!HU000007722T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 007 722
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 0400942 2004. 04. 08.
(73) Jogosult: Innoventus Project AB, 751 83 Uppsala (SE)
SE
(72) Feltaláló: ARNBERG, Henrik, 753-32 Uppsala (SE)
(54)
HU 007 722 T2
A61K 9/00
(21) Magyar ügyszám: E 05 722318 (22) A bejelentés napja: 2005. 04. 08. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20050722318 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1737425 A1 2005. 10. 20. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1737425 B1 2010. 01. 06.
(2006.01) A61K 38/19 (2006.01) A61P 31/04 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05097065 PCT/SE 05/000511
(74) Képviselõ: dr. Fehérvári Flóra, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Kolóniastimuláló faktort tartalmazó készítmény lokalizált bakteriális fertõzés és bakteriális eredetû betegség kezelésére
A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 007 722 T2
A találmány szakterülete A jelen találmány lokalizált bakteriális fertõzések és bakteriális eredetû betegségek kezelésére vonatkozik. Közelebbrõl a szájüregben és az arc- és homloküregben elõforduló bakteriális fertõzéseknek granulocita makrofág kolónia stimuláló faktort (CSF) tartalmazó készítmény alkalmazásával történõ kezelésére vonatkozik. A találmány háttere A foggyökér-csonthártya betegségeket a fogplakkban, egy a fog felszínén folyamatosan képzõdõ ragadós színtelen filmben lévõ baktériumok és toxinok okozzák. Ezek a betegségek nagyon gyakoriak, úgy becsülhetõ, hogy a Föld népességének 70–90%¹át érintik, és ez a fõ oka a 35 évesnél idõsebb emberek fogvesztésének. A foggyökér-csonthártya betegségnek számos formája van. A leggyakoribbak a fogínygyulladás, az agresszív foggyökérhártya-gyulladás és a krónikus foggyökérhártya-gyulladás. A fogínygyulladás a foggyökér-csonthártya betegség legenyhébb formája, amelynek következtében a fogíny vörössé, duzzadttá válik és könnyen vérezni kezd. Ha a fogínygyulladást nem kezelik, foggyökérhártya-gyulladássá fejlõdhet. A foggyökérhártya-gyulladás során a fertõzés továbbterjed a fogakat az állkapocscsontban tartó szájszövetekre. Ha kezeletlen marad, a foggyökérhártya-gyulladás az érintett fog elvesztéséhez vezet. Agresszív foggyökérhártya-gyulladás olyan betegeknél alakul ki, akik egyébként klinikailag egészségesek. A rögzítés gyors megszûnése, csontleépülés és családi halmozódás jellemzi. Klinikailag a fogíny krónikus gyulladását, a foggyökér-csonthártya tasak vérzését, a fogmeder csontreszorpcióját és hasonlókat észlelnek, és ismeretes, hogy a leépülés elõrehaladtával a fog mobilitását és mozgását észlelik, ami végül a fog spontán elvesztéséhez vezet, vagy a fogat ki kell húzni. A krónikus foggyökérhártya-gyulladást, a foggyökérhártya-gyulladás leggyakoribb formáját a fog tartószöveteinek gyulladása, a rögzülés megszûnése, valamint a gyors fogmeder-csontreszorpció okozza. Ahogy a leépülés elõrehalad, a fog mobilitása és mozgása fokozódik, ami végül a fog spontán elvesztését okozza, vagy a fogat ki kell húzni. A foggyökér-csonthártya nem sebészeti kezelése például a kõeltávolítás és a gyökérfelszín elsimítása, amelyet adott esetben további terápiák követnek, mint