A depresszió és a fájdalom neurobiológiájának kapcsolata Komoly Sámuel
Fájdalom és depresszió • A depresszióban szenvedık több mint 75% szenved krónikus vagy visszatérı fájdalomtól(Lepine 2004) • Fordítva: a krónikus fájdalomban szenvedık 30-60% depressziós (is) (Bair et al 2003)
Visszatérı és/vagy krónikus fájdalommal járó betegségek prevalenciája Magyarországon (becsült adatok)
• Migrén: • Tenziós fejfájás (minimum) • Derékfájás (minimum) („point prev: 5-30%, „life time” prev. 60-70%) • Diabeteses polyneuropathia • Herpes zoster (incidenia) • Post zosteres neuralgia • Parkinson kór és szindrómák • Sclerosis multiplex
1 000 000 1 000 000 1 000 000
70-80 000 3-4000 11.7% (55 év felett) 15-20 000 6-8000
Összefüggés a fájdalom az alvás, a szorongás/depresszió között Fájdalom
Életminıségben jelentıs rosszabbodás Szorongás & Depresszió
Nicholson and Verma. Pain Med. 2004;5 (suppl. 1):S9-S27
Alvászavarok
Tyúk vagy a tojás… • Sokszor nem, vagy nehezen tisztázható, hogy mi volt elıbb (ti. fájdalom, vagy depresszió, vagy a fájdalom eleve a depresszió tünete volt…) • Mindenesetre a magas komorbiditás közös mechanizmusokat, patofiziológiai folyamatokat, idegrendszeri strukturális „átfedéseket” valószínősít • még kevéssé ismertek a depresszió és fájdalom kapcsolatának a neurobiológiai-alapja(i)
Fájdalom típusok (kategóriák) eredet szerint • nociceptív-fájdalom (külsı, belsı-visceralis) • idegi fájdalom („paradox, morfin rezisztens”) környéki idegrendszer: polineuropátiák (diabetes, neuralgia,
trauma, (mőtét), kompressziós), post zoosteres komplex regionális fájdalom-szindróma
központi idegrendszer: thalamus fájdalom, post stroke fájdalom, trigeminus neuralgia (SM-ben), migrén ….
• kevert (nociceptív+idegi) fájdalom • depresszióval, szomatizációs zavarral társuló (magyarázható?) fájdalom
A fájdalom hatásai • a fájdalmat észleljük, felismerjük, lokalizáljuk, • A fájdalom stressz: azonnali hatást gyakorol az autonóm (vegetatív) idegrendszerre, • megváltoztatja a viselkedésünket, félelmet, szorongást (agressziót) vált ki, • emlékezünk rá
• A krónikus fájdalom depresszió, (iatrogéniák eredményeként) fájdalomszemélyiség” kialakulásához vezethet (Kovács és mtsi, Clin Neurosci/Idegyógy Szle 2000:53:148-157)
PAIN-CONDUCTING PATHWAYS AND REFLEX ARCHES pathways
terminals
activity
spinothalamic tract
thalamus (VPL) sensory cortex
localization and discrimination of the pain
spinoreticulothalamic tract midline thalamic nuclei limbic cortex
pain motivation, affective and behavioral responses
spinoreticular tract
brainstem NE neurons, reticular formation
activation of the noradrenergic system
spinohypothalamic tract
hypothalamus
pain-evoked endocrine responses
spinomesencephalic tract
periaqueductal central gray
pain inhibition
sympatho-adrenal reflex
intermediolateral cell column - vegetative ganglia
pain-evoked autonomic responses (“alarm” reaction)
Palkovits Miklós ábrája
A fájdalom egyéb aspektusai • Intenzitás, lokalizáció, fajta – („lateralis pain system”): elsıdleges-másodlagos érzı kéreg • A fájdalom affektív komponense („medialis pain system”): kellemetlenség, motiváció (l. viscerális fájdalom) félelem, menekülés, agresszió • A fájdalom megélését nagymértékben befolyásolja aktuális érzelmi állapot, a figyelem, rassz, vallásosság, iskolázottság (és a iatrogéniák…!) • „maladaptatív response”, túlzott kétségbeesés (catastrophizing), elkeseredés, reménytelenség: ugyan az a fájdalom erısebben jelenik meg a tudatban és „negatívabb” affektív komponenssel • Utóbbira a depresszióban szenvedı predisponált
Fibromyalgia+depresszió
„emocionális allodynia” Irina A et al2008
„emocionális allodynia” Irina A et al 2008 • Depressziós, de (csak) fibromyalgiás betegek is (túl)érzékenyek fényre, tapintásra, „huzatra”, hidegre, melegre… olyan ingerekre amelyek önmagukban (egészségesek számára) semmi kellemetlen (affektív komponens) nem okoznak • Fájdalmaik vannak (fej, nyak, kismedence) • „”neurotikus”, „cédulás beteg”- (©)
Depresszió csökkenti a fájdalomküszöböt (?) vagy gyengül a centrális gátlás(?) „Azonos” fájdalom-érzet kiváltásához szükséges nyomás (hüvelykujjra): kontroll személyek: 6.9 kg fibromyalgiások (FM): 5.2 kg FM+major depresszió: 4.7 kg (p< 0.001)
PAIN-CONDUCTING PATHWAYS AND REFLEX ARCHES pathways
terminals
activity
spinothalamic tract
thalamus (VPL) sensory cortex
localization and discrimination of the pain
spinoreticulothalamic tract midline thalamic nuclei limbic cortex
pain motivation, affective and behavioral responses
spinoreticular tract
brainstem NE neurons, reticular formation
activation of the noradrenergic system
spinohypothalamic tract
hypothalamus
pain-evoked endocrine responses
spinomesencephalic tract
periaqueductal central gray
sympatho-adrenal reflex
intermediolateral cell column - vegetative ganglia
Palkovits Miklós ábrája
pain inhibition
pain-evoked autonomic responses (“alarm” reaction)
Centrális fájdalomgátlás anatómiai vázlata: periaqueductalis szürkeállomány
Centrális fájdalom-gátlás (modulálás): periaqueductalis szürkeállomány • Figyelemelterelés befolyásolja a periaqueductalis szürkeállomány aktivitását – fMRI vizsgálat (The Journal of Neuroscience, April 1, 2002, 22(7):2748–2752)
• Innervatiot kap a frontalis cortexbıl, hypothalamusból insularis cortex and amygdalából • A caudalis periaqueductalis szürkeállomány rostokat küld a rostralis ventromedialis nyúltvelıbe (RVM), amibıl rostok szállnak le a gerincvelı hátsó szarvába, a fájdalom –transmissiójában szerepet játszó neuronokhoz ( endorfin)
• Szerotoninerg, noradrenerg transmisszió
Szerotoninerg, noradrenerg transmisszió Iiiiiiiiiiiiiiiiiiiigerincvelı hátsó szarv iiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiii Melzack és Wall híres kapu-teóriájában feltüntetett „central-control’ anatómiailag értelmezhetıvé vált periaqueductalis szürkeállomány fájdalom-gátló funkciójának megismerésével
Akut és krónikus fájdalom International Association for the Study of Pain (IASP)
• Akut fájdalom: kevesebb mint 3 hónap alatt (spontán) megszőnik („Acute pain is self-limiting by definition”) • Rekurráló fájdalom: lehet akut, vagy krónikus • Krónikus fájdalom: fennállása több mint 3 hónap (Merskey et al 1994).
Krónikus fájdalom idegi-strukturális komponensei (Arch Neurology 2001:58:1547-1550)
• Nem múló nociceptív ingerek (pl. daganatok esetén) a folyamatosan fennálló perifériás ingerek megváltoztatják a környéki és központi idegrendszerben a fájdalom ingerek feldolgozását \processing\, ennek eredményeként nem-fájdalmas ingerek is fájdalom érzetet okoznak • ezt a jelenséget fájdalom-szenzitizációnak hívják
Neuropathias centrális fájdalom (Arch Neurology 2001:58:1547-1550) • Nociceptorok hypersensibilitása, perifériás idegsérülések miatti állandó ingerek, a gerincvelıi hátsó szarvban elhelyezkedı, a fájdalmat a centrum felé projiciáló neuronokon az NMDA receptorok tartós aktivitása alakul ki. • A periferiáról retrograd transporttal beszállított idegnövekedési faktor (NGF) natrium csatornák expresszióját növeli. GABA szint csökken, cholecystokinin szint nı – ez antagonizálja a morfin (endorfin) hatást, gátló interneuronok elpusztulnak … vastag rostok P-anyagot kezdenek termelni … • Következmény: allodynia, hyperpathia, hyperalgesiaagyi struktúrák sensitisatioja
Centrális szenzitzáció Egészséges kontroll
Azonos hı- ingerre adott válasz
Krónikus (arc)fájdalom
Kék nyíl:
dorsolateralis prefrontális cortex (krónikus fájdalom-szindrómában atrofiáját igazolták)
Depresszió-krónikus fájdalom: átfedések az agykéreg strukturális érintettségében • „Patients with depression showed reduced gray matter concentration (GMC) in the left inferior temporal cortex (BA 20), the right orbitofrontal (BA 11) and the dorsolateral prefrontal cortex (BA 46). Reduced gray matter volume (GMV) was found in the left hippocampal gyrus, the cingulate gyrus (BA 24/32) and the thalamus. „ Affect Disord. 2008 Jan 7. • 26 chronic back pain (CBP) patients to matched control subjects, using magnetic resonance imaging brain scan data and automated analysis techniques. Gray matter density was reduced in bilateral dorsolateral prefrontal cortex and right thalamus and was strongly related to pain J Neurosci. 2004 Nov 17;24(46):10410-5.
