EREDETI KÖZLEMÉNY A VINPOCETIN AGYI VÉRÁRAMLÁSRA ÉS KOGNITÍV FUNKCIÓKRA GYAKOROLT HATÁSÁNAK VIZSGÁLATA Valikovics Attila Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház, Neurológia-Toxikológia-Stroke Osztály, Miskolc INVESTIGATION OF THE EFFECT OF VINPOCETINE ON CEREBRAL BLOOD FLOW AND COGNITIVE FUNCTIONS Valikovics A, MD Ideggyogy Sz 2007;60(7–8):301–310. Bevezetés – A vinpocetin évtizedek óta széles körben használt szer az ischaemiás cerebrovascularis betegségek és a vascularis típusú dementiák kezelésében. Egyes dementiatípusok létrejöttében fontos szerepet játszik a krónikus agyi hipoperfúzió. A vinpocetin komplex hatásmechanizmus révén jelentôs szerepet tölt be a krónikus agyi hipoperfúzió javításában. A praedementia állapotnak tekinthetô enyhe kognitív zavar tünetei hasonlóak a dementia tüneteihez, de enyhébbek. Célkitûzés – Azt vizsgáltuk, mi jellemzi az ischaemiás stroke-on átesett és az enyhe kognitív zavarban szenvedô betegek nyugalmi és kémiai stimulus utáni véráramlási paramétereit, milyen súlyosságú a két betegcsoportban a mentális hanyatlás. Elõvizsgálat keretében tanulmányoztuk, hogyan befolyásolja a 12 hetes orális vinpocetinterápia a véráramlási paramétereket és a kognitív funkciókat a két betegcsoportban. Módszerek – Az a. cerebri media véráramlási sebességét vizsgáltuk nyugalomban és 30 másodperces légzésviszszatartás után transcranialis Doppler-módszerrel a kezelés elôtt és 12 hetes orális vinpocetinkezelést követôen. A kognitív funkciók felmérésére ugyanezen idôpontokban pszichometriai teszteket (MMSE, ADAS-Cog) végeztünk, a betegek általános állapotát állapotbecslô skálával (Clinical Global Impression) ítéltük meg. Eredmények – Tizenkét hetes orális vinpocetinkezelést követôen a kezelés elôtti értékekhez viszonyítva a vascularis csoportban szignifikáns volt a nyugalmi véráramlási sebességértékek növekedése. Az átlagsebesség-változás százalékos növekedése a légzés-visszatartásos transcranialis Doppler-teszt során szignifikáns javulást mutatott mindkét betegcsoportban a kezelés elôtti értékhez viszonyítva. Tizenkét hetes orális vinpocetinkezelést követôen pszichometriai vizsgálatokkal mindkét betegcsoportban a kognitív funkciók szignifikáns javulását tapasztaltuk. A javulás mértéke megegyezett a két betegcsoportban. A betegek általános állapota mind a vizsgáló, mind a betegek megítélése szerint szignifikánsan javult, az enyhe kognitív zavarban szenvedô betegek nagyobbnak ítélték a változás mértékét. Következtetések – A vinpocetin mindkét betegcsoport cerebrovascularis rezervkapacitását javította, kedvezôen befolyásolta krónikus hipoperfúzió esetén a betegek kognitív státusát és általános állapotát. Ajánljuk a vinpocetin alkalmazását enyhe kognitív zavarban szenvedô betegek kezelésekor.
Introduction – Vinpocetine has been widely used in the treatment of ischaemic cerebrovascular diseases and dementias of vascular type. Chronic cerebral hypoperfusion plays an important role in the development of certain types of dementia. In consequence of complex mode of action vinpocetine plays a significant role in the improvement of cerebral hypoperfusion. The symptoms of mild cognitive impairment considered as “predementia” are similar to those of dementia, although milder. Aims – The authors investigated the characteristics of the blood flow parameters of patients with ischemic stroke and mild cognitive impairment both in resting conditions or following chemical stimulus as well as they investigated the severity of mental deterioration in the two patient groups. In a pilot study the authors examined the influence of 12-week long oral vinpocetine therapy on the blood flow parameters and cognitive functions in the two patient groups. Methods – The authors studied the blood flow velocity of a. cerebri media in resting conditions and after 30 sec of breath holding with transcranial Doppler before treatment and after a 12-week long oral vinpocetine treatment. At the same time psychometric tests (MMSE, ADAS-Cog) were used in order to examine cognitive functions, while the general condition of the patients were scored by Clinical Global Impression (CGI) scale. Results – After a 12-week long oral vinpocetine treatment the increase of blood flow velocity in resting conditions compared to the baseline values was significant in the vascular group. The percent increase of mean velocity after the breath holding TCD test showed a significant increase compared to the baseline in both patient groups. The authors found a significant improvement of cognitive functions after a 12-week long oral vinpocetine therapy using psychometric tests. The improvement was identical in both groups. The general condition of patients improved significantly according to both the investigator's and the patients' opinion; patients with mild cognitive impairment judged the improvement higher. Conclusions – Vinpocetine improved the cerebrovascular reserve capacity in both patient groups and favourably influenced the cognitive status and general condition of patients with chronic hypoperfusion. The authors recommend the use of vinpocetine for the treatment of patients with mild cognitive impairment.
Kulcsszavak: cerebrovascularis rezervkapacitás, légzés-visszatartásos TCD, ADAS-Cog, MCI, vinpocetin
Keywords: cerebrovascular reserve capacity, breath holding TCD, ADAS-Cog, MCI, vinpocetine
Ideggyogy Sz 2007;60(7–8):301–310.
301
Levelezési cím (correspondence): Dr. Valikovics Attila, Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház, Neurológia-Toxikológia-Stroke Osztály; 3530 Miskolc, Szentpéteri kapu 72–76. Érkezett: 2006. szeptember 21.