a mikrobaellenes készítmények, fõleg tetraciklin antibiotikumok helyi beadása a foggyökérgyulladást okozó baktériumok eltávolítása céljából. Azonban a foggyökér-csonthártya betegség gyakran érzékeny a kezelésre, és a terápia megszakítása után a potenciális patogének gyakran visszatérnek a tasakokba. A végsõ megoldás ismét sebészeti vagy fogkihúzás. A bakteriális fertõzés visszatérése problémájának felszámolása céljából hosszú idõtartamú antibakteriális terápiát használnak, de ez a kezelési forma rezisztens
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
törzsek és járulékos fertõzések kifejlõdéséhez vezethet. Antibakteriális szerek, például klór-hexidin és kvaterner ammóniumsók szájöblítõk formájában történõ alkalmazását is megkísérelték, de ezek az anyagok folyadék formájában beadva nem képesek befolyásolni a fogíny alatti flórát, mivel nem hatolnak be a tasakokba, amelyeket a betegség okoz. Tehát nem alkalmazhatók szájöblítõkben a kialakult foggyökér-csonthártya betegség kezelésére. Az arc- és homloküreg normális esetben steril légtér, ami az orrot körülvevõ arccsontokban található, beleértve a járomcsonton és a szemek fölötti homlokcsontokban lévõ területeket. A fog- és fogínyfertõzések kiterjedhetnek az arc- és homloküregre, és ekkor a fertõzést arc- és homloküreg-gyulladásnak nevezik. Az arc- és homloküreg-gyulladás lehet akut (a tünetek körülbelül 1 hónapnál rövidebb ideig tartanak), szubakut (a tünetek körülbelül 1–4 hónapig tartanak) és krónikusak (a tünetek több mint körülbelül 4 hónapig tartanak). Az arc- és homloküreg-gyulladásban általában szerepet játszó baktériumok a Haemophilus influenzae és a Streptococcus pneumoniae. Krónikus arc- és homloküreg-gyulladásban gyakrabban fordulnak elõ anaerób organizmusok (például Bacteroidok, Peptostreptococcus és Fusobacterium fajták). Az arc- és homloküreg-gyulladás tünetei az orr vérbõsége és a nagy mennyiségû sûrû elszínezõdött orrfolyás, az orr mögött hátra lefolyó rossz ízû váladék, a köhögés, a fej vérbõsége és az ezt kísérõ fejfájás, az arcduzzadás érzése, a fogfájás, az állandó fáradtság és alkalmanként a láz. A fertõzés kiterjedhet az arccsontokra vagy az agyat borító membránokra (agyhártyagyulladás). Alkalmanként az arc- és homloküreggyulladás tovább terjedve gennyzacskót (tályogot) képezhet a szemüregben, az agyban vagy az arccsontban. Analgetikumok, például paracetamol segít enyhíteni a fájdalmat és csökkenteni a lázat. Vérbõségcsökkentõk, például pszeudoeffedrin csökkenti az orr duzzadását és lehetõvé teszi az arc- és homloküreg leszívását. Azonban a vérbõségcsökkentõk hosszan tartó használata általában valójában súlyosbítja az orrelzáródást. Antibiotikum terápia is használható, de rezisztencia fejlõdhet ki. Utolsó megoldásként endoszkópiás orrsebészeti beavatkozást végeznek. M. van Agtoven és munkatársai (Rhinology, 40, 69–74, 2002) nem neutropéniás egyedeken végzett klinikai vizsgálatokra hivatkoznak, amelyek azt mutatták, hogy a Filgrastim (egy rekombináns granulocita kolónia stimuláló faktor) elõnyös lehet súlyos bakteriális és opportunista gombafertõzés kezelésére alkalmazott kiegészítõ terápiában nem neuropéniás betegeknél. A szerzõk súlyos krónikus bakteriális arc- és homloküreg-gyulladásban szenvedõ betegek kezelését írták le, amelynek során kombinálva adtak be naponta kétszer 500–750 mg Ciprofloxacint és naponta háromszor 450–600 mg Clindamycint 14 napon át, naponta egyszer 300 mg szubkután (sc.) Filgrastimmal (vagy sc. placebóval) kombinációban az elsõ 14 napon, és további 10 hétig naponta váltakozva sc. 300 mg Filgras-
