E RE D ETI KÖZLEMÉNY EK
Egyszeri vinpocetin-infúzió agyi anyagcserére gyakorolt hatásának vizsgálata territoriális típusú ischaemiás stroke-ot szenvedett betegeken 1
2
2
3
3
Gulyás Balázs dr. , Bönöczk Péter dr. , Vas Ádám dr. , Csiba László dr. , Bereczki Dániel dr. , 4 4 4 4 3 Boros István , Szakáll Szabolcs dr. , Balkay László dr. , Emri Miklós dr. , Fekete István dr. , 5 3 4 4 4 Galuska László dr. , Kerényi Levente dr. , Lehel Szabolcs , Márián Teréz dr. , Molnár Tamás dr. , 5 4 Varga József dr. és Trón Lajos dr. 1
Department of Neuroscience, Karolinska Institute, Stockholm (prefektus: Sten Grillner dr.) 2 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest (kutatási igazgató: Szombathelyi Zsolt dr.) Debreceni Egyetem, Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Általános Orvostudományi Kar, Neurológiai Klinika 3 (igazgató: Csiba László dr.) 4 PET Centrum (igazgató: Trón Lajos dr.) 5 Nukleáris Medicina Központ (igazgató: Galuska László dr.) A szerzõk a vinpocetin agyi glükózmetabolizmusra gyakorolt hatását vizsgálták pozitronemissziós tomográfiával (PET), territorialis cerebralis stroke-ot (szélütést) szenvedett 12 betegen. A regionális és globális agyi glükózmetabolizmust (CMRglu) és annak kinetikai állandóit (K1, k2, k3) egyszeri, 20 mg vinpocetin-infúzió elõtt és után határozták meg. A méréseket transcranialis Doppler (TCD)és fotonemissziós tomográfiás SPECT (single photon emission computer tomography)-vizsgálatokkal egészítették ki. A kezelés megkezdése elõtt mért agyi glükózmetabolizmus szignifikánsan nagyobb volt az ellenoldali féltekében, mint a károsodottban. A károsodott féltekében a regionális glükózmetabolizmus inhomogén volt: az infarktus területén alacsony, az infarktus körüli területen fokozott metabolizmust mértek. Az egyszeri intravénás vinpocetin-kezelés territoriális infarktus utáni (szélütött) betegek agyában nem okozott szignifikáns változást sem a globális, sem a regionális glükózmetabolizmus intenzitásában, de a glükóztranszport megváltozására utaltak a kinetikai állandók módosulásai a károsodott féltekében és az infarktus körüli régióban. Az ellenoldali féltekében a véráramlás mérsékelt növekedését, a károsodott féltekében a véráramlás jelzett csökkenését tapasztalták, melyek nem voltak szignifikánsak.
The hemodynamic and metabolic effect of a single-dose intravenous vinpocetine treatment in poststroke patients. The effect of a single-dose iv. infusion of vinpocetine on the cerebral blood flow (CBF) and glucose metabolism of post-stroke patients was studied by measuring the regional and global cerebral metabolic rates of glucose (CMRglu) and the corresponding kinetic constants before and after treatment. Transcranial Doppler (TCD) and single photon emission tomography (SPECT) measurements were also performed. The cerebral glucose metabolism was significantly higher in the contralateral hemisphere than in the affected one before therapy. In the affected hemisphere the regional glucose metabolism was inhomogenous: relatively low values were measured in the stroke region, whereas it was increased in the peristroke region. Although a single-dose vinpocetine treatment did not affect significantly the regional or global metabolic rates of glucose, the glucose transport (both intracellular up-take and release) was strongly affected in the whole brain, in the contralateral hemisphere and in the peri-infarct area of the symptomatic hemisphere. A slightly increased (not significant, N. S.) cerebral blood flow could be observed in the contralateral and a decreased flow (N. S.) in the symptomatic hemisphere.
Kulcsszavak: vinpocetin, PET, SPECT, TCD, agyi glükózanyagcsere, agyi vérátáramlás, stroke
Key words: vinpocetine, PET, SPECT, TCD, cerebral metabolism, cerebral blood flow, stroke
A vinpocetin szintetikus vinca-alkaloid-származék, mely a thrombocytaaggregáció csökkentésével, illeve a vörösvértestek deformálhatóságának javításával csökkenti a vér és a plazma viszkozitását és növeli az agyi véráramlást (13, 14, 21, 37). A vinpocetin javítja az agyi glükózfelvételt („uptake”), bár magát az agyi glükózmetabolizmust közvetlenül nem fokozza (17). Az agyi oxigénkivonás és -felhasználás növelése (4, 38), illetve antioxidáns tulaj-
donsága (23), valamint újonnan felfedezett feszültségfüggő Na+-csatorna-gátló hatása révén (1, 39) neuroprotektív hatása is valószínű (18). A vinpocetin per os vagy infúziós adásának nagy hazai hagyományai vannak (24). A vinpocetin in vitro hatásainak széles körű vizsgálata mellett számos klinikai vizsgálatot is végeztek a szer in vivo hatásainak értékelésére (25, 26), de nem vizsgálták a regionális és globális agyi keringésre, illetve metabolizmusra gyakorolt hatását emberen. A vinpocetin regionális és globális agyi glükózfelvételre és -metabolizmusra gyakorolt hatását vizsgáltuk 12 betegen, akik hónapokkal korábban territoriális típusú ischaemiás stroke-ot (szélütést) szenvedtek. PET-vizsgálattal a glükózmetaboliz-
Rövidítések: FDG = 18F-fluoro-deoxi-D-glükóz; gCMRglu = globális glükózanyagcsere; GMR = glucose metabolic rate (glükózmetabolizmus intenzitása); PET = pozitronemissziós tomográfia; rCMRglu = regionális glükózanyagcsere; ROI = region of interest (vizsgált terület)
Orvosi Hetilap 2001, 142 (9), 443–449.
