(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

!HU000008303T2! (19)

HU

(11) Lajstromszám:

E 008 303

(13)

T2

MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala

EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 774778 (22) A bejelentés napja: 2004. 10. 06. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20040774778 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1678162 A1 2005. 04. 14. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1678162 B1 2010. 04. 28.

(51) Int. Cl.: C07D 401/14 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05033097 PCT/KR 04/002550

(30) Elsõbbségi adatok: 2003069582 2003. 10. 07.

(73) Jogosult: Hanmi Pharm. Co., Ltd., Kyungki-do 445-910 (KR)

KR

(72) Feltalálók: BANG, Keuk Chan, Namdong-gu, Incheon 405-744 (KR); CHA, Mi Young, Seongnam-si, Kyungki-do 463-725 (KR); AHN, Young Gil, Seongnam-si, Kyungki-do 463-010 (KR); HAM, Young Jin, Seoul 156-782 (KR); KIM, Maeng Sup, Seoul 134-060 (KR); LEE, Gwan Sun, Seoul 138-130 (KR)

HU 008 303 T2

(54)

(74) Képviselõ: dr. Molnár István, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest

p-Glikoprotein inhibitorok, eljárás elõállításukra és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények

A leírás terjedelme 20 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala nem vizsgálta.

1

HU 008 303 T2

A jelen találmány tárgyát képezi egy hatásos p¹glikoprotein inhibitor és annak gyógyászatilag elfogadható sója, eljárás annak elõállítására és azt hatóanyagként gyógyászati készítmény. Ismert, hogy sok rákellenes hatóanyag, például vinka-alkaloidok, az antrociklin, az epipodofilotoxin, a paclitaxel és a docetaxel hatástalanná válik, amikor multidrog rezisztenciával (MDR) rendelkezõ páciensnek adjuk be, amelyet a páciensben a túlexpresszált glikoprotein jelenléte okozott. A p¹glikoprotein a hatóanyagnak a sejtbõl való kipumpálása útján gátolja a beadott rákellenes hatóanyagnak az intracelluláris (sejten belüli) akkumulációját [D. W. Shen, és munkatársai, Science (1986), 232, 643–645; és Schinkel, és munkatársai, Cell (1994), 77, 491–502]. Ennek megfelelõen számos kísérlet történt említett hatóanyagok biológiai hozzáférhetõségének fokozására, azokban egy p¹glikoprotein inhibitor inkorporálása útján. Mivel a konvencionális p¹glikoprotein inhibitorok, így például a verapamil és a ciklosporin A súlyos hátrányos mellékhatásokat, így például vérnyomáscsökkenést és immunszuppressziót okoznak, számos új p¹glikoprotein inhibitort, így például a piperidin-2-karboxilátot, az akridint, a piperazin-2,5-diont, az antranilsavat és metanodibenzoszuberán származékokat fejlesztették ki. Azonban az ilyen újonnan bevezetett p¹glikoprotein inhibitorokról úgy találták, hogy toxicitás és más problémákkal rendelkeznek (lásd: a WO 94/07858; a WO 92/12132; WO 96/20180 és a 98/17.648; és a WO 98/22112 nemzetközi közzétételi iratokat). Ezért megkíséreltünk kifejleszteni olyan p¹glikoprotein inhibitort, amely mentes a fenti problémáktól, és olyan új vegyületet találtunk, amely jelentõsen fokozza rákellenes hatóanyagok biológiai hozzáférhetõségét a p¹glikoprotein elnyomása útján. A következõkben röviden ismertetjük találmányunkat. A fentieknek megfelelõen a jelen találmány célja egy olyan vegyület biztosítása, amely alkalmazható hatásos p¹glikoprotein inhibitorként egy rákellenes hatóanyagú biológiai hozzáférhetõség fokozására a hátrányos mellékhatások minimalizálása mellett. A jelen találmány további célja eljárás biztosítása az ilyen vegyületek elõállítására. A jelen találmány további célja gyógyászati készítmény biztosítása, amely tartalmazza az ilyen vegyületet. A következõkben részletesen ismertetjük találmányunkat. A jelen találmány egy aspektusával összhangban ismertetjük az (I) általános képletû vegyületeket és azok gyógyászatilag elfogadható sóját:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

(I)

55

ahol a képletben R1 jelentése aril¹, heteroaril¹, akril-aril¹, akril-heteroaril¹, heterocikloalkenil- vagy karbociklocsoport, amely

60 2

2

adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített a következõk körébõl választva: 1–5 szénatomos alkil¹, hidroxil¹, 1–5 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metil¹, nitro- és aminocsoport; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil¹, halogén¹, nitro¹, 1–5 szénatomos alkil vagy alkoxicsoport, R6 és R11 adott esetben kondenzált, így 4–8 tagú gyûrût képez; m és n egymástól függetlenül 0–4 értékû egész szám, és X jelentése CH2-csoport, O¹ vagy S¹atom. Eltérõen a konvencionális p¹glikoprotein inhibitoroktól, például a ciklosporin A¹tól, a cinkonin-tól és a verapamintõl, az (I) általános képletû vegyület egymagában nem rendelkezik farmakológiai aktivitással, és ennek megfelelõen nem okoz mellékhatásokat, egyidejûleg fokozza a rákellenes hatóanyagok biológiai hozzáférhetõségét a p¹glikoprotein aktivitásának gátlása útján. A találmány szerinti (I) általános képletû vegyületben elõnyös R1 csoport a helyettesítetlen vagy helyettesített fenil¹, piridin¹, pirazin¹, kinolin¹, izokinolin¹, kinazolin¹, kinoxalin¹, pirazol¹, imidazol¹, triazol¹, oxazol¹, tiazol¹, oxadiazol¹, tiadiazol¹, benztiazol¹, benzoxazol¹, kromonon¹, kinolon¹, cinnamin- vagy kinolin-akrilcsoport. pirazole, imidazole, triazole, oxazole, thiazole, oxadiazole, thiadiazole, benzthiazole, benzoxazole, chromone, quinolone, cinnamic vagy kinolin akril. Az (I) általános képletû vegyület jellegzetes példái körébe tartoznak a következõk: kinolin-3-karbonsav-[2¹(2¹4-[2¹(6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil-2H-tetrazol-5¹il)4,5-dimetoxi-fenil]-amid; kinolin-2-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)4,5-dimetoxi-fenil]-amid; izokinolin-3-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid; kinolin-8-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)4,5-dimetoxi-fenil]-amid; izokinolin-1-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid; kinolin-4-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)4,5-dimetoxi-fenil]-amid; 4¹metoxi-kinolin-2-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2Htetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid; kinoxalin-2-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)4,5-dimetoxi-fenil]-amid; piridin-2-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)4,5-dimetoxi-fenil]-amid; N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1Hizokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxifenil]-nikotinamid;

1

HU 008 303 T2

N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1Hizokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxifenil]-izonikotinamid; pirazin-2-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)4,5-dimetoxi-fenil]-amid; N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1Hizokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxifenil]-benzamid; naftalin-2-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)4,5-dimetoxi-fenil]-amid; N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1Hizokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxifenil]-2-fluor-benzamid; N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1Hizokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxifenil]-3-fluor-benzamid; N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1Hizokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxifenil]-4-fluor-benzamid; N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1Hizokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxifenil]-3,4-difluor-benzamid; tiofén-3-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)4,5-dimetoxi-fenil]-amid; furán-3-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)4,5-dimetoxi-fenil]-amid; 4¹oxo-4H-kromén-2-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2Htetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid; 6¹metil-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid; 5¹hidroxil-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-

5

10

15

20

25

30

35

2

2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]amid; 5¹metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid; 6¹fluor-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid; 6¹bróm-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]amid; cinolin-4-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)4,5-dimetoxi-fenil]-amid; 4¹oxo-4H-kromén-3-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2Htetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid; kinolin-3-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)4,5-difluor-fenil]-amid; kinolin-3-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil-szulfanil]-fenil}-2Htetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid; kinolin-3-karbonsav-2-[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro1H-izokinolin-2-il-etil)-2H-tetrazol-5¹il]-4,5-dimetoxifenil-amid; N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1Hizokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxifenil]-3-fenil-akrilamid; N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1Hizokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxifenil]-3-kinolin-3-il-akrilamid; és 4¹oxo-4H-kromén-2-karbonsav-(2¹{2¹[4¹(2¹{[2¹(3,4dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino}-etil)-fenil]-2H-tetrazol5¹il}-4,5-dimetoxi-fenil)-amid. Az (I) általános képletû vegyület elõállítható a következõ A) reakcióvázlat szerint:

A) reakcióvázlat

(XI) (X)

(IX)

(VIII)

(VII)

(VI)

(V)

3

1

HU 008 303 T2

2

(IV)

(III) (II)