1
HU 007 722 T2
timmal vagy sc. placebóval. Ebben az esetben a leukociták teljes száma emelkedett, ami erõsítette az immunvédelmet. Brent Weston és munkatársai [Journal of laboratory and clinical medicine 117(1991):4], valamint J. Goultchin és munkatársai egy jelentésben (J. Periodontol. Sept. 2000) leírták a G¹CSF-fel végzett kezelés fogstátusra gyakorolt hatását néhány veleszületett neutropéniában szenvedõ betegnél. Az anyagot iv. injekcióban használták a csontvelõ stimulálására, és bizonyos javulást tudtak kimutatni foggyökérhártya-gyulladás és szájfekélyek esetében. Ez várható volt, mivel az immunvédelem javult. A betegek nagy részének összehasonlítása nehéz, mivel a veleszületett neutropéniában szenvedõ betegek fogának fejlõdése korai életkortól zavart szenved. Gamoual J. és munkatársai [J. Clin. Periodontology; 30; 616–62) (2003)] krónikus foggyökérhártyagyulladásban szenvedõ betegeknél végzett apoptózis és neutrofil vizsgálatokról számoltak be. Habár a fogínybõl vett mintákban a GM¹CSF teljes mennyisége az egészséges egyedeknél és a foggyökérhártya-gyulladásban szenvedõ betegeknél nem különbözött jelentõsen, egy új mechanizmust feltételeztek, amellyel a foggyökérhártya-gyulladásban szenvedõ felnõtt betegeknél a neutrofilek felgyülemlenek. Eredményként azt találták, hogy a GM¹CSF csökkenti a neutrofil apoptózist. Õk nem kezeltek betegeket és nem is tárgyalták ennek lehetõségét. A klinikai gyakorlatban CSF készítményeket használtak rákkemoterápia vagy sugárkezelés által okozott mieloszuppresszió kezelésére. A CSF¹ek egyéb klinikai alkalmazását is javasolták. Így a WO 03/039444 számú nemzetközi közrebocsátási iratban különbözõ kemokinok és citokinok, például CSF vírusos és/vagy gombás bõrbetegségek kezelésére történõ alkalmazását ismertették. A 6 689 351 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban eljárást ismertettek gyorsított sebhegedés elõsegítésére különbözõ sebektõl szenvedõ betegeknek GM¹CSF helyi beadásával. A CSF kémiai szerkezetét tanulmányozták, és olyan eljárásokkal határozták meg, mint a röntgensugár krisztallográfia és a mágneses magrezonancia (például Hill, C. P., Osslund, T. D., Eisenberg, D.: „The structure of granulocyte-colony-stimulating factor and its relationship to other growth factors”. Proc Natl Acad Sci USA 90, 5167 (1993); Zink, T., Ross, A., Luers, K., Cieslar, C., Rudolph, R., Holak, T. A.: „Structure and dynamics of the human granulocyte colony-stimulating factor determined by NMR spectroscopy”. Loop mobility in a four-helix-bundle protein. Biochemistry 33, 8453 (1994). A találmány szerinti megoldás legfontosabb jellemzõje a fertõzés és a bakteriális eredetû betegség gyors megszüntetése után a fog rekalcifikálódása. Ezt helyi kezeléssel végezzük és nem a hagyományos csontvelõstimulálással. A rekalcifikálódásból származó egyik tanulság, hogy ugyanez az eljárás használható törések kezelésére is.