443
must, SPECT-tel a regionális agyi véráramlást, transcranialis Dopplerrel (TCD) pedig az a. cerebri mediában áramló vér sebességét és a pulzatilitási index (a perifériás érellenállás paramétere) változásait mértük a kezelés előtt és után. A vizsgálatok legfontosabb eredményeit a nemzetközi irodalomban a közelmúltban már közöltük (12, 36).
Betegek és módszerek Betegek A vizsgálatok a Debreceni Egyetem Neurológiai Klinikáján, Nukleáris Medicina Központjában és PET Centrumában történtek. A betegek életkora 55–70 év között volt. Miután részletes tájékoztatást kaptak a vizsgálat célkitűzéseiről, menetéről és veszélyeiről, a betegek és/vagy hozzátartozók írásos beleegyező nyilatkozatot tettek a Helsinki Nyilatkozatnak (5) megfelelően. A vizsgálatot jóváhagyta a Debreceni Egyetem Etikai Bizottsága. Vizsgálatainkban 12 beteg vett részt (8 férfi, 4 nő), akiket vinpocetinnel (Cavinton , Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt., Budapest) kezeltünk. Valamennyi beteg korábban territoriális típusú ischaemiás stroke-ot (szélütést) szenvedett el, de residualis hemiparesisük ellenére önállóan járóképesek maradtak. Az ischaemiás stroke és a vizsgálat között legalább 5 hónap telt el (átlag ± S. D.: 13,4 ± 11,9 hónap). Minden betegben a territoriális típusú infarktus az a. cerebri media (ACM) által ellátott területen volt. Öt betegben az ACM-infarktust csak az egyik féltekében lehetett igazolni (3-ban a jobb, 2-ben a bal), míg 7 betegben mindkét féltekében volt infarktus, de az egyik oldalon szignifikánsan nagyobb kiterjedésű (a súlyosabb infarktus alapján „károsodott féltekét”, illetve „ellenoldali féltekét” jelöltünk ki). Az infarktust két független szakorvos T2 súlyozású MRI-felvétel alapján diagnosztizálta. Technikai okok miatt (lacunaris infarktus, súlyos diabetes, hiányzó vérminták) 3 beteg PET-adatait nem értékeltük, egy betegnél a TCD-vizsgálat adatait nem lehetett értékelni.
A vizsgálat menete A hónapokkal korábbi kórházi kezelésre akut ischaemiás stroke miatt volt szükség, melyet a klinikai tünetek, CT- és MRIfelvételek alapján diagnosztizáltunk. A klinikai állapot súlyosságát az Orgogozo Skála (28), a Skandináv Neurológiai Skála (Scandinavian Neurological Scale: SNS) (35) és az Egyesített Stroke Skála (Unified Stroke Scale: UNS) (7) alapján becsültük. Az akut szakasz lezajlása után a betegeket rendszeresen ellenőrizték a Neurológiai Klinika neurológusai. A PET-vizsgálat előtt a betegek belgyógyászati és neurológiai állapotát újból megvizsgáltuk, új MRI- és laboratóriumi vizsgálatok készültek. A vizsgálat során a betegek 3 napot töltöttek a klinikán. Az első napon ellenőriztük a betegek klinikai statusát, MRI és egyénre szabott fejrögzítő sisak készült (3, 11). A második napon a beteg 500 ml fiziológiás sóoldatot (Salsol) kapott intravénás infúzióban, melyet közvetlenül a kezelés végén PET-, majd SPECT- és TCD-vizsgálat követett. A harmadik napon a betegek 20 mg vinpocetint kaptak 500 ml Salsol-infúzióban. Közvetlenül a kezelés után PET-, majd SPECT- és TCDvizsgálatot végeztünk, ellenőrizve a betegek klinikai állapotát.
Anatómiai képalkotás Az MRI-, SPECT- és PET-felvételek során a cantomeatalis vonal és a képszeletek síkja egymással párhuzamos volt. Az MRI-felvételeket (T1 és T2 súlyozott képek) minden beteg esetében Shimadzu SMT-100X 1.0 T scannerrel készítettük. Az MRI-felvételeken kirajzolódó infarktus alapján határoztuk meg a PET-felvételeken a vizsgált régiókat (region of interest, ROI). Különös gondot fordítottunk az egymásnak megfelelő MRI- és PET-metszetek egyeztetésére, annak érdekében, hogy az MRI-felvételen kijelölt infarktus kontúrja a lehető legpontosabban kerüljön a PET-metszetre.
PET-vizsgálatok A PET-vizsgálatok során a betegek egyedi készítésű műanyag fejrögzítőt viseltek (3, 11), mely a fejet azonos helyzetben rögzí-
444
tette a két PET-felvétel során (vinpocetin-kezelés előtt és után). A betegek jobb, illetve bal vena cubitalisába egy-egy kanült vezettünk: egyiket a vinpocetin nélküli, illetve vinpocetint tartalmazó fiziológiás sóoldat infúziójához, a másikat az izotóp vér-, illetve plazmaszint-idő görbéjének meghatározására szolgáló vérminták gyűjtésére, valamint a jelzett anyag beadásához. A vérminták további analízisét Phelps és munkatársa (29), illetve Huang és munkatársai (15) módszere szerint végeztük. A PETvizsgálatok Roland és Friberg (32) nyomán az érzékszervi ingerek kikapcsolása mellett történtek. A PET-felvételhez szükséges jelzett anyagot közvetlenül az infúzió után adtuk be. A vizsgálat első napján a betegek 45 percen át 500 ml Salsolinfúziót kaptak, közvetlenül ez után történt a PET-alapértékek rögzítése. A második vizsgálati napon a betegek 20 mg vinpocetint kaptak 500 ml Salsol-infúzióban 45 perc alatt, majd közvetlenül az infúzió után került sor a második PET-vizsgálatra. A mennyiségi PET-vizsgálatokat GE 4096 Plus típusú, síkban 5 mm-es felbontású és egymástól 6,5 mm távolságra lévő metszeteket készítő, egésztest PET-kamerával (34) végeztük. 2-(18F)-fluoro-2-deoxi-D-glükózt (FDG) használtunk jelzőanyagként, melyet 10 másodperces bolus injekcióban adtunk be a cubitalis vénába az adatgyűjtés elindításakor (a radioaktivitás 0,15 ± 0,02 mCi/kg volt, melyet 5 ml fiziológiás sóoldatban adtunk be). A PET-kamerával történő adatgyűjtés, illetve a vérminták vétele a jelzett anyag beadásakor kezdődött. Az emiszsziós felvételek adatait 60 percen keresztül gyűjtöttük. A jelzett anyag vérszint-idő görbéit a betegtől manuálisan vett vérminták aktivitásából és a mintavételi intervallumokból határoztuk meg.
A PET-adatok feldolgozása és értékelése A PET-mérések és a radioaktivitás vérszint-idő görbéje alapján a regionális agyi radioaktivitás-koncentrációkból minden beteg esetében számítottuk a vizsgált térfogatelemben a regionális cerebralis glükózmetabolizmust (CMRglu) és a kinetikai állandókat (K1, k2, k3). A számításokat a „klasszikus” három-kompartmentes tracer kinetikai modellen alapuló, módosított Kuwabara-modell alapján végeztük, minden betegnél azonos állandó (lumped constant, LC = 0,42) alkalmazásával (2, 19). A két PET-felvétel közötti – a fejrögzítő alkalmazása ellenére is előforduló – pozicionálási különbségeket Woods és munkatársai módszerével (40), Emri és munkatársai (8) által leírt módon (automatikus algoritmussal) korrigáltuk. Az agyi glükózmetabolizmust (CMRglu) és a kinetikai állandókat (K1, k2, k3), minden betegnél a következő anatómiai régiókban határoztuk meg: – teljes agy; – a teljes ellenoldali félteke; – a teljes károsodott félteke; – az infarktus területe; – az infarktus területen kívüli, de ACM terület (peristroke vagy infarktust körülvevő terület); – az ACM területén kívüli terület a károsodott féltekében (az a. cerebri anterior és posterior ellátási területei). Az egyes régiókban a vinpocetin-kezelés előtt és után mért globális és regionális agyi glükózmetabolizmust és a kinetikai állandókat egymintás Student t-próbával hasonlítottuk össze.
TCD-vizsgálatok A vinpocetin-kezelés előtt és után TCD-vizsgálatokat végeztünk TCD–EME-62-2B típusú (Eden Medizinische Elektronik, Überlingen) 2 MHz szondával, a mérési mélység 55 mm volt. Mértük: – az ACM átlagos véráramlási sebességét (cm/s); – az áramlási sebesség százalékos változását vinpocetinkezelés után; – az áramlási sebességek arányát a károsodott és ellenoldali féltekében; – a pulzatilitási indexet [PI = (szisztolés csúcssebesség – diasztolés csúcssebesség)/idő szerint átlagolt áramlási sebesség]; – a PI százalékos változását, illetve – a PI arányát a károsodott és ellenoldali féltekében.
SPECT-vizsgálatok
náv Neurológiai Stroke Skála: 51,51 ± 8,91 versus 51,58 ± 8,80; Egyesített Stroke Skála: 26,75 ± 5,11 versus 26,83 ± 5,02 a vinpocetin-kezelés előtt és után).
99
A SPECT-vizsgálatokat 7–800 MBq [ Tc]-HMPAO (hexametilén-propilén-amin-oxim) alkalmazásával, hanyatt fekvő betegeken, kétfejes Apex Helix SPECT kamerával (Elscint, Israel) végeztük. Az első és második vizsgálatban közel azonos dózisokat alkalmaztunk. A beteg fejét a cantomeatalis vonalhoz viszonyítva pozicionáltuk, oly módon, hogy a kép síkja a cantomeatalis síkkal párhuzamos legyen. Ez az eljárás azt is biztosította, hogy a beteg feje azonos helyzetben volt a kezelés előtt, ill. a kezelés után készült felvétel során. Az adatok kvantitatív értékelését a vizsgált területen mért beütésszámok alapján végeztük. Az adatok értékeléséhez 4 szomszédos metszet összegképét használtuk. Az összegképen szimmetrikusan a következő vizsgálati területeket azonosítottuk: – a. cerebri anterior (ACA); – a. cerebri media (ACM); – a. cerebri posterior (ACP); – féltekék. A vizsgált területeket a radiológiában és a nukleáris medicinában bevett gyakorlat szerint az agyi artériák ellátási területeinek megfelelően jelöltük ki. Azonosítottuk a stroke által károsodott területet is. (Az egymást követő elemzések során a szomszédos metszetek hasonló vizsgálati területeit átlagoltuk, ezért a mérési eredmények egy pseudo-háromdimenziós térfogatra vonatkoznak.) Mivel a SPECT-adatok nem abszolút értékek, csak relatív változásokat analizálhattunk: – először valamennyi SPECT-vizsgálatban (jobb, illetve bal o.) az ACP területén mért beütésszámokat átlagoltuk és annak képpontonkénti (pixelenkénti) átlagértéket tekintettük 100%-nak; – az így kapott átlagértékhez hasonlítottuk a többi vizsgálati területen kapott ROI átlagokat (beütésszám/pixel) és az eredményt százalékban fejeztük ki. – ezt követően a vinpocetin-kezelés előtt és után mért értékeket hasonlítottuk össze és a vinpocetin hatására bekövetkező változásokat szintén százalékban fejeztük ki. Mivel a vinpocetin-kezelés előtt és után kapott globális átlagos beütésszámok egyik betegben sem különböztek szignifikánsan egymástól (100, illetve 98%), csak a különböző régiókban tapasztalható beütésszámok relatív változásait, vagyis a regionális véráramlás relatív változásait értékeltük az egyes vizsgálati területeken (6, 22).
PET-vizsgálatok Metabolikus és kinetikai paraméterek a vinpocetin-kezelés előtt. A PET-vizsgálattal különböző agyi régiókban vinpocetin-kezelés előtt és után meghatározott glükózmetabolizmus mértékét és a kinetikai állandókat az 1. táblázat tartalmazza. A vinpocetin-kezelés előtt a károsodott félteke átlagos CMRglu-értéke (5,62 mg/100 g/min) szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az ellenoldali félteke átlagos CMRglu értéke (6,86 mg/100 g/min, p = 0,006). A károsodott féltekében tapasztalható metabolizmuscsökkenés azonban nem volt homogén: a stroke-os terület alacsony glükózmetabolizmusához (5,47 mg/100 g/min) a stroke körüli területek fokozott metabolizmusa társult (8,73 mg/100 g/min, p = 0,003). A kinetikai állandókban is hasonló regionális különbségeket észleltünk (1. táblázat). A kinetikai állandók értéke alacsony volt a stroke területén és megnőtt az infarktussal szomszédos területeken. E régiók között mindhárom kinetikai állandó esetében szignifikáns volt a különbség (p < 0,01). Metabolikus és kinetikai paraméterek a vinpocetin-kezelés után. Az agy egészét, illetve a különböző agyi régiókat tekintve, a vinpocetin-kezelés nem okozott szignifikáns változást sem a gCMRglu, sem az rCMRglu, sem a glükózfoszforiláció (hexokináz-aktivitás intenzitása: k3) értékeiben. A kezelés azonban szignifikáns változást eredményezett a glükózfelvétel és -leadás sebességét leíró K1 és a k2 sebesség állandókban. A globális (azaz egész agyra vonatkozó) K1 és k2-értékek egyaránt szignifikánsan nőttek. A regionális K1 és k2-értékek szintén szignifikánsan emelkedtek a teljes ellenoldali féltekében, valamint a károsodott féltekében is, az ACM területeken kívül eső régiókban (1. táblázat). Ezek a változások az egyes és az átlagolt PET-felvételeken is láthatók (1–2. ábra).
Eredmények A betegek neurológiai statusa A neurológiai skálákon nem észleltünk szignifikáns változást az egyszeri vinpocetin-kezelés hatására (Orgogozo Stroke Skála 81,66 ± 16,06 versus 82,08 ± 16,71; Skandi-
TCD-vizsgálatok A károsodott oldali ACM-ban nem szignifikánsan csökkent a véráramlási sebesség a vinpocetin-kezelés hatásá-
1. táblázat: Átlagolt globális és regionális agyi glükózmetabolikus értékek és kinetikai konstansok vinpocetin-kezelés elõtt és után
Régió
Vinpocetin-infúzió előtt
CMRglu (mg/min/100 g ± SEM) egész agy 6,24 ± 0,30 ellenoldali félteke 6,86 ± 0,37 károsodott félteke 5,62 ± 0,34 infarktus 5,47 ± 0,43 infarktusközeli régió 8,73 ± 0,65 ACA-ACP régió 4,60 ± 0,04 k2(l/min) egész agy 0,20 ± 0,02 ellenoldali félteke 0,21 ± 0,02 károsodott félteke 0,20 ± 0,02 infarktus 0,10 ± 0,01 infarktusközeli régió 0,26 ± 0,02 ACA-ACP régió 0,20 ± 0,03
Vált. p(%) érték Szignif.
után 6,21 6,80 5,64 5,00 7,60 5,15
± ± ± ± ± ±
0,03 –1 0,02 –1 0,02 0 0,01 –9 0,04 –12 0,04 +12
0,48 0,44 0,48 0,06 0,08 0,18
NS NS NS NS NS NS
0,26 0,26 0,28 0,10 0,32 0,30
± ± ± ± ± ±
0,03 0,02 0,02 0,01 0,04 0,04
0,04 0,03 0,01 0,22 0,09 0,04
*
+27 +23 +42 –6 +23 +66
* *
NS NS *
Vinpocetin-infúzió előtt K1(ml/min/mg) 0,10 ± 0,00 0,11 ± 0,01 0,09 ± 0,01 0,08 ± 0,01 0,15 ± 0,01 0,08 ± 0,01 k3 (l/min) 0,12 ± 0,01 0,12 ± 0,01 0,10 ± 0,07 0,10 ± 0,01 0,13 ± 0,01 0,09 ± 0,01
Vált p(%) érték Szignif.
után 0,12 0,13 0,11 0,09 0,15 0,12
± ± ± ± ± ±
0,01 0,01 0,02 0,01 0,02 0,02
+21 +19 +18 +11 +7 +66
0,04 0,02 0,10 0,11 0,33 0,02
0,11 0,11 0,11 0,10 0,13 0,11
± ± ± ± ± ±
0,01 –1 0,01 –3 0,02 +9 0,01 –6 0,02 0 0,02 +26
0,49 0,39 0,22 0,22 0,35 0,14
* *
NS NS NS *
NS NS NS NS NS NS
* p<0,05; NS = nem szignifikáns
445
1. ábra: Az agyi glükóz-anyagcsere intenzitásának (CMRglu) eloszlása
Egy kiválasztott beteg FDG–PET-vizsgálatából transaxialis metszetet mutat be az A és B panel vinpocetin-kezelés elõtt, ill. után. (HBA konvenció, z = 7 mm, az érintett féltekét fehér nyíllal jelöltük). Ugyanezen magasságú (z = 7 mm) metszetekben mutatják be az egész betegpopulációra átlagolt eloszlásokat a C és D panelek. A µmol/100 g/perc egységekben kifejezett metabolikus intenzitás-értékek számítása, azzal a feltételezéssel történt, hogy az FDG-akkumuláció arányos a CMRglu-mennyiséggel. (CMRglu színskála: < 24: sötétkék; 24–30: világoskék; 30–36: zöld; 36–42: sárga; 42–48: narancssárga; > 48: piros, fehér). A kezelés elõtti, ill. utáni átlagolt CMRglu-eloszlásoknak a HBA (Human Brain Atlas, 33-as ref.) templátagy felszínére vetített képe (károsodott félteke) látható az E és F paneleken. Színes sáv utal az agy azon részére, amely minden PET-vizsgálat során a kamera látóterén belül volt. Színezett kérgi területként jelennek meg azon régiók, amelyekben a CMRglu értéke meghaladja a 40 µmol glükóz/100 g/perc értéket. Az E és F panelek összehasonlítása, arra utal, hogy a kezelés után (F panel) a stroke által károsított féltekében, a kórosan alacsony agykérgi metabolizmusú területek nagysága csökken. (Az ábrák közlése a J. of Neuroimaging engedélyével történt; 36-os ref.)
ra (57,1 ± 6,3 versus 55,8 ± 6,2 cm/s [az értékeket átlag ± SD alakban tüntettük fel]), míg az ellenoldali ACM-ban nem szignifikánsan növekedett (56,6 ± 3,6 versus 58,7 ± 5,7 cm/s). A pulzatilitási index (PI) nemcsak a károsodott, hanem az ellenoldali féltekében is emelkedett a kezelés hatására, de a növekedés a károsodott oldalon nagyobb volt, mint az ellenoldali féltekében (22,3 ± 9,6% v. 8,3 ± 6,6%). A fenti változások egyike sem volt statisztikailag szignifikáns. A károsodott és az ellenoldali féltekékben mért paraméterek hányadosai (károsodott/ellenoldal) azonos tendenciát jeleztek: a sebességhányadosok csökkentek vinpocetin-kezelés hatására (0,99 ± 0,08 v. 0,91 ± 0,07), míg a károsodott oldal/ellenoldal pulzatilitási indexeiből képzett hányados növekedett a kezelés után (1,14 ± 0,13 v. 1,22 ± 0,13), azonban a változások nem voltak szignifikánsak. 446
SPECT-vizsgálatok A változások nem voltak szignifikánsak. Az a. cerebri anterior és media régiójában a véráramlás kissé növekedett; a fenti sorrendben: 2,0 és 1,9% az ellenoldalon, ill. 1,7 és 0,2% a károsodott oldalon.
Megbeszélés Ezen vizsgálat elsődleges célja az egyszeri iv. infúzióban adott vinpocetin hatásának tanulmányozása volt. Azért választottunk olyan betegeket, akik territoriális típusú stroke-ban szenvedtek, mivel feltételeztük, hogy a betegekben legalább 3 különböző metabolizmusú régió különíthető el: – az infarktus területe;
2. ábra: Az agyi glükóz-anyagcsere háromdimenziós megjelenítése az agyban, az érintett félteke felõl nézve
A fiziológiás mértéket elérõ glükóz-anyagcsere pirossal van jelölve; ahol ez nem látható, ott a glükóz-anyagcsere kórosan alacsony. Az agyból az érintett félteke egy része „ki van metszve”, így láthatóvá válnak a törzsdúcok, a thalamus és a corpus callosum. Az ellenoldali félteke rostralis része is, így láthatóvá válnak a törzsdúcok, a thalamus és a corpus callosum. Az ellenoldali félteke rostralis része is „el van távolítva”, így látható, hogy az ellenoldalon az egész agykéregben egyenletes a kérgi glükóz-anyagcsere. A károsodott oldalon az arteria cerebri media területén a glükóz-anyagcsere nagy területeken kiesett vagy elmarad a normális értékektõl (a stroke által károsított területek). A bal oldali panelen (A) a kezelés elõtt, a jobb oldali panelen (B) a kezelés utáni állapot látható. Jól érzékelhetõ, hogy a kezelés után az alacsony glükóz-anyagcseréjû terület csökken.
– az infarktus szomszédságában levő terület; – a post-stroke betegek ellenoldali, neurológiai tünetet nem produkáló féltekéje. Elsősorban az agyi glükózmetabolizmus intenzitását és annak kinetikai paramétereit mértük PET segítségével post-stroke állapotban levő betegeken. A hemodinamikai paraméterekben bekövetkező változásokat is értékeltük TCD-vel és SPECT-tel. PET-vizsgálat Vizsgálatunk kvantitatív értékelése az agyi glükózfelvétel és -felhasználás radioligand kinetikai modelljén alapult és a változásokat az agyi glükózmetabolizmus sebessége (rCMRglu), illetve a kinetikai állandók felhasználásával elemeztük (2). Az egyszeri infúziós vinpocetin-kezelés nem okozott szignifikáns változást a globális és regionális agyi glükózmetabolizmus intenzitásában. A kezelés ugyanakkor szignifikánsan növelte mind a K1, mind a k2 kinetikai állandókat (azaz a glükóz agyi felvételének [„uptake”] és leadásának [„release”] sebességét jelző paramétereket) az egész agyban, valamint az egyes régiókban. A K1 szignifikánsan nőtt az ellenoldali féltekében és a károsodott féltekének nem az ACM által ellátott területein. A k2 szignifikánsan növekedett mind a károsodott, mind az ellenoldali féltekében, valamint a károsodott félteke azon területein is, melyeket nem az ACM látott el. Ugyanakkor a hexokináz-aktivitást jelző k3 paraméterrel kapcsolatban nem tapasztaltunk statisztikailag szignifikáns változást az egyes agyi régiókban. A vizsgált térfogatelemek összetételük szerint inhomogének voltak és az egyes összetevők hatását nem választottuk külön a számítások során. Míg a teljes agynak, illetve az ellenoldali féltekének megfelelő térfogatelemek kérgi és subcorticalis szürkeállományt, fehérállományt és agykamrai tereket foglaltak magukba, addig az infarktusos térfogatelem főleg kérgi szürkeállományt és kisebb mértékben subcorticalis fehérállományt tartalmazott. Az infarktus területén kívüli, de az ACM ellátási területére eső régiók elsősorban corticalis szürkeállományból álltak. A károsodott félteke fennmaradó, az előbbi két régió nélküli ré-
szének megfelelő térfogatelem kérgi szürkeállományt, subcorticalis szürkeállományt, fehérállományt és agykamrai tereket foglalt magában. A vizsgált térfogatelemek metabolikus és kinetikai paramétereinek inhomogenitása nemcsak az anatómiai összetétellel, hanem a betegség patofiziológiájával is összefügghet. Az MRI alapján infarktusnak minősített régióban drasztikusan csökkent glükózmetabolizmust mértünk, de az infarktusos területével szomszédos szürkeállományban (i) hipo-, (ii) normo- és (iii) hipermetabolikus területek egyaránt előfordultak. A glükózmetabolizmus sebessége és a kinetikai állandók szignifikánsan alacsonyabbak voltak az infarktus területén, mint a szomszédos régiókban. Különösen szembeötlő volt a különbség, ha az infarktus területének értékeit az ACM ellátási területére eső, nem infarktusos régiókkal hasonlítottuk össze. Az utóbbi területek glükózmetabolizmusa és kinetikai állandói szignifikánsan nagyobbak voltak, mint a teljes agyra kapott értékek. Ez a körülmény azt jelzi, hogy a hipometabolikus infarktusos régiót hipermetabolikus kérgi terület veszi körül. Mivel a vizsgálatba bevont populáció post-stroke betegekből állt, feltételezhető, hogy a stroke-ot követő folyamatok (például reaktív hypervascularisatio) magyarázhatják az infarktust körülvevő „perem” fokozott metabolikus aktivitását. Másfelől, ugyanezen régiók viszonylag „érzéketlenek” az egyszeri infúziós vinpocetin-kezelés hatásaival szemben, jelezvén, hogy e területek szövetállománya anatómiailag és/vagy élettanilag némileg különbözik a normális agyszövettől.
A vinpocetin statisztikailag szignifikáns hatásai a viszonylag egészséges agyszövetben jelentkeztek: a teljes ellenoldali féltekében és a károsodott félteke ACA és ACP által ellátott területein. Az egyszeri vinpocetin-infúzió szignifikánsan növelte ezen régiók K1 és k2 paramétereit és a hatás az érintett félteke „egészséges” régióiban volt a legkifejezettebb. A károsodott féltekében, azon belül az ACA és ACP által ellátott területeken a k3 állandó (következésképpen a glükózfoszforiláció sebessége is) növekedett, bár a változások nem voltak statisztikailag szignifikánsak. Mindenesetre a fenti megfigyelések egyértelmű tendenciát igazoltak: a post-stroke betegek viszonylag egészséges, a stroke által közvetlenül nem károsított agyszövetében az egyszeri vinpocetin-kezelés meggyorsította a glükóz-anyagcserét. Az emberen észleltek a korábbi állatkísérletek tapasztalatait erősítik meg (17). 447
TCD-vizsgálatok Stroke-betegeken TCD-vel általában két fontos paramétert vizsgálnak: a véráramlás sebességét és a pulzatilitási indexet (PI) (10). Mindkét paramétert számos tényező befolyásolja, beleértve a distalis erek rezisztenciáját, a szív kontraktilitását, az aortainsufficientiát, a megnövekedett intracranialis nyomást, a cerebralis microangiopathiát stb. (9, 16, 20, 30, 31). Általában a PI növekszik, ha nő a distalis vascularis rezisztencia (27). A vinpocetin-infúzió megnövelte a pulzatilitási indexet mindkét féltekében, mégpedig valamivel jelentősebben az érintett oldali (22,3 ± 9,6%), mint az ellenoldali féltekében (8,3 ± 6,6%). Mivel a pulzatilitási indexet befolyásoló tényezők (szív kontraktilitása, aortainsufficientia, megnövekedett intracranialis nyomás, cerebralis microangiopathia stb.) nem változtak a kezelés előtt és után, feltételezhető, hogy a változásért a vizsgált szer felelős. E vizsgálatban tapasztalt tendenciák utalhatnak arra, hogy post-stroke betegek károsodott, ill. ellenoldali féltekéjében az ACM területének arteriolái másként reagálnak a vinpocetinre (a károsodott félteke ACM területén a perifériás érellenállást növelve). SPECT-vizsgálatok Bár a SPECT-mérések nem tesznek lehetővé kvantitatív meghatározásokat, a vizsgálat során kapott eredmények megerősítették a TCD-mérésekkel tett megfigyeléseket. Az adatok azt mutatják, hogy a vinpocetin-kezelés a regionális agyi keringés enyhe átrendeződéséhez vezet: kezelés után a teljes ellenoldali félteke több vért kap, mint az érintett félteke, bár a különbség nem szignifikáns.
Következtetés A vizsgálat eredményei azt jelzik, hogy a vinpocetin növeli a glükóznak a vér kompartmentből az intracelluláris térbe történő felvételét, ill. a leadását. A glükózextrakció növekedését elsősorban a stroke által nem károsított agyi szövetekben (a teljes ellenoldali féltekében és a károsodott félteke ACA és ACP által ellátott területein) figyelhetjük meg. Mivel a perifériás érellenállást jellemző pulzatilitási index jobban növekedett a károsodott félteke ACM-ájában, mint az egészséges féltekében, elképzelhető, hogy féltekei áramlási átrendeződést eredményez a vinpocetin. Mivel a TCD-változások nem szignifikánsak, ez a megfigyelés további vizsgálatokat igényel. A jövőbeni megfigyelések alapján lehet majd eldönteni, hogy a vinpocetin hemodinamikai hatásait a glükózfelvétel és -leadás jellemzőinek megváltozása eredményezi-e vagy a hemodinamikai hatások függetlenek az utóbbiaktól, esetleg éppen a hemodinamikai hatások az elsődlegesek. Megfigyeléseink, melyek a vinpocetin agyi metabolizmust és hemodinamikát befolyásoló hatását jelzik post-stroke betegeken, egyúttal arra is utalnak, hogy további vizsgálatok szükségesek a vinpocetin cerebralis keringésre és metabolizmusra gyakorolt hatásaival kapcsolatban. Köszönetnyilvánítás: A szerzők ezúton is köszönetüket fejezik ki Cselényi Zsolt dr.-nak (Department of Neuroscience, Karolinska Institute, Stockholm) a háromdimenziós ábrák elkészítésében való közreműködéséért.
448
IRODALOM: 1. Ádám-Vizi V.: A Na+-csatorna-gátlók neuroprotektív hatása ischaemiában: az ischaemia patomechanizmusának elméleti alapjai. Orv. Hetil., 2000, 141, 1279–1286. – 2. Balkay, L., Molnár, T., Boros, I. és mtsai: Quantification of FDG uptake using kinetic models. In Positron emission tomography: A critical assessment of recent trends. Szerk.: Gulyás B., Müller-Gärtner, H. W. Dordrecht: Kluwer, 1998, 153–162. old. – 3. Bergström, M., Boëthius, J., Eriksson, J. és mtsai: Head fixation device for reproducible positron alignment in transmission CT and positron emission tomography. J. Comput. Assist. Tomogr., 1981, 5, 136–141. – 4. Bíró, K., Kárpáti, E., Szporny, L.: Protective activity of ethyl apovincaminate on ischaemic anoxia of the brain. Arzneimittel-Forschung, 1976, 26, 1918–1920. – 5. Brit. Med. J.: Human experimentation. Code of ethics of the World Medical Association. Declaration of Helsinki. 1964, ii 177. oldal – 6. Catafau, A. M., Lomena, F. J., Pavia, J. és mtsa: Regional cerebral blood flow pattern in normal young and aged volunteers: a HMPAO–SPECT study. Eur. J. Nucl. Med., 1996, 23, 1329–1337. – 7. Edwards, D. F., Chen, Y. W., Diringer, M. N.: Unified neurological stroke scale is valid in ischemic and hemorrhagic stroke. Stroke, 1995, 26, 1852–1858. – 8. Emri, M., Márián, T., Kövér, G. és mtsai: Registration: a powerful tool to combine information provided by different imaging modalities. In Positron emission tomography: A critical assessment of recent trends. Szerk.: Gulyás B., Müller-Gärtner, H. W. Dordrecht: Kluwer, 1998, 143–151. old. – 9. Förstl, H., Biedert, S., Hewer, W.: Multiinfarct and Alzheimer-type dementia investigated by transcranial Doppler sonography. Biol. Psych., 1989, 26, 590–594. – 10. Gosling, R. G., King, D. H.: Arterial assessment by Doppler shift ultrasound. Proc. R. Soc. Med., 1974, 67, 447–449. – 11. Greitz, T., Bergström, M., Boëthius, J. és mtsai: Head fixation device for integration of radiodiagnostic and radiotherapeutic procedures. Neuroradiol., 1980, 19, 1–6. – 12. Gulyás, B., Csiba, L., Kerényi, L. és mtsai: The effect of a single dose intravenous vinpocetine on chronic stroke patients. A PET study. In Positron emission tomography: A critical assessment of recent trends. Szerk.: Gulyás B., Müller-Gärtner, H. W. Dordrecht: Kluwer, 1998, 153–162. old. – 13. Hayakawa, M.: Effect of vinpocetine on red blood cell deformability in stroke patients. Arzneimittel-Forschung, 1992, 42, 425–427. – 14. Hayakawa, M.: Effect of vinpocetine on red blood cell deformability in vivo measured by a new centrifugation method. Arzneimittel-Forschung, 1992, 42, 281–283. – 15. Huang, S. C., Phelps, M. E., Hoffman, E. J. és mtsai: Noninvasive determination of local cerebral glucose metabolic rate in man. Am. J. Physiol., 1980, 238, E69–E82. – 16. Isaka, Y., Okamoto, M., Ashida, K. és mtsa: Decreased cerebrovascular dilatory capacity in subjects with asymptomatic periventricular hyperintensities. Stroke, 1994, 25, 375–381. – 17. Jucker, M., Meier-Ruge, W., Baettig, K.: Relative regional changes in 2-deoxyglucose uptake reflect cognitive performances in aged and adult rats. Effects of brovincamine and vinpocetine. Psychopharmacol., 1988, 96, 29. – 18. Kiss B., Kárpáti E.: Vinpocetin hatásai, hatásmechanizmusa. Act. Pharmaceut. Hung., 1996, 66, 213–224. – 19. Kuwabara, H., Evans, A., Gjedde, A.: Michaelis-Menten constrains improved cerebral glucose metabolism and regional lumped constant measurement with F18fluorodeoxyglucose. J. Cereb. Blood Flow Metab., 1990, 110, 180–189. – 20. Kuwabara, H., Ichiy, Y., Ostuka, M. és mtsai: Cerebrovascular responsiveness to hypercapnia in Alzheimer’s dementia and vascular dementia of the Binswanger type. Stroke, 1992, 23, 594–598. – 21. Kuzuya, F.: Effects of vinpocetine on platelet aggregability and erythrocyte deformability. Therap. Hung., 1985, 33, 22–34. – 22. Matsuda, H., Tsuji, S., Shuke, N. és mtsa: Noninvasiv measurement of regional cerebral blood flow using technetium-99m hexametilenpropil amine. Eur. J. Nucl. Med., 1993, 20, 391–401. – 23. Miyamoto, M., Murphy, T., Schnaar, R. L. és mtsa: Antioxidants protect against glutamate-induced cytotoxicity in a neuronal cell line. J. Pharm. Exp. Therap., 1989, 250, 1132–1140. – 24. Nagy Z. (szerk.): Stroke ellátás. Springer Hungarica, Budapest, 1994. – 25. Nagy, Z., Bönöczk, P., Pánczél, G. és mtsa: Cavinton review. Praxis, 1996, 5, 1–6. – 26. Nagy Z., Vargha P., Kovács L. és mtsa: Cavinton metaanalízis. Krónikus cerebrovascularis betegségek vinpocetin kezeléséről folytatott duplavak, placebokontrollált nemzetközi vizsgálatok metaanalízise. Praxis, 1998, 7, 63–68. – 27. Newell, D. W., Aaslid, R.: Transcranial Doppler:
clinical and experimental uses. Cerebrovasc. Brain Metab., 1992, 4, 122–143. – 28. Orgogozo, J. M.: Evaluation of treatments in ischemic-stroke patients. In Clinical Trial Methodology in Stroke. Szerk.: Mallire Tindall, London, 1989, 35–53. old. – 29. Phelps, M. E., Huang, S. C., Hoffman, E. J. és mtsai: Tomographic measurements of local cerebral glucose metabolic rate in humans with 2-[F18]fluoro-2-deoxy-D-glucose: validation of method. Ann. Neurol., 1979, 6, 371–388. – 30. Provinciali, L., Minciotti, P., Ceravolo, G. és mtsai: Transcranial Doppler sonography as a diagnostic tool in vascular dementia. Eur. Neurol., 1990, 30, 98–103. – 31. Ries, F., Horn, R., Hillekamp, J. és mtsai: Differentation of multi-infarct and Alzheimer dementia by intracranial hemodynamic parameters. Stroke, 1993, 24, 228–235. – 32. Roland, P. E., Friberg, L.: Localization of cortical areas activated by thinking. J. Neurophys., 1985, 53, 1219–1243. – 33. Roland, P. E., Graufelds, C. J., Wählin, J. és mtsai: Human Brain Atlas: For high-resolution functional and anatomical mapping. Hum. Brain Mapping, 1994, 1, 173–184. – 34. Rota K. E., Herzog, H., Schmid, A. és mtsai: Performance characteristics of an eight-ring whole body PET scanner. J. Comp. Ass. Tomogr., 1990, 14, 437–445. –
35. Scandinavian Stroke Study Group: Multicenter trial of hemodilution in ischemic stroke: Background and study protocol. Stroke, 1985, 16, 885–890. – 36. Szakáll, S., Boros, I., Balkay, L. és mtsai: Cerebral effects of a single dose intravenous vinpocetine in chronic stroke patients: A PET study. J. Neuroim., 1998, 8, 197–204. – 37. Szobor, A., Klein, M.: Examinations of the relative fluidity in cerebrovascular disease patients. Therap. Hung., 1991, 40, 8–11. – 38. Tohgi, H., Sasaki, K., Chiba, K. és mtsa: Effect of vinpocetine on oxygen release of hemoglobin and erythrocyte organic polyphosphate concentrations in patients with vascular dementia of the Binswanger type. ArzneimittelForschung, 1990, 40, 640–643. – 39. Tretter, L., Ádám-Vizi, V.: The neuroprotective drug vinpocetine prevents veratridine-induced (Na+)i and (Ca2+)i rise in synaptosomes. Neurorep., 1998, 9, 1849–1853. – 40. Woods, R. P., Cherry, S. R., Mazziotta, J. C.: Rapid automated algorithm for aligning and reslicing PET images. J. Comp. Ass. Tomogr., 1992, 16, 620–633. (Vas Ádám dr., Budapest, Pf. 27. 1475)
449
