Academie jaar

Academie jaar 2008 – 2010

Retrospectieve analyse van het meerlingenrisico na het invoeren van het restrictief terugplaatsingsbeleid voor IVF behandelingen in België en suggesties voor verbetering.

Steffie HOORENS

Promotor : Prof. Dr. P. De Sutter Co-promotor : Dr. T. Coetsier

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

1

“De auteur en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”

Datum

Steffie Hoorens

Prof. Dr. P. De Sutter

2

VOORWOORD

Deze thesis verliep niet zonder hindernissen. Desondanks ben ik blij dit onderzoek gekregen te hebben omdat het een zeer leerrijke ervaring was. Ik heb dankzij deze thesis een beter zicht op de klinische praktijk als op de leefwereld van de patiënt doorheen een infertiliteitsbehandeling.

Ik zou daarom graag mijn promotor Prof. Dr. P. De Sutter willen bedanken, voor het aanreiken van een dergelijk onderwerp en het verstrekken van de nodige informatie. Ik wil mijn promotor ook bedanken om mij de kans te geven om nog meer uit mezelf te willen halen.

Speciale dank gaat ook uit naar mijn copromotor Dr. T. Coetsier, zonder wiens begeleiding en adviezen deze thesis niet tot stand zou gekomen zijn. Oprechte dank ook voor het vertrouwen en de nodige uitleg, tips en verwijzingen gedurende deze 2 jaar. Ik heb genoten van de kalmte, het geduld en de opgewektheid van mijn begeleider, waardoor elke samenkomst een aangenaam moment was.

Vervolgens had ik graag Prof. Dr. G. Van Maele en Dr. I. Delbaere willen bedanken om mij wegwijs te maken in het statistische programma SPSS. In het bijzondere, zou ik Prof. Dr. G. Van Maele van harte willen bedanken voor zijn tijd en alle uitleg bij SPSS, alsook voor de nuttige tips en waarschuwingen voor valkuilen binnen dit programma.

Verder had ik graag Mevr. Anneleen Van De Velde bedankt voor alle uitleg over de IVF en ICSI procedure en de taken van de laboranten hierin, alsook voor de informatie over het scoringssysteem van de embryokwaliteit. Ook Stefanie De Gheselle wil ik bedanken voor het nalezen van de eerste versie van mijn introductie.

Mijn dank gaat ook uit naar Kelly Tilleman voor de moeite bij het opzoeken van patiënten dossiers aan de hand van gecodeerde gegevens en om de communicatie tussen de betrokken partijen vlot te laten verlopen.

Tenslotte wil ik mijn vrienden en familie bedanken voor hun morele steun en luisterend oor in moeilijkere perioden.

3

INHOUDSTAFEL

1

ABSTRACT .................................................................................................................................... 1

2

INTRODUCTIE .............................................................................................................................. 3 2.1

Definitie IVF en ICSI ............................................................................................................... 3

2.2

IVF en ICSI procedure ............................................................................................................. 3

2.2.1

Onderdrukking van de hypofyse ....................................................................................... 3

2.2.2

Stimulatiefase ................................................................................................................... 4

2.2.3

Pick-up en labo-fase ......................................................................................................... 4

2.2.4

Terugplaatsing .................................................................................................................. 5

2.3

Complicaties van een IVF/ICSI behandeling: gevolgen van meerlingenzwangerschap .............. 5

2.3.1

Medische gevolgen ........................................................................................................... 6

2.3.2

Socio-familiale gevolgen .................................................................................................. 7

2.3.3

Financiële gevolgen .......................................................................................................... 7

2.4

Terugplaatsingsbeleid............................................................................................................... 8

2.4.1

Evolutie naar terugplaatsingsadviezen............................................................................... 8

2.4.2 Onenigheid tussen verschillende landen: argumenten pro en contra een restrictief terugplaatsingsbeleid ....................................................................................................................... 9 2.4.3

Van adviezen naar een terugplaatsingsbeleid................................................................... 11

2.4.4

Het huidige terugplaatsingsbeleid ................................................................................... 12

2.5 3

4

Doel van dit onderzoek........................................................................................................... 13

MATERIALS AND METHODS ................................................................................................... 14 3.1

Literatuur ............................................................................................................................... 14

3.2

Patiënten selectie en studie design .......................................................................................... 14

3.3

Definities ............................................................................................................................... 15

3.4

Database ................................................................................................................................ 16

3.5

Inclusie - exclusie criteria ....................................................................................................... 16

3.6

Tabel...................................................................................................................................... 17

3.7

Analyse .................................................................................................................................. 17

RESULTATEN ............................................................................................................................. 18 4

4.1

Descriptieve statistiek ............................................................................................................ 18

4.1.1

Tabel .............................................................................................................................. 18

4.1.2

Database......................................................................................................................... 20

4.2

Analytische statistiek.............................................................................................................. 25

4.2.1

Database......................................................................................................................... 25

4.2.2

Tabel .............................................................................................................................. 30

5

DISCUSSIE................................................................................................................................... 40

6

CONCLUSIE ................................................................................................................................ 46

7

REFERENTIES ............................................................................................................................. 47

8

BIJLAGEN ...................................................................................................................................... 1

5

1

ABSTRACT

Inleiding In vitro-fertilisatie (IVF) en intra-cytoplasmatische sperma injectie (ICSI) zijn zeer hulpvolle reproductie technieken voor koppels die kampen met infertiliteitsproblemen. Vaak worden meerdere embryo‟s teruggeplaatst om de zwangerschapskans te verhogen. Sinds het gebruik van deze technieken, is het aantal meerlingenzwangerschappen echter sterk gestegen, met alle mogelijke complicaties van dien. Om dit te vermijden, werd in België sinds juli 2003 een restrictief terugplaatsingsbeleid van kracht. Sindsdien heeft elke vrouw jonger dan 43 jaar recht op 6 terugbetaalde IVF/ICSI pogingen, op voorwaarde dat de beperkingen op het aantal te transfereren embryo‟s gerespecteerd worden. Deze beperkingen zijn afhankelijk van de leeftijd van de patiënte, het aantal ondernomen pogingen en de embryokwaliteit. Het doel van deze studie was de impact van dit beleid op de zwangerschapskans en het meerlingenrisico te onderzoeken, alsook de knelpunten te vinden waar een optimalisatie van dit beleid mogelijk zou zijn.

Methode In deze retrospectieve studie, werden de gegevens van het Universitair Ziekenhuis in Gent voor de periode juli 2003 tot juli 2008, geanalyseerd en vergeleken met de cijfers van 2000 tot 2002. Zodoende werden de evolutieve zwangerschapskans en het meerlingenrisico vóór en na ingang van het terugplaatsingsbeleid onderzocht. Verder werd een tabel aangemaakt die toelaat om aan de patiënte een zo individueel mogelijk beeld te geven van haar evolutieve zwangerschapskans en meerlingenrisico volgens het aantal en de kwaliteit van de teruggeplaatste embryo‟s.

Resultaten In de studie periode, zijn er in totaal 4869 transfers uitgevoerd waarbij in totaal 6916 embryo‟s teruggeplaatst zijn bij vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 32,54 (±4,55) jaar. Er waren 1081 evolutieve zwangerschappen na 12 weken amenorroe, waarvan 91 meerlingenzwangerschappen. In de periode vóór de intrede van het terugplaatsingsbeleid, waren er 4011 transfers tussen 2000 en 2002. Deze leidden tot 893 evolutieve zwangerschappen waarvan 163 meerlingenzwangerschappen. Het beleid is er dus in geslaagd om het meerlingenrisico te doen dalen van 18,25% tot 8,42%, met behoud van een goede zwangerschapskans van 22,20% per terugplaatsing in plaats van 22,26%.

1

De knelpunten waar nog teveel meerlingenzwangerschappen zijn, situeren zich bij de transfers met 2 goede embryo‟s in de leeftijdscategorie onder de 36 jaar, ongeacht het aantal IVF/ICSI pogingen, evenals bij de patiënten tussen de 36 en 39 jaar die voor hun 1e of 2e poging in behandeling zijn. Indien in deze subgroepen slechts 1 embryo was getransfereerd, dan had de totale doorgaande zwangerschapskans 19,98% bedragen per terugplaatsing, waarvan 3,08% meerlingenzwangerschappen. Rekening houdende met het effect van een cryoprogramma had de doorgaande zwangerschapskans 21,63% per cyclus bedragen en het meerlingenrisico 2,85%. Indien enkel bij patiënten onder de 36 jaar met labo-rank 3 of 4, en patiënten tussen de 36 en 39 jaar met labo-rank 1 of 2, slechts 1 goed embryo was teruggeplaatst geweest, dan had de evolutieve zwangerschapskans 20,19% bedragen per transfer en het meerlingenrisico 4,48%. Wanneer in deze 2 groepen het effect van een cryopgramma wordt meegerekend, dan had de evolutieve zwangerschapskans 21,53% per cyclus bedragen en het meerlingenrisico 4,20%. Op gezondheidseconomisch vlak, kost een IVF/ICSI behandeling met het huidig systeem 13.719€ per kind. Met een eSET en een goed cryoprogramma bij patiënten onder de 36 jaar onafhankelijk van hun labo-rank, en patiënten tussen de 36 en 39 jaar met labo-rank 1 of 2, zou de totale kost, inclusief kosten voor de cryo-transfer, 14.585€ per kind bedragen. Wanneer deze aanpassing in het beleid enkel doorgaat voor patiënten onder de 36 jaar met labo-rank 3 en 4, en voor patiënten tussen de 36 en 39 jaar met laborank 1of 2, zou de totale kost 14.514€ bedragen.

Conclusie Het invoeren van een weloverwogen restrictief terugplaatsingsbeleid, leidde niet tot een daling van de evolutieve zwangerschapskans. Het beleid zorgde echter wel voor een drastische daling van het meerlingenrisico. Volgens de berekeningen van deze studie, is een verdere daling van het meerlingenrisico mogelijk, mits een verdere restrictie van het aantal terug te plaatsen embryo‟s, in de risicogroepen. Het electief terugplaatsen van één embryo in de risicogroepen, valt zeker te overwegen, ook uit gezondheidseconomisch standpunt. De kleine daling en zwangerschapskans die hierdoor vastgesteld wordt, wordt gecompenseerd door het uitvoeren van een cryoprogramma in deze groepen. In hoever de voordelen van een verdere reductie in meerlingenrisico, nog opwegen ten opzichte van een daling in de zwangerschapskans, vergt verder onderzoek en is wellicht ook deels een zaak van klinische beoordeling.

2

2

INTRODUCTIE

In-vitrofertilisatie (IVF) werd in 1978 geïntroduceerd in de reproductieve geneeskunde. Sindsdien is dit een zeer hulpvolle methode gebleken voor koppels met fertiliteitproblemen. IVF is ondertussen de belangrijkste behandeling van onvruchtbaarheid. Volgens het rapport van 2005, van de “European Society of Human Reproduction and Embryology” (ESHRE), waren 3,48 % van de levend geborenen in België, het resultaat van een IVF behandeling (1).

2.1

Definitie IVF en ICSI Een IVF behandeling bestaat uit het afnemen van meerdere eicellen voor de eisprong en het

bevruchten van de eicellen in een IVF laboratorium. De zaadcellen moeten hier op eigen kracht de eicellen bevruchten. Achteraf wordt een bepaald aantal embryo‟s teruggeplaatst in de baarmoeder. Het is algemeen geweten dat een vrouw met minder functionele eileiders, moeilijk of niet zwanger raakt. De IVF methode werd ontworpen om, onder andere, dergelijke problemen in de eileider te omzeilen. Het probleem van onvruchtbaarheid kan ook bij de spermakwaliteit van de man liggen. Om dit op te vangen, werd vanaf 1992 de “intracytoplasmatische sperma injectie” (ICSI) methode geïntroduceerd. Hierbij wordt de spermacel in het laboratorium rechtstreeks geïnjecteerd in de eicel. Zo kunnen problemen zoals verminderde motiliteit of capacitatie of afwezige acrosoom reactie omzeild worden. In tegenstelling tot een IVF procedure, wordt de bevruchting van de eicel hier dus gefaciliteerd. Afgezien van de bevruchting zelf is deze techniek identiek aan de IVF procedure.

2.2

IVF en ICSI procedure Een IVF/ICSI procedure verloopt in verschillende fasen : de hypofyse wordt onderdrukt, de ovaria

worden gestimuleerd, de rijpe eicellen worden opgezogen en daarna behandeld in het laboratorium om uiteindelijk, na bevruchting met een zaadcel, teruggeplaatst te worden.

2.2.1

Onderdrukking van de hypofyse Gezien de behandeling tot doel heeft meerdere follikels tot rijping te brengen, wordt met behulp

van gonadotrofine releasing hormone analogen (GnRH-agonisten), de fysiologische invloed van de hypofyse op de ovaria uitgeschakeld. Deze GnRH-analogen verhinderen de spontane fysiologische LHpiek waardoor een ovulatie zou ontstaan. Indien de onderdrukking gelijktijdig met de ovariële stimulatie plaatsvindt, worden gedurende 7 dagen subcutane injecties toegediend. Als de stimulatiefase na de 3

onderdrukkingsfase komt, wordt meestal gekozen voor een eenmalige injectie van een langdurig product of dagelijks een nasale spray (2).

2.2.2

Stimulatiefase De stimulatiefase zelf gebeurt door toediening van follikel stimulerend hormoon (FSH) of humaan

menopausaal gonadotrofine (hMG). Deze producten stimuleren de ovaria om meerdere eicellen te doen rijpen. Op echo wordt nadien het aantal en de grootte van de follikels bepaald. Aan de hand van de rijpheid van de follikels, wordt beslist om de ovulatie al dan niet in te leiden. De ovulatie wordt op gang gebracht door een inspuiting van humaan chorion gonadotrofine (hCG, Pregnyl®) (2).

2.2.3

Pick-up en labo-fase De aspiratie of “pick-up” van de eicellen moet gebeuren juist voor de ovulatie van de rijpe follikels.

Daarom wordt de pick-up gemiddeld 34 à 35 uur na de inspuiting van hCG gepland (2). De pick-up van eicellen is het aanprikken langs de vagina, onder echogeleide, van elke follikel met een fijne naald waarbij vervolgens het follikelvocht samen met de eicel opgezogen wordt. De dag van de pick-up worden de zaadcellen van de man voorbereid in het laboratorium. De zaadcellen met goede motiliteit worden nadien in een cultuurmedium gebracht, samen met de eicellen (2). Dit cultuurmedium wordt bewaard in condities, die vergelijkbaar zijn met deze van de eileider: zelfde temperatuur, vochtigheid en atmosfeer. Indien het gaat om een ICSI cyclus, wordt de beste zaadcel rechtstreeks geïnjecteerd in de eicel. De volgende dag kan reeds beoordeeld worden of de bevruchting van de eicellen gelukt is. De embryo‟s delen vervolgens door tot ze 2 of 3 dagen oud zijn. Pas in dit stadium wordt de kwaliteit van de embryo‟s, aan de hand van verschillende factoren, beoordeeld. Wanneer een bevruchte eicel begint te delen, ontstaan er meerdere cellen, blastomeren genoemd. Onder andere gelijkheid in grootte en de intactheid van de blastomeren, bepalen samen met de delingssnelheid, de morfologische kwaliteit van het embryo (2-3). De embryo‟s worden in het laboratorium microscopisch beoordeeld. Er wordt hierbij gelet op het aantal blastomeren, meerkernigheid, percentage fragmentatie, delingssnelheid en vorm en grootte van de cellen. Elk embryo krijgt zo een kwalitatieve score. In het laboratorium van het Universitair Ziekenhuis (UZ) te Gent, wordt de kwaliteit bepaald door meerdere factoren zoals de delingssnelheid, aantal en gelijkheid van blastomeren, fragmentatie, meerkernigheid, etc. De kwaliteitsscore zelf wordt in het UZ Gent voorlopig nog opgemaakt op basis van de fragmentatie. Fragmentatie staat voor de verbrokkeling van cellen die kan optreden bij celdeling. Hoe meer fragmentatie, hoe lager de score van het embryo en hoe kleiner de kans op innesteling (2). Een 4

embryo met 0% fragmentatie krijgt 5 punten. Een embryo dat een fragmentatie heeft tussen 1 en 10% krijgt 4 punten, tussen 11 en 25% krijgt 3 punten en tussen 25 en 50% krijgt 2 punten. Ten slotte krijgt een embryo met meer dan 50% fragmentatie, maar 1 punt (4). De embryo‟s kunnen ook, afhankelijk van de fragmentatie, opgesplitst worden in graden. Hierdoor is de indeling in „excellent‟, „intermediair‟ en „slecht‟ embryo mogelijk. Graad I of I-II is een excellent embryo met 0 tot 10% fragmentatie. Een intermediair embryo is een graad II embryo met 11 tot 20% fragmentatie. Graad II-III en III is een slecht embryo met 21 tot 100% fragmentatie (4). Deze opsplitsing is echter herzien zodat vanaf maart 2007, een graad II embryo gedefinieerd werd als een embryo met 11 tot 25% fragmentatie en een slecht embryo als een embryo met meer dan 25% fragmentatie (4). Zodoende wordt na de bevruchting en vóór de terugplaatsing, aan de hand van deze factoren de kwaliteit van de embryo‟s bepaald.

2.2.4

Terugplaatsing De embryokwaliteit, de leeftijd van de patiënte en de rangorde van de IVF poging, zijn bepalend

voor het aantal embryo‟s en welke embryo‟s teruggeplaatst worden. De terugplaatsing zelf gebeurt door middel van een katheter waarmee de uitgekozen embryo‟s opgezogen worden en nadien via de vagina, in de baarmoeder worden gebracht. Bij een “elective single embryo transfer” (eSET) wordt het embryo met de beste kwaliteitscore gekozen voor terugplaatsing. Een “elective double embryo transfer” (eDET) is analoog aan een eSET maar hier worden de beste twee embryo‟s teruggeplaatst. Deze methodes contrasteren met de niet electieve methodes, waarbij geen keuze in embryokwaliteit mogelijk is omdat er slechts één of twee embryo‟s aanwezig waren en bijgevolg enkel die embryo‟s konden teruggeplaatst worden (respectievelijk SET en DET). Indien nodig kan men ook meer dan twee embryo‟s terugplaatsen al dan niet electief. Na de transfer delen de embryo‟s zich verder tot dag 4 of 5 na bevruchting, om zich uiteindelijk in te nestelen in het endometrium waar de celdelingen doorgaan (2, 5). De implantatie- en zwangerschapskans worden voornamelijk bepaald door het aantal en de kwaliteit van de teruggeplaatste embryo‟s, alsook door de leeftijd van de patiënte.

2.3

Complicaties van een IVF/ICSI behandeling: gevolgen van meerlingenzwangerschap Het succes van een IVF/ICSI behandeling wordt traditioneel gemeten aan het zwangerschapscijfer.

Bij een IVF procedure worden vaak meerdere embryo‟s teruggeplaatst om deze kans te verhogen. Het terugplaatsen van meerdere embryo‟s, verhoogt echter eveneens de kans op een meerlingenzwangerschap. Meerlingenzwangerschap is de belangrijkste complicatie van een IVF/ICSI behandeling. Er wordt inderdaad een verhoogde morbiditeit en mortaliteit vastgesteld bij meerlingenzwangerschappen, voor 5

zowel

moeder

als

kind.

Deze

complicaties

zijn

door

verschillende

studies

beschreven.

Meerlingenzwangerschappen hebben zowel medische, socio-familiale als financiële repercussies.

2.3.1

Medische gevolgen De verhoogde morbiditeit en mortaliteit zijn voornamelijk te wijten aan een verhoogde kans op

premature geboorte, laag geboortegewicht en complicaties tijdens de zwangerschap zelf (6-8). Een meerlingenzwangerschap heeft een hogere kans op miskraam, anemie, zwangerschapsdiabetes, zwangerschapshypertensie, pre-eclamspie, abruptio placentae, premature arbeid, prematuriteit en abnormale verlossing (6, 9-10). Dit is zowel nadelig voor de vrouw als voor de foetus. Verder is ook de kans

op

intra-uteriene

groeivertraging

(IUGR)

en

intra-uteriene

sterfte

verhoogd

bij

meerlingzwangerschappen ten opzichte van eenlingzwangerschappen (10). Bloedingen tijdens de zwangerschap komt vaker voor bij tweelingzwangerschappen. Dit zou kunnen wijzen op een verlies van één van beide foetussen, de zogenaamde “vanishing twin”. De Sutter et al. (2006) vermoeden dat de iets ongunstigere uitkomsten

van

eenlingzwangerschappen

na

IVF

ten

opzichte

van spontane

eenlingzwangerschappen, zouden kunnen verklaard worden vanuit dit “vanishing twin” fenomeen. Het terugplaatsen van meerdere embryo‟s, met een “vanishing twin” vroeg in de zwangerschap, zou de reden kunnen zijn van een laag geboortegewicht bij de overlevende foetus (11). In de eerste weken van de zwangerschap is de kans op miskraam het hoogst. Zowel spontane zwangerschappen als zwangerschappen na IVF/ICSI, leiden in 15% tot 20% van de gevallen tot een miskraam (12). Montfoort et al. (2006) stellen dat de lagere kans op miskraam die gezien wordt bij DET ten opzichte van eSET, te wijten is aan het fenomeen “vanishing twins” (12). Een “vanishing twin” binnen een DET groep, wordt niet

herkend als

een miskraam, aangezien deze zwangerschap verder

evolueert als

een

eenlingzwangerschap. Deze “mors in utero” wordt hierdoor dus gemaskeerd en niet in rekening gebracht bij de berekening van het risico op een miskraam. De kans op prematuriteit en eventuele complicaties daaraan verbonden, is tot 10 keer hoger bij een meerlingzwangerschap (13). Meer dan 50% van de tweelingen en 90% van de drielingen zijn vroegtijdig geboren en hebben een laag geboortegewicht (7). Dit kan levenslange gevolgen hebben voor de gezondheid, zowel op fysisch als op mentaal vlak (5). Naar schatting zou 1 op de 13 tweelingzwangerschappen leiden tot een gehandicapt kind. De kans op een gehandicapt kind zou bij drielingen zelf oplopen tot 1 op 5 zwangerschappen (9). Er zijn meer congenitale misvormingen, meer cognitieve ontwikkelingsproblemen, meer hospitalisaties en meer operaties op kinderleeftijd bij meerlingzwangerschappen dan bij eenlingzwangerschappen (7). Bovendien hebben de meerlingen later, 6

een verhoogde kans op gedragsproblemen (8). Verder wordt vastgesteld dat cerebrale verlamming 3 tot 7 keer meer voorkomt bij tweelingen en 10 keer meer bij drielingen, dan bij eenlingen (14). Voor de bevalling van een meerling is de kans groter dat een keizersnede zal nodig zijn en dat er postpartum hemorrhagieën ontstaan (7). Dit geeft aanleiding tot langere hospitalisaties voor de patiënte. Ook de pasgeboren meerling moet vaker en langer geobserveerd worden op de neonatale intensieve zorgen afdeling (7). Ondanks deze intensieve zorgen, blijft de perinatale mortaliteit hoger bij meerlingenzwangerschappen. Deze is volgens Petterson et al. (1993) tot 4 keer hoger bij tweelingen en 6 tot 9 keer hoger bij drielingen (14). Anderzijds stelt Luke et al. (1992) dat de mortaliteit van een tweeling 6 keer zo hoog is dan bij een eenling en dat dit voor een drieling 10 tot 20 keer zo hoog is (9, 14). De verhoogde mortaliteit heeft voornamelijk te maken met het optreden van vroeggeboorte bij meerlingen met alle gevolgen van dien (9).