2
Úgy tûnik, hogy mind a bakteriális arc- és homloküreg-gyulladás, mind a foggyökér-csonthártya betegség olyan lokalizált bakteriális fertõzések és bakteriális eredetû betegségek, amelyek eltérõ mértékük ellenére 5 hajlamosak krónikussá válni és végül sebészeti kezelést igényelhetnek. Nyilvánvaló, hogy mindkét betegség esetében továbbra is fennáll az igény egy olyan hatásos gyógyszer iránt, amellyel elkerülhetõk mind a sebészeti beavatkozások, mind a nyújtott kemoterápia, 10 például antibiotikumkezelés. Az ilyen kezelés alapvetõen teljes kúrát ajánl, ezáltal csökken a betegség visszatérésének valószínûsége. Más szavakkal, nagyon elõnyös lenne, ha egy ilyen gyógyszer nemcsak rövid idõtartamú, de hosszú idõtartamú enyhülést is 15 nyújtana a betegségben, mint a foggyökér-csonthártya betegség bármilyen stádiumában szenvedõ egyed fogíny és fogstátusa a fogínygyulladástól a súlyos foggyökérhártya-gyulladásig. Közelebbrõl a gyógyszer még elõrehaladott foggyökérhártya-gyulladás visszafordítá20 sát is lehetõvé teszi anélkül, hogy bármilyen rendkívül elõnyös sebészeti beavatkozásra volna szükség. A jelen találmány elsõdleges célja ilyen gyógyszer rendelkezésre bocsátása. 25
30
35
40
45
50
A találmány összefoglalása A jelen találmány legalább egy granulocita-makrofág kolónia stimuláló faktort (GM-CSF) vagy ennek a GM¹CSF alapvetõ biológiai funkcionalitását és aktivitását mutató fragmense vagy származéka alkalmazása lokalizált bakteriális fertõzés és bakteriális eredetû betegség kezelésére és az érintett csontszövet kalcifikálására alkalmas gyógyszer elõállítására. A találmány kiterjed legalább egy GM¹CSF¹et vagy ennek fragmensét vagy származékát tartalmazó, lokalizált bakteriális fertõzés és bakteriális eredetû betegség kezelésére alkalmas készítményre is. A CSF jelen találmány szerinti alkalmazása eltér a szokásosan alkalmazott iv. vagy sc. útvonaltól, ahol a cél a csontvelõ, azaz a makrofágok és granulociták elõállításának stimulálása. A CSF egy granulocita-kolónia stimuláló faktor (G¹CSF), egy makrofág-kolónia stimuláló faktor (M¹CSF), egy granulocita-makrofág kolónia stimuláló faktor (GM-CSF) vagy egy multikolónia stimuláló faktor (multi-CSF) lehet. A találmány szerinti megoldásban a foggyökércsonthártya betegség által érintett fog gyógyulását két lépésben érjük el, 1. a bakteriális fertõzés és a bakteriális eredetû betegség megszüntetése és 2. a fog növekedése a csonton (rekalcifikáció). A találmány további kiviteli alakjait az igénypontok határozzák meg.
A találmány részletes ismertetése A jelen találmány azon a meglepõ felismerésen alapul, hogy legalább egy GM¹CSF terápiásan hatásos mennyiségének helyi beadása egy lokalizált bakteriális fertõzés és egy bakteriális eredetû betegség jelentõs 60 javulását biztosíthatja. Ennek megfelelõen, ahogy ezt 55
3
1
HU 007 722 T2
az alábbi példában bemutatjuk, egy GM¹CSF készítmény egyetlen dózisának a fogíny szövetébe, egy olyan fog közelébe történõ injektálásával, amely fog foggyökér-csonthártya gyulladás által súlyosan érintett és valójában kihúzásra van ítélve, a fogat megmentettük, a fogstátusa gyorsan javult a betegség visszatérése nélkül. Másrészt megállapítottuk, hogy a GM¹CSF injekció nemcsak a beteg fogstátusára gyakorolt hatást, hanem arra a krónikus arc- és homloküreg-gyulladásra is, amelyben a beteg szenvedett. Valójában a beteg az injekció beadása után kifejezetten a vérbõség csökkenését észlelte arcüregében és jelentõs gennyszagú orrfolyást tapasztalt, majd arc- és homloküreg-gyulladása meggyógyult. A helyi CSF kezelésrõl elsõsorban azt feltételezik, hogy aktiválódás és kemotaxis útján hat. Anélkül, hogy bármilyen elméletet kívánnánk felállítani, úgy gondoljuk, hogy a CSF helyi beadása az immunvédelmet helyileg stimulálja anélkül, hogy a beadott alacsony dózisban jelentõs szisztémás hatást okozna, továbbá, hogy a foggyökérhártya-gyulladásban