Elfogadva: 2007. május 23.
www.lam.hu
A
vinpocetin évtizedek óta széles körben használt szer az ischaemiás cerebrovascularis betegségek és a vascularis típusú dementiák kezelésében. Számos korábbi vizsgálatban kimutatták a vegyület kedvezô klinikai hatásait, amelyeket komplex hatásmechanizmus révén fejt ki. Ismert, hogy számos dementia létrejöttében jelentôs szerepe van a krónikus agyi hipoperfúziónak1. A vinpocetin hemodinamikai, metabolikus és haemorrheologiai hatása révén jelentôs szerepet tölt be a krónikus agyi hipoperfúzió kezelésében, javításában. Hét kettôs vak, placebokontrollos vizsgálat metaanalízise igazolta a vinpocetin hatékonyságát, amely a kognitív funkciók javulásában és a globális összképben is érvényesült2. A szerrel szerzett eddigi tapasztalatok tehát az ischaemiás cerebrovascularis betegségekre, poststroke állapotokra és egyes dementiatípusokra vonatkoztak, azonban nem végeztek vizsgálatokat a praedementia állapotnak tekinthetô enyhe kognitív zavarban (mild cognitive impairment: MCI)3, amely szintén gyakori, általában fiatalabb korosztályt érint, a neuroprotektív megelôzô terápiák ilyenkor kedvezôbb hatásúak, mint a már kialakult dementiák jelentôs részében. Az MCI tünetei hasonlóak a dementia tüneteihez, de enyhébbek, és az esetek döntô többségében a szociális mûködések még zavartalanok4. Az Aaslid és munkatársai által 1982-ben leírt transcranialis Doppler- (TCD-) módszer5 révén lehetôvé vált az intracranialis nagyartériák véráramlási sebességének noninvazív mérése. Alkalmazásával nemcsak a nyugalmi véráramlási paramétereket regisztrálhatjuk, hanem a fejre rögzített transzducerek, valamint megfelelô szoftver segítségével az agyi erek véráramlására gyakorolt hatások által okozott véráramlási sebességváltozásokat is monitorozhatjuk. Ez az úgynevezett funkcionális TCD-módszer. A funkcionális TCD révén az agyi keringést befolyásoló különbözô kémiai (ideértendô a légzésvisszatartás során felszaporodó szén-dioxid is) és fizikai stimulusok okozta véráramlási sebességváltozások detektálásával meghatározhatjuk a cerebrovascularis rezervkapacitást, amely az agyi autoreguláció fontos eleme6. A véráramlási sebes-
302 Valikovics: A vinpocetin hatásának TCD-vizsgálata
ség és az agyi véráramlás növekedése között összefüggés áll fenn7. Irodalmi adatokból és saját korábbi munkáinkból ismert, hogy a légzésvisszatartáskor (breath holding-TCD teszt) kialakuló reakció tükrözi a cerebralis arteriolák vasodilatatiós rezervkapacitását8–10. A mentális hanyatlás súlyosságát és a gyógyszeres kezelés hatékonyságát részben a beteg általános állapota, részben a kognitív funkciók változásai alapján ítélhetjük meg. Az általános összbenyomásbecslô skála (clinical global impression, CGI) a beteg általános állapotának felmérésére alkalmas. Széles körben használt paraméter a klinikai vizsgálatokban, de csak nagyon durva állapotbecslésre használható. A kognitív állapotot jellemzô paraméterek közül a Mini Mental State Examination (MMSE) régóta közkedvelt teszt11–13. Az Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS) kognitív funkciókat vizsgáló része (ADAS-Cog)14 újabb, de az elôbbinél részletesebb módszer a kognitív status felmérésére. Kiterjedten használják nem csupán Alzheimer-dementia-vizsgálatokban, hanem vascularis eredetû kognitív funkciócsökkenéssel járó kórképekben is. A következô kérdésekre kerestük a választ: Mi jellemzi az ischaemiás stroke-on átesett betegek és az MCI-betegek nyugalmi és kémiai stimulus utáni véráramlási paramétereit? Milyen súlyosságú a két betegcsoportban a mentális hanyatlás? Javítja-e a 12 hetes orális vinpocetinterápia a véráramlási paramétereket és a kognitív funkciókat a két betegcsoportban? Észlelhetô-e különbség a paraméterek változása alapján a terápia hatékonyságában az ischaemiás stroke-on átesett betegek és az MCI-betegek között? A kérdések megválaszolására terveztük az alábbiakban ismertetett elõvizsgálatot.
Módszerek A vizsgálatba két betegcsoportot vontunk be: Az egyik csoportban 16 cerebrovascularis beteget (hét
férfi, kilenc nô) vizsgáltunk, akik esetében a féltekei ischaemiás stroke egy–hat hónappal az elsô vizsgálati idôpontot megelôzôen alakult ki. Valamennyi beteg thrombocytaaggregáció-gátló kezelésben részesült. Mindegyik stroke-os beteg elôzményében szerepel adekvát kezeléssel karban tartott hypertonia. Minden esetben koponya-CT- vagy -MR-vizsgálat készült, amely nyolc betegnél multiplex lacunaris infarktust, öt betegnél kiterjedt féltekei emollitiót, míg két betegnél leukoaraiosist igazolt. A cerebrovascularis laesiók hátterében kevert etiológiát találtunk (cardialis embolia, carotisatherosclerosis, kisérbetegség). A másik csoportba 15 olyan beteget (öt férfi, 10 nô) vontunk be, akik esetében felállítható volt az MCI diagnózisa. A diagnózist a szûrôvizsgálat során elvégzett MMSE vizsgálat eredménye (24–28 pont) és a DSM–IV enyhe (neuro)kognitív zavarnak megfelelô tünetek alapján állapítottuk meg (1. táblázat). Valamennyi MCI-beteg esetében igazolódtak az „A” pont eltérései. Egyik beteg anamnézisében sem szerepelt egyéb érdemleges betegség. A betegek életkora 30 és 55 év között volt (átlagéletkor a vascularis csoportban 46,88±6,75 év, az MCI-csoportban 45,13±5,30 év). Kizártuk a vizsgálatból azokat a betegeket, akik vazoaktív szereket vagy a kognitív státust befolyásoló más gyógyszereket szedtek. Nem kerülhettek a vizsgálatba igazolt demens betegek, egyéb intracranialis betegségben, illetve súlyos belgyógyászati eltérésben szenvedô betegek sem. Kizáró ok volt továbbá nôknél a terhesség és a szoptatás is. A kezelés három hónapig tartott, ennek során a betegek naponta 3×10 mg vinpocetint (3×1 Cavinton forte tablettát) kaptak, amelyet a kezelési útmutatónak megfelelôen étkezés után kellett bevenniük. A betegek vizsgálatára a kezelés kezdete elôtt, a bevonást követô hat és 12 hét múlva került sor. A kezelés hatását részben állapotbecslô skálával (CGI) és pszichometriai tesztekkel (ADAS-cog és MMSE), részben pedig TCD-vel követtük. A TCD és a kognitív funkciók mérése elôtt bevonáskor és az utolsó vizitnél ellenôriztük a vitális funkciókat is (EKG, vérnyomás, pulzus). TRANSCRANIALIS DOPPLER-MÉRÉSEK
A transcranialis Doppler-vizsgálatokat DWL– Multidop X típusú készülékkel, 2 MHz-es transzducerrel végeztük, standard körülmények között. Elôször a nyugalmi véráramlási paramétereket határoztuk meg. A transzducert a temporalis ablakra rögzítve mindkét oldalon az arteria cerebri mediában (ACM) mértük a nemzetközileg elfogadott 55 mm-es vizsgálati mélységben a szisztolés, di-
1. táblázat. Enyhe (neuro)kognitív zavar kritériumai a DSM–IV szerint A Két (vagy több) tünet az alábbiakból, legalább két hétig: – memóriazavar (tanulás vagy felidézés terén), – exekutív mûködészavar (absztrakció, tervezés stb.), – figyelem- vagy információfeldolgozás sebességének zavara, – perceptuomotoros képességek zavara, – nyelvi kifejezés zavara – szótalálás, beszédmegértés. B Neuropszichológiai teszt érintettséget jelez. C Szociális mûködésekben zavar jelentkezhet. D Oki kapcsolatban lévô alapbetegség mutatható ki, vagy feltételezhetô.