(I)

ahol a vázlatban: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 m, n és X jelentése azonos az (I) általános képletben definiált jelentésekkel; R’ és R’’ jelentése egymástól függõen OH¹csoport, Cl¹ vagy Br¹atom; és L jelentése benzil¹, vagy tolilcsoport. Az A) reakcióvázlatban az (I) általános képletû vegyület elõállítható (i) egy (V) általános képletû vegyületnek egy (VI) általános képletû vegyülettel történõ ciklizálásával egy bázis jelenlétében, így egy (IV) általános képletû vegyületet kapunk; (ii) a (IV) általános képletû vegyületnek egy katalizátor jelenlétében történõ hidrogénezésével, így egy (II) általános képletû vegyületet kapunk; és (iii) a (ii) lépésben kapott (II) általános képletû vegyületnek acilezésével egy (III) általános képletû vegyülettel egy bázis vagy egy kondenzálószer jelenlétében. Az (i) lépésben alkalmazott bázis választható a következõ csoportból: piridin, trietil-amin és diizopropiletil-amin. Az (i) lépés végrehajtható egy oldószerben, így például metanolban, etanolban, kloroformban, diklór-metánban, tetrahidrofuránban, etil-éterben, hexánban és toluolban, és a (VI) általános képletû vegyület alkalmazható 1¹2 ekvivalens tartományban lévõ mennyiségben 1 ekvivalens (V) általános képletû vegyületre számítva. A (ii) lépés végrehajtható egy oldószerben, így például metanolban, etanolban, kloroformban, diklór-metánban, tetrahidrofuránban, etil-éterben, hexánban és toluolban, 0–50 °C hõmérsékleten; és a (ii) lépéshez a katalizátor választható a következõk körébõl: palládium¹, platina- és cinkkatalizátorok. A (iii) lépésben a (III) képletû vegyület alkalmazható 1–1,5 ekvivalens tartományban lévõ mennyiségben a (II) általános képletû vegyület 1 ekvivalensére számítva. A (iii) lépésben a bázis alkalmazható 1¹2 ekvivalens tartományban lévõ mennyiségben 1 ekvivalens (II) általános képletû vegyületre számolva, míg a kondenzálószer 1–5 ekvivalens, elõnyösen 1¹2 ekvivalens tartományban lévõ mennyiségben lehet jelen 1 ekvivalens (II) általános képletû vegyületre számolva. A (iii) lépéshez a bázisok körébe tartoznak a következõk: trietil-

20

25

30

35

40

45

50

55

60 4

amin, dipropil-etil-amin és piridin; és a (iii) lépésben a kondenzálószer választható a következõk körébõl: 1¹(3¹dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid, N,N’-diciklohexil-karbodiimid, N,N’-diizopropilkarbodiimid és 1¹ciklohexil-3-(2¹(morfolinoetil)-karbodiimid) metil-ptoluolszulfonát, elõnyösen 1¹(3¹dimetil-amino-propil)-3etil-karbodiimid. Abban az esetben, ha a kondenzálószert alkalmazzuk a (iii) lépésben, 4¹(dimetil-amino)-piridin adható hozzá katalizátorként 0,05–0,3 ekvivalens tartományban lévõ mennyiségben 1 ekvivalens (II) általános képletû vegyületre számítva. A (II) általános képletû vegyület acilezését végrehajthatjuk egy oldószerben a következõk körébõl választva: diklór-metán, kloroform, N,N-dimetil-formamid, tetrahidrofurán és 1,4-dioxán, elõnyösen diklór-metán és kloroform, –20 °C¹tól az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedõ tartományban lévõ hõmérsékleten, elõnyösen 10–40 °C¹on. Az A) reakcióvázlatban az (V) általános képletû vegyület elõállítható egy (VII) általános képletû vegyületnek toluolszulfonil-kloriddal vagy benzolszulfonil-kloriddal történõ reagáltatásával a Bulletin of the Chemical Society of Japan. 49(7) kötet, 1920–1923 (1976) szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint. Ebben a reakcióban a toluolszulfonil-klorid vagy benzolszulfonilklorid alkalmazható 0,5–5 ekvivalens, elõnyösen 1¹2 ekvivalens tartományban lévõ mennyiségben 1 ekvivalens (VII) általános képletû vegyületre számítva, és a reakció végrehajtható egy oldószerben a következõk körébõl választva: kloroform, tetrahidrofurán, etanol, metanol és víz, –10–20 °C tartományban lévõ hõmérsékleten, elõnyösen 0–5 °C hõmérsékleten. Továbbá a (VI) általános képletû vegyület elõállítható egy (X) általános képletû vegyületnek egy (XI) általános képletû vegyülettel egy bázis jelenlétében, például piridin, trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin reagáltatásával, így egy (IX) általános képletû vegyületet kapunk, a (IX) általános képletû vegyületnek egy katalizátor jelenlétében történõ hidrogénezésével, így egy (VIII) általános képletû vegyületet kapunk, és a (VIII) általános képletû vegyületnek nátrium-nitrittel és HCldal történõ reagáltatásával [lásd Bulletin of the Chemical Society of Japan. 49(7) kötet, 1920–1923 (1976)].

1

HU 008 303 T2

Ebben az elõállítási eljárásban a (X) általános képletû vegyület és a (XI) általános képletû vegyület közötti reakció végrehajtható egy oldószerben a következõk körébõl választva: metanol, etanol, kloroform, diklórmetán, tetrahidrofurán, etil-éter, hexán és toluol, 0–50 °C tartományban lévõ hõmérsékleten. Az ezen elõállításhoz megfelelõ katalizátor egy fémes katalizátor, így például palládium¹, platina- vagy cinkkatalizátor és a (IX) általános képletû vegyület hidrogénezése végrehajtható egy olyan oldószerben, mint amilyen a metanol, etanol, kloroform, diklór-metán, tetrahidrofurán, etil-éter, hexán vagy toluol, 0–50 °C tartományban lévõ hõmérsékleten. Az itt ismertetett elõállításban alkalmazott nátriumnitrit mennyisége lehet az 1–5 ekvivalens, elõnyösen 1–3 ekvivalens tartományban 1 ekvivalens (VIII) általános képletû vegyületre számolva, míg a HCl alkalmazható 0,5–1 ekvivalens tartományban lévõ mennyiségben 1 ekvivalens (VIII) általános képletû vegyületre számolva. A (VIII) általános képletû vegyületet a (VI) általános képletû vegyületté konvertáló reakció végrehajtható olyan oldószerben, mint amilyen az etanol, metanol vagy víz, –10–20 °C tartományban, elõnyösen 0–5 °C hõmérsékleten. Továbbá a jelen találmány magában foglalja oltalmi körén belül az (I) általános képletû p¹glikoprotein inhibitor gyógyászatilag elfogadható, egy szervetlen vagy szerves savval képzett só származékát. Elõnyös szervetlen vagy szerves sav választható a következõk körébõl: sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, glikolsav, tejsav, piroszõlõsav, malonsav, borostyánkõsav, glutaminsav, fumársav, almasav, mandulasav, borkõsav, citromsav, aszkorbinsav, palmitinsav, maleinsav, hidroximaleinsav, benzoesav, hidroxi-benzoesav, fenil-ecetsav, fahéjsav, szalicilsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav és toluolszulfonsav. A találmány szerinti p¹glikoprotein inhibitor beadható egy rákellenes hatóanyaggal kombinációban, amely nem könnyen abszorbeálódik az emésztõrendszerben a p¹glikoprotein inhibitor hatása miatt. Így egy további aspektusában a jelen találmány olyan készítményt biztosít, amely az (I) általános képletû p¹glikoprotein inhibitort vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját egy rákellenes hatóanyaggal együtt tartalmazza, amely hatásos a következõkben: (a) a rákellenes hatóanyag hatásosságának javítása vagy növelése; (b) a daganatnak a rákellenes hatóanyaggal szembeni érzékenységének növelése vagy visszaállítása; vagy (c) a daganat MDR-ének csökkentése vagy visszafordítása a rákellenes hatóanyagra nézve tekintet nélkül arra nézve, hogy az MDR szerzett, kiváltott vagy belsõ eredetû. A rákellenes hatóanyagok elõnyös példáinak körébe tartoznak a taxánok (például paclitaxel és docetaxel), a vinka alkaloidok (például vinkrisztin, vinblasztin és vinorelbin) az antraciklinek (például daunomycin, daunorubicin, doxorubicin és aklarubicin), a kampto-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 5