jelentkezõ fogmeder-csontreszorpció esetében helyileg stimulálja a csontregenerálódást. A jelen találmány egy nagyon elõnyös jellemzõje, hogy a lokalizált bakteriális fertõzések és bakteriális eredetû betegségek a találmány szerinti készítmény kis dózisának helyi beadásával kezelhetõk a test egy korlátozott területén a kezelt egyedre gyakorolt jelentõs szisztémás hatás nélkül. Következésképpen a jelen találmány lokalizált bakteriális fertõzés és bakteriális eredetû betegség kezelésére alkalmas gyógyszerre vonatkozik. Az itt alkalmazott „Iokalizált bakteriális fertõzés és bakteriális eredetû betegség” kifejezés olyan bakteriális fertõzésre és olyan bakteriális eredetû betegségre vonatkozik, amely lényegében egy emlõs testének korlátozott területét érinti. Így, amíg a foggyökér-csonthártya betegségek és az arc- és homloküreg-gyulladás lokalizált bakteriális fertõzések és bakteriális eredetû betegségek, addig például a szepszis nem. A citokinek olyan szabályozó proteinek, amelyeket a fehérvérsejtek és a test néhány egyéb sejttípusa választja ki. Ezek pleiotrópiás hatása, például a veleszületett és adaptív immunválaszok szabályozása és a gyulladásos válaszok modulálása. Különbözõ fajta citokinek vannak, ilyenek az interleukinok, az interferon, a részecskeaktiváló faktor és a kolóniastimuláló faktorok (CSF¹ek). A CSF¹ek tovább oszthatók granulocitakolónia stimuláló faktorra (G¹CSF), makrofág-kolónia stimuláló faktorra (M¹CSF), granulocita-makrofág kolónia stimuláló faktorra (GM-CSF) és multikolónia stimuláló faktorra (multi-CSF, amelyet Interleukin–3-nak is neveznek). A CSF-ekre a mieloid progenitorok túléléséhez, szaporodásához és differenciálódásához van szükség, amelyekrõl feltételezik, hogy érett neutrofil granulocitákat, monocitákat és érett makrofágokat képeznek, amelyek a fehérvérsejtek termelõdését szabályozzák. Például a G¹CSF stimulálja a túlnyomórészt neutrofil
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
granulocita kolóniák képzõdését. Másrészt az M¹CSF kizárólag a makrofág progenitorokon hat. Az M¹CSF a korai embriogenezisben jelenik meg, ami ezen polipeptid fejlõdésben betöltött potenciális szerepére utal. A GM¹CSF a makrofág és granulocita progenitor sejtek irreverzíbilis hatását szabályozza. Habár a GM¹CSF ugyanazon progenitor sejtvonalon hat, mint a G¹CSF, a monociták termelõdését is stimulálja. A GM¹CSF jelentõs hatást gyakorol az érett mieloid sejtek mûködésére is, beleértve a fokozott antitesttermelõdést, a fagocitózist és a citotoxicitást. Kisebb koncentrációknál, mint amilyeneket a jelen találmány szerinti megoldásban érünk el, a mieloid sejtek ezen aktiválódása nagymértékben helyi hatás. A CSF¹ek a szakterületen járatos személy számára jól ismert módon rekombináns technikákkal (rCSF¹ek) állíthatók elõ. Például a rekombináns GM¹CSF (rGMCSF) egy fõemlõs GM¹CSF proteint kódoló gént tartalmazó vektorral transzformált gazdasejt tenyésztésével történõ elõállítását a 0 188 479 számú európai szabadalmi leírásban ismertették. A rekombináns humán GM¹CSF elõállítási eljárásait Burgess és munkatársai is leírták [(1987) Blood, 69. kötet, No. 1:43–51]. A rekombináns G¹CSF (rG-CSF) elõállítását a 4 810 643 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették. A CSF a kereskedelemben is beszerezhetõ. Például a Molgramostimet, amely egy rGM-CSF, a Schering-Plough forgalmazza Leucomax® kereskedelmi néven. Egy másik rGM-CSF a Sargramostirm, amelyet a Schering AG Németországban Leukine® kereskedelmi néven forgalmaz. A Filgrastimot, amely egy rG¹CSF, az Amgen bocsátotta piacra Neupogen® és Granulokine® kereskedelmi neveken. A jelen találmány szerinti megoldásban bármilyen összehasonlítható vagy fokozott in vivo biológiai hatást mutató CSF analógok vagy származékok használhatók. A CSF analógok a természetben elõforduló glikoproteinek primer szerkezetében aminosavak deléciójával, inzertálásával