„the cognitive-behavoral approach” • Alexithymia: belsı érzéseiket, élményeiket nem tudják verbalizálni „testük beszél a szavak helyett” • Lelki probléma testi dimenzióba helyezése lehetıvé teszi a legitimációt, törıdést vált ki „a család egyensúlya a betegségen nyugszik” – Halász Péter
A krónikus fájdalom kialakulásával összefüggı faktorok • • • • • •
Nıi nem (p=0.003) 35 évnél magasabb kor (p< 0.001) szociális helyzet (elégedett-e munkájával?) „council rented house” (p < 0.001) nyugdíjas (p < 0.001) betegség-rokkantság miatt munkaképtelen (p < 0.001) (Lancet 1999:354:1248)
Depresszió és fájdalom hasonló genetikai predispozíció?? • Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008 Apr 2. [Epub ahead of print] Links
– Association study of candidate variants of COMT with neuroticism, anxiety and depression. – The Val158Met polymorphism of the gene encoding catechol-O-methyltransferase (COMT) is one of the most widely tested variants for association with psychiatric disorders,
„Pain tolerance gene” • polymorphism of COMT (catechol-Omethyltransferase) at codon 158 is a very common genetic occurence • val/val, met/met, or val/met.
Visszatérı és/vagy krónikus fájdalommal járó betegségek prevalenciája Magyarországon (becsült adatok)
• Migrén: • Tenziós fejfájás (minimum) • Derékfájás (minimum) („point prev: 5-30%, „life time” prev. 60-70%) • Diabeteses polyneuropathia • Herpes zoster (incidenia) • Post zosteres neuralgia • Parkinson kór és szindrómák • Sclerosis multiplex
1 000 000 1 000 000 1 000 000
70-80 000 3-4000 11.7% (55 év felett) 15-20 000 6-8000
Akut „lumbago”(derékfájás) és „ischias szindróma” (lábba, comb hátsó, lábszár és lábfej külső ő részébe sugárzó derékfájás): az MRI-vel kimutatott eltérések prognosztikus értéke és hatása a „kimenetre” Acute Low Back Pain and Radiculopathy: MR Imaging Findings and Their Prognostic Role and Effect onOutcome
Michael T. Modic et al, Radiology 2005;237:597-604.)
„246 patients with acute-onset low back pain (LBP) or radiculopathy”
MRI-vel igazolt porckorong sérv azonos arányban fordul elı a „lumbágós” és „ischias szindrómás” betegek között • Herniation was identified in 60% (n = 147) of patients at the initial examination. • prevalence of herniations in patients with LBP (57%) (n = 85) and those with radiculopathy (65%) (n = 62) were similar (P = .217), • •
Michael T. Modic, Radiology 2005;237:597-604.) Acute Low Back Pain and Radiculopathy: MR Imaging Findings and Their Prognostic Role and Effect on Outcome
A porckorongsérvvel rendelkezık gyorsabban javultak konzervatív kezelés mellett…. • patients with radiculopathy were more likely to have stenosis and nerve root compression (P < .006) • There was no relationship between herniation type, size, and behavior over time with outcome • An improvement of 50% or more in Roland function score at 6-week follow-up occurred 2.7 times as often among patients with a herniation at baseline (P = .003).
• „In fact, the presence of a herniation on MR images was a positive prognostic finding. „
A porckorongsérvek spontán megkisebbednek, különösen az (ijesztıen) nagyok…. •
„Multiple studies, in which CT or MR imaging were used, have shown that the size of a disk herniation, especially large ones, can reduce dramatically in patients undergoing conservative care”
Műtéti kezelés nélkül (spontán) gyógyult porckorongsérv (saját eset)
Milyen ütemben és arányban „húzódnak vissza(?)” és „tőnnek el” a porckorongsérvek? • 72% of patients had herniations at presentation, • one-third of these herniations regressed in size or disappeared at 6-week follow-up, • and two-thirds regressed or disappeared at 6month follow-up. • 15% of herniations in the LBP group and 35% of herniations in the radiculopathy group were reduced or had disappeared at 6-week followup. •
Modic MT, Ross JS, Obuchowski NA, Browning KH, Cianflocco AJ, Mazanec DJ. Contrastenhanced MR imaging in acute lumbar radiculopathy: a pilot study of the natural history. Radiology 1995;195(2):429–435.
A cikk konklúziói I: „MR
imaging did not have additive value over clinical assessment”
• Regarding the second role of a diagnostic test (ie, its effect on therapeutic decision making), MR imaging did not have additive value over clinical assessment •
Acute Low Back Pain and Radiculopathy: MR Imaging Findings and Their Prognostic Role and Effect on Outcome (Michael
T. Modic et al, Radiology 2005;237:597-604.)
Krónikus derékfájdalom és depresszió • A depresszív zavarok elıfordulása kb. háromötször gyakoribb a krónikus derékfájós betegek körében, mint az átlagnépességben ( Sullivan és mtsai 1992; Bartkó és Linka 1997 • A CT, MRI segítségével kimutatott degeneratív eltérések „súlyossága” és azok tünetképzı szerepének összefüggése kellı kritikával értékelendı • „Extensive reorganization of primary somatosensory cortex in chronic back pain patients” Neurosci Lett 1997 Mar 7;224(1):5-8,
Depresszió mint döntı rizikótényezı derékfájás kialakulásában • 148 US ‘veterán’ (35 - 70 éves) akinek nem volt derékfájása az elmúlt 4 hónapban • 3 éven keresztül 131 egyént követtek 3 éven át, közülük 123 esetében történt (ismételt) gerinc MRI
Three-year incidence of low back pain in an initially asymptomatic cohort: clinical and imaging risk factors. Spine. 2005 Jul 1;30(13):1541-8
Depresszió mint döntı rizikótényezı derékfájás kialakulásában • A 3 éves periódusban 67%-nak lépett fel derékfájása (88 of 131). • Depresszió volt a döntı „hazard ratio (2.3, 95% CI = 1.24.4) baseline predictor of incident back pain”. • Az MRI eltérések közül a szők kanális spinális, és a „nerve root contact” volt a leggyakoribb kockázati tényezı, de ezek elıfordulása nem különbözött szignifikánsan a derékfájós- és fájdalom-mentes csoport között. • Szintén nem volt szignifikáns összefüggés a porckorong degeneráció illetve a kisizületi degeneratív eltérések és a derékfájás kialakulása között Three-year incidence of low back pain in an initially asymptomatic cohort: clinical and imaging risk factors. Spine. 2005 Jul 1;30(13):1541-8
FONTOS • A neurogén-neuropátiás, szomatizációs zavarral, depresszióval magyarázható fájdalmak kezelésében a közismerten fájdalomcsillapító hatású gyógyszerek pl. aszpirin, amidazofen, NSAID-ok, paracetamol stb. hatása (az esetek döntı többségében) elégtelen. • NSAID mellékhatások…..
Antidepresszánsok szerepe a (krónikus) fájdalom kezelésében • Antidepresszánsoknak van direkt fájdalomcsillapító hatása (norepinephrine and serotonin moduláció, direkt és indirekt hatás az opioid receptorokon, histamin, cholinergiás, and N-methyl-D-aspartate receptorok, ion-csatornák gátlása) • Krónikus fájdalomban a major depresszió gyakori
Fájdalom és depresszió neurobiológiájának néhány lehetséges összefüggése I. • Serotonin és a noradrenalin endogén fájdalom gátló pályák transmittere • Általánosan elfogadott feltételezés, hogy a szerotonin és a noradrenalin szerepet játszik a depresszió patofiziológiájában Pharmacotherapy. 2007 Nov;27(11):1571-87
Fájdalom és depresszió neurobiológiájának néhány lehetséges összefüggése II. • A depresszió csökkenti a fájdalomküszöböt és „emocionális allodynia”-hoz vezet • MRI voxel based morfometriai és adatok átfedést mutatnak az érintett agyrégiókat illetıen (dorsolateralis prefrontalis cortex, thalamus) • Közös genetikai predispozíció (COMPT polimorfizmus??)
Fájdalom és depresszió neurobiológiájának néhány lehetséges összefüggése III. • A triciklikus antidepresszánsok és a kettıs-hatású antidepresszánsok egyaránt hatékonyak a depresszió nélküli (neuropátiás) fájdalom és a depresszióval szövıdı fájdalom kezelésében • SSRI szereknek nincs helye a fájdalom kezelésében (kivéve ha az a depresszió „egyetlen” tünete??)
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!
