Tüdő adenocarcinomás betegek agyi áttéteiben jelenlévő immunsejtek, valamint a PD-L1 és PD-1 fehérjék túlélésre gyakorolt hatása Téglási Vanda, Moldvay Judit, Fábián Katalin, Csala Irén, Pipek Orsolya, Bagó Attila, Szállási Zoltán, Tímár József, Reiniger Lilla 73. Patológus Kongresszus, 2017.09.29.
I. sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet, Semmelweis Egyetem
[email protected]
A tumor-asszociált gyulladásos reakció szerepe vitatott Tumor-ellenes hatás:
Tumor-segítő hatás:
• Apoptózis indukció
• Növekedési faktorok
• Sejtlízis
• Túlélési jelek
• Fagocitózis
• Angiogenezis stimuláció
• Antitest termelés
• ECM remodelling • R.O.S. → mutációk
Immunterápia megfelelő alkalmazása?
Az anti-PD-L1 és anti-PD1 terápia alapjai MPDL3280A BMS-936559
PD-L1
Nivolumab Pembrolizumab
PD1
CD8+ T-sejt szám ↓ T-sejt aktivitás ↓ Immunszuppresszió
makrofágok dendritikus sejtek T- és B-limfociták epithel sejtek fibroblastok tumor sejtek
CD4+, CD8+ T-limfociták NK sejtek B-sejtek aktivált monocyták aktivált dendritikus sejtek
Az agyi áttétet adó tüdőcarcinomák prognózisa kedvezőtlen A tüdőcarcinomák kb. 40%-a ad agyi áttétet Átlagos túlélés az agyi áttét kialakulása után 2-15 hónap Anti-PD-L1 és -PD1 szerek terápiás alkalmazása Gyulladásos reakció jelenléte agyi áttétben? PD-L1, PD1 expresszió?
Célkitűzések Tüdő adenocarcinomák agyi metasztázisaiban meghatározni: • a tumor-asszociált gyulladásos sejtek mennyiségét • a tumor sejtek PD-L1 expresszióját • a mononukleáris sejtek PD-L1 és PD1 expresszióját Igazolható-e összefüggés: • a vizsgált paraméterek között • a vizsgált paraméterek és a betegek túlélése (OS, BS) között
Anyagok és módszerek
208 tüdő adenocarcinomás beteg agyi metasztázisának műtéti mintái formalin fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) Klinikai adatok összesítése Vizsgált paraméter
Vizsgált populáció (N=208) No. %
Életkor (évek)
Vizsgált paraméter
Vizsgált populáció (N=208) No.
%
Sebészi rezekció (±kemoterápia)
76
36.5
Kemoterápia
95
45.7
Best supportive care
37
17.8
Igen
137
65.9
Nem
52
25
Ismeretlen
19
9.1
Primer tumor kezelése
Átlag (±SD)
59.28 (±8.96)
Tartomány
25-79
Nem Férfi
104
50
Nő
104
50
IA
6
2.9
IB
24
11.5
IIA
12
5.8
Igen
75
36.1
IIB
8
3.8
Nem
132
63.4
IIIA
26
12.5
Ismeretlen
1
0.5
IIIB
15
7.2
Agyi sugárterápia
IV (agy)
110
52.9
Teljes agyi besugárzás
88
42.3
7
3.4
Sugársebészet
28
13.5
Mindkettő
35
16.8
Klinikai stádium a tüdőtumor diagnózisakor
Ismeretlen Agyi áttét elhelyezkedése
141
67.8
Supratentorialis
112
79.4
Infratentorialis
29
20.6
67
32.2
Soliter
Multiplex
Szteroid kezelés az agyi műtét előtt (≤1 hónap)
Kemoterápia az agyi műtét előtt
Vizsgált szövettani paraméterek Tumort övező mononukleáris gyűrű jelenléte (MR)
Tumor stromát infiltráló mononukleáris sejtek mennyisége (stromális IC)
Van
≥20%
Nincs
<20%
PD-L1, PD1 immunhisztokémia Szöveti multiblokk (TMA)
PD1 expresszió Negatív tumor sejtek
Immunsejtek >10%
Eredmények
PD-L1
Agy
PD1
PD-L1
PD-L1
PD-L1
PD1
PD-L1 PD-L1 PD-L1
PD-L1
PD1
PD-L1 PD1
PD1
PD-L1 PD1
PD-L1
PD1 PD-L1
PD-L1
PD1
PD-L1
PD-L1
PD1
PD1
PD-L1
Kifejezett stromalis IC-nél az IC-k PD-L1 és PD1 expressziója magasabb
PD-L1 PD1
PD-L1 PD1 PD1
PD-L1
PD-L1 PD-L1
PD-L1
PD-L1 PD1
PD1
PD-L1 PD-L1 PD-L1
PD-L1 PD-L1 PD1
PD1 PD-L1 PD-L1
L1 PD-L1
MR jelenléténél az IC-k PD-L1 és PD1 expressziója magasabb
MR van
Jobb BS mononukleáris gyűrű jelenlétében
Percent survival
100
MR not present MR present
80 60
Stromális IC infiltráció esetén tendencia jobb OS felé (p=0.061)
p=0.01
40 20 0 0
20
40
60
80
Survival from brain metastasis (months)
Jobb BS masszív stromális IC vagy MR jelenléte esetén ha a TC-k és IC-k <1%-a mutat PD-L1 expressziót
100
sTIL ≥20% and any expressor sTIL <20% and no expressor sTIL <20% and any expressor
80 60
p=0.031 40 20
PD-L1, TC és IC <1%
100
sTIL ≥20% and no expressor
Percent survival
Percent survival
MR van
PD-L1, TC és IC <1%
Stromális IC ≥20%
MR+ and no expressor MR+ and any expressor
80
MR- and no expressor MR- and any expressor
60
p=0.017 40 20 0
0 0
20
40
60
80
Survival from brain metastasis (months)
0
20
40
60
80
Survival from brain metastasis (months)
Agy
Kifejezett stromalis IC-nél jobb OS Kifejezett stromalis IC ~ MR MR jelenléténél jobb BS
Agy
PD-L1
PD-L1
Legkedvezőbb BS: Kifejezett stromalis IC és/vagy MR jelenléte esetén, ha a TC-k és IC-k <1%-a expresszál PD-L1-et
Következtetés • Az immunrendszer védekező mechanizmusainak jelentős szerep jut a metasztatikus tumor progressziójának alakításában. • A PD-L1 – PD1 kapcsolódást gátló terápiás szerek javíthatják az agyi áttétes betegek túlélését egy kellőképpen szelektált betegcsoportnál.
Köszönetnyílvánítás: Köszönetnyílvánítás: Dr. Reiniger Lilla Dr. Moldvay Judit Dr. Szállási Zoltán Dr. Dr. Fábián Katalin Dr. Csala Irén Pipek Orsolya Dr. Bagó Attila Dr. Glasz Tibor Dr. Várallyay Péter Dr. Rojkó Lívia Charles Swanton MD Dr. Tímár József Dr. Matolcsy András Tamási Anna Kurucz Csilla Szilágyiné Paulusz Mónika Weisz Éva Kaminszky Zsuzsa
Köszönöm megtisztelő figyelmüket!