vagy szubsztituálásával vagy a glikoprotein kémiai módosításával elõállíthatók. A CSF¹et elõnyösen annak terápiásan hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyszerformulában vagy készítményben adjuk be egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval és/vagy segédanyaggal együtt. Bármilyen formálási eljárás magában foglalja a biológiai hatóanyag hordozóval (hordozókkal) és/vagy segédanyaggal (segédanyagokkal) való összekeverésének lépését, amelynek során például a CSF¹et egy folyékony vagy félig folyékony vivõanyagban vagy hordozófázisban oldjuk vagy szuszpendáljuk. A jelen találmány szerinti helyi beadásra alkalmas készítmények a terápiás szer gyógyászatilag hatásos mennyiségét egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóban és/vagy segédanyaggal együtt tartalmazza. Elõnyösek a vizes hordozók. Például a CSF készítmény elõállítható egy ampullában lévõ steril injektálható oldat formájában. Liofilizált steril porként is rendelkezésre bocsátható, amelyet in-
1
HU 007 722 T2
jektálásra alkalmas steril vagy bakteriosztatikus vízzel alakítunk vissza. Az is megfontolható, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítmény egynél több CSF típus keverékét tartalmazza, például GM¹CSF, G¹CSF¹el vagy M¹CSFfel kombinációban. Az ilyen keverék lényegében ugyanúgy formálható és adható be, mint a hatóanyagként csak egy CSF¹et tartalmazó készítmény. A gyógyszerkészítményekre vonatkozó általános információval és a gyógyszerkészítmények elõállítási eljárásaival kapcsolatban a következõ szakirodalomra hivatkozunk: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. kiadás, Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (1995). A találmány szerinti készítményeket helyileg adjuk be egy emlõs, elõnyösen egy ember orrába és/vagy szájába olyan eljárással, amely lehetõvé teszi ennek a nyálkahártya-bevonaton való átjutását. Amikor egy foggyökér-csonthártya betegséget kezelünk, injekciót adunk be elõnyösen az érintett terület közelében, például a foggyökér-csonthártya résbe vagy emellé. Az injekció beadása végrehajtható a foggyökér-csonthártya szövetébe történõ helyi injektálással a fogmedercsont körüli területére, nevezetesen a fogínybe, a fogmedernyálkahártyába, a nyelv alatti nyálkahártyába, a szájpadlási részbe és hasonló helyekre. A 6 682 718 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban tárgyalt „fogmeder-nyálkahártya injekciós eljárás” alkalmazható. Ennél az eljárásnál a hatóanyagoldatot a fogmedercsont és a fogmeder-nyálkahártya közötti csonthártyába injektálják oly módon, hogy a tût nem függõlegesen, hanem fekvõ helyzetben a fogínnyel szomszédos rugalmas szájnyálkahártya területén helyezik el. A találmány szerinti készítmények beadhatók az orrba és/vagy a szájba porlasztással is. A beadás napi egyszeri vagy napi többszöri gyakorisággal történhet. A helyi injektálásra alkalmas CSF készítmény aszeptikus vizes vagy nem vizes oldatokat, valamint szuszpendálószereket vagy emulgeálószereket tartalmazhat. A vizes oldatok például injektálásra alkalmas desztillált víz vagy fiziológiás sóoldat. A készítmény olyan kiegészítõ anyagokat is tartalmazhat, mint egy antiszeptikus szer, egy nedvesítõszer, egy emulgeálószer, egy diszpergálószer, egy stabilizálószer, egy oldódást elõsegítõ szer és egy izotonicitást beállító szer. A készítmény sterilizálása végrehajtható egy baktérium-visszatartó szûrõn át történõ szûréssel, germicid adagolásával vagy besugárzással. A készítmény elõállítható aszeptikus körülmények között, vagy elõször elõállítjuk az aszeptikus szilárd készítményt, majd egy steril vízben vagy injekciózásra alkalmas steril oldószerben oldjuk felhasználás elõtt. A beadás végezhetõ gél vagy bármilyen más hasonló reológiai karakterû gyógyszerészeti hordozó alkalmazásával, amely például egy lassú felszabadulású készítményt tartalmaz és közvetlenül a fogíny vagy a fog körüli résbe helyezhetõ, vagy egy beültethetõ eszközzel, amely megfelelõ mennyiségû CSF¹et megfelelõ sebességgel juttat be. Foggyökér-csonthártya betegség kezelésére alkalmas beültethetõ eszközöket is-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
