A VINPOCETIN SZEREPE A CEREBROVASCULARIS KÓRKÉPEK KEZELÉSÉBEN

A VINPOCETIN SZEREPE A CEREBROVASCULARIS KÓRKÉPEK KEZELÉSÉBEN Dr. Tajti János Szegedi Tudományegyetem Neurológiai Klinika, Szeged

Szász Kálmán

(Sepsiszentgyörgy, 1910 – Budapest, 1978)

VINCA MINOR L. (KIS TÉLIZÖLD METÉNG)

FIRST SYNCTHETIC ROUTE OF VINPOCETINE FROM ALKALOID VINCAMINE VINCAMIN

VINCAMIN (1955) DEVINCAN (1958)

VINPOCETIN (1976) (APOVINCAMINSAV – ETILÉSZTER)

CAVINTON (1978)

Lőrincz C., Szász K., Kisfaludy L. The synthesis of ethyl apovincaminate. Arzneim-Forschung 26:1907, 1976

RADIOACTIVITY IN THE STOMACH AND LIVER FOLLOWING ORAL ADMINISTRATION OF [11C]VINPOCETINE STOMACH

STOMACH

LIVER Prof. Dr. Gulyás Balázs MTA – 1995 Magyar Köztársaság Érdemrend Lovagkeresztje - 2007

Gulyás et al. Drug distribution in man: a positron emission tomography study after oral administration of the labelled neuroprotective drug vinpocetine. Eur. J. Nuclear Medicine 29:1031-1038, 2002

TIME-ACTIVITY CURVES SHOWING RADIOACTIVITY IN BLOOD, PLASMA, URINE

BRAIN

Gulyás et al. Drug distribution in man: a positron emission tomography study after oral administration of the labelled neuroprotective drug vinpocetine. Eur. J. Nuclear Medicine 29:1031-1038, 2002

ORAL ADMINISTRATION OF [11C]VINPOCETINE TO A HEALTHY SUBJECT

Coronal

Horizontal

Sagittal

10 mg vinpocetine oralis adagolás után már 10 perccel kimutatható az agyban. Feldúsul a thalamusban, a basalis ganglionokban occipitalis (vizuális) kéregben.

Gulyás et al. Eur. J. Nucl. Med. 29:1031-1038, 2002

INTRAVENOUS ADMINISTRATION Three-dimensional reconstruction of a [11C]vinpocetine uptake image in the brain

Time-activity curves of regional uptake of [11C]vinpocetine in brain regions after intravenous administration to a healthy subject

Gulyás et al. PET studies on the brain uptake and regional distribution of [11C]vinpocetine in human subjects. Acta Neurol. Scand. 106:325-332, 2002

FARMAKOKINETIKA - VINPOCETIN • Felszívódás (absorptio) Éhgyomorra fogyasztva 6-7% hasznosul. Étkezés után alkalmazva ez 60-100%-al növekszik. Plazma csúcskoncentráció: 1 óra (per os alkalmazás) Grandt et al. Vinpocetine pharmacokinetics in elderly subjects. Arzneim-Forschung 39:1599-1602, 1989 Misckolczi et al. Pharmacokinetics of vinpocetine and its main metabolite apovincaminic acid before and after the chronic oral administration of vinpocetine to humans. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 15:1-5, 1990 Lohmann et al. Bioavailability of vinpocetine and interference of the time of application with food intake. Arzneim-Forschung 42:914-917, 1992

A VINPOCETIN SZEREPE A

CEREBROVASCULARIS KÓRKÉPEK KEZELÉSÉBEN

AKUT (STROKE) • ISCHAEMIAS Thromboticus Embóliás Haemodynamikai ok

• HAEMORRHAGIAS Subarachnoidealis Parenchymalis

KRÓNIKUS • POST-STROKE (ISCHAEMIAS, HYPOPERFÚZIÓ)

• STROKE-OT NEM SZENVEDETT KRÓNIKUS CEREBRALIS HYPOPERFÚZIÓVAL JÁRÓ Atherosclerosis Fehérállományi eltérések (demyelinisatios, oligodendroglia-károsodás, microglia- és astrocyta-aktiváció) Képalkotó: leukoaraiosis Tünetek: kognitív hanyatlás, memóriazavar, dementia, vertigo, tinnitus, insomnia, cephalalgia

DIRECT NEUROPROTECTIVE EFFECT OF VINPOCETINE • FOCAL CEREBRAL ISCHAEMIA (MOUSE MODEL) The size of necrotic area decreased by 25% after vinpocetine treatment.

