren van het type 3 collageen (7). Na ongeveer een week is de wonde geïnfiltreerd door geactiveerde fibroblasten en is de collageenformatie op zijn hoogst. Dit geldt alleen op voorwaarde dat er voldoende vitamine C, zuurstof en ijzer beschikbaar is. Het collageenweefsel is nu de belangrijkste component van de extracellulaire matrix en vervangt de fibrineklonter van de hierboven besproken inflammatoire fase. De matrix zorgt eveneens voor de rekrutering van de endotheliale cellen die nieuwe bloedvezels aanmaken door angiogenese. Dit doen ze door weefselknoppen (vascular buds) te vormen aan het einde van de beschadigde capillairen (4). De weefselknoppen worden secundair hol en groeien in het collageenwerk in. Dit zorgt voor een eenkorrelig aspect waardoor men dit weefsel granulatieweefsel noemt (3). Deze nieuwe capillairen zijn essentieel voor de aanvoer van zuurstof en voedingsstoffen bij het verdere wondherstel. Dit fenomeen van bloedvat-vernieuwing noemt men de neovascularisatie (10-14).
4
2.1.3
Reparatieve fase (dag 21 tot 1 jaar)
De vorming van granulatieweefsel vermindert door apoptose van de verantwoordelijke cellen. Na de verhoogde collageenproductie uit de proliferatieve fase neemt de wondsterkte toe door remodellering van de collageenweefsels en niet meer zozeer door expansie van collageen. De samenstelling van de extracellulaire matrix gaat dus wijzigen. Type 3 collageen wordt traag gedegradeerd en vervangen door sterker type 1 collageen (15). Dit type bestaat uit smalle parallelle bundels die verschillen in oriëntatie ten opzichte van collageen in de normale dermis. Deze abnormale structuur zorgt ervoor dat het litteken visueel kan onderscheiden worden van normale huid. In latere stadia gaan fibroblasten onder invloed van transforming growth factor bèta 1/2 differentiëren tot myofibroblasten (16, 17, 18), die net als kleine spierbundeltjes zorgen voor een contractiele respons van de wonde. Hierdoor vermindert de oppervlakte van het litteken (3). In de reparatieve fase vangt ook de epitheelvorming aan. In de basale laag worden nieuwe epitheelcellen aangemaakt door mitose of celdeling. Deze cellen migreren van de wondranden naar het centrum toe. Het netwerk van fibroblasten en myofibroblasten helpt om de wondranden samen te brengen. Hierdoor verbinden de tussenliggende collageenvezels zich met elkaar en verkleint de wonde. Eens de wonde gesloten is, gaan de myofibroblasten in apoptose en beschermt de nieuwgevormde huid zich tegen dehydratatie en contaminatie (11).
Figuur 1 Signaalcascade van de wondheling (1)
5
2.1.4
Littekenfase
Door de maturatie van het collageen neemt het litteken geleidelijk zijn uiteindelijke aspect aan. De weefsellagen worden vervangen door littekenweefsel. Eerst is dit nog zwak, waarna het verhardt en een roder, dikker en sterker aspect krijgt. Tenslotte wordt het litteken zacht, wit en soepel (4, 19). Dit kan echter maanden tot een jaar duren. Behalve oppervlakkige wonden die helen in een aantal dagen, zullen de meeste wonden een zichtbaar litteken vormen. Bij sommigen zal wondheling leiden tot de productie van veel extracellulaire matrix wat resulteert in overmatige littekenvorming. Verschillende factoren spelen hier een rol in. Ten eerste is er de inflammatoire fase. Inflammatie is noodzakelijk, maar een overdreven respons zorgt voor een te grote afscheiding van profibrotische cytokines zoals transforming growth factor bèta 1/2. Ten tweede maken myofibroblasten tijdens de wondheling grote hoeveelheden extracellulaire matrix aan. Bij normale wondheling gaan de myofibroblasten in apoptose eens de wonde gesloten is, maar dit gebeurt niet in geval van overmatige littekenvorming. Bovendien hebben myofibroblasten lage collageendegraderende capaciteiten. Een verminderde afbraak en verhoogde aanmaak van collageen verstoort de balans tussen de matrixdepositie en matrixdegradatie. Ten derde zal de expressie van fibronectine, die in normale wondheling daalt na de sluiting van de wonde, bij overmatige littekenvorming maanden tot jaren verdergaan. Fibronectine is verantwoordelijk voor de migratie van onder andere de fibroblasten en endotheelcellen. Een hogere expressie zal resulteren in een respectievelijk verhoogde hoeveelheid collageen en een verhoogde bloedflow (2). Extreme vormen van littekenvorming, zoals hypertrofische littekens en keloïden, worden geïdentificeerd door een kleurverschil en overdreven stijf- en ruwheid. Patiënten klagen vaak over pijn, jeuk, functionele en cosmetische problemen (20). Hypertrofische littekens zullen niet voorbij de originele grenzen van de wonde prolifereren (21-24), in tegenstelling tot keloïden, littekens die zich voorbij de grenzen van de wonde uitbreiden. Littekens kunnen om chirurgische reconstructies vragen, maar deze ingrepen brengen nog te vaak een teleurstellend resultaat met zich mee (5).
6
2.1.4.1 Behandeling
Littekens vormen voor veel patiënten een cosmetisch probleem en brengen zo een belangrijke zorg met zich mee (25, 26). Tegenwoordig zijn een aantal therapieën op de markt waarmee littekens behandeld kunnen worden. Verschillende studies hebben aangetoond dat siliconesheets effectief zijn in de behandeling van littekens (27, 28). Een nadeel is dat het gebruik van deze sheets niet praktisch is op het gelaat en andere oppervlakten waar de contouren en beweeglijkheid van de huid het moeilijk maken om een volledige bedekking toe te laten (29). Een recentere vorm van siliconebehandeling is de siliconegel, samengesteld uit hetzelfde siliconepolymeer dat gebruikt wordt in de sheets. Er wordt een dunne laag op de huid aangebracht, waarna de gel opdroogt om een dunne, transparante, flexibele, gaspermeabele en waterimpermeabele siliconesheet te vormen. Deze hecht zich aan de huid vast en heeft een positieve invloed op het litteken. Verschillende studies (30-32) tonen aan dat de littekens na drie maanden vlakker, minder rood en plooibaarder zijn. Ook zijn ze geassocieerd met minder pijn en jeuk. De effectiviteit is vergelijkbaar met siliconesheets, maar de gel is gemakkelijker in gebruik en geniet daarom een lichte voorkeur. Het werkingsmechanisme van siliconetherapie is nog niet volledig opgehelderd. Een verhoging in huidtemperatuur kan een verklaring zijn aangezien de temperatuur van hypertrofische littekens onder siliconesheets verhoogt met 1.7°C (33). Dergelijke temperatuursverhogingen kunnen de collagenase-activiteit doen stijgen en zo de littekenvorming beïnvloeden (34). Een overdreven collageenvorming wordt op deze manier verhinderd. Daarnaast wordt ook een statisch elektrisch veld gegenereerd door frictie tussen de sheets en de huid. Hierdoor vindt een collageen-herschikking plaats, wat zorgt voor involutie van het litteken (35). Tenslotte verlagen siliconesheets de evaporatie van water uit de huid en zorgen zij op die manier voor een betere hydratatie van het stratum corneum (36). Uitgebreid verlies van water in de epidermis en dehydratatie van keratinocyten stimuleren immers de keratinocyten om cytokines te produceren. Dit leidt tot veranderingen in de dermis en een verhoogde collageenproductie door de fibroblasten. Vervolgens kan het litteken gereduceerd worden door middel van corticosteroïden. Deze onderdrukken overdreven inflammatie, inhiberen de collageensynthese en initiëren vasoconstrictie om zo de oxygenatie en voeding van de wonde te limiteren. Ook oefenen ze effect uit op transforming growth factor bèta 1/2 en gaan ze collageendegeneratie in de hand werken (37-41). Verschillende studies hebben een doeltreffendheid aangetoond die varieert 7
van 50 tot 100% (23, 42-44). De positieve effecten van corticosteroïden gaan echter vaak gepaard met ongewenste neveneffecten, zoals dermale atrofie en hypopigmentatie. Deze nadelige effecten komen in mindere mate voor wanneer steroïden toegediend worden in combinatie met 5-fluoroacil en lasertherapie, aangezien dan een lagere dosis steroïden vereist is (42, 45-47). De rol van lasers in de behandeling van littekens wordt later toegelicht. Topische hyperbare zuurstoftherapie kan helpen in het helen van diepe wonden met minimale littekenvorming (48). Diepe wonden bevatten beschadigde bloedvaten. Door contact met zuurstof uit de lucht ontstaan zuurstofradicalen die zorgen voor het necrotisch worden van de bovenlaag en belemmering van de genezing. Zuurstoftherapie kan de radicalen neutraliseren zodat de neovascularisatie en heling van de wonde kan doorgaan (48). Brachytherapie wordt voorbehouden voor keloïden en hypertrofische littekens die resistent zijn aan andere behandelingen. Het wordt minder frequent gebruikt wegens zorgen rond het carcinogene potentieel (23). Het onderliggende mechanisme van brachytherapie bestaat uit inductie van apoptose in fibroblasten en herstel van de balans tussen vorming en afbraak van collageen. Bijwerkingen zijn minimaal en bestaan uit hyperpigmentatie, jeuk en erytheem (43). Een aantal experimentele behandelingen die momenteel ontwikkeld worden, zijn de interferon alpha 2 bèta therapie en de anti-transforming growth factor bèta 1-antilichamen. Bij brandwonden kan een interferon alpha 2 bèta therapie nuttig zijn. Hierbij zijn het zowel de gereduceerde angiogenese (26) alsook het verlaagd aantal fibrocyten (19) die voor de verbetering zorgen. Anti-transforming growth factor bèta 1-antilichamen geven veelbelovende resultaten in dierenstudies (26), maar deze blijven momenteel experimenteel. Er kan besloten worden dat allerlei therapieën voorhanden zijn, maar ideale resultaten op zich laten wachten. Om te voorkomen dat een behandeling moet worden opgestart, kunnen enkele preventieve maatregelen genomen worden om de kans op littekenvorming te minimaliseren (1, 2, 20).
8
2.1.4.2 Preventie
Om aan preventie te doen, moeten zoveel mogelijk risicofactoren geïdentificeerd worden. De neiging tot het vormen van een litteken hangt af van bepaalde niet-beïnvloedbare patiëntenfactoren zoals leeftijd, huidtype, genetica, etniciteit en hormonale balansen. Een andere ongunstige factor is een hoge Body Mass Index (5). De laatstgenoemde factor kan verklaard worden door leptineresistentie. Leptine is een stof die zorgt voor de inductie van angiogenese, keratinocyt- en fibroblastproliferatie alsook collageenproductie (2). Resistentie resulteert dus in een inefficiënte wondheling. Omgevingsfactoren spelen ook een rol, zoals het de huidtensie, de inflammatie en de diepte van de wonde. De conversie van fibroblasten tot myofibroblasten gaat gepaard met een hogere wondtensie (49). Dit zou groeifactoren stimuleren die zorgen voor wondcontractie. Dit kan verklaren waarom meer littekenvorming geobserveerd wordt in een weefsel onder druk (15). Bovendien leidt teveel druk tot vervroegde apoptose van de myofibroblasten, die een belangrijke rol spelen in de littekenvorming (zie eerder) (50). Gebieden waar meer beweging waargenomen wordt (de schouders, presternaal, de claviculae), staan onder een hogere druk, wat hen meer vatbaar maakt voor overmatige littekenvorming. Mechanische krachten na chirurgie worden dus best geminimaliseerd (51, 52). Aangepaste sterkte, diepte en aantal hechtingen moeten verzekeren dat het risico van loslating, maar ook de druk op de wonde minimaal is (53-55). Onderzoek wees uit dat minder gunstige littekenvorming bij thyroïdectomiën geassocieerd wordt met een incisie dichtbij de sternumknoop en prominente sternocleidomastoideusspieren, aangezien deze regio’s onder een hogere mechanische druk staan (5). Een andere omgevingsfactor is de inflammatie. Elke poging tot minimalisatie van de inflammatoire respons, zoals goede wondzorg, kan belangrijk zijn in deze context (56). Diepe wonden worden vaak geassocieerd met schade aan de bloedvaten. Vooral het vrijlaten van zuurstofradicalen, door de blootstelling van de wonde aan zuurstof uit de lucht, is een bevorderende factor voor de littekenvorming (48). Wonden kunnen dus best gesloten en beschermd worden.
9
2.2 Lasers 2.2.1
Conventionele ablatieve lasertherapie
De conventionele ablatieve laserbehandeling wordt aanzien als de gouden standaard voor huidverjonging en resurfacing (vernieuwing van het oppervlak) wegens het grootste effect en de meest aanzienlijke verbetering van de huidkwaliteit. Er bestaan verschillende soorten ablatieve lasers, zoals de CO2 en Erbium:YAG (yttrium aluminium granaat) laser (57-59). Het licht van dit soort lasers wordt selectief opgenomen door het in de behandelde huid aanwezige water, dat vervolgens vaporiseert. Dit resulteert in een opwarming van de bovenste huidlaag die zo vernietigd wordt (60). De wonde, gecreëerd door deze ablatie van de huid, herstelt door migratie van stamcellen uit de haarfollikels. Het is dus van belang dat deze structuren intact blijven bij de behandeling (61). Ondanks de superioriteit in de behandeling van rhytiden, zonbeschadigde huid en acne littekens, raakt deze techniek steeds meer op de achtergrond wegens zijn nadelig bijwerkingsprofiel. De bijwerkingen bestaan uit een hoog risico op infectie, dispigmentatie en zelfs littekenvorming alsook een verlengd herstel van de beschadigde huid (57-59). 2.2.2
Fractionele fotothermolyse
De eerste laser binnen het concept van fractionele fotothermolyse is de niet-ablatieve 1550 nm Erbium glasvezel laser (zie 2.2.3). Deze laser is in 2004 geïntroduceerd door Manstein en collega’s (62). Het is een van de belangrijkste mijlpalen in het vakgebied van de lasertechnologie. Vervolgens is in 2007 het eerste gebruik van een ablatieve fractionele CO2 laser door Hantash en collega’s beschreven (63) (zie 2.2.4). Fractionele fotothermolyse betekent het creëren van microscopische kolommen van thermische schade met een gecontroleerde breedte, diepte en densiteit, omgeven door een reservoir van gespaarde huidzones. Uit het gezonde omgevende epidermale en dermale weefsel kunnen stamcellen naar de getroffen gebieden migreren, waardoor er een versnelde re-epithelialisatie en een sterkere wondcontractie plaatsvindt (62, 63). Bij fractionele fotothermolyse worden microscopische gaatjes in de dermis geboord volgens een roosterpatroon (62, 64). De getroffen huidzones worden microscopisch epidermaal necrotisch debris of MENDs genoemd. Deze worden vervolgens uitgestoten door middel van transepidermale eliminatie-processen gedurende zeven tot tien dagen volgend op de huidbestraling. De werking van de laser bevat dus twee luiken. Enerzijds worden porties van 10
de dermis verwijderd die rechtstreeks beschadigd zijn. Anderzijds laten de intacte aangrenzende dermis en epidermis een snelle heling toe zonder afhankelijk te zijn van de aanwezigheid van adnexiële structuren. Dit is wel het geval bij conventionele lasers, waarbij stamcellen migreren vanuit haarfollikels naar de beschadigde zones (64). Bij fractionele fotothermolyse wordt slechts een densiteit van 15 tot 35 percent van het doeloppervlak behandeld. Algemeen wordt aangenomen dat de werking afhangt van de diepte van de geïnduceerde schade (58, 63). Diepere zones van thermische schade resulteren in een groter klinisch effect met een betere cosmetische uitkomst. Deze zones van thermische coagulatie induceren een wondhelingsproces met meer lange termijn wondcontractie en collagenese, resulterend in een optimale huidkwaliteit (63, 65). Diepere kolommen met schade worden bekomen door hogere energie-instellingen te gebruiken. Het energieniveau kan worden vermeerderd door het vermogen en de pulsduur te verhogen (66). 2.2.3
Niet-ablatieve fractionele lasertherapie
De eerste fractionele laser is een niet-ablatieve infrarood 1550 nm Erbium glasvezel laser. De verwachtingen voor deze laser lagen zeer hoog, maar zijn slechts gedeeltelijk ingelost. Deze techniek werkt vrij goed voor de behandeling van rhytiden, huidverslapping, zonbeschadigde huid en oppervlakkige littekens (62). Er zijn positieve effecten beschreven na de laserbehandeling van littekens ten gevolge van brandwonden (67) en acne (68, 69), bij hypertrofe littekens (70, 71) en in de preventie van littekenvorming (72). Een beperktere doeltreffendheid is beschreven voor de behandeling van diepere littekens. In vergelijking met de ablatieve fractionele laser zijn meer behandelingen nodig voor een beperkter effect (63, 73). Het belangrijkste mechanisme van deze laser is de coagulatie van smalle huidkolommen waarbij het omgevende weefsel intact gehouden wordt, zoals eerder beschreven is bij fractionele fotothermolyse (62). Het doelwit van deze laser is de dermis, waar ze remodellering tracht te stimuleren. De epidermis wordt intact gehouden waardoor het genezingsproces zich snel voltrekt (74-78). Een belangrijk voordeel van deze techniek is de lage incidentie aan bijwerkingen, waarvan de belangrijkste acneïforme erupties en herpes simplex virus opstoten zijn (79).
11
2.2.4
Ablatieve fractionele lasertherapie
De ablatieve fractionele CO2 laser combineert het concept van fractionele fotothermolyse met een ablatieve 10 600 nm golflengte (57, 80). Deze produceert een reeks van cilindrische micro-thermische zones met een aanpasbare energiedichtheid en diepte. Dit wordt gecombineerd met een patroon van ablatie en coagulatie uitgaande van het stratum corneum tot in de reticulaire dermis. Immunohistochemisch onderzoek bevestigt dat er veranderingen in het collageen plaatsvinden tot minstens drie maanden na de behandeling (63). Het goede effect van deze laser wordt voornamelijk bekomen door de thermische schade eerder dan door de echte ablatie zelf (81). De huidkolommen met ongeschonden weefsel dienen om de ablatiezones zo snel mogelijk te herbevolken (57, 80). Gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studies tonen aan dat de ablatieve fractionele CO2 laser effectief is in de behandeling van een aantal specifieke indicaties. Ten eerste striae distensiae (82, 83), ten tweede matige tot ernstige (atrofische) acne littekens (84-86), ten derde periorbitale rhytiden (87) en tenslotte de pigmentaire en texturale componenten van zonbeschadigde huid, inclusief milde tot ernstige rhytiden, huidlaxiteit en dyschromie ter hoogte van het gelaat en de hals (81). Daarnaast bestaan er nog veel ongecontroleerde klinische studies en anekdotische rapporten waarin het positieve effect van de laser beschreven wordt op brandwonden (88, 89), posttraumatische (90, 91) en chirurgische littekens (91), voornamelijk ter hoogte van de hoofd- en halsregio. De ablatieve fractionele laser heeft een groter effect met minder sessies dan de niet-ablatieve variant. De penetratiediepte van ablatieve fractionele lasertherapie is dieper dan die van nietablatieve lasers wat resulteert in een beter klinisch effect. Ook is er een kortere herstelperiode en een beperkter risico op infecties en dispigmentatie in vergelijking met de conventionele ablatieve laser (58, 63, 73, 80). De penetratiediepte die met ablatieve fractionele lasertherapie bereikt wordt, kan met conventionele ablatieve lasers niet veilig geëvenaard worden (57, 63, 64). De ablatieve fractionele laser is ontwikkeld met het oog op het bereiken van de goede doeltreffendheid van de conventionele ablatieve laser, zonder zijn negatief risicoprofiel te hebben (80). Na een complete gezichtsbehandeling met de ablatieve fractionele laser is er een volledige re-epithelisatie na drie tot zes dagen (57, 63, 87). Dit vormt een groot contrast met de twee tot drie weken durende herstelperiode na een volledige gezichtsbehandeling met conventionele ablatieve lasertherapie (74-78). De snelle re-epithelisatie resulteert in minder infecties en het korter aanbrengen van verzorgende verbanden of zalven. Hierdoor daalt het 12
aantal acneïforme erupties, welke bij zo’n 83% van de conventionele ablatieve laserbehandelingen voorkomen (76). Ook het erytheem dat ontstaat na de lasertherapie verdwijnt veel sneller dan bij een conventionele behandeling (57, 63, 87), waar het zo’n drie tot vier maanden aanwezig blijft (74-78). 2.2.4.1 Klinische en histologische effecten op de huid
De doeltreffendheid van laserbehandelingen kan klinisch geëvalueerd worden door het scoren van zichtbare veranderingen. Er kan ook een microscopische analyse van de structurele huidveranderingen gebeuren aan de hand van een in vitro histologisch onderzoek van een huidbiopt (63). Recenter is een confocale microscoop ontwikkeld met een bijna even goede resolutie als histologisch onderzoek. Hiermee kan een optische bioptie uitgevoerd worden zonder enige invasiviteit . Onmiddellijk na de behandeling van de huid met een ablatieve fractionele laser kunnen goed gedefinieerde thermische coagulatiezones met verlies van celviabiliteit geobserveerd worden. Deze zijn uitgestrekt tot in de dermis (92). Na drie weken vertoont de epidermis stratum corneum interrupties in de vorm van microscopische gaatjes volgens een honingraatpatroon. Deze zijn het gevolg van de laserstraal. In de epidermis kunnen ook meerdere gerekruteerde dendritische cellen met een triangulair lichaam geobserveerd worden. Deze corresponderen redelijkerwijs met Langerhans’ cellen, wat wijst op de aanwezigheid van een inflammatoir infiltraat of exocytose. Donkere pigmentvlekken die bij aanvang al dan niet geobserveerd worden, zijn nu volledig vervangen door een normaal gepigmenteerde epidermis. In de dermale matrix kan een modificatie van het collageen type 3 naar het type 1 gedetecteerd worden. Deze lange, rechte, parallel geschikte vezels zijn er bij aanvang niet. De collageenremodellering vindt zowel in de beschadigde huidkolommen als in de omgevende gespaarde huid plaats, wat het concept van fractionele fotothermolyse ondersteunt (93). Na zes weken vertoont de epidermis een regelmatig honingraatpatroon zoals gezien wordt in een gezonde huid. De inflammatoire cellen, onder andere de Langerhans’ cellen, zijn niet langer zichtbaar. De dermis vertoont nog steeds collageenremodellering en toegenomen synthese, maar in een minder mate dan na drie weken (93).
13
Na twaalf weken wordt een stabiele klinische situatie geobserveerd voor zowel het epidermale als dermale compartiment. De lange rechte vezels kunnen nog steeds aangetoond worden, wat het lange termijn effect van de laserbehandeling bevestigt (93). Hogere energielevels van de laser en een groter aantal behandelingssessies resulteert in meer collageenmodificaties en grotere evidentie voor collageenremodellering op lange termijn (94). 2.2.4.2 Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen van een ablatieve fractionele laserbehandeling zijn purpura, oedeem, erytheem, milde korstvorming, blaasjes, jeuk, post inflammatoire hyperpigmentatie, herpes simplex virus opstoten, infecties en contactdermatitis (58, 81, 95). De laserbehandeling wordt door de meeste patiënten ervaren als een brandend en prikkend ongemak. Het kan eventueel verlicht worden door de applicatie van topische en koude lucht anesthetica (81). Het oedeem verdwijnt meestal binnen de drie dagen (95). Het erytheem is na ongeveer een week nog slechts beperkt of niet meer zichtbaar en kan in deze periode verborgen worden door middel van make-up (81). In sommige eerder zeldzame gevallen kan het erytheem langdurig aanwezig zijn. De herpes opstoot heelt doorgaans binnen de week zonder sequellen mits applicatie van acyclovirzalf. Bij een voorgeschiedenis van herpes simplex virus besmetting kan eventueel een profylactisch antiviraal middel gegeven worden (58, 95). Hypopigmentatie en permanente hyperpigmentatie worden in de regel niet gerapporteerd (58, 59, 81, 95). Patiënten met een donkere huidpigmentatie lopen een groter risico op pigmentveranderingen. Er worden bij hen bewust minder agressieve instellingen gebruikt (95). Oppervlakkige ablatieve fractionele CO2 lasers veroorzaken meer epitheliale schade, hetgeen resulteert in een groter risico op hyperpigmentatie, zeker wanneer dit gecombineerd wordt met een donker huidtype, namelijk Fitzpatrick type IV tot VI (96). Daarom worden deze huidtypes bij voorkeur enkel behandeld met de diepe ablatieve fractionele CO2 lasers. Er is aangetoond dat de ablatieve fractionele CO2 laser onder deze omstandigheden veilig gebruikt kan worden bij patiënten met een donker huidtype zonder risico op postinflammatoire hyperpigmentatie. Om het risico op pigmentverschuivingen te reduceren, wordt dit verder aangevuld met een strikt gebruik van zonneprotectie ter hoogte van de behandelde zone (58). Littekenvorming wordt doorgaans niet gezien (58, 59, 62, 81). 14
Patiënten met een voorgeschiedenis van hypertrofische littekens moeten met aangepaste instellingen behandeld worden, aangezien ze een groter risico lopen op een verlengde re-epithelisatie en (hypertrofe) littekenvorming. Voornamelijk ter hoogte van regio’s met dunnere dermis zoals de nek en oogleden wordt best een maximale diepte ingesteld (97). In de regel worden geen permanente sequellen gezien na een correcte toepassing van de ablatieve fractionele CO2 laser (58, 81, 95). 2.2.4.3 MiXto SX ablatieve fractionele CO2 laser van Lasering
Voor aanvang van de studie is LexMedical, de firma die de laser verdeelt, gecontacteerd. Dit in verband met de optimale laserinstellingen in de behandeling van postchirurgische littekens in het hoofd- en halsgebied. Dit toestel onderscheidt zich van andere fractionele CO2 lasers in het feit dat elk boorgaatje op een ononderbroken manier wordt aangebracht in de huid (continue straal). Deze relatief langere pulsen resulteren dan wel in een kleinere ablatiediepte ten opzichte van boorgaatjes die tot stand worden gebracht door middel van kortere piekpulsen, maar ook in een grotere zone van residuele thermische schade (66). De hoeveelheid nieuwvorming en remodellering van collageen is direct gecorreleerd aan de kwantiteit van deze residuele thermische schade (98). De continue straal zorgt ook voor een dunne zone van hypercoagulatie ter hoogte van de randen van de krater, die ontstaan is door ablatie. Dit zorgt voor een drogere, veiligere procedure met een lager risico op infectie na de laserbehandeling (99). De eerste CO2 lasers die gebruik maakten van een continue straal voor een 100 percent vernieuwing van de huid veroorzaakten wel meer bijwerkingen, zoals pijn en verlengd erytheem. Vandaar de opkomst van nieuwere CO2 lasers met kortere piekpulsen. Helaas gaat daarbij een erg waardevolle bijwerking van de continue straal verloren, met name de opbouw van gloed in de dermis. Het was dus zaak om de voordelen van de continue straal te behouden, maar zonder de kwalijke neveneffecten (65, 66). De oplossing kwam er door het invoeren van de fractionele fotothermolyse en het scannerhandstuk. Dankzij de fractionele modus wordt slechts een bepaald percentage van de huid echt behandeld. Er is gekozen voor een middelmatige modus van 15 percent. Daarnaast wordt er gewerkt met een scannerhandstuk dat de laserpulsen zowel in tijd als in ruimte maximaal spreidt. Het zorgt voor een grootst mogelijke tijd tussen twee opeenvolgende pulsen zodat het weefsel maximaal kan afkoelen. Hierdoor wordt de 15
pijnervaring verminderd en de hersteltijd korter. De laserprocedure wordt standaard dubbel toegepast aan de hand van twee passages. Er kan gekozen worden tussen twee verschillende scannerhandstukken, namelijk spotgrootte 180 of 300 micron. In deze studie is 180 micron verkozen omdat de ablatiediepte driemaal groter zou moeten zijn volgens de firma. De pulsduur kan tussen 2.5 (Index 8) en 16 milliseconden (Index 1) ingesteld worden. Er is gekozen voor een pulsduur van 3.5 milliseconden (Index 6). Een grotere pulsduur verhoogt het energieniveau en dit resulteert in een diepere ablatiekolom (66). Het vermogen kan tussen 0.5 en 20 Watt liggen. Er is geopteerd voor een standaard toepassing van 11 Watt. Dit komt overeen met een fluentie van 151.3 J/cm² per microspot. Het is een matig agressieve instelling.
16
2.3 Beïnvloedende factoren bij laserbehandeling 2.3.1
Huidfototype
Verschillende factoren kunnen de effectiviteit van een laserbehandeling beïnvloeden. Een belangrijke factor is het huidfototype. De verschillende huidfototypes worden voor medische doeleinden gecategoriseerd volgens de Fitzpatrick schaal, waarbij zes verschillende types onderscheiden worden (100) (Figuur 2). Fitzpatrick creëerde deze classificatie op basis van een studie in Brisbane, Australië, in 1972 (101). Hij verdeelde de deelnemers in verschillende fototypes op basis van hun huidskleur en neiging tot bruinen en verbranden (102).
Figuur 2 Fitzpatrick huidfototypes (143)
Ideale patiënten voor een lasertherapie hebben een lichter huidtype: Fitzpatrick type I-III. Nog te vaak wordt literatuur gepubliceerd die vooral op ervaringen met patiënten met Fitzpatrick type I en II gebaseerd is, terwijl laserbehandeling bij een donkerder huidtype een grote voorzichtigheid vraagt (103). Donkerdere huidskleuren kunnen gelegen zijn aan een gestegen hoeveelheid melanocyten, maar ook aan een hogere melanineproductie (104). Deze verhoogde melanineproductie kan een respons zijn op ultraviolet licht, zoals we zien bij het bruinen van de huid, maar kan ook verworven zijn zoals bij melasma of de ziekte van Addison (105). In een donkere huid is meer epidermaal pigment (melanine) aanwezig, wat interfereert met de absorptie van 17
licht. Melanine absorbeert licht in een bepaald spectrum. We zien een grotere absorptie bij kleine golflengtes en een verlaagde absorptie bij grote golflengtes. Door de verhoogde absorptie bij korte golflengtes wordt meer warmte gegenereerd. Dit leidt tot een groter risico op thermische schade bij patiënten met hogere hoeveelheden melanine in de epidermis (Fitzpatrick type IV-VI) (102). Deze types IV-VI lopen een hoger risico op bijwerkingen zoals dyspigmentatie, korstvorming, oedeem en vooral post-inflammatoire hyperpigmentatie. (75) Huidige toestellen gebruiken meestal langere golflengtes (zoals de CO2 laser) en koelsystemen waardoor steeds meer huidtypes succesvol behandeld kunnen worden. Toch moeten we ons bewust blijven van de hogere risico's en noden in deze populatie. De optimale effectiviteit moet afgewogen worden tegen de risico's waaraan de patiënt blootgesteld wordt (106). De respons op een laserbehandeling kan lager zijn bij patiënten met een donkere huid. Deze types vereisen meer sessies in vergelijking met patiënten met een lichter huidtype (107). 2.3.2
Medicatiegebruik
Algemene richtlijnen melden dat bepaalde medicatie gestopt moet worden voor aanvang van een laserbehandeling. Medicatiegebruik moet dus steeds nagegaan worden. Het gebruik van isotretinoïne, vaak voorgeschreven bij acne, geeft een grotere kans op hypertrofische littekens na beschadiging van de huid. Het effect van isotretinoïne op het collageenmetabolisme en wondherstel bevordert namelijk het vormen van littekens na lasertherapie. Om die reden moet de medicatie minimum zes tot twaalf maanden voor de laserbehandeling gestaakt worden (75, 108-110). Ook fotosensibiliserende medicatie dient gestaakt te worden alvorens met lasertherapie te starten. Anticoagulantia of anti-plaatjes medicatie, zoals warfarine en acetylsalicylzuur, kunnen de ernst en duur van de postoperatieve purpura vergroten na lasertherapie. Men raadt aan ten laatste een week voor de laserbehandeling te stoppen met de inname van deze medicatie (60, 107).
18
2.3.3
Voorafgaande behandelingen
Voorafgaande behandelingen moeten zeker in rekening genomen worden vooraleer met lasertherapie van start te gaan. Fotodermatose is een abnormale reactie die ontstaat na blootstelling aan de zon. Fotodermatose in de voorgeschiedenis vormt een contra-indicatie bij een laserbehandeling. Nevenwerkingen gerelateerd aan ablatieve fractionele lasertherapie in de voorgeschiedenis van de patiënt moeten eveneens nagevraagd worden. Wanneer patiënten overgevoelig reageren op zonlicht of vroeger reeds nevenwerkingen ondervonden, is een grotere voorzichtigheid aangewezen. Littekens die reeds vroeger behandeld zijn door middel van een chirurgische excisie, cryotherapie of elektrocauterisatie tonen soms een verhoogde fibrose. Dit maakt lasertherapie minder effectief, omdat een hogere energetische densiteit en meer behandelsessies vereist zijn (111). 2.3.4
Andere huidaandoeningen
Patiënten met acute of chronische huidinfecties of inflammatoire processen vragen bijzondere aandacht. Bepaalde infecties, inflammatoire huidaandoeningen (onder andere psoriasis en eczeem) of auto-immuunziekten (zoals vitiligo en lupus) kunnen erger worden na een laserbehandeling. Bovendien kan inflammatie van de huid ook interfereren met de postoperatieve heling en het klinisch effect (60). 2.3.5
Leeftijd en regio van het litteken
Een litteken heeft in het algemeen voordeel bij een vroege laserbehandeling. Sommige littekens verdwijnen spontaan na verloop van tijd, maar toch is er bewijs dat een vroege interventie voordelig is, zeker bij personen die gevoelig zijn aan littekenvorming (112, 113). Littekens in het gelaat vormen vaak een cosmetisch probleem en laserbehandeling van dergelijke littekens geeft minder kans op hyperpigmentatie dan behandeling van de rest van het lichaam (76).
19
2.4 Vraagstelling Littekens vormen vaak een belangrijk cosmetisch probleem en brengen dan een grote zorg met zich mee. Verschillende behandelingen zijn voorhanden, maar ideale resultaten laten voorlopig nog op zich wachten. Onderzoek wees uit dat laserbehandelingen effectief zijn, maar helaas nog te veel nadelen met zich meebrengen. Zo verdwijnt de conventionele lasertherapie steeds meer naar de achtergrond wegens zijn ongunstig bijwerkingsprofiel (57-59). De niet-ablatieve fractionele lasertherapie heeft minder bijwerkingen (106), maar de effectiviteit laat te wensen over (63, 73). Er zijn veel behandelingen nodig voor een beperkt resultaat. In 2012 is een analoge studie gepubliceerd door Dr. E. Verhaeghe van de dienst Dermatologie in het UZ Gent. Daarin wordt de effectiviteit van een 1540 nm niet-ablatieve fractionele laser getest op littekens en flappen bekomen na Mohs’ chirurgie. De bekomen resultaten zijn slechts matig (114). Reeds bestaande literatuur toont aan dat de ablatieve fractionele CO2 laser voor een beter resultaat zorgt in minder sessies. De ablatieve laser zou effectiever zijn dan de niet-ablatieve en ook het optreden van bijwerkingen is verwaarloosbaar (58, 63, 73, 80). Deze positieve resultaten zijn beschreven bij de behandeling van striae distensiae (82, 83), matige tot ernstige (atrofische) acne littekens (84-86), periorbitale rhytiden (87) en zonbeschadigde huid (81). De ablatieve laser is drie jaar geleden aangekocht door de dienst Dermatologie van het UZ Gent met het oog op de betere effectiviteit. Het is de bedoeling om de ablatieve fractionele 10 600 nm CO2 laser te onderzoeken in de hoop tot betere resultaten te komen in de behandeling van chirurgische littekens. Gecontroleerde studies die het effect bewijzen van de fractionele ablatieve CO2 laser op chirurgische littekens zijn niet voorhanden. Reeds gepubliceerd onderzoek richt zich vooral op de behandeling van oudere littekens. Deze studie zal meer specifiek de effectiviteit nagaan van de fractionele CO2 laser op recente littekens die het gevolg zijn van een heelkundige ingreep omdat bestaande literatuur beweert dat recente littekens beter op een laserbehandeling reageren in vergelijking met oude (112, 113, 115). Er is gekozen om alleen littekens te includeren die maximaal drie maanden oud zijn. Dr. B. Boone en Prof. dr. K. Ongenae spraken patiënten aan die ze zelf behandelden en die in aanmerking kwamen voor dit onderzoek. Daarnaast spraken de studenten alle patiënten aan die een thyroïdectomie ondergingen in het chirurgisch dagziekenhuis. Op deze twee manieren zijn enkel patiënten aangesproken met een recent litteken. De studie beperkt zich tot het hoofd- en halsgebied omdat littekens in deze regio vaak esthetisch het meest 20
storend zijn. Daarnaast geven laserbehandelingen op de rest van het lichaam een hogere kans op hyperpigmentatie (76). De littekens moeten in twee gelijkaardige delen verdeeld kunnen worden voor een optimale vergelijking tussen het behandelde en onbehandelde littekendeel. In deze studie wordt het gerandomiseerde littekendeel driemaal behandeld met telkens een maand tussentijd. De huid wordt door de laser afgeschaafd, waarna ze zich opnieuw zal vormen. Aangezien wondheling voornamelijk tijdens de eerste drie weken plaatsvindt, wordt telkens een maand gewacht tussen twee opeenvolgende behandelingen (1-3). Er wordt niet langer gewacht omdat het litteken recent moet blijven. Bij elke consultatie wordt het litteken gescoord aan de hand van de POSAS- en VAS-schalen door zowel de scoorder als de patiënt. Er wordt bewust niet geopteerd voor een beoordeling aan de hand van foto’s en colorimetrie aangezien dergelijke resultaten niet optimaal te interpreteren zijn. Om de veiligheid van de behandeling na te gaan wordt gepeild naar de bijwerkingen na elke behandeling, telefonisch na vier tot vijf dagen en in het begin van elke consultatie. Het literatuuronderzoek wijst uit dat de meeste laserstudies zich baseren op een populatie van 8 tot 24 patiënten. Daarom zal deze studie trachten tot een vergelijkbaar aantal deelnemers te komen. Ook blijkt dat in de meeste studies de littekens drie- of viermaal behandeld worden. Dit onderzoek kan mogelijks aanwijzing geven of het voldoende is om een litteken driemaal te behandelen. Het voorgaande heeft geleid tot het formuleren van een relevante onderzoeksvraag: ‘Is de gefractioneerde ablatieve C02 laser effectief en veilig in de behandeling van recente chirurgische littekens in het hoofd- en halsgebied?’
21
3 METHODOLOGIE 3.1 Studie design Het onderzoeksteam heeft een prospectieve, enkel blinde, intrapatiënt gecontroleerde, gerandomiseerde studie opgesteld. De studie is goedgekeurd door het ethisch comité (registratienummer B670201214480), waarna Dr. B. Boone de registratie deed op http://clinicaltrials.gov (2012/395).
3.2 Literatuuronderzoek Initieel inzicht in het onderwerp is verworven aan de hand van een literatuurstudie. Voor de rubrieken ‘Wondheling’ en ‘Beïnvloedende factoren’ is gebruik gemaakt van de online databank Pubmed. Er verschenen 13 000 resultaten na het ingeven van de MeSHterm “wound healing”. Na het invoeren van enkele limieten, bleven nog 2390 resultaten over. Er is alleen gezocht naar artikels gepubliceerd na 2000. Ook de limieten “humans” en “English” zijn aangevinkt, aangezien we op zoek zijn naar recente menselijke studies gepubliceerd in het Engels. Het uitbreiden van de zoektermen naar “wound healing AND skin” leverde nog slechts 370 resultaten waaronder 12 reviews op. Drie artikels bleken uiteindelijk nuttig voor gebruik. MeSHtermen “wound AND scar” en “scar formation”, telkens binnen de categorie dermatologie, leverden respectievelijk 89 en 109 resultaten op. Ook “skin surgery AND scar” leverde een nuttige review op over thyroïdectomiën in het bijzonder. Voor de rubriek ‘Beïnvloedende factoren’ zijn de Meshtermen “Fitzpatrick”, “isotretinoine” en “phototype” toegevoegd aan de zoekopdracht. De studenten spoorden tevens nieuwe artikels op uit de referenties van reeds gevonden artikels. Voor het schrijven van de rubriek ‘Lasers’ is gebruik gemaakt van de online databank Web Of Science. Deze is verkozen boven Pubmed omdat deze laatste slechts een beperkt aantal artikels bevat over het gebruik en de resultaten van fractionele ablatieve CO2 lasers. Web Of Science bevat een grotere collectie aan artikels met meer kans op bruikbare resultaten. De topic “fractionated ablative CO2 laser” leverde 22 resultaten op waaronder elf artikels en zes reviews. Het oudste resultaat dateert uit 2009 en er is dus duidelijk geen nood aan een limiet voor het publicatiejaar. Alle 22 resultaten zijn in het Engels geschreven. Aan de hand van het abstract en de referenties en citaties van toepasbare resultaten, zijn er uiteindelijk vijf artikels weerhouden. Dit is aangevuld met twee extra artikels. Het eerste artikels is een review van de firma (LexMedical) die de 10 600 nm ablatieve fractionele laser 22
verdeelt. Het tweede is een studie met een soortgelijk protocol, uitgevoerd door Dr. E. Verhaeghe van de dienst Dermatologie, maar met de niet-ablatieve variant van de laser. In totaal is gebruik gemaakt van 115 referenties voor het schrijven van deze masterproef.
3.3 Patiënten De studie vond plaats op de dienst Dermatologie in het universitair ziekenhuis van Gent. De rekrutering van de patiënten liep van september 2012 tot juli 2013 en is op twee verschillende manieren gebeurd. Ten eerste spraken de promotor Dr. B. Boone en haar collega Prof. dr. K. Ongenae alle patiënten aan die ze over de vloer kregen mits die voldeden aan de inclusievoorwaarden. Dit zijn voornamelijk patiënten die een benigne of maligne huidletsel chirurgisch lieten verwijderen. Patiënten die in aanmerking kwamen voor de studie kregen een informatiebrief mee met een korte beschrijving van de studie en het studieverloop, alsook een mondelinge uitleg. De patiënten zijn tijdens een vervolgconsultatie door Dr. B. Boone en Prof. dr. K. Ongenae gevraagd of ze bereid zijn te participeren. Aangezien het rekruteren niet vlot genoeg liep, is er ook op een tweede manier gerekruteerd. Prof. dr. Vermeersch, diensthoofd Hoofd- en halschirurgie, gaf toestemming om zijn patiënten aan te spreken in het chirurgisch dagziekenhuis. Vanaf november 2012 spraken de studenten zelf bijna dagelijks deze patiënten aan. Zo zijn alle patiënten die een thyroïdectomie ondergingen, bezocht en geïnformeerd over de studie. Elke patiënt kreeg een mondelinge uitleg en een informatiebrief. Ze zijn na ongeveer een week opgebeld met de vraag of ze bereid zijn te participeren en zo niet, wat de reden van weigering is. De inclusiecriteria zijn: minstens 18 jaar oud, een litteken van maximum drie maanden oud, de afgifte van een ondertekend informed consent en een litteken ten gevolge van een chirurgische ingreep met of zonder flap of ent dat te verdelen is in twee relatief evenwaardige oppervlakten in de hoofd- en halsregio. Tenslotte is er de wil en mogelijkheid om het studieprotocol te volbrengen. De exclusiecriteria zijn: het gebruik van orale retinoïden in de voorbije zes maanden, een voorgeschiedenis van fotodermatose of keloïden, een voorgeschiedenis van nevenwerkingen na ablatieve fractionele lasertherapie en tenslotte zwangerschap en lactatie.
23
Er zijn in totaal 92 patiënten aangesproken, waarvan negen personen uiteindelijk effectief deelnamen (Figuur 3). De voornaamste redenen voor afwijzing waren van praktische origine, voornamelijk de vereiste vier extra verplaatsingen naar de dienst dermatologie te maken. Dit was voor sommige patiënten moeilijk wegens beroepsverplichtingen, een te grote afstand tot het ziekenhuis, moeilijkheden om tot in het ziekenhuis te geraken of reeds veel noodzakelijke verplaatsingen naar het ziekenhuis in het verleden.
Figuur 3 Studieprofiel
24
3.4 Interventie Tijdens de eerste consultatie onderging elke deelnemer een intakegesprek met gestructureerde bevraging. De inclusie- en exclusiecriteria zijn samen met de patiënt overlopen. Vervolgens ondertekende de patiënt het informed consent en zijn de demografische gegevens opgetekend. Het geneesmiddelengebruik is geregistreerd en bij elke volgende consultatie bijgewerkt. Betreffende het ontstaan van het litteken zijn de datum en reden van chirurgie en de oorspronkelijke afmetingen van het defect nagevraagd. Er gebeurde een klinische evaluatie van een aantal aspecten van het litteken: de toepassing van flappen en enten, de grootte, het gebruik van inwendige of uitwendige hechtingen, de lokalisatie, de kleur, de complicaties, de lokale behandeling, de zonexpositie en tenslotte het aspect van de omgevende huid. Vervolgens is het litteken door de arts opgedeeld in twee relatief evenwaardige delen A en B, respectievelijk het rechter en linker deel. De arts tekende het litteken af aan de hand van de natuurlijke herkenningspunten van de patiënt, zoals bijvoorbeeld een moedervlek. Dit gebeurde met een permanente marker op een flexibel transparant A4 blad. Elk deel is vervolgens gerandomiseerd als wel of niet te behandelen. De randomisatie nam reeds plaats voor de consultaties van start gingen. Een onafhankelijk persoon trok twintig lootjes, evenveel maal A als B, en deponeerde deze in vaste volgorde in ondoorzichtige enveloppen met een rangorde. Net voor de eerste laserbehandeling van een nieuwe patiënt zijn deze telkens geopend door de behandelende arts. De scoorders, waarvan een van beide telkens het litteken beoordeelde net voor elke laserbehandeling, waren doorheen de hele studie niet op de hoogte van de behandelde zone. De behandelende arts, de studenten en de patiënt zijn wel op de hoogte van de behandelde zone omdat blindering hier praktisch onmogelijk is. Op deze manier is er sprake van een enkele blindering. Er wordt met twee scorende artsen gewerkt omdat het praktisch niet haalbaar is voor een arts om steeds aanwezig te zijn. Beide scoorders zijn op voorhand getraind om de littekens zo gelijkwaardig mogelijk te quoteren. De arts behandelde de gerandomiseerde zone driemaal met een maandelijks interval. De vierde consultatie, drie maanden na de laatste laserbehandeling of in het totaal vijf maanden na aanvang van de studie, dient om de lange termijn effecten van de laser na te gaan.
25
Het litteken is behandeld met het MiXto SX CO2 10 600 nm ablatieve fractionele lasertoestel (LexMedical) en het
180 micron scannerhandstuk met als
pulsduur
Index
6.
De laserprocedure is toegepast met een vermogen van 11 Watt, een fluentie van 151.3 joule/cm² per microspot en twee passages met een densiteit van telkens 15 percent. De behandelende arts evalueerde de laserinstellingen na elke behandeling. Bij het vaststellen van extreme reacties worden deze verlaagd bij een volgende sessie. De behandelingen zijn door een enkele arts uitgevoerd gedurende de hele studie. Na elke behandeling is het litteken behandeld met fucidinezalf onder occlusie. Er wordt de patiënt aangeraden om deze zalfapplicatie nog enkele dagen te continueren en het litteken goed te beschermen tegen zonexpositie.
3.5 Metingen Het belangrijkste primaire eindpunt is het globaal oordeel van zowel de scoorder als de patiënt. Het litteken is voor elke behandeling en drie maanden na de laatste behandeling globaal gescoord aan de hand van een categorische Visueel Analoge schaal (VAS) van 0 tot 100 millimeter (0 = mooist denkbare litteken en 100 = lelijkst denkbare litteken). Delen A en B worden afzonderlijk gescoord, indien er een verschil tussen beide delen waargenomen wordt. Op dezelfde tijdstippen als hierboven vermeld, scoorden de patiënt en scoorder het litteken aan de hand van de Patient and Observer Scar Assessment Scale (POSAS). De combinatie van de POSAS-scores door de arts en patiënt laat een meer complete evaluatie toe. Het behandelde en onbehandelde deel kregen afzonderlijk een score van 1 tot 10 op een aantal klinische deelaspecten. Een score van 1 staat gelijk aan een resultaat dat het meeste aanleunt bij een normale huid en 10 het slechtst denkbare litteken. De geblindeerde scoorder beoordeelde de vascularisatie, de pigmentatie, de dikte, de plooibaarheid, de oppervlakte en tenslotte de algemene indruk van het litteken. Naast deze algemene scores ging de scoorder voor elk item ook specifieker in op het verschil met de normale huid. Zo observeerde de arts de specifieke kleur van het litteken (‘vascularisatie 2’), waarbij 1 stond voor bleek, 2 voor roze, 3 voor rood, 4 voor paars en 5 voor mix. Ook is nagegaan of er hyper- , hypopigmentatie of een mix tussen de twee aanwezig was (‘pigmentatie 2’) en of de huid dikker of dunner was dan normale huid (‘dikte 2’). Er is gecontroleerd of de huid soepeler of stijver was in vergelijking met normale huid (‘plooibaarheid 2’). Tenslotte is bepaald of er expansie, contractie of een mix tussen beiden aanwezig was (‘oppervlakte 2’). De patiënt gaf beide 26
littekendelen een score van 1 tot 10 voor de items pijnlijkheid, jeuk, kleur, stugheid, dikte, onregelmatigheid en de algemene indruk van het litteken. Hierbij betekenden hoge scores het ergst denkbare verschil in vergelijking met de normale huid. Aangezien het voor patiënten moeilijker is hun litteken op een professionele manier te evalueren, zijn aan hen geen specifiekere vragen gesteld. Al deze resultaten zijn statistisch verwerkt om een significante verbetering binnen elk deelaspect op te sporen. Van de verschillende meetresultaten is de mediaan berekend en samen met de 25% en 75% percentielen weergegeven in de desbetreffende tabel. Onmiddellijk na elke behandeling heeft de patiënt de pijn gescoord aan de hand van een categorische VAS pijnschaal gaande van 0 tot 100 millimeter (0 = geen pijn en 100 = ergst denkbare pijn). Een resultaat van 0 tot 33 wordt als mild beschouwd, 34-67 als matig en 68100 als ernstig. Om de veiligheid van de behandeling na te gaan is gepeild naar de bijwerkingen na elke behandeling, telefonisch na vier tot vijf dagen en in het begin van elke consultatie. Mogelijk bijwerkingen waren vesiculae, crustae, purpura, oedeem, pijn, brandend gevoel en erytheem. Zowel de scoorder als de patiënt hebben drie maanden na de laatste laserbehandeling een globale eindbeoordeling gegeven van het litteken. Hiervoor gebruikte de scorende arts gestandaardiseerde foto’s, ter documentatie genomen met een Canon G10 digitale camera voor aanvang van de eerste laserbehandeling en bij de eindbeoordeling. Er is een afzonderlijke evaluatie gebeurd voor deel A en B, waarbij aangegeven is of er nauwelijks of geen verschil, een opmerkelijke verbetering, een matige verbetering, een milde verbetering, geen verandering of zelfs verslechtering was. De scoorder en patiënt gaven aan welk deel volgens hen het beste globale cosmetische uitzicht had na de drie behandelingen. De patiënt uitte zijn algemene tevredenheid met een getal tussen 0 tot 10 (0 = niet tevreden en 10 = best mogelijke tevredenheid), dit zowel voor deel A als voor deel B. Na afloop kregen de patiënten de kans ook het onbehandelde deel te laten behandelen.
3.6 Statistische analyse De statistische analyse is uitgevoerd met behulp van Statistical Package for the Social Sciences 21.0 (SPSS). Er is gebruik gemaakt van de Wilcoxon matched-pairs signed-ranks test voor gepaarde niet-parametrische vergelijking van twee steekproeven met continue variabelen. P-waarden kleiner dan 0.05 worden beschouwd als significant. 27
4 RESULTATEN 4.1 Patiënten demografie en karakteristieken Negen patiënten zijn gerandomiseerd voor behandeling. Er was geen uitval tijdens de studie en alle deelnemers ondergingen drie behandelingen en vier beoordelingen. Al de patiënten zijn derhalve geïncludeerd in de statistische analyse. Alle parameters in verband met de demografie en karakteristieken van de patiënten worden weergegeven in tabel 1. De gemiddelde participant is een vrouw van middelbare leeftijd. De seksratio vrouw op man bedraagt twee op een en er is een gemiddelde leeftijd van 45 jaar. Alle deelnemers zijn Kaukasiërs met huidtype II (6/9) of III (3/9). De meerderheid van de patiënten (7/9) consumeerden concomitante medicatie tijdens de studie. Geen enkele patiënt nam retinoïden, wat een exclusiecriterium is voor deze studie. Slechts een participant onderging een medicatieverandering tijdens de duur van de studie. De gemiddelde leeftijd van het litteken is 30 dagen. Bij ongeveer de helft van de populatie is gebruik gemaakt van een flap (4/9) en externe hechtingen (4/9), terwijl iedereen interne hechtingen kreeg. Bij de patiënten zonder externe hechtingen maakte de chirurg meestal gebruik van lijm. De kleur van het litteken was bij aanvang paars (4/9), rood (3/9), roze (1/9) of bruin (1/9). Alle littekens bevinden zich in de hoofd- en halsstreek. De meerderheid van de littekens waren het gevolg van een thyroïdectomie en bevinden zich dus ter hoogte van de hals (4/9). De andere littekens ontstonden na wegname van een carcinoom in de temporale en voorhoofdsregio (3/9) en op de neus (1/9). Ook is er een patiënt met een litteken ten gevolge van een adenoomresectie ter hoogte van de parotisregio (1/9). De meeste littekens vertoonden bij aanvang van de studie geen complicaties (7/9), terwijl een litteken voor de studie een infectie onderging en een litteken deels wondloslating vertoonde bij aanvang. Dit deel is niet behandeld met de laser. Geen enkel litteken is voor de studie blootgesteld aan de zon. Bij twee derden van de participanten is het aspect van de omgevende huid normaal, bij een derde droog. Tijdens de genezingsfase gebruikte een derde topische antibioticazalf (3/9), maar doorgaans is niks geappliceerd (6/9). Na de genezing zijn ongeveer de helft van de littekens lokaal behandeld door middel van zonneprotectie (5/9).
28
4.2 Globaal oordeel scoorder Het litteken is voor elke laserbehandeling beoordeeld door een geblindeerde scoorder. Deze arts scoorde aan de hand van een VAS-schaal het volledig litteken of deel A en B afzonderlijk indien het globale uitzicht en aanvoelen voor beide littekendelen verschilden. Voor de eerste behandelingssessie is er een mediaan van 43.0 mm voor zowel de behandelde als de onbehandelde zone. Statistisch onderzoek toont geen significant verschil aan tussen beide littekendelen na een maand (P = 0.859), na twee maanden (P = 0.726) en drie maanden na de laatste behandeling (P = 0.858). De verandering van het globaal oordeel vanaf de eerste consultatie wordt geïllustreerd in tabel 2 en figuur 4. Hoewel uit de statistische analyse geen significante verbetering blijkt, kan op figuur 4 toch gezien worden dat de mediaan van het behandelde deel uiteindelijk na vijf maanden meer verbetering vertoont dan het onbehandelde deel.
Figuur 4 Verandering van het globaal oordeel van de scoorder ten opzichte van het begin van de studie voor het behandelde en onbehandelde littekendeel
29
Tijdens de laatste consultatie gaf de scoorder een globale eindbeoordeling door het litteken te vergelijken met foto’s die genomen zijn voor de start van de behandeling. De mediane verbetering was voor beide littekendelen opmerkelijk. Statistische analyse toont aan dat het verschil tussen beide delen niet significant is (P = 0.589). Het littekendeel dat uiteindelijk het beste cosmetische uitzicht heeft, is bij 77.8% (7/9) het onbehandelde littekendeel.
4.3 Globaal oordeel patiënt Ook de patiënt beoordeelde het litteken voor elke behandeling aan de hand van een VASschaal. Voor de eerste behandelingssessie is er een mediaan van 23.0 mm voor de behandelde en 20.0 mm voor de onbehandelde zone. Statistisch onderzoek toont geen significant verschil aan tussen beide littekendelen na een maand (P = 0.237), na twee maanden (P = 0.128) en drie maanden na de laatste behandeling (P = 0.058). Deze laatste P-waarde komt zeer dicht bij de significantiedrempel (P < 0.050). De verandering van het globaal oordeel vanaf de eerste consultatie wordt geïllustreerd in tabel 3 en figuur 5. De verandering ten opzichte van het begin van de studie neemt elke consultatie toe en is het grootst na vijf maanden. Hoewel de statistische analyse aantoont dat de verbetering niet significant is, kan op figuur 5 toch gezien worden dat het behandelde deel elke consultatie meer verbetering vertoont dan het onbehandelde deel.
30
Figuur 5 Verandering van het globaal oordeel van de patiënt ten opzichte van het begin van de studie voor het behandelde en onbehandelde littekendeel
Tijdens de laatste consultatie gaf de patiënt bijkomend een globale eindbeoordeling van de verbetering van het litteken na de drie behandelsessies. De mediane verbetering van het behandelde littekendelen is opmerkelijk en van het onbehandelde littekendeel mild. Statistische analyse toont aan dat deze verbetering significant is (P = 0.026). Het littekendeel dat uiteindelijk het beste cosmetische uitzicht heeft, is voor 66.7% (6/9) van de patiënten het behandelde littekendeel.
4.4 POSAS scoorder Het litteken is geëvalueerd aan de hand van de Patient and Observer Scar Assessment Scale (POSAS). Een geblindeerde scoorder onderzocht en beoordeelde het litteken aan de hand van zeven verschillende items. Aan de vascularisatie is een score toegekend van 1 tot 10, waarbij 10 staat voor het ergst denkbare litteken. De behandelingen zijn van start gegaan met een mediaan van 5.0 voor zowel het onbehandelde als het behandelde deel. In de loop van de behandelingen zien we een zeer lichte verbetering, die zelfs iets groter is voor het onbehandelde deel. Statistische analyse 31
toont echter geen significant verschil tussen de verbetering van beide delen na een maand (P =
0.317), twee maanden (P = 0.056) en drie maanden na de laatste behandeling
(P = 0.172). De vascularisatie is tevens beoordeeld op vlak van de kleur (‘vascularisatie 2’). De mediaan bedraagt voor beide delen 3.0 bij de eerste consultatie, wat overeen komt met een rood litteken. Na de eerste en tweede behandeling zien we voor geen enkel deel een verbetering optreden. Drie maanden na de laatste behandeling is er een lichte verbetering merkbaar, die voor beide littekendelen gelijk is. Statistisch onderzoek toont aan dat het verschil in verbetering tussen beide delen niet significant is (P = 0.705). Vervolgens keek de scoorder de pigmentatie van het litteken na. Voor de eerste behandeling is aan beide delen een mediane score gegeven van 1.0. Dit is de laagste score, wat betekent dat de pigmentatie sterk aanleunt bij een normale huid. De scores schommelden licht tijdens de behandelingen, maar grote veranderingen zijn er niet. Dit levert dan ook geen significante waarden op na een maand (P = 0.317), twee maanden (P = 0.593) en drie maanden na de laatste behandeling (P = 0.564). De scoorder observeerde de hyper- of hypopigmentatie in vergelijking met normale huid (‘pigmentatie 2), wat in tabel 2 is ondergebracht. Zowel aan de start van de studie als in de loop van en drie maanden na de laatste behandeling is geen opmerkelijke hyper- of hypopigmentatie gezien. Dit levert geen significante waarden op na een maand (P = 0.317), twee maanden (P = 0.317) en drie maanden na de laatste behandeling (P = 0.276). Bij de evaluatie van de dikte is de mediaan van alle scores gelijk aan 6.0. Dit is het geval voor beide littekendelen. Er is een opmerkelijke verbetering na de eerste en tweede maand alsook drie maanden na de laatste behandeling. Een verschil tussen beide delen is er niet. Statistische analyse leverde dan ook geen significant resultaat op na een maand (P = 0.204), twee maanden (P = 0.944) en drie maanden na de laatste behandeling (P = 0.343). Deze statistische resultaten zijn niet significant aangezien de opmerkelijke verbetering in dikte zowel plaatsvond bij het behandelde als onbehandelde deel. Het tweede deel van de evaluatie toont aan of de huid dikker of dunner is dan de omgevende huid (‘dikte 2’). De mediaan bij elke consultatie wees op een dikkere huid dan normaal. Behalve bij de eindevaluatie van het onbehandelde deel zien we een mediaan resultaat van 0.0 wat wijst op een dunnere huid en dus een verbetering. Toch wordt geen significant verschil gezien na een maand (P = 0.204), twee maanden (P = 0.944) en drie maanden na de laatste behandeling (P = 0.343).
32
De plooibaarheid van het litteken is eveneens beoordeeld. Tijdens de behandeling met de laser is de huid opmerkelijk soepeler geworden. Bij het behandelde deel is de score geëvolueerd van 6.0 aan de start naar 2.0 bij de eindevaluatie. Het onbehandelde deel kende tevens een verbetering in soepelheid, al is het verschil met het behandelde deel miniem waardoor statistisch onderzoek geen significant resultaat aantoont na een, twee en vijf maanden. De P-waarden zijn respectievelijk 0.523, 0.777 en 0.288. De mediaan toont bij elke consultatie een stijver litteken in vergelijking met de normale huid (‘plooibaarheid 2’). Er is echter wel een verbetering merkbaar bij de eindevaluatie van het behandelde deel. Toch is deze verbetering niet opmerkelijk genoeg om tot een significant resultaat te leiden (P = 0.564). Als volgende item scoorde de arts de oppervlakte van het litteken. De mediaan aan de start bedroeg 1.0 en dit kwam overeen met een normale huid. Er is een zeer lichte schommeling in scores merkbaar tijdens de behandelingen, maar grote verschillen worden niet opgemerkt. Dit levert dan ook geen significante waarden op na een maand (P = 0.705), twee maanden (P = 0.257) en drie maanden na de laatste behandeling (P = 0.102). Vervolgens is ook de contractie en expansie van het litteken beoordeeld (‘oppervlakte 2’). Aangezien de oppervlakte in de meeste gevallen als normale huid is gescoord, is de mediaan bijna steeds 0.0. Significante resultaten komen hier dus niet ter sprake. Tenslotte is bij elke consultatie een algemene beoordeling van het litteken gegeven. Een mediaan van 5.0 voor het behandelde deel evolueerde naar 4.0 na drie behandelingen, wat overeenkomt met een lichte verbetering. Voor het onbehandelde deel ging de mediaan van 5.0 naar 3.0. Dit betekent dat het onbehandelde deel een grotere vooruitgang heeft geboekt in vergelijking met het behandelde deel. Toch zijn de verschillen tussen beiden te klein om als significant te worden beschouwd (P = 0.148 na een maand, P = 0.634 na twee maand en P = 0.501 drie maanden na de laatste behandeling). De verandering van de totale POSAS-score van de scoorder na een maand, twee maanden en vijf maanden wordt weergegeven in tabel 4 en figuur 6. De verandering ten opzichte van het begin van de studie neemt voor het behandelde deel elke consultatie toe en is het grootste na vijf maanden. Beide littekendelen worden het best beoordeeld op de laatste consultatie. Na twee maanden boekt het behandelde deel meer vooruitgang, terwijl na een maand en vijf maanden het onbehandelde deel meer vooruit gaat. Het onbehandelde littekendeel ondergaat uiteindelijk meer verbetering dan het behandelde deel. 33
Figuur 6 Verandering van de totale POSAS van de scoorder ten opzichte van het begin van de studie voor het behandelde en onbehandelde littekendeel
4.5 POSAS patiënt Een tweede manier waarop de patiënt zijn litteken gescoord heeft, is door middel van een Patient and Observer Scar Assessment Scale (POSAS). Op die manier heeft de patiënt afzonderlijk beide delen van het litteken voor aanvang van elke laserbehandeling en bij de eindbeoordeling op een aantal klinische deelaspecten beoordeeld. De patiënt scoorde de pijnlijkheid van de beide littekendelen. Tijdens de eerste consultatie bedroeg de mediaan voor zowel het behandelde als het onbehandelde deel 2.0. Op de laatste consultatie was deze voor beide delen 1.0, wat dus overeenkomt met geen pijn. Statistisch onderzoek toont geen significant verschil aan tussen beide littekendelen na een maand (P = 0.180), na twee maanden (P = 0.317) en drie maanden na de laatste laserbehandeling (P = 1.00). Vervolgens gaf de patiënt aan in welke mate beide delen gejeukt hebben tijdens de laatste weken. De mediaan bedroeg tijdens de eerste consultatie voor beide littekendelen 2.0. Tijdens de vierde consultatie is dit voor beide delen 1.0, er is dus geen jeuk meer aanwezig. 34
Statistisch onderzoek toont een significant verschil tussen het behandelde en onbehandelde deel een maand na de eerste laserbehandeling (P = 0.046). Er wordt echter geen significant verschil gezien na twee maanden (P = 0.276) en drie maanden na de laatste laserbehandeling (P = 0.317). Het verschil in kleur met de normale huid is nagekeken. Tijdens de eerste consultatie bedroeg de mediaan voor beide littekendelen 5.0. Na vijf maanden is de mediaan nog 3.0 voor beide delen. Aangezien de verbetering voor de littekendelen gelijk is, toont statistisch onderzoek geen significant verschil tussen beide littekendelen na een maand (P = 0.131), na twee maanden (P = 0.496) en drie maanden na de laatste laserbehandeling (P = 0.655). De patiënt evalueerde eveneens de stugheid van de huid. Bij aanvang van de studie bedroeg de mediaan voor zowel het behandelde als het onbehandelde deel 5.0. Drie maanden na de laatste laserbehandeling is de mediaan nog 2.0 voor het behandelde deel en 4.0 voor het onbehandelde deel. Ondanks de grotere verbetering van het behandelde littekendeel, kunnen geen significante verschillen aangetoond worden na een maand (P = 0.680), na twee maanden (P = 0.172) en drie maanden na de laatste laserbehandeling (P = 0.078). De dikte van het littekendeel is ook gescoord. De mediaan bedroeg tijdens de eerste consultatie voor beide littekendelen 5.0. De laatste consultatie is dit 2.0 voor het behandelde deel en 3.0 voor het onbehandelde deel. Toepassing van statistisch onderzoek toont geen significant verschil tussen beide littekendelen na een maand (P = 0.458), na twee maanden (P = 0.088) en drie maanden na de laatste laserbehandeling (P = 0.800). Vervolgens evalueerde de patiënt de hobbeligheid ten opzichte van de normale huid. De mediaan voor zowel het behandelde als het onbehandelde deel bedroeg 5.0. Na vijf maanden is de mediaan 2.0 voor het behandelde deel en 3.0 voor het onbehandelde deel. Statistisch analyse toont geen significant verschil tussen beide littekendelen na een maand (P = 0.334), na twee maanden (P = 0.216) en drie maanden na de laatste laserbehandeling (P = 0.140). Tenslotte is de algemene indruk van beide littekendelen nagevraagd. Het behandelde en onbehandelde deel zijn voor aanvang van de eerste consultatie niet gelijk gescoord. De mediaan bedroeg in het begin van de studie 4.0 voor het behandelde deel en 3.0 voor het onbehandelde deel. Tijdens de laatste consultatie is dit nog 2.0 voor het behandelde en 3.0 voor het onbehandelde deel. De algemene indruk van het behandelde littekendeel verbetert 35
dus, terwijl het onbehandelde deel volgens de patiënt geen verandering ondergaat na de drie laserbehandelingen. Statistisch onderzoek toont toch geen significant verschil tussen beide littekendelen na een maand (P = 0.458), na twee maanden (P = 0.203) en drie maanden na de laatste laserbehandeling (P = 0.236). De verandering van de totale POSAS van de patiënt na een maand, twee maanden en vijf maanden wordt weergegeven in tabel 5 en figuur 7. Hoewel statistisch onderzoek niet significant is, vertoont het behandelde littekendeel na vijf maanden meer vooruitgang dan het onbehandelde deel.
Figuur 7 Verandering van de totale POSAS van de patiënt ten opzichte van het begin van de studie voor het behandelde en onbehandelde littekendeel
4.6 Pijnbeoordeling patiënt De patiënt heeft na elke behandeling de pijn beoordeeld aan de hand van een Visueel Analoge Schaal (VAS) gaande van 0 tot 100 mm. Voor de eerste behandelingssessie bedraagt de mediaan 26.0 mm met een interkwartielafstand van 23.0 tot 41.5 mm. Voor de tweede sessie respectievelijk 21.0 mm en 12.5 tot 36.0 mm. Voor de derde sessie 18.0 en 9.5 tot 61.0 mm. Dit kan omschreven worden als een milde pijn die afneemt per behandelsessie. 36
4.7 Bijwerkingen Het evalueren van de bijwerkingen gebeurde net na elke behandeling. Na de eerste sessie is bij 55.6% (5/9) van de patiënten erytheem, bij 11.1% (1/9) oedeem, bij 11.1% (1/9) petechiën en bij 11.1% (1/9) punctiforme bloedingen zichtbaar. Na de tweede sessie is bij 77.8% (7/9) erytheem, bij 11.1% (1/9) oedeem en bij 11.1% (1/9) punctiforme bloedingen aanwezig. Bij de derde en laatste sessie is bij 88.9% (8/9) erytheem en bij 11.1% (1/9) oedeem vastgesteld. Daarnaast zijn de bijwerkingen ook steeds telefonisch nagevraagd vier tot vijf dagen na de laserbehandeling. Na de eerste laserbehandeling vermeldden 55.6% (5/9) van de patiënten erytheem, 33.3% (3/9) crustae, 22.2% (2/9) vesiculae, 11.1% (1/9) purpura en 11.1% (1/9) pijn als bijwerking. Na de tweede sessie was er bij 66.7% (6/9) erytheem, bij 11.1% (1/9) crustae en bij 11.1% (1/9) pijn aanwezig. Vier tot vijf dagen na de derde en laatste behandeling vermeldde 11.1% (1/9) erytheem en 11.1% (1/9) crustae. In het begin van elke consultatie onderzocht de arts of er na de vorige laserbehandeling nog bijwerkingen aanwezig waren. In het begin van de tweede consultatie wordt bij 22.2% (2/9) erytheem opgemerkt. In het begin van de derde consultatie is bij 11.1% (1/9) scarring, meerbepaald hypertrofie van het litteken zichtbaar. Tijdens de vierde en laatste consultatie zijn bij geen enkele patiënt bijwerkingen vast te stellen. Er is dus geen sprake van lange termijn nevenwerkingen.
4.8 Tevredenheid patiënt Op het einde van de laatste consultatie uitten de patiënten hun algemene tevredenheid door aan elk littekendeel een getal van 0 tot 10 toe te kennen. De mediane tevredenheid bedraagt 9 voor het behandelde deel en 8 voor het onbehandelde deel. Hoewel de patiënt dus meer tevreden is over het behandelde deel dan over het onbehandelde deel, toont statistische analyse toch aan dat het verschil in tevredenheid tussen beide littekendelen niet significant is (P = 0.684).
37
5 DISCUSSIE Bij aanvang van deze studie bestaat nog geen enkel gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek naar de werking van een ablatieve fractionele 10 600 nm CO2 laserbehandeling op littekens ten gevolge van een chirurgische ingreep. Ondertussen is in Nederland een soortgelijke gerandomiseerde, gecontroleerde studie beëindigd. Dit wijst erop dat het relevant is om de effecten van de ablatieve fractionele CO2 laser op chirurgische littekens te onderzoeken. Er zijn een aantal belangrijke verschillen tussen beide studies. Ten eerste wordt in Nederland het volledige lichaam behandeld, terwijl deze masterstudie zich beperkt tot de hoofd- en halsregio. Ten tweede zijn in de Nederlandse studie oudere littekens behandeld (gemiddelde leeftijd van zes jaar), in tegenstelling tot deze studie waarbij de littekens maximaal drie maanden oud zijn. Zoals eerder beschreven in de inleiding zouden deze twee beïnvloedende factoren een voordeel moeten bieden aan dit onderzoek. Deze prospectieve, intrapatiënt gecontroleerde, gerandomiseerde, enkel blinde studie kan de effectiviteit van de ablatieve fractionele 10 600 nm CO2 laser (LexMedical) niet aantonen op jonge chirurgische littekens in de hoofd- en halsregio. Eerdere gerandomiseerde en gecontroleerde studies beschreven een positief effect op striae distensiae (82, 83), acne littekens
(84-86),
periorbitale
rhytiden
(87)
en
zonbeschadigde
huid
(81).
Voor posttraumatische (90, 91), chirurgische littekens (91) en brandwonden (88, 89) zijn er enkel ongecontroleerde studies en anekdotische rapporten beschikbaar. Ondanks de niet significante effectiviteit van de laser in deze studie, wordt wel een positieve trend gezien in de VAS van de scoorder en de patiënt en de POSAS van de patiënt (Figuren 4, 5 en 7). Deze tendens is echter onvoldoende om de effectiviteit van de laser aan te tonen door middel van statistisch onderzoek. De globale eindbeoordeling van de patiënt tijdens de laatste consultatie geeft wel een significante verbetering aan van het behandelde littekendeel ten opzichte van het onbehandelde deel. Vervolgens geeft 66.7% van de patiënten aan dat het deel met het beste cosmetische uitzicht het behandelde littekendeel is. Dit wijst erop dat de patiënt wel tevreden is met de behandeling, in tegenstelling tot de geblindeerde scorende arts. De patiënt vindt de verandering tussen beide littekendelen zelfs significant. Deze bevindingen wijzen op het belang van blindering in de studie. Op het einde van de studie kreeg elke deelnemer de kans om ook het onbehandelde littekendeel gratis te laten behandelen. Vijf van de negen 38
participanten gingen op dit aanbod in, wat opnieuw bevestigt dat de meerderheid tevreden is over de behandeling. De overige vier patiënten vonden het onbehandelde deel al mooi genoeg of zagen het niet zitten nog driemaal behandeld te worden. Zoals eerder beschreven in de inleiding, is een van de grootste voordelen van deze laserbehandeling het geringe bijwerkingsprofiel. Een maand na elke behandeling waren bij slechts drie patiënten bijwerkingen aanwezig. Op lange termijn, dit wil zeggen drie maanden na de laatste laserbehandeling, kon geen enkele persisterende bijwerking vastgesteld worden. Dit wijst erop dat de vastgelegde follow up van vijf maanden voldoende is om de laattijdige nevenwerkingen van de laser op te volgen. De laserinstellingen in deze studie zijn dus zeker veilig voor de toepassing in het gelaat. Er wordt opgemerkt dat de laserinstellingen van invloed kunnen zijn op het resultaat van de studie. Een voorzichtige behandeling resulteert vaak in minder verbetering, terwijl een agressieve behandeling tot meer bijwerkingen kan leiden. Er is gebruik gemaakt van matig agressieve instellingen. Aangezien het bijwerkingsprofiel van de laser zeer gunstig gebleken is, kunnen de instellingen in een volgende studie afhankelijk van het protocol eventueel nog wat agressiever ingesteld worden. De maximale instellingen voor de behandeling van een aangezicht waarbij het risico op ernstige nevenwerkingen zeer gering is, zijn volgens de firma LexMedical een fluentie van 200 joule/cm2 per microspot met twee passages met een densiteit van telkens 15 percent. Deze studie bevat een aantal belangrijke beperkingen. Om te beginnen is de studiepopulatie te klein om sterke statistische bewijzen te kunnen leveren. Een beperkt aantal patiënten kan leiden tot een te groot belang van toeval. Het rekruteren van de patiënten voor de studie verliep veel moeizamer dan voordien verwacht. Enkel includeren via de promotor en haar collega was onvoldoende. Dit zijn voornamelijk oudere personen voor wie het uiterlijke aspect van minderwaardig belang is. Om die reden hebben de studenten alle patiënten die een thyroïdectomie ondergingen, aangesproken in het chirurgisch dagziekenhuis. Ondanks deze bijkomende poging konden niet meer dan negen patiënten overtuigd worden om mee te werken aan de studie. De reden hiervoor is dat de patiënten van Prof. Dr. Vermeersch voornamelijk vrouwen van middelbare leeftijd zijn die al veelvuldig in het ziekenhuis aanwezig waren. Ondanks interesse in het verbeteren van het cosmetisch uitzicht van hun litteken, vond deze groep het zowel praktisch als mentaal niet aangewezen om aan de studie te participeren. Het plannen van minder consultaties zou dit probleem kunnen verhelpen. 39
Dit is echter niet mogelijk aangezien de drie behandelsessies en een laatste controleafspraak noodzakelijk zijn voor het evalueren van het effect van deze laser. Desondanks hebben alle geïncludeerde patiënten geparticipeerd aan de vier consultaties en drie laserbehandelingen. Er is dus geen sprake van studie-uitval. Een ander nadeel is dat beide littekendelen in sommige gevallen niet gelijk waren bij aanvang van de studie, hoewel het tijdens de inclusie vereist was dat het litteken in twee relatief evenwaardige delen kon worden opgesplitst. Het is vanzelfsprekend dat een lineair litteken ter hoogte van het oor veel mooier zal genezen dan een dikker litteken ter hoogte van de temporaalregio. Het viel op dat tijdens de randomisatie vaak toevallig het minder gunstige littekendeel toegewezen is voor behandeling. Dit kan de resultaten beïnvloed hebben. Dit probleem kwam niet voor bij de patiënten die een thyroïdectomie ondergingen. Deze littekens kunnen zeer nauwkeurig opgedeeld worden in twee overeenkomstige helften, die in het begin van de studie zeer gelijkwaardig zijn. Naar de toekomst toe zou het dus beter zijn zich te concentreren op dergelijke littekens. Een andere oplossing voor dit probleem is het werken met een uitgebreidere studiepopulatie, omdat toeval dan een minder grote invloed zal hebben op de resultaten. Tenslotte zijn er de subjectieve evaluatiemethoden. Zowel de scorende arts als de patiënt evalueerden beide littekendelen voor de laserbehandeling. Het voordeel van de gebruikte scoringsmethoden is dat ze vrij eenvoudig te hanteren en interpreteren zijn. Voor de patiënt die zelf ook het litteken evalueert, is het belangrijk dat de scoring op een niet al te ingewikkelde manier gebeurt. Het nadeel van deze evaluatiemethoden is dat de invulling vrij subjectief is. Verschillende patiënten scoren gelijke belevingen zeer verschillend. Dit is vooral duidelijk te zien bij de VAS van de pijnbeoordeling waarbij de negen patiënten de pijnintensiteit zeer verschillend beleven. Dit is het meest duidelijk bij de derde laserbehandeling. De interkwartielafstand bedraagt 9.5 mm tot 61.0 mm, met een minimum van 0 mm tot een maximum van 100 mm. Het verschil tussen de best en slechtst scorende patiënt is gigantisch. Om dit nadeel op te vangen, is bij de scoring door de arts gebruik gemaakt van twee op elkaar afgestemde onafhankelijke scoorders. Er is verzekerd dat beide op een zeer gelijkaardige manier de littekens evalueren.
40
Er kan geconcludeerd worden dat de effectiviteit van de ablatieve fractionele 10 600 nm CO2 laser in de behandeling van recente chirurgische littekens in deze studiepopulatie niet aangetoond kan worden. Hoewel de behandeling in andere studies werkzaam gebleken is bij striae distensiae (82, 83), acne littekens (84-86), periorbitale rhytiden (87) en zonbeschadigde huid (81), zijn er tot op vandaag geen gerandomiseerde en gecontroleerde studies die een significant effect bewijzen in de behandeling van littekens bekomen na een chirurgische ingreep. Deze studie toont wel een positieve tendens op de primaire eindpunten (VAS scoorder en patiënt) van het behandelde littekendeel, maar deze is onvoldoende sterk om de effectiviteit van de laser aan te tonen. De toepassing van agressievere laserinstellingen of van meer dan drie laserbehandelingen kan misschien de effectiviteit van de laser optimaliseren. Belangrijk is hier waakzaam te zijn voor mogelijke bijwerkingen. Er moet een optimale balans gevonden worden tussen de effectiviteit van de laser en het bijwerkingsprofiel. De laserinstellingen toegepast in dit onderzoek zijn veilig gebleken op lange termijn. Er wordt tevens aangeraden om in toekomstige studies enkel littekens te includeren die in twee evenwaardige delen kunnen worden opgesplitst. De kans dat de twee littekendelen vervolgens per toeval een verschillende evolutie ondergaan, wordt zo geminimaliseerd. Tot slot zijn er grotere studiepopulaties nodig om tot een echt relevant bewijs te komen van de al dan niet aanwezige effectiviteit van de ablatieve fractionele CO2 lasertherapie in de cosmetische behandeling van recente chirurgische littekens in de hoofd- en halsregio.
41
6 Referenties 1. 2.
3.
4.
5.
6. 7. 8.
9. 10. 11.
12. 13.
14.
15.
16.
17. 18.
19.
20.
21. 22.
Heng MC. Wound healing in adult skin: aiming for perfect regeneration. International journal of dermatology. 2011;50(9):1058-66. van der Veer WM, Bloemen MC, Ulrich MM, Molema G, van Zuijlen PP, Middelkoop E, et al. Potential cellular and molecular causes of hypertrophic scar formation. Burns : journal of the International Society for Burn Injuries. 2009;35(1):15-29. Profyris C, Tziotzios C, Do Vale I. Cutaneous scarring: Pathophysiology, molecular mechanisms, and scar reduction therapeutics Part I. The molecular basis of scar formation. Journal of the American Academy of Dermatology. 2012;66(1):1-10; quiz 1-2. Bond JS, Duncan JA, Mason T, Sattar A, Boanas A, O'Kane S, et al. Scar redness in humans: how long does it persist after incisional and excisional wounding? Plastic and reconstructive surgery. 2008;121(2):487-96. Kim JH, Sung JY, Kim YH, Lee YS, Chang HS, Park CS, et al. Risk factors for hypertrophic surgical scar development after thyroidectomy. Wound repair and regeneration : official publication of the Wound Healing Society [and] the European Tissue Repair Society. 2012;20(3):304-10. Springer TA. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: the multistep paradigm. Cell. 1994;76(2):301-14. Werner S, Grose R. Regulation of wound healing by growth factors and cytokines. Physiological reviews. 2003;83(3):835-70. Ghosh K, Ren XD, Shu XZ, Prestwich GD, Clark RA. Fibronectin functional domains coupled to hyaluronan stimulate adult human dermal fibroblast responses critical for wound healing. Tissue engineering. 2006;12(3):601-13. Yamanaka O, Sumioka T, Saika S. The role of extracellular matrix in corneal wound healing. Cornea. 2013;32 Suppl 1:S43-5. Yu Q. The dynamic roles of angiopoietins in tumor angiogenesis. Future oncology. 2005;1(4):475-84. Wirz W, Antoine M, Tag CG, Gressner AM, Korff T, Hellerbrand C, et al. Hepatic stellate cells display a functional vascular smooth muscle cell phenotype in a three-dimensional co-culture model with endothelial cells. Differentiation; research in biological diversity. 2008;76(7):784-94. Olsson AK, Dimberg A, Kreuger J, Claesson-Welsh L. VEGF receptor signalling - in control of vascular function. Nature reviews Molecular cell biology. 2006;7(5):359-71. Heffernan D, Dudley B, McNeil PL, Howdieshell TR. Local arginine supplementation results in sustained wound nitric oxide production and reductions in vascular endothelial growth factor expression and granulation tissue formation. The Journal of surgical research. 2006;133(1):46-54. Eming SA, Krieg T. Molecular mechanisms of VEGF-A action during tissue repair. The journal of investigative dermatology Symposium proceedings / the Society for Investigative Dermatology, Inc [and] European Society for Dermatological Research. 2006;11(1):79-86. Aarabi S, Bhatt KA, Shi Y, Paterno J, Chang EI, Loh SA, et al. Mechanical load initiates hypertrophic scar formation through decreased cellular apoptosis. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 2007;21(12):3250-61. Mahajan MA, Das S, Zhu H, Tomic-Canic M, Samuels HH. The nuclear hormone receptor coactivator NRC is a pleiotropic modulator affecting growth, development, apoptosis, reproduction, and wound repair. Molecular and cellular biology. 2004;24(11):4994-5004. Singer AJ, Clark RA. Cutaneous wound healing. The New England journal of medicine. 1999;341(10):73846. Desmouliere A, Geinoz A, Gabbiani F, Gabbiani G. Transforming growth factor-beta 1 induces alphasmooth muscle actin expression in granulation tissue myofibroblasts and in quiescent and growing cultured fibroblasts. The Journal of cell biology. 1993;122(1):103-11. Ferguson MW, O'Kane S. Scar-free healing: from embryonic mechanisms to adult therapeutic intervention. Philosophical transactions of the Royal Society of London Series B, Biological sciences. 2004;359(1445):839-50. Tziotzios C, Profyris C, Sterling J. Cutaneous scarring: Pathophysiology, molecular mechanisms, and scar reduction therapeutics Part II. Strategies to reduce scar formation after dermatologic procedures. Journal of the American Academy of Dermatology. 2012;66(1):13-24; quiz 5-6. Atiyeh BS, Costagliola M, Hayek SN. Keloid or hypertrophic scar: the controversy: review of the literature. Annals of plastic surgery. 2005;54(6):676-80. Ehrlich HP, Desmouliere A, Diegelmann RF, Cohen IK, Compton CC, Garner WL, et al. Morphological and immunochemical differences between keloid and hypertrophic scar. The American journal of pathology. 1994;145(1):105-13.
42
23. Niessen FB, Spauwen PH, Schalkwijk J, Kon M. On the nature of hypertrophic scars and keloids: a review. Plastic and reconstructive surgery. 1999;104(5):1435-58. 24. Santucci M, Borgognoni L, Reali UM, Gabbiani G. Keloids and hypertrophic scars of Caucasians show distinctive morphologic and immunophenotypic profiles. Virchows Archiv : an international journal of pathology. 2001;438(5):457-63. 25. Bock O, Schmid-Ott G, Malewski P, Mrowietz U. Quality of life of patients with keloid and hypertrophic scarring. Archives of dermatological research. 2006;297(10):433-8. 26. Wang J, Chen H, Shankowsky HA, Scott PG, Tredget EE. Improved scar in postburn patients following interferon-alpha2b treatment is associated with decreased angiogenesis mediated by vascular endothelial cell growth factor. Journal of interferon & cytokine research : the official journal of the International Society for Interferon and Cytokine Research. 2008;28(7):423-34. 27. Mercer NS. Silicone gel in the treatment of keloid scars. British journal of plastic surgery. 1989;42(1):83-7. 28. Ohmori S. Effectiveness of silastic sheet coverage in the treatment of scar keloid (hypertrophic scar). Aesthetic plastic surgery. 1988;12(2):95-9. 29. Lee SM, Ngim CK, Chan YY, Ho MJ. A comparison of Sil-K and Epiderm in scar management. Burns : journal of the International Society for Burn Injuries. 1996;22(6):483-7. 30. Chan KY, Lau CL, Adeeb SM, Somasundaram S, Nasir-Zahari M. A randomized, placebo-controlled, double-blind, prospective clinical trial of silicone gel in prevention of hypertrophic scar development in median sternotomy wound. Plastic and reconstructive surgery. 2005;116(4):1013-20; discussion 21-2. 31. Chernoff WG, Cramer H, Su-Huang S. The efficacy of topical silicone gel elastomers in the treatment of hypertrophic scars, keloid scars, and post-laser exfoliation erythema. Aesthetic plastic surgery. 2007;31(5):495-500. 32. Signorini M, Clementoni MT. Clinical evaluation of a new self-drying silicone gel in the treatment of scars: a preliminary report. Aesthetic plastic surgery. 2007;31(2):183-7. 33. Musgrave MA, Umraw N, Fish JS, Gomez M, Cartotto RC. The effect of silicone gel sheets on perfusion of hypertrophic burn scars. The Journal of burn care & rehabilitation. 2002;23(3):208-14. 34. Borgognoni L. Biological effects of silicone gel sheeting. Wound repair and regeneration : official publication of the Wound Healing Society [and] the European Tissue Repair Society. 2002;10(2):118-21. 35. Har-Shai Y, Lindenbaum E, Tendler M, Gamliel-Lazarovich A, Feitelberg L, Hirshowitz B. Negatively charged static electricity stimulation as a possible mechanism for enhancing the involution of hypertrophic and keloid scars. The Israel Medical Association journal : IMAJ. 1999;1(3):203-5. 36. Gilman TH. Silicone sheet for treatment and prevention of hypertrophic scar: a new proposal for the mechanism of efficacy. Wound repair and regeneration : official publication of the Wound Healing Society [and] the European Tissue Repair Society. 2003;11(3):235-6. 37. Fassler R, Sasaki T, Timpl R, Chu ML, Werner S. Differential regulation of fibulin, tenascin-C, and nidogen expression during wound healing of normal and glucocorticoid-treated mice. Experimental cell research. 1996;222(1):111-6. 38. Perez P, Page A, Bravo A, Del Rio M, Gimenez-Conti I, Budunova I, et al. Altered skin development and impaired proliferative and inflammatory responses in transgenic mice overexpressing the glucocorticoid receptor. FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 2001;15(11):2030-2. 39. Stojadinovic O, Lee B, Vouthounis C, Vukelic S, Pastar I, Blumenberg M, et al. Novel genomic effects of glucocorticoids in epidermal keratinocytes: inhibition of apoptosis, interferon-gamma pathway, and wound healing along with promotion of terminal differentiation. The Journal of biological chemistry. 2007;282(6):4021-34. 40. Wu WS, Wang FS, Yang KD, Huang CC, Kuo YR. Dexamethasone induction of keloid regression through effective suppression of VEGF expression and keloid fibroblast proliferation. The Journal of investigative dermatology. 2006;126(6):1264-71. 41. Alster TS, West TB. Treatment of scars: a review. Annals of plastic surgery. 1997;39(4):418-32. 42. Manuskiatti W, Fitzpatrick RE. Treatment response of keloidal and hypertrophic sternotomy scars: comparison among intralesional corticosteroid, 5-fluorouracil, and 585-nm flashlamp-pumped pulsed-dye laser treatments. Archives of dermatology. 2002;138(9):1149-55. 43. Darzi MA, Chowdri NA, Kaul SK, Khan M. Evaluation of various methods of treating keloids and hypertrophic scars: a 10-year follow-up study. British journal of plastic surgery. 1992;45(5):374-9. 44. Shaffer JJ, Taylor SC, Cook-Bolden F. Keloidal scars: a review with a critical look at therapeutic options. Journal of the American Academy of Dermatology. 2002;46(2 Suppl Understanding):S63-97. 45. Maguire HC, Jr. Treatment of Keloids with Triamcinolone Acetonide Injected Intralesionally. JAMA : the journal of the American Medical Association. 1965;192:325-6. 46. Asilian A, Darougheh A, Shariati F. New combination of triamcinolone, 5-Fluorouracil, and pulsed-dye laser for treatment of keloid and hypertrophic scars. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2006;32(7):907-15.
43
47. Alster T. Laser scar revision: comparison study of 585-nm pulsed dye laser with and without intralesional corticosteroids. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2003;29(1):25-9. 48. Heng MC, Harker J, Csathy G, Marshall C, Brazier J, Sumampong S, et al. Angiogenesis in necrotic ulcers treated with hyperbaric oxygen. Ostomy/wound management. 2000;46(9):18-28, 30-2. 49. Grinnell F. Fibroblasts, myofibroblasts, and wound contraction. The Journal of cell biology. 1994;124(4):401-4. 50. Martin P. Wound healing--aiming for perfect skin regeneration. Science (New York, NY). 1997;276(5309):75-81. 51. Atkinson JA, McKenna KT, Barnett AG, McGrath DJ, Rudd M. A randomized, controlled trial to determine the efficacy of paper tape in preventing hypertrophic scar formation in surgical incisions that traverse Langer's skin tension lines. Plastic and reconstructive surgery. 2005;116(6):1648-56; discussion 57-8. 52. Reiffel RS. Prevention of hypertrophic scars by long-term paper tape application. Plastic and reconstructive surgery. 1995;96(7):1715-8. 53. Coulthard P, Esposito M, Worthington HV, van der Elst M, van Waes OJ, Darcey J. Tissue adhesives for closure of surgical incisions. The Cochrane database of systematic reviews. 2010(5):CD004287. 54. Hohenleutner U, Egner N, Hohenleutner S, Landthaler M. Intradermal buried vertical mattress suture as sole skin closure: evaluation of 149 cases. Acta dermato-venereologica. 2000;80(5):344-7. 55. Zuber TJ. The mattress sutures: vertical, horizontal, and corner stitch. American family physician. 2002;66(12):2231-6. 56. Wang J, Hori K, Ding J, Huang Y, Kwan P, Ladak A, et al. Toll-like receptors expressed by dermal fibroblasts contribute to hypertrophic scarring. Journal of cellular physiology. 2011;226(5):1265-73. 57. Berlin AL, Hussain M, Phelps R, Goldberg DJ. A prospective study of fractional scanned nonsequential carbon dioxide laser resurfacing: a clinical and histopathologic evaluation. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2009;35(2):222-8. 58. Shamsaldeen O, Peterson JD, Goldman MP. The adverse events of deep fractional CO(2): a retrospective study of 490 treatments in 374 patients. Lasers in surgery and medicine. 2011;43(6):453-6. 59. Tierney EP, Hanke CW. Fractionated carbon dioxide laser treatment of photoaging: prospective study in 45 patients and review of the literature. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2011;37(9):1279-90. 60. Alster T, Zaulyanov L. Laser scar revision: a review. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2007;33(2):131-40. 61. Abbasi N, LaTowsky B, Arndt K, Dover J, Kaminer M, Rohrer T, et al. Comparison of Four Ablative Fractional Devices in the Treatment of Photoaging. Lasers in surgery and medicine. 2010:25-6. 62. Manstein D, Herron GS, Sink RK, Tanner H, Anderson RR. Fractional photothermolysis: a new concept for cutaneous remodeling using microscopic patterns of thermal injury. Lasers in surgery and medicine. 2004;34(5):426-38. 63. Hantash BM, Bedi VP, Kapadia B, Rahman Z, Jiang K, Tanner H, et al. In vivo histological evaluation of a novel ablative fractional resurfacing device. Lasers in surgery and medicine. 2007;39(2):96-107. 64. Taub AF. Fractionated delivery systems for difficult to treat clinical applications: acne scarring, melasma, atrophic scarring, striae distensae, and deep rhytides. Journal of drugs in dermatology : JDD. 2007;6(11):1120-8. 65. Ratner D, Tse Y, Marchell N, Goldman MP, Fitzpatrick RE, Fader DJ. Cutaneous laser resurfacing. Journal of the American Academy of Dermatology. 1999;41(3 Pt 1):365-89; quiz 90-2. 66. Walsh JT, Jr., Flotte TJ, Anderson RR, Deutsch TF. Pulsed CO2 laser tissue ablation: effect of tissue type and pulse duration on thermal damage. Lasers in surgery and medicine. 1988;8(2):108-18. 67. Haedersdal M, Moreau KE, Beyer DM, Nymann P, Alsbjorn B. Fractional nonablative 1540 nm laser resurfacing for thermal burn scars: a randomized controlled trial. Lasers in surgery and medicine. 2009;41(3):189-95. 68. Hedelund L, Moreau KE, Beyer DM, Nymann P, Haedersdal M. Fractional nonablative 1,540-nm laser resurfacing of atrophic acne scars. A randomized controlled trial with blinded response evaluation. Lasers in medical science. 2010;25(5):749-54. 69. Yoo KH, Ahn JY, Kim JY, Li K, Seo SJ, Hong CK. The use of 1540 nm fractional photothermolysis for the treatment of acne scars in Asian skin: a pilot study. Photodermatology, photoimmunology & photomedicine. 2009;25(3):138-42. 70. Lin JY, Warger WC, Izikson L, Anderson RR, Tannous Z. A prospective, randomized controlled trial on the efficacy of fractional photothermolysis on scar remodeling. Lasers in surgery and medicine. 2011;43(4):265-72.
44
71. Niwa AB, Mello AP, Torezan LA, Osorio N. Fractional photothermolysis for the treatment of hypertrophic scars: clinical experience of eight cases. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2009;35(5):773-7; discussion 7-8. 72. Choe JH, Park YL, Kim BJ, Kim MN, Rho NK, Park BS, et al. Prevention of thyroidectomy scar using a new 1,550-nm fractional erbium-glass laser. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2009;35(8):1199-205. 73. Tierney EP. Treatment of acne scarring using a dual-spot-size ablative fractionated carbon dioxide laser: review of the literature. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2011;37(7):945-61. 74. Alexiades-Armenakas MR, Dover JS, Arndt KA. The spectrum of laser skin resurfacing: nonablative, fractional, and ablative laser resurfacing. Journal of the American Academy of Dermatology. 2008;58(5):719-37; quiz 38-40. 75. Alster TS. Cutaneous resurfacing with CO2 and erbium: YAG lasers: preoperative, intraoperative, and postoperative considerations. Plastic and reconstructive surgery. 1999;103(2):619-32; discussion 33-4. 76. Bernstein LJ, Kauvar AN, Grossman MC, Geronemus RG. The short- and long-term side effects of carbon dioxide laser resurfacing. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 1997;23(7):519-25. 77. Prado A, Andrades P, Danilla S, Benitez S, Reyes S, Valenzuela G, et al. Full-face carbon dioxide laser resurfacing: a 10-year follow-up descriptive study. Plastic and reconstructive surgery. 2008;121(3):983-93. 78. Ward PD, Baker SR. Long-term results of carbon dioxide laser resurfacing of the face. Archives of facial plastic surgery. 2008;10(4):238-43; discussion 44-5. 79. Graber EM, Tanzi EL, Alster TS. Side effects and complications of fractional laser photothermolysis: experience with 961 treatments. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2008;34(3):301-5; discussion 5-7. 80. Campbell TM, Goldman MP. Adverse events of fractionated carbon dioxide laser: review of 373 treatments. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2010;36(11):1645-50. 81. Tierney EP, Hanke CW, Petersen J. Ablative fractionated CO2 laser treatment of photoaging: a clinical and histologic study. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2012;38(11):1777-89. 82. Shin JU, Roh MR, Rah DK, Ae NK, Suh H, Chung KY. The effect of succinylated atelocollagen and ablative fractional resurfacing laser on striae distensae. The Journal of dermatological treatment. 2011;22(2):113-21. 83. Yang YJ, Lee GY. Treatment of Striae Distensae with Nonablative Fractional Laser versus Ablative CO(2) Fractional Laser: A Randomized Controlled Trial. Annals of dermatology. 2011;23(4):481-9. 84. Cho SB, Lee SJ, Cho S, Oh SH, Chung WS, Kang JM, et al. Non-ablative 1550-nm erbium-glass and ablative 10 600-nm carbon dioxide fractional lasers for acne scars: a randomized split-face study with blinded response evaluation. J Eur Acad Dermatol. 2010;24(8):921-5. 85. Hedelund L, Haak CS, Togsverd-Bo K, Bogh MK, Bjerring P, Haedersdal M. Fractional CO2 laser resurfacing for atrophic acne scars: a randomized controlled trial with blinded response evaluation. Lasers in surgery and medicine. 2012;44(6):447-52. 86. Lee JW, Kim BJ, Kim MN, Mun SK. The efficacy of autologous platelet rich plasma combined with ablative carbon dioxide fractional resurfacing for acne scars: a simultaneous split-face trial. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 2011;37(7):931-8. 87. Karsai S, Czarnecka A, Junger M, Raulin C. Ablative fractional lasers (CO(2) and Er:YAG): a randomized controlled double-blind split-face trial of the treatment of peri-orbital rhytides. Lasers in surgery and medicine. 2010;42(2):160-7. 88. Haedersdal M. Fractional ablative CO(2) laser resurfacing improves a thermal burn scar. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV. 2009;23(11):1340-1. 89. Ozog DM, Liu A, Chaffins ML, Ormsby AH, Fincher EF, Chipps LK, et al. Evaluation of clinical results, histological architecture, and collagen expression following treatment of mature burn scars with a fractional carbon dioxide laser. JAMA dermatology. 2013;149(1):50-7. 90. Shumaker PR, Kwan JM, Landers JT, Uebelhoer NS. Functional improvements in traumatic scars and scar contractures using an ablative fractional laser protocol. The journal of trauma and acute care surgery. 2012;73(2 Suppl 1):S116-21. 91. Weiss ET, Chapas A, Brightman L, Hunzeker C, Hale EK, Karen JK, et al. Successful treatment of atrophic postoperative and traumatic scarring with carbon dioxide ablative fractional resurfacing: quantitative volumetric scar improvement. Archives of dermatology. 2010;146(2):133-40. 92. Hantash BM, Bedi VP, Sudireddy V, Struck SK, Herron GS, Chan KF. Laser-induced transepidermal elimination of dermal content by fractional photothermolysis. Journal of biomedical optics. 2006;11(4):041115.
45
93. Longo C, Galimberti M, De Pace B, Pellacani G, Bencini PL. Laser skin rejuvenation: epidermal changes and collagen remodeling evaluated by in vivo confocal microscopy. Lasers in medical science. 2013;28(3):769-76. 94. Trelles MA, Mordon S, Velez M, Urdiales F, Levy JL. Results of fractional ablative facial skin resurfacing with the erbium:yttrium-aluminium-garnet laser 1 week and 2 months after one single treatment in 30 patients. Lasers in medical science. 2009;24(2):186-94. 95. Huang L. A new modality for fractional CO2 laser resurfacing for acne scars in Asians. Lasers in medical science. 2013;28(2):627-32. 96. Sriprachya-Anunt S, Fitzpatrick RE, Goldman MP, Smith SR. Infections complicating pulsed carbon dioxide laser resurfacing for photoaged facial skin. Dermatologic surgery : official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et al]. 1997;23(7):527-35; discussion 35-6. 97. Saluja R, Khoury J, Detwiler SP, Goldman MP. Histologic and clinical response to varying density settings with a fractionally scanned carbon dioxide laser. Journal of drugs in dermatology : JDD. 2009;8(1):17-20. 98. Greene D, Egbert BM, Utley DS, Koch RJ. In vivo model of histologic changes after treatment with the superpulsed CO(2) laser, erbium:YAG laser, and blended lasers: a 4- to 6-month prospective histologic and clinical study. Lasers in surgery and medicine. 2000;27(4):362-72. 99. Kofford M. Fractional Co2 Laser Resurfacing in Cw Mode: Clinical Results of Traditional Co2 Resurfacing in a Single Treatment, Safety Advantages of Micro-Fractional Skin Resurfacing. Lasers in surgery and medicine. 2010:27-. 100. Fitzpatrick TB. The validity and practicality of sun-reactive skin types I through VI. Archives of dermatology. 1988;124(6):869-71. 101. Youn JI, Oh JK, Kim BK, Suh DH, Chung JH, Oh SJ, et al. Relationship between skin phototype and MED in Korean, brown skin. Photodermatology, photoimmunology & photomedicine. 1997;13(5-6):208-11. 102. Sachdeva S. Fitzpatrick skin typing: applications in dermatology. Indian journal of dermatology, venereology and leprology. 2009;75(1):93-6. 103. Alster T, Hirsch R. Single-pass CO2 laser skin resurfacing of light and dark skin: extended experience with 52 patients. Journal of cosmetic and laser therapy : official publication of the European Society for Laser Dermatology. 2003;5(1):39-42. 104. Alaluf S, Atkins D, Barrett K, Blount M, Carter N, Heath A. Ethnic variation in melanin content and composition in photoexposed and photoprotected human skin. Pigment cell research / sponsored by the European Society for Pigment Cell Research and the International Pigment Cell Society. 2002;15(2):112-8. 105. Semchyshyn N, Prodanovic E, Varade R. Treating acne scars in patients with Fitzpatrick skin types IV to VI using the 1450-nm diode laser. Cutis. 2013;92(1):49-53. 106. Cole PD, Hatef DA, Kaufman Y, Pozner JN. Laser therapy in ethnic populations. Seminars in plastic surgery. 2009;23(3):173-7. 107. Lupton JR, Alster TS. Laser scar revision. Dermatol Clin. 2002;20(1):55. 108. Katz BE, Mac Farlane DF. Atypical facial scarring after isotretinoin therapy in a patient with previous dermabrasion. Journal of the American Academy of Dermatology. 1994;30(5 Pt 2):852-3. 109. Roenigk HH, Jr., Pinski JB, Robinson JK, Hanke CW. Acne, retinoids, and dermabrasion. The Journal of dermatologic surgery and oncology. 1985;11(4):396-8. 110. Zachariae H. Delayed wound healing and keloid formation following argon laser treatment or dermabrasion during isotretinoin treatment. The British journal of dermatology. 1988;118(5):703-6. 111. Alster TS, Handrick C. Laser treatment of hypertrophic scars, keloids, and striae. Seminars in cutaneous medicine and surgery. 2000;19(4):287-92. 112. Ahn ST, Monafo WW, Mustoe TA. Topical silicone gel for the prevention and treatment of hypertrophic scar. Archives of surgery. 1991;126(4):499-504. 113. Fulton JE, Jr. Modern dermabrasion techniques: a personal appraisal. The Journal of dermatologic surgery and oncology. 1987;13(7):780-9. 114. Verhaeghe E, Ongenae K, Dierckxsens L, Bostoen J, Lambert J. Nonablative fractional laser resurfacing for the treatment of scars and grafts after Mohs micrographic surgery: a randomized controlled trial. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV. 2013;27(8):997-1002. 115. Alster TS. Laser treatment of hypertrophic scars, keloids, and striae. Dermatol Clin. 1997;15(3):419-29.
46
7 BIJLAGEN 7.1 Tabel 1
Tabel 1 Patiënten demografie en karakteristieken Leeftijd (jaren) Geslacht Vrouw Man Seksratio (vrouw:man) Ras Kaukasiër Huidtype I II III Concomitante medicatie Geen Retinoïden Andere Verandering concomitante medicatie Nee Ja Leeftijd litteken (dagen) Flap Oppervlakte litteken (cm2) Externe hechtingen Interne hechtingen Kleur litteken Wit Roze Paars Rood Bruin Huidskleur Locatie litteken Temporale en voorhoofdsregio Neus Parotisregio Hals Reden voor chirurgie Thyroïdectomie Carcinoom Adenoom Complicaties Geen Wondinfectie Wondloslating Granulatieweefsel Lokale behandeling tijdens genezingsfase Geen Topische antibioticazalf Lokale corticosteroïden Andere Lokale behandeling na genezingsfase Geen Zonprotectie Lokale corticosteroïden Andere Zonblootstelling voor de studie Nee Omgevende huid Droog Normaal Seborroïsch
n 45 (27-59)
%
6 3 2:1
67 33
9
100
0 6 3
0 67 33
2 0 7
22 0 78
8 1 30 (11-60) 4 2.41 (0.8-8.5) 4 9
89 11
44 100
0 1 4 3 1 0
0 11 44 33 11 0
3 1 1 4
33 11 11 44
4 4 1
44 44 11
7 1 1 0
78 11 11 0
5 3 0 1
56 33 0 11
4 5 0 0
44 56 0 0
9
100
3 6 0
33 67 0
44
* Leeftijd (jaren), leeftijd litteken (maanden) en oppervlakte litteken (cm2): n = gemiddelde (minimum, maximum)
I
7.2 Tabel 2 Tabel 2 Globaal oordeel scoorder bij het begin van de studie, na een maand, twee maanden en drie maanden na de laatste behandeling Evaluatie litteken
VAS scoorder (mm) Begin studie 1 maand 2 maanden 3 maanden na de laatste Behandeling Verandering tov. het begin op 1 maand Verandering tov. het begin op 2 maanden Verandering tov. het begin op 3 maanden na de laatste behandeling
Laser mediaan (interkwartielafstand)
Onbehandelde controle mediaan (interkwartielafstand)
P-waarde Wilcoxon matchedpairs signed-ranks test
43.0 (32.0,66.0) 34.0 (20.0,56.5) 40.0 (18.5, 46.5) 29.0 (12.0, 38.0)
43.0 (27.5,66.0) 35.0 (24.5,54.5) 34.0 (23.0, 40.5) 26.0 (11.0, 34.5)
0.180 0.859 0.726 0.858
6.0 (-2.5, 21.0)
8.0 (-2.5, 14.0)
0.779
26.0 (-10.5, 27.0)
14.0 (-10.5, 22.0)
0.944
21.0 (0.0, 37.5)
16.0 (1.0, 41.5)
1.000
7.3 Tabel 3 Tabel 3 Globaal oordeel patiënt bij het begin van de studie, na een maand, twee maanden en drie maanden na de laatste behandeling Evaluatie litteken
VAS patiënt (mm) Begin studie 1 maand 2 maanden 3 maanden na de laatste behandeling Verandering tov. het begin op 1 maand Verandering tov. het begin op 2 maanden Verandering tov. het begin op 3 maanden na de laatste behandeling
Laser mediaan (interkwartielafstand)
Onbehandelde controle mediaan (interkwartielafstand)
P-waarde Wilcoxon matchedpairs signed-ranks test
23.0 (15.5,32.0) 16.0 (10.5, 30.5) 20.0 (8.0, 26.5) 10.0 (6.5, 15.5)
20.0 (10.5, 32.0) 30.0 (7.0, 36.0) 30.0 (16.0, 43.0) 25.0 (9.5, 49.0)
0.715 0.237 0.128 0.058
10.0 (-6.0, 18.5)
-3.0 (-8.5, 3.5)
0.176
11.0 (-14.5, 21.5)
-3.0 (-24.5, 15.0)
0.176
13.0 (2.5, 21.0)
2.0 (-22.5, 11.0)
0.155
II
7.4 Tabel 4 Tabel 4 POSAS scoorder bij het begin van de studie, na een maand, twee maanden en drie maanden na de laatste behandeling Evaluatie litteken
POSAS scoorder totaal Begin studie 1 maand 2 maanden 3 maanden na de laatste behandeling Verandering tov. het begin op 1 maand Verandering tov. het begin op 2 maanden Verandering tov. het begin op 3 maanden na de laatste behandeling POSAS scoorder vascularisatie 1 Begin studie 1 maand 2 maanden 3 maanden na de laatste behandeling Verandering tov. het begin op 1 maand Verandering tov. het begin op 2 maanden Verandering tov. het begin op 3 maanden na de laatste behandeling POSAS scoorder vascularisatie 2 Begin studie 1 maand 2 maanden 3 maanden na de laatste behandeling Verandering tov. het begin op 1 maand Verandering tov. het begin op 2 maanden Verandering tov. het begin op 3 maanden na de laatste behandeling POSAS scoorder pigmentatie 1 Begin studie 1 maand 2 maanden 3 maanden na de laatste behandeling Verandering tov. het begin op 1 maand Verandering tov. het begin op 2 maanden Verandering tov. het begin op 3 maanden na de laatste behandeling
Laser mediaan (interkwartielafstand)
Onbehandelde controle mediaan (interkwartielafstand)
P-waarde Wilcoxon matchedpairs signed-ranks test
36.0 (29.5, 37.5) 29.0 (24.0, 31.5) 29.0 (21.0, 33.0) 21.0 (16.5, 22.5)
31.0 (29.0, 36.5) 23.0 (19.5, 29.0) 27.0 (19.0, 29.5) 17.0 (13.0, 23.0)
0.317 0.109 0.635 0.260
6.0 (3.5, 8.0)
9.0 (3.5, 11.0)
0.212
7.0 (2.5, 8.5)
6.0 (1.5, 11.5)
0.722
15.0 (9.0, 16.0)
16.0 (10.0, 20.0)
0.324
5.0 (3.5, 6.0) 5.0 (4.5, 6.0) 5.0 (3.5, 5.0) 3.0 (2.0, 4.5)
5.0 (3.0, 6.0) 4.0 (2.0, 5.0) 4.0 (3.0, 6.5) 2.0 (1.0, 3.0)
0.317 0.056 0.916 0.172
0.0 (0.0, 0.5)
0.0 (0.0, 2.0)
0.102
0.0 (0.0, 2.0)
0.0 (-0.5, 1.0)
0.596
2.0 (-1.0, 3.5)
2.0 (1.0, 5.0)
0.170
3.0 (2.5, 3.0) 3.0 (2.0, 3.0) 3.0 (2.0, 3.0) 2.0 (2.0, 2.0)
3.0 (2.0, 3.0) 2.0 (2.0, 3.0) 2.0 (2.0, 3.0) 2.0 (1.0, 2.0)
0.317 0.655 0.655 0.414
0.0 (0.0, 1.0)
0.0 (0.0, 0.5)
1.000
0.0 (0.0, 0.5)
0.0 (0.0, 1.0)
1.000
1.0 (0.0, 1.5)
1.0 (0.0, 2.5)
0.705
1.0 (1.0, 4.0) 1.0 (1.0, 3.5) 2.0 (1.0, 3.5) 1.0 (1.0, 3.0)
1.0 (1.0, 3.5) 1.0 (1.0, 3.5) 2.0 (1.0, 3.0) 2.0 (1.0, 2.5)
0.317 1.000 0.854 0.705
0.0 (0.0, 0.0)
0.0 (0.0, 0.0)
0.317
0.0 (-1.5, 0.0)
0.0 (-0.5, 1.0)
0.593
0.0 (-1.0, 2.0)
0.0 (-1.0, 2.0)
0.564
III
POSAS scoorder pigmentatie 2 Begin studie 1 maand 2 maanden 3 maanden na de laatste behandeling Verandering tov. het begin op 1 maand Verandering tov. het begin op 2 maanden Verandering tov. het begin op 3 maanden na de laatste behandeling POSAS scoorder dikte 1 Begin studie 1 maand 2 maanden 3 maanden na de laatste behandeling Verandering tov. het begin op 1 maand Verandering tov. het begin op 2 maanden Verandering tov. Het begin op 3 maanden na de laatste behandeling POSAS scoorder dikte 2 Begin studie 1 maand 2 maanden 3 maanden na de laatste Behandeling Verandering tov. het begin op 1 maand Verandering tov. het begin op 2 maanden Verandering tov. het begin op 3 maanden na de laatste behandeling POSAS scoorder plooibaarheid 1 Begin studie 1 maand 2 maanden 3 maanden na de laatste behandeling Verandering tov. het begin op 1 maand Verandering tov. het begin op 2 maanden Verandering tov. het begin op 3 maanden na de laatste behandeling POSAS scoorder plooibaarheid 2 Begin studie 1 maand 2 maanden 3 maanden na de laatste behandeling Verandering tov. het begin op 1 maand Verandering tov. het begin op 2 maanden Verandering tov. het begin op 3 maanden na de laatste behandeling
0.0 (0.0, 2.5) 0.0 (0.0, 1.0) 1.0 (0.0, 2.0) 0.0 (0.0, 2.0)
0.0 (0.0, 2.5) 0.0 (0.0, 1.5) 1.0 (1.0, 2.0) 2.0 (0.0, 2.0)
1.000 0.317 0.317 0.276
0.0 (0.0, 1.0)
0.0 (0.0, 0.0)
0.317
0.0 (-0.5, 1.0)
0.0 (-1.5, 1.0)
0.317
0.0 (-1.0, 1.5)
0.0 (-2.0, 2.0)
0.276
6.0 (3.0, 7.5) 4.0 (2.5, 5.0) 3.0 (1.5, 5.0) 2.0 (1.0, 3.5)
6.0 (3.0, 7.5) 3.0 (1.5, 4.0) 3.0 (1.0, 5.5) 1.0 (1.0, 1.5)
0.317 0.177 1.000 0.340
1.0 (0.0, 2.5)
2.0 (0.5, 4.0)
0.204
2.0 (1.5, 3.0)
2.0 (0.0, 4.5)
0.944
3.0 (2.0, 5.5)
3.0 (2.0, 6.0)
0.343
1.0 (1.0, 1.0) 1.0 (1.0, 1.0) 1.0 (0.5, 1.0) 1.0 (0.0, 1.0)
1.0 (1.0, 1.0) 1.0 (0.5, 1.0) 1.0 (0.0, 1.0) 0.0 (0.0, 0.5)
1.000 0.157 1.000 0.180
0.0 (0.0, 0.0)
0.0 (0.0, 0.5)
0.157
0.0 (0.0, 0.5)
0.0 (0.0, 1.0)
1.000
0.0 (0.0, 1.0)
1.0 (0.5, 1.0)
0.180
6.0 (4.5, 7.5) 4.0 (2.0, 5.5) 3.0 (1.5, 6.0) 2.0 (1.0, 2.5)
6.0 (4.0, 7.5) 3.0 (2.0, 5.0) 3.0 (2.0, 5.0) 2.0 (1.0, 3.5)
0.317 0.429 0.673 0.450
2.0 (0.5, 3.5)
3.0 (1.0, 4.0)
0.523
2.0 (0.5, 4.5)
2.0 (1.0, 4.0)
0.777
5.0 (3.0, 5.0)
4.0 (1.5, 5.0)
0.288
2.0 (2.0, 2.0) 2.0 (2.0, 2.0) 2.0 (1.0, 2.0) 2.0 (0.0, 2.0)
2.0 (2.0, 2.0) 2.0 (2.0, 2.0) 2.0 (1.5, 2.0) 2.0 (0.0, 2.0)
1.000 0.317 0.414 0.564
0.0 (0.0, 0.5)
0.0 (0.0, 0.0)
0.317
0.0 (0.0, 1.5)
0.0 (0.0, 0.5)
0.414
1.0 (0.0, 2.0)
0.0 (0.0, 2.0)
0.564
IV
POSAS scoorder oppervlakte 1 Begin studie 1 maand 2 maanden 3 maanden na de laatste behandeling Verandering tov. het begin op 1 maand Verandering tov. het begin op 2 maanden Verandering tov. het begin op 3 maanden na de laatste behandeling POSAS scoorder oppervlakte 2 Begin studie 1 maand 2 maanden 3 maanden na de laatste behandeling Verandering tov. het begin op 1 maand Verandering tov. het begin op 2 maanden Verandering tov. het begin op 3 maanden na de laatste behandeling POSAS scoorder algemene indruk Begin studie 1 maand 2 maanden 3 maanden na de laatste behandeling Verandering tov. het begin op 1 maand Verandering tov. het begin op 2 maanden Verandering tov. het begin op 3 maanden na de laatste behandeling
1.0 (1.0, 3.5) 1.0 (1.0, 3.0) 2.0 (1.0, 4.0) 2.0 (1.0, 3.0)
1.0 (1.0, 3.0) 1.0 (1.0, 2.5) 1.0 (1.0, 2.0) 1.0 (1.0, 2.0)
0.317 0.713 0.194 0.059
0.0 (0.0, 0.0)
0.0 (0.0, 1.0)
0.705
0.0 (-0.5, 0.0)
0.0 (-0.5, 1.0)
0.257
0.0 (-1.0, 1.0)
0.0 (0.0, 1.5)
0.102
0.0 (0.0, 2.0) 0.0 (0.0, 1.0) 1.0 (0.0, 1.0) 1.0 (0.0, 0.0)
0.0 (0.0, 2.0) 0.0 (0.0, 2.0) 0.0 (0.0, 1.0) 0.0 (0.0, 1.0)
1.000 0.414 0.317 0.564
0.0 (0.0, 0.0)
0.0 (0.0, 0.0)
0.414
0.0 (0.0, 0.0)
0.0 (0.0, 0.0)
0.317
0.0 (-0.5, 1.0)
0.0 (0.0, 1.0)
0.546
5.0 (4.0, 7.0) 5.0 (3.5, 4.5) 5.0 (3.0, 6.5) 4.0 (2.5, 4.5)
5.0 (4.0, 7.0) 4.0 (3.0, 4.5) 4.0 (3.0, 5.5) 3.0 (2.0, 4.5)
0.317 0.100 0.634 0.431
0.0 (-0.5, 2.0)
1.0 (0.0, 2.5)
0.148
0.0 (-0.5, 2.0)
1.0 (-0.5, 2.0)
0.634
2.0 (-0.5, 2.5)
2.0 (-0.5, 4.5)
0.501
V
7.5 Tabel 5 Tabel 5 POSAS patiënt bij het begin van de studie, na een maand, twee maanden en drie maanden na de laatste behandeling Evaluatie litteken
POSAS patiënt totaal Begin studie 1 maand 2 maanden 3 maanden na de laatste behandeling Verandering tov. het begin op 1 maand Verandering tov. het begin op 2 maanden Verandering tov. het begin op 3 maanden na de laatste behandeling POSAS patiënt pijn Begin studie 1 maand 2 maanden 3 maanden na de laatste behandeling Verandering tov. het begin op 1 maand Verandering tov. het begin op 2 maanden Verandering tov. het begin op 3 maanden na de laatste behandeling POSAS patiënt jeuk Begin studie 1 maand 2 maanden 3 maanden na de laatste behandeling Verandering tov. het begin op 1 maand Verandering tov. het begin op 2 maanden Verandering tov. het begin op 3 maanden na de laatste behandeling POSAS patiënt kleur Begin studie 1 maand 2 maanden 3 maanden na de laatste behandeling Verandering tov. het begin op 1 maand Verandering tov. het begin op 2 maanden Verandering tov. het begin op 3 maanden na de laatste behandeling
Laser mediaan (interkwartielafstand)
Onbehandelde controle mediaan (interkwartielafstand)
P-waarde Wilcoxon matchedpairs signed-ranks test
34.0 (21.0, 36.0) 19.0 (18.5, 29.5) 17.0 (15.0, 21.5) 13.0 (11.0, 21.5)
34.0 (22.0, 37.0) 26.0 (16.5, 32.0) 22.0 (20.5, 27.5) 20.0 (11.5, 30.5)
0.715 0.498 0.207 0.128
4.0 (-1.5, 15.0)
4.0 (0.5, 11.0)
0.686
11.0 (3.5, 18.0)
13.0 (-2.0, 16.0)
0.182
11.0 (7.0, 20.0)
9.0 (1.0, 17.0)
0.091
2.0 (1.5, 4.5) 2.0 (1.0, 3.5) 1.0 (1.0, 2.0) 1.0 (1.0, 1.0)
2.0 (1.0, 3.5) 1.0 (1.0, 3.0) 1.0 (1.0, 1.5) 1.0 (1.0, 1.0)
0.276 0.180 0.317 1.000
0.0 (-1.5, 2.0)
0.0 (-0.5, 1.5)
1.000
1.0 (0.0, 3.0)
1.0 (0.0, 2.5)
0.414
1.0 (0.5, 3.0)
1.0 (0.0, 2.5)
0.276
2.0 (1.5, 3.5) 2.0 (2.0, 4.0) 2.0 (1.0, 3.0) 1.0 (1.0, 2.0)
2.0 (1.5, 3.5) 2.0 (1.5, 3.0) 1.0 (1.0, 2.5) 1.0 (1.0, 2.0)
1.000 0.046 0.276 0.317
0.0 (-1.5, 1.0)
0.0 (-1.0, 1.0)
0.157
1.0 (-0.5, 1.5)
1.0 (0.0, 1.5)
0.180
1.0 (0.0, 2.0)
1.0 (0.0, 1.5)
0.655
5.0 (4.0, 7.5) 4.0 (3.5, 5.0) 4.0 (3.0, 4.0) 3.0 (2.0, 4.0)
5.0 (3.5, 6.0) 4.0 (2.5, 5.0) 3.0 (2.0, 4.5) 3.0 (2.0, 5.5)
0.180 0.131 0.496 0.655
0.0 (-0.5, 3.0)
1.0 (0.0, 2.5)
0.680
1.0 (0.0, 3.5)
1.0 (0.0, 2.5)
0.461
1.0 (1.0, 5.0)
1.0 (0.0, 2.0)
0.197
VI
POSAS patiënt stugheid Begin studie 1 maand 2 maanden 3 maanden na de laatste behandeling Verandering tov. het begin op 1 maand Verandering tov. het begin op 2 maanden Verandering tov. het begin op 3 maanden na de laatste behandeling POSAS patiënt dikte Begin studie 1 maand 2 maanden 3 maanden na de laatste behandeling Verandering tov. het begin op 1 maand Verandering tov. het begin op 2 maanden Verandering tov. het begin op 3 maanden na de laatste behandeling POSAS patient hobbeligheid Begin studie 1 maand 2 maanden 3 maanden na de laatste behandeling Verandering tov. het begin op 1 maand Verandering tov. het begin op 2 maanden Verandering tov. het begin op 3 maanden na de laatste behandeling POSAS patiënt algemene indruk Begin studie 1 maand 2 maanden 3 maanden na de laatste behandeling Verandering tov. het begin op 1 maand Verandering tov. het begin op 2 maanden Verandering tov. het begin op 3 maanden na de laatste behandeling
5.0 (3.0, 7.0) 4.0 (2.5, 5.0) 3.0 (2.0, 3.5) 2.0 (1.5, 4.0)
5.0 (3.5, 7.0) 4.0 (2.5, 6.0) 4.0 (2.5, 5.5) 4.0 (1.5, 6.0)
0.593 0.680 0.172 0.078
1.0 (0.0, 2.5)
1.0 (-1.0, 2.5)
0.457
3.0 (0.5, 4.0)
2.0 (-2.0, 3.5)
0.126
2.0 (0.5, 4.0)
1.0 (-1.0, 3.5)
0.228
5.0 (3.0, 7.5) 3.0 (2.0, 4.5) 2.0 (1.0, 3.5) 2.0 (1.5, 3.0)
5.0 (3.5, 8.0) 4.0 (2.0, 6.0) 4.0 (3.0, 6.0) 3.0 (1.5, 6.5)
0.414 0.458 0.088 0.800
0.0 (0.0, 3.0)
1.0 (0.0, 2.5)
0.785
1.0 (1.0, 4.5)
2.0 (-1.5, 3.5)
0.119
2.0 (1.0, 5.0)
2.0 (-0.5, 4.5)
0.306
5.0 (2.5, 7.5) 3.0 (1.5, 4.5) 3.0 (2.0, 4.5) 2.0 (1.0, 2.5)
5.0 (4.5, 8.0) 4.0 (2.5, 6.0) 4.0 (3.0, 6.0) 3.0 (1.5, 6.5)
0.109 0.334 0.216 0.140
1.0 (0.0, 2.0)
1.0 (0.0, 3.0)
0.595
1.0 (-1.5, 4.5)
2.0 (-1.5, 4.0)
0.932
3.0 (0.0, 5.0)
2.0 (-0.5, 4.0)
0.599
4.0 (3.0, 4.5) 3.0 (2.0, 3.0) 2.0 (2.0, 3.5) 2.0 (1.5, 3.0)
3.0 (3.0, 4.5) 2.0 (2.0, 0.5) 3.0 (3.0, 4.0) 3.0 (1.5, 3.5)
1.000 0.458 0.203 0.236
1.0 (0.5, 2.0)
1.0 (0.0, 1.0)
0.414
1.0 (1.0, 1.5)
0.0 (-0.5, 1.5)
0.123
1.0 (1.0, 2.0)
1.0 (0.0, 1.5)
0.194
VII
7.6 Foto 1 Foto 1 Foto’s ter illustratie vastgelegd met Canon G10 digitale camera van het litteken bij aanvang (links) en drie maanden na de laatste laserbehandeling van het bovenste littekendeel (rechts)
7.7 Foto 2 Foto 2 Foto’s ter illustratie vastgelegd met Canon G10 digitale camera van het litteken bij aanvang (links) en drie maanden na de laatste laserbehandeling van het onderste littekendeel (rechts)
VIII
7.8 Foto 3 Foto 3 Foto’s ter illustratie vastgelegd met Canon G10 digitale camera van het litteken bij aanvang (boven) en drie maanden na de laatste laserbehandeling van linker littekendeel (onder)
IX