mertettek például az 5 023 082 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Lassú felszabadulású GM¹CSF készítményeket ismertettek a 6 274 175 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Arc- és homloküreg-gyulladás kezelése esetén a CSF készítményt tartalmazó injekciót a szájpadlásba adjuk, de a CSF készítmény beadható az orrlyukba történõ porlasztással vagy inhalálással is. A CSF dózist beadásonként 5–800 mg tartományban, elõnyösebben beadásonként 20–400 mg tartományban, legelõnyösebben beadásonként 50–100 mg tartományban alkalmazhatjuk. A beadás végezhetõ naponta történõ beadás és minden harmadik héten egyszer történõ beadás közötti gyakorisággal, például egyszer–háromszor hetente. A kezelés teljes idõtartama egyetlen alkalommal történõ beadás és háromhetes idõtartam alatt történõ beadás tartományában lehet. A kezelõorvos feladata a megfelelõ dózisméret, valamint a beadás gyakoriságának és idõtartamának a meghatározása. A kezelt egyednek beadható legalább egy másik hatóanyag gyógyászatilag hatásos mennyisége is. Ez a hatóanyag a kezelendõ állapotra tekintettel választható meg. Például a készítmény tartalmazhat egy, a betegségben szerepet játszó baktériummal szemben hatásos antibakteriális szert. Amikor például a betegség foggyökérhártya-gyulladás, ez többnyire anaerob baktériumot foglal magában, és a megfelelõ antibakteriális vegyület metronidazol antibiotikum lehet. Ez az antibiotikum beadható ugyanazon készítménybe keverve, mint a CSF, vagy egy külön készítményben, mint az Elyzol® dentális gél. Azonban természetesen ugyanígy alkalmazhatók más antibiotikumok is. Egyéb hatóanyagok is lehetnek, például egy foszfátiont kibocsátó készítmény és/vagy kalcium és D3¹vitamin kombinációja. Például a kezelési idõtartam alatt vagy a kezelõorvos által meghatározott idõtartam alatt beadható 0,5–2 g kalcium és 20–100 mg D3¹vitamin. További hatóanyagok is választhatók magnézium, fluor és C¹ és D¹vitamin, valamint ezek kombinációi közül, vagy a fent említett egyéb hatóanyagokkal, például kalciummal kombinálva. Arc- és homloküreg-gyulladás kezelése esetén egy antibiotikum, egy vérbõséget csökkentõ vagy szteroidvegyület is beadható a CSF-tõl külön vagy ugyanazon készítményben. Megfelelõ vérbõséget csökkentõ készítmény például a Rinexin®, megfelelõ szteroid készítmény például a Nasonex® spray. A találmány szerinti gyógyszer elõállítása során liofilizált CSF készítmény használható. A készítmény feloldható például felhasználáskor egy megfelelõ folyékony hordozóban. Ha nem azonnali alkalmazásra szánjuk, a CSF-tartalmú folyadékkészítmény hûtõszekrényben vagy fagyasztóban tartósítható, vagy tárolási élettartama a szakterületen járatos személy számára jól ismert megfelelõ tartósítószer hozzáadásával javítható. Megfelelõ tartósítószer például a benzil-alkohol, amelyet például 1¹2 tömeg% koncentrációban adunk a CSF vizes oldatát tartalmazó készítményhez.
1
HU 007 722 T2
Egy liofilizált CSF készítményt tartalmazó kétkamrás fecskendõ és egy megfelelõ folyékony hordozó is használható, amely szobahõmérsékleten tárolható. Egy másik alkalmazási mód lehet egy gélt tartalmazó egydózisos elasztikus ampulla, amely az érintett területet körülvevõ tasakokban alkalmazható kis tûvel van ellátva. A találmány szerinti jelenleg elõnyös kiviteli alakban a CSF lehet GM¹CSF, és a gyógyszer beadható folyadék injekciós készítményként, amely 50–100 mg dózist tartalmaz 0,05–0,2 ml folyékony térfogatban. Az alábbi példákat a jelen találmány teljesebb szemléltetése céljából mutatjuk be, de találmányunk oltalmi körét nem kívánjuk az ezekben foglaltakra korlátozni.