2.3.2

Socio-familiale gevolgen Ouders van meerlingen hebben, door dagdagelijkse problemen, meer emotionele stress die niet

zelden psychiatrische hulp behoeft (9, 15). Uit studies blijkt dat de moeders sneller fysisch uitgeput zijn en dat hun band met hun meerlingen zwakker is, uit angst jaloezie op te wekken tussen de kinderen (1517). Bovendien hebben ouders van meerlingen meer gezondheid- en economische stress (8). Ze hebben vaker relationele en financiële problemen, een gevoel sociaal geïsoleerd te zijn en ze lijden vaak onder „surmenage‟ (7, 15-17).

2.3.3

Financiële gevolgen Door de hogere kans op complicaties, zijn de kosten voor het monitoren van een

meerlingenzwangerschap groter (15). De kosten voor prenatale zorgen en neonatale intensieve zorgen, zijn eveneens veel hoger dan voor eenlingzwangerschappen (9). Deze bedragen volgens Gerris et al. 451€ (±957) voor een eenling, ten opzichte van 3.453€ (±8154) voor een tweeling (18). De vrouw zal na de bevalling van een meerling, langer gehospitaliseerd zijn en de pasgeboren worden frequenter en langer op neonatale intensieve zorgen gehouden (7). Naast de kostelijke behandeling, draagt ook de verdere followup mee tot de financiële impact veroorzaakt door een meerlingzwangerschap.

Een koppel moet rekening houden met al deze aspecten. Indien ze het risico op een meerlingzwangerschap accepteren, moeten ze ook inzien en aanvaarden dat de eventuele complicaties en

7

ermee gepaard gaande kosten, ook groter kunnen zijn. Daarom is het belangrijk dat het koppel adequate informatie krijgt over de voor- en nadelen van een IVF/ICSI behandeling. Ondanks het feit dat meerdere studies verschillende cijfers naar voor schuiven, zijn ze het over een punt eens: een meerlingzwangerschap leidt tot meer complicaties (zowel voor moeder als kind) met meer socio-familiale en financiële gevolgen. Deze complicaties dienen geminimaliseerd te worden.

2.4 2.4.1

Terugplaatsingsbeleid Evolutie naar terugplaatsingsadviezen Het optreden van meerlingzwangerschappen is voornamelijk afhankelijk van het aantal embryo‟s

dat teruggeplaatst wordt en hun kwaliteit (19). Het is algemeen geweten dat een vrouw minder vruchtbaar is naarmate ze ouder wordt. De kwaliteit van de eicellen en dus van de embryo‟s, daalt met de leeftijd. Ook de implantatiekans daalt met de leeftijd. Sommige IVF centra proberen dit te compenseren door meer embryo‟s terug te plaatsen, zodat de zwangerschapskans zou stijgen. Dit heeft echter als gevolg dat ook het meerlingenrisico stijgt. De leeftijd van de patiënte en de kwaliteit van de embryo‟s moeten dus overwogen worden, alvorens te beslissen over het aantal terug te plaatsen embryo‟s. Doorheen de jaren zijn de medische, sociale en economische risico‟s verbonden aan meerlingenzwangerschappen, steeds meer beschreven in de literatuur. Hierdoor is men kritischer geworden in verband met het terugplaatsen van meerdere embryo‟s. Meeste centra verkiezen nu een maximaal aantal gezonde kinderen, ten opzichte van een maximaal aantal zwangerschappen. Geleidelijk aan worden in Europese centra sedert de jaren negentig, twee in plaats van drie embryo‟s teruggeplaatst: dubbel embryo transfer (DET). Dit heeft een positieve invloed op het hoge aantal drielinggeboortes maar het aantal tweelingzwangerschappen blijft praktisch onveranderd (20-21). Een mogelijke oplossing is het terugplaatsen van slechts één embryo: “single embryo transfer “ of SET. De laatste jaren neemt het belang van het concept “elective single embryo transfer” of eSET toe. Bij eSET wordt het beste embryo teruggeplaatst om het koppel de hoogste kans te geven op een succesvolle zwangerschap. Zeker bij vrouwen met een hoog risico op tweelingzwangerschap is eSET aan te raden. Meestal betreft het vrouwen onder de 35-36 jaar met minstens twee beschikbare embryo‟s van goede kwaliteit (12). Door een eSET beleid in te voeren, zijn vele centra erin geslaagd om het meerlingrisico onder de 10% te houden (22). Uit studies blijkt dat de centra die eSET toepassen, een vergelijkbare zwangerschapskans behouden ten opzichte van eDET, terwijl het meerlingenrisico duidelijk lager was bij een eSET (10% of lager) dan bij een eDET (20-35%)

8

(12). Met eSET slaagt men er dus in het meerlingenrisico drastisch te doen dalen en een aanvaardbare kans op zwangerschap te behouden. De kleine daling in zwangerschapskans die vastgesteld wordt bij een eSET moet gerelativeerd worden. De embryo‟s die teruggeplaatst worden bij een eDET maar niet bij een eSET, worden ingevroren en kunnen op een later tijdstip alsnog voor een zwangerschap zorgen. De kans op een zwangerschap na transfer van een cryo-embryo ligt rond de 13% (23). Deze kans zou moeten meegerekend worden indien de uitkomst van een eSET wordt vergelijken met die van een eDET. Een goed cryoprogramma compenseert aldus gedeeltelijk de kleine daling in zwangerschapskans bij een de transfer van 1 embryo ten opzichte van de transfer van 2 embryo‟s.

2.4.2

Onenigheid tussen verschillende landen: argumenten pro en contra een restrictief terugplaatsingsbeleid Het is moeilijk om eenzelfde beleid in te voeren of tot een consensus te komen in verschillende

landen en centra, waar soms verschillende opvattingen gelden. Sommige landen, zoals Groot-Brittannië, transfereren twee embryo‟s omdat ze hun zwangerschapscijfers, zoals elk fertiliteitcentrum, graag hoog houden. Meerlingenzwangerschap wordt er aanzien als een positieve uitkomst en dus niet als een complicatie die moet vermeden worden (15). Bovendien ligt de focus vaak eerder op het verkrijgen van een positieve zwangerschapstest dan op eventuele verafgelegen obstetrische, peri- en neonatale problemen. In de VSA zijn er geen restrictieve maatregelen en worden meestal 3 tot 5 embryo‟s teruggeplaatst (15). Dit komt omdat de sociale zekerheid in de VSA minder uitgebreid is dan in België. De kosten voor de behandeling worden niet genoeg gedekt door de ziekteverzekering, waardoor deze hoog oplopen voor de patiënten. Daarom wordt gestreefd naar een maximale zwangerschapskans door meer embryo‟s terug te plaatsen en zo de nood aan een tweede behandeling te vermijden. Indien de behandeling leidt tot een meerlingenzwangerschap, kunnen de complicaties hiervan omzeild worden door een foetale reductie (15). Dit brengt echter een levensbedreigend risico teweeg voor de overblijvende foetus. Ook de ouders ervaren hier heel wat ethische en psychologische problemen van. Ze blijven namelijk vaak met een langdurig schuldgevoel achter, omdat ze dit als een abortus ervaren. In Europa is men om deze redenen tegenstander van foetale reductie en wordt dit liever vermeden door van in het begin af aan, minder embryo‟s terug te plaatsen. Volgens de aanbevelingen van de European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE), zou eSET daarom voorrang moeten krijgen (10). Voorstanders van eSET, zoals Frankrijk en België, opteren liever voor een restrictief terugplaatsingsbeleid waarbij de mogelijke complicaties vermeden worden door minder embryo‟s terug te 9

plaatsen (10). Met dit restrictief terugplaatsingsbeleid zijn in België de drielingzwangerschappen bijna verdwenen. Ook Duitsland en Zwitserland hebben een restrictief beleid. Zij laten echter transfers toe van drie embryo‟s (24). Zweden heeft een terugplaatsingsbeleid waarin twee embryo‟s getransfereerd worden (25). Finland daarentegen heeft een eSET beleid (22). Ook Nederland is hier voorstander van (24). Tegenstanders van SET gebruiken onder andere het hoge prijskaartje van de procedure en dus de nood aan een zo hoog mogelijk slaagpercentage, als argument. Uit gezondheidseconomische studies blijkt dat de kostprijs per kind, voor een SET dezelfde zijn als deze voor een transfer van twee embryo‟s, omdat dezelfde IVF procedures nodig zijn in beide gevallen (18, 26). De studie van Gerris et al (2004) heeft aangetoond, dat de totale kosten (kosten voor IVF/ICSI cyclus en kosten voor moeder en kind(eren)) hoger zijn voor een DET dan voor een SET: 11.039€ (±10.004) versus 7.126€ (± 3.239). Deze hogere kost werd volledig veroorzaakt door de grotere neonatale uitgaven bij meerlingen (18). In vergelijking met een „dubbel embryo transfer‟ (DET), zijn er bij een SET vaak meerdere cycli nodig om eenzelfde aantal kinderen te bekomen. Lukassen et al (2004) hebben aangetoond dat 2 SET cycli ten opzichte van 1 DET cyclus, tot een vergelijkbare cumulatieve zwangerschapskans (41% versus 36%) en een lager meerlingenrisico (0% versus 37%) leidden (27). De kosten van de behandeling en medische zorgen tot 6 weken na geboorte, waren ook vergelijkbaar (13.680€ versus 13.438€). Dit komt voornamelijk door de grotere kosten die gepaard gaan met een tweelingenzwangerschap ten opzichte van een eenlingzwangerschap (13.469€ versus 2.550€) (27). Dezelfde studie toonde ook aan dat, indien de levenslange kosten van een ernstige handicap meegerekend worden, tot 7.000€ per levend geborenen kan bespaard worden door voor een SET eerder dan voor een DET te kiezen (27). Volgens deze gezondheidseconomische studies, worden de kosten van een extra SET cyclus dus meer dan gecompenseerd door de extra kosten dat een meerlingenzwangerschap met zich mee brengt. Ombelet et al (2005) stellen dat met een halvering in het aantal meerlingenzwangerschappen, de uitgespaarde kosten van prematuren (en alle gevolgen hieraan verbonden), goed zijn voor een 7.000 tal IVF/ICSI cycli terug te betalen (28). De keuze voor een SET eerder dan een DET, is dus financieel voordeliger voor zowel de patiënt als de overheid. Een ander tegenargument is dat SET de kans op zwangerschap zou verlagen in vergelijking met DET. Dit zou het geval zijn indien de beslissing of de patiënte een (e)SET of een DET krijgt, willekeurig zou verlopen, onafhankelijk van de leeftijd van de patiënte en de kwaliteit van het embryo. Een RCT studie (RCT=randomised controlled trial), die de patiënten gerandomiseerd heeft tussen een eSET-groep en een DET-groep, bevestigt dat de zwangerschapskans lager was in de RCT-eSET ten opzichte van de RCT-DET groep (21,4% versus 40,3%) (12). Het meerlingenrisico was aanzienlijk lager in de RCT-eSET 10

groep vergeleken met de RCT-DET groep (0% versus 21%). Dezelfde studie heeft ook de resultaten onderzocht indien deze onderverdeling niet willekeurig verliep. In een geselecteerde patiëntengroep, werd slechts één embryo teruggeplaatst als het van goede kwaliteit was (SP-eSET). In de andere geselecteerde groep werden er 2 embryo‟s teruggeplaatst (SP-DET). De zwangerschapskans was vergelijkbaar tussen beide groepen (33,0% versus 30,3%) terwijl het meerlingenrisico gedaald was tot 12,9% (12). Andere studies komen aan de hand van eigen cijfers, tot dezelfde vaststelling dat de zwangerschapskans vergelijkbaar is tussen een eSET en een DET groep terwijl het tweelingrisico aanzienlijk gedaald is. Volgens Gerris et al. (2004) is de zwangerschapskans bij de eSET groep met goede prognose, 40,3% ten opzichte van 40,4% bij de overige patiënten die DET ondergingen (18). Tiitinen et al. (2003) stelt dat de kans op zwangerschap in de eSET groep 34% bedraagt en in de DET groep 37% (29). Meerdere studies komen dus tot vergelijkbare conclusies dat een beredeneerd gebruik van eSET bij geselecteerde patiënten met een goede prognose, het meerlingrisico opmerkelijk doet dalen terwijl de zwangerschapskans behouden blijft (12, 18, 21, 29-31). Hierdoor wordt het argument dat SET de kans op zwangerschap zou verlagen in een betere context geplaatst. Een aantal studies hebben bovendien bewezen dat het verschil in zwangerschapskans tussen SET en DET kan voorkomen worden door een extra SET cyclus in te voeren (12, 27). Het is opmerkelijk dat meerdere studies, in verschillende landen, gebaseerd zijn op dezelfde soort data en dat de auteurs toch tot uiteenlopende conclusies komen. Deze conclusies zijn pro of contra een beperking van het aantal terug te plaatsen embryo‟s. Coetsier en Dhont bevestigen dat het niet zozeer de patiënten zijn die moeten overtuigd worden, maar dat het voornamelijk de clinici en de centra zijn die moeten overtuigd worden van het invoeren van een restrictief beleid (15). Deze zijn namelijk moeilijk te overhalen dat het risico op een lagere zwangerschapskans niet opweegt ten opzichte van de voordelen van een verlaagd meerlingenrisico.

2.4.3

Van adviezen naar een terugplaatsingsbeleid De kans op zwangerschap moet zo hoog mogelijk gehouden worden. Deze kans wordt vooral

bepaald door de leeftijd van de patiënte, de oorzaak van infertiliteit, de dikte van het endometrium, het aantal embryo‟s en hun kwaliteit (19, 32). De kans op meerlingenzwangerschap daarentegen, die zo laag mogelijk moet blijven, wordt voornamelijk bepaald door het aantal en kwaliteit van de teruggeplaatste embryo‟s (12). Factoren zoals leeftijd, dikte van endometrium, infertiliteit, kunnen niet direct beïnvloed worden. Wat wel mogelijk is, is het aantal teruggeplaatste embryo‟s bepalen. Het meerlingrisico kan beïnvloed worden door een kleiner aantal (goede) embryo‟s terug te plaatsen. Het effect hiervan op de 11

zwangerschapskans kan onderzocht worden. De embryokwaliteit laat, naast andere factoren zoals leeftijd, aantal pogingen, aantal embryo‟s, effectief toe om de uitkomst van een IVF behandeling te vermoeden. De klievingstatus van het embryo op dag 3 blijkt een goede indicator te zijn voor de kans op implantatie en zwangerschap (19, 33). Aan de hand van een aantal studies, kan bepaald worden wat per leeftijdscategorie het ideale aantal terug te plaatsen embryo‟s zou zijn, rekening houdend met de kwaliteit van deze embryo‟s. Zodoende konden richtlijnen opgesteld worden. Richtlijnen zijn en blijven echter een aanbeveling. Indien deze richtlijnen verplicht worden door een wetgeving, zullen ze ook strikt en systematisch moeten toegepast worden. Daarenboven blijkt de keuze van patiënten om al dan niet eSET te ondergaan af te hangen van het bestaan van een terugbetalingssysteem (34). Indien de patiënten zelf instaan voor de kosten van een IVF poging, zullen ze hun kansen willen maximaliseren door meerdere embryo‟s te laten transfereren en zo de kosten voor een eventuele tweede poging om zwanger te worden, proberen te vermijden. Indien wetmatig kan gesteld worden dat patiënten enkel terugbetaald worden als ze de richtlijn toepassen, zullen de patiënten verplicht zijn die te volgen en zullen ze sneller de transfer van 1 embryo aanvaarden gezien de kosten van een eventuele tweede poging, terugbetaald worden. Bovendien zal door de financiële tegemoetkoming, een IVF/ICSI poging ook sneller (kunnen) ondernomen worden, met als gevolg een toenemende vraag naar behandeling. Met een dergelijk terugbetalingssysteem kan het terugplaatsen van een te hoog aantal embryo‟s vermeden worden en daalt het aantal meerlingen met de daaraan verbonden risico‟s .

Indien gekozen wordt voor een terugbetalingssysteem dan moet er, zoals gezondheidseconomische studies aangeven, efficiënt worden omgegaan met het beperkte budget. Dit kan enkel door selectieve keuzes te maken betreffende wie een IVF behandeling terugbetaald krijgt, welke embryo‟s en hoeveel embryo‟s worden teruggeplaatst.

2.4.4

Het huidige terugplaatsingsbeleid In België werd op 4 juni 2003 een wet goedgekeurd die een dergelijk terugplaatsingsbeleid

mogelijk maakt. Vanaf 1 juli 2003 worden tot zes IVF pogingen terugbetaald indien men een restrictief beleid respecteert zoals weergegeven in tabel 1.

12

Tabel 1: het restrictief terugplaatsingsbeleid volgens de wet van 4 juni 2003. Maximum aantal terug te plaatsen embryo’s < 36 jaar ≥ 36 jaar - ≤ 39 jaar > 39 jaar - < 43 jaar

1e poging 1 2 geen grenzen

2e poging 1 (2 indien geen excellente embryo‟s beschikbaar) 2 geen grenzen

3e tot 6e poging 2 3 geen grenzen

Vrouwen die 35 jaar zijn of jonger, krijgen voor hun eerste poging een SET. Voor hun tweede poging krijgen ze een eSET als er een of meerdere top embryo‟s beschikbaar zijn, zo niet mag een DET verricht worden. Voor hun derde tot zesde poging, mogen maximum twee embryo‟s getransfereerd worden. Bij vrouwen van 36 tot en met 39 jaar, mogen voor de twee eerste pogingen maximum twee embryo‟s getransfereerd worden. Voor hun derde tot zesde poging, mogen maximum drie embryo‟s teruggeplaatst worden. Vrouwen die ouder zijn dan 39 jaar kunnen tot en met hun 42e nog genieten van het terugbetalingssysteem. Hier wordt echter geen maximum opgelegd voor het aantal te transfereren embryo‟s. Zodoende wordt per leeftijd van de moeder, aantal pogingen en de kwaliteit van de embryo‟s een maximaal aantal terug te plaatsen embryo‟s opgelegd. Dit beleid tracht het meerlingenrisico zo laag mogelijk te houden zonder dat de zwangerschapskans in gedrang komt.

Een studie van het Middelheim ziekenhuis in Antwerpen, onderzocht de uitkomst van patiënten die tussen 1 juli 2003 en 30 juni 2004 een IVF/ICSI behandeling onderging. Het meerlingenrisico van 24,4% in 2002, werd herleid tot 8,5% met behoud van een zwangerschapskans van 42,2% en evolutieve zwangerschapskans van 29,7% (35). Een vergelijkende studie van IVF behandelingen in Leuven (2002 versus 2004), toont aan dat door het invoeren van dit beleid, het meerlingrisico inderdaad sterk gedaald is terwijl de zwangerschapskans relatief stabiel gebleven is. De kans op innesteling van het embryo bleef stabiel op 26%. De klinische zwangerschapskans is gedaald van 37,5% tot 32,5%, wat niet significant was. Het meerlingenrisico per zwangerschap daarentegen, is drastisch gedaald tot 8% in plaats van 25,9% (36).

2.5

Doel van dit onderzoek Het doel van deze studie is de resultaten van de IVF behandelingen van medio 2003 tot medio 2008

te analyseren, om de impact van het terugbetalingsbeleid op de zwangerschapskans en meerlingenrisico te evalueren, specifiek voor het UZ Gent. De resultaten van deze studie werden onderling vergeleken voor verschillende subgroepen en vergeleken met de resultaten van het UZ Gent vóór de introductie van het beleid. Verder werd een tabel opgemaakt, die individueel schetst wat een koppel van de behandeling mag

13

verwachten. Dit laat het UZ Gent toe om voor elke patiënte de kans op zwangerschap of meerlingenzwangerschap te voorspellen en te bepalen wat voor haar de optimale begeleiding is. Ten slotte worden eventuele verfijningen van dit beleid geformuleerd.