2

thecinek (például topotekán és irinotekán), a podofillotoxinek (például etoposide és VP16), a mitoxantron, az aktinomycin, a kolkicin, a gramicidin D és az amzakrin. Egy további vonatkozásában a jelen találmány egy gyógyászati készítményt biztosít, amely az (I) általános képletû vegyületet vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható sóját mint hatóanyagot tartalmazza együtt gyógyászatilag elfogadható vivõanyagokkal, segédanyagokkal vagy más adalékokkal, olyan emlõs kezelésére, amely ráktól szenved: (a) a rákellenes hatóanyag hatásosságának javítására vagy növelésére; (b) a daganat érzékenységének növelésére vagy visszaállítására a rákellenes hatóanyaggal szemben; vagy (c) egy daganat MDR-ének csökkentésére vagy visszafordítására a rákellenes hatóanyaggal szemben tekintet nélkül arra, hogy az MDR szerzett, kiváltott vagy belsõ eredetû. A találmány szerinti gyógyászati készítmény formulázható orális beadásra vagy parenterális beadásra, így például intramuszkuláris, intravénás vagy transzdermális beadásra. Orális beadásra a találmány szerinti gyógyászati készítmény lehet tabletta, bevonattal ellátott tabletta, por, kemény- vagy lágyzselatin-kapszula, oldat, emulzió, mikroemulzió vagy vizes diszperzió formájában, amelyet konvencionális módon legalább egy gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal együtt állítottunk elõ; az említett segédanyagokra példák a következõk: kötõanyagok [például elõzselatinizált kukoricakeményítõ, poli(vinil-pirrolidon) és hidroxil-propil-metil-cellulóz]; töltõanyagok (például laktóz, mikrokristályos cellulóz és kalcium-hidrogén-foszfát); kenõanyagok (például magnézium-sztearát, talkum és szilika); szétesést elõsegítõ szerek (például nátrium-lauril-szulfát és nátriumkeményítõ-glikolát). Ezen tabletták elláthatók bevonattal a szakterületen jól ismert eljárások szerint. Orális beadásra szolgáló folyékony preparátumok lehetnek például oldatok, szirupok és szuszpenziók formájában vagy azok kialakíthatók száraz termékként vízzel vagy más megfelelõ vivõanyaggal történõ összeállításra felhasználás elõtt. Ilyen folyékony preparátumok elõállíthatók konvencionális eljárásokkal legalább egy gyógyászatilag elfogadható adalék anyaggal együtt, így például szuszpendálószerrel (például szorbitsziruppal, egy cellulózszármazékkal és egy hidrogénezett ehetõ zsírral); egy emulgeálószerrel (például lecitinel és akáciával); egy nemvizes vivõanyaggal (például mandulaolajjal, olajos észterrel, etil-alkohollal és frakcionált növényi olajjal); és egy tartósítószerrel (például metilvagy propil-p-hidroxil-benzoáttal és szorbinsavval). Ezen készítmények megfelelõ módon tartalmazhatnak legalább egy puffersót vagy legalább egy ízesítõ¹, színezõ- vagy édesítõszert is. A találmány szerinti gyógyászati készítmény formulázható parenterális beadásra a bóluszinjekció vagy folyamatos infúzió útján. Az injekcióhoz megfelelõ formulációk kialakíthatók egységdózis formában, például ampullákban vagy többdózisú tárolókban hozzáadott

1

HU 008 303 T2

tartósítószerrel. A gyógyászati készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók formájában olajos, vizes vagy alkoholos vivõanyagokban, és tartalmazhatnak felületaktív anyagokat, szuszpenziókat vagy emulgeálószereket, amelyek választhatók a következõk körébõl: víz, sóoldat, glükózoldat, cukorszerû oldat, alkohol, éter (például polietilénglikol 400), olaj, zsírsav, zsírsav-észter és glicerid. A találmány szerinti gyógyászati készítmény beadható önmagában egy rákellenes hatóanyag beadása elõtt vagy után vagy kombinációban a rákellenes hatóanyaggal. A találmány szerinti vegyület ajánlott napi dózisa egy embernek (kb. 70 kg testtömeg) történõ beadása kb. 0,1 mg/kg-tól 100 mg/kg¹ig terjed, elõnyösebben kb. 1–20 mg/kg. Érthetõ, hogy a napi dózist különbözõ releváns tényezõk fényében kell meghatározni, idetartozik a kezelendõ állapot, a páciens tüneteinek súlyossága, a beadás módja, vagy a rákellenes hatóanyag fiziológiai formája, és ezért a fent javasolt dózist nem szabad úgy érteni, hogy az korlátozná a találmány oltalmi körét bármely módon. A következõ példák célja a találmány további illusztrálása annak oltalmi körének korlátozása nélkül.

5

10

15

20

25 1. példa: Kinolin-3-karbonsav-[2¹(2¹4-[2¹(6,7dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid szintézise 1. lépés: 4¹[2¹(6,7-Dimetoxi-3,4-dihidro-1Hizokinolin-2¹il)-etil]-fenil-amin elõállítása 2,30 g 2¹(4¹nitro-fenil)etán-bromid és 2,29 g 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridot feloldunk 150 ml N,N’-dimetil-formamidban 4,15 g káliumkarbonátot és 1,80 g nátrium-jodidot adunk hozzá, és az elegyet 100 °C hõmérsékleten 12 óráig engedjük reagálni. 150 ml víz hozzákeverése után a reakcióelegyet háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk és a kombinált szerves fázist telített NaCl-dal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. A keletkezõ oldatot csökkentett nyomás alá helyezzük az oldószer eltávolítása érdekében, és a maradék etil-acetát alkalmazásával átkristályosítjuk, így 2,40 g nitroszármazékot kapunk. A nitroszármazékot 150 ml tetrahidrofurán és 150 ml metanol elegyéhez adjuk, 0,24 g Pd/C¹t adunk hozzá és atmoszferikus hidrogéngáznyomáson 18 óráig redukáljuk. A keletkezõ oldatot szûrjük és csökkentett nyomáson töményítjük, így maradékot kapunk, amely 2,03 g cím szerinti vegyületet adott (65%¹os hozam). H–NMR (CDCl3) d: 6,97 (d, 2H), 6,57 (d, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,77 (s, 6H), 3,57 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,71 (m, 8H) 2. lépés: 4,5-Dimetoxi-2-nitro-ptoluolszulfonilhidrazon elõállítása 6,90 g p¹toluolszulfonil-hidrazidot feloldunk 40 ml etanolban, és kis mennyiségû etanolban feloldott 7,90 g 6¹nitroveratraldehidet adunk hozzá. Az elegyet 80 °C hõmérsékleten keverjük, szobahõmérsékleten hûtjük és 100 ml vízzel elegyítjük. A benne képzõdött

2

szilárd anyagot szûrjük, 100 ml etanollal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, így 12,0 g cím szerinti vegyületet kapunk (85%¹os hozam) 1H–NMR (CDCl ) d: 8,47 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,87 (d, 3 2H), 7,61 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 3,99 (d, 6H), 2,42 (s, 3H) 3. lépés: 2¹(2¹4-[5¹(4,5-Dimetoxi-2-nitro-fenil)tetrazol-2¹il]-fenil-etil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4tetrahidroizokinolin elõállítása 7,4 g az 1. lépésben kapott vegyületet adunk 40 ml 50%¹os etanolhoz és 5 °C hõmérsékletre hûtjük. 6,32 ml 35%¹os HCl és 1,8 g nátrium-nitrát 10 ml vízben történõ feloldásával kapott oldatot adunk hozzá és az elegyet –15 °C hõmérsékletre hûtjük. 9 g 2. lépésben kapott vegyületet feloldunk 140 ml piridinben, és lassan az elegyhez adjuk. A keletkezõ oldatot 14 óráig keverjük és 1HCl-dal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szûrjük és csökkentett nyomáson töményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, így 9,0 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam 70%). 1H–NMR (CDCl ) d: 8,08 (d, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,45 (d, 3 2H), 7,32 (s, 1H), 6,59 (d, 2H), 4,03 (s, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,68 (s, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,84 (m, 6H)

4. lépés: 2¹(2¹4-[2¹(6,7-Dimetoxi-3,4-dihidro-1Hizokinolin-2¹il)-etil]-fenil-2H-tetrazol-5¹il)-4,5dimetoxi-fenil-amin elõállítása 0,25 g a 3. lépésben kapott vegyületet elegyítünk 30 3 ml etanollal, 3 ml diklór-metánnal és 0,07 g Pd/C¹vel, és hidrogéngáz-atmoszférában tartjuk 12 óráig. A reakcióelegyet celitpárnán keresztül szûrjük, a párnát etanollal mossuk, és a szûrletet és a mosóoldatot kombi35 náljuk, és csökkentett nyomáson desztilláljuk, így 0,2 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 85%). 1H–NMR (CDCl ) d: 8,21 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,58 (d, 3 2H), 6,71 (d, 2H), 6,48 (s, 1H), 4,74 (bs, 2H), 4,02 (d, 6H), 3,96 (d, 6H), 3,79 (m, 2H), 3,51 (m, 8H) 40 5. lépés: Kinolin-3-karbonil-klorid elõállítása 10 g 3¹kinolin-karbonsavat elegyítünk 8,5 ml tionilkloriddal és 150 ml toluollal, és 100 °C hõmérsékleten 12 óráig reagáltatjuk. A reakcióelegyet csökkentett 45 nyomáson töményítjük, így maradékot kapunk, amely 10 g cím szerinti vegyületet adott (hozam: 90%). 1H–NMR (CDCl ) d: 9,64 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,85 (d, 3 1H), 8,17 (m, 2H), 7,92 (t, 1H) 6. lépés: Kinolin-3-karbonsav-[2¹(2¹4[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]fenil-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid elõállítása 0,2 g a 4. lépésben kapott vegyületet adunk 5 ml di55 klór-metánhoz, 0,07 g 5. lépésben kapott vegyülethez és 0,1 ml trietil-amint adunk hozzá, és az elegyet szobahõmérsékleten 12 óráig tartjuk. 50 ml desztillált vízzel történõ mosás után a szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, szûrjük és csökkentett nyomáson 60 desztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljá50

6

1

HU 008 303 T2

rásnak vetjük alá, így 0,18 g cím szerinti vegyületet kapunk hozam: 69%). 1H–NMR (CDCl ) d: 11,86 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,95 (s, 3 1H), 8,75 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,86 (t, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,46 (d, 2H), 6,59 (d, 2H), 4,06 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,83 (m, 6H) 2. példa Kinolin-2-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid szintézise 0,15 g az 1. példa 4. lépésében kapott vegyületet és 0,05 g kinaldinsavat adunk 5 ml diklór-metánhoz, 0,1 g 1¹(3¹dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 0,005 g 4¹(dimetil-amino)-piridint adunk hozzá, és az elegyet szobahõmérsékleten 12 óráig tartjuk. 50 ml desztillált vízzel történõ mosás után a szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, szûrjük, és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárásnak vetjük alá, így 0,14 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 73%). 1H–NMR (CDCl ) d: 12,60 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,40 (d, 3 2H), 8,20 (d, 2H), 8,13 (d, 1H), 7,90 (s, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 4,05 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,67 (s, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,83 (m; 6H) 3. példa: Izokinolin-3-karbonsav-[2¹(2¹[4¹[2¹(6,7dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid elõállítása A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 3¹izokinolin-karbonsav-hidrátot alkalmazunk kinaldinsav helyett, így 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 62%). 1H–NMR (CDCl ) d: 12,67 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,83 (s, 3 1H), 8,73 (s, 1H), 8,41 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,53 (d, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,04 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,72 (s, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,86 (m, 6H) 4. példa: Kinolin-8-karbonsav-[2¹(2¹{4¹ [2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid szintézise A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 8¹kinolin-karbonsavat használunk kinaldinsav helyett, így 0,13 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 67%). 1H–NMR (CDCl ) d: 13,69 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,77 3 (q, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,58 (d, 2H), 4,03 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,81 (m, 6H) 5. példa: Izokinolin-1-karbonsav-[2¹(2¹ {4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid szintézise A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 1¹izokinolin-karbonsavat alkalmazunk

5

2

kinaldinsav helyett, és így 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 62%). 1H–NMR (CDCl ) d: 12,76 (s, 1H), 9,76 (d, 1H), 8,91 (s, 3 1H), 8,73 (d, 1H), 8,37 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 4,17 (d, 6H), 3,96 (s, 6H), 3,80 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,94 (m, 6H)

6. példa: Kinolin-4-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹ (6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid szintézise A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 4¹kinolin-karbonsavat alkalmazunk ki15 naldinsav helyett, és így 0,11 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 57%). 1H–NMR (CDCl ) d: 11,38 (s, 1H), 9,09 (d, 1H), 8,74 (s, 3 1H), 8,52 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,64 (t, 1H), 7,36 (d, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 3,67 20 (s, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,82 (m, 6H) 10

7. példa: 4¹Metoxi-kinolin-2-karbonsav[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]25 amid szintézise A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 0,06 g 4¹metoxi-2-kinolin-karbonsavat alkalmazunk 0,05 g kinaldinsav helyett, és így 0,15 g 30 cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 76%). 1H–NMR (CDCl ) d: 12,58 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,22 3 (m, 3H), 8,04 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,36 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 4,16 (s, 3H), 4,04 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,00 (t, 2H), 2,84 (m, 6H) 35 8. példa: Kinoxalin-2-karbonsav-[2¹(2¹{4¹ [2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid szintézise 40 A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 2¹kinoxalin karbonsavat alkalmazunk kinaldinsav helyett, és így 0,14 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 73%). 45 1H–NMR (CDCl3) d: 12,45 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,14 (m, 4H), 7,79 (m, 3H), 7,37 (d, 2H), 6,54 (d, 2H), 4,00 (d, 2H), 3,81 (s, 6H), 3,64 (s, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,79 (m, 6H) 9. példa: Piridin-2-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid szintézise A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 0,04 g pikolinsavat alkalmazunk 0,05 g 55 kinaldinsav helyett, és így 0,13 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 73%). 1H–NMR (CDCl ) d: 12,55 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,73 (d, 3 1H), 8,35 (m, 3H), 7,94 (t, 2H), 7,50 (m, 3H), 6,58 (d; 2H), 4,03 (d, 6H), 3,85 (d, 6H), 3,69 (s, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,84 (m, 6H) 60 50

7

1

HU 008 303 T2

10. példa: N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5dimetoxi-fenil]-nikotinamid szintézise A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 0,04 g nikotinsavat alkalmazunk 0,05 g kinaldinsav helyett, és így 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 67%). 1H–NMR (CDCl ) d: 11,77 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,92 (d, 3 1H), 8,78 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,20 (d, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 6,69 (d, 2H), 4,14 (d, 6H), 3,96 (d, 6H), 3,79 (s, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,95 (m, 6H) 11. példa: N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-Dimetoxi-3,4-dihidro1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5dimetoxi-fenil]-izonikotinamid szintézise A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 0,04 g izonikotinsavat alkalmazunk 0,05 g kinaldinsav helyett, és így 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 67%). 1H–NMR (CDCl ) d: 11,73 (s, 1H), 8,86 (m, 2H), 8,67 3 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 4,00 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,68 (s, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,85 (m, 6H) 12. példa: Pirazin-2-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid szintézise A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 0,04 g 2¹pirazin-karbonsavat alkalmazunk 0,05 g kinaldinsav helyett, és így 0,14 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 78%). 1H–NMR (CDCl ) d: 12,47 (s, 1H), 9,56 (d, 1H), 8,83 3 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,30 (d, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,52 (d, 2H), 6,59 (d, 2H), 4,05 (d, 6H), 3,86 (d, 6H), 3,70 (2H), 3,06 (t, 2H), 2,85 (m, 6H) 13. példa: N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-Dimetoxi-3,4-dihidro1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5dimetoxi-fenil]-benzamid szintézise A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy benzoesavat alkalmazunk kinaldinsav helyett, és így 0,15 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 84%). 1H–NMR (CDCl ) d: 11,39 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,15 (d, 3 2H), 8,08 (d, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,42 (d, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,98 (d, 6H), 3,82 (s, 6H), 3,66 (s, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,83 (m, 6H) 14. példa: Naftalin-2-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid szintézise A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 0,06 g 2¹naftoesavat alkalmazunk 0,05 g kinaldinsav helyett, és így 0,15 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 77%). 1H–NMR (CDCl ) d: 11,65 (s, 1H), 8:79 (s, 1H), 8,69 (s, 3 1H), 8,23 (d, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,97 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 6,62 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,86 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,85 (m, 6H)

2

15. példa: N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-Dimetoxi-3,4-dihidro1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5dimetoxi-fenil]-2-fluor-benzamid szintézise A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az 5 eltéréssel, hogy 2¹fluor-benzoesavat alkalmazunk kinaldinsav helyett, és így 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 66%). 1H–NMR (CDCl ) d: 11,23 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,08 3 (m, 3H), 7,84 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 10 4,03 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,67 (s, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,85 (m, 6H) 16. példa: N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-Dimetoxi-3,4-dihidro1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil|-2H-tetrazol-5¹il)-4,5dimetoxi-fenil]-3-fluor-benzamid szintézise A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 3¹fluor-benzoesavat alkalmazunk kinaldinsav helyett, és így 0,02 g cím szerinti vegyületet 20 kapunk (hozam: 11%). 1H–NMR (CDCl ) d: 11,57 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,17 (d, 3 2H), 8,03 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,15 (d, 6H), 3,92 (s, 6H), 3,75 (s, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,91 (m, 6H) 25 17. példa: N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-Dimetoxi-3,4-dihidro1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5dimetoxi-fenil]-4-fluor-benzamid szintézise A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az 30 eltéréssel, hogy 4¹fluor-benzoesavat alkalmazunk kinaldinsav helyett, és így 0,13 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 70%). 1H–NMR (CDCl ) d: 11,41 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,12 3 (m, 2H), 8,06 (d, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,19 (t, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,98 (d, 6H), 35 3,82 (s, 6H), 3,68 (s, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,84 (m, 6H) 15