A fog állapotának jelentõs javulása jól észlelhetõ volt, és a foggyökér körüli mély rések eltûntek. A betegség egy évvel késõbb sem tért vissza. 5 SZABADALMI IGÉNYPONTOK
10
15
Példák Injektálásra alkalmas készítmény 50 mg
GM-CSF (Molgramostim) Injekciózásra alkalmas vízzel feltöltve
20
100 ml
Molgramostimet injekciózásra alkalmas vízben oldjuk szobahõmérsékleten óvatosan keverve.
25
Foggyökérhártya-gyulladás kezelése 1. példa 47 éves férfi beteg súlyos foggyökérhártya-gyulladásban szenvedett. Az õt kezelõ fogorvos különösen egyik felsõ fogát tekintette kezelhetetlennek, és kihúzását tervezte. A beteg egyetlen 80 mg GM¹CSF¹et tartalmazó injekciót kapott foggyökér résének közelébe beadva egy héten egyszer, három egymást követõ héten. A foggyökér-csonthártya gyulladás és a bakteriális eredetû betegség megszûnt, és a fog állkapocscsonthoz való rögzülése helyreállt. Ez a beteg krónikus arc- és homloküreg-gyulladásban is szenvedett. A GM¹CSF injekció beadása után a beteg arc- és homloküreg-gyulladásában jelentõs javulást tapasztalt, és annak teljes kikezelését tapasztalta a kezelési idõtartam alatt. Az illetõnél 3 évvel késõbb sem jelentkezett foggyökérhártya-gyulladás.
30
35
40
45 2. példa 59 éves nõi beteg súlyos foggyökérhártya-gyulladásban szenvedett. A fogról készült röntgenfelvételen mély foggyökérrés volt látható számos fog körül. A beteg egyetlen 50 mg¹os GM¹CSF injekciót kapott a foggyökérrések közelében. A beteg jelentõs javulást tapasztalt. Ugyanezen fogakról egy második fogröntgent készítettünk az injekció beadása utáni 3 hónappal.
2
50
1. Legalább egy granulocita-makrofág-kolónia stimuláló faktor (GM-CSF) és/vagy ennek a GM¹CSF biológiai funkcionalitásával és aktivitásával lényegében rendelkezõ fragmense vagy származéka alkalmazása egy emlõsben lokalizált bakteriális fertõzés és/vagy bakteriális eredetû betegség helyi kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a bakteriális fertõzés és/vagy bakteriális eredetû betegség foggyökér-csonthártya betegség és/vagy arc- és homloküreg-gyulladás. 3. A 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a foggyökér-csonthártya betegség fogínygyulladás és/vagy foggyökérhártya-gyulladás. 4. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény a fogíny-nyálkahártya felszínén át injekcióban történõ beadásra és/vagy a foggyökér-csonthártya tasakban történõ alkalmazásra megfelelõ formában van. 5. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a GM¹CSF és/vagy ennek fragmense vagy származéka a gyógyszerkészítményben 5 mg–800 mg egységdózis biztosításához megfelelõ mennyiségben van jelen. 6. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az egységdózis 50 mg–100 mg. 7. Az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény naponta egyszer–minden harmadik héten egyszer intervallumban adandó be. 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény hetente egyszer–háromszor adandó be. 9. Az 1–8. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszerkészítmény legalább egy másik hatóanyag terápiásan hatásos és fiziológiásan elfogadható mennyiségét tartalmazza. 10. Az 1–9. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a GM¹CSF¹et és/vagy ennek fragmensét vagy származékát egy, a GM¹CSF¹et és/vagy fragmensét vagy származékát kódoló gént tartalmazó vektor és egy, a gén expresszióját lehetõvé tevõ gazdasejt alkalmazásával állítjuk elõ. 11. Készítmény, amely legalább egy GM¹CSF¹et és/vagy ennek fragmensét vagy származékát tartalmazza, lokalizált bakteriális fertõzés és/vagy bakteriális eredetû betegség helyi kezelésére történõ alkalmazásra.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest
