Academiejaar

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2010 - 2011

‘Dual-time point’ Positron Emission Tomography beeldvorming van primaire hersentumoren met [18F]-fluorodeoxyglucose en [18F]-fluoromethylcholine: een correlatiestudie met de anatomopathologische diagnose

Ine De Ruyck Jel Van Hauwe Promotor: Prof. Dr. Ingeborg Goethals

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2010 - 2011

‘Dual-time point’ Positron Emission Tomography beeldvorming van primaire hersentumoren met [18F]-fluorodeoxyglucose en [18F]-fluoromethylcholine: een correlatiestudie met de anatomopathologische diagnose

Ine De Ruyck Jel Van Hauwe Promotor: Prof. Dr. Ingeborg Goethals

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

“De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk.”

Datum: 3 mei 2011

Ine De Ruyck

Jel Van Hauwe

Prof. Dr. I. Goethals

Voorwoord Twee jaar geleden gaf Prof. Dr. I. Goethals ons de kans om wetenschappelijk onderzoek te verrichten. Een kans die we met beide handen grepen. Het was voor ons allebei een leerrijke ervaring. Gezwoeg, gezweet en geklaag hoorden er allemaal bij, maar bovenal bracht het ons waardevolle kennis bij en stimuleerde het ons kritisch denken. Met vallen en opstaan zijn we gekomen tot deze stevige bundel.

Zonder de hulp van een aantal mensen had dit werk en onderzoek echter niet tot stand kunnen komen. Aan hen willen we graag een woord van dank richten. In de eerste plaats willen we onze promotor Prof. Dr. I. Goethals bedanken voor de begeleiding, het deskundige advies en de hulp bij het realiseren van dit werk. Ook Prof. Dr. Ir. Y. D‟Asseler danken we voor zijn inbreng en technische hulp. Koen Mertens wist ons regelmatig uit de nood te helpen, waarvoor dank! Tot slot willen we anatomopathologe Dr. C. Van den Broecke en de mensen van de dienst neurochirurgie, Prof. Dr. J.-P. Kalala en Dr. G. Hallaert in het bijzonder, bedanken voor hun medewerking. Zonder anatomopathologie of hersenbiopsie kon dit werk immers niet verwezenlijkt worden!

Inhoudstafel Abstract .................................................................................................................................... 1 1

Inleiding............................................................................................................................ 3 1.1

Gliomen: epidemiologie en classificatie.................................................................... 3 1.1.1 Laaggradige gliomen (WHO-graad I en II) ....................................................... 4 1.1.2 Hooggradige gliomen (WHO-graad III en IV) .................................................. 4

1.2

Magnetic resonance imaging ..................................................................................... 5 1.2.1 T1-gewogen MRI zonder/met contrast .............................................................. 6 1.2.2 Fluid attenuation inversion recovery ................................................................. 6 1.2.3 Magnetization prepared rapid acquisition gradient echo ................................... 7

1.3

Positron emission tomography .................................................................................. 7 1.3.1 [18F]-Fluorodeoxyglucose .................................................................................. 7 1.3.2 [18F]-Fluoromethylcholine ................................................................................. 9

1.4 2

Biopsie ..................................................................................................................... 11

Methodologie .................................................................................................................. 13 2.1

Patiëntenpopulatie ................................................................................................... 13 2.1.1 [18F]-Fluorodeoxyglucose ................................................................................ 13 2.1.2 [18F]-Fluoromethylcholine ............................................................................... 14

2.2

Magnetic resonance imaging ................................................................................... 15

2.3

Positron emission tomography ................................................................................ 16 2.3.1 [18F]-Fluorodeoxyglucose ................................................................................ 16 2.3.2 [18F]-Fluoromethylcholine ............................................................................... 16

2.4

Biopsie ..................................................................................................................... 16

2.5

Procedure ................................................................................................................. 17 2.5.1 Fusie van het MRI-beeld en het PET-beeld..................................................... 17 2.5.2 Coördinaten van de biopsie ............................................................................. 17 2.5.3 Volume of interest ........................................................................................... 17

2.6

Analyse .................................................................................................................... 19 2.6.1 [18F]-Fluorodeoxyglucose ................................................................................ 19 2.6.2 [18F]-Fluoromethylcholine ............................................................................... 19

3

Resultaten ....................................................................................................................... 20 3.1

[18F]-Fluorodeoxyglucose ........................................................................................ 20 3.1.1 Algemeen......................................................................................................... 20 3.1.2 Referentieregio‟s ............................................................................................. 24 3.1.3 VOI 1, VOI 2 en VOI 3 op PET60 en PET300 ................................................... 25 3.1.4 Subtractie en ratio van PET60 en PET300 .......................................................... 29 3.1.5 ROC-analyse.................................................................................................... 32

3.2 4

[18F]-Fluoromethylcholine ....................................................................................... 37

Discussie ......................................................................................................................... 40 4.1

[18F]-Fluorodeoxyglucose ........................................................................................ 40

4.2

[18F]-Fluoromethylcholine ....................................................................................... 42

5

Conclusie ........................................................................................................................ 42

6

Referentielijst ................................................................................................................. 43

7

Bijlagen ........................................................................................................................... 47

Lijst van afkortingen [18F]FDG

[18F]-fluorodeoxyglucose

[18F]FMC

[18F]-fluoromethylcholine

APD

anatomopathologische diagnose

BHB

bloed-hersenbarrière

C

cerebellum

CT

computed tomography

DWI

diffusion-weighted imaging

FLAIR

fluid attenuation inversion recovery

GBM

glioblastoma multiforme

MPRAGE

magnetization prepared rapid acquisition gradient echo

MRI

magnetic resonance imaging

MRS

magnetic resonance spectroscopy / magnetische resonantie spectroscopie

PET60

PET-opname op het conventionele tijdstip: 45-60 min. na injectie van de tracer

PET300

PET-opname op een later tijdstip: 300-360 min. na injectie van de tracer

PET L

zie PET300. L staat voor laat.

PET V

zie PET60. V staat voor vroeg.

ROI

region of interest (tweedimensionaal)

ROC

receiver operating characteristic

SD

standaarddeviatie

SUV

standardized uptake value

WB

whole brain

WB-

whole brain zonder cerebellum en zonder tumor

WHO

World Health Organization

VOI

volume of interest (driedimensionaal)

Abstract Achtergrond en doel: (a) De bruikbaarheid van dual-time point positron emission tomography (dual-time point PET) in het versterken van het onderscheid tussen benigne en maligne tumoren, en tussen het normale en het tumorale of inflammatoire hersenweefsel werd reeds in verschillende studies aangetoond. Dergelijke resultaten doen vermoeden dat dual-time point PET mogelijk toelaat hersentumoren te graderen. In deze studie wordt nagaan of een bijkomende laattijdige PET-opname (300-360 min. na FDG-injectie) (PET300) beter is in het onderscheiden van laaggradige en hooggradige gliomen dan enkel een conventionele PET-opname (45-60 min. na FDG-injectie) (PET60). PET60 en PET300 worden verder ook respectievelijk vroege PET (V) en late PET (L) genoemd. In deze studie wordt bij dual-time point PET [18F]-fluorodeoxyglucose ([18F]FDG) als tracer gebruikt. (b) In het tweede deel van deze studie wordt nagegaan of de graad van de gliomen (WHO-graad III en IV) weerspiegeld wordt in het PET-beeld met een nieuwe tracer, [18F]fluoromethylcholine ([18F]FMC). Methodologie: (a) Zeventien patiënten, zeven mannen en tien vrouwen, met gliomen worden geïncludeerd. De diagnose wordt anatomopathologisch gesteld op een stereotactisch genomen weefselstuk van de hersentumor. De groep kan worden ingedeeld in acht laaggradige gliomen (WHO-graad I en II) en negen hooggradige gliomen (WHO-graad III en IV). Het traject en de target van de stereotactische biopsie worden uitgestippeld met behulp van MPRAGE-beelden. Op dit MRIbeeld, dat gecoregistreerd wordt met de PET-beelden, worden drie volumes of interest (VOIs) met een diameter van 2 mm (VOI1), 10 mm (VOI2) en 20 mm (VOI3) getekend. De plaats van de biopsie is het middelpunt van deze sferen. Per VOI wordt het gemiddeld aantal counts berekend en wordt genormaliseerd op basis van twee referentieregio‟s: het cerebellum (C) en de hersenen „whole brain’ (WB). Om na te gaan of er door middel van een verschil in [18F]FDGcaptatie een onderscheid kan gemaakt worden tussen hoog- en laaggradige gliomen, wordt het gemiddeld aantal counts op vier verschillende PET-beelden bekeken: op het conventionele en op het late PET-beeld (VOI1, VOI2 en VOI3 in PET60 en in PET300), op het subtractie PETbeeld (VOI L – VOI V, voor VOI1, 2 en 3) en op het ratio PET-beeld (VOI L / VOI V, voor VOI1,2 en 3). Zo worden 24 modaliteiten getest (3 VOIs, 2 referentieregio‟s en 4 PET-beelden). Om na te gaan welke methode het best geschikt is, wordt een reciever operating characteristic (ROC)-analyse uitgevoerd. De waarden van de area under the curves (AUCs) van de 24 testmethodes worden weergegeven in een tabel en een staafdiagram.

Ine De Ruyck | Jel Van Hauwe

|1

(b) In het tweede deel worden negen patiënten met een hooggradig glioom (viermaal WHOgraad III, vijfmaal WHO-graad IV) geïncludeerd. Dezelfde VOIs en referentieregio‟s worden gebruikt: cerebellum en whole brain. Bij deze tracer heeft dual-time point PET-beeldvorming weinig zin omdat uit dynamische PET gegevens blijkt dat de tracer reeds zeer snel uit het bloed verdwenen is en dat de opname in de weefsels nadien stabiel blijft.

Resultaten: (a) Voor de methodes waarin VOI3 wordt gebruikt, worden tegenstrijdige resultaten gevonden. (AUC = 1 voor VOI3 L). Deze methodes buiten beschouwing gelaten, worden AUCs van minstens 80% gevonden, met uitzondering van de methode VOI2 L / VOI2 V C met een AUC van 0.78. De methode met VOI2 op PET300 heeft een sensitiviteit van 92% (SD 7,5%) en 92% (SD 6,8%) bij normalisatie naar respectievelijk whole brain en cerebellum. De subtractiemethode in VOI1 heeft een sensitiviteit van 92% (SD 7,5%) (WB) en 94% (SD 6,8%) (C). (b) De verdeling van het gemiddeld aantal counts in elke VOI wordt voor WHO-graad III en WHO-graad IV voorgesteld in een puntendiagram. De verdeling vertoont geen overlap waardoor een onderscheid tussen anaplastisch astrocytoom (WHO-graad III) en glioblastoma multiforme (WHO-graad IV) kan gemaakt worden. Conclusie: (a) Dual-time point [18F]FDG PET (PET60 en PET300) is mogelijk een betere methode van beeldvormen voor het graderen van tumoren dan een conventionele PET-beeldopname (PET60). (b) [18F]FMC is een beloftevolle tracer voor het graderen van gliomen. Deze resultaten moeten bevestigd worden op grotere aantallen.


|2

1 Inleiding Tot op heden is de anatomopathologische diagnose (APD) die gesteld wordt op een al dan niet stereotactisch genomen biopt of weefselstuk uit de tumor, de gouden standaard voor het stellen van de diagnose van een hersentumor. De graad van de tumor wordt eveneens bepaald aan de hand van het weefselonderzoek. Diverse beeldvormingstechnieken, waaronder positron emission tomography (PET) en magnetic resonance imaging (MRI), laten eveneens in zekere mate toe tumoren te graderen maar zijn hierin niet 100% accuraat. In verschillende studies is gebleken dat het gebruik van dual-time point PET, d.i. een laattijdige PET-opname (300 à 360 min. na injectie van de tracer) naast een conventionele PET-opname (45 à 60 min. na injectie van de tracer), de differentiatie tussen benigne en maligne tumoren (1;2) of tussen hersentumor en normaal weefsel (3) verbetert. Het is ook mogelijk dat met dual-time point PET verschillende graden van hersentumoren van elkaar kunnen worden onderscheiden.

In deze studie worden de meest frequent voorkomende primaire hersentumoren, de gliomen, bestudeerd. Er wordt onderzocht of dual-time point PET (PET60 en PET300) met [18F]fluorodeoxyglucose ([18F]FDG) een meerwaarde biedt in het onderscheiden van laaggradige en hooggradige gliomen. Daarnaast wordt nagaan welke methode zich hiertoe best leent: het berekenen van de counts in een volume of interest (VOI) op het conventionele PET-beeld alleen, op het late PET-beeld alleen, het verschil in counts tussen het late en het conventionele PETbeeld (subtractie PET-beeld) en de verhouding in het aantal counts tussen het late en het conventionele PET-beeld (ratio PET-beeld). Daarnaast zal worden nagegaan of de graad van de tumor weerspiegeld wordt in een [18F]fluoromethylcholine ([18F]FMC) PET-beeld. Dual-time point PET-beeldvorming is met [18F]FMC als tracer niet nuttig omdat uit dynamische PET-opnames is gebleken dat de tracer zeer snel uit het bloed is verdwenen en dat opname in de weefsels nadien stabiel blijft. In het 2de deel wordt daarom enkel een conventionele PET-opname 30 min. na injectie van de tracer gemaakt.

1.1 Gliomen: epidemiologie en classificatie In de hersenen onderscheidt men primaire en secundaire hersentumoren. De secundaire hersentumoren, ofwel hersenmetastasen, vertegenwoordigen 4 tot 37% van alle hersentumoren (4) en zijn frequenter dan primaire hersentumoren. De primaire hersentumoren kunnen uit


|3

verschillende types cellen van de hersenen ontstaan. De incidentie verschilt naargelang het subtype. Zeventig procent van alle primaire hersentumoren zijn gliomen (5).

Op basis van de cellulaire origine van de tumorale cellen worden volgens de World Health Organization (WHO) classificatie van 2007 meerdere groepen hersentumoren onderscheiden. De belangrijkste hierin zijn de astrocytaire, oligodendrogliale en oligo-astrocytaire gliomen, de ependymale tumoren en tumoren van de plexus chorioideus. Verder is de classificatie gebaseerd op histologische eigenschappen zoals nucleaire atypie, mitotische activiteit, neoangiogenese en necrose. Zo worden de astrocytaire gliomen in vier klassen met toenemende maligniteit onderverdeeld: graad I (pilocytair astrocytoom) en II (astrocytoom) vormen samen de laaggradige gliomen, graad III (anapastisch astrocytoom) en IV (glioblastoma multiforme) de hooggradige gliomen. De classificatie bepaalt de therapiekeuze en de prognose. Een belangrijke eigenschap van de gliomen is dat deze hersentumoren typisch infiltratief groeien. Hierdoor kan een glioom meer dan één hersenlob aandoen en groeit de tumor via het corpus callosum naar de contralaterale hersenhelft (6).

1.1.1 Laaggradige gliomen (WHO-graad I en II) Het pilocytair astrocytoom WHO-graad I is per definitie goedaardig. De prognose van astrocytoom WHO-graad II kan op termijn slecht zijn door secundaire maligne transformatie. Patiënten met een astrocytoom WHO-graad II overleven gemiddeld meer dan 5 jaar (4;6). Laaggradige gliomen zijn goed gedifferentieerd maar groeien infiltratief waardoor een volledige chirurgische resectie in principe onmogelijk is. Indien een volledige chirurgische resectie kan worden uitgevoerd, wordt de overleving tot 20 jaar verlengd in 80% van de gevallen. Bij de niet-operabele tumoren wordt radiotherapie en chemotherapie aangewend (7). Laaggradige gliomen treffen een jongere populatie dan de hooggradige gliomen: pilocytaire astrocytomen ontwikkelen zich frequent bij kinderen en jonge volwassenen (4;8) en in de leeftijdsgroep 20 tot 50 jarigen maakt astrocytoom WHO-graad II 15% uit van alle hemisferische gliomen. Het astrocytoom wordt ook frequent in de hersenstam gezien, maar zelden in het cerebellum (9).

1.1.2 Hooggradige gliomen (WHO-graad III en IV) Het glioblastoma multiforme is de meest maligne en meest voorkomende primaire hersentumor: 45 - 65% (4;5;10) van alle gliomen en 20% van alle primaire intracraniale tumoren zijn een glioblastoma multiforme (incidentie: 3 à 4 per 100 000 per jaar) (4). Een piek wordt gezien in de 6de en 7de decade en mannen zijn frequenter getroffen dan vrouwen (3 ♂ / 2 ♀). Het anaplastisch astrocytoom (WHO-graad III) situeert zich tussen het astrocytoom (WHO-graad II)


|4

en het glioblastoma multiforme (WHO-graad IV). De hoogste incidentie wordt gezien in de 4e en 5e levensdecade (11).

De hooggradige gliomen kunnen de novo ontstaan of kunnen ontstaan uit laaggradige gliomen na de-differentiatie. Hierbij treedt er tijdens de progressie van een laaggradig astrocytoom (II) naar anaplastisch astrocytoom (III) en naar glioblastoma multiforme (IV) een stapsgewijze accumulatie van genetische mutaties/alteraties op. Astrocytoom graad III wordt op dezelfde manier behandeld als graad IV, maar heeft een betere prognose (ongeveer 2 à 3 jaar). De prognose van het glioblastoma multiforme is slecht. Veelal sterven patiënten met een WHOgraad IV binnen het jaar. Jongere patiënten bij wie het glioblastoma multiforme secundair is ontstaan, hebben een betere prognose na heelkunde (4;8).

1.2 Magnetic resonance imaging Magnetic resonance imaging (MRI) speelt een belangrijke rol in de diagnostiek en evaluatie van hersentumoren. MRI is superieur aan computed tomography (CT) voor wat betreft de beeldvorming van de hersenen omdat met MRI meer anatomische details te zien zijn: deze beeldvormingstechniek wordt net zoals CT gekenmerkt door een hoge resolutie maar bij MRI is het contrast tussen weke delen beter dan bij CT. Daarom is MRI geschikt om normaal hersenweefsel van abnormaal hersenweefsel te differentiëren. Het laat toe het volume, de lokalisatie en de kenmerken (massa-effect met eventuele intracraniële drukstijging, oedeem, bloeding en necrose) van de tumor te bepalen. MRI is bovendien nodig om de chirurgie te plannen en is uiterst geschikt om behandeling op de volgen. Echter, de differentiatie tussen maligne en benigne tumoren, tussen inflammatoir en tumoraal weefsel, tussen tumorrecidief of louter necrose na chemo- of radiotherapie en tussen de veranderingen na chirurgische behandeling en residuele tumor blijft moeilijk (4;12;13).

Naast anatomische informatie kan met MRI ook metabole of functionele informatie bekomen worden met op fysiologie-gebaseerde MRI-methodes zoals diffusion-weighted imaging (DWI), dynamische MRI perfusie en magnetische resonantie spectroscopie (MRS). In de klinische praktijk worden bij het vermoeden van een hersentumor de volgende drie sequenties MRIbeelden als standaard genomen: T1-gewogen voor en na toediening van contrast, fluid attenuation inversion recovery (FLAIR) en DWI (13).


|5

1.2.1 T1-gewogen MRI zonder/met contrast T1-gewogen beelden voor en na contrast zijn de standaard. Contrastaankleuring wijst op een lek van gadolinium doorheen de bloed-hersenbarrière (BHB). Een lekkende BHB is een kenmerk van hooggradige gliomen. Contrastcaptatie is echter geen synoniem voor maligniteit aangezien traag groeiende of per definitie goedaardige hersentumoren, zoals pilocytaire astrocytomen en meningiomen, eveneens een (sterke) aankleuring kunnen vertonen. T1-gewogen MRI-beelden zijn echter wel een goede methode voor het opsporen van gliomen en voor het aflijnen van de pathologische zone, maar zijn minder geschikt voor gradering ervan (13;14). De eigenschappen van de laaggradige en hooggradige gliomen op T1-gewogen beelden zijn als volgt: 

Laaggradige gliomen

Het pilocytair astrocytoom presenteert zich als een goed omschreven letsel en kleurt na het toedienen van gadolinium vaak aan. Het astrocytoom is weinig celrijk en bevat veel water waardoor een laag signaal op T1-gewogen beelden en een hoog signaal op T2-gewogen beelden wordt gezien. Er is geen of weinig peritumoraal oedeem en het letsel is vaak geassocieerd met cystenvorming. Het astrocytoom WHO-graad II heeft op MRI een relatief homogeen karakter, maar soms presenteert het zich als een heterogeen letsel. Meestal is er na toediening van gadolinium geen aankleuring te zien en vaak is er een corticale component waardoor de grens tussen de witte en grijze hersenstof vervaagt. De calcificaties die zich in 20% van de astrocytomen met graad II voordoen, worden gemakkelijker met CT gezien (15). 

Hooggradige gliomen

Het anaplastisch astrocytoom is op T1-gewogen beelden te herkennen aan zijn heterogene structuur. Het vasogeen oedeem is radiologisch vaak moeilijk te onderscheiden van de tumor (8). Ook hier is het MRI-beeld variabel. Soms zijn er bloedingen in de tumor te zien. Na het toedienen van gadolinium is de aankleuring van een glioom graad III variabel. Bij graad IV wordt vaak een dikke ringvormige aankleuring gezien. Centrale necrose of vasculaire proliferatie met getromboseerde vaten zijn kenmerkend voor het glioblastoma multiforme (4).

1.2.2 Fluid attenuation inversion recovery Fluid attenuation inversion recovery (FLAIR) is een T2-gewogen MRI-sequentie waarop het signaal van het cerebrospinaal vocht wordt onderdrukt zodat periventriculair gelegen letsels duidelijker zichtbaar worden. FLAIR-beeldvorming is zeer sensitief voor subtiele veranderingen in contrast (watergehalte) tussen de hersenstructuren waardoor het gemakkelijker wordt om de grens van de tumor af te lijnen en tumor van oedeem te onderscheiden dan op T1-gewogen beelden (13).


|6

1.2.3 Magnetization prepared rapid acquisition gradient echo Magnetization prepared rapid acquisition gradient echo (MPRAGE) is een snelle driedimensionele T1-gewogen sequentie die zeer nuttig is omdat het volumetrische data oplevert die gebruikt kunnen worden om beelden van verschillende modaliteiten, bijvoorbeeld PET en MRI, te coregistreren.

1.3 Positron emission tomography Positron emission tomography (PET) levert net zoals magnetische resonantie spectroscopie (MRS) functionele informatie op over biochemische processen in de tumor. Verschillende tracers kunnen gebruikt worden om een beter begrip te krijgen van de pathofysiologie. Afhankelijk van de gebruikte tracer kan het glucosemetabolisme (met FDG), de proteïne synthese (met aminozuren), de DNA-synthese (met thymidine), de membraansynthese (met choline), de cerebrale bloedflow en hypoxie (met misonidazole) bestudeerd worden. De PETbeeldvorming wordt gebruikt voor diagnose en graderen van tumoren, voor het leiden van de stereotactische biopsie en voor het monitoren van de therapie. De techniek laat bovendien toe een onderscheid te maken tussen tumorrecidief en radionecrose. De radio-isotopen die gebruikt worden

in

deze

studie,

namelijk

[18F]-fluorodeoxyglucose

([18F]FDG)

en

[18F]-

fluoromethylcholine ([18F]FMC) visualiseren het glucosemetabolisme, respectievelijk de synthese van membraanlipiden (12;16-18).

1.3.1 [18F]-Fluorodeoxyglucose [18F]-Fluorodeoxyglucose ([18F]FDG) werd het eerst gebruikt in 1982 bij de evaluatie van cerebrale gliomen en is nu de meest gebruikte PET-tracer voor metabole studies van de primaire hersentumoren (16;17). De chemische structuur wordt afgebeeld in figuur 1.

Figuur 1: Structuurformules van glucose en analogen: 2-deoxyglucose (DG) en [18F]-fluorodeoxyglucose ([18F]FDG) Bron: Vallabhajosula (2007) (18).


|7

De beeldvorming met [18F]FDG is gebaseerd op de gelijkenissen tussen glucose en [18F]FDG, namelijk het glucosetransport via transporters en de intracellulaire fosforylatie door het enzym hexokinase. Zo wordt het glucose-6-fosfaat gevormd dat verder als substraat dient in de glycolyse. [18F]FDG wordt op dezelfde manier in de cel opgenomen en gefosforyleerd maar wordt niet verder gemetaboliseerd (fig. 2). Er is dus accumulatie van [18F]FDG in de cel (12;16). Door het gebruik van radioactief gemerkt fluor-isotoop kan de opstapeling gedetecteerd worden met PET (16). De PET-beelden worden visueel beoordeeld door de [18F]FDG-opname in de tumor te vergelijken met de [18F]FDG-opname in de contralateraal normaal uitziende witte of grijze stof. [18F]FDG-PET is uitermate geschikt voor evaluatie van de graad van de tumor. In eerdere klinische studies werd aangetoond dat het glucosemetabolisme in hersentumoren een meer accurate weerspiegeling is van de graad van de tumor dan de mate van contrastcaptatie op MRI (19). [18F]FDG-PET heeft dan ook een prognostische waarde omdat een hoger metabolisme wijst op een agressiever biologisch gedrag van de tumor en dus een snellere progressie (20).

Figuur 2: Het cellulaire metabolisme Bron: Vallabhajosula (2007) (18).

van

glucose

en

[18F]FDG.

In de maligne cel is de gewijzigde [18F]FDG-opname het gevolg van de toegenomen expressie van glucosetransporters ter hoogte van de membraan en de verhoogde glycolytische activiteit in de tumorcellen (12;16). In tegenstelling tot andere organen gebruiken de hersenen bijna exclusief glucose om in hun energiebehoefte te voorzien. Bijgevolg is er in de grijze stof in het bijzonder een hoge achtergrondopname van [18F]FDG. Door het hoge basale glucose metabolisme in normale grijze stof en de hoge [18F]FDG accumulatie in maligne tumoren is het moeilijk om een onderscheid te maken tussen tumor en normale hersenen waardoor de


|8

sensitiviteit bij zowel een nieuwe diagnose als bij een tumorrecidief wordt verlaagd. Ook de specificiteit is laag omdat inflammatoire cellen eveneens gretig [18F]FDG opnemen (12;17). 

Dual-time point PET

De accuraatheid van de [18F]FDG PET-beeldvorming kan verbeterd worden door dual-time point PET. Dual-time point PET bestaat uit twee PET-opnames: de eerste gebeurt op het conventionele tijdstip en wordt in dit werk verder aangeduid als de vroege PET (PET V of PET60), de tweede PET-opname wordt pas genomen 3 tot 8u na injectie van [18F]FDG en wordt in dit werk verder late PET (PET L of PET300) genoemd. In verschillende studies over late PET-opnames en dual-time point PET-beeldvorming kan aangetoond worden dat de [18F]FDG-opname in tumoren pas een plateaufase bereikt na het tijdstip van de conventionele PET-opname (45 à 60 minuten na [18F]FDG-injectie) (3). Spence et al. toonde aan dat de [18F]FDG-opname in maligne tumoren blijft toenemen tot 180 min. na toediening van de tracer (3). Tumor en normale hersenen kunnen van elkaar onderscheiden worden op PET300 omdat de afbraak, of liever omzetting door defosforylatie, van [18F]FDG-6-fosfaat verschillend is in normale grijze stof versus tumoraal weefsel. Op een „vroeg‟ tijdstip is het verschil tussen beiden te klein om een duidelijk onderscheid te maken. Na verschillende uren is het tumorweefsel beter te onderscheiden van het normale hersenweefsel omdat er een hogere afbraak is van [18F]FDG6-fosfaat in het normale weefsel in vergelijking met het tumorale hersenweefel bij een late PETopname. Door de tragere eliminatie van [18F]FDG in het tumorweefsel wordt het contrast tussen beide weefsels vergroot (12).

1.3.2 [18F]-Fluoromethylcholine Choline is een voedingsbestanddeel en een precursor in de biosynthese van fosfolipiden, de essentiële componenten van alle celmembranen (18). Door middel van een specifieke transporter wordt choline de cel binnengebracht, waar het vervolgens wordt gefosforyleerd tot fosfatidylcholine, geacetyleerd tot de neurotransmitter acetylcholine of geoxideerd tot betaïne (trimethylglycine) (fig. 3). Het cholinekinase-enzym, dat sterk aanwezig is in de lever, de hersenen en de long, fosforyleert choline tot fosforylcholine dat intracellulair wordt opgeslagen en verder wordt omgezet in fosfatidylcholine (lecithine). Lecithine is een belangrijk fosfolipide dat noodzakelijk is voor de membraansynthese (12;18;21).

Maligne cellen hebben een hogere proliferatiesnelheid dan normale cellen. De toegenomen proliferatie zorgt voor een verhoogde aanmaak en afbraak van celmembraan. Hierdoor is er een grotere hoeveelheid celmembraancomponenten nodig en wordt er meer fosforylcholine en dus lecithine geproduceerd. Snel prolifererende tumoren bevatten bijgevolg grote hoeveelheden Ine De Ruyck | Jel Van Hauwe

|9

lecithine (12;18;21). Bovendien wordt de maligne transformatie ook gekenmerkt door opregulatie van het choline kinase enzym, wat eveneens de opname van choline in de maligne cel verhoogt (12;21).

Figuur 3: De drie potentiële metabolisatiewegen die 11C-choline kan ondergaan in de cel. De asteriks duidt de positie van 11C aan. Choline wordt gefosforyleerd, geoxideerd of geacetyleerd. Zo worden respectievelijk fosforylcholine (bouwsteen van membranen), acetylcholine (neurotransmitter) en betaïne gevormd. Bron: Roivainen et al. (2000) (21).

Aanvankelijk werd [11C] methylcholine (11C-choline) gebruikt in de diagnostiek van hersentumoren. Roivainen et al. onderzocht de biodistributie van concentratie

11

C-choline bij ratten. De

11

C-choline in het plasma neemt na intraveneuze injectie zeer snel af. Simultaan

stijgt de concentratie van het belangrijkste afbraakproduct van choline, betaïne, snel (fig. 4). Het 11

C-choline accumuleert vooral in de lever, de long, de nier en de bijnieren en in mindere mate

in de hersenen. De maximale opname van 11C-choline wordt in de nieren gezien, tien minuten na injectie van de tracer. Uit de tijdsactiviteitscurve van

11

C-choline blijkt dat na een 20-tal

minuten een plateaufase bereikt wordt. De concentratie van 11C-choline verandert na dit tijdstip nauwelijks (fig. 4) (21). Hieruit volgt dat een dual-time point PET weinig zin heeft met choline.


| 10

Figuur 4: Het percentage van 11C-choline en 11C-betaine in het arteriële bloed van negen patiënten met een hersentumor. Er is een snelle daling van de concentratie van 11Ccholine maar na 20 minuten blijft de concentratie wel gelijk. Bron: Roivainen et al. (2000) (21).

De korte halfwaardetijd (t ½) van 11C –choline (t ½=20 minuten) heeft er toe geleid dat cholineanalogen met [18F] (t

½=120

minuten), waaronder [18F]-fluoromethylcholine ([18F]FMC),

ontwikkeld werden. [18F]FMC benadert het transport en metabolisme van endogeen choline beter dan andere analogen (22). Bovendien heeft het choline kinase enzym een goede affiniteit voor [18F]FMC. Dit is van groot belang aangezien de fosforylatie van [18F]FMC essentieel is voor de PET-beeldvorming. De fosforylatie zorgt ervoor dat het choline-analoog immers in de kankercel vastgehouden wordt. De opname van [18F]FMC in normale hersenen is laag waardoor een duidelijk onderscheid tussen tumoraal en normaal hersenweefsel mogelijk is (23). Aangenomen wordt dat de biodistributie van [18F]FMC gelijklopend is met die van 11C-choline (24;25).

1.4 Biopsie Een weefseldiagnose is nodig om een correcte behandeling in te stellen. In ongeveer 95% van de gevallen leidt dit tot een eenduidige diagnose. De risico‟s van een biopsie moeten afgewogen worden tegenover de voordelen. Het risico op complicaties, zoals een bloeding met belangrijke neurologische implicaties, is groot bij patiënten met een diep gelegen tumor of een tumor in een eloquente regio (9). De morbiditeit (4%) is vaak reversibel. In 1% van de gevallen is het nemen van een biopt fataal (26).


| 11

Een probleem bij de plaatsbepaling van de biopsie is dat hersentumoren een heterogene samenstelling hebben met zones van verschillende graad van maligniteit (9). Dit betekent dat in eenzelfde tumor zowel hoog- als laaggradige componenten gevonden kunnen worden. De hoogste graad bepaalt echter de prognose. Daarom is het doelwit voor de stereotactische biopsie de zone met de hoogste graad die conventioneel wordt beschouwd als de contrastcapterende zone op T1-gewogen beelden met gadolinium. Wong et al. stelt echter dat het nemen van een stereotactische biopsie op geleide van [18F]FDG-PET meer accurate informatie over de werkelijke graad van de tumor biedt, omdat de [18F]FDG-opname beter correleert met de tumorgraad. [18F]FDG-PET kan dus gebruikt worden voor het definiëren van de meest metabool actieve zone voor stereotactische biopsie. Dit verhoogt de diagnostische accuraatheid en laat toe het aantal biopsieën te reduceren. Door coregistratie van MRI- en PET-beelden kan de neurochirurg op basis van de plaatsbepaling van de biopsie op het PET-beeld de coördinaten van de biopsie en het traject ervan op het MRI-beeld bepalen (17).


| 12

2 Methodologie 2.1 Patiëntenpopulatie 2.1.1 [18F]-Fluorodeoxyglucose Vierentwintig opeenvolgende patiënten die in de periode tussen 2008 en 2011 zowel een MRI als een PET-onderzoek van de hersenen ondergingen, worden geïncludeerd. Het PET-onderzoek bestaat uit een PET-opname op het conventionele tijdstip (45-60 min. na injectie van de tracer) en een PET-opname op een later tijdstip (300-360 min. na injectie van de tracer), vandaar de benaming dual-time point. Van vier patiënten zijn de gegevens verloren gegaan. Bij twee patiënten was de diagnose verschillend van een glioom. Zeventien patiënten, zeven mannen en tien vrouwen, met een gemiddelde leeftijd van 44 jaar (20-78 jaar; SD 16,3 jaar) bij wie de anatomopathologische diagnose van een glioom werd gesteld, worden uiteindelijk geïncludeerd. In figuur 5 wordt de verdeling van de leeftijd van de patiënten volgens het geslacht en de WHOgraad uitgezet.

Figuur 5: Verdeling van de leeftijd volgens geslacht enWHO-graad.

Bij 14 van de patiënten was epilepsie het klinische probleem. Bij de overige drie patiënten gaven verwardheid en hallucinaties, paresthesiëen of visusproblemen en hoofdpijn de aanleiding tot verder onderzoek. Het anatomopathologisch onderzoek van de stereotactische biopten leidde tot de diagnose van acht laaggradige gliale tumoren waaronder zeven WHO-graad II gliomen en één pilocytair astrocytoom (WHO-graad I), vijf anaplastische astrocytomen (WHO-graad III) en


| 13

vier glioblastoma‟s (WHO-graad IV). De procentuele verdeling van de verschillende types van de gliomen wordt voorgesteld in figuur 6.

Figuur 6: Verdeling van de types gliomen in de studiegroep. De laaggradige tumoren bestaan uit astrocytomen en oligodendrogliomen en een restgroep waarin het moeilijk is om het karakter van de tumor in één celtype te omvatten. De hooggradige groep bestaat uit anaplastisch astrocytoom en glioblastoma multiforme (GBM).

2.1.2 [18F]-Fluoromethylcholine Twee patiënten uit de vorige groep en elf andere patiënten ondergingen een PET-onderzoek met [18F]-fluoromethylcholine ([18F]FMC). Er worden slechts negen patiënten geïncludeerd omdat er bij drie patiënten een probleem is met de MRI-beelden of omdat een CT-scan in plaats van MRI werd genomen omwille van de aanwezigheid van een metalen clip. Eén patiënt wordt uitgesloten omwille van de diagnose van multiple sclerose, ondanks de presentatie op beeldvorming van een solitair ruimte-innemend proces. De gemiddelde leeftijd van de negen patiënten is 52 jaar (35-71 jaar; SD 14,4 jaar). Vijfmaal wordt histologisch een glioblastoma (vier mannen, één vrouw) en driemaal een anaplastisch astrocytoom (twee mannen, één vrouw) vastgesteld. Bij vier patiënten was de klacht bij aanvang epilepsie, bij twee patiënten paresthesiëen met een onvaste gang. Bij de overige patiënten leidden fatische stoornissen, draaierigheid en gedrags- en karakterverandering tot verder onderzoek.


| 14

2.2 Magnetic resonance imaging Magnetic resonance imaging (MRI) wordt beschouwd als de meest accurate methode om letsels in de hersenen te detecteren (9). De MRI in deze studie gebeurt met een 3 Tesla MRI-scanner. De acquisitieduur voor driedimensionale (3D) magnetization prepared rapid acquisition gradient echo (MPRAGE) T1-gewogen beelden met isometrische voxels van 0,9 mm x 0,9 mm x 0,9 mm is 4 minuten.

Figuur 7: Links: Een MPRAGE-beeld van een hooggradig glioom in de linker pariëtale kwab. Een doorsnede van het stereotactisch kader dat gebruikt wordt voor de exacte lokalisatie van de biopsie, is op dit MRI-beeld zichtbaar als punten rondom de schedel. Rechts: Een MRI van een patiënt met een hooggradig glioom. Bij deze patiënt werd een „frameless‟ biopsie uitgevoerd met fiducial markers. Deze fiducial markers zijn op het MRI-beeld aangeduid met een rode cirkel.

Op de MPRAGE-beelden worden hersenletsels scherp afgelijnd omdat deze sequentie beschikt over een goede signaal-ruis verhouding, een duidelijk contrast tussen de witte en de grijze stof en dus een fijn anatomisch detail (27). Op het MPRAGE-beeld (fig. 7, links) is een doorsnede van het stereotactisch kader te herkennen aan de punten die buiten de schedel gelegen zijn. Bij een aantal patiënten in de cholinestudie werd de biopsie „frameless‟ genomen waardoor niet het Leksell kader maar wel fiducial markers op de schedel zichtbaar zijn. FLAIR, T2 en T1 voor en na gadolinium toediening worden gebruikt voor diagnose.


| 15

2.3 Positron emission tomography 2.3.1 [18F]-Fluorodeoxyglucose Op de conventionele [18F]FDG PET-beelden zijn hersentumoren soms moeilijk te herkennen wegens het hoge basale glucosemetabolisme van de grijze stof. Op PET300 neemt het contrast tussen tumor en het normale hersenweefsel toe. Omdat gliomen relatief meer [18F]FDG opnemen dan gezond hersenweefsel is het op PET300 makkelijker om een tumor te herkennen. Late PET-beelden bieden dus een meerwaarde voor de diagnostiek van hersentumoren (8).

De patiënten zijn minstens gedurende 6u voorafgaand aan het onderzoek nuchter. De tracer wordt intraveneus toegediend. De acquisitieduur voor een conventionele opname is 10 tot 15 minuten en wordt verdubbeld voor PET300. De langere acquisitieduur compenseert de ongunstige signaal-ruis verhouding in de late beelden door de afname van de hoeveelheid counts met de tijd. De voxel-grootte van een hersen PET-onderzoek is 2 mm x 2 mm x 2 mm.

2.3.2 [18F]-Fluoromethylcholine In tegenstelling tot de dual-time point beeldvorming met [18F]FDG wordt bij de PETbeeldvorming met choline in deze studie een statische opname 30 minuten na injectie van de tracer gemaakt.

2.4 Biopsie Alle patiënten kregen een stereotactische biopsie. Voor de planning ervan wordt gebruik gemaakt van MPRAGE-beelden met gadolinium met stereotactisch kader of fiducial markers. Dit systeem laat toe om ieder punt in de ruimte ondubbelzinnig te lokaliseren aan de hand van x, y en z-coördinaten in een Cartesiaans assenstelsel. De coördinaten van de exacte biopsieplaats worden genoteerd en zullen gebruikt worden voor verdere analyse. In de bijlagen zijn afbeeldingen te vinden van het Leksell kader en de fiducial markers (bijlage 1).


| 16

2.5 Procedure 2.5.1 Fusie van het MRI-beeld en het PET-beeld De gebrekkige anatomische informatie in de PET-beelden maakt een coregistratie met MRIbeelden noodzakelijk (fig. 8). In PMOD software worden de MPRAGE- en [18F]FDG PETbeelden ingeladen en gecoregistreerd.

Figuur 8: MRI- en [18F]FDG PET-beelden vóór fusie. Een fusie van beide beelden laat toe om de anatomische en functionele informatie accuraat te vergelijken.

2.5.2 Coördinaten van de biopsie Omdat de anatomische ruimtes zoals gedefinieerd voor MRI en PET niet overeenstemmen, moeten de coördinaten van de stereotactische biopsie omgezet worden naar de PMODwerkruimte. De coördinaten (x, y, z) van de biopsie worden op de dienst neurochirurgie verzameld. Vervolgens worden de coördinaten omgezet naar coördinaten (X, Y, Z) die bruikbaar zijn in de PMOD software. De omrekenformule is gebaseerd op driehoeksmeetkunde waarbij eerst de coördinaten van het middelpunt van het stereotactisch kader op het MRI-beeld worden bepaald. De volledige omzetting is te vinden in de bijlagen (bijlage 2).

2.5.3 Volume of interest De berekende coördinaten (X, Y, Z) geven de exacte locatie van de biopsie op de MPRAGEbeelden aan. Op die plaats worden volumes of interest (VOIs) getekend, namelijk sferen met als middelpunt de biopsieplaats en een diameter van 2 mm, 10 mm en 20 mm. De VOIs worden op het MRI-beeld getekend en nadien ook geprojecteerd op de PET/MRI fusiebeelden (fig. 9). Merk op dat de sfeer met een diameter van 2 mm overeenkomt met de grootte van één voxel op het PET-beeld.


| 17

Er worden twee extra VOIs getekend, één VOI voor het cerebellum en één VOI voor de hersenen (whole brain). Deze twee VOIs zijn in een verdere stap van de verwerking nodig bij de normalisatie van het aantal counts in de VOIs. Het normaliseren laat toe de patiënten onderling te vergelijken omdat op deze manier de interindividuele variabiliteit in de metabolisatie van glucose wordt omzeild (28).

Figuur 9: De coördinaten van de biopsie worden na omrekening via driehoeksmeetkunde in het MPRAGE-beeld gebruikt als middelpunt voor het tekenen van drie VOIs. De VOI‟s hebben een diameter van 2, 10 en 20 mm. De kleinste VOI is op deze afbeeldingen niet te zien. De referentieregio‟s whole brain en cerebellum worden uitgetekend op respectievelijk het PET- en MRI-beeld.

In elke VOI wordt het gemiddelde aantal counts berekend. Dit gebeurt voor zowel PET60 als voor PET300. Het gemiddelde aantal counts in een VOI is een maat voor de [18F]FDGopstapeling in het desbetreffende volume. Voor elke patiënt wordt de ratio berekend van het gemiddeld aantal counts in elk van de drie VOIs ten opzichte van het cerebellum én de hersenen (whole brain), en dit zowel voor de vroege als de late PET-beelden. VOI3, met een diameter van 20 mm, kan deels buiten de contouren van de hersenen gelegen zijn of kan andere structuren omvatten die niet tot de hersenen behoren. Hierdoor sluipt er een fout in het gemiddeld aantal counts in VOI3. Om die reden worden in een aantal gevallen de ratio‟s die betrekking hebben op VOI3 niet gebruikt voor een verdere verwerking. Het al dan niet schrappen van een VOI3 wordt beslist op basis van visuele inspectie. In figuur 10 is duidelijk dat de groene cirkel, die VOI3 voorstelt, buiten de schedel gelegen is. Verder is op de axiale doorsnede te zien dat deze VOI ander weefsel meeneemt dat niet tot de hersenen behoort. In de database worden de geschrapte VOI3-waarden als missing data ingevuld.


| 18

Figuur 10: Axiale en coronale MRI-beelden waarop VOI3, met een diameter van 20 mm, te zien is. In deze drie voorbeelden ligt VOI3 buiten de hersenen, wat illustreert dat deze VOI niet steeds bruikbaar is voor een accurate analyse.

2.6 Analyse 2.6.1 [18F]-Fluorodeoxyglucose Om na te gaan of er door middel van een verschil in [18F]FDG-captatie een onderscheid kan gemaakt worden tussen hooggradige en laaggradige gliomen wordt het gemiddeld aantal counts op vier PET-beelden bekeken, namelijk: op PET60 en PET300 (respectievelijk VOI V en VOI L), op het subtractie PET-beeld (VOI L - VOI V) en op het ratio PET-beeld (VOI L / VOI V). Het subtractie PET-beeld en het ratio PET-beeld zijn bewerkingen van de originele PET-beelden, PET60 en PET300. Op deze manier worden 24 verschillende combinaties gecreëerd (3 VOI‟s x 2 referentieregio‟s x 4 PET-beelden). De statistische analyse van de bekomen data wordt uitgevoerd in SPSS en in Microsoft Excel. Hierbij wordt gebruikt gemaakt van box-and-whisker plots, of kortweg boxplots, en puntendiagrammen. Aan de hand van een receiver operating characteristic-analyse of ROCanalyse die de sensitiviteit van elk van de 24 methodes weergeeft, kan een uitspraak gedaan worden over de bruikbaarheid van de verschillende modaliteiten in het onderscheiden van hooggradige en laaggradige gliomen.

2.6.2 [18F]-Fluoromethylcholine Ook in het studiedeel met [18F]FMC wordt voor de statistische analyse zowel met Microsoft Excel als met SPSS gewerkt. Een verdeling van de counts voor graad III en graad IV tumoren wordt weergegeven in puntendiagrammen. Het kleine aantal patiënten laat echter niet toe om statistische testen uit te voeren.


| 19

3 Resultaten 3.1 [18F]-Fluorodeoxyglucose 3.1.1 Algemeen Visueel is er een verschil in [18F]FDG-captatie tussen een hooggradig en een laaggradig glioom (fig. 11). In de regel is er in een laaggradige tumor (fig. 11a) weinig [18F]FDG-captatie en ziet men in de hooggradige tumor in (fig. 11b) een sterke [18F]FDG-captatie, vooral op PET300.

a

b

Figuur 11: Beelden van een laaggradig glioom (a) en een hooggradig glioom (b). Op de MRI (links) de drie VOIs (diameter 2, 10 en 20 mm) en referentieregio whole brain. Dezelfde VOIs worden gezien op het beeld in het midden en rechts welke respectievelijk de conventionele (PET 60) en late (PET300)PETbeelden zijn. In (a) is er weinig [ 18F]FDG-captatie, zowel op PET60 als op PET300. In (b) is er een sterke [18F]FDGcaptatie, vooral op PET300.

Bij een hooggradige tumor (tabel 1) is er op PET300 ten opzichte van PET60 een toename van het gemiddeld aantal counts. Dit wordt gezien in elke VOI. Hetzelfde resultaat wordt ook gezien bij andere hooggradige gliomen in de studie.


| 20

Een dergelijke tabel wordt voor elke patiënt afzonderlijk opgesteld. Deze zijn te vinden in de bijlagen (bijlage 6). Het is belangrijk te vermelden dat steeds de genormaliseerde - en niet de absolute - waarden worden weergegeven.

Tabel 1: Resultaten van een patiënt met een hooggradig glioom. Het gemiddeld aantal counts per volume of interest (VOI), genormaliseerd naar de referentieregio‟s: whole brain en cerebellum. Dit zowel voor vroege (V) als late (L) [18F]FDG PET-opnames. Met de percentages wordt de stijging of daling t.o.v. de referentieregio bedoeld. Bij een hooggradig glioom wordt over het algemeen een toename gezien van de [18F]FDG-captatie.

Normalisatie naar whole brain

Normalisatie naar cerebellum

VOI1

V = 1,115 L = 1,518

V=1,127 L=1,778

VOI2

V = 1,021 L = 1,255

VOI3

V = 0,891 L =1,029

V = 11,5% hoger L = 52% hoger Toename: 40,5% V = 2% hoger L = 25,5% hoger Toename: 23,5% V = 11% lager L = 3% hoger Toename: 14%

V=1,033 L=1,470 V=0,901 L=1,024

2

V=12,5% hoger L=77,8% hoger Toename: 65,3% V=3,3% hoger L=47% hoger Toename: 43,7% V=9,9% lager L=2,4% hoger Toename: 2,5%

Figuur 12 illustreert de toename van het gemiddeld aantal counts

1,5

tussen PET60 en PET300 en dit

1

WB C

0,5

voor

beide

referentieregio‟s:

cerebellum en whole brain. In

VOI2

op

PET300

is

de

[18F]FDG-captatie in de tumor 0 VOI 1 V VOI 1 L VOI 2 V VOI 2 L VOI 3 V VOI 3 L

26% hoger dan in whole brain; wanneer de captatie in de tumor

Figuur 12: Vergelijking van het gemiddeld aantal counts tussen de twee refentieregio‟s whole brain (WB) en cerebellum (C) voor een hooggradige tumor. De vroege (V) VOIs hebben lagere waarden dan de late (L) VOIs.

vergeleken wordt met deze van het cerebellum is er een stijging van 47% (tabel 1 en fig. 12).

Met cerebellum als referentieregio is het gemiddeld aantal counts voor de verschillende VOIs op de twee PET-opnames over het algemeen hoger dan wanneer whole brain als referentieregio wordt gebruikt (fig. 12). De normalisatie naar cerebellum geeft bovendien aanleiding tot een grotere toename van het gemiddeld aantal counts tussen PET60 en PET300. Dit blijkt ook uit tabel 1: in VOI1 is de captatie op PET300 meer dan 20% groter wanneer het cerebellum gebruikt wordt als referentieregio. Het gemiddeld aantal counts in de VOIs op PET60 verschilt niet zo sterk tussen beide referentieregio‟s (± 1% groter in VOI1 wanneer cerebellum de referentieregio


| 21

is). Dit heeft als gevolg dat de toename in het aantal counts op PET300 ten opzichte van PET60 groter zal zijn wanneer het cerebellum gebruikt wordt als referentieregio.

Bij laaggradige gliomen wordt over het algemeen een afname gezien van het gemiddeld aantal counts tussen PET60 en PET300. Wanneer men de captatie van de tumor in VOI2 vergelijkt met de captatie in whole brain is deze ter hoogte van de tumor 42% lager op PET60; op PET300 is er een daling van 59%. Dit geeft een afname van het gemiddeld aantal counts van zo‟n 16% tussen PET60 en PET300 (tabel 2).

Tabel 2: Resultaten van een patiënt met laaggradig glioom Het gemiddeld aantal counts per volume of interest (VOI), genormaliseerd naar de referentieregio‟s: whole brain en cerebellum. Dit zowel voor conventionele of vroege (V) als late (L) [18F]FDG PET-opnames. Met de percentages wordt de stijging of daling t.o.v. de referentieregio aangetoond. Bij een laaggradig glioom wordt over het algemeen een afname gezien van de [18F]FDG-captatie.

VOI1

VOI2

VOI3

Normalisatie naar whole brain V = 0,573 V = 42,7% lager L = 0,414 L = 58,6% lager Afname: 15,9% V = 0,579 V = 42,1% lager L = 0,413 L = 58,7% lager Afname: 16,6% V = 0,691 V = 30,9% lager L = 0,574 L = 42,6% lager Afname: 11,7%

De afname in het gemiddeld aantal

counts

Normalisatie naar cerebellum V = 0,581 V = 41,9% lager L = 0,490 L = 51% lager Afname: 9,1% V = 0,587 V = 41,3% lager L = 0,489 L = 51,1% lager Afname: 9,8% V = 0,701 V = 29,9% lager L = 0,679 L = 32,1% lager Afname: 2,2%

0,8

beide 0,7 opnames wordt in figuur 13 0,6 geïllustreerd

en

tussen

is

consistent 0,5

aanwezig in elke VOI. Bovendien is deze afname tegengesteld aan

0,4

WB

0,3

C

0,2

de toename van het gemiddeld 0,1 aantal counts tussen PET60 en de 0 PET300 die gevonden wordt voor hooggradige gliomen. Het gemiddelde aantal counts in elke VOI is over het algemeen

VOI 1 V VOI 1 L VOI 2 V VOI 2 L VOI 3 V VOI 3 L Figuur 13: Vergelijking van het gemiddeld aantal counts tussen de twee referentieregio‟s whole brain (WB) en cerebellum (C) voor een laaggradige tumor. De vroege (V) VOIs hebben hogere waarden dan de late (L) VOIs.

groter op de twee PET-beelden wanneer het cerebellum gebruikt wordt als referentieregio. Het gemiddeld aantal counts op PET300 in VOI2 is gelijk aan 0,413 wanneer whole brain de


| 22

referentieregio is. Wanneer het cerebellum gebruikt wordt voor de normalisatiestap is het gemiddeld aantal counts in VOI2 gelijk aan 0,489 (tabel 2). De normalisatie naar cerebellum geeft bovendien aanleiding tot een kleinere afname van het gemiddeld aantal counts in de VOIs tussen PET60 en PET300. In VOI1 is er bijvoorbeeld een daling van de captatie van 16% tussen PET60 en PET300 wanneer genormaliseerd wordt naar whole brain, waar dit slechts 9% is wanneer het cerebellum de referentieregio is (tabel 2). Het verschil in counts tussen de twee referentieregio‟s doet vermoeden dat whole brain relatief meer [18F]FDG accumuleert over het verloop van de tijd dan het cerebellum. Om dit na te gaan, wordt een ratio van het aantal counts in het cerebellum op het aantal counts in het „normale hersenweefsel‟ berekend. Het „normale hersenweefsel‟ wordt gedefinieerd als de referentieregio whole brain zonder cerebellum en zonder tumor. De counts van de tumor worden voor deze toepassing gelijk gesteld met de counts in VOI3. Deze VOI is voldoende groot om met zekerheid counts in abnormaal weefsel, hetzij tumor, hetzij peritumoraal oedeem, niet te includeren in het „normale hersenweefsel‟. De ratio‟s van het aantal counts in het cerebellum op het aantal counts in het „normale hersenweefsel‟ voor PET60 en PET300 worden weergegeven in een boxplot (fig. 14).

Figuur 14: De verhouding van de captatie van [18F]FDG in cerebellum (C) tegenover whole brain, met exclusie van de tumor (WB-) voor zowel PET60 als PET300. De rode lijn duidt de waarde 1 aan.


| 23

De verhouding is voor PET300-beelden kleiner dan 1 in meer dan 75% van de gevallen. Dit betekent dat na verloop van tijd de hoeveelheid [18F]FDG in het cerebellum lager is dan in het normale hersenweefsel. Er is dus relatief een grotere opname van [18F]FDG in het normale hersenweefsel in vergelijking met de opname in het cerebellum.

3.1.2 Referentieregio’s De verdeling van het gemiddeld aantal counts in VOI1 voor de twee referentieregio‟s: whole brain en cerebellum, wordt voor zowel PET60 als PET300 vergeleken in figuur 15. De resultaten die bekomen worden met whole brain of cerebellum zijn in principe gelijkwaardig zoals blijkt uit de grafieken. Verder in dit werk worden enkel de resultaten met de referentieregio whole brain besproken. De resultaten waarin cerebellum wordt gebruikt voor de normalisatiestap zijn terug te vinden in de bijlagen (bijlage 6).

Figuur 15: De verdeling van de counts in VOI1 (2 mm) wordt hier voorgesteld als een boxplot. De boxplots van VOI1 worden opgesteld voor beide referentieregio‟s whole brain (WB) en cerebellum (C).


| 24

3.1.3 VOI 1, VOI 2 en VOI 3 op PET60 en PET300 Zoals eerder aangehaald, is er in deze studie een verschil in de captatie van [18F]FDG tussen een laaggradig glioom en een hooggradig glioom. Bij een hooggradig glioom wordt over het algemeen een toename gezien van de captatie tussen PET 60 en PET300 en is de captatie in de tumor eveneens hoger dan deze in de referentieregio. Bij een laaggradige glioom is er een afname van het gemiddeld aantal counts tussen PET60 en PET300 en is de captatie in de tumor meestal lager dan deze in de referentieregio. Om dit verder te exploreren wordt de verdeling van de resultaten uitgezet als een boxplot.

Figuur 17 toont het verschil in gemiddeld aantal counts tussen hooggradige en laaggradige tumoren en dit voor zowel VOI1, 2 als 3. Binnen de groep van de hooggradige gliomen wordt het hoogste gemiddeld aantal counts gezien bij het glioblastoma multiforme (WHO-graad IV). Een lager gemiddeld aantal counts wordt gezien bij het anaplastisch astrocytoom (WHO-graad III).

In dit werk gaat het om een kleine studiepopulatie waardoor de spreiding groter is dan mochten er meer patiënten geïncludeerd zijn. De verdeling van het gemiddeld aantal counts in VOI1 wordt als voorbeeld in een puntendiagram weergegeven (fig. 16). Met de rode lijn wordt het

VOI 1-V-WB

gemiddelde bedoeld.

Figuur 16: Puntendiagram van het gemiddeld aantal counts gevonden voor VOI1 op PET60. De rode lijn duidt het gemiddelde van de counts aan. Bij de laaggradige tumoren valt de dichte verdeling op, bij de hooggradige tumoren is de verdeling breed.

2,3 2,1 1,9 1,7 1,5 1,3 1,1 0,9 0,7 0,5 0,3 laag

hoog WHO-graad

Op figuur 17d is te zien dat het gemiddeld aantal counts in VOI2 op PET300 geen overlap vertoont tussen de twee groepen, hoog- en laaggradige tumoren. Het discriminerend vermogen van de andere twee VOIs (fig. 17: a, b en e, f) is minder sterk uitgesproken.


| 25

a

b

c

d

e

f

Figuur 17: Voor zowel PET60 (V) en PET300 (L) wordt de verdeling van de waarden voor VOI1 (a en b), VOI2 (c en d) en VOI3 (e en f) weergegeven als een boxplot. Alle VOIs worden genormaliseerd naar whole brain. Er is een verschil aantoonbaar tussen de [18F]FDGcaptatie van de laaggradige versus de hooggradige tumoren. Dit verschil is het duidelijkst in (d) waar de boxplots van de laaggradige en hooggradige tumoren het minst overlappen.


| 26



Outliers

Een boxplot wordt opgebouwd uit het eerste kwartiel (Q1) of 25e percentiel en het derde kwartiel (Q3) of 75e percentiel. In het midden wordt een lijn getekend die de mediaan of 50e percentiel van de waarden voorstelt. Het verschil tussen het derde en het eerste kwartiel (Q3-Q1) wordt de interkwartielafstand genoemd (IQR). Een outlier of uitschieter wordt omschreven als een waarde die buiten het interval [Q3+ 1,5 IQR] of [Q1- 1,5 IQR] valt. In het eerste geval is het een outlier met een waarde die sterk groter is dan de mediaan, in het tweede geval gaat het om een outlier met een waarde die sterk kleiner is dan de mediaan. Een extreme is een nog sterker afwijkende waarde die buiten het interval [Q3+ 3 IQR] of [Q1-3 IQR] valt. In figuur 17a-f zijn er een aantal outliers maar er zijn geen extremen. Casus 15 is onder andere een outlier: de tumor, een glioblastoma multiforme, capteert sterk [18F]FDG en dit zowel op de conventionele PET-opname als op de late PET-opname (fig. 18).

Figuur 18: Casus 15 is een outlier in alle VOIs. Op PET60 (links) en PET300 (rechts) stelt de blauwe bol VOI1 voor. De tumor capteert sterk [18F]FDG.

Casus 10, outlier op figuur 17a, is een patiënt met een anaplastisch oligo-astrocytoom (WHOgraad III). Hier is het gemiddeld aantal counts laag ten opzichte van de mediaan. De captatie in deze tumor doet eerder denken aan de captatie van een laaggradige tumor. Op figuur 18 valt op dat de biopsie in een necrotisch gedeelte van de tumor is genomen. In VOI2 en VOI3 (fig. 17b en 17c) is deze casus geen outlier omdat deze grotere volumes bestaan uit meer dan 1 voxel en naast necrose ook viabel (tumoraal) weefsel omvatten zoals afgebeeld in figuur 19. Dit voorbeeld toont dat gliomen vaak een heterogeen karakter hebben.


| 27

Figuur 19: Casus 10, een hooggradige tumor. Omdat de biopsie in het necrotische gedeelte van de tumor werd genomen, tekent deze patiënt als een outlier met een waarde die sterk lager is dan de mediaan. De necrose is op deze sagittale opnames duidelijk te zien.

Er is bij de hooggradige gliomen nog een tweede outlier waarvoor het gemiddeld aantal counts laag is ten opzichte van de mediaan, namelijk casus 17 in VOI2 op PET300 (fig. 17d). Volgens het APD-verslag gaat het om een tumor met een heterogeen karakter met voldoende argumenten voor een hooggradig glioom. Op PET wordt echter een atypische captatie gezien (fig. 20).

Figuur 20: Casus 17, een hooggradig glioom. Het is een sterk heterogene tumor.


| 28

In de groep van de laaggradige tumoren zijn er ook outliers, meer bepaald casus 12 in VOI2 (fig. 17d) en casus 14 in VOI2 en VOI3 (fig. 17d en 17f) en dit op PET300. Onderstaand puntendiagram (fig. 21) toont dat het gemiddeld aantal counts voor de laaggradige tumoren op PET300 een zeer dichte verdeling hebben. Dit gegeven samen met de kleine studiepopulatie kan een verklaring bieden voor het feit dat de resultaten van patiënten 12 en 14 als outlier beschouwd worden.

Figuur 21: Puntendiagram van VOI2 op PET300. Bij de laaggradige tumoren vallen outliers 12 en 14 op. Door de nauwe verdeling van de waarden in deze VOI en door het lage patiëntenaantal worden deze waarden al snel als outliers gezien.

3.1.4 Subtractie en ratio van PET60 en PET300 Of er met dual-time point PET-opname een onderscheid te maken is tussen pakweg een astrocytoom (WHO-graad II) en een glioblastoma multiforme (WHO-graad IV) wordt nagegaan in 3.1.3 waar de counts beschouwd worden in de PET-beelden als dusdanig. De vraag stelt zich of een subtractie PET-beeld (VOI L - VOI V) of een ratio PET-beeld (VOI L / VOI V) equivalente informatie geven.


| 29

a

Figuur 22 geeft de verdeling van het aantal counts voor subtractie PETbeelden weer. In VOI1 en VOI2 is te zien dat bij de laaggradige tumoren ongeveer 75% van de resultaten kleiner is dan nul, wat wijst op een gemiddeld aantal counts dat lager is op PET300 dan op PET60. Er is dus een afname van de captatie.

b Bij de hooggradige gliomen is meer dan 75% van de resultaten groter dan nul, wat wijst op een gemiddeld aantal counts dat hoger is op PET300. Er is een toename van de captatie tussen PET60 en PET300. Het onderscheidend vermogen van deze drie VOIs is beperkt. De boxc

plots van PET60 en PET300 vertonen immers een belangrijke overlap.

Casus 15 is een outlier. Het betreft een glioblastoma multiforme dat

sterk

18

[ F]FDG capteert.

Figuur 22: Weergave van de subtractie PET-beelden voor VOI1 (a), VOI2 (b) en VOI3 (c) met whole brain als referentieregio (VOI L - VOI V WB). Bij de hooggradige tumoren is meer dan 75% van de resultaten groter dan 0 bij de laaggradige tumoren is 75% kleiner dan 0.


| 30

Net zoals voor het subtractie PET-beeld kan

a

men ook voor het ratio PET-beeld een grafische voorstelling van de verdeling van het gemiddeld aantal counts in de VOIs geven (fig. 23). In de groep van de laaggradige tumoren is in VOI1 en VOI2 ongeveer 75% van de resultaten kleiner dan 1 (fig. 23a en 23b). De captatie van PET60 is dus groter dan deze van PET300. Outlier hier is casus 8; het gemiddeld aantal counts is veel groter dan de mediaan.

b

Bij de hooggradige tumoren is meer dan 75% van de resultaten groter dan 1, wat betekent dat er een toename is in FDGopname tussen PET60 en PET300. In de studiepopulatie van patiënten met een hooggradig glioom wordt in VOI1 (fig. 23a) een outlier gezien. Het gaat om casus 6, een patiënt met een glioblastoma multiforme.

c

Er is een zeer duidelijke toename van het gemiddeld aantal counts op de late PET ten opzichte van de vroege PET Opnieuw is er een overlap van de boxplots en is het differentiërend vermogen van deze modaliteiten bijgevolg beperkt.

Figuur 23: Weergave van het ratio PET-beeld (VOI L / VOI V) voor VOI1 (a), VOI2 (b) en VOI3 (c) met whole brain (WB) als referentieregio. Bij de hooggradige tumoren is meer dan 75% van de resultaten groter dan 1 bij de laaggradige tumoren is 75% kleiner dan 1.


| 31

3.1.5 ROC-analyse Voorgaande grafieken illustreren de distributie van de resultaten. Er wordt ook aangetoond dat er een verschil is in [18F]FDG-captatie tussen hooggradige en laaggradige gliomen. Het is echter niet mogelijk om op basis van deze grafieken een uitspraak te doen over welke methode nu het beste is om te differentiëren tussen hooggradige en laaggradige gliomen. Een reciever operating characteristics-analyse (ROC-analyse) waarbij de hooggradige studiepopulatie tegenover de laaggradige studiepopulatie wordt uitgezet kan hier echter wel een antwoord geven. De ROC-curve maakt het immers mogelijk een uitspraak te doen over de geteste methode op basis van sensitiviteit en specificiteit. De gouden standaard om een onderscheid te maken tussen hoog- en laaggradige gliomen is de APD. Op basis van deze gouden standaard worden de patiënten ingedeeld in twee groepen. Van twee gekozen methodes wordt in figuur 24 een ROC-curve opgesteld. De ene curve (oranje) is een weergave van de resultaten in VOI2 op PET300, de andere geeft de resultaten van het ratio PET-beeld voor VOI3 weer. Als referentieregio wordt voor beide modaliteiten whole brain gebruikt.

Figuur 24: ROC-curve van twee testmethodes genormaliseerd naar whole brain. De testmethodes VOI2 op PET300 (VOI2 L WB) en het ratio PETbeeld voor VOI3 (VOI3L / VOI3V WB) worden bekeken. De area under the curve (AUC) van VOI2 is groter dan deze van de andere testmethode.


| 32

Op een ROC-curve geeft de area under the curve (AUC) de sensitiviteit van de gebruikte testmethode weer. Hoe meer de ROC-curve van een test in de linkerbovenhoek zit, hoe “beter” de test is. Dit is immers een test met een hoge sensitiviteit en specificiteit. Op de grafiek is duidelijk dat de AUC van VOI2 op PET300 hoger is (0,92) dan deze van VOI3 op het ratio PETbeeld (0,62). Een hogere sensitiviteit betekent dat met de test meer correct hooggradige tumoren zullen ontdekt worden dan wanneer de test een lagere sensitiviteit heeft. In dit onderzoek worden 24 verschillende combinaties onderzocht. Ze kunnen allemaal op bovenstaande manier (fig. 24) weergeven worden. Om het overzicht te bewaren wordt verkozen om de resultaten van de ROC-analyse, onder de vorm van de AUCs, in tabelvorm voor te stellen (tabel 3).

Tabel 3: Resultaten van de ROC-analyse De area under the curve (AUC) en standaardafwijking (SD) van de verschillende methoden wordt weergegeven met whole brain (WB) en cerebellum (C) als referentieregio. WB Methode

C AUC

SD

Methode

AUC

SD

VOI1 V

0,85

0,11 VOI1 V

0,84

0,11

VOI1 L

0,90

0,08 VOI1 L

0,89

0,09

VOI2 V

0,87

0,09 VOI2 V

0,87

0,09

VOI2 L

0,92

0,07 VOI2 L

0,93

0,07

VOI3 V

0,80

0,12 VOI3 V

0,83

0,11

VOI3 L

1

VOI3 L

1

VOI1 L / VOI1 V

0,88

0,08 VOI1 L / VOI1 V

0,90

0,08

VOI2 L / VOI2 V

0,84


0,78

0,11

VOI3 L / VOI3 V

0,62


0,54

0,19

VOI1 L - VOI1 V

0,92

0,07 VOI1 L - VOI1 V

0,94

0,07

VOI2 L - VOI2 V

0,81


0,85

0,10

VOI3 L - VOI3 V

0,85


0,58

0,20

Opmerkelijk is dat er voor VOI3, met whole brain en cerebellum als referentieregio, op PET300 een AUC = 1 wordt gevonden. Met andere woorden: het discriminerend vermogen van deze methode is 100%. Nochtans worden eerder al verschillende redenen aangehaald waarom VOI3 niet de ideale VOI is: niet alleen wordt in dit volume ander, niet-tumoraal, weefsel rond de tumor meegenomen, soms ligt deze VOI zelfs buiten de hersenen. Het resultaat berust dan ook wellicht op toeval. Om een visuele voorstelling te hebben, worden de resultaten in een staafdiagram weergegeven.


| 33

1,1 1 0,9 0,8 0,7

0,6 0,5

Legende: normalisering naar whole brain PET60 PET300

subtractie PET

ratio PET

Figuur 25: Resultaten van de ROC-analyse voor de referentieregio whole brain (WB). V staat voor PET60 en L staat voor PET300. Ook de subtractie- en de ratio-PET-beelden worden weergegeven (resp. VOI L VOI V en VOI L / VOI V).

Op basis van deze resultaten waarbij whole brain de referentieregio is (fig. 25), blijkt dat alle testen geschikt zijn om door middel van dual-time point PET de hooggradige van de laaggradige tumoren te onderscheiden omdat ze een sensitiviteit van minstens 80% hebben, met uitzondering van de ratiomethode VOI3 L / VOI3 V WB. Statistisch significante verschillen tussen de methoden worden hierdoor niet verwacht. Als er een „beste‟ methode moet uitgekozen worden dan is dit de methode die zich baseert op het gemiddeld aantal counts in VOI2 op PET300 of de subtractiemethode die zich baseert op VOI1 L - VOI1 V. De sensitiviteit van deze testen is gelijk en bedraagt 92% met SD 7,5%, wat er op wijst dat de resultaten relatief homogeen zijn.


| 34

Wanneer het cerebellum als referentieregio wordt gebruikt, worden gelijkaardige resulaten gevonden (fig. 26). Er kan opnieuw een indicatie gegeven worden van wat een goede manier zou kunnen zijn om gliomen met zones van een verschillende maligniteit van elkaar te onderscheiden. De meeste testen zijn goed tot zeer goed. Voor acht van de twaalf testmethodes is de sensitiviteit immers groter dan 80%. De „beste‟ test is hier de subtractiemethode in VOI1 (sensitiviteit 94%; SD 6,8%). Ook aan de hand van het gemiddeld aantal counts in VOI2 op PET300 is men in staat een onderscheid te maken tussen hooggradige en laaggradige gliomen (sensitiviteit 92%; SD 6%).

1,1 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5

Legende: normalisering naar cerebellum PET60 PET300

subtractie PET

ratio PET

Figuur 26: Resultaten van de ROC-analyse voor de referentieregio cerebellum (C). V staat voor PET60 en L staat voor PET300. Ook de subtractie- en de ratio-PET-beelden worden weergegeven (resp. VOI L - VOI V en VOI L / VOI V).


| 35

In figuur 27 wordt een overzicht gegeven van de ROC-analyse onder de vorm van AUCs van de 24 onderzoeksmethodes. De twee testen met het meeste onderscheidend vermogen hebben een

Figuur 27: Samenvattende tabel van de area under the curves (AUCs) van de 24 onderzoeksmethodes. De ROC-analyse van referentieregio cerebellum (C) en de ROCanalyse van referentieregio whole brain (WB) zijn hier samengevoegd.

iets hogere sensitiviteit wanneer er genormaliseerd wordt naar het cerebellum.


| 36

3.2 [18F]-Fluoromethylcholine Het studiedeel waarin [18F]-fluoromethylcholine ([18F]FMC) wordt gebruikt, bevat enkel patiënten bij wie de diagnose van een anaplastisch astrocytoom (WHO-graad III) of een glioblastoma multiforme (WHO-graad IV) wordt gesteld. De beelden van een patiënt die zowel een [18F]FDG PET-scan als een [18F]FMC PET-scan onderging, tonen dat de opname van de tracers in de normale hersenstructuren anders is (fig. 28). Bij choline is er nagenoeg geen opname in de normale hersenstructuren (met uitzondering van de plexus choreoïdus) terwijl er wel een hoge [18F]FDG-opname is in de grijze stof.

Figuur 28: [18F]FDG PET-beeld (links) en [18F]FMC PET-beeld (rechts) van dezelfde patiënt. Er is een groot verschil in de normale opname van de tracer tussen [18F]FDG en [18F]FMC.

In een eerste stap wordt de studiepopulatie als één groep geanalyseerd. De verdeling van het gemiddeld aantal counts in elke VOI van elke patiënt wordt weergegeven in de onderstaande figuur 29. De waarden worden genormaliseerd naar whole brain. Omwille van de beperkte studiepopulatie wordt hier de voorkeur gegeven aan een puntendiagram. De mediaan wordt met een rode lijn aangeduid.

Er is een grote spreiding van het gemiddeld aantal counts in de drie VOIs. Vooral in VOI1 valt de scheve verdeling van de resultaten op. De laagste waarden zijn te vinden in WHO-graad III gliomen. Het gemiddeld aantal counts van patiënten met een glioblastoma multiforme (WHOgraad IV) is hoger.


| 37

10,00 aantal counts

8,00

6,00 4,00 2,00 0,00 VOI 1

VOI 2

VOI 3

VOI Figuur 29: Verdeling van de resultaten waarbij whole brain als referentieregio gebruikt wordt. De rode lijn duidt de mediaan aan.

Ook voor de resultaten waar het cerebellum als referentieregio gebruikt wordt, wordt de verdeling van het gemiddelde aantal counts per VOI weergegeven. In figuur 30 is er opnieuw in elke VOI een grote spreiding van het gemiddeld aantal counts. De verdeling in VOI1 is hier evenwel niet zo scheef als wanneer whole brain gebruikt wordt als referentieregio. De laagste waarden op figuur 30 zijn te vinden bij patiënten met een anaplastisch astrocytoom (WHOgraad III), waar het glioblastoma multiforme (WHO-graad IV) duidelijk hogere waarden heeft.

14,00

aantal counts

12,00

10,00 8,00 6,00 4,00 2,00 0,00 VOI 1

VOI 2

VOI 3

VOI Figuur 30: Verdeling van de resultaten met cerebellum als referentieregio. De rode lijn duidt de mediaan van deze waarden aan.

De bovenstaande resultaten doen vermoeden dat een onderscheid kan gemaakt worden tussen WHO-graad III en WHO-graad IV gliomen. Daarom wordt de groep van hooggradige tumoren opgesplitst in twee groepen: graad III en graad IV gliomen. Opnieuw wordt de verdeling van het gemiddeld aantal counts bekeken op puntendiagrammen (fig. 31). Om het overzicht te bewaren worden hier enkel de resultaten waarbij het cerebellum als referentieregio gebruikt wordt,


| 38

weergegeven. De grafieken waarbij whole brain gebruikt wordt voor de normalisatiestap zijn te vinden in de bijlagen (bijlage 7). Anaplastisch astrocytoom (WHO-graad III) en glioblastoma multiforme (WHO-graad IV) kunnen van elkaar onderscheiden worden door middel van [18F]FMC PET, vooral wanneer men de mediaan met een 95% betrouwbaarheidsinterval bekijkt (fig. 31b,d en f) valt de scheiding tussen deze twee groepen op. De scheiding is het duidelijkst bij de methode die zich baseert op het aantal counts in VOI2.

a

b

c

d

e

f

Figuur 31: Verdeling van de resultaten van de drie VOIs. De grafieken a, c en e zijn puntendiagrammen. In de grafieken b, d en f worden dezelfde waarden uitgezet met behulp van error bars en de mediaan. De error bars duiden het 95% betrouwbaarheidsinterval aan.


| 39

4 Discussie 4.1 [18F]-Fluorodeoxyglucose Eerdere studies toonden aan dat de graad van [18F]FDG-opname gecorreleerd is met de tumorgraad (17;29). Delbeke et al. beschreef dat met de conventionele [18F]FDG PET-opname (PET60) een onderscheid te maken is tussen laaggradige en hooggradige gliomen (30). In dit werk wordt onderzocht of dual-time point PET (PET60 en PET300) een meerwaarde biedt in het onderscheiden van laaggradige en hooggradige gliomen en welke methode zich hier het beste toe leent.

De resultaten van het onderzoek tonen aan dat een PET300-beeld het onderscheid tussen hooggradige en laaggradige gliomen verbetert. Een late PET-opname toont een betere discriminatie tussen de normale hersenen en de laaggradige en hooggradige gliomen omdat de [18F]FDG-captatie in de grijze stof op een laat tijdstip lager is dan in de tumor. Op de conventionele PET-beelden is dit onderscheid niet zo eenvoudig omdat de grijze stof en hooggradige gliomen, en witte stof en laaggradige gliomen in gelijke mate [18F]FDG opnemen (20;31).

Omwille van het beperkte steekproefaantal leveren statistische testen geen significante resultaten op, maar ROC-curves en de bijhorende AUCs geven een idee van de waarde van een bepaalde test. Uit de 24 geteste methodes is de modaliteit die zich baseert op het gemiddeld aantal counts in VOI2 op de late PET-opname (VOI2 L) de „beste‟ methode. De sensitiviteit voor de testmethode VOI2 op PET300 is 92% (SD 7,5%) en 93% (SD 6,8%) bij normalisatie naar respectievelijk whole brain en cerebellum. Daarnaast is ook het subtractie PET-beeld in VOI1 (VOI1 L - VOI1 V) een geschikte methode. De sensitiviteit is voor deze methode ook 92% (SD 7,5%) bij normalisatie naar whole brain. Wanneer genormaliseerd wordt naar cerebellum is de sensitiviteit gelijk aan 94% (SD 6,8%). Hiermee wordt aangetoond dat een late PET-opname (PET300) en dual-time point PET beter zijn dan alleen een conventionele PETopname (PET60) in het onderscheiden van tumorgraden. Dae-Weung et al. concludeerde hetzelfde (32). In deze studie werd de tracer opname gemeten als standardized-uptake value (SUV)-waarden en werden CT-beelden gebruikt. Bovendien werden regions of interest (ROIs) (tweedimensionaal) in plaats van volumes of interest (VOIs) (driedimensionaal) getekend. Spence et al. kwam eveneens tot het besluit dat een latere PET-opname een meerwaarde biedt in het graderen van gliomen (3). Ook zij tekenden ROIs, maar dan op MRI. De door ons getekende


| 40

VOIs geven een driedimensionale weergave van de gewenste tumorzone, namelijk de zone rond de plaats van biopsie.

In de meeste andere studies wordt - in tegenstelling tot onze studie waarin met counts wordt gewerkt - met standardized uptake value (SUV) gewerkt. SUVs worden berekend door het nemen van de ratio van de gemiddelde activiteit in de ROI of VOI (MBq/mL) op de geïnjecteerde dosis (MBq) per lichaamsgewicht (g) (33). Hustinx et al. toonde aan dat het bloedglucosegehalte op het ogenblik van injectie van de tracer omgekeerd evenredig is met de SUVs in de normale hersencortex, maar niet met de SUVs in de witte stof (28). Ook kon er geen statistisch significante correlatie worden aangetoond tussen de SUV-waarden en de tijd tussen injectie en opname, wat wel van groot belang is bij dual-time point PET. Activiteitsratio‟s, uitgedrukt in counts, lieten wel toe een onderscheid te maken tussen gliomen en andere tumoren. Het onderscheid is nog duidelijker wanneer ratio‟s worden gebruikt die de activiteit van het letsel ten opzichte van de cortex weergeven (28). De discriminatie tussen maligne en benigne structuren is bovendien ook beter (33).

Van de drie VOIs die rond de plaats van de biopsie worden getekend, is zoals reeds gezegd VOI2 de beste sfeer om de tumor te karakteriseren. VOI1 en VOI3 zijn hiervoor minder geschikt. VOI 1 heeft een diameter van 2 mm en heeft daarmee de grootte van een voxel, de resolutie van het PET-beeld ( 2 mm x 2 mm x 2 mm). Door de beperkte grootte van de sfeer zijn de counts in VOI1 meer dan in de andere VOIs onderhevig aan fouten. De origine van de fout ligt bij het partieel volume effect. Door het partieel volume effect wordt de opname in een letsel over- of onderschat. Overschat omdat de counts voor structuren die kleiner zijn dan de resolutie van de camera „uitgesmeerd‟ worden over verschillende voxels, onderschat als de activiteit uit nabijgelegen structuren met hoge opname toegeschreven wordt aan een foute voxel (34). VOI2 en VOI3 zijn door hun grootte minder onderhevig aan het partieel volume effect. Bij visuele analyse van het letsel op de FLAIR-beelden lijkt het partieel volume effect echter geen bijzonder grote rol te spelen omdat de letsels in deze studie vrij groot zijn. VOI3 heeft een diameter van 20 mm waardoor de sfeer tumor en andere weefsels omvat. Bovendien ligt VOI3 soms buiten de hersenpan waardoor deze sfeer niet de meest ideale is om een tumor te omschrijven.

Soms ontstaat de indruk dat er een discrepantie is tussen PET/MRI en APD (bv. casus 17, fig. 20). Dit kan verklaard worden door de heterogeniteit van de tumoren: de hoogste graad van maligniteit wordt aan de tumor toegekend. Het hoofdbiopt wordt genomen in de meest maligne zone op MRI. Meerdere biopten en de APD ervan, zouden een vollediger beeld kunnen geven van de tumor en het weefsel errond. Echter, deze gegevens zijn niet voor handen.


| 41

Er dient verder onderzocht te worden of beeldvorming de biopsie kan vervangen. Hiervoor is een andere studieopzet nodig met inclusie van andere, in het bijzonder, inflammatoire letsels. Dit is niet gebeurd, dus hierover is geen uitspraak mogelijk. De patiënten die geïncludeerd worden in dit werk, hadden de diagnose van een glioom reeds gekregen na anatomopathologisch onderzoek van het hersenletsel.

4.2 [18F]-Fluoromethylcholine Het gebruik van de choline-analogen als tracer in de diagnostiek en evaluatie van hersentumoren staat nog in zijn kinderschoenen. Ondanks een beperkte studiepopulatie (n=9) toont de studie aan dat op basis van [18F]FMC PET een onderscheid kan gemaakt worden tussen WHO-graad III en IV. De methode die zich hier best toe leent, is deze gebaseerd op het gemiddeld aantal counts in VOI2. Wegens het kleine aantal inclusies in iedere groep is een ROC-analyse niet zinvol. Deze pilotstudie kan wel een aanzet zijn voor verder en meer uitgebreid onderzoek naar deze veelbelovende tracer.

5 Conclusie Dual-time point PET met [18F]FDG is mogelijk een betere modaliteit voor het graderen van gliomen dan een conventionele PET-opname alleen. Het choline-analoog [18F]FMC is een beloftevolle tracer in de PET-beeldvorming van hersentumoren. In een groep van hooggradige gliomen kunnen WHO-graad III en IV van elkaar onderscheiden worden, maar gezien de beperkte steekproefgrootte is verder onderzoek wenselijk.


| 42

6 Referentielijst (1) Nakamoto Y, Tamai K, Saga T, Higashi T, Hara T, Suga T, et al. Clinical value of image fusion from MR and PET in patients with head and neck cancer. Mol Imaging Biol 2009 Jan;11(1):46-53. (2) Demura Y, Tsuchida T, Ishizaki T, Mizuno S, Totani Y, Ameshima S, et al. 18F-FDG accumulation with PET for differentiation between benign and malignant lesions in the thorax. J Nucl Med 2003 Apr;44(4):540-8. (3) Spence AM, Muzi M, Mankoff DA, O'Sullivan SF, Link JM, Lewellen TK, et al. 18FFDG PET of gliomas at delayed intervals: improved distinction between tumor and normal gray matter. J Nucl Med 2004 Oct;45(10):1653-9. (4) Jacobs AH, Kracht LW, Gossmann A, Ruger MA, Thomas AV, Thiel A, et al. Imaging in neurooncology. NeuroRx 2005 Apr;2(2):333-47. (5) Ohgaki H, Kleihues P. Epidemiology and etiology of gliomas. Acta Neuropathol 2005 Jan;109(1):93-108. (6) Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Burger PC, Jouvet A, et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol 2007 Aug;114(2):97-109. (7) Burkhard C, Di Patre PL, Schuler D, Schuler G, Yasargil MG, Yonekawa Y, et al. A population-based study of the incidence and survival rates in patients with pilocytic astrocytoma. J Neurosurg 2003 Jun;98(6):1170-4. (8) Chen W. Clinical applications of PET in brain tumors. J Nucl Med 2007 Sep;48(9):1468-81. (9) Walker

DG,

Kaye

oligodendrogliomas

and

AH.

Diagnosis

mixed

gliomas:

and a

management review.

of

Australas

astrocytomas, Radiol

2001

Nov;45(4):472-82. (10) Hustinx R, Pourdehnad M, Kaschten B, Alavi A. PET imaging for differentiating recurrent brain tumor from radiation necrosis. Radiol Clin North Am 2005 Jan;43(1):35-47. (11) DeAngelis LM. Brain tumors. N Engl J Med 2001 Jan 11;344(2):114-23.


| 43

(12) Basu S, Alavi A. Molecular imaging (PET) of brain tumors. Neuroimaging Clin N Am 2009 Nov;19(4):625-46. (13) Cha S. Neuroimaging in neuro-oncology. Neurotherapeutics 2009 Jul;6(3):465-77. (14) Mosskin M, Ericson K, Hindmarsh T, von HH, Collins VP, Bergstrom M, et al. Positron emission tomography compared with magnetic resonance imaging and computed tomography in supratentorial gliomas using multiple stereotactic biopsies as reference. Acta Radiol 1989 May;30(3):225-32. (15) Lee YY, Van TP, Bruner JM, Moser RP, Share JC. Juvenile pilocytic astrocytomas: CT and MR characteristics. AJR Am J Roentgenol 1989 Jun;152(6):1263-70. (16) Schaller B. Usefulness of positron emission tomography in diagnosis and treatment follow-up of brain tumors. Neurobiol Dis 2004 Apr;15(3):437-48. (17) Wong TZ, van der Westhuizen GJ, Coleman RE. Positron emission tomography imaging of brain tumors. Neuroimaging Clin N Am 2002 Nov;12(4):615-26. (18) Vallabhajosula S. (18)F-labeled positron emission tomographic radiopharmaceuticals in oncology: an overview of radiochemistry and mechanisms of tumor localization. Semin Nucl Med 2007 Nov;37(6):400-19. (19) Patronas NJ, Di CG, Kufta C, Bairamian D, Kornblith PL, Simon R, et al. Prediction of survival in glioma patients by means of positron emission tomography. J Neurosurg 1985 Jun;62(6):816-22. (20) Padma MV, Said S, Jacobs M, Hwang DR, Dunigan K, Satter M, et al. Prediction of pathology and survival by FDG PET in gliomas. J Neurooncol 2003 Sep;64(3):227-37. (21) Roivainen A, Forsback S, Gronroos T, Lehikoinen P, Kahkonen M, Sutinen E, et al. Blood metabolism of [methyl-11C]choline; implications for in vivo imaging with positron emission tomography. Eur J Nucl Med 2000 Jan;27(1):25-32. (22) Degrado TR, Coleman RE, Wang S, Baldwin SW, Orr MD, Robertson CN, et al. Synthesis and evaluation of 18F-labeled choline as an oncologic tracer for positron emission tomography: initial findings in prostate cancer. Cancer Res 2001 Jan 1;61(1):110-7.


| 44

(23) Kwee SA, Ko JP, Jiang CS, Watters MR, Coel MN. Solitary brain lesions enhancing at MR imaging: evaluation with fluorine 18 fluorocholine PET. Radiology 2007 Aug;244(2):557-65. (24) Henriksen G, Herz M, Hauser A, Schwaiger M, Wester HJ. Synthesis and preclinical evaluation of the choline transport tracer deshydroxy-[18F]fluorocholine ([18F]dOC). Nucl Med Biol 2004 Oct;31(7):851-8. (25) Hara T, Kosaka N, Kishi H. Development of (18)F-fluoroethylcholine for cancer imaging with PET: synthesis, biochemistry, and prostate cancer imaging. J Nucl Med 2002 Feb;43(2):187-99. (26) Calliauw L, Caemaert J. Neurochiurgie voor de algemene practicus. Garant, Leuven, 1997. (27) Nelson F, Poonawalla A, Hou P, Wolinsky JS, Narayana PA. 3D MPRAGE improves classification of cortical lesions in multiple sclerosis. Mult Scler 2008 Nov;14(9):12149. (28) Hustinx R, Smith RJ, Benard F, Bhatnagar A, Alavi A. Can the standardized uptake value characterize primary brain tumors on FDG-PET? Eur J Nucl Med 1999 Nov;26(11):1501-9. (29) Patz EF, Jr., Connolly J, Herndon J. Prognostic value of thoracic FDG PET imaging after treatment for non-small cell lung cancer. AJR Am J Roentgenol 2000 Mar;174(3):769-74. (30) Delbeke D, Meyerowitz C, Lapidus RL, Maciunas RJ, Jennings MT, Moots PL, et al. Optimal cutoff levels of F-18 fluorodeoxyglucose uptake in the differentiation of lowgrade from high-grade brain tumors with PET. Radiology 1995 Apr;195(1):47-52. (31) Chen W, Silverman DH, Delaloye S, Czernin J, Kamdar N, Pope W, et al. 18F-FDOPA PET imaging of brain tumors: comparison study with 18F-FDG PET and evaluation of diagnostic accuracy. J Nucl Med 2006 Jun;47(6):904-11. (32) Kim DW, Jung SA, Kim CG, Park SA. The efficacy of dual time point F-18 FDG PET imaging for grading of brain tumors. Clin Nucl Med 2010 Jun;35(6):400-3.


| 45

(33) Britz-Cunningham SH, Millstine JW, Gerbaudo VH. Improved discrimination of benign and malignant lesions on FDG PET/CT, using comparative activity ratios to brain, basal ganglia, or cerebellum. Clin Nucl Med 2008 Oct;33(10):681-7. (34) Soret M, Bacharach SL, Buvat I. Partial-volume effect in PET tumor imaging. J Nucl Med 2007 Jun;48(6):932-45.


| 46

7 Bijlagen Bijlage 1: Afbeelding Leksell kader en fiducial markers Bijlage 2: Werkwijze PMOD Bijlage 3: Beschrijvende statistiek patiëntenpopulatie Bijlage 4: Overzichtstabellen Bijlage 5: Tabellen [18F]FDG Bijlage 6: Grafieken voor normalisatie naar cerebellum in de [18F]FDG-studie Bijlage 7: Grafieken voor normalisatie naar whole brain in de [18F]FMC-studie Bijlage 8: Abstract voor congres van de European Association of Nuclear Medicine


| 47

Bijlage 1: Afbeelding Leksell kader en fiducial markers

Fig1: Leksell kader dat gebruikt wordt voor stereotactische biopsie. Bron:http://www.elekta.com/healthcare_international_stereot actic_neurosurgery.php

Fig 2: Fiducials marker, aangeduid door de cirkels, voor een frameless stereotactische biopsie. Bron: http://sd-neurosurgeon.com/practice/stereotactic.html


| Bijlage

Bijlage 2: Werkwijze PMOD A. Coördinatentransformatie van stereotactisch frame naar PMOD-coördinaten

In deze SOP worden coördinaten in het stereotactisch frame aangegeven door kleine letters (x, y, z) , coördinaten in het PMOD-frame worden met hoofdletters aangegeven (X, Y, Z).

Stap

1:

“Fusion”;

tabblad

“Coregistration

preprocessing” openen.

Stap 2: Laad de MRI-beelden met het frame in in PMOD. Kies “Reorientate to anatomical positions” om de oriëntatie te verkrijgen die overeenstemt met de assen van het Leksell kader (afbeelding toont de inladingspositie klaar voor fusie). Het axiale beeld staat links, saggitaal rechts en onderaan coronaal.

Stap 3: Check afstanden in een axiale slice: 12 cm verticaal en 19 cm horizontaal tussen de vaste markers, dit zijn de punten van het Leksell kader. Er wordt nagegaan of de assen in de juiste richting georiënteerd zijn.

Stap 4: Bepaal in het PMOD-frame het centrale punt X0, Y0, Z0 (met stereotactische coördinaten (x, y, z) = (100, 100, 100)) door in het axiale en coronale beeld schuine lijnen te trekken: onder het tabblad “Full screen Fusion” in “Add/edit Vertex”

mode

kruis tekenen en dan in “Neutral”

mode coördinaten aflezen.


| Bijlage

Stap 5: Bereken de coördinaten X, Y, Z in het PMOD-frame. Dit zijn de coördinaten van de plaats van de biopsie in de PMOD-werkruimte. Gegeven zijn de coördinaten van het middelpunt van het stereotactische frame x, y, z (100, 100, 100), de coördinaten van de biopsieplaats (x0, y0 en z0) en de coördinaten die het middelpunt (X0, Y0 en Z0) voorstellen in PMOD. De formules werden door Prof. Dr. Ir. Y. D‟Asseler berekend en zijn gebaseerd op driehoeksmeetkunde.

X=x-x0+X0=100-x0+X0 Y=y-y0+Y0=100-y0+Y0 Z=z0-z+Z0=z0-100+Z0 Bemerk dat de formule voor de Z-coordinaat anders is dan voor de X- en Y-coördinaat: de Z-as gaat van inferieur naar superieur (voet naar hoofd) waar deze bij het stereotactisch frame van superieur naar inferieur gaat.

B. Bepalen counts op deze plaats

Stap 1:Inladen van het PET-beeld, zelfde oriëntatie als het MRI-beeld in het tussenmenu wordt de gewenste eenheid geselecteerd in dit geval counts. Stap 2:Voor beide PET-studies de autocoregistratie doorvoeren. Onder tabblad “CoRegistration Preprocessing” kies “Rigid matching”. Kies dan icoontje voor verschillende modaliteiten,

kies “Match all” om beide beelden tegelijkertijd te matchen.

Stap 3: Visuele controle van de matching Stap 4: Onder tabblad “Full screen fusion” selecteer “Sphere”

, vul voor “location” de

berekende coördinaten in en als radius 2 mm, 10 mm en 20 mm. Zo worden er drie VOIs rond de exacte plaats van biopsie getekend.Er wordt visueel gecontroleerd of de sfeer inderdaad in de tumor zit en of de omrekenformule correct was. Hierna worden nog 2 andere VOIs getekend: één rond het cerebellum en één rond whole brain. Met het gemiddeld aantal counts uit deze VOI wordt later genormaliseerd. Stap 5: Klik op “VOI Statistics”


en lees gemiddelde counts af voor beide PET-beelden.

| Bijlage

Bijlage 3: Beschrijvende statistiek patiëntenpopulatie 

[18F]FDG

Kruistabel: verdeling WHO-graad en geslacht [18F]FDG WHO-graad laag Geslacht

vrouw

Aantal % van het totaal

man


Totaal


hoog

Totaal

4

6

10

23,5%

35,3%

58,8%

4

3

7

23,5%

17,6%

41,2%

8

9

17

47,1%

52,9%

100%

Leeftijdsverdeling [18F]FDG n Leeftijd



min. 17

max. 20

gemiddelde 78

SD

43,61

16,298

[18F]FDG

Kruistabel: verdeling WHO-graad en geslacht [18F]FMC Diagnose

Geslacht

Anaplastisch

Glioblastoma

astrocytoom

multiforme

man

3

4

7

vrouw

1

1

2

4

5

9

Totaal

Leeftijdsverdeling [18F]FMC min. max. gemiddelde

n Leeftijd

Totaal

9


35

71

52,00

SD 14,414

| Bijlage

Bijlage 4: Overzichtstabellen 

18

[ F]FDG

Overzichtstabel 1: De coördinaten (coö) van de biopsie en de coördinaten die het middelpunt van het Leksell kader worden in deze tabel weergegeven. Aan de hand van deze gegevens worden via eerder vermelde formules de coördinaten van de VOIs berekend. Het tweede deel van de tabel geeft de counts van elke VOI weer, ook het gemiddeld aantal counts in de referentieregio whole brain (WB) wordt weergegeven. In het laatste deel van de tabel worden de naar whole brain genormaliseerde waarden weergegeven (N: VOI x).

coö biopsie

coö kader

coö VOI

x=-3,43

x=36,57

S0

y=90,6

y=-290,92

y=-300,32

z=104

z=-6,81

z-10,81

x=-0,87

1 x= 140

2 x=94,6 y=95,9 z=142,5 3 x=107 y=70,9 z=81,1 4 x=58,5 y=87,5 z=121,5 5 x=127 y=90 z=114

counts: VOI2

counts: VOI3

counts:WB

5200,966

4764,371

4158,306

4664,933

1,115

1,021

0,891

S1

816,522

675,218

553,475

537,952

1,518

1,255

1,029

x-6,27

S0

12795,508

10081,508

7906,356

9644,771

1,327

1,045

0,820

y=-284,49 z=-6,42

y=-288,59 z=-48,92

S1

2127,062

1564,436

995,292

1153,308

1,844

1,356

0,863

x=-7,98

x=-0,98

S0

3871,804

4204,621

4501,712

5221,025

0,742

0,805

0,862

y=-283,17 z=-7,77

y=-312,24 z=11,13

S1

419,382

539,833

610,945

782,414

0,536

0,690

0,781

x=1,53

x=-39,97

S0

6776,5

6640,376

6572,36

9442,082

0,718

0,703

0,696

y=-286,5 z=4,05

y=-299 z=-17,45

S1

660,038

705,193

696,77

979,76

0,674

0,720

0,711

x=-5,2

x=21,8

S0

9457,224

9119,65

7812,836

8854,382

1,068

1,030

0,882

y=-287,11 z=5,86

y=-297,11 z=-8,14

S1

808,555

770,59

607,882

641,858

1,260

1,201

0,947


counts: VOI1

N: VOI1

N: VOI2

N: VOI3

| Bijlage

coö kader

coö VOI

6 x=126,5 y=106,3 z=98

coö biopsie

x=0,75 y=-290,81 z=-4,29

x=27,25 y=-284,51 z=-2,29

S0 S1

7 x=111,5

x=-4,45

x=7,05

y=-288,69 z=-9,07

y=133 z=104,5 8 x=110,5 y=52,5 z=53 9 x=133 y=72 z=73 10 x=104 y=113,5 z=102 11 x=61,5 y=91,5 z=70 12 x=74,5 y=104 z=122

counts: VOI2

counts: VOI3

counts: WB

5209,305 1629,949

3951,662 1108,91

3423,594 713,642

4678,495 747,499

1,113 2,181

0,845 1,483

0,732 0,955

S0

3535,695

3314,585

3185,641

3172,278

1,115

1,045

1,004

y=-255,69 z=-13,57

S1

2193,208

1910,587

1627,165

1761,033

1,245

1,085

0,924

x=-1,66

x=8,84

S0

2729,196

3027,891

2619,765

3004,253

0,908

1,008

0,872

y=-280,65 z=30,38

y=-328,15 z=77,38

S1

365,828

359,972

321,52

427,409

0,856

0,842

0,752

x=-0,5

x=32,5

S0

1640,081

1878,627

2170,997

4147,254

0,395

0,453

0,523

y=-286,5 z=-6,46

y=-314,5 z=20,54

S1

194,736

247,832

285,509

409,853

0,475

0,605

0,697

x=1,15

x=5,15

S0

1560,272

2271,027

2688,572

3953,326

0,395

0,574

0,680

y=-292,76 z=-6,42

y=-279,26 z=-8,42

S1

298,943

459,733

498,422

563,66

0,530

0,816

0,884

x=-2,36

x=-40,86

S0

1873,133

1943,647

1848,161

2495,933

0,750

0,779

0,740

y=-280,42 z=-8,25

y=-288,92 z=21,71

S1

84,296

107,137

113,679

162,242

0,520

0,660

0,701

x=0,21

x=-25,29

S0

3183,559

3411,527

3369,229

4812,624

0,662

0,709

0,700

y=-286,82 z=4,46

y=-282,82 z=-17,54

S1

562,912

605,253

605,719

939,943

0,599

0,644

0,644


counts: VOI1

N: VOI1

N: VOI2

N: VOI3

| Bijlage

coö biopsie

coö kader

coö VOI

counts: VOI2

counts: VOI3

counts: WB

13 x=63,5

x=-7,6

x=-44,1

S0

2415,568

2796,96

2537,932

4141,866

0,583

0,675

0,613

y=64,4 z=72,6 14 x=98,2

y=-293,72 z=2,69 x=1,94

y=-329,32 z=30,09 x=0,14

S1

314,22

347,881

326,628

509,736

0,616

0,682

0,641

S0 S1

3716,576 330,093

3754,675 329,364

4481,629 457,446

6488,939 797,506

0,573 0,414

0,579 0,413

0,691 0,574

y=109,3

y=-268,44

y=-259,14

z=112,0

z=-5,31

z=-17,31

x=2,85

x=0,35

S0

33813,892

27557,907

19881,32

14689,423

2,302

1,876

1,353

y=119

y=32,04

y=51,04

S1

9118,623

6870,892

4184,196

2613,63

3,489

2,629

1,601

z=84

z=7,62

z=23,62

16 x=87

x=1,47

x=-11,53

S0

6884,492

5816,58

4759,008

4415,539

1,559

1,317

1,078

y=83

y=32,42

y=15,42

S1

1337,7

1116,26

898,31

821,113

1,629

1,359

1,094

z=97,5

z=-0,28

z=2,22

17 x=108

x=1,23

x=9,23

S0

12980,974

13917,505

14593,099

17487,262

0,742

0,796

0,834

y=136

y=30,21

y=66,21

S1

1502,397

1652,265

1898,876

2671,985

0,562

0,618

0,711

z=129

z=8,05

z=-20,95

15 x=97,5


counts: VOI1

N: VOI1

N: VOI2

N: VOI3

| Bijlage

Overzichtstabe 2: De coördinaten (coö) van de biopsie en de coördinaten die het middelpunt van het Leksell kader op MRI/PET voorstellen worden in deze tabel weergegeven. Aan de hand van deze gegevens worden via eerder vermelde formules de coördinaten van de VOIs berekend. Het tweede deel van de tabel geeft de counts van elke VOI weer. Ook het gemiddeld aantal counts in de referentieregio cerebellum (C) wordt weergegeven. In het laatste deel van de tabel worden de naar cerebellum genormaliseerde waarden weergegeven (N: VOIx).

coö biopsie

coö kader

coö VOI

1 x= 140 y=90,6 z=104

x=-3,43 y=-290,92 z=-6,81

x=36,57 y=-300,32 z-10,81

S0 S1

5200,966 816,522

4764,371 675,218

4158,306 4613,068 553,475 459,361

1,127 1,778

1,033 1,470

0,901 1,205

2 x=94,6

x=-0,87

x-6,27

S0

12795,508

10081,508

7906,356 9619,136

1,330

1,048

0,822

y=-284,49 z=-6,42

y=-288,59 z=-48,92

S1

2127,062

1564,436

971,848

2,189

1,610

1,024

x=-7,98

x=-0,98

S0

3871,804

4204,621

4501,712 5650,206

0,685

0,744

0,797

y=-283,17 z=-7,77

y=-312,24 z=11,13

S1

419,382

539,833

720,571

0,582

0,749

0,848

x=1,53

x=-39,97

S0

6776,5

6640,376

6572,36 9876,785

0,686

0,672

0,665

y=-286,5 z=4,05

y=-299 z=-17,45

S1

660,038

705,193

696,77

907,022

0,728

0,777

0,768

x=-5,2

x=21,8

S0

9457,224

9119,65

7812,836

8983,97

1,053

1,015

0,870

y=-287,11 z=5,86

y=-297,11 z=-8,14

S1

808,555

770,59

607,882

540,902

1,495

1,425

1,124

x=0,75 y=-290,81 z=-4,29

x=27,25 y=-284,51 z=-2,29

S0 S1

5209,305 1629,949

3951,662 1108,91

3423,594 4884,454 713,642 647,376

1,067 2,518

0,809 1,713

0,701 1,102

y=95,9 z=142,5 3 x=107 y=70,9 z=81,1 4 x=58,5 y=87,5 z=121,5 5 x=127 y=90 z=114 6 x=126,5 y=106,3 z=98


counts: VOI1

counts: VOI2

counts: VOI3

995,292

610,945

counts:C

N: VOI1

N: VOI2

N: VOI3

| Bijlage

coö biopsie

7 x=111,5 y=133 z=104,5 8 x=110,5 y=52,5 z=53 9 x=133 y=72 z=73 10 x=104 y=113,5 z=102 11 x=61,5 y=91,5 z=70 12 x=74,5 y=104 z=122 13 x=63,5 y=64,4 z=72,6

coö kader

coö VOI

x=-4,45

x=7,05

S0

3535,695

3314,585

3185,641 3378,271

1,047

0,981

0,943

y=-288,69 z=-9,07

y=-255,69 z=-13,57

S1

2193,208

1910,587

1627,165 1802,978

1,216

1,060

0,902

x=-1,66

x=8,84

S0

2729,196

3027,891

2619,765

3027,54

0,901

1,000

0,865

y=-280,65 z=30,38

y=-328,15 z=77,38

S1

365,828

359,972

321,52

378,469

0,967

0,951

0,850

x=-0,5

x=32,5

S0

1640,081

1878,627

2170,997 4027,178

0,407

0,466

0,539

y=-286,5 z=-6,46

y=-314,5 z=20,54

S1

194,736

247,832

344,761

0,565

0,719

0,828

x=1,15

x=5,15

S0

1560,272

2271,027

2688,572 4335,246

0,360

0,524

0,620

y=-292,76 z=-6,42

y=-279,26 z=-8,42

S1

298,943

459,733

539,596

0,554

0,852

0,924

x=-2,36

x=-40,86

S0

1873,133

1943,647

1848,161 2457,812

0,762

0,791

0,752

y=-280,42 z=-8,25

y=-288,92 z=21,71

S1

84,296

107,137

113,679

111,608

0,755

0,960

1,019

x=0,21

x=-25,29

S0

3183,559

3411,527

3369,229

5171,09

0,616

0,660

0,652

y=-286,82 z=4,46

y=-282,82 z=-17,54

S1

562,912

605,253

605,719

938,788

0,600

0,645

0,645

x=-7,6

x=-44,1

S0

2415,568

2796,96

2537,932 4074,046

0,593

0,687

0,623

y=-293,72 z=2,69

y=-329,32 z=30,09

S1

314,22

347,881

0,571

0,632

0,593


counts: VOI1

counts: VOI2

counts: VOI3

285,509

498,422

326,628

counts: C

550,398

N: VOI1

N: VOI2

N: VOI3

| Bijlage

coö biopsie

14 x=98,2 y=109,3 z=112,0 15 x=97,5 y=119 z=84 16 x=87 y=83 z=97,5 17 x=108 y=136 z=129

coö kader

coö VOI

x=1,94

x=0,14

S0

3716,576

3754,675

4481,629

6396,781

0,581

0,587

0,701

y=-268,44 z=-5,31

y=-259,14 z=-17,31

S1

330,093

329,364

457,446

673,83

0,490

0,489

0,679

x=2,85

x=0,35

S0

33813,892

27557,907

19881,32

14987,87

2,256

1,839

1,326

y=32,04 z=7,62

y=51,04 z=23,62

S1

9118,623

6870,892

4184,196

2304,785

3,956

2,981

1,815

x=1,47

x=-11,53

S0

6884,492

5816,58

4759,008 5418,7868

1,270

1,073

0,878

y=32,42 z=-0,28

y=15,42 z=2,22

S1

1337,7

1116,26

914,031

1,464

1,221

0,983

x=1,23

x=9,23

S0

12980,974

13917,505

14593,099 17409,497

0,746

0,799

0,838

y=30,21 z=8,05

y=66,21 z=-20,95

S1

1502,397

1652,265

0,661

0,727

0,835


Counts: VOI1

Counts: VOI2

Counts: VOI3

898,31

1898,876

Counts:C

2273,412

N: VOI1

N: VOI2

N: VOI3

| Bijlage



[18F]FMC Overzichtstabel 3: De counts van de drie VOIs getekend rond de plaats van biopsie (counts VOIx). Ook de counts van de referentieregio whole brain (WB) worden hier weergegeven. In het tweede deel van de tabel worden de genormaliseerde counts weergegeven ( N: VOIX).

counts: VOI1

counts: VOI2

counts: VOI3

counts:WB

N: VOI1

N: VOI2

N: VOI3

1

10216,345

8080,742

7059,213

1383,466

7,385

5,841

5,103

2

12110,677

9026,044

3971,246

1289,852

9,389

6,998

3,079

3

3396,815

2726,912

1832,561

1089,836

3,117

2,502

1,682

4

4938,307

4155,731

2155,271

835,561

5,910

4,974

2,579

5

4383,305

4448,856

2782,624

575,678

7,614

7,728

4,834

6

0,998

0,567

0,405

0,12

8,317

4,725

3,375

7

14158,517

9863,454

6900,135

1832,829

7,725

5,382

3,765

8

558,394

666,682

933,988

1227,71

0,455

0,543

0,761

9

1316,467

389,751

657,1

567,053

2,322

0,687

1,159

Overzichtstabel 3: De counts van de drie VOIs getekend rond de plaats van biopsie (counts VOIx). Ook de counts van de referentieregio cerebellum (C) worden hier weergegeven. In het tweede deel van de tabel worden de genormaliseerde counts weergegeven ( N: VOIX).

counts: VOI1

counts: VOI2

counts: VOI3

counts:C

N: VOI1

N: VOI2

N: VOI3

1

10216,345

8080,742

7059,213

1067,092

9,574

7,573

6,615

2

12110,677

9026,044

3971,246

1008,425

12,009

8,951

3,938

3

3396,815

2726,912

1832,561

871,444

3,898

3,129

2,103

4

4938,307

4155,731

2155,271

845,424

5,841

4,916

2,549

5

4383,305

4448,856

2782,624

531,279

8,250

8,374

5,238

6

0,998

0,567

0,405

0,181

5,514

3,133

2,238

7

14158,517

9863,454

6900,135

1135,764

12,466

8,684

6,075

8

558,394

666,682

933,988

885,308

0,631

0,753

1,055

9

1316,467

389,751

657,1

668,581

1,969

0,583

0,983


| Bijlage

Bijlage 5: Tabellen [18F]FDG Overzicht van de resultaten van de [18F]FDG-deelstudie. Voor elke patiënt afzonderlijk wordt een tabel opgesteld waarin zowel het gemiddeld aantal counts genormaliseerd naar whole brain wordt weergegeven als het gemiddeld aantal counts genormaliseerd naar cerebellum. Er wordt nagegaan of de opname van de tumor hoger of lager is dan de opname in de referentieregio. Daarnaast wordt er nagegaan of er een toename dan wel een afname is in het aantal counts tussen PET60 en PET300.

Casus 1: hooggradig glioom Normalisatie naar whole brain

Normalisatie naar cerebellum

VOI1

V = 1,115 L = 1,518

V = 1,127 L = 1,778

VOI2

V = 1,021 L = 1,255

VOI3

V = 0,891 L = 1,029

V = 11,5% hoger L = 52% hoger Toename: 40,5% V = 2% hoger L = 25,5% hoger Toename: 23,5% V = 11% lager L = 3% hoger Toename: 14 %

V = 1,033 L = 1,470 V = 0,901 L = 1,024

V = 12,5% hoger L = 77,8% hoger Toename: 65,3% V = 3,3% hoger L = 47% hoger Toename: 43,7% V = 9,9% lager L = 2,4% hoger Toename: 2,5%

Casus 2: hooggradige glioom VOI1

VOI2

VOI3

Normalisatie naar whole brain V = 1,327 V = 33% hoger L = 1,844 L = 84% hoger Toename: 51% V = 1,045 V = 4,5% hoger L = 1,356 L = 36% hoger Toename van 32% V = 0,820 V = 18% lager L =0,863 L = 14% lager Toename: 4 %


Normalisatie naar cerebellum V = 1,330 V = 33% hoger L = 2,189 L =119% hoger Toename: 86% V = 1,048 V = 4,8% hoger L = 1,610 L = 61% hoger Toename: 56,5% V = 0,821 L = 1,024

V = 18% lager L = 2,4% hoger Toename: 20,4%

| Bijlage

Casus 3: laaggradig glioom VOI1

VOI2

VOI3

Normalisatie naar whole brain V = 0,742 V = 26% lager L = 0,536 L = 46% lager Afname: 20% V = 0,805 V = 19,5% lager L = 0,690 L = 31% lager Afname: 11,5% V = 0,862 V = 14% lager L =0,781 L = 22% lager Afname: 8%

Normalisatie naar cerebellum V = 0,685 V = 31,5% lager L = 0,582 L = 42% lager Afname:10,5% V = 0,744 V = 26% lager L = 0,749 L = 25% lager Gelijk V = 0,796 V = 20% lager L = 0,848 L = 15% lager Toename: 5%


VOI2

VOI3

Normalisatie naar whole brain V = 0,718 V = 28,2% lager L = 0,674 L = 32,6% lager Afname: 4,4% V = 0,703 V = 29,7% lager L = 0,720 L = 28% lager Toename: 1,7% V = 0;696 V = 30,4% lager L = 0,711 L = 28,9% lager Toename: 1,5%

Normalisatie naar cerebellum V = 0,686 V = 31,4% lager L = 0,728 L = 27,2% lager Toename: 4,2% V = 0;672 V = 32,8% lager L = 0,777 L = 22,3% lager Toename: 10,5% V = 0,665 V = 33,5% lager L = 0,768 L = 23,2% lager Toename: 10,3%

Casus 5: hooggradig glioom VOI1

VOI2

VOI3

Normalisatie naar whole brain V = 1,068 V = 6,8% hoger L =1,260 L = 26% hoger Toename: 9,2% V = 1,030 V = 3% hoger L = 1,201 L = 20,1% hoger Toename:17,1% V = 0,882 V = 11,8% lager L = 0,947 L = 5,3% lager Toename: 6,5%


Normalisatie naar cerebellum V = 1,053 V = 5,3% hogeR L = 1,495 L = 49,5% hoger Toename: 44,2% V =1,015 V = 1,5% hoger L = 1,425 L = 42,5% hoger Toename: 41% V = 0,870 V = 13% lager L = 1,124 L = 12,4% hoger Toename: 25,4%

| Bijlage


VOI2

VOI3

Normalisatie naar whole brain V = 1,113 V = 11% hoger L = 2,181 L = 118% hoger Toename: 107% V = 0,845 V =15,5% lager L = 1,483 L = 48% hoger Toename: 63,5% V = 0,732 V = 27% lager L =0,955 L = 4,5% lager Toename: 22,5%

Normalisatie naar cerebellum V = 1,067 V = 6,7% hoger L = 2,518 L = 152% hoger Toename:145,3% V = 0,809 V = 19% lager L = 1,713 L = 71% hoger Toename:90% V = 0,701 V = 29,9% lager L = 1,102 L = 10,2% hoger Toename: 40,1%

casus 7:hooggradig glioom VOI1

VOI2

VOI3

Normalisatie naar whole brain V = 1,115 V = 11,5% hoger L = 1,245 L =24,5% hoger Toename: 13% V = 1,045 V =4,5% hoger L = 1,085 L = 8,5% hoger Toename: 4% V = 1,004 V = 0,4% hoger L =0,924 L = 8% lager Afname: 8%

Normalisatie naar cerebellum V = 1,047 V = 4,7% hoger L = 1,216 L = 21,6 % hoger Toename:16,9% V = 0,981 V = 1,8% lager L = 1,060 L = 6% hoger Toename:7,8% V = 0,943 V = 5,7% lager L = 0,902 L = 9,8% lager Afname: 4,1%

Casus 8:laaggradig glioom VOI1

VOI2

VOI3

Normalisatie naar whole brain V = 0,908 V = 9% lager L = 0,856 L = 14% lager Afname: 5% V = 1,008 V = 1% hoger L = 0,842 L = 16% lager Afname: 17% V = 0,872 V = 13% lager L = 0,752 L = 25% lager Afname: 12%


Normalisatie naar cerebellum V = 0,901 V = 9,9% lager L = 0,967 L = 3,3% lager Toename:6,6% V=1 V = 0% L = 0,951 L = 4,9% Afname: 4,9% V = 0,865 V = 13,5% lager L = 0,850 L = 15% lager Afname: 1,5%

| Bijlage


VOI2

VOI3

Normalisatie naar whole brain V = 0,395 V = 60,5% lager L = 0,475 L = 52,5% lager Toename: 8% V = 0,453 V = 55% lager L = 0,605 L = 40% lager Toename: 15%

Normalisatie naar cerebellum V = 0,407 V = 59,3% lager L = 0,565 L = 43,5% lager Toename:15,8% V = 0,466 V = 45,6% lager L = 0,719 L = 28,1% lager Toename:17,5%

V = 0,523 L =0,697

V = 0,539 L = 0,828

V = 48% lager L = 30% lager Toename: 18%

V = 46,1% lager L = 17,2% lager Toename:28,9%


VOI2

VOI3

Normalisatie naar whole brain V = 0,395 V = 60,5% lager L = 0,530 L = 47% lager Toename: 13,5% V = 0,574 V = 43% lager L = 0,816 L = 18% lager Toename: 25% V = 0,680 V = 32% lager L = 0,884 L = 12% lager Toename: 20%

Normalisatie naar cerebellum V = 0,360 V = 64% lager L = 0,554 L = 44,6% lager Toename:19,4% V = 0,524 V = 47,6% lager L = 0,852 L = 14,8% lager Toename: 32,8% V = 0,620 V = 38% lager L = 0,924 L = 7,6% lager Toename: 30,4%


VOI2

VOI3

Normalisatie naar whole brain V = 0,750 V = 25% lager L = 0,520 L = 48% lager Afname: 23% V = 0,779 V =22% lager L = 0,660 L = 34% lager Afname: 12% V = 0,740 V = 26% lager L = 0,701 L = 30% lager Afname: 4%


Normalisatie naar cerebellum V = 0,762 V = 23,8% lager L = 0,755 L = 24,5% lager Afname 0,6% V = 0,791 V = 20,9% lager L = 0,960 L = 4% lager Toename: 16,9% V = 0,752 V = 24,8% lager L = 1,019 L = 19% hoger Toename:43,8%

| Bijlage


VOI2

VOI3

Normalisatie naar whole brain V = 0,662 V = 34% lager L = 0,599 L = 40% lager Afname: 6% V = 0,709 V = 29% lager L = 0,644 L = 36% lager Afname: 5% V = 0,700 V = 30% lager L =0,644 L = 36% lager Afname: 6%

Normalisatie naar cerebellum V = 0,616 V = 38,4% lager L = 0,600 L = 40% lager Afname:1,6% V = 0,660 V = 36% lager L = 0,645 L = 35,5% lager Toename: 1,5% V = 0,652 V = 34,8% lager L = 0,645 L = 35,5% lager Afname: 0,7%

casus 13: laaggradig glioom VOI1

VOI2

VOI3

Normalisatie naar whole brain V = 0,583 V = 41,7% lager L = 0,616 L = 38,4% lager Toename: 3,3% V = 0,675 V = 32,5% lager L = 0,682 L = 31,8% lager Toename: 0,7% V = 0,613 V = 38,7% lager L = 0,641 L = 35,9% lager Toename: 25,8%

Normalisatie naar cerebellum V = 0,593 V = 40,7% lager L = 0,571 L = 42,9% lager Afname :2,9% V = 0,687 V = 31,3% lager L = 0,632 L = 36,8% lager Afname:5,5% V = 0,623 V = 37,7% lager L = 0,593 L = 40,7% lager Afname: 3%


VOI2

VOI3

Normalisatie naar whole brain V = 0,573 V = 42,7% lager L = 0,414 L = 58,6% lager Afname: 15,9% V = 0,579 V = 42,1% lager L = 0,413 L = 58,7% lager Afname: 16,6% V = 0,691 V = 30,9% lager L = 0,574 L = 42,6% lager Afname: 11,7%


Normalisatie naar cerebellum V = 0,581 V = 41,9% lager L = 0,490 L = 51% lager Afname:9,1% V = 0,587 V = 41,3% lager L = 0,489 L = 51,1% lager Afname:9,8% V = 0,701 V = 29,9% lager L = 0,679 L = 32,1% lager Afname:2,2%

| Bijlage


VOI2

VOI3

Normalisatie naar whole brain V = 2,302 V = 130,2% hoger L = 3,489 L = 248,9% hoger Toename: V = 1,876 V = 87,6% hoger L = 2,629 L = 162,9% hoger Toename:75,3% V = 1,353 V = 35,3% hoger L = 1,601 L = 60,1% hoger Toename: 24,8%

Normalisatie naar cerebellum V = 2,256 V =125,6% hoger L = 3,956 L =295,6% hoger Toename 170% V = 1,839 V = 83,9% hoger L = 2,981 L =198,1% hoger Toename:114,2% V = 1,326 V = 32,6% hoger L = 1,815 L = 81,5% hoger Toename: 48,9%


VOI2

VOI3

Normalisatie naar whole brain V = 1,559 V = 55,9% hoger L = 1,629 L = 62,9% hoger Toename:7% V = 1,317 V = 31,7% hoger L = 1,359 L = 35,9% hoger Toename: 4,2% V = 1,078 V = 7,8% hoger L = 1,094 L = 9,4% hoger Toename: 1,6%

Normalisatie naar cerebellum V = 1,270 V = 27% hoger L = 1,464 L = 46,4% hoger Toename:19,6% V = 1,073 V = 7,3% hoger L = 1,221 L = 22,1% hoger Toename: 14,8% V = 0,878 V = 12,2% lager L = 0,983 L = 1,7% lager Toename:10,5%


VOI2

VOI3

Normalisatie naar whole brain V.=0,742 V = 25,8% lager L =0,562 L = 43,8% lager Afname: 18% V = 0,796 V = 20,4% lager L = 0,618 L = 38,2% lager Afname: 17,8% V = 0,834 V = 16,6% lager L = 0,711 L = 28,9% lager Afname: 12,3%


Normalisatie naar cerebellum V = 0,746 V = 25,4% lager L = 0,661 L = 33,9% lager Afname: 8,5% V = 0,799 V = 20,1%lager L = 0,727 L = 27,3% lager Afname: 7,2% V = 0,838 V = 16,2% lager L = 0,835 L = 16,5% lager Toename: 0,3%

| Bijlage

Bijlage 6: Grafieken voor normalisatie naar cerebellum in de [18F]FDG-studie

Fig 3: De verdeling van het gemiddeld aantal counts op PET60 (V) en PET300 (L) voor de drie volumes of interest (VOI1, 2, 3) wordt in deze boxplots weergegeven. De gebruikte referentieregio is steeds het cerebellum (C).


| Bijlage

Fig. 4: De verdeling van het gemiddeld aantal counts van het subtractiebeeld (PET L - PET V) en van het ratio PET-beeld (PET L / PET V). Er is een overlap tussen de grafieken van de hoog-en laaggradige gliomen.


| Bijlage

Bijlage 7: Grafieken voor normalisatie naar whole brain in de [18F]FMC-studie

Fig 5: Verdeling weer van het gemiddeld aantal counts in de VOIs op de [18F]FMC PET-beelden. De referentieregio is hier steeds whole brain (WB). Er worden 2 groepen onderscheiden: anaplastisch astrocytoom en glioblastoma multiforme (GBM). De grafieken aan de rechterkant geven de mediaan met een 95% betrouwbaarheidsinterval. In VOI2 kunnen de beide groepen van elkaar gescheiden worden door middel van [18F]FMC PET-beeldvorming, de andere VOIs tonen een overlap.


| Bijlage

Bijlage 8: Abstract voor congres van de European Association of Nuclear Medicine Dual-time point FDG PET imaging of gliomas: a correlation with pathology.

Mertens Koen, Van den Broecke Caroline, De Ruyck Ine, Van Hauwe Jel, Hallaert Giorgio, Kalala Okito Jean-Pierre, Goethals Ingeborg.

Department of nuclear medicine, University Hospital of Ghent, Belgium Department of Pathology, University Hospital of Ghent, Belgium Department of Neurosurgery, University Hospital of Ghent, Belgium


| Bijlage

Abstract Aim: The purpose of this study was to investigate whether delayed (300 min after injection of FDG) PET imaging (PET300) discriminated highfrom low-grade gliomas better than conventional (60 min after injection) FDG PET scanning (PET60) and to examine which analytic approach was best for this purpose. Introduction: FDG uptake in gliomas is correlated with malignancy grade. However, tumours are heterogeneous and previous studies did not take the exact coordinates of the biopsy site into account. Moreover, high FDG uptake in normal grey matter is disadvantageous on PET60, whereas it was previously shown that discrimination between gliomas and normal brain was improved on PET300. Materials & Methods: In 17 patients with gliomas FDG PET60 and PET300 was performed prior to stereotactic biopsy. The biopsy target was defined on an MPRAGE MRI after the administration of gadolinium using neuronavigation software. PET60 and PET300 -images were coregistered to this planning MRI. At the biopsy site, 3 spherical volumes-of-interest (VOIs) with diameters of 2 mm (= voxel size) (VOI1), 10 mm (VOI2) and 20 mm (VOI3) were drawn. PET images were normalized to the whole brain (minus the tumour) (WB) or the cerebellum (C). A Receiver Operating Curve (ROC) analysis was performed to investigate which approach out of 24 combinations (VOI1, VOI2, VOI3 on PET60-, PET300-, or ratio PET300/PET60-images with either normalization to WB or C) was most suited for discriminating highfrom low-grade gliomas. The pathological diagnosis, as determined on the stereotactic biopsy, served as the gold standard.


| Bijlage

Results: The values of the area under the curve (AUC) for the 18 combinations are listed in the supplementary table. An AUC value of 1 was found for PET300 -images normalized to the whole brain or cerebellum and applying VOI 3. Other AUC values applying VOI3 varied between 0.67 and 0.81. On the other hand, AUC values of 0.99 and 0.97 were found for PET300-images normalized to the whole brain and cerebellum respectively and applying VOI2. Conclusion: Apart from VOI3-applying approaches for which conflicting results were found (probably by chance), FDG PET is overall very suitable for the discrimination between high- and low-grade gliomas. Values of the AUC were highest for approaches using the delayed PET images. However, with most values of the AUC  0.80, statistically significant differences between methods can only be demonstrated if many more subjects are included.

VOI1 PET60 WB

PET300

VOI3

0,89 ± 0,09 0,81 ± 0,12

0,94 ± 0,07 0,99 ± 0,02

1,00

PET300/PET60

0,95 ± 0,05 0,95 ± 0,06 0,76 ± 0,16

PET300-PET60

0,99 ± 0,10 0,96 ± 0,05 0,89 ± 0,10

PET60 CB

0,88

VOI2

PET300 PET300/PET60 PET300-PET60


0,88

0,87 ± 0,10 0,81 ± 0,12

0,93 ± 0,08 0,97 ± 0,04

1,00

0,97 ± 0,04 0,89 ± 0,08 0,67 ± 0,14 1,00

0,94 ± 0,06 0,76 ± 0,13

| Bijlage

Academiejaar

Recommend Documents