• GLOBAL CEREBRAL ISCHAEMIA

(GERBIL, RAT MODEL)

Bilateral carotid artery occlusion: 40% inhibition of neuronal loss in the hippocampal CA1 region after vinpocetin treatment. Vinpocetine reduced the hippocampal neuronal damage in a rat model from 77% to 37%. Backhaus et al. A mouse model of focal cerebral ischaemia for screening neuroprotective drug effect. J. Pharmacol. Toxicol. Meth. 27:27-31, 1992 Araki et al. Comparative neuroprotective effects of pentobarbital, vinpocetine, flunarizine and ifenprodil on ischemic neuronal damage in the gerbil hippocampus. Res. Exp. Med. 190:19-23, 1990 Katsuta K. et al. Pharmacological evidence for a correlation between hippocampal CA1 cell damage and Hyperlocomotion following global cerebral ischemia in gerbils. Eur J Pharmacol. 467:103-19, 2003

VINPOCETINE FOR ACUTE ISCHAEMIC STROKE BERECZKI D., FEKETE I. Cochrane Database Syst Rev. 2008, 1:CD000480 Authors’ conclusions: There is not enough evidence to evaluate the effect of vinpocetine on survival or dependency in patients with acute ischaemic stroke.







ISCHAEMIAS STROKE ISMÉTLŐDÉSI VALÓSZÍNŰSÉGE 1. évben: 6-12% 2-5. évben: 5-8% 5 éven túl: 30-40%

Prof. Bereczki Dániel gyűjteményéből: Hegedűs, 2001

Nagy Z. A stroke kézikönyve. Springer. 1,19-26, 1999 Bagoly és mts. A vinpocetin szerepe az agyérbetegségek kezelésében az eddigi humán vizsgálatok alapján. Orvosi Hetilap. 29:1353-1358, 2007

MOLECULAR TARGETS OF VINPOCETINE • Phosphodiesterase-1 Vinpocetine is a selective inhibitor of the Ca2+/calmoduline-dependent phosphodiesterase type 1 (PDE-1 isoenzyme) Inhibition of PDE-1

cAMP↑ cGMP↑

IMPROVEMENT OF THE CEREBRAL CIRCULATION Hidaka H. Selective inhibitors of three forms of cyclic nucleotide phosphodiesterases. TIPS 5:1-3, 1984 Chiu et al. Comparative effects of vinpocetine and 8-Br-cyclic GMP on the contraction and 45Ca-fluex in the rabbit aorta. Am. J. Hypertens. 1:262-268, 1988 Bönöczk et al. Role of sodium channel inhibition in neuroprotection: Effect of vinpocetine. Brain Research Bulletin 53:245-254, 2000

MOLECULAR TARGETS OF VINPOCETINE • Voltage-Dependent Na+ -channels Vinpocetine is able to inhibit Na+ -channels in cortical neurons. Inhibition of Na+ -channels

Neuroprotective effect in experimental ischemia

Vinpocetine is reduces the [Na+]i rise induced by veratridine in isolated cortical nerve terminals. Neuroprotective effect Hidaka H. Selective inhibitors of three forms of cyclic nucleotide phosphodiesterases. TIPS 5:1-3, 1984 Tretter L., Adam-Vizi V. The neuroprotective drug vinpocetine prevents veretridine-induced [Na+]i and [Ca2+]i rise in synaptosomes. Neuroreport 9:1849-1853, 1998 Bönöczk et al. Role of sodium channel inhibition in neuroprotection: Effect of vinpocetine. Brain Research Bulletin 53:245-254, 2000

MOLECULAR TARGETS OF VINPOCETINE Vinpocetine reduces the veratridine-evoked intracellular calcium [Ca2+]i rise on CA1 pyramidal cells in rat hippocampal slices

Neuroprotective effect

Bönöczk et al. Role of sodium channel inhibition in neuroprotection: Effect of vinpocetine. Brain Research Bulletin 53:245-254, 2000

Effect of vinpocetine on the veratridine-evoked intracellular calcium ([Ca2+]i) rise measured from CA1 pyramidal cells in rat hippocampal slices

Bönöczk, P. et al. Brain Research Bulletin 53:245-254, 2000. Effect of vinpocetine on the veratridine-evoked intracellular calcium ([Ca2+]i)rise measured from CA1 pyramidal cells in rat hippocampal slices. Perfusion of 10 μM veratridine induced a massive [Ca2+]i elevation (A), which was reduced in the presence of 10 μM vinpocetine (B). Pseudocolor ratio images indicates the [Ca2+]i in the somata of the perfused pyramidal cells before and at the peak of the veratridine-evoked [Ca2+]i elevation. [Ca2+]i was measured in single cells with the fluorescence ratio imaging method. Hippocampal slices (250 μM) from 16–21-dayold rats were loaded with 5 μM fura-2/AM for 55–65 min. Vinpocetine perfusion started 30 min before [Ca2+]i detection.

MOLECULAR TARGETS OF VINPOCETINE NMDA, AMPA, KAINAT METABOTROPHICUS

• Glutamate Receptors

NMDA-R

Vinpocetine is capable of interacting with glutamate receptors Protected neurons against the cytotoxic effect of glutamate, N-methyl-D-aspartate or quisqualate Miyamoto et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 250:1132-1140, 1989 Erdő et al. Eur. J. Pharmacol. 187:551-553, 1990 Bönöczk et al. Role of sodium channel inhibition in neuroprotection: Effect of vinpocetine. Brain Research Bulletin 53:245-254, 2000

THE EFFECT OF SINGLE DOSE OF INTRAVENOUS VINPOCETINE ON THE CEREBRAL METABOLIC RATE OF GLUCOSE IN CHRONIC STROKE PATIENTS SINGLE PATIENT

Pretreatment

POSTTREATMENT

WHOLE PATIENT GROUP (n=12)

Pretreatment

POSTTREATMENT

(20 mg vinpocetine disolved in 500 ml Salsol)

Szakáll et al. Cerebral effects of a single dose of intravenous vinpocetine in chronic stroke patients: a PET study. J. Neuroimaging 8:197-204, 1998

THE EFFECT OF SINGLE DOSE OF INTRAVENOUS VINPOCETINE ON THE CEREBRAL METABOLIC RATE OF GLUCOSE IN CHRONIC STROKE PATIENTS

Pretreatment status

Posttreatment status (20 mg vinpocetine disolved in 500 ml Salsol)

Szakáll et al. Cerebral effects of a single dose of intravenous vinpocetine in chronic stroke patients: a PET study. J. Neuroimaging 8:197-204, 1998

EFFECTS OF INTRAVENOUS VINPOCETINE ON THE REDISTRIBUTION OF CEREBRAL BLOOD FLOW AND GLUCOSE METABOLISM IN CHRONIC ISCHEMIC STROKE PATIENTS: A PET STUDY (14-DAY LONG TREATMENT REGIME, n=15) BEFORE

AFTER

BEFORE

AFTER

CEREBRAL BLOOD FLOW (CBF)

CEREBRAL METABOLIC RATES OF GLUCOSE (CMRglc)

Placebo (Saline)

Vinpocetine (1 mg/kg body-weight)

Szilágyi et al. Effects of vinpocetine on the redistribution of cerebral blood flow and glucose metabolism in chronic ischemic stroke patients: a PET study. J. Neurological Sciences 229:275-284, 2005

CEREBRAL BLOOD FLOW (CBF) BEFORE

AFTER

BEFORE

Placebo (Saline) Global CBF increases

Not significant

Regional CBF (rCBF) increases

Significant

AFTER

Vinpocetine (1 mg/kg body-weight) Global CBF increases

Regional CBF (rCBF) increases in the thalamus, basal ganglia, brain stem

Szilágyi et al. Effects of vinpocetine on the redistribution of cerebral blood flow and glucose metabolism in chronic ischemic stroke patients: a PET study. J. Neurological Sciences 229:275-284, 2005

NEAR INFRARED SPECTROSCOPY

Jobsis FF. Noninvasive, infrared monitoring of cerebral and myocardial oxygen sufficiency and circulatory parameters. Science 198:1264-1267, 1977

VINPOCETINE INCREASES CEREBRAL OXYGENATION IN STROKE PATIENTS Near Infrared Spectroscopy: NIRS Oxihemoglobin – HbO Deoxihemoglobin – Hb Összhemoglobin Citokróm-oxidáz (Agykéreg mikrocirkulációja, oxigenizációja) Hb↑ fokozott oxigén felhasználás, agyi vérátáramlás fokozódás

n = 43 vinpocetin: 1x20 mg/500 ml Salina placebo: 500 ml Salina

Bönöczk P., Pánczél Gy., Nagy Z. Vinpocetine increases cerebral blood flow and oxygenation in stroke patients: a near infrared spectroscopy and transcranial Doppler study. Eur. J. Ultrasound 15:85-91, 2002

VINPOCETINE INCREASES REGIONAL CEREBRAL BLOOD FLOW IN STROKE PATIENTS

(500 ml Saline)

(20 mg vinpocetine in 500 ml Saline)

TCD-vel mért Doppler-Spektrum-Intenzitás (DSI) (stroke not older than 2 weeks) DSI: was determined by taking the time integral of Doppler intensity values of all frequency ranges over three heart cycles.

Bönöczk P., Pánczél Gy., Nagy Z. Vinpocetine increases cerebral blood flow and oxygenation in stroke patients: a near infrared spectroscopy and transcranial Doppler study. Eur. J. Ultrasound 15:85-91, 2002

RHEOLOGIA (ÁRAMLÁSTAN) A vér különlegessége: NEM NEWTONI folyadék Viscositása a nyírőerőktől is függ és a csőgeometria is befolyásolja. A vérplazma newtoni folyadék: viscositása a plazmafehérjék összetételétől és koncentrációjától függ. MACRORHEOLOGIAI PARAMÉTEREK (nagyerek áramlási tulajdonságai)

MICRORHEOLOGIAI PRAMÉTEREK (precapillarisok, capillarisok, postcapillaris venulák)

Teljesvér-viscositas

Vörösvérsejt-deformabilitás

Haematocrit

Vörösvérsejt-aggregatio

Plasma-viscositas

Pongrácz E., Csornai M. Rheologiai zavarok és stroke. Szerk.: Nagy Z. Vascularis neurologia, B+V (medical&technical) Lap- és Könyvkiadó Kft., Budapest, 2006

Effect of parenteral or oral on the hemorheological parameters of patients with chronic cerebrovascular diseases Fehér G., Koltai K., Késmárky G., Horváth G., Tóth K., Komoly S., Szapary L. Phytomedicine 16:111-117, 2009.

Hemorheological parameters after and before vinpocetine infusion Before vinpocetine infusion (n=40)

After vinpocetine infusion (n=40)

Hematocrit (%)

42.6±0.86

40.4±0.88

Fibrinogen (g/l)

3.19±0.17

2.90±0.17

Plasma viscosity (mPa s)

1.26±0.01

1.19±0.01

Whole blood viscosity (90 s−1) (mPa s)

4.60±0.17

4.19±0.17

Red blood cell aggregation (AIM1)

28.10±1.40

26.22±1.40

Red blood cell deformability (RCTT)

7.27±0.12

7.07±0.12

stroke > 3 months before the study

1mg/kg/day (1 amp.: 10mg/2ml), 1 week

Effect of parenteral or oral on the hemorheological parameters of patients with chronic cerebrovascular diseases Fehér G., Koltai K., Késmárky G., Horváth G., Tóth K., Komoly S., Szapary L. Phytomedicine 16:111-117, 2009. Hemorheological parameters between the study groups after the first and the third months per os vinpocetine treatment

Treatment

Control

(3 months)

1.22+0.02

1.35+0.02

WBV (3 months)

4.11+0.17

4.61+0.19

PV

PV: plasma viscosity WBV: whole blood viscosity stroke > 3 months before the study

30mg/day (1 tbl.=5mg)

SZABADGYÖKÖK

Az élő sejtek ATP termelő, azaz energiafelszabadító szervecskéiben, a mitokondriumokban az energiafelszabadító folyamat (oxidatív foszforiláció) során természetes módon keletkeznek peroxid- és szuperoxid gyökök. Ezeket a sejtek a saját antioxidánsaikkal hatástalanítják. Bizonyos helyzetekben (például stressz) a szabad gyökök száma megnő, és a szervezet nem képes elegendő antioxidánst termelni.

CEREBROVASCULARIS TÁMADÁSPONTÚ GYÓGYSZEREK SZABADGYÖKFOGÓ HATÁSA

A vinpocetin már terápiés szérumkoncentrációban is szignifikáns antioxidáns-hatással rendelkezett, mely a koncentráció növelésével tovább fokozódott. Fenazin-metoszulfát (PMS) indukálta RCTT-emelkedés pervenciója %-ban kifejezve. RCTT: Red Cell Transit Time Horváth és mtsai. Cerebrovascularis támadáspontú gyógyszerek szabadgyökfogó hatásának vizsgálata. Orv. Hetil. 143:13-17, 2002

VINPOCETINE INHIBITS NF-КB-DEPENDENT INFLAMMATION MEKK1: signal-regulated ERK kinase kinase 1 Vinpocetine inhibits the TNFαinduced NF-КB aktivation IКB kinase = IKK IKKα/β(Ser/Thr kinases): directly phosphorylates IКB proteins NFКB in the inactive states forms a multiprotein complex with an inhibitory subunit: inhibitor of NFКB (IКB) Chronic inflammation ↓ endothelial dysfunction, atherosclerosis Jeon et al. Vinpocetine inhibits NF-КB-dependent inflammation via an IKK-dependent but PDE-independent Mechanism. PNAS 107:9795-9800, 2010

2011 - NOOTROPIL

Javallat: • Pszichoorganikus szindróma tüneti kezelése (memóriazavar, figyelemzavar, motivációhiány) • Vertigo és az ehhez társuló egyensúlyzavar kezelése • Sarlósejtes vasoocclusiv krízis profilaxisa és remisszióban való alkalmazása

2011 - CAVINTON

Javallat: • Agyi keringészavar különböző formáiban: TIA, ischaemias stroke, vertebrobasilaris insufficientia, post-stroke állapot, agyi arteriosclerosis, vascularis demencia, posttraumás-, hypertensív encephalopathia

• Agyi keringészavarok pszichés tüneteinek csökkentése

DEMENTIA PRIMER /neurodegeneratív/ (2/3)

VASCULARIS (30%) Akut vascularis laesio (CT, MRI)

• Alzheimer-kór

↓

• Lewy-testes dementia

3-6 hónapon belül

• Fronto-temporalis lebenyek degenerációjához társuló dementia A vascularis dementiában szenvedő (idős betegek) közel felében Alzheimer-kórra jellemző neuropatológiai elváltozások is jelen vannak. Komoly S., Palkovits M. Gyakorlati neurológia és neuroanatómia. Medicina, Budapest, 2010

VASCULARIS DEMENTIA • Stratégiai infarktusok: Thalamus (medialis, anterior) Nucleus caudatus feje Domináns féltekei gyrus angularis Hippocampus Mediobasalis kérgi struktúrák

• Kisérbetegségek • Vascularis eredetű fehérállomány-károsodás • Krónikus agyi hypoperfusio Komoly S., Palkovits M. Gyakorlati neurológia és neuroanatómia. Medicina, Budapest, 2010

ALZHEIMER-KÓR AMYLOID PREKURZOR PROTEIN β-szekretáz γ-szekretáz

β-AMYLOID PEPTID (neurotoxicus)

AMYLOID PLAKK (az extracellularis térbe lerakódik)

β-AMYLOID PEPTID (oligomezációja, 42 aminosav, solubilis,neurotoxicus) Komoly S., Palkovits M. Gyakorlati neurológia és neuroanatómia. Medicina, Budapest, 2010 Cummings JL., Cole G. Alzheimer Disease. JAMA, 287: 2335-2338, 2002

ALZHEIMER-KÓR AMYLOID PREKURZOR PROTEIN β-szekretáz γ-szekretáz

β-AMYLOID PEPTID (neurotoxicus)

TAU-PROTEIN (hyperphosphorilatiója) Gátolja az axonáramlást a neurotubulusok összecsapódásával, páros helikalis filamentumok kialakításával.

Komoly S., Palkovits M. Gyakorlati neurológia és neuroanatómia. Medicina, Budapest, 2010

ALZHEIMER’S DISEASE -VINPOCETINE

• Vinpocetine: protects PC12 cells from amyloid βpeptides (Aβ25-35, Aβ1-40) Pereira et al. Vinpocetine attenuates the metabolic dysfunction induced by amyloid beta-peptides in PC12 cells. Free Radic Res 33:497-506, 2000 www.medicalonline.hu 2012

ALZHEIMER’S DISEASE -VINPOCETINE

Szatmari Sz., Whitehouse PJ. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD003119 Akhondzadeh S., Abbasi SH. Herbal medicine in the treatment of Alzheimer's disease. Am J Alzheimers Dis Other Demen. 21:113-118, 2006

Thal LJ., Salmon DP., Lasker B., Bower D., Klauber MR. The safety and lack of efficacy of vinpocetine in Alzheimer's disease. J Am Geriatr Soc. 37:515-20, 1989

DEMENTIA-VINPOCETINE • Scopolamine- and hypoxia-induced memory impairment in rats: cognition-enhancing activity • Streptozotocin-induced learning and memory impairments in rats: enhances spatial memory

DeNoble et al. Pharmacol Biochem Behav 24:1123-1128, 1986 Deshmukh et al. Eur J Pharmacol 620:49-56, 2009

DEPRESSIO – VINPOCETINE Vinpocetine increases the levels of noradrenaline and serotonin

Stroke-on átesett betegek 20-30%-a (poststroke) depresszióban szenved Gaál L., Molnár P. Effect of vinpocetine on noradrenergic neurons in rat locus coeruleus. Eur. J. Pharmacol. 187:537-539, 1990 Pauló et al. [3H]noradrenaline-releasing action of vinpocetine in the isolated main pulmonary artery of the rabbit. J. Pharm. Pharmacol. 38:668-673, 1986 McHedlishvili GI., Ormotsadze LG. The effect of ethyl apovincaminate on vasospasm of the circulatory isolated internal carotid artery in dogs. Arzneimittelforschung 31:414-418, 1981 Patyar et al. Role of vinpocetine in cerebrovascular diseases. Pharmacological Reports 63:618-628, 2011

METAANALÍZIS-VINPOCETIN • NÉMET (n=527) Blaha et al. Human Psychopharmacology 4:103-111, 1989 Fuchs and Erzigkeit. Psychopharmacology Suppl. 96:1988 Fenzl et al. 1986

Enyhe és középsúlyos organikus psychosyndroma

• OLASZ (n=204) Balestreri et al. J. Am. Geriatr. Soc. 35:425, 1987 Lipani G. 1996 Peruzza and Dejakobis. Adv. Ther. 3:201-209, 1986 Manconi et al. Current Therapeutic Research. 40:702, 1986

Krónikus agyérbetegek (neurológiai állapot, memória, magatartás, tájékozódás, önállóság)

Nagy és mtsai. Cavinton metaanalízis. Praxis 7:63-68, 1998

„Lépjünk végre túl azon a nemes gesztuson, hogy az utcasarkon álló idős embert karonfogva átvezetjük a kereszteződésen. Mégiscsak jobb, ha még legalább két dolgot tudunk: hogy ő merre is szeretne menni, illetve hogy tulajdonképpen hová is vezetjük…” Prof. Rajna Péter

Ideggy. Szle. 11-12:364-375, 2010

"STILL CONFUSED-BUT AT A HIGHER LEVEL" „Fejemben még továbbra is minden zavaros – de most már egy magasabb szinten…”

Gulyás Balázs

Vinca Minor Richter Gedeon

Szász Kálmán

„Világunk megismerésének útján a kérdések száma sosem fog lecsökkenni, a kifürkészendő valóság sosem fog leszűkülni, hanem a megválaszolt kérdések új és új kérdéseket szülnek, új és új aspektusait láttatják a kutatókkal, amelynek mélyebb megismerése újabb és újabb erőfeszítéseket igényel.” (Gulyás Balázs)

FARMAKOKINETIKA - VINPOCETIN • Felszívódás (absorptio) • Clearance, volumen megoszlás, fél-életidő • Metabolizmus

FARMAKOKINETIKA - VINPOCETIN • Felszívódás (absorptio) Vereczkey L. Pharmacokinetics and metabolism of vincamine and related compounds. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 10:89-103, 1985 VINPOCETINE IS READILY ABSORBED FROM THE GASTROINTESTINAL TRACT

FARMAKOKINETIKA - VINPOCETIN • Clearance, volumen megoszlás, fél-életidő Total plasma clearance: 66.7 ± 17.9 l/h Volumen megoszlás: 246.7 ± 88.55 l Fél-életidő (half-life): 1-2 h per os bevitel esetén Teljes elimináció: 8 h

• Metabolizmus: apovincaminic acid Vereczkey et al. Pharmacokinetics and metabolism of vincamine and related compounds. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 10:89-103, 1985 Miskolczi et al. Effect of age on the pharmacokinetics of vinpocetine (Cavinton) and apovincaminic acid. Eur. J. Clin. Pharmacol. 33:185-189, 1987 Misckolczi et al. Pharmacokinetics of vinpocetine and its main metabolite apovincaminic acid before and after the chronic oral administration of vinpocetine to humans. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 15:1-5, 1990

OSZTRÁK-MAGYAR MONARCHIA

Prof. Bereczki Dániel gyűjteményéből 2011

CEREBROVASCULAR DISEASES ALL AGES PER 100000

Georgia

Hungary Czech Republic

Austria Switzerland

Prof. Bereczki D. gyűjteményéből, 2011

Prof. Vécsei László gyűjteményéből, 2009

Prof. Vécsei László gyűjteményéből, 2009







Pápai Páriz Ferenc: Pax corporis, 1764

Prof. Bereczki D. gyűjteményéből, 2011

THROMBOLYSIS Thrombolysis, mint akut stroke specifikus terápiája 1996 óta elfogadott, alkalmazott kezelés.

rtPA dózis: 0.9 mg/kg, maximális adag 90 mg. Az adag első 10%-át iv. bolusban kell adni, a maradék 90%-ot pedig iv. infúzióban 1 óra alatt.

rtPA - recombinant tissue-type plasminogen activator

THROMBOLYSIS 2009-ben 50.000 akut stroke betegből csak 527 esetben történt thrombolysis 2010-ben 884 esetben 2011-ben (8 hónap) 553 esetben 80

Kívánatos lenne 2000 thrombolysis/év!!!

70 60 50 40 30 20 10

O IT Ke I cs ke m N ét yí re gy há za G yő r M is ko lc So pr on Sz en te s G yu Bé la ké sc sa ba O ro sh áz a

D

eb re ce n

T Pé E cs iT H E on vé Sz d K h eg ed Se iT m m E el we is E

0

Thrombolysis - 2011 (8 hónap, össz: 553)

Stroke miatt végzett rtPA thrombolysisek száma Év 2004

Esetszám 80

2005 2006

99 176

2007 2008 2009 2010 2011 2012

188 370 713 896 1203 1333

Prof. Bereczki Dániel gyűjteményéből, 2013

2012 Prof. Bereczki Dániel gyűjteményéből, 2013

Localis intraarterialis thrombolysis

Előny: • Kisebb dózis • Kevesebb szisztémás mellékhatás • Tágabb időablak A. cerebri media elzáródás esetén 6 óra A. basilaris elzáródás estén 6-12 óra

Mechanikus thrombuseltávolító eszközök MERCI RETREIVER

AKUT THROMBOCYTAAGGREGÁCIÓ-GÁTLÁS

Cochrane Database, 2007

AKUT THROMBOCYTAAGGREGÁCIÓ-GÁTLÁS • 150-300 mg ASA adása javasolt 24-48 órán belül a legtöbb betegnél

• Az ASA kedvező hatása a rekurráló stroke megelőzéséből adódik • Az ASA nem helyettesít egyéb akut intervenciókat, különösen pl. az iv. rtPA adását • Ha thrombolízist tervezünk, ne adjunk ASA-t • Nincs evidencia egyéb thrombocyta aggregáció gátló szerek urgens alkalmazására

SECUNDER STROKE PREVENCIÓ THROMBOCYTAAGGREGÁCIÓ-GÁTLÓ KEZELÉS • ASA 50-325 mg • Clopidogrel 75 mg • ASA 2x25 mg + Dipyridamole 2x200 mg • Választási szempontok: hatásosság, rizikófaktorok, tolerancia, allergia, egyéb klinikai jellemzők

• [ASA 75 mg + Clopidogrel 75 mg] – Ez a kombináció stroke-on vagy TIA-n átesett magas rizikójú betegeknél nem csökkentette jobban a vascularis események előfordulását, mint a Clopidogrel 75 mg önmagában, viszont növelte a vérzési rizikót (MATCH) • Benavente et al. Effects of clopidogrel added to aspirin in patients wirh recent lacunar stroke. N. Engl. J. Med. 367:817-825, 2012 (Among patients with recent lacunar strokes, the addition of clopidogrel to aspirin did not significantly reduce the risk of recurrent stroke and did significantly increase the risk ofbleeding and death. Funded by the National Institute of Neurological Disorders and Stroke and others; SPS3 ClinicalTrials.gov number, NCT00059306.).







A VINPOCETIN AGYI VÉRÁRAMLÁSRA ÉS KOGNITÍV FUNKCIÓKRA GYAKOROLT HATÁSA KRÓNIKUS POST-STROKE (ISCHAEMIAS)

MILD COGNITIVE IMPAIRMENT

Valikovics A. A vinpocetin agyi véráramlásra és kognitív funkciókra gyakorolt hatásának vizsgálata. Ideggyógyászati Szemle 60:301-310, 2007

ADAS-COG-ÉS MMSE ÉRTÉKEK VINPOCETIN KEZELÉS ELŐTT ÉS A 12. HÉTEN A KÉT CSOPORTRA EGYÜTTESEN (VASCULARIS, KOGNITÍV)

ADAS-COG: Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADA) kognitív funkciókat vizsgáló része MMSE: Mini Mental State Examination

Terápia: 3x10 mg vinpocetin per os, 12 héten át A kognitív funkciók mindkét csoportban szignifikánsan javultak. Valikovics A. A vinpocetin agyi véráramlásra és kognitív funkciókra gyakorolt hatásának vizsgálata. Ideggyógyászati Szemle 60:301-310, 2007

CLINICAL GLOBAL IMPRESSION (CGI) ÉRTÉKEK A KÉT CSOPORTBAN (VASCULARIS, KOGNITÍV) VINPOCETIN KEZELÉS ELŐTT ÉS A 12. HÉTEN

CGI: Clinical global impression, általános összbenyomásbecslő skála Terápia: 3x10 mg vinpocetin per os, 12 héten át CGI értékek mindkét csoportban szignifikánsan javultak. Valikovics A. A vinpocetin agyi véráramlásra é kognitív funkciókra gyakorolt hatásának vizsgálata. Ideggyógyászati Szemle 60:301-310, 2007

A VINPOCETIN KOGNITÍV FUNKCIÓKRA GYAKOROLT HATÁSA

Enyhe kognitív zavar (Mild Cognitive Impairment): mérsékelt dementia tünetek, a szociális funkciók általában még zavartalanok. N=53, 3x10 mg per os, 18 hónap ADAS-Cog: Alzheimer’s Disease Assessment Cognitiv Scale Valikovics A., Csányi A., Németh L. A vinpocetin kognitív funkciókra gyakorolt hatásának vizsgálata. Ideggyógy Sz 65:115-120, 2012

BRAIN AGING – VINPOCETINE ROS

neuronal demage, death

• Vinpocetine: neutralizes reactive oxigen species (ROS) reduces the neurodegenerative process delays the progression of age-related brain disorders Pereira et al. Neuroprotection strategies: effect of vinpocetine in vitro oxidative stress meodels. Acta Med Port 16:401-406, 2003

A VINPOCETIN HATÁSÁNAK TRANSCRANIALIS DOPPLER (TCD-)VIZSGÁLATA • Transcranialis Doppler (TCD): az intracranialis

nagyartériák véráramlási sebességének noninvazív mérése

• Funkcionális TCD: az agyi erek véráramlására gyakorolt hatások által okozott véráramlási sebességváltozások kimutatása. Az agyi keringést befolyásoló különböző kémiai (a légzésvisszatartás során felszaporodó szén-dioxid) és fizikai stimulusok okozta véráramlási sebességváltozások detektálásával meghatározhatjuk a cerebrovascularis rezervkapacitást, mely az agyi autoreguláció fontos eleme.

Breath holding-TCD: a cerebralis arteriolák vasodilatatiós rezervkapacitását határozza meg.

Pulzációs index (PI): szisztolés-diasztolés

sebességérték/átlag-sebességérték (Gosling-képlet) Valikovics A. A vinpocetin agyi véráramlásra és kognitív funkciókra gyakorolt hatásának vizsgálata. Ideggyógyászati Szemle 60:301-310, 2007

A VINPOCETIN HATÁSÁNAK TCD-VIZSGÁLATA

A légzés-visszatartásos TCD vizsgálat során az átlagsebesség-változások szignifikáns javulást mutattak mindkét csoportban (vascularis, kognitív). Terápia: 3x10 mg vinpocetin per os, 12 héten át Valikovics A. A vinpocetin agyi véráramlásra és kognitív funkciókra gyakorolt hatásának vizsgálata. Ideggyógyászati Szemle 60:301-310, 2007

A VINPOCETIN SZEREPE A CEREBROVASCULARIS KÓRKÉPEK KEZELÉSÉBEN

Recommend Documents