3

3.1

MATERIALS AND METHODS

Literatuur De literatuur (voornamelijk “clinical trials”, “randomised clinical trials” en “reviews”) werd

opgezocht in centrale databanken zoals Pubmed, Pubmed Central, ISI Web of Science... Verder werd gebruik gemaakt van tijdschriften van de biomedische bibliotheek van het UZ Gent en van jaarverslagen van het UZ Gent en het AZ Sint-Lucas in Gent. Meer informatie over de IVF procedure en embryokwaliteit, werd verkregen via een interview met het IVF labo van het UZ Gent en door informatiebrochures van het UZ Gent en het gynaecologisch centrum in Gent. Bij het opzoeken van artikelen werd gebruik gemaakt van sleutelwoorden zoals: IVF, ICSI, embryo quality, pregnancy outcome, number of embryo‟s to transfer, embryo transfer, (e)SET, (e)DET, pregnancy rate, multiple pregnancies, reducing multiple pregnancies... Deze kernwoorden werden onderling gecombineerd om de gewenste artikelen te vinden. De artikelen werden voornamelijk geselecteerd op basis van titel, abstract, jaar van publicatie, studie design, gerandomiseerd of niet, peer review, aantal citaten, inhoud van het artikel zelf, conclusies...

3.2

Patiënten selectie en studie design Om het effect van het terugplaatsingsbeleid te onderzoeken, werden de IVF/ICSI gegevens over de

laatste 5 jaar (juli 2003 - juli 2008) geanalyseerd. In deze retrospectieve studie, is de data gebaseerd op de patiëntengegevens van het Universitair Ziekenhuis van Gent en het Gynaecologisch Centrum van Gent. Patiënten van het UZ Gent werden voor de volledige cyclus behandeld in het UZ. Patiënten van het Gynaecologisch Centrum werden enkel voor de embryotransfer behandeld in het UZ Gent, de stimulatiefase en de follow-up gebeurde in het gynaecologisch centrum. Voor alle patiënten die een IVF/ICSI behandeling gestart zijn tussen 1 juli 2003 en 20 juli 2008, werd aan de hand van hun elektronisch dossier, een database opgemaakt. Hierin werden alle gegevens met betrekking tot de procedure en follow-up van de behandeling verzameld. Op basis van deze database werd een samenvattende tabel opgemaakt. 14

De persoonlijke gegevens van de patiënten werden gecodeerd zodat hun privacy gerespecteerd werd en de studie volledig anoniem kon verlopen. Deze studie werd goedgekeurd door het Ethisch Comité van het UZ Gent .

3.3

Definities Van de database, waarop de analyse voor deze studie gebaseerd is, zijn een aantal begrippen

belangrijk. De labo-rank van een patiënte is de rangorde van de IVF/ICSI poging. De zwangerschapsrank geeft weer voor het hoeveelste kind dat de poging ondernomen wordt. Een zwangerschap wordt vastgesteld aan de hand van een HCG test op serum of urine, vanaf respectievelijk 9 of 13 dagen na conceptie. Bij een biochemische zwangerschap stijgt de HCG concentratie om nadien terug te dalen. Er wordt geen vruchtzak gevonden op echografie. Een klinische zwangerschap wordt gediagnosticeerd indien door middel van transvaginale echografie, een vruchtzak gevonden wordt in de uterus. Hierbij blijft de HCG concentratie stijgen. Indien bij echografie een vruchtzak wordt gevonden elders dan in de uterus, is dit een ectopische implantatie en wordt dit beschouwd als een extra-uteriene zwangerschap. Een klinische zwangerschap loopt soms mis en eindigt in een miskraam. Indien de patiënte na 12 weken nog steeds zwanger is, wordt dit aanzien als een doorgaande zwangerschap. Bij de opmaak van de tabel, werd een zwangerschap gedefinieerd als doorgaande zwangerschap. De zwangerschapskans werd dus berekend aan de hand van de status op week 12 na conceptie. Indien meer dan één vruchtzak aanwezig is op echografie, is er sprake van een meerlingzwangerschap. Bij het berekenen van het meerlingenrisico in de tabel, werd een meelingenzwangerschap gedefinieerd als een doorgaande zwangerschap waar echografisch, meer dan één vruchtzak gedetecteerd werd. De embryokwaliteit werd bepaald aan de hand van het fragmentatie percentage. De totale implantatie ratio wordt gedefinieerd als het aantal geïmplanteerde embryo‟s per getransfereerd embryo. De doorgaande embryo implantatie ratio is het aantal echografisch gedetecteerde intra-uteriene vruchtzakken met hartactiviteit na 12 weken zwangerschap, per getransfereerd embryo. Het geboortecijfer werd gedefinieerd als het aantal bevallingen over het totaal aantal uitgevoerde transfers. De zwangerschapskans werd gedefinieerd als het aantal doorgaande zwangerschappen over het totaal aantal uitgevoerde transfers. Het meerlingenrisico werd omschreven als het aantal doorgaande zwangerschappen met meerdere vruchtzakken op echografie, over het totaal aantal doorgaande zwangerschappen.

15

3.4

Database De patiëntengegevens werden samengebracht in een Excel database voor analyse. Een aantal

belangrijke variabelen zijn : labo-rank, aantal eicellen na pick-up, aantal en kwaliteit van de embryo‟s na bevruchting, IVF of ICSI procedure, aantal en kwaliteit van de embryo‟s gebruikt voor transfer, vers(e) of bevroren (cryo-) embryo(„s), datum van pick-up en transfer, uitkomst van de hCG test, aantal doorgaande zwangerschappen, aantal intra-uteriene vruchtzakken, hartactiviteit en zwangerschap uitkomst (aantal geboorten, miskramen...). Verder zijn er ook een aantal variabelen die elke embryo en elke transfer specifiek beschrijven zoals: aantal blastomeren, meerkernigheid en fragmentatie van het embryo, complicaties bij de transfer... Bij elke zwangerschap werd genoteerd of het al dan niet om een meerlingenzwangerschap ging en of er al dan niet complicaties waren tijdens de zwangerschap. Tenslotte werden een aantal variabelen berekend en toegevoegd aan de database. Door het verschil te maken tussen de datum van de “pick-up” en de geboortedatum, werd de leeftijd van de patiënte berekend. Verder werd aan de hand van de datum van de terugplaatsing en “pick-up”, de leeftijd van het embryo berekend op moment van de transfer (dag 2 of dag 3 transfers). De database was zo opgemaakt dat één rij overeenstemde met één embryo. Het aantal teruggeplaatste embryo‟s per cyclus bepaalde hierdoor het aantal rijen dat beschreven werd voor die cyclus. Door de som te maken van alle rijen met hetzelfde cyclus nummer, kon het aantal teruggeplaatste embryo‟s berekend worden. Later is deze opmaak veranderd. Deze vorm van database belemmerde namelijk de opmaak van de tabel en de analyse van de gegevens. In de nieuwe database kwam één rij overeen met één cyclus, waardoor per transfer, de gegevens geanalyseerd en geclassificeerd konden worden in de tabel.

3.5

Inclusie - exclusie criteria De studieperiode loopt van 1 juli 2003 tot 20 juli 2008. Bijgevolg werden 309 cycli, uitgevoerd

voor 1 juli 2003, verwijderd. In deze studie werd enkel rekening gehouden met verse embryo transfers op dag 2 en 3. Om de impact van het beleid te onderzoeken, werden alleen de cycli, die de voorwaarden van het terugplaatsingsbeleid respecteren, opgenomen in deze studie. De patiënte moest jonger zijn dan 43 jaar en mocht niet meer dan 6 IVF/ICSI pogingen ondergaan hebben (63 cycli geëxcludeerd). Alle transfers waarbij de andere elementen van het terugplaatsingsbeleid niet gerespecteerd werden, met andere woorden 420 cycli, werden niet aanvaard tot het onderzoek. De patiënte moest in België verzekerd zijn. Buitenlandse patiënten, waarvan het aantal pogingen niet op betrouwbare wijze kan achterhaald worden, werden aldus geëxcludeerd. Hierdoor werden 2687 cycli verwijderd uit de database.

16

Eiceldonatiecycli, pre-implantatie genetische diagnostiek en cycli met sequentiële transfer werden eveneens niet opgenomen in deze studie. Na de data cleaning, bevatte de database een totaal van 4869 cycli voor 2523 patiënten. Sommige patiënten zijn dus voor meerdere cycli in behandeling geweest in het UZ Gent tussen juli 2003 en juli 2008. In die periode werden in totaal 6916 embryo‟s getransfereerd.

3.6

Tabel De samenvattende tabellen met de zwangerschapskans en het meerlingrisico werd met Excel

samengesteld. In een eerste tabel werden alle patiënten jonger dan 36 jaar opgenomen. Een tweede tabel bevatte alle patiënten vanaf 36 jaar tot en met 39 jaar. Een derde tabel omvatte alle patiënten ouder dan 39 jaar en jonger dan 43 jaar. Voor elke tabel werd een tweede grote indeling gemaakt op basis van de laborank. Zo werden 3 subgroepen gemaakt per leeftijdscategorie: poging 1 en 2, poging 3 en 4, en poging 5 en 6. Deze drie subcategorieën werden uiteindelijk nog eens opgesplitst in functie van het aantal teruggeplaatste embryo‟s en hun kwaliteit. Aldus werd voor elke subgroep de zwangerschapskans en het meerlingenrisico weergegeven. De clinici kunnen deze tabellen gebruiken als hulpmiddel om de zwangerschapskans en meerlingenrisico van de patiënte in te schatten, rekening houdende met haar leeftijd, het aantal vroegere pogingen, het aantal teruggeplaatste embryo‟s en hun kwaliteit. Deze opdeling in subgroepen, laat toe de resultaten van de IVF/ICSI behandelingen, onderling te vergelijken.

3.7

Analyse Voor de analyse van de database werd gebruik gemaakt van het statistisch programma SPSS.

Aangezien de Fisher‟s exact test altijd geldig is en betrouwbaardere p-waarden weergeeft dan de Chikwadraat test, werd bij de analyse van de database voorkeur gegeven aan de Fisher exact p-waarden tenzij anders vermeld. Bij de analyse van de tabel werd gebruik gemaakt van een software programma “Epi Info” waarmee de Chi-kwadraat testen werden uitgevoerd. Bij de weergave van deze resultaten werd standaard de Chi-kwadraat p-waarde gebruikt tenzij anders vermeld. Het statistisch significantie niveau werd gesteld op α=0,05. De resultaten van de statistische testen zijn weergegeven met de p-waarde en de odds ratio (OR). De invloed van leeftijd, aantal pogingen, dag 2 of dag 3 transfer, aantal teruggeplaatste embryo‟s en embryokwaliteit, op de zwangerschapskans en het meerlingenrisico werd onderzocht. Er werd getoetst of er statistisch significante verschillen aanwezig waren tussen verschillende subgroepen. Uit de tabellen werden grotere groepen (n>20) vergeleken met 17

elkaar voor wat betreft zwangerschapskans en meerlingenrisico. Niet alle subgroepen konden geanalyseerd worden gezien sommige te klein waren om betrouwbare conclusies uit te trekken.

4

RESULTATEN

4.1 4.1.1

Descriptieve statistiek Tabel Zoals bijlage 1,2 en 3 aantonen, verschilt de uitkomst van een IVF/ICSI behandeling qua

zwangerschapskans en meerlingenrisico, niet zozeer tussen transfers met excellente of intermediaire embryo‟s maar eerder tussen excellente en intermediaire embryo‟s enerzijds en slechte embryo‟s anderzijds. Zoals bijlage 4 weergeeft, waren de verschillen in evolutieve zwangerschapskans en meerlingenrisico, tussen de excellente en intermediaire embryo transfers, in overgrote meerderheid inderdaad niet significant. Hierdoor konden de excellente en intermediaire embryo‟s als één groep “goede embryo‟s” beschouwd worden. In nieuwe tabellen (tabel 2, 3 en 4) werden deze groep van goede embryo‟s vergeleken met de slechte embryo‟s voor wat betreft doorgaande zwangerschapskans en meerlingenrisico. Deze tabellen bevatten in totaal 4869 cycli. Tabel 4 geeft ook de som weer van de subtotalen van elke leeftijdscategorie. Tabel 2: leeftijd ≤ 35 jaar (<36j) Poging 1 & 2

Poging 3 & 4

ET

Zw / ET

1 goed

648 / 2593 24,99

1 slecht Totaal 1 ET 2 goede 1goed+1slecht 2 slechte Totaal 2 ET Totaal < 36j

3 / 29

%

10,34

651 / 2622 24,83

2ling / Zw

Poging 5 & 6

%

Zw / ET

%

2ling / Zw

%

Zw / ET

%

7 / 648

1,08

13 / 95

13,68

1 / 13

0 / 3

0,00

0 / 7

0,00

7 / 651

1,08

13 / 102

12,75

7,69

1 / 11

9,09

0 / 1

0 / 0

-

0 / 0

-

0 / 0

-

1 / 13

7,69

1 / 11

9,09

0 / 1

0,00

8 / 22

36,36 0,00

18 / 60

30,00

6 / 18

33,33 167 / 706

23,65

4 / 12

33,33

0 / 4

0,00

8 / 43

18,60

1 / 8

12,50

0 / 1

0,00

1 / 10

10,00

23 / 80

28,75

6 / 23

26,09 176 / 759

23,19

40 / 176 22,73

23 / 178 12,92

1,93

21,95

41 / 189 21,69

24 / 189 12,70

674 / 2702 24,94

13 / 674

189 / 861

39 / 167 23,35 0 / 8

0,00

0 / 1

0,00

22 / 166 13,25

2ling / Zw

% 0,00

1 / 7

14,29

0 / 1

0 / 5

0,00

0 / 0

-

8 / 23

34,78

8 / 24

33,33

18

Tabel 3: leeftijd > 35 en ≤ 39 jaar (36-39j) Poging 1 & 2 ET

Poging 3 & 4 2ling / Zw

Poging 5 & 6

Zw / ET

%

%

Zw / ET

%

%

Zw / ET

%

1 goed

29 / 191

15,18

1 / 29

3,45

2 / 21

9,52

2ling / Zw 0 / 2

0,00

4 / 6

66,67

2ling / Zw 0 / 4

0,00

%

1 slecht

0 / 9

0,00

0 / 0

-

0 / 1

0,00

0 / 0

-

0 / 0

-

0 / 0

-

Totaal 1 ET

29 / 200

14,50

1 / 29

3,45

2 / 22

9,09

0 / 2

0,00

4 / 6

66,67

0 / 4

0,00

2 goede

73 / 294

24,83

17 / 73

23,29

24 / 95

25,26

4 / 24

16,67

3 / 22

13,64

0 / 3

0,00

1goed+1slecht

3 / 19

15,79

0 / 3

0,00

1 / 9

11,11

0 / 1

0,00

0 / 3

0,00

0 / 0

-

2 slechte

1 / 6

16,67

0 / 1

0,00

0 / 1

0,00

0 / 0

-

0 / 1

0,00

0 / 0

-

77 / 319

24,14

17 / 77

22,08

25 / 105

23,81

4 / 25

16,00

3 / 26

11,54

0 / 3

0,00

3 goede

0 / 0

-

0 / 0

-

2 / 41

4,88

1 / 2

50,00

6 / 28

21,43

2 / 6

33,33

2goede+1slecht

0 / 0

-

0 / 0

-

1 / 5

20,00

0 / 1

0,00

0 / 0

-

0 / 0

-

1goed+2slechte

0 / 0

-

0 / 0

-

0 / 2

0,00

0 / 0

-

0 / 2

0,00

0 / 0

-

3 slechte

0 / 0

-

0 / 0

-

0 / 0

-

0 / 0

-

0 / 2

0,00

0 / 0

-

0 / 0

-

3 / 48

6,25

1 / 3

33,33

6 / 32

18,75

2 / 6

33,33

30 / 175

17,14

5 / 30

16,67

13 / 64

20,31

2 / 13

15,38

Totaal 2 ET

Totaal 3 ET Totaal 36-39j

0 / 0

-

106 / 519

20,42

18 / 106 16,98

Tabel 4: leeftijd > 39 en ≤ 42 jaar (>39j) Poging 1 & 2 ET

Poging 3 & 4

Zw / ET

%

Zw / ET

%

Zw / ET

%

1 goed

2 / 58

3,45

0 / 2

1 slecht

0 / 2

0,00

0 / 0

0,00

1 / 19

5,26

0 / 1

-

0 / 3

0,00

0 / 0

0,00

0 / 3

0,00

0 / 0

-

-

0 / 0

-

0 / 0

-

Totaal 1 ET

2 / 60

3,33

0 / 2

0,00

1 / 22

4,55

0 / 1

0,00

0 / 3

0,00

0 / 0

-

26 / 111

23,42

3 / 26

11,54

0 / 26

0,00

0 / 0

-

0 / 8

0,00

0 / 0

-

1goed+1slecht 2 slechte

1 / 6

16,67

0 / 1

0,00

0 / 1

0,00

0 / 0

-

0 / 0

-

0 / 0

-

0 / 0

-

0 / 0

-

0 / 1

0,00

0 / 0

-

0 / 0

-

0 / 0

-

27 / 118

22,88

3 / 27

11,11

0 / 27

0,00

0 / 0

-

0 / 8

0,00

0 / 0

-

3 goede

1 / 28

3,57

0 / 1

0,00

4 / 29

13,79

0 / 4

0,00

2 / 22

9,09

1 / 2

50,00

2goede+1slecht

2 / 5

1goed+2slechte

0 / 2

40,00

0 / 2

0,00

1 / 7

14,29

0

1

0,00

0 / 1

0,00

0 / 0

-

0,00

0 / 0

-

0 / 3

0,00

0

0

-

0 / 0

-

0 / 0

-

3 slechte

0 / 1

0,00

0 / 0

-

0 / 0

-

0 / 0

-

0 / 0

-

0 / 0

-

Totaal 3 ET

3 / 36

8,33

0 / 3

0,00

5 / 39

12,82

0 / 5

0,00

2 / 23

8,70

1 / 2

50,00

Totaal 4 ET

2 / 3

66,67

0 / 2

0,00

2 / 9

22,22

0 / 2

0,00

1 / 9

11,11

0 / 1

0,00

Totaal 5 ET

0 / 0

-

0 / 0

-

0 / 0

-

0 / 0

-

0 / 2

0,00

0 / 0

-

Totaal > 39j

34 / 217

15,67

3 / 34

8,82

8 / 97

8,25

0 / 8

0,00

3 / 45

6,67

1 / 3

33,33

34 / 814

4,18

11 / 40

27,50

2 goede

Totaal 2 ET

TOTAAL

814 / 3438 23,68

2ling / Zw

Poging 5 & 6

227 / 1133 20,04

2ling / Zw

46 / 227 20,26

40 / 298 13,42

2ling / Zw

19

4.1.2

Database De totale database bevatte 4869 cycli. Bij elke beschreven cyclus is er werkelijk een transfer

uitgevoerd : er zijn dus 4869 embryotransfers uitgevoerd in de studie periode. Van de 4869 cycli, hadden 1496 (30,72%) cycli een positieve zwangerschapstest. Hiervan zijn er 1081 (72,26%) met een doorgaande zwangerschap waarvan 91 (8,42%) tweelingenzwangerschappen. Uiteindelijk leidden 968 (89,55%) cycli van de doorgaande zwangerschappen tot een bevalling. De totale implantatie ratio bedroeg 20,01%, de doorgaande implantatie kans was 16,84% en het geboortecijfer bedroeg 19,88%.

4.1.2.1

Leeftijd De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 32,54 (± 4,55) jaar en de mediaanwaarde viel op

32,19 jaar. Met een bereik van 23,86 jaar, was de jongste patiënte 19,13 jaar en de oudste 42,99 jaar. De leeftijd werd onderverdeeld in 3 groepen: leeftijd onder de 36 jaar, tussen 36 en 39 jaar en ouder dan 39 jaar tot en met 42 jaar. Deze 3 groepen bevatten respectievelijk 3752 (77,06%), 758 (15,57%) en 359 (7,37%) cycli. De groep „onder de 36 jaar‟ bevatte 887 (23,64%) doorgaande zwangerschappen waarvan 62 (6,99%) tweelingzwangerschappen. Bij de patiënten tussen de 36 en 39 jaar waren er 149 (19,66%) doorgaande zwangerschappen waaronder 25 (16,78%) tweelingzwangerschappen. De groep „ouder dan 39 jaar‟ telde 45 (12,53%) doorgaande zwangerschappen waarvan 4 (8,89%) tweelingzwangerschappen.

Figuur 1: Frequentieverdeling en uitkomst volgens leeftijdscategorie

In 82,05% van de doorgaande zwangerschappen, was de patiënte jonger dan 36 jaar, in 13,78% tussen 36 en 39 jaar en in 4,16% ouder dan 39 jaar. De leeftijd van de patiënten met een 20

tweelingzwangerschap, was in 68,13% van de gevallen, onder de 36 jaar, in 27,47% tussen de 36 en 39 jaar en in 4,40% ouder dan 39 jaar.

4.1.2.2

Labo-rank Het aantal IVF/ICSI pogingen (labo-rank) bedroeg maximaal 6 zoals toegelaten volgens het

terugplaatsingsbeleid. Het gemiddeld aantal pogingen lag op 2,02 (± 1,28) met een mediaan van 2,00 pogingen. De frequentie van transfers daalt met stijgende labo-rank: bij 2414 cycli (49,58%) was het de 1e poging, bij 1024 cycli (21,03%) de 2e poging en bij 757 cycli (15,55%) de 3e poging. Labo-rank 4, 5 en 6 kwam overeen met respectievelijk 376 cycli (7,72%), 208 cycli (4,27%) en 90 cycli (1,85%).

Figuur 2: Frequentieverdeling en uitkomst volgens labo-rank.

Ook de variabele „labo-rank‟ werd opgedeeld in 3 groepen : 3438 cycli (70,61%) met labo-rank 1 of 2, 1133 cycli (23,27%) met labo-rank 3 of 4 en 298 cycli (6,12%) met labo-rank 5 of 6.

Tabel 5: frequentie verdelingen van de labo-rank in functie van leeftijd < 36 % % 36-39 jaar (poging) * (lft) ** jaar 2702 78,59 72,01 519 labo-rank 1 of 2 861 75,99 22,95 175 labo-rank 3 of 4 189 63,42 5,04 64 labo-rank 5 of 6 3752 77,06 100,00 758 Totaal * percent van totaal aantal transfers met zelfde labo-rank * percent van totaal aantal transfers binnen zelfde leeftijdscategorie

% (poging) * 15,10 15,45 21,48 15,57

% (lft) ** 68,47 23,09 8,44 100,00

> 39 jaar 217 97 45 359

% (poging) * 6,31 8,56 15,10 7,37

% (lft) ** 60,45 27,02 12,53 100,00

Totaal 3438 1133 298 4869

21

De groep labo-rank 1 en 2 bevatte 814 (23,68%) doorgaande zwangerschappen waarvan 34 (4,18%) tweelingzwangerschappen. Van de 1133 cycli met labo-rank 3 en 4, waren er 227 (20,04%) doorgaande zwangerschappen waaronder 46 (20,26%) tweelingzwangerschappen. Bij de laatste groep met labo-rank 5 en 6 waren er 40 (13,42%) doorgaande zwangerschappen waarvan 11 (27,50%) tweelingzwangerschappen.

4.1.2.3

IVF of ICSI en dag 2 of dag 3 transfers Tussen 1 juli 2003 en 20 juli 2008, zijn er 6916 embryo‟s getransfereerd in totaal. 1694 (24,49%)

embryo‟s zijn verkregen na IVF behandeling en 5225 (75,55%) door middel van een ICSI procedure. Bij 14 (0,20%) embryo‟s waren de gegevens over het type van procedure niet aanwezig. Van de 4869 transfers waren er 1257 (25,82%) met enkel IVF embryo‟s, 3561 (73,14%) met enkel ICSI embryo‟s en 37 (0,76%) met zowel IVF als ICSI embryo‟s. Bij 14 transfers (0,29%) waren de gegevens hieromtrent niet volledig beschikbaar. Van de 1257 puur IVF transfers, waren er 284 (22,59%) evolutieve zwangerschappen, waarvan 24 (8,45%) meerlingenzwangerschappen. Van de 3561 puur ICSI transfers, waren er 786 (22,07%) doorgaande zwangerschappen, waarvan 65 (8,27%) meerlingenzwangerschappen. Van de 37 gemend IVF en ICSI transfers, waren er 8 (21,62%) doorgaande zwangerschappen, waarvan 2 (25,00%) meerlingenzwangerschappen. Bij 2533 (52,02%) cycli werden de embryo‟s getransfereerd op dag 2 en 2336 (47,98%) cycli op dag 3 na bevruchting. Van de 2533 dag 2 transfers, waren er 519 (20,49%) evolutieve zwangerschappen waarvan 47 (9,06%) meerlingenzwangerschappen. Van de 2336 dag 3 transfers, evolueerden 562 (24,06%) tot een doorgaande zwangerschap, waarvan 44 (7,83%) tot meerlingenzwangerschappen.

4.1.2.4

Aantal en kwaliteit van de getransfereerde embryo’s Van de 6916 embryo‟s die getransfereerd zijn, waren er 4407 (63,72%) embryo‟s van excellente

kwaliteit, 2243 (32,43%) van intermediaire kwaliteit en 266 (3,85%) van slechte kwaliteit. Van de 3010 transfers met enkel excellente embryo‟s, evolueerden er 702 (23,32%) naar een doorgaande zwangerschap, waarvan 48 (6,84%) tot meerlingenzwangerschappen. Van de 1137 cycli met pure intermediaire embryo transfers, waren er 248 (21,81%) evolutieve zwangerschappen, waarvan 23 (9,27%) meerlingenzwangerschappen. Van de 87 transfers met enkel slechte embryo‟s, leidden er 6 (6,90%) tot een doorgaande zwangerschap en geen enkele tot meerlingenzwangerschap. Van de 635 transfer waar embryo‟s van gemengde kwaliteit werden teruggeplaatst, waren er 125 (19,69%) evolutieve zwangerschappen, waarvan 20 (16,00%) meerlingenzwangerschappen. 22

Figuur 3: Frequentieverdeling en uitkomst van transfers met embryo’s van eenzelfde kwaliteit.

In de onderzochte studieperiode, werden per cyclus 1 tot 5 embryo‟s getransfereerd. Bij 3048 cycli (62,60%) werd 1 embryo teruggeplaatst en bij 1620 cycli (33,27%) werden 2 embryo‟s getransfereerd. Drie, vier en vijf embryo transfers kwamen minder frequent voor: respectievelijk bij 178 (3,66%), 21 (0,43%) en 2 (0,04%) cycli van de 4869 transfers. Hierbij lag het gemiddelde op 1,42 (± 0,59) getransfereerde embryo‟s en de mediaan op 1,00. Tabel ... toont aan dat de meerderheid van de 1 embryo transfers, bij patiënten onder de 36 jaar uitgevoerd werden. Transfers met 2 embryo‟s gebeurde proportioneel vaker bij patiënten tussen de 36 en 39 jaar terwijl transfers met 3 embryo‟s vaker bij patiënten ouder dan 39 jaar uitgevoerd werd.

Figuur 4: Frequentieverdeling en uitkomst volgens aantal getransfereerde embryo’s.

23

Tabel 6: frequentie verdeling aantal getransfereerde embryo’s in functie van leeftijd < 36 % (ET) % (lft) 36-39 % (ET) % (lft) > 39 % (ET) jaar * ** jaar * ** jaar * 2735 89,73 72,89 228 7,48 30,08 85 2,79 1 embryo transfer 1017 62,78 27,11 450 27,78 59,37 153 9,44 2 embryo transfer 0 0,00 0,00 80 44,94 10,55 98 55,06 3 embryo transfer 0 0,00 0,00 0 0,00 0,00 21 100,00 4 embryo transfer 0 0,00 0,00 0 0,00 0,00 2 100,00 5 embryo transfer 3752 77,06 100,00 758 15,57 100,00 359 7,37 Totaal * percent van totaal aantal transfers binnen categorie met zelfde aantal getransfereerde embryo‟s (ET=embryotransfer) ** percent van totaal aantal transfers binnen zelfde leeftijdscategorie (lft=leeftijd)

% (lft) ** 23,68 42,62 27,30 5,85 0,56 100,00

Totaal 3048 1620 178 21 2 4869

Van de 3048 cycli waarbij 1 embryo getransfereerd is, zijn er 703 cycli (23,06%) die tot een doorgaande zwangerschap geleid hebben, waarvan 9 (1,28%) tweelingzwangerschappen. Van de 1620 cycli met 2 getransfereerde embryo‟s, waren er 354 (21,85%) doorgaande zwangerschappen, waaronder 78 (22,03%) tweelingzwangerschappen. Van de 178 cycli met 3 getransfereerde embryo‟s, waren er 19 (10,67%) doorgaande zwangerschappen waarvan 4 (21,05%) tweelingzwangerschappen. Van de 21 cycli waar er 5 embryo‟s teruggeplaatst zijn, waren er 5 (23,81%) die tot een doorgaande zwangerschap geleid hebben, maar geen enkele tot een tweelingzwangerschap. Er waren slechts 2 cycli met een transfer van 5 embryo‟s. Deze cycli leidden niet tot een zwangerschap.

4.1.2.5

Verloop van de behandeling na terugplaatsing Van de 4869 cycli, zijn er 1496 cycli (30,72%) met een positieve echografie. Bij 1184 cycli

(24,32%) werd op echografie 1 vruchtzak gediagnosticeerd en bij 100 cycli (2,05%) 2 vruchtzakken. Een echografische scan detecteerde één en twee foetussen met hartactiviteit bij respectievelijk 1119 (22,98%) en 89 (1,83%) cycli. Verder werd bij 31 cycli (0,64%) een extra-uteriene zwangerschap vastgesteld. Twaalf weken na de transfer, bleken bij 1004 cycli (20,62%) 1 foetus aanwezig te zijn en bij 77 cycli (1,58%) 2 foetussen. Van de 4869 cycli, werden er dus 1081 (22,20%) beschouwd als doorgaande zwangerschappen. Na 25 weken zwangerschap, werden nog 1057 (21,71%) weerhouden als evolutieve zwangerschap: 983 cycli (20,19%) met 1 foetus en 74 cycli (1,52%) met 2 foetussen. De uiteindelijke uitkomst van een IVF/ICSI poging werd voor elke transfer bijgehouden (zie figuur 5). Van de 4869 cycli, leidden er 968 (19,88%) tot een bevalling en 95 cycli (1,95%) werden geregistreerd als „doorgaande zwangerschap‟. Bij 5 cycli werd een abortus geïnduceerd en 212 cycli resulteerden in een miskraam. Bij 31 cycli (0,64%) werd een extra-uteriene zwangerschap vastgesteld. Bij 175 (3,59%) cycli werd een biochemische zwangerschap gediagnosticeerd en bij 3373 (69,28%) cycli was

24

de hCG test negatief. Van 10 cycli is de uitkomst van de IVF/ICSI behandeling onbekend (“loss of follow-up”). De incongruenties tussen de uitkomst van een behandeling en het aantal intra-uteriene vruchtzakken kunnen verklaard worden door het “vanishing twin” fenomeen. Het aantal miskramen in de groep met 1 intra-uteriene vruchtzak bedroeg 196 op 1184 cycli (16,55%). In de groep met 2 intrauteriene vruchtzakken was dit slechts 9 op 100 cycli (9,00%). In deze laatste groep waren er wel 16 (16,00%) “vanishing twins”.

Figuur 5: Uitkomst van IVF/ICSI behandeling

4.2 Analytische statistiek 4.2.1 4.2.1.1

Database Invloed van dag 2 of 3 transfers op doorgaande zwangerschap en meerlingenrisico

Figuur 6: Verdeling van dag 2 of 3 transfers volgens doorgaande zwangerschap en meerlingenzwangerschap

25

Dag 3 embryo transfers leidden significant vaker tot een doorgaande zwangerschap dan dag 2 embryo transfers (24,06% versus 20,49%; p=0,003; OR=1,23). Wat betreft het meerlingenrisico was er geen significant verschil tussen beide groepen (7,83% versus 9,06%; p=0,511; OR=0,85).

4.2.1.2

Invloed van leeftijd of doorgaande zwangerschap en meerlingenrisico

Figuur 7: Leeftijdsverdeling volgens doorgaande zwangerschap en meerlingenzwangerschap

4.2.1.2.1

Leeftijd < 36 jaar versus leeftijd tussen 36 en 39 jaar

Patiënten onder de 36 jaar hadden een significante betere doorgaande zwangerschapskans dan patiënten tussen de 36 en 39 jaar (23,64% versus 19,66%; p=0,018; OR=1,27). Ook voor het meerlingenrisico was er een significant verschil tussen beide groepen (6,99% versus 16,78%; p<0,001; OR=0,37).

4.2.1.2.2

Leeftijd < 36 jaar versus leeftijd > 39 jaar

De vergelijking tussen patiënten jonger dan 36 jaar en patiënten ouder dan 39 jaar, leverde een significant verschil in doorgaande zwangerschapkans op (23,64% versus 12,53%; p<0,001; OR=2,16). Er werd echter geen significant verschil gevonden voor het meerlingenrisico (6,99% versus 8,89%; p=0,552; OR=0,77).

26

4.2.1.2.3

Leeftijd tussen 36 en 39 jaar versus leeftijd > 39 jaar

IVF/ICSI cycli bij patiënten tussen 36 en 39 jaar, leidde significant vaker tot een doorgaande zwangerschap dan bij patiënten ouder dan 39 jaar (19,66% versus 12,53%; p=0,003; OR=1,71). Dit verschil bleek niet significant te zijn voor wat betreft het meerlingenrisico (16,78% versus 8,89%; p=0,239; OR=2,07).

4.2.1.3

Invloed van labo-rank op doorgaande zwangerschap en meerlingenzwangerschap

Figuur 8: Verdeling van de labo-rank volgens doorgaande zwangerschap en meerlingenzwangerschap

4.2.1.3.1

Poging 1 en 2 versus poging 3 en 4

De vergelijking van de groep „labo-rank 1 en 2‟ ten opzichte van de groep „labo-rank 3 en 4‟ leverde een significant verschil op voor wat betreft de doorgaande zwangerschapskans (23,68% versus 20,04%; p=0,011; OR=1,24). Dit was ook het geval voor de vergelijking qua meerlingenrisico (4,18% versus 20,26%; p<0,001; OR=0,17).

4.2.1.3.2


Patiënten die voor hun eerste of tweede poging in behandeling waren voor IVF/ICSI, hadden een hogere doorgaande zwangerschap dan patiënten die voor hun 5e of 6e poging in behandeling waren. Dit verschil was

significant

(23,68%

versus

13,42%;

p<0,001;

OR=2,00).

Ook

voor

de

uitkomst

„meerlingenzwangerschap‟ werd een significant verschil gevonden (4,18% versus 27,50%; p<0,001; OR=0,11).

27

4.2.1.3.3


Tussen de groep van patiënten die voor hun 3e of 4e poging in behandeling waren en de groep van patiënten met labo-rank 5 of 6, werd een significant verschil in evolutieve doorgaande zwangerschapskans gevonden (20,04% versus 13,42%; p=0,009; OR=1,62). Er werd echter geen significant verschil gevonden wat betreft het meerlingenrisico (20,26% versus 27,50%; p=0,301; OR=0,67).

4.2.1.4

Invloed van het aantal getransfereerde embryo’s op doorgaande zwangerschap en meerlingenzwangerschap

Figuur 9: Verdeling van aantal getransfereerde embryo’s volgens doorgaande zwangerschap.

4.2.1.4.1

Cycli met 1 versus 2 embryo transfers

De vergelijking tussen cycli waar 1 embryo getransfereerd werd en cycli waar 2 embryo‟s getransfereerd werden, leidde niet tot een significant resultaat wat betreft doorgaande zwangerschapskans (23,06% versus 21,85%; p=0,359; OR=1,07). Logischerwijze werd er wel een groot verschil gevonden wat betreft meerlingenrisico (1,28% versus 22,03%; p<0,001; OR=0,05).

4.2.1.4.2


Tussen de groep cycli waar 1 en waar 3 embryo‟s getransfereerd zijn, werd een significant verschil gevonden qua aantal doorgaande zwangerschappen (23,06% versus 10,67%; p<0,001; OR=2,51). Ook

28

hier werd een significant verschil gevonden op vlak van meerlingenrisico (1,28% versus 21,05%; p<0,001; OR=0,02).

4.2.1.4.3


De cycli waar er 2 embryo‟s getransfereerd werden, leidden significant vaker tot een doorgaande zwangerschap dan cycli met 3 getransfereerde embryo‟s (21,85 versus 10,67%; p<0,001 ; OR=2,34). Daarentegen was het verschil tussen deze twee groepen niet significant voor wat betreft meerlingenzwangerschappen (22,03% versus 21,05%; p=1,000 ; OR=1,06).

4.2.1.4.4

Cycli met 4 en 5 embryo transfers

Bij 22 cycli werden 4 embryo‟s getransfereerd, waarvan 4 doorgaande zwangerschappen en geen meerlingenzwangerschappen. Er waren slechts 2 cycli waar 5 embryo‟s getransfereerd werden en geen van beide leidde tot een zwangerschap. Deze groepen waren te klein om statistisch betrouwbare resultaten te krijgen.

4.2.1.5 Figuur

Invloed van embryokwaliteit op doorgaande zwangerschap en meerlingenzwangerschap 10:

verdeling

van

embryokwaliteit

volgens

doorgaande

zwangerschap

en

meerlingenzwangerschap

4.2.1.5.1

Excellente embryo’s versus intermediaire embryo’s

Cycli waar enkel excellente embryo‟s getransfereerd werden, leidden vaker tot een doorgaande zwangerschap dan cycli waar enkel intermediaire embryo‟s gebruikt werden (23,32% versus 21,81%). Dit

29

verschil bleek niet significant te zijn (p=0,320 ; OR=1,09). Ook wat betreft meerlingenrisico werd geen significant verschil gevonden (6,84% versus 9,27%; p=0,209; OR=0,72). Dit ondersteunt nog eens de keuze om excellente en intermediaire embryo‟s als één groep te beschouwen in de tabellen 2, 3 en 4.

4.2.1.5.2

Excellente embryo’s versus slechte embryo’s

Transfers met enkel excellente embryo‟s resulteerde vaker in een doorgaande zwangerschap in vergelijking met transfers met enkel slechte embryo‟s (23,32% versus 6,90%). Hier was het verschil wel significant (p<0,001 ; OR=4,10). Het verschil qua meerlingenrisico was echter niet significant (6,84% versus 0,00%; p=1,000).

4.2.1.5.3

Intermediaire embryo’s versus slechte embryo’s

De vergelijking tussen aantal doorgaande zwangerschappen na transfer van enkel intermediaire of enkel slechte embryo‟s, leverde een significant verschil op (21,81% versus 6,90%; p<0,001 ; OR=3,76. Er werd echter geen verschil gevonden naar meerlingenrisico toe (9,27% versus 0,00%; p=1,000).

4.2.2

Tabel Gezien 4652 (95,54%) van de 4869 cycli, transfers zijn met enkel goede embryo‟s (excellent of

intermediair), is het logisch dat de vergelijking van subgroepen, rekening houdende met of zonder de embryokwaliteit, grotendeels dezelfde resultaten opleveren (zie respectievelijk tabel 7, 8 9 en bijlage 5). Bij 2 vergelijkingen werd echter een ander resultaat gevonden. Bij patiënten tussen de 36 en 39 jaar, die 3 goede embryo‟s getransfereerd kregen, was de doorgaande zwangerschapskans bij poging 3 of 4 significant lager dan bij poging 5 of 6 (4,88% versus 21,43%). Deze significantie viel weg bij de vergelijking van dezelfde groepen abstractie makend van de embryokwaliteit (6,25% versus 18,75%). De transfer van 2 goede embryo‟s bij patiënten ouder dan 39 jaar met labo-rank 3 of 4, leverde significant vaker een doorgaande zwangerschap op dan transfers van 3 goede embryo‟s (23,42% versus 3,57%). Wanneer echter geen rekening gehouden werd met embryokwaliteit, werd het verschil tussen transfers met 2 versus 3 embryo‟s, niet significant bevonden (22,88 versus 8,33%). Aangezien voor de overige vergelijkingen dezelfde significantie werd gevonden, worden enkel de vergelijkingen onafhankelijk van de embryokwaliteit besproken (zie tabel 7, 8 en 9). Dezelfde tendensen gelden vervolgens ook wanneer wel rekening gehouden wordt met embryokwaliteit (zie bijlage 5). De subgroepen die niet opgenomen zijn in de tabellen, waren te klein om betrouwbare resultaten te verkrijgen en werden dus niet onderzocht. 30

4.2.2.1

Vergelijking van subgroepen voor doorgaande zwangerschapskans en meerlingenrisico

4.2.2.1.1

Volgens leeftijd

Tabel 7: Invloed van leeftijd op doorgaande zwangerschapskans en meerlingenrisico voor verschillende subgroepen DOORGAANDE ZWP % P-waarde Labo-rank 1 en 2 + 1 embryo <36 j vs 36-39 j <36j vs >39j 36-39j vs >39j Labo-rank 1 en 2 + 2 embryo's <36 j vs 36-39 j <36j vs >39j 36-39j vs >39j Labo-rank 3 en 4 + 1 embryo's <36 j vs 36-39 j <36j vs >39j 36-39j vs >39j Labo-rank 3 en 4 + 2 embryo's <36 j vs 36-39 j <36j vs >39j 36-39j vs >39j Labo-rank 3 en 4 + 3 embryo's 36-39j vs >39j Labo-rank 5 en 6 + 2 embryo's <36 j vs 36-39 j Labo-rank 5 en 6 + 3 embryo 36-39j vs >39j

OR

S/NS

MEERLINGENZWP % P-waarde

OR

S/NS

24,83 - 14,50 24,83 - 3,33 14,50 - 3,33

p < 0,001 p < 0,001 p = 0,019

1,95 9,58 4,92

S S S

1,08 - 3,45 -

p = 0,296/0,296 (F) -

0,30 -

NS

28,75 - 24,14 28,75 - 22,88 24,14 - 22,88

p = 0,395 p = 0,351 p = 0,784

1,27 1,36 1,07

NS NS NS

26,09 - 22,08 26,09 - 11,11 22,08 - 11,11

p = 0,688 p =0,158/0,270 (F) p = 0,213

1,25 2,67 2,27

NS NS NS

12,75 - 9,09 12,75 - 4,55 9,09 - 4,55

p = 0,479/1,000 (F) p = 0,244/0,461 (F) p = 0,500/1,000 (F)

1,46 3,07 2,10

NS NS NS

-

-

-

23,19 - 23,81 23,19 - 0,00 23,81 - 0,00

p = 0,888 p = 0,005 p = 0,005

0,97 -

NS S S

22,73 - 16,00 -

p = 0,447 -

1,54 -

6,25 - 12,82

p = 0,247/0,458(F)

0,45

NS

-

-

-

12,92 - 11,54

p = 0,570/1,000 (F)

1,14

NS

-

-

-

18,75 - 8,70

p = 0,261/0,446 (F)

2,42

NS

-

-

-

NS

De doorgaande zwangerschapskans daalt met stijgende leeftijd. De leeftijd speelt voornamelijk een significante rol naar doorgaande zwangerschapskans toe, in de subgroepen waar voor de 1e of 2e poging slechts 1 embryo teruggeplaatst werd. Wanneer voor een 3e of 4e poging, 2 embryo‟s werden teruggeplaatst, was het verschil in zwangerschapskans vooral vast te stellen tussen de jongeren groep (onder de 36 jaar en tussen 36-39 jaar) en de oudere groep (ouder dan 39 jaar). De daling in zwangerschapskans met toenemende leeftijd, zoals vastgesteld wordt bij de transfer van 1 embryo als 1e of 2e poging, lijkt gecompenseerd te worden door de transfer van 2 embryo‟s. Dit is echter niet het geval voor labo-rank 3 of 4. Hoewel het meerlingenrisico hoger lag bij jongere patiënten, werden er geen significante verschillen gevonden tussen de verschillende leeftijdscategorieën.

31

4.2.2.1.2

Volgens aantal embryo’s

Tabel 8: Invloed van aantal embryo’s op doorgaande zwangerschapskans en meerlingenrisico voor verschillende subgroepen DOORGAANDE ZWP % P-waarde <36j + labo-rank 1 en 2 1 embryo vs 2 embryo's <36j + labo-rank 3 en 4 1 embryo vs 2 embryo's 36 - 39j + labo-rank 1 en 2 1 embryo vs 2 embryo's 36- 39j + labo-rank 3 en 4 1 embryo vs 2 embryo's 1 embryo vs 3 embryo's 2 embryo vs 3 embryo's 36 - 39j + labo-rank 5 en 6 2 embryo vs 3 embryo's >39j + labo-rank 1 en 2 1 embryo vs 2 embryo's 1 embryo vs 3 embryo's 2 embryo vs 3 embryo's >39j + labo-rank 3 en 4 1 embryo vs 2 embryo's 1 embryo vs 3 embryo's 2 embryo vs 3 embryo's

OR

S/NS


OR

S/NS S

24,83 - 28,75

p = 0,425

0,82

NS

1,08 - 26,09

p < 0,001

0,03

12,75 - 23,19

p = 0,017

0,48

S

-

-

-

14,50 - 24,14

p = 0,008

0,53

S

3,45 - 22,08

p = 0,016/0,023 (F)

0,13

9,09 - 23,81 9,09 - 6,25 23,81 - 6,25

p = 0,101/0,159 (F) p = 0,505/0,646 (F) p = 0,009

0,32 1,50 4,69

NS NS S

-

-

-

11,54 - 18,75

p = 0,352/0,495 (F)

0,57

NS

-

-

-

3,33 - 22,88 3,33 - 8,33 22,88 - 8,33

p < 0,001 p = 0,271/0,360 (F) p = 0,054

0,12 0,38 3,26

S NS NS

-

-

-

4,55 - 0,00 4,55 - 12,82 0,00 - 12,82

p = 0,449/0,449 (F) p = 0,287/0,404 (F) p = 0,064/0,073 (F)

0,32 0,00

NS NS NS

-

-

-

S

In de meerderheid van de gevallen, stijgt de zwangerschapskans met toenemend aantal teruggeplaatste embryo‟s. De transfer van 2 embryo‟s leidde praktisch altijd tot een grotere evolutieve zwangerschapskans dan een transfer met slechts 1 embryo. De meerwaarde van een transfer met 3 embryo‟s was variabel, zowel ten opzichte van een transfer met 1 embryo als een transfer met 2 embryo‟s. Zowel voor een 3e of 4e poging bij patiënten onder de 36 jaar als voor een 1 e en 2e poging bij patiënten tussen 36 en 39 jaar en ouder dan 39 jaar, was de doorgaande zwangerschapskans significant hoger indien 2 embryo‟s teruggeplaatst werden, in plaats van 1 embryo. Het meerlingenrisico bij een transfer van 2 embryo‟s, bij patiënten onder de 36 jaar en patiënten tussen de 36 en 39 jaar, beide met labo-rank 1 of 2, was significant hoger dan bij een transfer met slechts 1 embryo.

32

4.2.2.1.3

Volgens labo-rank

Tabel 9: Invloed van labo-rank op doorgaande zwangerschapskans en meerlingenrisico voor verschillende subgroepen DOORGAANDE ZWP % P-waarde <36j + 1 embryo labo-rank 1 en 2 vs 3 en 4 <36j + 2 embryo labo-rank 1 en 2 vs 3 en 4 labo-rank 1 en 2 vs 5 en 6 labo-rank 3 en 4 vs 5 en 6 36 - 39j + 1 embryo labo-rank 1 en 2 vs 3 en 4 36 - 39j + 2 embryo labo-rank 1 en 2 vs 3 en 4 labo-rank 1 en 2 vs 5 en 6 labo-rank 3 en 4 vs 5 en 6 36 - 39j + 3 embryo labo-rank 3 en 4 vs 5 en 6 >39j + 1 embryo labo-rank 1 en 2 vs 3 en 4 >39j + 2 embryo labo-rank 1 en 2 vs 3 en 4 >39j + 3 embryo labo-rank 1 en 2 vs 3 en 4 labo-rank 1 en 2 vs 5 en 6 labo-rank 3 en 4 vs 5 en 6

OR

S/NS

MEERLINGENZWP %

P-waarde

OR

24,83 - 12,75

p = 0,005

2,26

S

-

-

-

28,75 - 23,19 28,75 - 12,92 23,19 - 12,92

p = 0,266 p = 0,002 p = 0,003

1,34 2,72 2,03

NS S S

26,09 - 22,73 26,09 - 34,78 22,73 - 34,78

p = 0,719 p = 0,522 p = 0,204

1,2 0,66 0,55

14,50 - 9,09

p = 0,378/0,747 (F)

1,70

NS

-

-

-

24,14 - 23,81 24,14 - 11,54 23,81 - 11,54

p = 0,946 p = 0,143 p = 0,172

1,02 2,44 2,40

NS NS NS

22,08 - 16,00 -

p = 0,514 -

1,49 -

6,25 - 18,75

p = 0,086/0,146 (F)

0,29

NS

-

-

-

3,33 - 4,55

p = 0,614/1,000 (F)

0,72

NS

-

-

-

22,88 - 0,00

p = 0,006

-

S

-

-

-

8,33 - 12,82 8,33 - 8,70 12,82 - 8,70

p = 0,402/0,713(F) p = 0,654/1,000 (F) p =0,480/1,000 (F)

0,62 0,95 1,54

NS NS NS

-

-

-

S/NS

NS NS NS

NS

Uit tabel 9 blijkt dat de evolutieve zwangerschapskans daalt met toenemend aantal pogingen. De hoogste zwangerschapskans werd praktisch altijd teruggevonden in de categorie “labo-rank 1 of 2”.Bij patiënten onder de 36 jaar was de terugplaatsing van 1 embryo succesvoller indien het voor de 1 e of 2e poging was in vergelijking met een 3e en 4e poging transfer. Indien in deze leeftijdcategorie 2 embryo‟s teruggeplaatst werden, zat het verschil vooral tussen 1e of 2e poging en 3e of 4e poging ten opzichte van 5e of 6e poging transfers. De transfer van 2 embryo‟s bij patiënten ouder dan 39 jaar met labo-rank 3 of 4, leidde tot een significant lagere zwangerschapskans, dan wanneer dit voor een 1e of 2e poging was. Wat betreft het meerlingenrisico werd geen significante verschillen gevonden tussen de verschillende labo-rank categorieën.

33

4.2.2.1.4

Volgens embryokwaliteit

Zoals bijlage 5 weergeeft, waren er maar 2 vergelijkingen mogelijk die het effect van de embryokwaliteit onderzochten. Patiënten jonger dan 36 jaar met labo-rank 1 of 2, die 1 goed embryo getransfereerd kregen, hadden een hogere doorgaande zwangerschapskans dan indien een slecht embryo gebruikt werd (24,99% versus 10,34%). Dit verschil bleek net niet significant te zijn (p=0,069; OR=2,89). Indien bij deze patiënten, voor hun 3e of 4e poging, 2 goede embryo‟s werden teruggeplaatst, leidde dit vaker tot een doorgaande zwangerschap dan indien 1 goed plus 1 slecht embryo getransfereerd werden (23,65% versus 18,60%). Ook dit verschil was niet significant (p=0,447; 0R=1,36).

4.2.2.2

Effect van het terugplaatsingsbeleid

Tabel 10: Vergelijking van de periode voor en na het invoeren van het terugplaatsingsbeleid 2000 Gemiddelde leeftijd

33,30 ET

Aantal transfers Positieve HCG

2001 ± 4,93 % transfers

33,68 ET

2002 ± 5,32 % transfers

34,14 ET

juli 2003 - juli 2008 ± 5,26 % transfers

32,54 ET

±4,55 % transfers

1183

100

1378

100

1450

100

4869

100

372

31,45

404

29,32

403

27,79

1496

30,72

14

1,18

20

1,45

23

1,59

175

3,59

Klinische zw

358

30,26

384

27,87

380

26,21

1321 **

27,13

Miskraam

67

5,66

60

4,35

81

5,59

208

4,27

7

0,59

6

0,44

8

0,55

31

0,64

284

24,01

318

23,08

291

20,07

1081

22,20

Eenling

232

81,69 *

261

82,08 *

237

81,44 *

990

91,58 *

Tweeling

50

17,61 *

54

16,98 *

51

17,53 *

91

8,42 *

Drieling

2

0,70 *

3

0,94 *

3

1,03 *

0

0,00 *

Biochemische zw

EUG Evolutieve zw

* percent tov aantal evolutieve zwangerschappen ** waarvan 1 "loss of follow-up"

In de laatste 3 jaar vóór het invoeren van het terugplaatsingsbeleid (2000-2002), werden in totaal 4011 transfers uitgevoerd waarvan 893 (22,26%) tot een doorgaande zwangerschap geëvolueerd zijn. Van de 893 evolutieve zwangerschappen waren er 163 (18,25%) meerlingenzwangerschappen. Het gewogen gemiddelde van de leeftijd van de patiënten bij deze transfers bedroeg 33,73 (± 5,22) jaar. Deze cijfers van het UZ Gent, werden vergeleken met de cijfers van deze studie, overeenkomstig de periode na het invoeren van het beleid. Het verschil in evolutieve zwangerschapskans was niet significant voor beide perioden (22,26% versus 22,20%; p=0,944 ; OR=1,00). Daarentegen was het meerlingenrisico wel 34

significant verschillend (18,25% versus 8,42%; p<0,001 ; OR=2,22). De gemiddelde leeftijd in deze groep bedroeg 32,54 (± 4,55) jaar.

Figuur 11: effect van het terugplaatsingsbeleid op de evolutieve zwangerschapskans en het meerlingenrisico 30

Percentage

25 20

18,31

17,92

Evolutieve zwangerschappen

18,56

Meerlingenzwangerschappen

15 8,42

10

5 0

2000

4.2.2.3

2001

2002

2003-2008

Knelpunten en mogelijke oplossingen Uit tabel 3 en bijlage 5, blijkt dat de transfer van 2 embryo‟s van goede kwaliteit, een hoog

meerlingenrisico veroorzaken bij patiënten tussen de 36 en 39 jaar. Er werd onderzocht of het hoge aantal meerlingenzwangerschappen, een probleem was van de jongere patiënten binnen deze groep. Bijlage 6 toont aan dat er geen eenduidig patroon terug te vinden is bij de doorgaande zwangerschapskans noch bij het meerlingenrisico voor transfers met 2 embryo‟s. De statistische significantie van de verschillen werd nagegaan. Omdat het absolute aantal meerlingenzwangerschappen in elke leeftijdsgroep (36, 37 , 38 en 39 jaar) laag was, werden 36 of 37 jarigen en 38 of 39 jarige tesamen gevoegd en ook onderzocht (zie bijlage 7). Voor labo-rank 1 of 2, was het meerlingenrisico na transfer van 2 embryo‟s, niet significant verschillend tussen de 36 of 37 jarigen en de 38 of 39 jarigen (17,39% versus 29,03%). De subgroepen met labo-rank 3 of 4, bevatten minder dan 20 cycli. Voor de volledigheid werd hier toch een Fisher‟s exact test toegepast, die echter geen significant verschil in meerlingenrisico weergaf (26,67% versus 0,00%). Van 4869 cycli, zijn er 1081 (22,20%) doorgaande zwangerschappen waarvan 91 (8,41%) meerlingenzwangerschappen. Van deze 91 meerlingenzwangerschappen, zijn er 70 (76,92%) veroorzaakt door de transfer van 2 goede embryo‟s bij patiënten onder de 36 jaar, onafhankelijk van hun labo-rank, en 35

bij patiënten tussen de 36 en 39 jaar met labo-rank 1 en 2. Aan de hand van de tabel 2 en tabel 3 kan het aantal doorgaande zwangerschappen en meerlingenzwangerschappen berekend worden indien hypothetisch in deze 4 subgroepen, slechts 1 goed embryo was teruggeplaatst. Deze hypothese test wordt geïllustreerd in tabel 11 en tabel 12.

Tabel 11: hypothese berekening bij de 2 risicogroep met een hoog meerlingenrisico Zw / ET realiteit (volgens tabellen) <36j + 1 goed embryo + labo-rank 1&2 <36j + 1 goed embryo + labo-rank 5&6 <36j + 2 goed embryo + labo-rank 1&2 <36j + 2 goed embryo + labo-rank 5&6 hypothese (1 ipv 2 goede embryo’s) <36j + 1 goed embryo + labo-rank 1&2 <36j + 1 goed embryo + labo-rank 5&6

648 1 18 22

/ / / /

2593 11 60 166

14,99 / 60 15,09 / 166

% 24,99 9,09 30,00 13,25 24,99 9,09

2ling / Zw 7 0 6 8

/ / / /

648 1 18 22

0,16 / 14,99 0 / 15,09

% 1,08 0,00 33,33 36,36 1,08 0,00

Tabel 12: hypothese berekening bij de 2 subgroepen met een hoog absoluut meerlingencijfer Zw / ET realiteit (volgens tabellen) <36j + 1 goed embryo + labo-rank 3&4 36-39j + 1 goed embryo + laborank1&2 <36j + 2 goed embryo + labo-rank 3&4 36-39j + 2 goed embryo + laborank1&2 hypothese (1 ipv 2 goede embryo’s) <36j + 1 goed embryo + labo-rank 3&4 36-39j + 1 goed embryo + laborank1&2

13 29 167 73

/ / / /

%

95 191 706 294

13,68 15,18 23,65 24,83

96,58 / 706 44,63 / 294

13,68 15,18

2ling / Zw 1 1 39 17

/ / / /

13 29 167 73

7,43 / 96,58 1,54 / 44,63

% 7,69 3,45 23,35 23,29 7,69 3,45

Patiënten onder de 36 jaar met labo-rank 1 of 2, die slechts 1 goed embryo getransfereerd krijgen, hebben een doorgaande zwangerschapskans van 24,99% en een meerlingenrisico van 1,08%. Patiënten onder de 36 jaar met labo-rank 1 of 2, kregen in 60 cycli 2 goede embryo‟s getransfereerd. Indien in deze gevallen toch een eSET was verricht geweest, dan zouden er 15 evolutieve zwangerschappen bekomen zijn, waarvan 0 meerlingenzwangerschappen. De transfer van 1 goed embryo bij patiënten onder de 36 jaar met labo-rank 3 of 4, levert een doorgaande zwangerschapskans op van 13,68% en een meerlingenrisico van 7,69%. Van de 706 cycli waar 2 goede embryo‟s teruggeplaatst werden, zouden er bij eSET dus 97 doorgaande zwangerschappen geweest zijn, waarvan 7 meerlingenzwangerschappen. Patiënten onder de 36 jaar met labo-rank 5 of 6, hebben bij een eSET een evolutieve zwangerschapskans van 9,09% en een meerlingenrisico van 0,00%. De transfer van 1 goed embryo bij de 166 cycli waar 2 36

goede embryo‟s getransfereerd werden, zou leiden tot 15 doorgaande zwangerschappen en geen meerlingenzwangerschappen. De transfer van 1 goed embryo bij patiënten tussen de 36 en 39 jaar met labo-rank 1 of 2, zorgt voor een doorgaande zwangerschapskans van 15,18% en meerlingenrisico van 3,45%. Van de 294 cycli waar 2 goede embryo‟s getransfereerd werden, zouden er bij eSET 45 doorgaande zwangerschappen zijn, waarvan 2 meerlingenzwangerschappen. De transfer van 1 goed embryo bij deze 4 patiëntengroepen, zou voor 172 zwangerschappen zorgen, waarvan 9 meerlingenzwangerschappen. Ten opzichte van de situatie waar 2 goede embryo‟s werden teruggeplaast, zou dit een reductie geven van 108 (280-172) evolutieve zwangerschappen en 61 (70-9) meerlingenzwangerschappen. In totaal zouden er dus nog 973 (19,98%) doorgaande zwangerschappen zijn, waarvan 30 (3,08%) meerlingenzwangerschappen. Elk embryo die zou uitgespaard zijn door slechts 1 goed embryo te transfereren in plaats van 2, zou kunnen ingevroren worden en op later tijdstip alsnog een kans kunnen geven op zwangerschap. Volgens het jaarverslag van 2009 van het AZ Sint-Lucas in Gent, overleven er 48,81% van de embryo‟s de ontdooiing, waarvan 13,39% na transfer voor een doorgaande zwangerschap zorgen (23). Er wordt vanuit gegaan dat er geen meerlingenzwangerschappen optreden na de transfer van een cryo-embryo. Indien naast het effect van een aanpassing in het beleid, rekening wordt gehouden met het effect van een cryoprogramma, zouden er in totaal 1053 (21,63%) evolutieve zwangerschappen zijn voor 4869 cycli, waarvan 30 (2,85%) meerlingenzwangerschappen (zie tabel 14). Tabel 13 geeft het verschil in kosten weer tussen de transfer van 2 goede embryo‟s en de transfer van 1 goed embryo in deze 4 groepen, rekening houdend met het effect van een cryoprogramma. Volgens Lukassen et al. bedraagt de kostprijs voor een IVF/ICSI behandeling 2.532€ (27). De kost van een eenlingzwangerschap en tweelingenzwangerschap tot 6 weken na geboorte, zou volgens dezelfde studie, respectievelijk 2550€ en 13.469€ bedragen (27). In het UZ Gent, kost een ontdooiing van een cryoembryo 250€ en de transfer van de overlevende cryo-embryo‟s nog eens 250€ (26). De berekeningen uit tabel 13 zijn gebaseerd op deze cijfers. Uitgerekend op de totale database, bedraagt de totale kost voor een IVF/ICSI behandeling 13.719€ per kind met het huidig beleid. Door in de 4 risicogroepen uit tabel 11 en 12 een verdere restrictie in het beleid uit te voeren, zou dit bedrag op 15.092€ komen en op 14.585€ als ook het effect van een cryoprogramma wordt meegerekend.

37

Tabel 13: Vergelijking van kosten tussen het huidig beleid en een eventueel aangepast beleid, specifiek voor de risicogroepen groep 1: <36j + labo-rank 1 of 2

groep2: <36j + labo-rank 3 of 4

REALITEIT 60 706 Aantal ET met 2 goede embryo's 151920 1787592 IVF/ICSI kosten1 12 128 aantal eenlingzw 6 39 aantal tweelingenzw 30600 326400 Kosten eenlingzw2 80814 525291 Kosten tweelingenzw3 263334 2639283 Totaal kosten DET Totaal kosten per kind 10972 12812 HYPOTHESE 60 706 Aantal ET met 1 goed embryo 151920 1787592 IVF/ICSI kosten1 15 90 aantal eenlingzw 0 7 aantal tweelingenzw 38250 229500 Kosten eenlingzw2 0 94283 Kosten tweelingenzw3 190170 2111375 Totaal kosten SET ipv DET Totaal kosten per kind 12678 20302 60 706 Aantal beschikbare cryo-embryo's 15000 176500 Kosten ontdooiing cryo-embryo4 29 345 Aantal cryo-embryo's voor transfer 5 7322 86150 Kosten transfer cryo-embryo's6 4 46 aantal eenlingzw7 0 0 aantal tweelingenzw8 10000 117661 Kosten eenlingzw2 0 0 Kosten tweelingenzw3 222491 2491686 Totaal kosten SET + cryo ipv DET Totaal kosten per kind 11759 16596 Kosten van DET - kosten van SET Absoluut Per kind Kosten van DET - kosten van (SET + EXTRA SET) Absoluut Per kind 1 Kost per IVF/ICSI behandeling = 2.532€ 2 Kost per eenlingzwangerschap (tot 6 weken na geboorte) = 2.550€ 3 Kost per tweelingenzwangerschap (tot 6 weken na geboorte) = 13.469€ 4 Kost per ontdooiing van een cryo-embryo = 250 € 5 Kost per transfer van een cryo-embryo = 250 € 6 Overlevingskans van een cryo-embryo na ontdooiing = 48,81% 7 Evolutieve zwangerschapskans na transfer van een cryo-embryo = 13,39%

groep 3: <36j + labo-rank 5 of 6

groep 4: 36-39j + labo-rank 1 of 2

Groep 1 tot 4

Groep 2 en 4

166 420312 14 8 35700 107752 563764 18792

294 744408 56 17 142800 228973 1116181 12402

1226 3104232 210 70 535500 942830 4582562 13093

1000 2532000 184 56 469200 754264 3755464 12687

166 420312 15 0 38250 0 458562 30571 166 41500 81 20256 11 0 27665 0 547984 21199

294 744408 43 2 109650 26938 880996 18745 294 73500 144 35875 19 0 48998 0 1039369 15697

1226 3104232 163 9 415650 121221 3641103 20117 1226 306500 598 149603 80 0 204324 0 4301530 16473

1000 2532000 133 9 339150 121221 2992371 19817 1000 250000 488 122025 65 0 166659 0 3531055 16321

941459 -7024

763093 -7130

281032 -3380

224409 -3633

38

Tabel 14: Vergelijking van kosten tussen het huidig beleid en een eventueel aangepast beleid, voor de volledige database

4869 12328308 0 990 91 2524500 1225679

AANGEPAST BELEID: SET ipv DET in groep 1 tot 4 4869 12328308 0 943 30 2404650 404070

AANGEPAST BELEID: SET+cryo ipv DET in groep 1 tot 4 4869 12328308 456103 1023 30 2608974 404070

AANGEPAST BELEID: SET ipv DET in groep 2 en 4 4869 12328308 0 939 44 2394450 592636

AANGEPAST BELEID: SET+cryo ipv DET in groep 2 en 4 4869 12328308 372025 1004 44 2561109 592636

22,20

19,98

21,63

20,19

21,53

8,42 16078487 13719

3,08 15137028 15092

2,85 15797455 14585

4,48 15315394 14913

4,20 15854078 14514

HUIDIG TERUGPLAATSINGSBELEID TOTALE DATABASE IVF/ICSI kosten Kosten cryo transfer aantal eenlingzw aantal tweelingenzw Kosten eenlingzw Kosten tweelingenzw Evolutieve zwangerschapskans* Meerlingenrisico Totaal kosten Totaal kosten per kind *per cyclus

Dezelfde oefening kan ook beperkt worden tot patiënten onder de 36 jaar met labo-rank 3 of 4, en patiënten tussen de 36 en 39 jaar met labo-rank 1 of 2 (zie enkel tabel 11). De transfer van 2 goede embryo‟s in deze groepen, leidt respectievelijk tot 167 en 73 evolutieve zwangerschappen, waarvan 39 en 17 meerlingenzwangerschappen. Samen, staan deze subgroepen in voor (61,54%) van de meerlingenzwangerschappen. Door de transfer van slechts 1 goed embryo in deze twee groepen, zouden er 97 zwangerschappen en 7 meerlingenzwangerschappen zijn in de eerste groep, en 45 zwangerschappen en 2 meerlingenzwangerschappen in de tweede groep. Dit betekent een reductie van 98 (240-142) doorgaande zwangerschappen en 47 (56-9) meerlingenzwangerschappen. Hierdoor zou het totaal aantal evolutieve zwangerschappen herleid worden tot 983 (20,19%) en het aantal meerlingenzwangerschappen tot 44 (4,48%). Indien het effect van een cryoprogramma in rekening wordt gebracht, zouden er in totaal 1048 (21,53%) evolutieve zwangerschappen zijn, waarvan 44 (4,20%) meerlingenzwangerschappen. De totale kosten voor een IVF/ICSI behandeling met het huidig beleid, bedraagt 13.719€ per kind. Met een verdere restrictie in het terugplaatsingsbeleid voor de risicogroepen uit tabel 12, zou dit bedrag op 14.913€ per kind komen en 14.514€ per kind indien ook rekening gehouden wordt met het effect van een cryo programma in deze risicogroepen.

4.2.2.4

Embryokwaliteit op basis van “aantal cellen”

Bovenstaande cijfers zijn gebaseerd op beoordeling van de kwaliteit op basis van de graad van fragmentatie van de teruggeplaatste embryo‟s. Het is echter bekend dat de kwaliteit van het embryo niet 39

enkel hiervan afhangt (33). Daarom werden de bovenstaande oefening herdaan, wanneer de delingsgraad van de embryo‟s als parameter voor embryokwaliteit wordt genomen. Hiervoor werden de tabellen 2, 3 en 4 opnieuw aangemaakt, maar met het aantal cellen per embryo als criterium voor het scoren van de embryokwaliteit (zie bijlage 8, 9 en 10). Binnen de subgroepen met een hoog meerlingenrisico, blijkt het aantal meerlingenzwangerschappen verdeeld te zijn over de verschillende embryokwaliteitscategorieën, met een lichte voorkeur voor de categorie “goede” of “goede plus slechte” embryo‟s. Uit de gegevens, kan men niet direct een manier afleiden, om aan de hand van de embryokwaliteit het meerlingenrisico beter te kunnen voorspellen. Als de subgroepen met een hoog meerlingenrisico, worden opgezocht om te onderzoeken wat het effect zou zijn van de transfer met slechts 1 embryo, worden dezelfde subgroepen weerhouden als in het scenario waar de embryokwaliteit werd gescoord aan de hand van de fragmentatie. De berekeningen bij de hypothese waarin slechts 1 embryo zou getransfereerd worden, zouden dus tot dezelfde conclusies leiden.

5

DISCUSSIE Uit bijlage 1 tot 4, blijkt dat de zwangerschapskansen in het algemeen niet zoveel verschillen

naargelang excellente of intermediaire embryo‟s teruggeplaatst werden. Dit zou kunnen verklaard worden door het niet optimaal scoren van embryo‟s. De kwaliteitscore van een embryo wordt in het UZ Gent enkel bepaald door de fragmentatie. Hierbij wordt geen rekening gehouden met heel wat factoren zoals meerkernigheid of gelijkheid van de cellen, die wel opgenomen wordt bij de beoordeling van het embryo, maar niet in de score van zijn kwaliteit. Met het huidig systeem heeft het maken van een onderscheid tussen zogenaamde excellente en intermediaire embryo‟s weinig praktisch (klinisch) nut. Verder moet bij de interpretatie van de resultaten, ook rekening worden gehouden met het feit dat het scoresysteem voor de embryokwaliteit veranderd is in maart 2007. Dit heeft als gevolg, dat bepaalde embryo‟s die vóór maart 2007 als „slecht‟ gekwalificeerd werden, na maart 2007 als „intermediair‟ beoordeeld werden. De zwangerschapskans bij transfer van intermediaire embryo‟s, kan hierdoor wat gezakt zijn voor de periode na maart 2007. Vanaf 2002 werden alle IVF/ICSI cycli online geregistreerd en bijgehouden in een centrale databank. Zoals het jaarverslag van 2002 meldt, zorgt dit voor een administratieve belasting die onderhevig is aan fouten. Hierdoor ontbreken bepaalde gegevens en worden inconsistenties teruggevonden in de centrale databank. Ook in de ruwe gegevens van dit onderzoek, werden veel inconsistenties terug gevonden. Het 40

bijhouden van de centrale databank zou dus moeten geoptimaliseerd worden, zodat ontbrekende gegevens en inconsequente gegevens vermeden of toch geminimaliseerd worden. Bij de introductie van het terugplaatsingsbeleid, kregen ook patiënten die al een aantal pogingen ondernomen hadden, nog eens 6 IVF/ICSI poging terugbetaald. Voor hun 1 e terugbetaalde poging werd echter het terugplaatsingsbeleid volgens de wetgeving gerespecteerd. Deze patiënten kregen dus minder embryo‟s getransfereerd waardoor de zwangerschapskans, in deze transitie periode iets lager zou kunnen zijn. Hoewel dit effect slechts tijdelijk is, moet dit in gedachten gehouden worden.

Zowel de analyse op de tabellen als op de database, tonen ook in deze studie aan, dat de leeftijd een bepalende factor is voor de zwangerschapskans en het meerlingenrisico. De zwangerschapskans daalt duidelijk met toenemende leeftijd. Ongeacht de leeftijd, geeft de transfer van 2 goede embryo‟s, een goede zwangerschapskans voor de eerste twee pogingen, maar met risico op meerlingenzwangerschappen bij de jongere patiënten. Daarentegen bleek de transfer van 1 goed embryo, bij een 1e of 2e poging, een duidelijk verschil in zwangerschapskans te veroorzaken, naargelang de leeftijdscategorie. Bij jonge patiënten moet dus de kans op zwangerschap afgewogen worden ten opzichte van het risico op een meerlingenzwangerschap, wanneer meer dan 1 embryo teruggeplaatst wordt. Bij patiënten boven de 39 jaar, is het wenselijk om meerdere embryo‟s terug te plaatsen gezien de zwangerschapskans bij de transfer van 1 embryo te klein is en het meerlingenrisico bij de transfer van meer dan 1 embryo niet hoog. Bij patiënten onder de 36 jaar, werden in het algemeen (volgens de analyse op de database) minder tweelingen gediagnosticeerd dan bij patiënten tussen de 36 en 39 jaar. Dit komt vermoedelijk doordat proportioneel meer 1 embryo transfers gebeuren in de jongste groep terwijl in de groep van 36 tot 39 jarigen er al tot 3 embryo‟s mogen teruggeplaatst worden. De analyse van de subgroepen toont inderdaad aan dat bij transfers met 2 embryo‟s, het meerlingenrisico toch hoger is voor de patiënten onder de 36 jaar dan patiënten tussen de 36 en 39 jaar. Normaal zorgt het terugplaatsen van meerdere embryo‟s, voor een grotere zwangerschapskans. Bij de analyse van de database werd echter het omgekeerde vastgesteld: de doorgaande zwangerschapskans daalde met toenemend aantal teruggeplaatste embryo‟s. Wellicht kan dit verklaard worden doordat de overgrote meerderheid (89,73%) van de cycli met 1 embryo transfer, patiënten zijn die jonger dan 36 jaar zijn en dus de hoogste zwangerschapskans hebben. Daarenboven vond meer dan de helft van de 3 embryo transfers, plaats bij patiënten boven de 39 jaar, die de laagste zwangerschapskans hebben. De analyse van de verschillende subgroepen, toont inderdaad aan, dat er een hogere zwangerschapskans vastgesteld is bij de transfer van 2 embryo‟s ten opzichte van 1 embryo transfers. Het verschil in zwangerschapskans tussen 41

2 en 3 embryo‟s transfer, was meestal niet significant. Bij patiënten boven de 39 jaar, blijkt de zwangerschapskans te stijgen met toenemend aantal getransfereerde embryo‟s, zonder significante verhoging van het meerlingenrisico. In deze groep blijft het beleid, om geen maximum terug te plaatsen embryo‟s op te leggen, verantwoord en hoeft dus niet aangepast te worden. Verder speelt het aantal teruggeplaatste embryo‟s een belangrijke rol naar meerlingenrisico toe. Het terugplaatsen van 2 of 3 embryo‟s zorgt voor een significant hoger risico op meerlingenzwangerschappen dan wanneer slechts 1 embryo teruggeplaatst wordt. De zwangerschapskans daalt met toenemend aantal pogingen. Ook per subgroep, wordt deze tendens opgemerkt. Patiënten met een 1e of 2e IVF/ICSI poging, hebben een grotere zwangerschapskans en lager meerlingenrisico dan patiënten die meer dan 2 pogingen ondernomen hebben. 83,83% Van de 1e en 2e IVF/ICSI pogingen, zijn transfers met 1 embryo. Dit samen met de strengere regels die bij 1 e en 2e pogingen gelden, spelen vermoedelijk een rol voor wat betreft dit lager meerlingenrisico. De analyse op de database toont aan dat de kwaliteit van de teruggeplaatste embryo‟s, vooral effect heeft op de zwangerschapskans en minder op het meerlingenrisico. Cycli waar enkel excellente of enkel intermediaire embryo‟s gebruikt werden leidden significant vaker tot zwangerschap dan transfers met slechte embryo‟s. Er werd geen significant verschil in meerlingenrisico gevonden tussen de verschillende embryokwaliteiten. Indien de invloed van embryokwaliteit bekeken wordt per subgroep, wordt uit de tabellen duidelijk dat de embryokwaliteit wel een belangrijke rol speelt voor het meerlingenrisico. De meerlingenzwangerschappen werden namelijk veroorzaakt door transfers met goede embryo‟s. Hierbij zijn de risicopatiënten vooral patiënten met een goede prognose. Dit zijn patiënten jonger dan 36 jaar of tussen de 36 en 39 jaar, die 2 goede embryo‟s teruggeplaatst kregen. De absolute getallen uit tabel 2 en 3 tonen inderdaad aan, dat van de 91 tweelingen er 74 (81,32%) in deze leeftijdscategorieën zitten. Deze patiënten hebben nog een goede zwangerschapskans en krijgen dus ook gemakkelijker een meerlingenzwangerschap bij het terugplaatsen van 2 goede embryo‟s. Het is dus in deze risicogroepen dat moet ingegrepen worden om het aantal meerlingen verder te doen dalen. Hoewel niet alle resultaten evenveel bijdragen tot dit onderzoek, werden deze toch voor de volledigheid vermeld.

Een dag 3 embryo transfer bleek significant vaker tot een evolutieve zwangerschap te leiden dan een dag 2 embryo transfer. De klievingsstatus op dag 3, zou daarenboven een goeie indicator zijn voor de kans op implantatie en zwangerschap (33). De embryokwaliteit kan nauwkeuriger beoordeeld worden dan

42

een dag 2 embryo, gezien het embryo al een dag rijper is. Om deze redenen zou de transfer van dag 3 embryo‟s moeten verkozen worden boven de transfer van dag 2 embryo‟s.

Dat tweelingenzwangerschappen meer kans hebben op complicaties tijdens de zwangerschap, wordt in de literatuur alom beschreven. Een hogere kans op miskraam is hier een voorbeeld van. Dit werd ook in deze studie vastgesteld. De vergelijking in aantal miskramen, tussen cycli die leidden tot een eenlingzwangerschap en cycli die leidden tot een tweelingzwangerschap, toont aan dat er een groter miskraam percentage aanwezig is bij de eenlingzwangerschappen (16,55% versus 9,00%). Zoals Montfoort et al. (2006) aangeeft zou dit verschil mogelijks verklaard kunnen worden door het niet herkennen van een “vanishing twin” als miskraam (12). Indien ook met “vanishing twins” rekening gehouden wordt, zou dit kunnen aantonen dat een “mors in utero” bij tweelingenzwangerschappen vaker vastgesteld wordt dan bij eenlingzwangerschappen (25,00% versus 16,55%).

Gordts et al. vermeld dat met het terugplaatsingsbeleid, praktisch geen drielingen meer gezien wordt (20). In deze studie werd inderdaad geen enkel drielingzwangerschap gevonden maar blijft het meerlingenrisico bij de patiënten met een goede prognose nog aan de hogere kant. Indien een optimalisatie van het terugplaatsingsbeleid beoogd wordt, is het beter om naast de percentages, ook naar de absolute cijfers te kijken om werkelijk een effect te hebben op het meerlingenrisico. De zwangerschapskans en het meerlingenrisico werden berekend, indien zowel bij patiënten onder de 36 jaar, voor alle pogingen, als bij patiënten tussen de 36 en 39 jaar met labo-rank 1 of 2, slechts 1 goed embryo zou teruggeplaatst worden. Het meerlingenrisico zou hierdoor drastisch dalen tot 3,09% maar ten koste van een daling in zwangerschapskans onder de 20% (19,98%). Indien de oefening beperkt wordt tot patiënten onder de 36 jaar met labo-rank 3 of 4, en patiënten tussen de 36 en 39 jaar met labo-rank 1 of 2, dan zou het meerlingenrisico nog steeds sterk dalen tot 4,48%, maar de zwangerschapskans zou iets hoger blijven (20,17%). Hierbij moet het effect van een cryoprogramma in rekening gebracht worden. Alle embryo‟s die niet teruggeplaatst werden doordat slechts 1, in plaats van 2 goede embryo‟s getransfereerd werden, kunnen ingevroren worden en op een later tijdstip nog voor een zwangerschap zorgen. Van alle cryo-embryo‟s overleven er slechts 44,81% de ontdooiing en hiervan leidden 13,39% tot een evolutieve zwangerschap (23). Een goed cryoprogramma zou dus voor 80 bijkomende doorgaande zwangerschappen kunnen zorgen, indien in de 4 risicogroepen slechts 1 goed embryo zou teruggeplaatst worden. Gebruik makend van een eSET plus cryopreservatie in deze 4 risicogroepen, zou het totaal aantal zwangerschappen voor 43

deze database 1053 bedragen, in vergelijking met 1081 zwangerschappen met het huidig beleid waar in deze risicogroepen voor een DET wordt gekozen. Met een verdere restrictie in het beleid voor deze 4 groepen, zou de totale doorgaande zwangerschapskans per cyclus op 21,63% komen en het meerlingenrisico op 2,85%, ten opzichte van respectievelijk 22,20% en 8,42% met het huidig beleid. Indien de aanpassing van het beleid enkel zou opgaan voor patiënten onder de 36 jaar met labo-rank 3 of 4, en patiënten tussen de 36 en 39 jaar met labo-rank 1 of 2, dan zou een cryopreservatie voor 65 bijkomende evolutieve zwangerschappen kunnen zorgen. Dit zou dan leiden tot een totaal van 1048 evolutieve zwangerschappen indien gekozen wordt voor eSET plus cryopreservatie. Door de verdere restrictie in het beleid te beperken tot deze twee groepen, zou de totale doorgaande zwangerschapskans per cyclus 21,53% bedragen en het meerlingenrisico 4,20%, in vergelijking met respectievelijk 22,20% en 8,42% met het huidig beleid. Een aanpassing van het beleid voor deze risicogroepen valt dus zeker te overwegen. Zonder rekening te houden met het belang van een goed cryoprogramma, is een reductie van het meerlingenrisico tot 4,48% gunstiger dan een verdere reductie tot 3,09% voor wat betreft het behoud van een aanvaardbare zwangerschapskans. Indien de grens van een aanvaardbare zwangerschapskans op 20% gelegd wordt, wegen de voordelen van een verdere reductie naar 3,09% meerlingenrisico niet op tegen de nadelen van een lagere zwangerschapskans. Echter is dit puur een afweging op basis van klinische beoordeling. Tot hoever een zwangerschapskans mag dalen, ten voordele van een lager meerlingenrisico, is een discussie die om deskundig advies en verder onderzoek vraagt. Wanneer echter wel rekening gehouden wordt met het effect van een goed cryoprogramma, is de aanpassing van het beleid voor de 4 risicogroepen wel gunstiger, zowel voor de evolutieve zwangerschapskans als het meerlingenrisico per cyclus, dan indien de aanpassing beperkt wordt tot de 2 groepen met meeste meerlingenzwangerschappen. Ook vanuit een gezondheidseconomisch standpunt, is een aanpassing van het beleid zeker te overwegen. Dergelijke studies hebben aangetoond dat een DET uiteindelijk duurder uitkomt dan een SET, door meer neonatale kosten en kosten voor een mogelijke handicap bij meerlingenzwangerschappen (18, 27). Volgens de studie van Lukassen et al., bedraagt de kost voor een IVF/ICSI behandeling 2.532€ en de kosten per eenlingen tweelingenzwangerschap tot 6 weken na geboorte, respectievelijk 2.550€ en 13.469€ (27). De kosten voor het ontdooiien van een cryo-embryo bedraagt 250€ en de transfer ervan nog eens 250€. Met een aanpassing in het beleid waarbij gekozen wordt voor een eSET en een cryoprogramma in de 4 risicogroepen, zou de kosten van een IVF/ICSI behandeling per kind 14.585€ bedragen. Dit is slechts 866€ meer ten opzichte van de huidige situatie waar de kosten 13.719€ bedragen.

44

Indien deze aanpassing in het beleid slechts zou opgaan voor de patiënten onder de 36 jaar met laborank 3 of 4, en de patiënten tussen de 36 en 39 jaar met labo-rank 1 of 2, dan zou deze kost 14.514€ bedragen per kind. Dit is slechts 795€ duurder dan de totale kosten per kind met het huidig beleid. De beschikbare financiële middelen zouden efficiënter kunnen gebruikt worden door te kiezen voor een eSET en gebruik te maken van een goed cryoprogramma. Een aanpassing van het terugbetalingsbeleid in de risicogroepen, zou het aantal tweelingenzwangerschappen aanzienlijk te doen verminderen met behoud van een goede evolutieve zwangerschapskans per cyclus en dit voor slechts kleine meerkost per kind. In de hypothese waarbij de risicogroepen slechts 1 goed embryo getransfereerd krijgen, moet men in aanmerking nemen dat de berekeningen gebaseerd zijn op percentages. Bij patiënten onder de 36 jaar die voor hun 2e of 3e poging, 1 goed embryo teruggeplaatst kregen, was er een meerlingenrisico van 7,69%. Dit hoog percentage is te wijten aan de kleine subgroep: slechts 13 evolutieve zwangerschappen waarvan 1 meerlingzwangerschap. Berekend op een grotere groep, zou dit percentage wellicht lager zijn. Aangezien het meerlingenrisico, in de hypothese waar risicopatiënten slechts 1 goed embryo getransfereerd krijgen, ook gebaseerd is op dit hoog percentage, ligt het berekend aantal meerlingenzwangerschappen hoger dan verwacht. Uitgevoerd op grotere databasen, zou een aanpassing van het beleid in de voorgestelde risicogroepen, wellicht tot een grotere daling van het meerlingenrisico kunnen leiden. Verder moet men in gedachten houden dat er bij de kostenberekeningen vanuit werd gegaan dat de transfer van een cryo-embryo geen meerlingenzwangerschap veroorzaakte.

Uit bovenstaande blijkt dat sommige resultaten moeten geïnterpreteerd worden, rekening houdende met de grootte van de subgroep. Inderdaad lijken sommige percentages te hoog of te laag of lijken sommige resultaten tegenstrijdig. Bij bepaalde vergelijkingen werd het significantie niveau gehaald of niet, tegen verwachting in. Zoals eerder aangehaald, heeft dit vermoedelijk te maken met het feit dat de subgroepen in kwestie, te klein zijn om betrouwbare resultaten te geven. Een veelbelovende database blijkt dus voor bepaalde subgroepen nog te klein te zijn om deftige resultaten te verkrijgen. Om deze redenen is het aangewezen om de resultaten van deze studie te laten bevestigen door een gelijkaardig onderzoek op nationaal niveau, waardoor het probleem van te kleine subgroepen opgelost zou zijn.

45

6

CONCLUSIE

Met het huidig beleid, ingevoerd in juli 2003, slaagt het Universitair Ziekenhuis erin om het meerlingenrisico van 18,25% vóór 2003, te herleiden tot 8,42%. De zwangerschapskans is stabiel gebleven en evolueerde van 22,26% naar 22,20%. Dit is een heel mooi resultaat, dat aantoont dat het invoeren van een weloverwogen restrictief beleid, het meerlingenrisico drastisch tot meer dan de helft doet dalen, en dit met behoud van een goede zwangerschapskans. Naast het effect van het terugplaatsingsbeleid op de zwangerschapskans en het meerlingenrisico, onderzocht deze studie ook waar dit beleid nog verder verfijnd kon worden. Een verdere reductie van het meerlingenrisico blijkt uit deze studie realiseerbaar te zijn indien de risicogroepen aangepakt worden. De meeste meerlingenzwangerschappen, worden teruggevonden bij patiënten jonger dan 36 jaar die 2 goede embryo‟s teruggeplaatst kregen onafhankelijk van hun labo-rank, en bij patiënten tussen de 36 en 39 jaar die voor hun 1e en 2e poging 2 goede embryo‟s getransfereerd kregen. Er zou een strengere restrictie in het terugplaatsingsbeleid moeten zijn voor deze risicogroepen. Door in de risicogroepen slechts 1 goed embryo te transfereren in plaats van 2, zou ruim de helft van de huidige meerlingenzwangerschappen kunnen vermeden worden. Indien daarenboven de potentiële kans door het terugplaatsen van 1 cryoembryo ook in rekening wordt gebracht, zal deze halvering van het meerlingenrisico, slechts een minimale daling in de totale evolutieve zwangerschapskans per transfer met zich meebrengen van nog geen 1 procent. Om te beslissen tot hoever een zwangerschapskans mag dalen om aanvaardbaar te blijven, ten voordele van een reductie in het meerlingenrisico, is verder onderzoek op zijn plaats. Dit is deels ook een zaak van klinische beoordeling. Op gezondheidseconomisch vlak kunnen we stellen dat de beschikbare middelen efficiënter worden besteed door een nog restrictiever terugplaatsingsbeleid. Uit de retrospectieve analyse van bijna 5000 terugplaatsingen uitgevoerd in het UZ Gent over 5 jaar, blijkt dat de zwangerschapskans bij transfer op dag 3 significant hoger is dan op 2. Nastreven van de embryoterugplaatsing op dag 3 is dus zeker gerechtvaardigd.

Als algemene conclusie, stelt deze studie voor om bij risicopatiënten nog vaker slechts één embryo terug te plaatsen en om bij alle patiënten transfer op dag 3 na te streven.

Deze studie dient bevestigd en aangevuld te worden door een gelijkaardig onderzoek gebaseerd op het Belgische BELRAP register.

46

7

REFERENTIES

1.

Andersen AN, Goossens V, Bhattacharya S, Ferraretti AP, Kupka MS, de Mouzon J, et al. Assisted reproductive technology and intrauterine inseminations in Europe, 2005: results generated from European registers by ESHRE. Human Reproduction. [Article]. 2009 Jun;24(6):1267-87.

2.

Medisch begeleide voortplanting, info voor de patiënt. 2008.

3.

Dennis SJ, Thomas MA, Williams DB, Robins JC. Embryo morphology score on day 3 is predictive of implantation and live birth rates. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. [Article]. 2006 Apr;23(4):171-5.

4.

Van De Velde A. Interview met het IVF laboratorium van het UZ Gent. Gent2008.

5.

Coetsier T, Van Renterghem N. Fertiliteitsentrum AZ Sint-Lucas - Informatiebrochure. [Brochure]. In press 2005.

6.

Devine PC, Malone FD. Maternal complications associated with multiple pregnancy. Clinical Obstetrics and Gynecology. [Article]. 2004 Mar;47(1):227-36.

7.

Guidelines for the number of embryos to transfer following in vitro fertilization No. 182, September 2006. Int J Gynaecol Obstet. 2008 Aug;102(2):203-16.

8.

Land JA, Evers JL. Risks and complications in assisted reproduction techniques: Report of an ESHRE consensus meeting. Hum Reprod. 2003 Feb;18(2):455-7.

9.

Pandian Z, Bhattacharya S, Ozturk O, Serour G, Templeton A. Number of embryos for transfer following in-vitro fertilisation or intra-cytoplasmic sperm injection. Cochrane Database of Systematic Reviews. [Review]. 2009(2):47.

10. Leniaud L, Poncelet C, Porcher R, Martin-Pont B, Cedrin-Durnerin I, Hugues JN, et al. Elective single-embryo transfer versus double-embryo transfer following in vitro fertilization: A two-year French hospital experience. Gynecologie Obstetrique & Fertilite. [Article]. 2008 Feb;36(2):159-65. 11. De Sutter P, Delbaere I, Gerris J, Verstraelen H, Goetgeluk S, Van der Elst J, et al. Birthweight of singletons after assisted reproduction is higher after single- than after double-embryo transfer. Human Reproduction. [Article]. 2006 Oct;21(10):2633-7. 12. van Montfoort APA, Fiddelers AAA, Janssen JM, Derhaag JG, Dirksen CD, Dunselman GAJ, et al. In unselected patients, elective single embryo transfer prevents all multiples, but results in significantly lower pregnancy rates compared with double embryo transfer: a randomized controlled trial. Human Reproduction. [Article]. 2006 Feb;21(2):338-43.

47

13. De Sutter P, Van der Elst J, Coetsier T, Dhont M. Single embryo transfer and multiple pregnancy rate reduction in IVF/ICSI: a 5-year appraisal. Reprod Biomed Online. 2003 Jun;6(4):464-9. 14. Petterson B, Nelson KB, Watson L, Stanley F. Twins, Triplets, and Cerebral-Palsy in Births in Western-Australia in the 1980s. British Medical Journal. [Article]. 1993 Nov;307(6914):1239-43. 15. Coetsier T, Dhont M. Avoiding multiple pregnancies in in-vitro fertilization: who's afraid of single embryo transfer? Human Reproduction. [Article]. 1998 Oct;13(10):2663-4. 16. Garel M, Salobir C, Blondel B. Psychological consequences of having triplets: A 4-year follow-up study. Fertility and Sterility. [Article]. 1997 Jun;67(6):1162-5. 17. Garel M, Blondel B. Assessment at 1 year of the psychological consequences of having triplets. Hum Reprod. 1992 May;7(5):729-32. 18. Gerris J, De Sutter P, De Neubourg D, Van Royen E, Vander Elst J, Mangelschots K, et al. A reallife prospective health economic study of elective single embryo transfer versus two-embryo transfer in first IVF/ICSI cycles. Human Reproduction. [Article]. 2004 Apr;19(4):917-23. 19. Hu YX, Maxson WS, Hoffman DI, Ory SJ, Eager S, Dupre J, et al. Maximizing pregnancy rates and limiting higher-order multiple conceptions by determining the optimal number of embryos to transfer based on quality. Fertility and Sterility. [Article]. 1998 Apr;69(4):650-7. 20. Gordts S, Campo R, Puttemans P, Brosens I, Valkenburg M, Norre J, et al. Belgian legislation and the effect of elective single embryo transfer on IVF outcome. Reprod Biomed Online. 2005 Apr;10(4):436-41. 21. Gerris J, De Neubourg D, Mangelschots K, Van Royen E, Vercruyssen M, Barudy-Vasquez J, et al. Elective single day 3 embryo transfer halves the twinning rate without decrease in the ongoing pregnancy rate of an IVF/ICSI programme. Human Reproduction. [Article]. 2002 Oct;17(10):262631. 22. Veleva Z, Vilska S, Hyden-Granskog C, Tiitinen A, Tapanainen JS, Martikainen H. Elective single embryo transfer in women aged 36-39 years. Human Reproduction. [Article]. 2006 Aug;21(8):2098102. 23. Coetsier T. Jaarverslag 2009 van het fertiliteitcentrum AZ Sint-Lucas. 2009. 24. Dowling-Lacey D, Jones E, Mayer J, Bocca S, Stadtmauer L, Oehninger S. Elective transfer of two embryos: Reduction of multiple gestations while maintaining high pregnancy rates. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. [Proceedings Paper]. 2007 Jan;24(1):11-5. 25. Karlstrom PO, Berg C. Reducing the number of embryos transferred in Sweden-impact on delivery and multiple birth rates. Human Reproduction. [Article]. 2007 Aug;22(8):2202-7. 48

26. De Sutter P, Gerris J, Dhont M. A health-economic decision-analytic model comparing double with single embryo transfer in IVF/ICSI. Hum Reprod. 2002 Nov;17(11):2891-6. 27. Lukassen HGM, Braat DD, Wetzels AMM, Zielhuis GA, Adang EMM, Scheenjes E, et al. Two cycles with single embryo transfer versus one cycle with double embryo transfer: a randomized controlled trial. Human Reproduction. [Article]. 2005 Mar;20(3):702-8. 28. Ombelet W, De Sutter P, Van der Elst J, Martens G. Multiple gestation and infertility treatment: registration, reflection and reaction--the Belgian project. Hum Reprod Update. 2005 JanFeb;11(1):3-14. 29. Tiitinen A, Unkila-Kallio L, Halttunen M, Hyden-Granskog C. Impact of elective single embryo transfer on the twin pregnancy rate. Human Reproduction. [Article]. 2003 Jul;18(7):1449-53. 30. van Montfoort APA, Dumoulin JCM, Land JA, Coonen E, Derhaag JG, Evers JLH. Elective single embryo transfer (eSET) policy in the first three IVF/ICSI treatment cycles. Human Reproduction. [Article]. 2005 Feb;20(2):433-6. 31. Tiitinen A, Halttunen M, Harkki P, Vuoristo P, Hyden-Granskog C. Elective single embryo transfer: the value of cryopreservation. Hum Reprod. 2001 Jun;16(6):1140-4. 32. Roseboom TJ, Vermeiden JP, Schoute E, Lens JW, Schats R. The probability of pregnancy after embryo transfer is affected by the age of the patient, cause of infertility, number of embryos transferred and the average morphology score, as revealed by multiple logistic regression analysis. Hum Reprod. 1995 Nov;10(11):3035-41. 33. Hsu MI, Mayer J, Aronshon M, Lanzendorf S, Muasher S, Kolm P, et al. Embryo implantation in in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection: impact of cleavage status, morphology grade, and number of embryos transferred. Fertility and Sterility. [Article]. 1999 Oct;72(4):679-85. 34. van Peperstraten AM, Nelen W, Hermens R, Jansen L, Scheenje E, Braat DDM, et al. Why don't we perform elective single embryo transfer? A qualitative study among IVF patients and professionals. Human Reproduction. [Article]. 2008 Sep;23(9):2036-42. 35. De Neubourg D, Gerris J, Van Royen E, Mangelschots K, Vercruyssen M. Impact of a restriction in the number of embryos transferred on the multiple pregnancy rate. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006 Feb 1;124(2):212-5. 36. Debrock S, Spiessens C, Meuleman C, Segal L, De Loecker P, Meeuwis L, et al. New Belgian legislation regarding the limitation of transferable embryos in in vitro fertilization cycles does not significantly influence the pregnancy rate but reduces the multiple pregnancy rate in a threefold way

49

in the Leuven University Fertility Center. Fertility and Sterility. [Editorial Material]. 2005 May;83(5):1572-4.

50

8

BIJLAGEN

Bijlage 1: Patiënten < 36 jaar, rekening houdende met de embryokwaliteit ET 1 excell 1 interm 1 poor Totaal 1 ET 2 excell 1excell+1interm 2 interm 1excell+1poor 1interm+1poor 2 poor Totaal 2 ET Totaal < 36j

Poging 1 & 2 Zw / ET 509 / 1988 139 / 605 3 / 29 651 / 2622 0 / 0 0 / 0 18 / 60 0 / 0 4 / 12 1 / 8 23 / 80 674 / 2702

% 25,60 22,98 10,34 24,83 30,00 33,33 12,50 28,75 24,94

2ling 5 2 0 7 0 0 6 0 0 0 6 13

/ / / / / / / / / / / / /

Poging 3 & 4 Zw % Zw / ET 509 0,98 11 / 67 139 1,44 2 / 28 3 0,00 0 / 7 651 1,08 13 / 102 0 80 / 356 0 48 / 197 18 33,33 39 / 153 0 0 / 8 4 0,00 8 / 35 1 0,00 1 / 10 23 26,09 176 / 759 674 1,93 189 / 861

% 16,42 7,14 0,00 12,75 22,47 24,37 25,49 0,00 22,86 10,00 23,19 21,95

2ling 1 0 0 1 20 8 11 0 1 0 40 41

/ / / / / / / / / / / / /

Zw 11 2 0 13 80 48 39 0 8 1 176 189

Poging 5 & 6 % Zw / ET 9,09 0 / 8 0,00 1 / 3 0 / 0 7,69 1 / 11 25,00 13 / 75 16,67 8 / 58 28,21 1 / 33 0 / 1 12,50 1 / 6 0,00 0 / 5 22,73 23 / 178 21,69 24 / 189

% 0,00 33,33 9,09 17,33 13,79 3,03 0,00 16,67 0,00 12,92 12,70

2ling 0 0 0 0 5 2 1 0 0 0 8 8

/ / / / / / / / / / / / /

Zw 0 1 0 1 13 8 1 0 1 0 23 24

% 0,00 0,00 38,46 25,00 100 0,00 34,78 33,33

% 60,00 100 66,67 14,29 20,00 0,00 0,00 0,00 0,00 11,54 27,27 11,11 0,00 0,00 33,33 0,00 18,75 20,31

2ling 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 2 2

/ / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /

Zw % 3 0,00 1 0,00 0 4 0,00 2 0,00 1 0,00 0 0 0 0 3 0,00 3 33,33 1 100 0 0 0 0 2 0,00 0 0 0 6 33,33 13 15,38

Bijlage 2: Patiënten 36-39 jaar, rekening houdende met de embryokwaliteit Poging 1 & 2 Zw / ET 1 excell 19 / 132 1 interm 10 / 59 1 poor 0 / 9 Totaal 1 ET 29 / 200 2 excell 39 / 151 1excell+1interm 18 / 87 2 interm 16 / 56 1excell+1poor 1 / 4 1interm+1poor 2 / 15 2 poor 1 / 6 Totaal 2 ET 77 / 319 3 excell 0 / 0 2excell+1interm 0 / 0 2excell+1poor 0 / 0 1excell+2interm 0 / 0 1exc+1int+1poor 0 / 0 1excell+2poor 0 / 0 3 interm 0 / 0 2interm+1poor 0 / 0 1interm+2poor 0 / 0 3 poor 0 / 0 Totaal 3 ET 0 / 0 Totaal 36-39j 106 / 519

% 14,39 16,95 0,00 14,50 25,83 20,69 28,57 25,00 13,33 16,67 24,14 20,42

2ling 0 1 0 1 11 5 1 0 0 0 17 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 18

/ / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /

Zw 19 10 0 29 39 18 16 1 2 1 77 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 106

Poging 3 & 4 % Zw / ET 0,00 1 / 14 10,00 1 / 7 0 / 1 3,45 2 / 22 28,21 8 / 44 27,78 13 / 30 6,25 3 / 21 0,00 0 / 5 0,00 1 / 4 0,00 0 / 1 22,08 25 / 105 0 / 8 2 / 10 0 / 0 0 / 12 1 / 3 0 / 0 0 / 11 0 / 2 0 / 2 0 / 0 3 / 48 16,98 30 / 175

% 7,14 14,29 0,00 9,09 18,18 43,33 14,29 0,00 25,00 0,00 23,81 0,00 20,00 0,00 33,33 0,00 0,00 0,00 6,25 17,14

2ling 0 0 0 0 1 2 1 0 0 0 4 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 5

/ / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /

Zw 1 1 0 2 8 13 3 0 1 0 25 0 2 0 0 1 0 0 0 0 0 3 30

Poging 5 & 6 % Zw / ET 0,00 3 / 5 0,00 1 / 1 0 / 0 0,00 4 / 6 12,50 2 / 14 15,38 1 / 5 33,33 0 / 3 0 / 2 0,00 0 / 1 0 / 1 16,00 3 / 26 3 / 11 50,00 1 / 9 0 / 0 0 / 2 0,00 0 / 0 0 / 2 2 / 6 0 / 0 0 / 0 0 / 2 33,33 6 / 32 16,67 13 / 64

1

Bijlage 3: Patiënten > 39 jaar, rekening houdende met de embryokwaliteit

1 excell 1 interm 1 poor Totaal 1 ET 2 excell 1excell+1interm 2 interm 1excell+1poor 1interm+1poor 2 poor Totaal 2 ET 3 excell 2excell+1interm 2excell+1poor 1excell+2interm 1exc+1int+1poor 1excell+2poor 3 interm 2interm+1poor 1interm+2poor 3 poor Totaal 3 ET 4 excell 3excell+1interm 3excell+1poor 2excell+2interm 2excell+2poor 1excell+3interm 1excell+3poor 2exc+1int+1poor 1exc+2int+1poor 1exc+1int+2poor 4 interm 3interm+1poor 2interm+2poor 1interm+3poor 4 poor Totaal 4 ET 2excell+3interm 2exc+2int+1poor Totaal 5 ET Totaal > 39j

Poging 1 & 2 Zw / ET 1 / 33 1 / 25 0 / 2 2 / 60 12 / 52 6 / 34 8 / 25 0 / 0 1 / 6 0 / 1 27 / 118 0 / 7 1 / 6 0 / 0 0 / 8 2 / 3 0 / 0 0 / 7 0 / 2 0 / 2 0 / 1 3 / 36 0 / 0 0 / 1 0 / 0 2 / 2 0 / 0 0 / 0 0 / 0 0 / 0 0 / 0 0 / 0 0 / 0 0 / 0 0 / 0 0 / 0 0 / 0 2 / 3 0 / 0 0 / 0 0 / 0 34 / 217

% 3,03 4,00 0,00 3,33 23,08 17,65 32,00 16,67 0,00 22,88 0,00 16,67 0,00 66,67 0,00 0,00 0,00 0,00 8,33 0,00 100 66,67 15,67

2ling 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3

/ / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /

Zw 1 1 0 2 12 6 8 0 1 0 27 0 1 0 0 2 0 0 0 0 0 3 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 34

Poging 3 & 4 % Zw / ET 0,00 0 / 12 0,00 1 / 7 0 / 3 0,00 1 / 22 25,00 0 / 11 0,00 0 / 7 0,00 0 / 8 0 / 0 0,00 0 / 0 0 / 1 11,11 0 / 27 0 / 8 0,00 2 / 10 0 / 1 0 / 5 0,00 1 / 5 0 / 2 2 / 6 0 / 1 0 / 1 0 / 0 0,00 5 / 39 0 / 1 0 / 1 0 / 0 0,00 1 / 2 0 / 0 0 / 1 0 / 0 0 / 1 0 / 0 0 / 0 1 / 1 0 / 2 0 / 0 0 / 0 0 / 0 0,00 2 / 9 0 / 0 0 / 0 0 / 0 8,82 8 / 97

% 0,00 14,29 0,00 4,55 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 20,00 0,00 0,00 20,00 0,00 33,33 0,00 0,00 12,82 0,00 0,00 50,00 0,00 0,00 100 0,00 22,22 8,25

2ling 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

/ / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /

Zw 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 1 0 2 0 0 0 5 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 2 0 0 0 8

% 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

Poging 5 & 6 Zw / ET 0 / 1 0 / 2 0 / 0 0 / 3 0 / 2 0 / 3 0 / 3 0 / 0 0 / 0 0 / 0 0 / 8 1 / 8 0 / 6 0 / 1 0 / 4 0 / 0 0 / 0 1 / 4 0 / 0 0 / 0 0 / 0 2 / 23 0 / 2 0 / 1 0 / 0 0 / 0 0 / 0 0 / 2 0 / 0 0 / 0 0 / 0 0 / 0 1 / 3 0 / 1 0 / 0 0 / 0 0 / 0 1 / 9 0 / 1 0 / 1 0 / 2 3 / 45

% 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 12,50 0,00 0,00 0,00 25,00 8,70 0,00 0,00 0,00 33,33 0,00 11,11 0,00 0,00 0,00 6,67

2ling 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1

/ / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /

Zw % 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 100 0 0 0 0 0 1 0,00 0 0 0 2 50,00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0,00 0 0 0 0 1 0,00 0 0 0 3 33,33

2

Bijlage 4: Vergelijking van excellente versus intermediaire embryokwaliteit

< 36 jaar + labo-rank 1 en 2 1 exc vs 1 interm

DOORGAANDE ZWP % P-waarde

OR

S/NS


OR

S/NS

0,68

NS

25,60 - 22,98

p = 0,191

1,15

NS


16,42 - 7,14

p = 0,195/0,333 (F)

2,55

2 exc vs 2 interm 2 exc vs 1exc+1int 1 exc+1int vs 2 interm 1 exc+1poor vs 1int+1poor

22,47 - 25,49 22,47 - 24,37 24,37 - 25,49 0,00 - 22,86

p = 0,461 p = 0,613 p = 0,809 p = 0,1623/0,316 (F)

0,85 0,90 0,94 0,00


0,00 - 33,33

p = 0,273/0,273 (F)

0,00

NS

-

-

-

-


17,33 - 3,03 17,33 - 13,79 13,79 - 3,03 0,00 - 16,67

p = 0,034/0,060 (F) p = 0,579 p = 0,094/0,148 (F) p = 0,857/1,000 (F)

6,71 1,31 5,12 0,00

S NS NS NS

38,46 - 100 38,46 - 25,00 25,00 - 100 -

p = 0,429/0,429 (F) p = 0,443/0,656 (F) p = 0,333/0,333 (F) -

0,00 1,88 0,00 -

NS NS NS -

36-39 jaar + labo-rank 1 en 2 1 exc vs 1 interm

14,39 - 16,95

p = 0,649

0,82

NS

0,00 - 10,00

p = 0,345/0,345 (F)

0,00

NS


25,83 - 28,57 25,83 - 20,69 20,69 - 28,57 25,00 - 13,33

p = 0,691 p = 0,371 p = 0,280 p = 0,530/0,530 (F)

0,97 1,33 0,65 2,17

NS NS NS NS

28,21 - 6,25 28,21 - 27,78 27,78 - 6,25 -

p = 0,070/0,147 (F) p = 0,973 p = 0,116/0,180 (F) -

5,89 1,02 5,77 -

NS NS NS -

36-39 jaar + labo-rank 3 en 4 1 exc vs 1 interm

7,14 - 14,29

p = 0,567/1,000 (F)

0,46

NS

-

-

-

-


18,18 - 14,29 18,18 - 43,33 43,33 - 14,29 0,00 - 25,00

p = 0,496/1,000 (F) p = 0,018 p = 0,028 p = 0,444/0,444 (F)

1,33 0,29 4,59 0,00

NS S S NS

12,5 - 33,33 12,50 - 15,38 15,38 - 33,33 -

p = 0,491/0,491 (F) p = 0,684/1,000 (F) p = 0,489/0,489 (F) -

0,29 0,79 0,36 -

NS NS NS -

3 exc vs 2exc+1int 3 interm vs 2exc+1int 2ecx+1int vs 1exc+1int 1exc+1int+1poor vs 2int+1poor

0,00 - 20,00 0,00 - 20,00 20,00 - 0,00 33,33 - 0,00

p = 0,294/0,477 (F) p = 0,214/0,214 (F) p = 0,195/0,195 (F) p = 0,600/1,000 (F)

0,00 0,00 -

NS NS NS NS

-

-

-

-

36-39 jaar + labo-rank 5 en 6 1 exc vs 1 interm 2 exc vs 2 interm 2 exc vs 1exc+1int 1 exc+1int vs 2 interm 1 exc+1poor vs 1int+1poor 3 exc vs 3 interm 3 exc vs 2exc+1int 3 exc vs 1exc+2int 3 interm vs 2exc+1int 3 interm vs 1exc+2int 2ecx+1int vs 1int+1exc > 39 jaar + labo-rank 1 en 2 1 exc vs 1 interm 2 exc vs 2 interm 2 exc vs 1exc+1int 1 exc+1int vs 2 interm 1 exc+1poor vs 1int+1poor

0,98 - 1,44

p = 0,644

NS

9,09 - 0,00

p = 0,846/1,000 (F)

-

NS

NS NS NS NS

25,00 - 28,21 25,00 - 16,67 16,67 - 28,21 -

p = 0,708 p = 0,279 p = 0,195 -

0,85 1,67 0,51 -

NS NS NS -

60,00 - 100

p = 0,667/1,000 (F)

0,00

NS

-

-

-

-

14,29 - 0,00 14,29 - 20,00 20,00 - 0,00 27,27 - 33,33 27,27 - 11,11 27,27 - 0,00 33,33 - 11,11 33,33 - 0,00 11,11 - 0,00

p = 0,669/1,000 (F) p = 0,624/1,000 (F) p = 0,625/1,000 (F) p = 0,605/1,000 (F) p = 0,375/0,591 (F) p = 0,577/1,000 (F) p = 0,341/0,525 (F) p = 0,536/1,000 (F) p = 0,818/1,000 (F)

0,67 0,75 3,00 4,00 -

NS NS NS NS NS NS NS NS NS

33,33 - 0,00 33,33 - 100,00 0,00 - 100,00 -

p = 0,600/1,000 (F) p = 0,500/1,000 (F) p = 0,333/0,333 (F) -

0,00 0,00 -

NS NS NS -

3,03 - 4,00

p = 0,681/1,000 (F)

0,75

NS

-

-

-

-

23,08 - 32,00 23,08 - 17,65 17,65 - 32,00 -

p = 0,403 p = 0,545 p = 0,200 -

0,64 1,40 0,46 -

NS NS NS -

25,00 - 0,00 25,00 - 0,00 -

p = 0,193/0,242 (F) p = 0,270/0,515 (F) -

-

NS NS -

3

3 exc vs 2exc+1int 3 interm vs 2exc+1int 2ecx+1int vs 1int+1exc 1exc+1int+1poor vs 2int+1poor

0,00 - 16,67 0,00 - 16,67 16,67 - 0,00 66,67 - 0,00

p = 0,462/0,462 (F) p = 0,462/0,462 (F) p = 0,429/0,429 (F) p = 0,300/0,400 (F)

0,00 0,00 -

NS NS NS NS

-

-

-

-

> 39 jaar + labo-rank 3 en 4 1 exc vs 1 interm 3 exc vs 3 interm 3 exc vs 2exc+1int 3 interm vs 2exc+1int 3 interm vs 1exc+2int 2ecx+1int vs 1int+1exc 2exc+1poor vs 1exc+1int+1poor 2int+1poor vs 1exc+1int+1poor

0,00 - 14,29 0,00 - 33,33 0,00 - 20,00 33,33 - 20,00 33,33 - 0,00 20,00 - 0,00 0,00 - 20,00 0,00 - 20,00

p = 0,368/0,368 (F) p = 0,165/0,165 (F) p = 0,294/0,477 (F) p = 0,489/0,604 (F) p = 0,273/0,455 (F) p = 0,429/0,524 (F) p = 0,833/1,000 (F) p = 0,833/1,000 (F)

0,00 0,00 0,00 2,00 0,00 0,00

NS NS NS NS NS NS NS NS

-

-

-

-

p = 0,500/1,000 (F) -

-

NS -

> 39 jaar + labo-rank 5 en 6 3 exc vs 3 interm 12,50 - 25,00 p = 0,576/1,000 (F) 0,43 NS 100,00 - 0,00 3 exc vs 2exc+1int 12,50 - 0,00 p = 0,571/1,000 (F) NS 3 exc vs 1exc+2int 12,50 - 0,00 p = 0,667/1,000 (F) NS 3 interm vs 2exc+1int 25,00 - 0,00 p = 0,400/0,400 (F) NS 3 interm vs 1exc+2int 25,00 - 0,00 p = 0,500/1,000 (F) NS OR = odd's ratio ; S = significant ; NS = niet significant ; p = eenzijdig/tweezijdig getoetst (Fisher's exact test)

4

Bijlage 5: Vergelijking van subgroepen, rekening houdende met de embryokwaliteit

Labo-rank = 1 en 2 + 1 goed embryo <36 j vs 36-39 j <36j vs >39j 36-39j vs >39j Labo-rank = 3 en 4 + 1 goed embryo <36 j vs 36-39 j Labo-rank = 1 en 2 + 2 goeie embryo <36 j vs 36-39 j <36j vs >39j 36-39j vs >39j Labo-rank = 3 en 4 + 2 goeie embryo <36 j vs 36-39 j <36j vs >39j 36-39j vs >39j Labo-rank = 5en 6 + 2 goeie embryo <36 j vs 36-39 j Labo-rank = 3 en 4 + 3 goeie embryo 36-39j vs >39j Labo-rank = 5 en 6 + 3 goeie embryo 36-39j vs >39j <36j + 1 goed embryo labo-rank 1 en 2 vs 3 en 4 <36j + 2 goeie embryo labo-rank 1 en 2 vs 3 en 4 labo-rank 1 en 2 vs 5 en 6 labo-rank 3 en 4 vs 5 en 6 36 - 39j + 1 goed embryo labo-rank 1 en 2 vs 3 en 4 36 - 39j + 2 goeie embryo labo-rank 1 en 2 vs 3 en 4 labo-rank 1 en 2 vs 5 en 6 labo-rank 3 en 4 vs 5 en 6 36 - 39j + 3 goeie embryo labo-rank 3 en 4 vs 5 en 6 >39j + 2 goeie embryo labo-rank 1 en 2 vs 3 en 4 >39j + 3 goeie embryo labo-rank 1 en 2 vs 3 en 4 labo-rank 1 en 2 vs 5 en 6 labo-rank 3 en 4 vs 5 en 6 <36j + labo-rank 1 en 2 + 1 embryo 1 goed vs 1 slecht <36j + labo-rank 3 en 4 + 2 embryo's 2 goeie vs 1 goed + 1 slecht <36j + labo-rank 1 en 2 1 goed vs 2 goeie <36j + labo-rank 3 en 4 1 goed vs 2 goeie

DOORGAANDE ZWP % P-waarde

OR

S/NS


24,99 - 15,18 24,99 - 3,45 15,18 - 3,45

p = 0,002 p < 0,001 p =0,018

1,86 9,33 5,01

S S S

1,08 - 3,45 -

13,68 - 9,52

p = 0,462/1,000 (F)

1,51

NS

30,00 - 24,83 30,00 - 23,42 24,83 - 23,42

p = 0,404 p = 0,348 p = 0,769

1,21 1,40 1,08

23,65 - 25,26 23,65 - 0,00 25,26 - 0,00

p = 0,730 p = 0,005 p = 0,004

13,25 - 13,64

OR

S/NS

p = 0,297/0,297 (F) -

0,31 -

NS -

-

-

-

-

NS NS NS

23,29 - 11,54

p = 0,200

2,33

NS

0,92 -

NS S S

23,35 - 16,67 -

p = 0,463 -

1,52 -

NS -

p = 0,587/1,000 (F)

0,97

NS

-

-

-

-

4,88 - 13,79

p = 0,189/0,224 (F)

0,32

NS

-

-

-

-

21,43 - 9,09

p = 0,216/0,439 (F)

2,73

NS

-

-

-

-

24,9 - 13,68

p = 0,012

2,10

S

-

-

-

-

30,00 - 23,65 30,00 - 13,25 23,65 - 13,25

p = 0,270 p = 0,004 p = 0,003

1,38 2,81 2,03

NS S S

23,35 - 36,36

p = 0,184

0,53

NS

15,18 - 9,52

p = 0,486

1,70

NS

-

-

-

-

24,83 - 25,26 24,83 - 13,64 25,26 - 13,64

p = 0,932 p = 0,236 p = 0,243

0,98 2,09 2,14

NS NS NS

23,29 - 16,67 -

p = 0,494 -

1,52 -

NS -

4,88 - 21,43

p = 0,043/0,55 (F)

0,19

S

-

-

-

-

23,42 - 0,00

p = 0,006

-

S

-

-

-

-

3,57 - 13,79 3,57 - 9,09 13,79 - 9,09

p = 0,187/0,352 (F) p = 0,409/0,576 (F) p = 0,476/0,688 (F)

0,23 0,37 1,60

NS NS NS

-

-

-

-

24,99 - 10,34

p = 0,069

2,89

NS

-

-

-

-

23,65 -18,60

p = 0,447

1,36

NS

-

-

-

-

24,99 - 30,00

p = 0,376

0,78

NS

-

-

-

-

13,68 - 23,65

p = 0,029

0,51

S

-

-

-

-

5

36-39j + labo-rank 1 en 2 1 goed vs 2 goeie 36-39j + labo-rank 3 en 4 1 goed vs 2 goeie 1 goed vs 3 goeie 2 goeie vs 3 goeie

15,18 - 24,83

p = 0,011

0,54

S

3,45 -23,29

p = 0,018

0,12

S

9,52 - 25,26 9,52 - 4,88 25,26 - 4,88

p = 0,118 p = 0,417/0,599 (F) p = 0,006

0,31 2,05 6,59

NS NS S

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

36-39j + labo-rank 5 en 6 2 goeie vs 3 goeie 13,64 - 21,43 p = 0,371/0,713 (F) 0,58 NS >39j + labo-rank 1 en 2 1 goed vs 2 goeie 3,45 - 23,42 p = 0,001 0,12 S 1 goed vs 3 goeie 3,45 - 3,57 p = 0,698/1,000 (F) 0,96 NS 2 goeie vs 3 goeie 23,42 - 3,57 p = 0,018 8,26 S >39j + labo-rank 3 en 4 2 goeie vs 3 goeie 0,00 - 13,79 p = 0,070/0,113 (F) 0,00 NS OR = odds ratio ; S = significant ; NS = niet significant ; p = éénzijdig/tweezijdig getoetst (Fisher's exact test)

Bijlage 6: Opsplitsing van bijlage 2, per levensjaar Poging 1 & 2 36 jaar 37 jaar 38 jaar 39 jaar Totaal 1 ET 36 jaar 37 jaar 38 jaar 39 jaar Totaal 2 ET 36 jaar 37 jaar 38 jaar 39 jaar Totaal 3 ET Totaal 36-39j TOTAAL (alle lft)

Zw 13 5 6 5 29 24 22 17 14 77 0 0 0 0 0 106

/ / / / / / / / / / / / / / / / /

ET 71 57 40 32 200 94 77 75 73 319 0 0 0 0 0 519

Poging 3 & 4 % 2ling 18,31 1 8,77 0 15,00 0 15,63 0 14,50 1 25,53 7 28,57 1 22,67 4 19,18 5 24,14 17 0 0 0 0 0 20,42 18

814 / 3438 23,68

/ / / / / / / / / / / / / / / / /

Zw 13 5 6 5 29 24 22 17 14 77 0 0 0 0 0 106

34 / 814

% Zw / ET 7,69 1 / 7 0,00 0 / 4 0,00 0 / 4 0,00 1 / 7 3,45 2 / 22 29,17 11 / 35 4,55 4 / 35 23,53 6 / 24 35,71 4 / 11 22,08 25 / 105 1 / 14 1 / 12 1 / 8 0 / 14 3 / 48 16,98 30 / 175 4,18

% 14,29 0,00 0,00 14,29 9,09 31,43 11,43 25,00 36,36 23,81 7,14 8,33 12,50 0,00 6,25 17,14

227 / 1133 20,04

2ling 0 0 0 0 0 3 1 0 0 4 0 1 0 0 1 5

/ / / / / / / / / / / / / / / / /

Zw 1 0 0 1 2 11 4 6 4 25 1 1 1 0 3 30

% 0,00 0,00 0,00 27,27 25,00 0,00 0,00 16,00 0,00 100 0,00 33,33 16,67

46 / 227 20,26

Poging 5&6 Zw / 2 / 1 / 1 / 0 / 4 / 1 / 0 / 2 / 0 / 3 / 1 / 1 / 2 / 2 / 6 / 13 /

ET 2 2 1 1 6 9 5 10 2 26 5 10 11 6 32 64

% 2ling / Zw % 100 0 / 2 0,00 50,00 0 / 1 0,00 100 0 / 1 0,00 0,00 0 / 0 66,67 0 / 4 0,00 11,11 0 / 1 0,00 0,00 0 / 0 20,00 0 / 2 0,00 0,00 0 / 0 11,54 0 / 3 0,00 20,00 1 / 1 100 10,00 0 / 1 0,00 18,18 0 / 2 0,00 33,33 1 / 2 50,00 18,75 2 / 6 33,33 20,31 2 / 13 15,38

40 / 298 13,42

11 / 40

6

27,50

Bijlage 7: Vergelijking van subgroepen uit bijlage 6 DOORGAANDE ZWP % P-waarde Labo-rank 1 en 2 + 2 embryo's 36-37j versus 38-39j Labo-rank 3 en 4 + 2 embryo's 36-37j versus 38-39j Labo-rank 5 en 6 + 2 embryo's 36-37j versus 38-39j Labo-rank 1 en 2 + 2 embryo's 36j vs 37j 36 vs 38 j 36j vs 39j 37j vs 38j 37 vs 39 j 38j vs 39j Labo-rank 3 en 4 + 2 embryo's 36j vs 37j 36 vs 38 j 37j vs 38j

OR

S/NS


OR

S/NS

26,90 - 20,95

p=0,215

1,39

NS

17,39 - 29,03

p=0,227

0,51

NS

21,43 - 28,57

p=0,418

0,68

NS

26,67 - 0,00

p=0,108/0,125 (F)

-

NS

7,14 - 16,67

p=0,440/0,580 (F)

0,38

NS

0,00 - 0,00

-

-

-

25,53 - 28,57 25,53 - 22,67 25,53 - 19,18 28,57 - 22,67 28,57 - 19,18 22,67 - 19,18

p=0,656 p=0,666 p=0,331 p=0,405 p=0,178 p=0,602

0,86 1,17 1,44 1,36 1,69 1,24

NS NS NS NS NS NS

29,17 - 4,55 -

p=0,03 -

8,70 -

S -

31,43 - 11,43 31,43 - 25,00 11,43 - 25,00

p=0,042 p=0,592 p=0,156/0,289 (F)

3,55 1,38 0,39

S NS NS

-

-

-

-

Bijlage 8: Patiënten < 36 jaar, embryokwaliteit gebaseerd op “aantal cellen” ET 1 goed 1 slecht Totaal 1 ET 2 goede 1goed+1slecht 2 slechte Totaal 2 ET Totaal < 36j

Poging 1 & 2 Zw / ET 511 / 1849 140 / 773 651 / 2622 6 / 17 11 / 30 6 / 33 23 / 80 674 / 2702

Poging 3 & 4 % 2ling / Zw % Zw / ET 27,64 4 / 511 0,78 10 / 61 18,11 3 / 140 2,14 3 / 41 24,83 7 / 651 1,08 13 / 102 35,29 3/ 6 50,00 103 / 370 36,67 2 / 11 18,18 42 / 174 18,18 1/ 6 16,67 31 / 215 28,75 6 / 23 26,09 176 / 759 24,94 13 / 674 1,93 189 / 861

% 16,39 7,32 12,75 27,84 24,14 14,42 23,19 21,95

2ling 0 1 1 24 10 6 40 41

/ / / / / / / / /

Zw 10 3 13 103 42 31 176 189

Poging 5 & 6 % Zw / ET % 2ling / Zw 0,00 0/ 8 0,00 0/ 0 33,33 1/ 3 33,33 0/ 1 7,69 1 / 11 9,09 0/ 1 23,30 12 / 81 14,81 3 / 12 23,81 6 / 49 12,24 4/ 6 19,35 5 / 48 10,42 1/ 5 22,73 23 / 178 12,92 8 / 23 21,69 24 / 189 12,70 8 / 24

% 0,00 0,00 25,00 66,67 20,00 34,78 33,33

7

Bijlage 9: Patiënten 36-39 jaar, embryokwaliteit gebaseerd op “aantal cellen” ET 1 goed 1 slecht Totaal 1 ET 2 goede 1goed+1slecht 2 slechte Totaal 2 ET 3 goede 2goede+1slecht 1goed+2slechte 3 slechte Totaal 3 ET Totaal 36-39j

Poging 1 & 2 Zw / ET 18 / 128 11 / 72 29 / 200 35 / 121 20 / 84 22 / 114 77 / 319 0/ 0 0/ 0 0/ 0 0/ 0 0/ 0 106 / 519

% 2ling / Zw 14,06 0 / 18 15,28 1 / 11 14,50 1 / 29 28,93 8 / 35 23,81 3 / 20 19,30 6 / 22 24,14 17 / 77 0/ 0 0/ 0 0/ 0 0/ 0 0/ 0 20,42 18 / 106

% 0,00 9,09 3,45 22,86 15,00 27,27 22,08 16,98

Poging 3 & 4 Zw / ET 2 / 11 0 / 11 2 / 22 13 / 38 9 / 32 3 / 35 25 / 105 1 / 9 1 / 7 1 / 9 0 / 23 3 / 48 30 / 175

% 18,18 0,00 9,09 34,21 28,13 8,57 23,81 11,11 14,29 11,11 0,00 6,25 17,14

2ling 0 0 0 3 1 4 1 0 0 1 5

/ / / / / / / / / / / / / /

Poging 5 & 6 Zw % Zw / ET % 2ling / Zw % 2 0,00 4/ 5 80,00 0/ 4 0,00 0 0/ 1 0,00 0/ 0 2 0,00 4/ 6 66,67 0/ 4 0,00 13 23,08 1 / 12 8,33 0/ 1 0,00 9 11,11 0/ 8 0,00 0/ 0 2/ 6 33,33 0/ 2 0,00 25 16,00 3 / 26 11,54 0/ 3 0,00 1 100 4 / 13 30,77 2/ 4 50,00 1 0,00 1/ 5 20,00 0/ 1 0,00 1 0,00 1/ 8 12,50 0/ 1 0,00 0/ 6 0,00 0/ 0 3 33,33 6 / 32 18,75 2/ 6 33,33 30 16,67 13 / 64 20,31 2 / 13 15,38

Bijlage 10: Patiënten > 39 jaar, embryokwaliteit gebaseerd op “aantal cellen” ET 1 goed 1 slecht Totaal 1 ET 2 goede 1goed+1slecht 2 slechte Totaal 2 ET 3 goede 2goede+1slecht 1goed+2slechte 3 slechte Totaal 3 ET Totaal 4 ET Totaal 5 ET Totaal > 39j TOTAAL

Poging 1 & 2 Zw / ET 2 / 19 0 / 41 2 / 60 17 / 51 5 / 33 5 / 34 27 / 118 0/ 6 2/ 7 0 / 10 1 / 13 3 / 36 2/ 3 0/ 0 34 / 217 814 / 3438

Poging 3 & 4 % 2ling / Zw % Zw / ET 10,53 0/ 2 0,00 1 / 8 0,00 0/ 0 0 / 14 3,33 0/ 2 0,00 1 / 22 33,33 3 / 17 17,65 0 / 10 15,15 0/ 5 0,00 0 / 10 14,71 0/ 5 0,00 0 / 7 22,88 3 / 27 11,11 0 / 27 0,00 0/ 0 0 / 11 28,57 0/ 2 0,00 0 / 2 0,00 0/ 0 4 / 13 7,69 0/ 1 0,00 1 / 13 8,33 0/ 3 0,00 5 / 39 66,67 0/ 2 0,00 2 / 9 0/ 0 0 / 0 15,67 3 / 34 8,82 8 / 97 23,68 34 / 814 4,18 227 / 1133

% 2ling / Zw 12,50 0/ 1 0,00 0/ 0 4,55 0/ 1 0,00 0/ 0 0,00 0/ 0 0,00 0/ 0 0,00 0/ 0 0,00 0/ 0 0,00 0/ 0 30,77 0/ 4 7,69 0/ 1 12,82 0/ 5 22,22 0/ 2 0/ 0 8,25 0/ 8 20,04 46 / 227

Poging 5 & 6 % Zw / ET % 2ling / Zw % 0,00 0/ 1 0,00 0/ 0 0/ 2 0,00 0/ 0 0,00 0/ 3 0,00 0/ 0 0/ 2 0,00 0/ 0 0/ 1 0,00 0/ 0 0/ 5 0,00 0/ 0 0/ 8 0,00 0/ 0 1 / 10 10,00 1/ 1 100 0/ 5 0,00 0/ 0 0,00 1/ 4 25,00 0/ 1 0,00 0,00 0/ 4 0,00 0/ 0 0,00 2 / 23 8,70 1/ 2 50,00 0,00 1/ 9 11,11 0/ 1 0,00 0/ 2 0,00 0/ 0 0,00 3 / 45 6,67 1/ 3 33,33 20,26 40 / 298 13,42 11 / 40 27,50

8

Academie jaar

Recommend Documents