asztolés és átlagsebességet. A pulzációs indexet (PI) a Gosling-képlet szerint számítottuk: szisztolés-diasztolés sebességérték/átlag-sebességérték. A nyugalmi áramlási sebességméréseket követôen végeztük el a légzés-visszatartásos (breath holding – BH) funkcionális TCD-vizsgálatokat. Megkértük a beteget, hogy normális belélegzést követôen 30 másodperc idôtartamra tartsa vissza a lélegzetét, a 30 másodperc elteltével a vizsgáló személy jelezte, hogy újra normálisan lélegezhet. A 30 másodperc légzésvisszatartás végén ismét TCD-vel mértük az ACM-ben a véráramlási paramétereket. A KOGNITÍV FUNKCIÓK VIZSGÁLATA
A kognitív állapotot leíró, vizsgálatunkban is alkalmazott két paraméter közül a Mini Mental State Examination régóta széles körben alkalmazott teszt. Rövid idô alatt elvégezhetô, a maximálisan elérhetô pontszám 30. Mindkét csoport betegei 24–28 pontot értek el. Az ADAS-Cog újabb, az elôbbinél részletesebb módszer a kognitív funkciók felmérésére. Segítségével megítélhetô a memória, az orientáció és a beszédfunkciók. A vizsgálat 11 altesztbôl tevôdik össze, a lehetséges pontszám 0–70. A hibátlan megoldást a 0 pont jelenti, a kognitív funkciók hanyatlása során a pontszám a hibáknak megfelelôen emelkedik. A statisztikai feldolgozásban a kezelés elôtti és a 12. hét közötti változást vizsgáltuk külön-külön a két csoportnál. Páros minta elemzésére alkalmas t-próbát végeztünk a mérhetô adatok (TCD-paraméterek) középértékeire, abban az esetben, ha a Shapiro–Wilk-féle normalitásvizsgálat megerôsítette, hogy az adatok normális eloszlást követnek. Ellenkezô esetben Wilcoxon-féle elôjeles rangöszszegpróbát alkalmaztunk.
Ideggyogy Sz 2007;60(7–8):301–310.
303
2. táblázat. A vizsgált személyek klinikai adatai (életkor, nemek aránya, vérnyomás, pulzus az elsô és a 12. heti viziten)
Vascularis csoport (N=16) Kognitív csoport (N=15)
Életkor
Férfi/Nô
46,88±6,75 45,13±5,30
7/9 5/10
Vascularis csoport (N=16)
Kognitív csoport (N=15)
Szisztolés vérnyomás (Hgmm)
Diasztolés vérnyomás (Hgmm)
Pulzus (1/min)
Szisztolés vérnyomás (Hgmm)
Diasztolés vérnyomás (Hgmm)
Pulzus (1/min)
Elsô vizit
135,94±17,91
85,94±10,52
82,75±11,36
127,33±10,50
82,00±7,51
74,13±11,80
12. heti vizit
140,00±10,00
82,86±4,88
80,19±5,04
129,64±11,17
82,14±5,79
75,87±9,69
3. táblázat. A kezelés elôtt a vascularis és az MCI-csoportban az arteria cerebri mediában mért nyugalmi szisztolés, diasztolés és átlagos véráramlási sebességérték-különbségek Vascularis csoport (N=16) vs. kognitív csoport (N=15) szisztolés sebesség (cm/s) Nyugalmi állapot
diasztolés sebesség (cm/s) átlagsebesség (cm/s)
Szintén Wilcoxon-féle elôjeles rangösszegpróbát alkalmaztunk az ordinális változókra (ADASCog, CGI, MMSE). A statisztikai analízishez a Statistica for Windows (version 7.1) programot használtuk.
Eredmények A vizsgált személyek klinikai adatait (életkor, nemek aránya, vérnyomás, pulzus az elsô és a 12. heti viziten) a 2. táblázatban foglaltuk össze. A két betegcsoport életkora, a nemek aránya, bevonáskor a szisztolés és a diasztolés vérnyomás átlagértékei között nem volt szignifikáns különbség. A kezelés elôtti vizsgálatkor és a 12 hetes vinpocetinkezelést követôen a normális tartományban találtuk a betegek vérnyomását, szívfrekvenciáját. EKG-eltérést nem észleltünk. A kezelés során a betegek nem számoltak be érdemi mellékhatásról. TCD-VIZSGÁLATAINK EREDMÉNYEI
A kezelés elôtt az arteria cerebri mediában mért nyugalmi szisztolés, diasztolés és átlagos véráramlási sebességértékek között nem észleltünk szignifi-
304 Valikovics: A vinpocetin hatásának TCD-vizsgálata
bal jobb bal jobb bal jobb
Különbség
p
7,833 1,958 3,000 3,063 2,708 4,167
0,843 0,777 0,285 0,334 0,863 0,504
káns eltérést a két betegcsoportban (3. táblázat). A vascularis betegek egészséges és kóros (stroke) oldali nyugalmi sebességértékei között TCD-vel szignifikáns eltérést tapasztaltunk (1. ábra). A kezelést megelôzôen végzett 30 másodperces légzésvisszatartás befejezésekor mért átlagos véráramlási sebességértékek százalékos növekedése nem volt szignifikáns a nyugalmi értékekhez viszonyítva (a vascularis csoportban 17,7%, az MCIcsoportban 21,9%, a két csoport között sem volt szignifikáns különbség). A 12 hetes orális vinpocetinkezelést követôen elvégzett TCD-vizsgálatainkkal azt találtuk, hogy a szisztolés, diasztolés és átlagos véráramlási sebességértékek növekedése a kezelés elôtti értékekhez viszonyítva csak a vascularis csoportban volt szignifikáns. Szignifikáns javulást észleltünk a légzésvisszatartásos TCD-teszt során, az átlagsebességváltozás százalékos növekedése a kezelés elôtti értékhez viszonyítva a vasculariscsoportban 10,7%, az MCI-csoportban 9,8% volt (4. táblázat). A kezelést követôen elvégzett légzés-visszatartásos TCD-teszt során a vascularis betegek egészséges és a kóros (stroke) oldali sebességértékeinek százalékban kifejezett változásai között nem tapasztaltunk szignifikáns eltérést.
A KOGNITÍV FUNKCIÓK VIZSGÁLATAINAK EREDMÉNYEI
A kezelés elôtt végzett vizsgálat alapján a vascularis csoport MMSE-átlagértéke 25,75, az MCIbetegek átlagértéke 26,80 pont volt. A két betegcsoport között szignifikáns különbséget észleltünk (p=0,021). ADAS-Cog vizsgálattal a vascularis betegek a kezelés elôtt átlagosan 7,06 pontot, az MCI-betegek 4,53 pontot értek el. Az MCI-betegek átlagos pontértéke szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a vascularis betegeké (p=0,011). A 12 hetes orális vinpocetinkezelést követôen elvégzett vizsgálatokkal mindkét betegcsoportban mind az MMSE- (vascularis betegek: 27,81, MCIbetegek: 28,67 pont), mind az ADAS-Cog- (vascularis betegek: 4,69, MCI-betegek: 2,8) eredményekben szignifikáns javulást tapasztaltunk a kezelés elôtti eredményekhez képest, amik a kognitív funkciók számottevô javulását igazolják. A betegcsoportok között nem volt érdemleges különbség a változás mértékében, így a 2. ábrán a két betegcsoport értékeit összevonva ábrázoltuk. A beteg általános állapotának felmérésére alkalmas összbenyomásbecslô skálát (CGI) a bevonási és a 12. heti viziten alkalmaztuk. Mind a vizsgáló, mind a betegek véleménye szerint kifejezett javulás volt észlelhetô mindkét betegcsoportban a kezelés során, a kognitív csoportban a betegek megítélése szerint nagyobb volt a változás mértéke. A kognitív funkciók vizsgálati eredményeit a 2. ábrán, a CGI értékeit a 3. ábrán foglaltuk öszsze.
1. ábra. Vascularis betegek egészséges és kóros (stroke) oldali nyugalmi sebességértékei
Megbeszélés A stroke világszerte az egyik vezetô halálok. A fejlett országokban az elmúlt években a strokegyakoriság átmeneti csökkenését, majd stabilizálódását lehetett észlelni, de hazánkban a tendencia nem ilyen kedvezô, továbbra is a világelsôk között vagyunk. A stroke Magyarországon népbetegség, a
4. táblázat. Az arteria cerebri media átlagsebesség-változásának százalékos kifejezése 12 hetes vinpocetinkezelést követôen a kezelés elôtti értékhez viszonyítva a légzés-visszatartásos TCD-teszt során a vascularis és az MCIcsoportban TCD Nyugalmi állapot
Vascularis csoport (N=16) szisztolés sebesség (cm/s) diasztolés sebesség (cm/s) átlagsebesség (cm/s)
TCD Apnoe 0–30 (s)
Különbség
p
4,896
0,025
3,031
0,011
3,438
0,080
Vascularis csoport (N=16)
Kognitív csoport (N=15)
Átlagsebesség-változás (%)
p
Átlagsebesség-változás (%)
p
10,7
0,005
9,8
0,015
Ideggyogy Sz 2007;60(7–8):301–310.
305
2. ábra. ADAS-Cog- és MMSE-értékek kezelés elõtt és a 12. héten a két csoportra együttesen
3. ábra. CGI-értékek a két csoportban kezelés elõtt és a 12. héten
harmadik halálok, és a leggyakoribb, tartós rokkantságot okozó betegség. A stroke 80-85%-ban ischaemiás eredetû, amelynek hátterében atherothrombosis, embolisatio vagy hemodinamikai ok állhat15. A stroke-beteg aktuális klinikai állapotának megítélését a neurológiai tüneteken kívül a napi tevékenységben megnyilvánuló fogyatékosság mértéke és az életminôség károsodása is befolyásolja. A stroke megelôzése, eredményes kezelése alapvetô népegészségügyi feladat, de a morbiditás és mortalitás csökkenése csak átfogó, a stroke-kal kapcsolatos klinikai módszerek komplex fejlesztésétôl várható. Olyan kezelési módszerekre kell töre-
306 Valikovics: A vinpocetin hatásának TCD-vizsgálata
kednünk, amelyek hatékonyságát megfelelô kritériumok alapján végzett klinikai vizsgálatokban igazolták. Eredményes az a terápia, amelynek alkalmazása során az agy véráramlása, metabolikus zavarai javulnak, a neurológiai tünetek enyhülnek, a fizikai (mozgás)korlátozottság csökken és a mentális hanyatlás mértéke a kognitív funkciók teljesítménynövekedése révén mérséklôdik. A változó perfúziós nyomás ellenére a megfelelô agyi vérátáramlást autoregulációs mechanizmus biztosítja, ennek kimerülése után csökken a perfúzió, alakulnak ki maradandó neurológiai tünetek, jelentkezik a kognitív funkciók hanyatlása. Az autoreguláció egyik komponense a cerebralis kollaterális hálózat. A kollaterális keringés rosszabbodásakor az autoreguláció újabb komponense aktiválódik. A rezisztenciaerek (praecapillaris arteriolák) kitágulnak, csökken az ellenállás, a véráramlás fokozódik. Az autoregulációs mechanizmusnak ez a lépcsôje a cerebrovascularis rezervkapacitás. Számos vizsgálatban igazolták az agyi vérátáramlás és az áramlási sebesség változása közötti szoros összefüggést. A TCD-módszer alkalmas az agyi erekben áramló vér sebességének nem invazív mérésére16. A nyugalmi véráramlási paraméterek detektálásán kívül monitorozhatjuk az agyi erek véráramlására gyakorolt hatások okozta véráramlásisebesség-változásokat is. Ez a funkcionális TCD- (fTCD-) módszer. A funkcionális TCD révén az agyi keringést befolyásoló különbözô kémiai (szén-dioxid, acetazolamid, légzésvisszatartás, hyperventilatio)17–20 és fizikai (vizuális ingerek, orthostaticus reakció, kerékpár-ergometria)21, 22 stimulusok okozta véráramlásisebesség-változások detektálásával meghatározhatjuk a cerebrovascularis rezervkapacitást. Az egyik legkevesebb kellemetlen szubjektív panaszt okozó, rövid ideig tartó, könnyen kivitelezhetô, bármikor ismételhetô fTCD-módszer a légzés-viszszatartásos fTCD-teszt, amelyrôl irodalmi adatokból és saját korábbi munkáinkból ismert, hogy a vizsgálat során kialakuló reakció megbízhatóan tükrözi a cerebralis arteriolák vasodilatatiójának mértékét, így a cerebrovascularis rezervkapacitást9, 10. A nemzetközi irodalmi adatok és számos saját korábbi vizsgálatunk eredményei azt igazolják, hogy az egészséges emberek cerebrovascularis rezervkapacitása, azaz a TCD-vel mért véráramlásisebesség-növekedés százalékban kifejezett mértéke a nyugalmi értékhez viszonyítva 30–60%. Saját tapasztalatunk szerint a rezervkapacitás mértéke függ az életkortól és a nemtôl, ezért a különbözô betegcsoportok rezervkapacitásának meghatározásakor az értékeket azonos korú és nemû kontrollcsoport értékeihez kell viszonyítani17. A mentális hanyatlás a kognitív funkciók csök-
kenésével járó tünetcsoport. A kogníció magában foglalja a tanulást, az emlékezést, a gondolkodás elemeit (szintézis, ítéletalkotás, tapasztalatok elemzése, új eredmény létrehozása). E funkciók együttes mûködése az intelligencia, kifejezett hanyatlásuk a dementia14. A dementia a stroke mellett korunk másik alapvetô népegészségügyi és szociális problémája. Elsôsorban az idôsebb korosztályt érinti, 65 éves kor után az elôfordulási gyakorisága 1-2%, az életkor elôrehaladtával gyakorisága megsokszorozódik. Két leggyakoribb formája az Alzheimer-betegség és a vascularis dementia, de számos további típusa is ismeretes23. Mind a vascularis, mind az Alzheimer-dementia kialakulásában az újabb vizsgálatok alapján valószínûleg jelentôs szerepe lehet a krónikus agyi hipoperfúziónak1. A demens állapot kialakulása hosszú, komplex folyamat eredménye, a jéghegy csúcsának tekinthetô. Mind a betegek nagy száma, mind a sikeresebb kezelés lehetôségének reménye miatt rendkívül fontos a praedementia állapotnak tekinthetô enyhe kognitív zavarban (mild cognitive impairment: MCI) szenvedô betegek felismerése24, 25. A DSM–IV-ben szereplô enyhe (neuro)kognitív zavarnak megfelelô tünetek alapján állíthatjuk fel a diagnózist. Az MCI-betegek kognitív funkciói – hasonlóan a demens betegekhez – csökkennek, de kisebb mértékben, és általában a mindennapi mûködéseket még nem, illetve alig zavarják. Fô jellemzôje, hogy a kognitív hanyatlás kifejezettebb, mint az életkornak és az iskolai végzettségnek megfelelô egészségesek esetében. Prevalenciája 65 éves életkor után 3–19%. Idôskorban három-ötször gyakoribb, mint a dementia, de a fiatalabb korosztályokban is számottevô az elôfordulási gyakorisága. Jelentôségét növeli, hogy kialakulásától számított öt éven belül a betegek több mint 50%-ában dementia alakul ki26. Amnesztikus altípusa az Alzheimer-betegség kifejezett kockázati tényezôje27. Idôben megkezdett hatékony terápia mellett az állapot stabil maradhat, sôt, egyes esetekben javulás is észlelhetô. A mentális hanyatlás súlyosságának megállapítására standardizált vizsgálatok állnak rendelkezésre. A kognitív funkciók megítélésére leggyakrabban alkalmazott szûrôvizsgálat az MMSE. Gyorsan elvégezhetô, széles körû, informatív vizsgálat. Eredeti változatában 30 pont érhetô el; a 24–28 pont közötti teljesítmény felel meg az MCI-nek, 24 pont alatti eredmény felel meg a különbözô súlyosságú dementia állapotának. Az Alzheimer’s Disease Assessment Scale (ADAS) kognitív funkciókat vizsgáló része (ADAS-Cog) újabb, az MMSE-nél részletesebb, de korántsem teljes körû módszer a kognitív status felmérésére14, 28. Fon-
tos szerepe van a klinikai farmakológiai kutatásokban, egyes terápiás módszerek hatékonyságának megítélésében az aktuális kognitív status jellemzésének, illetve ismételt vizsgálatok alkalmazása révén a kórlefolyás követésének. Alkalmazása ajánlott nem csupán Alzheimer-dementia, vascularis eredetû kognitív funkciócsökkenéssel járó kórképek, hanem MCI esetén is. A teszt leírása és az eredmények értékelése a Módszerek fejezetben olvasható. A vinpocetin hazai kifejlesztésû, évtizedek óta nemzetközileg és hazánkban is széles körben használt szer az ischaemiás cerebrovascularis betegségek és a vascularis típusú dementiák kezelésében. A vegyület kedvezô klinikai hatásait komplex mechanizmus révén fejti ki. Ismert, hogy számos dementia létrejöttében jelentôs szerepe van a krónikus agyi hipoperfúziónak. A vinpocetin hemodinamikai, metabolikus és haemorrheologiai hatása révén jelentôs szerepet tölt be a krónikus agyi hipoperfúzió kezelésében, javításában29. Nagy és munkatársai metaanalízisükben hét kettôs vak, placebokontrollos vizsgálat eredményei alapján igazolták a vinpocetin hatékonyságát, amely a kognitív funkciók javulásában és a globális összképben is érvényesült2. A szerrel szerzett eddigi tapasztalatok az ischaemiás cerebrovascularis betegségekre, poststroke állapotokra és egyes dementiatípusokra vonatkoztak30, azonban a praedementia állapotnak tekinthetô enyhe kognitív zavarban, az MCI-ben még nem végeztek érdemi klinikofarmakológiai vizsgálatot a vinpocetin hatékonyságának bizonyítására. Az eddigi klinikai kutatások során igazolták, hogy a vinpocetin komplex hatásmechanizmusa révén fokozza a cerebralis vérátáramlást, ezáltal javítja az agyi funkciókat: Metabolikus hatás révén fokozza az agy glükózés oxigénfelvételét és -hasznosítását, javítja a figyelem-, a tanulás- és a memóriafunkciókat, csökkenti az anoxiás szürke- és fehérállomány-károsodást. Komplex neurotranszmitter hatásából kiemelendô a glutamátreceptor-gátlás, így a glutaminfelszabadulás csökkentése, ezáltal a neurodegeneráció kialakulásának gátlása. Antioxidáns, valamint az adenozin-anyagcserére kifejtett kedvezô hatása révén érdemi szerepe lehet a neuroprotekcióban4. Hemodinamikai hatásai révén – növeli a perctérfogat agyi frakcióját, csökkenti a cerebrovascularis rezisztenciát – normális és kóros körülmények között is fokozza az agyi vérátáramlást, javítja a krónikus agyi hipoperfúziót1. Haemorrheologiai hatásai – gátolja a thrombocytaaggregációt, csökkenti a vérviszkozitást – révén javítja a mikrocirkulációt. Mindezek alapján kimondhatjuk, hogy a vinpo-
Ideggyogy Sz 2007;60(7–8):301–310.
307
cetin komoly neuroprotektív hatással rendelkezik. Komplex hatásmechanizmusa révén a klinikai tünetekre kifejtett kedvezô hatásainak igazolására, alkalmazási területei szélesítési lehetôségeinek kimutatására további vizsgálatok elvégzése látszik célszerûnek. EREDMÉNYEINK ÉRTÉKELÉSE
A vascularis csoport és az MCI-betegek átlagos TCD-vizsgálati eredményeit egymáshoz, illetve irodalmi adatokban szereplô egészséges emberek adataihoz hasonlítottuk9, 10, 17, mivel etikai okok miatt egészséges emberek esetében a terápia alkalmazása szóba sem jöhetett. A kezelés elôtt az arteria cerebri mediában mért nyugalmi szisztolés, diasztolés és átlagos véráramlási sebességértékek sem a két betegcsoportban, sem az egészségesekhez viszonyítva nem tértek el egymástól. A vascularis betegek egészséges és kóros (stroke) oldali nyugalmi sebességértékei között TCD-vel szignifikáns eltérést tapasztaltunk, a kóros oldalon az arteria cerebri mediában szignifikánsan kisebb sebességértékeket detektáltunk, mint az egészséges oldalon. Mindez azt támasztja alá, hogy bár nyugalmi állapotban, az agyi keringés megterhelése nélkül az áramlási sebességértékek a betegcsoportokban is kielégítôk, a cerebrovascularis betegek véráramlási paraméterei kórosak, ami elôjele lehet a keringésre gyakorolt terhelô hatások által kiváltott csökkent kompenzációs mechanizmusoknak31. A 30 másodperces légzésvisszatartás befejezésekor TCD-vel mért átlagos véráramlási sebességértékek százalékos növekedése nem volt szignifikáns a nyugalmi értékekhez viszonyítva, a két csoport között sem volt szignifikáns különbség. Egészségesek adataival összevetve azt találtuk, hogy kezelés elôtt mind a két betegcsoport cerebrovascularis rezervkapacitása szignifikánsan kisebb volt, mint az egészségesek esetében, a stroke-os betegek rezervkapacitása az MCI-betegekétôl is kisebb volt, bár a különbség nem érte el a szignifikancia szintjét (egészségesek esetében 41,4%, a vascularis csoportban 17,7%, az MCI-csoportban 21,9%). Mindez arra utal, hogy bár eltérô súlyossággal, de mindkét betegcsoportban károsodtak az arteriolák, mûködésük beszûkült, ami krónikus agyi hipoperfúzióhoz, a kognitív funkciók csökkenéséhez, mentális hanyatláshoz vezethet. Tizenkét hetes orális vinpocetinkezelést követôen csak a vasculariscsoportban volt szignifikáns a véráramlási sebességértékek növekedése a kezelés elôtti értékekhez viszonyítva. Ennek hátterében a kóros oldali ACM véráramlási sebességének növekedése áll, ami megerôsíti azokat a korábbi megfi-
308 Valikovics: A vinpocetin hatásának TCD-vizsgálata
gyeléseket, hogy a vinpocetin hemodinamikai hatása révén szelektíven fokozza az agyi véráramlást, így mérsékli a hipoperfúziót1. Szignifikáns javulást észleltünk a légzés-visszatartásos TCD-teszt során, az átlagsebesség-változás százalékos növekedése mindkét betegcsoportban a kezelés elôtti értékhez viszonyítva megközelítôleg 10% volt. A vascularis betegek légzés-visszatartásos TCD-tesztje során az egészséges és a kóros (stroke) oldali sebességértékek százalékban kifejezett változásai között nem tapasztaltunk szignifikáns eltérést a kezelés elôtti vizsgálati eredményekhez képest. Eredményeink azt tükrözik, hogy mindkét betegcsoportban generalizált arteriolabetegség, funkciócsökkenés okozta krónikus agyi hipoperfúzió valószínûsíthetô, ami kifejezett metabolikus károsodásokhoz vezethet23, 32. Mindezek alapján megállapíthatjuk, hogy a vinpocetin hatásmechanizmusai között komoly szerep jut a metabolikus hatásoknak, ez a lehetséges magyarázata annak, hogy mindkét betegcsoport cerebrovascularis rezervkapacitását csaknem egyforma mértékben javította. A kezelés elôtt végzett vizsgálat alapján a vascularis csoport MMSE-átlagértéke 25,75, az MCIbetegek átlagértéke 26,80 pont volt. A két betegcsoport között szignifikáns különbséget észleltünk. E pontszámok megfelelnek a nemzetközi irodalomban közölteknek27. ADAS-Cog vizsgálattal a vascularis betegek esetében a kezelés elôtt átlagosan 7,06 pontot, az MCI-csoportban 4,53 pontot kaptunk. Az MCI-betegek átlagos pontértéke szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a vascularis betegcsoporté. MCI-betegeink ADAS-Cog-értékei alacsonyabbak voltak, mint egyes nemzetközi vizsgálatok adatai. Petersen és munkatársai 769 MCI-beteg vizsgálata során átlagosan 11,03 pontot találtak. Ennek valószínûleg az a magyarázata, hogy ebbe a vizsgálatba csak az MCI amnesztikus altípusában szenvedô, súlyosabb klinikai tüneteket mutató betegeket választották be, akik körében szignifikánsan nagyobb az Alzheimer-betegség kialakulásának lehetôsége, mint az egyéb MCI-betegek esetében33, 34. Tizenkét hetes orális vinpocetinkezelést követôen elvégzett vizsgálatokkal mindkét betegcsoportban szignifikáns javulást tapasztaltunk mind az MMSE-, mind az ADAS-Cog-eredményekben, ami a kognitív funkciók számottevô javulását igazolja. A javulás mértéke megegyezett a két betegcsoportban, a kezelés elôtti pontértékkülönbségek érdemben nem változtak. Ez is alátámasztja azokat a korábbi megfigyeléseket, amelyek szerint a vinpocetin kedvezô klinikai hatásait komplex hatásmechanizmusok révén fejti ki, amelyek között rendkívül jelentôs szerepet játszanak a korábban már ismertetett metabolikus hatások. Még nem történtek klini-
kai vizsgálatok a vinpocetin alkalmazásával MCIben, így hatékonyságáról még nem állnak rendelkezésre adatok. MCI-betegek körében egyéb hatású szerekkel végeztek nemzetközi vizsgálatokat27, 33, 34, ezekkel kisebb hatékonyságot észleltek. Ennek oka valószínûleg abban rejlik, hogy a kognitív tesztek alapján betegeik az MCI súlyosabb stádiumába tartoztak, így a javulás mértéke is kisebb volt. A vizsgálatokban részt vevô betegek állapotának eltérô súlyossági foka, valamint a különbözô kezelési módszerek miatt nem vethetô össze a terápiás hatékonyság, a klinikai tünetek változásainak mértéke. A beteg általános állapotának felmérésére alkalmas összbenyomásbecslô skála (CGI)35 értékei alapján mind a vizsgáló, mind a betegek véleménye szerint szignifikáns javulás volt észlelhetô mindkét betegcsoportban a kezelés során, a betegek megítélése szerint az MCI-csoportban nagyobb volt a változás mértéke. Ennek hátterében azt véljük, hogy az MCI-betegek kognitív funkcióit tükrözô kiindulási ADAS-Cog értékei alacsonyabbak voltak a vascularis betegekéhez képest, s a 12 hetes vinpocetinkezelés során csaknem normalizálódtak. Így a megmaradt igen enyhe kognitív deficit tüneteit a betegek már nem észlelték érdemben kórosnak. Az eredmények értékelésekor figyelembe kell vennünk, hogy – hasonlóan más klinikai vizsgála-
tokhoz – a javulásban szerepet játszhatott a betegek felé irányuló fokozott figyelem (a vizitek során elbeszélgetés, vizsgálatok) is, amit placebohatásként jelölhetünk meg. A vizsgálat elrendezése (nyílt vizsgálat) nem tette lehetôvé e hatás és a vizsgálati szer által kiváltott gyógyszerhatás pontos elkülönítését. A szer hatásmechanizmusának és a korábbi vizsgálatok tapasztalatainak ismeretében a várható placeboeffektust meghaladó javulásokat a vinpocetin kedvezô hatásának tudhatjuk be.
Következtetések Nyílt, klinikai elõvizsgálatunk alapján megállapíthatjuk, hogy a vinpocetin jótékony hatású a károsodott agyi véráramlásra, kedvezôen befolyásolja a krónikus hipoperfúziós betegek kognitív státusát és általános állapotát. Terápiás hatékonyságát komplex hatásmechanizmus révén fejti ki. Eddigi alkalmazási területein kívül a praedementia állapotnak tekinthetô enyhe kognitív zavarban (MCI) is hatékony terápiás lehetôségnek ígérkezik. A szer hatékonyságának pontos megítélésére további vizsgálatok szükségesek. Mindazonáltal vizsgálatunk alapján ajánljuk a vinpocetin alkalmazását enyhe kognitív zavarban szenvedô betegek kezelésére is.
IRODALOM 1. Horváth S. Vinpocetin alkalmazása krónikus agyi keringészavarral járó kórállapotokban. Orvosi Hetilap 2001;142 (8):383-9. 2. Nagy Z, Varga P, Kovács L, Bönöczk P. Cavinton metaanalizis. Krónikus cerebrovascularis betegségek per os vinpocetinkezelésérôl folytatott dupla vak, placebokontrollált vizsgálatok metaanalízise. Praxis 1997;7:63-8. 3. DeCarli C. Mild cognitive impairment: prevalence, prognosis, aetiology, and treatment. Lancet Neurol 2003;2:1521. 4. Tariska P. A XXI. század egyik nagy kihívása: A vascularis dementia. Agyérbetegségek 2001;1:2-9. 5. Aaslid R, Markwalder TM, Nornes H. Noninvasiv transcranial Doppler ultrasound recording of flow velocity in basal cerebral arteries. J Neurosurg 1982;57:769-74. 6. Barzó P, Pávics L, Borda L, et al. Az agyi rezisztenciaerek rezervkapacitásának meghatározása. Orv Hetil 1992;133: 2347-55. 7. Piepgras A, Schmidek P, Leisinger G, et al. A simple test to assess cerebrovascular reserve capacity using transcranial Doppler sonography and acetazolamide. Stroke 1990;21:1306-11. 8. Widder B. Use of breath holding for evaluating cerebrovascular reserve capacity. Stroke 1992;23:1680-81.
9. Settakis G, Lengyel A, Molnár Cs, Bereczki D, Csiba L, Fülesdi B. Transcranial Doppler Study of the cerebral hemodynamic changes during breath-holding and hyperventilation tests. J Neuroimaging 2002;12:252-8. 10. Settakis G, Páll D, Ficzere A, Síró P, Katona É, Bereczki D, et al. A cerebrovascularis reaktivitás vizsgálata légzés-visszatartásos teszttel hypertoniás és egészséges serdülôkben (elôzetes eredmények). Orvosi Hetilap 2003;15:709-12. 11. Tariska P. Alzheimer-kór. Budapest: Golden Book; 2000. 12. Folstein MF, Folstein SE, McHogh PR. Mini Mental State: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiat Res 1975;12:189-98. 13. Tierney MC, Hermann F, Geslani D, Szalai J. Contribution of informant and patient ratings to the accuracy of the Mini-Mental State Examination in predicting probable Alzheimer’s disease. J Am Geriatr Soc 2003;51:813-8. 14. Tariska P. A mentális hanyatlás gyógyszeres kezelése. In: Bánki M. Cs, Bereczki D. Hatóanyagok, készítmények, terápia. Fókuszban a neurológia és a pszichiátria. Budapest: Melinda Kiadó és Reklámügynökség; 2006. p. 372-9. 15. Bereczki D. Ischaemiás stroke. In: Bánki M. Cs, Bereczki D. Hatóanyagok, készítmények, terápia. Fókuszban a neurológia és a pszichiátria. Budapest: Melinda Kiadó és Reklámügynökség; 2006. p. 132-3.
Ideggyogy Sz 2007;60(7–8):301–310.
309
16. Valikovics A, Oláh L, Fülesdi B, Munkácsy Cs, Csiba L. A vazoreaktivitás vizsgálata egészséges személyek esetében, transcranialis Dopplerrel. Ideggy Szle 1996;49:30-35. 17. Valikovics A. Functionalis transcranialis Doppler-vizsgálatok agyi keringészavarokban és a stroke rizikófaktoraiban. Ideggy Szle 2001;54:248-54. 18. Ficzere A, Valikovics A, Fülesdi B, Juhász A, Czuriga I, Csiba L. Cerebrovascular reactivity in hypertensive patients: A transcranial Doppler study. J Clin Ultrasound 1997;25:383-9. 19. Fülesdi B, Limburg M, Bereczki D, Michels RPJ, Neuwith Gy, Legemate D, et al. Impairment of cerebrovascular reactivity in long-term type I. diabetes. Diabetes 1997; 46:1840-45. 20. Molnár M, Valikovics A, Molnár S, Trón L, Diószeghy P, Mechler F, et al. Cerebral blood flow and glucose metabolism in mitochondrial disorders. Neurology 2000;55: 544-8. 21. Ladwig S, Ries S, Henning O, Valikovics A, Daffertshofer M, Pohlmann-Eden B. Combined electroencephalography and measurements of transcranial blood flow velocity during orthostatic testing – a new approach to assess syncope of unknown origin? Clin Auton Res 1997;7:305-9. 22. Magyar T, Valikovics A, Bereczki D, Ficzere A, Czuriga I, Csiga L. Transcranial Doppler monitoring in hypertensive patients during physical exercise. Cerebrovasc Dis 2001;12:186-91. 23. Tariska P. Dementiák etiopatogenetikai modelljei, különös tekintettel az Alzheimer-kór és a cerebrovascularis dementia kapcsolatára. Agyérbetegségek 1999;5:2-4. 24. Gauthier S, Reisberg B, Zaudig M, Petersen RC, et al. Mild cognitive impairment. Lancet 2006;367:1262-70. 25. Grundman M, Petersen RC, Ferris SH, et al. Mild cognitive impairment can be distinguished from Alzheimer’s disease and normal aging for clinical trials. Arch Neurol 2004;63:59-66.
310 Valikovics: A vinpocetin hatásának TCD-vizsgálata
26. Ganguli M, Dodge HH, Shen C, DeKosky St. Mild cognitive impairment, amnestic type: an epidemiologic study. Neurology 2004;63:115-21. 27. Petersen RC, Thomas RG, Grundman M, et al. Vitamin E and donepezil for the treatment of mild cognitive impairment. N Engl J Med 2005;352:2379-88. 28. Petersen RC. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. J Intern Med 2004;256:183-94. 29. Tamaki N, Kusunoki T, Matsumoto S. Effect of vinpocetine on cerebral blood flow in patients with cerebrovascular disorders. Advences in Therapy 1985;2:53-9. 30. Gyuris J. Vinpocetin hatóanyag-tartalmú infúziók hatása cerebralis ischaemiás neuropszichiátriai betegeink esetében. Ideggy Szle 2000;53:249-53. 31. Káposzta Z, Kerényi L, Bereczki D, Fekete I, Valikovics A, Fülesdi B, et al. Evaluation of intracranial hemodynamics in severe ischemic stroke patients. In: Klingerhöfer J, Bartels E, Ringelstein EB (eds.). New trends in cerebral hemodynamics and neurosonology. Amsterdam: Elsevier Science BV; 1997. p. 266-70. 32. Behl C, Moosmann B. Oxidative nerve cell death in Alzheimer’s disease and stroke: antioxidants as neuroprotective compounds. Biol Chem 2002;383:521-36. 33. Salloway S, Ferris S, Kluger A, et al. Efficacy of donepezil in mild cognitive impairment: a randomized placebocontrolled trial. Neurology 2004;63:651-7. 34. Courtney C, Farrell D, Gray R, et al. Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer’s disease (AD2000). Randomised double-blind trial. Lancet 2004; 363:2105-15. 35. Guy W (ed.) and Clinical Global Impressions (CGI). In: ECDEU Assesment Manual for Psychopharmacology. Rockville, MD. US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Alcohol Drug Abuse and Mental Health Administration, NIMH Psychopharmacology Research Branch, 1976. p. 218-22.