18. példa: N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-Dimetoxi-3,4-dihidro1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5dimetoxi-fenil]-3,4-difluor-benzamid szintézise 40 A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 0,06 g 3,4-difluor-benzoesavat alkalmazunk 0,05 g kinaldinsav helyett, és így 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 63%). 45 1H–NMR (CDCl3) d: 11,53 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,98 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,03 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,68 (s, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,85 (m, 6H) 50 19. példa: Tiofén-3-karbonsav-[2¹(2¹{4¹ [2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid szintézise A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az 55 eltéréssel, hogy 3¹tiofén karbonsavat alkalmazunk kinaldinsav helyett, és így 0,10 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 55%). 1H–NMR (CDCl ) d: 11,43 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,21 (d, 3 1H), 8,08 (d, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,48 (d, 60 8

1

HU 008 303 T2

2H), 7,38 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,99 (d, 6H), 3,83 (s, 6H), 3,67 (s, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,83 (m, 6H) 20. példa: Furán-3-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹ (6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]fenil)-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid szintézise A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 0,04 g 3¹furolsavat alkalmazunk 0,05 g kinaldinsav helyett, és így 0,11 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 62%). 1H–NMR (CDCl ) d: 11,32 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,22 3 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,03 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,01 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,68 (s, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,85 (m, 6H) 21. példa: 4¹Oxo-4H-kromén-2-karbonsav[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]amid szintézise A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 0,07 g kromon-2-karbonsavat alkalmazunk 0,05 g kinaldinsav helyett, és így 0,16 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 80%). 1H–NMR (CDCl ) d: 12,63 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,37 (d, 3 1H), 8,27 (d, 2H), 7,91 (m, 3H), 7,60 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 6,70 (d, 2H), 4,13 (d, 6H), 3,98 (s, 6H), 3,81 (s, 2H), 3,16 (t, 2H), 2,97 (m, 6H) 22. példa: 6¹Metil-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]amid szintézise A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 0,08 g 6¹metil-kromon-2-karbonsavat alkalmazunk 0,05 g kinaldinsav helyett, és így 0,16 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 79%). 1H–NMR (CDCl ) d: 12,49 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,14 (d, 3 2H), 8,02 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 4,02 (d, 6H), 3,85 (d, 6H), 3,68 (s, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,82 (m, 6H), 2,49 (s, 3H) 23. példa: 5¹Metoxi-4-oxo-4H-kromén-2karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1Hizokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5dimetoxi-fenil]-amid szintézise A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 0,3 g az 1. példa 4. lépésében kapott vegyületet és 0,19 g 5¹metoxi-kromon-2-karbonsavat alkalmazunk sorrendben 1. példa 4. lépésében kapott vegyület és 0,05 g kinaldinsav helyett, így 0,23 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 55%). 1H–NMR (CDCl ) d: 12,39 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,15 (d, 3 2H), 7,78 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,56 (s, 1M, 4,02 (m, 9H), 3,85 (s, 6H), 3,76 (s, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,91 (m, 6H)

2

24. példa: 6¹Fluor-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]amid szintézise A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az 5 eltéréssel, hogy 0,3 g az 1. példa 4. lépésben kapott vegyületet és 0,16 g 6¹fluor-kromon-2-karbonsavat alkalmazunk 0,15 g 1. példa 4. lépésében kapott vegyület és 0,05 g kinaldinsav helyett, így 0,27 g cím szerinti 10 vegyületet kapunk (hozam: 66%). 1H–NMR (CDCl ) d: 12,60 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,17 (d, 3 2H), 7,92 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,06 (d, 6H), 3,88 (s, 6H), 3,72 (s, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,88 (m, 6H) 15 25. példa: 6¹Bróm-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]amid szintézise 20 A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 0,25 g az 1. példa 4. lépésében kapott vegyületet és 0,20 g 6¹bróm-kromon-2-karbonsavat alkalmazunk 0,15 g 1. példa 4. lépésében kapott vegyü25 let és 0,05 g kinaldinsav helyett, és így 0,22 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 60%). 1H–NMR (CDCl ) d: 12,55 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,35 (s, 3 1H), 8,12 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,01 (s, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,70 (s, 2H), 3,07 30 (m, 2H), 2,86 (m, 6H) 26. példa: Kinolin-4-karbonsav-[2¹(2¹{4¹ [2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid 35 szintézise A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 0,3 g a az 1. példa 4. lépésében kapott vegyületet és 0,13 g kinolin-4-karbonsavat alkalma40 zunk 0,15 g 1. példa 4. lépésében kapott vegyület és 0,05 g kinaldinsav helyett, és így 0,16 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 41%). 1H–NMR (CDCl ) d: 11,64 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,73 (s, 3 1H), 8,67 (dd, 2H), 7,95 (m, 5H), 7,44 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 3,88 45 (s, 6H), 3,70 (s, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,86 (m, 6H) 27. példa: 4¹Oxo-4H-kromén-3-karbonsav[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]50 amid szintézise A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 0,06 g kromon-3-karbonsavat alkalmazunk 0,05 g kinaldinsav helyett, és így 0,08 g cím sze55 rinti vegyületet kapunk (hozam: 40%). 1H–NMR (CDCl ) d: 12,15 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,89 (d, 3 1H), 8,50 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,49 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,04 (d, 6H), 3,84 (s, 6H), 3,67 (s, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,84 (m, 6H) 60 9

1

HU 008 303 T2

28. példa: Kinolin-3-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}2H-tetrazol-5¹il)-4,5-difluor-fenil]-amid szintézise 1. lépés: 4,5-Difluor-2-nitro-p-toluolszulfonhidrazon elõállítása 17,7 g p¹toluolszulfon-hidrazidot adunk 100 ml etanolhoz, 17,7 g 4,5-difluor-2-nitro-benzaldehidet oldunk fel kis mennyiségû etanolban, amelyet hozzáadunk, és az elegyet 80 °C hõmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyet 30 percig szobahõmérsékletre hûtjük és 150 ml vízzel keverjük. A kicsapott szilárd anyagot szûrjük, 100 ml etanollal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, így 31,6 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 94%). 1H–NMR (CDCl ) d: 11,78 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,81 (d, 3 2H), 7,64 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,17 (s, 1H), 2,54 (s, 3H) 2. lépés: 2¹(2¹{4¹[5¹(4,5-Difluor-2-nitro-fenil)tetrazol-2¹il]-fenil}-etil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4tetrahidroizokinolin elõállítása 28,9 g az 1. példa 1. lépésében elõállított vegyületet adunk 100 ml 50%¹os etanolhoz és 0 °C hõmérsékletre hûtjük. 25 ml 35%¹os HCl¹ot és 6,6 g nátrium-nitrátot adunk hozzá, –15 °C hõmérsékletre hûtjük és 35,6 g 1. lépésben kapott vegyületet 500 ml piridinben feloldva lassan hozzáadunk. A reakcióelegyet 20 óráig keverjük és 1N HCl-dal mossuk. Az ebbõl keletkezõ szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szûrjük, csökkentett nyomáson desztilláljuk és etil-acetát alkalmazásával átkristályosítjuk, így 28 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 60%). 1H–NMR (CDCl ) d: 8,10 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,48 (d, 3 2H), 7,42 (s, 1H), 6,61 (d, 2H), 3,98 (s, 6H), 3,77 (s, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,85 (m, 6H) 3. lépés: 2¹(2¹4-[2¹(6,7-Dimetoxi-3,4-dihidro-1Hizokinolin-2¹il)-etil]-fenil-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-difluorfenil-amin elõállítása 28 g 2. lépésben kapott vegyületet összekeverünk 360 ml etanol és 360 ml diklór-metán elegyével, 8,4 g Pd/C¹t adunk hozzá, és az elegyet atmoszferikus hidrogénnyomás alatt tartjuk 18 óráig. A redukciós elegyet celitpárnán keresztül szûrjük és a párnát etanollal mossuk, a szûrletet és a mosott oldatot kombináljuk és csökkentett nyomáson kondenzáljuk, így egy maradékot kapunk, amely 22 g cím szerinti vegyületet adott (hozam: 84%). 1H–NMR (CDCl ) °C: 8,24 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,61 3 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,49 (s, 1H), 4,79 (bs, 2H), 3,99 (d, 6H), 3,81 (m, 2H), 3,54 (m, 8H) 4. lépés: Kinolin-3-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}2H-tetrazol-5¹il)-4,5-difluor-fenil]-amid elõállítása 1,0 g 3. lépésben kapott vegyületet összekeverünk 15 ml diklór-metánnal, 0,47 g az 1. példa 5. lépésben kapott vegyülettel, és 0,4 ml trietil-amint adunk hozzá, és az elegyet szobahõmérsékleten 20 óráig keverjük. 100 ml desztillált vízzel történõ mosás után a keletkezõ

5

2

szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szûrjük, és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A kapott maradékot ezután oszlopkromatográfiás eljárással kezeljük, így 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 61%). 1H–NMR (CDCl ). °C: 11,84 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,97 3 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 (t, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 6,61 (d, 2H), 4,01 (d, 6H), 3,68 (s, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,85 (m, 6H)

10 29. példa: Kinolin-3-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etilszulfanil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]amid szintézise 1. lépés: 1¹(2¹Bróm-etil-szulfanil)-4-nitro-benzol 15 elõállítása 6,94 ml 1,2-dibróm-metánt hígítunk 100 ml acetonitrillel, 11,2 g kálium-karbonáttal és 5,0 g 4¹nitro-benzoltiollal elegyítjük, és 80 °C hõmérsékleten 18 óráig 20 keverjük. 300 ml desztillált vízzel és 300 ml vizes NaCldal történõ mosás után a keletkezõ szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szûrjük, és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A kapott maradékot ezután oszlopkromatográfiás eljárással kezeljük, így 6,9 g cím sze25 rinti vegyületet kapunk (hozam: 82%). 1H–NMR (CDCl ) d: 7,60 (s, 2H), 7,42 (s, 2H), 2,92 (m, 3 4H) 2. lépés: 4¹[2¹(6,7-Dimetoxi-3,4-dihidro-1Hizokinolin-2¹il)-etil-szulfanil]-fenil-amin elõállítása 6,9 g az 1. lépésben kapott vegyületet, 6,1 g 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridot és 7,7 g kálium-karbonátot adunk 80 ml acetonitrilhez, és 85 °C¹on 14 óráig keverjük. 250 ml desztillált vízzel és 35 300 ml vizes NaCl-dal történõ mosás után a keletkezõ szerves fázist MgSO4¹on szárítjuk, szûrjük, és csökkentett nyomáson desztilláljuk, így 5,3 g 6,7-dimetoxi2-[2¹(4¹nitro-fenil-szulfanil)-etil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint kapunk. A vegyületet 3,4 g vassal, 6,74 ml 40 35%¹os HCl-dal és 35 ml metanollal keverjük 1 atmoszféra nyomású nitrogéngáz-atmoszférában 20 óráig. A reakcióelegyet celitpárnán szûrjük, a párnát metanollal mossuk, és a szûrletet és a mosóoldatot kombináljuk, és csökkentett nyomáson desztilláljuk, így egy ma45 radékot kapunk, amely 3,0 g cím szerinti vegyületet ad (hozam: 33%). 1H–NMR (CDCl ) d: 7,58 (s, 2H), 7,32 (s, 2H), 6,61 (s, 3 1H), 6,55 (s, 1H), 4,01 (s, 6H), 3,84 (do 6H), 3,68 (s, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,83 (m, 6H) 50 3. lépés: 2¹(2¹{4¹[S¹(4,5-Dimetoxi-2-nitro-fenil)tetrazol-2¹il]-fenil-szulfanil}-etil)-6,7-dimetoxi1,2,3,4-tetrahidroizokinolin elõállítása 0,8 g 2. lépésben kapott vegyületet adunk 4 ml 50% 55 etanolhoz. 0 °C hõmérsékletre történõ hûtés után 0,6 ml 35%¹os HCl¹ot és 0,16 g nátrium-nitrátot adunk hozzá, majd –15 °C hõmérsékletre történõ hûtés után, lassan 0,9 g az 1. példa 2. lépésében kapott, 14 ml piridinben feloldott vegyületet adunk hozzá. Az elegyet 60 20 óráig keverjük, 1 N HCl-dal mol%, magnézium-szul30

10

1

HU 008 303 T2

fáton szárítjuk, szûrjük, és csökkentett nyomáson desztilláljuk. A keletkezõ maradékot oszlopkromatográfiás eljárással kezeljük, így 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 52%). 1H–NMR (CDCl ) d: 8,08 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (d, 3 2H), 7,32 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,04 (s, 6H), 3,85 (d, 6H), 3,66 (s, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,85 (m, 6H) 4. lépés: 2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-Dimetoxi-3,4-dihidro-1Hizokinolin-2¹il)-etil-szulfanil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)4,5-dimetoxi-fenil-amin elõállítása 0,2 g a 3. lépésben kapott vegyületet, 0,1 g vasat és 0,15 ml tömény HCl¹ot adunk 3 ml metanolhoz, és 1 atmoszféra nyomású hidrogéngáz-atmoszférában 18 óráig keverjük. A reakcióelegyet celitpárnán szûrjük, a párnát metanollal mossuk, és a szûrletet és a mosóoldatot kombináljuk, és csökkentett nyomáson desztilláljuk, így maradékot kapunk, amely 0,15 g cím szerinti vegyületet ad (hozam: 79%). 1H–NMR (CDCl ) d: 8,14 (d, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,56 (d, 3 2H), 6,65 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,96 (d, 6H), 3,88 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,88 (m, 6H)

2. lépés: 5¹(4,5-Dimetoxi-2-nitro-fenil)-2H-tetrazol elõállítása 2,33 g 4,5-dimetoxi-2-nitro-benzonitrilt adunk 15 ml toluolhoz, 0,28 g dibutilón-oxidot és 2,58 g trimetil-szilil5 azidot adunk hozzá, és a elegyet 100 °C hõmérsékleten 16 óráig keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson desztilláljuk, így az oldószert eltávolítjuk és a keletkezõ szilárd anyagot 250 ml diklór-metánnal mossuk, így 2,0 g cím szerinti vegyületet szürke színû 10 szilárd anyag formájában kapunk (hozam: 71%). 1H–NMR (CD OD): 7,90 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,04 (s, 3 3H), 3,99 (s, 3H)

15

20

25 5. lépés: Kinolin-3-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etilszulfanil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]amid elõállítása A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 0,15 g a 4. lépésben kapott vegyületet és 0,06 g 3¹izokinolin-karbonsav-hidrátot alkalmazunk kiindulási anyagokként, így 0,10 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 52%). 1H–NMR (CDCl ) d: 11,84 (s, 1H), 9,70 (d, 1H), 8,96 3 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,01 (d, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,51 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,08 (d, 3H), 4,04 (d, 3H), 3,86 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,88 (m, 6H) 30. példa: Kinolin-3-karbonsav-2-[2¹(6,7-dimetoxi3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il-etil)-2H-tetrazol-5¹il]4,5-dimetoxi-fenil-amid] szintézise 1. lépés: 2¹(2¹Bróm-etil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4tetrahidroizokinolin elõállítása 1 g 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridot összekeverünk 15 ml N,N-dimetil-formamiddal, 1,05 g 1,3-dibróm-metánnal, 1,80 g kálium-karbonáttal és 0,6 g kálium-jodidot adunk hozzá, és az elegyet 100 °C hõmérsékleten 6 óráig keverjük. A reakcióelegyet 250 ml etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot 250 ml desztillált vízzel mossuk. A keletkezõ szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szûrjük, így eltávolítjuk az oldószert. Az így kapott maradékot ezután oszlopkromatográfiás eljárással kezeljük, így 1 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 60%). 1H–NMR (CDCl ): 6,52 (d, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,59 (s, 3 2H), 2,93–2,81 (m, 4H), 2,77–2,68 (m, 2H), 2,64–2,56 (m, 2H

2

30

35

3. lépés: 2¹[2¹(6,7-Dimetoxi-3,4-dihidro-1Hizokinolin-2-il-etil)-2H-tetrazol-5¹il]-4,5-dimetoxifenil-amin elõállítása 0,25 g 2. lépésben kapott vegyületet, 0,3 g az 1. lépésben kapott vegyületet és 0,17 ml trietil-amint adunk 10 ml diklór-metánhoz, és 16 óráig keverjük. A reakcióelegyet 250 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumot 250 ml desztillált vízzel mossuk. A keletkezõ szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson szûrjük, majd oszlopkromatográfiás eljárással kezeljük, így 0,1 g nitroszármazékot kapunk. A nitroszármazékot 30 ml diklór-metánnal, 30 ml etanollal és 0,10 g Pd/C¹vel elegyítjük, és 1 atmoszféra nyomású hidrogéngáz-atmoszférában tartjuk 18 óráig. A redukciós elegyet celitpárnán át szûrjük csökkentett nyomáson, a párnát metanollal mossuk, a szûrletet és a mosóoldatot kombináljuk, és csökkentett nyomáson desztilláljuk, így maradékot kapunk, amely 0,40 g cím szerinti vegyületet eredményez (hozam: 91%). 1H–NMR (CD OD): 7,37 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,52 (s, 3 1H), 6,47 (s, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,80–2,70 (m, 2H), 2,65–3,1 (m, 6H)

4. lépés: Kinolin-3-karbonsav-2-[2¹(6,7-dimetoxi3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il-etil)-2H-tetrazol-5¹il]4,5-dimetoxi-fenil-amid] elõállítása 40 A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 0,40 g 3. lépésben kapott vegyületet és 0,22 g 3¹kinolin-karbonsavat alkalmazunk kiindulási anyagokként, így 0,30 g cím szerinti vegyületet kapunk 45 (hozam: 56%). 1H–NMR (CDCl ): 9,30 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,20 (m, 3 1H), 8,15 (d, 1H), 7,90 (t, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,70 (s, 6H), 3,7–3,5 (m, 8H) 50 31. példa: N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-Dimetoxi-3,4-dihidro1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5dimetoxi-fenil]-3-fenil-akrilamid szintézise A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az 55 eltéréssel, hogy 0,15 g az 1. példa 4. lépésében kapott vegyületet és 0,05 g transz-fahéjsavat alkalmazunk kiindulási anyagokként, így 0,11 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 59%). 1H–NMR (CDCl ) d: 11,07 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,10 3 (m, 4H), 7,83 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 60 11

1

HU 008 303 T2

7,50 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,98 (d, 6H), 3,85 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,83 (m, 6H) 32. példa: N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-Dimetoxi-3,4-dihidro1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5dimetoxi-fenil]-3-kinolin-3-il-akrilamid szintézise 1. lépés: 3¹Kinolin-3-il-akrilsav elõállítása 80 g 3¹kinolin karboxaldehidet, 85 g malonsavat és 6,50 g piperidint adunk 350 ml piridinhez, és 100 °C hõmérsékleten 3 óráig keverjük. 1000 ml desztillált vízhez való hozzákeverés után tömény HCl¹ot adunk hozzá, amíg az oldat kémhatása pH=4,8¹ra alakul, és 1 óráig keverjük. A keletkezõ szilárd anyagot csökkentett nyomáson szûrjük, 1500 ml desztillált vízzel mossuk és 15–40 óráig szárítjuk, így 96 g cím szerinti vegyületet fehér színû szilárd anyag formájában kapunk (hozam: 95%). 1 H–NMR (DMSO-d ): 9,23 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 6 8,04–7,98 (m, 2H), 7,82–7,75 (m, 2H), 7,64 (t, 1H), 6,85 (d, 1H) 2. lépés: N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-Dimetoxi-3,4-dihidro1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5dimetoxi-fenil]-3-kinolin-3-il-akrilamid elõállítása A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 0,22 g az 1. példa 4. lépésében kapott vegyületet és 0,10 g az 1. lépésben kapott vegyületet alkalmazzuk kiindulási anyagokként, így 0,18 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 61%). 1H–NMR (CDCl ): 9,09 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,89–7,84 3 (m, 2H), 7,77–7,71 (m, 3H), 7,60–7,56 (m, 3H), 7,26–7,19 (m, 3H), 6,81 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,96 (s, 6H), 3,88 (s, 6H), 3,68 (s, 2H), 2,99–2,77 (m, 8H) 33. példa: 4¹Oxo-4H-kromén-2-karbonsav(2¹{2¹[4¹(2¹{[2¹(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino}etil)-fenil]-2H-tetrazol-5¹il}-4,5-dimetoxi-fenil)-amid szintézise 1. lépés: 4¹(2¹{[2¹(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]-metilamino}-etil)-fenilamin elõállítása 7,0 g 2¹(4¹nitro-fenil)etil-bromidot, 5,94 g [2¹(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amint, 8,41 g kálium-karbonátot és 4,56 g nátrium-jodidot adunk 70 ml N,N-dimetilformamidhoz, és 100 °C hõmérsékleten tartjuk 6 óráig. 100 ml desztillált vízzel való összekeverés után a reak-

2

cióelegyet háromszor 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázist telített NaCl-dal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, csökkentett nyomás alatt szûrjük, és desztilláljuk, így eltávolítjuk az oldószert. Az 5 így kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, így 7,86 g nitroszármazékot kapunk. A nitroszármazékot 200 ml tetrahidrofuránnal és 200 ml metanollal elegyítjük, 0,5 g Pd/C¹t adunk hozzá, és az elegyet 1 atmoszféra nyomású hidrogéngáz-atmoszférában tartjuk 18 óráig. 10 A redukciós elegyet celitpárnán keresztül szûrjük csökkentett nyomáson, a párnát metanollal mossuk, a szûrletet és a mosóoldatot kombináljuk, és csökkentett nyomáson desztilláljuk, így egy maradékot kapunk, amely 6,52 g cím szerinti vegyületet ad (hozam: 68%). 15 1H–NMR (CDCl3) d: 7,35 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,67 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,86 (s, 6H), 2,95–2,71 (m, 8H), 2,35 (s, 3H) 2. lépés: 2¹{2¹[4¹(2¹{[2¹(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil]metil-amino}-etil)-fenil]-2H-tetrazol-5¹il}-4,5dimetoxi-fenil-amin elõállítása Az 1. példa 3. lépés és 4. lépései szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 1,2 g 1. példa 2. lépésében kapott vegyületet és 1 g 10. lépésben ka25 pott vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagokként alkalmazunk kiindulási anyagokként, és így 0,98 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 70%). 1H–NMR (CDCl ) d: 7,70–7,66 (m, 1H), 7,62–7,52 (m, 3 3H), 7,45–7,20 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,98 (s, 6H), 3,85 (s, 6H), 2,93–2,73 30 (m, 8H), 2,43 (s, 3H) 20

3. lépés: 4¹Oxo-4H-kromén-2-karbonsav(2¹{2¹[4¹(2¹{[2¹(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino}etil)-fenil]-2H-tetrazol-5¹il}-4,5-dimetoxi-fenil)-amid 35 elõállítása A 2. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 1 g 2. lépésben kapott vegyületet és 0,97 g kromon-2-karbonsavat alkalmazunk kiindulási 40 anyagokként, és így 0,99 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 75%). 1H–NMR (CDCl ) d: 7,70–7,63 (m, 1H), 7,62–7,51 (m, 3 3H), 7,45–7,18 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 3,97 (s, 6H), 3,86 (s, 6H), 2,95–2,75 (m, 8H), 2,44 (s, 3H) 45 Az 1–33. példákban elõállított vegyületeket I. táblázatban soroljuk fel.

A példa száma

R1

R2

R3

R4

R5

R6

1.

kinolin-3karboxilát

H

OCH3

OCH3

H

2.


H

OCH3

OCH3

3.

izokinolin3-karboxilát

H

OCH3

4.


H

OCH3

R8

R9

R10

R11

X

m

n

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

H

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

OCH3

H

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

OCH3

H

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

12

R7

HU 008 303 T2

Táblázat (folytatás) A példa száma

R1

R2

R3

R4

R5

R6

5.

izokinolin1-karboxilát

H

OCH3

OCH3

H

6.


H

OCH3

OCH3

7.

4-metoxikinolin-2karboxilát

H

OCH3

8.

kinoxalin2-karboxilát

H

9.

piridin-2karboxilát

10.

R8

R9

R10

R11

X

m

n

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

H

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

OCH3

H

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

OCH3

OCH3

H

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

H

OCH3

OCH3

H

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

nikotinát

H

OCH3

OCH3

H

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

11.

izonikotinát

H

OCH3

OCH3

H

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

12.

pirazin-2karboxilát

H

OCH3

OCH3

H

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

13.

benzonát

H

OCH3

OCH3

H

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

14.

naftalin-2karboxilát

H

OCH3

OCH3

H

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

15.

2-fluorbenzonát

H

OCH3

OCH3

H

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

16.

3-fluorbenzonát

H

OCH3

OCH3

HH

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

17.

4-fluorbenzonát

H

OCH3

OCH3

H

CH2–CH2

H

CH2

OCH3

H

CH2

18.

3,4-difluorbenzonát

H

OCH3 OCH3

H

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

19.

tiofén-3karboxilát

H

OCH3,

OCH3

H

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

20.

purán-3karboxilát

H

OCH3

OCH3

H

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

21.

4-oxo-4Hkromén-2karboxilát

H

OCH3

OCH3

H

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

22.

6-metil-4oxo-4Hkromén-2karboxilát

H

OCH3

OCH3

H

CH-3

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

23.

5-metoxi4-oxo-4Hkromén-2karboxilát

H

OCH3

OCH3

H

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

24.

6-fluor-4oxo-4Hkromén-2karboxilát

H

OCH3

OCH3

H

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

25.

6-bróm-4oxo-4Hkromén-2karboxilát

H

OCH3

OCH3

H

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

26.


H

OCH3

OCH3

H

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

13

R7

1

1

HU 008 303 T2

2

Táblázat (folytatás) A példa száma

R1

R2

R3

R4

R5

R6

27.


H

OCH3

OCH3

H

28.


H

F

F

29.


H

OCH3

30.


H

31.

3-fenil-akrilát

32. 33.

R8

R9

R10

R11

X

m

n

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

H

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

OCH3

H

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

OCH3

OCH3

H

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

S

1

1

H

OCH3

OCH3

H

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

3-kinolin3-il-akriIát

H

OCH3

OCH3

H

CH2–CH2

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1


H

OCH3

OCH3

H

CH3

H

OCH3

OCH3

H

CH2

1

1

34. példa: Kinolin-3-karbonsav-[2¹(2¹4-[2¹(6,7dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil25 2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid metánszulfonát szintézise 1 g 1. példában kapott vegyületet 1 keverünk 70 ml metanollal 30 percig, és 0,1 ml metánszulfonsav és 5 ml metanol elegyét adjuk hozzá cseppenként 0 °C hõmérsékleten. Az elegyet szobahõmérsékletre mele- 30 gítjük 10 percre és 6 óráig keverjük, amellyel 0,95 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 83%). 1H–NMR (CD OD) d: 9,71 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,33 (d, 3 1H), 8,31 (d, 1H), 8,24–8,20 (m, 3H), 8,10 (t, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,65 (m, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,84 (s, 35 1H), 4,00 (d, 6H), 3,86 (d, 6H), 3,65–3,55 (m, 4H), 3,37–3,26 (m, 6H), 2,19 (s, 3H) 35. példa: 4¹Oxo-4H-kromén-2-karbonsav40 [2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]amid metánszulfonát szintézise A 33. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 1,2 g 21. példában kapott vegyületet és 0,12 ml metánszulfonsavat alkalmazunk kiindulá- 45 si anyagokként, és így 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 80%). 1H–NMR (CD OD) d: 8,35 (s, 1H), 8,18–8,16 (m, 3H), 3 7,95 (t, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,71–7,64 (m, 4H), 7,08 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 4,05 (s, 6H), 4,01 50 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,90–3,73 (m, 4H), 3,51–3,41 (m, 6H), 2,18 (s, 3H) 36. példa: 4¹Oxo-4H-kromén-2-karbonsav55 [2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]amid-hidroklorid szintézise A 33. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy 1,5 g 21. példában kapott vegyületet és 0,1 ml sósavat alkalmazunk kiindulási anyagok- 60 14

R7

H

ként, és így 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk (hozam: 89%). 1H–NMR (CD OD) d: 8,37 (s, 1H), 8,19–8,15 (m, 3H), 3 7,97 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,73–7,65 (m, 4H), 7,18 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,07 (s, 6H), 4,02 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,94–3,75 (m, 2H), 3,52–3,43 (m, 8H) 1. példa preparátum elõállítására: preparátum formulálása orális beadásra Tablettát állítunk elõ a következõ összetevõk alkalmazásával, ahol a hatóanyag a 21. példa szerinti vegyület: Összetevõ

Hatóanyag

Mennyiség (mg/tabletta)

100

Kukoricakeményítõ

80

Laktóz

80

Magnézium-sztearát

5

Más tablettákat is elõállítottunk ugyanezen eljárással a találmány szerinti 1–20. és 22–36. példák szerinti tetrazol-származékok mindegyikének hatóanyagokkénti felhasználásával. A 35. példa szerinti vegyület esetében a felhasznált mennyiség 114 mg volt. 2. példa preparátum elõállítására: preparátum formulálása orális beadásra Keményzselatin-kapszulát állítottunk elõ a következõ összetevõk alkalmazásával, ahol a hatóanyag a 21. példa szerinti vegyület: Összetevõ

Hatóanyag Kukoricakeményítõ

Mennyiség (mg/kapszula)

100 40

1

HU 008 303 T2

Táblázat (folytatás) Összetevõ


Laktóz

80

Kristályos cellulóz

80

Magnézium-sztearát

5

5

Más kapszulákat is elõállítottunk azonos eljárással az 1–20. és 22–36. példák szerinti, a találmány tárgyát képezõ tetrazolszármazékok mindegyikének hatóanyagkénti felhasználásával. A 35. példa szerinti vegyület esetében az alkalmazott mennyiség 114 mg volt. 3. példa preparátum elõállítására: preparátum formulálása injekcióhoz Egy injekciós preparátumot állítottunk elõ a következõ összetevõk alkalmazásával, ahol a hatóanyag a 21. példa szerinti vegyület:

10

15

20 Összetevõk


Hatóanyag

20 mg

5%¹os glükózoldat

10 ml

HCl (1N)

(azon mennyiség, amelytõl a keletkezõ oldat kémhatása pH=4 lesz)

Más injekciós preparátumokat is elõállítottunk azonos eljárással a találmány szerinti 1–20. és 22–36. példák szerinti tetrazolszármazékok mindegyikének hatóanyagokkénti felhasználásával. A 35. példa szerinti vegyület esetében az alkalmazott mennyiség 23 mg volt és HCl¹ot nem alkalmaztunk.

25

30

35 4. példa preparátum elõállítására: preparátum formulálása injekcióhoz Egy injekciós preparátumot állítottunk elõ a következõ összetevõk alkalmazásával, ahol a hatóanyag a 21. példa szerinti vegyület:

2

A sejteket 5% FBS-ben (magzati marhaszérum)/RPMI1640 közegben tenyésztettük, amelyet 2 mmol glutaminnal, 3,7 g/l nátrium-bikarbonáttal és 10 mg/l gentamicinnel egészítettünk ki 37 °C hõmérsékleten, 5% CO2 atmoszférájú inkubátorban 100%¹os páratartalom mellett, és összegyûjtöttük azokat 0,25% tripszinoldat alkalmazásával, amely 3 mM 1,2-ciklohenxándiamin-tetraecetsavat tartalmazott. Az összegyûjtött sejteket egy 96 üregû, lapos aljú lapon 2×103 sejt/üreg sûrûséggel helyeztük el, és ugyanebben a közegben 24 óráig inkubáltuk. Paclitaxelt, egy rákellenes hatóanyagot hígítottunk azonos közeggel, így 10–11 ~10-6 M teszt oldatokat állítottunk elõ. A tenyészközeg eltávolítása után valamennyi üreget 100 ml tesztoldattal kezeltük önmagában vagy 50 nM 1–30. példák szerinti tesztvegyületek mindegyikével való kombinációban. 72 óráig tartó inkubálás után a tenyészközeget eltávolítottak, valamennyi üreget 10% triklór-ecetsavval 1 óráig kezeltük, így fixáltuk a sejteket, vízzel mostuk, és szobahõmérsékleten szárítottuk. Az 1% ecetsavat és 0,4% SRB¹t (szulforodamin B¹t) tartalmazó festõoldat hozzáadása után az üregeket 80 °C hõmérsékleten tartottuk 30 percig, majd 1%¹os ecetsavval mostuk a maradék SRB eltávolítása érdekében. 10 ml trizma bázisoldatot (pH=10,3 ~10,5) adtunk hozzá, és az abszorbanciát 520 nm¹nél valamennyi üregre megmértük egy mikrolapleolvasó alkalmazásával az ED 50 , azon hatóanyag-koncentráció értékelésére, amelynél a ráksejtek növekedését 50%¹os mértékig gátolta. Továbbá a paclitaxel rákellenes aktivitását MCF7/Dox ellen (rezisztens ráksejtek) fokozását mértük az EDPAC50/ED50 meghatározásával, ahol EDPAC50 jelentése azon érték, amelyet az önmagában alkalmazott paclitaxel esetében önmagában mértük. Az eredményeket a II. táblázatban mutatjuk be. II. táblázat Vegyület

ED50 (nM)

40 MCF7

Összetevõk

Hatóanyag


20 mg

Polietilénglikol 400

2 ml

Steril víz

8 ml

Más injekciós preparátumokat is elõállítottunk azonos eljárással a találmány szerinti 1–20. és 22–36. példák szerinti tetrazolszármazékok mindegyikének hatóanyagokkénti felhasználásával. A 35. példa szerinti vegyület esetében az alkalmazott mennyiség 23 mg volt. 1. tesztpélda: A találmány szerinti vegyületek gátló aktivitása p¹glikoproteinnel szemben A találmány szerinti vegyületek mint a p¹glikoprotein inhibitorai mindegyikének biológiai hozzáférhetõségének vizsgálata érdekében azon sejtek toxicitását mértük MCF¹7 sejt és MCF-7/Dox sejt alkalmazásával, amely egy MCF¹7 expresszáló p¹glikoprotein.

45

50

55

60 15

EDPAC50/ ED50

MCF7/Dox

Kontroll

11,5

294,6

1,0

1. példa

7,9

14,5

20,3

2. példa

12,1

109,9

2,7

3. példa

8,5

83,8

3,5

4. példa

5,4

69,2

4,3

5. példa

7,6

162,0

1,8

6. példa

9,1

88,6

3,3

7. példa

7,4

90,0

3,3

8. példa

6,2

13,4

22,0

9. példa

8,7

94,8

3,1

10. példa

9,1

97,9

3,0

11. példa

7,2

93,2

3,2

12. példa

9,1

97,9

3,0

13. példa

7,7

86,9

3,4

1

HU 008 303 T2

II. táblázat (folytatás) Vegyület

EDPAC50/ ED50

ED50 (nM) MCF7

MCF7/Dox

14. példa

10,3

112,7

2,6

15. példa

11,5

71,3

4,1

16. példa

7,9

44,3

6,7

17. példa

10,2

73,1

4,0

18. példa

10,3

80,4

3,7

19. példa

6,4

66,2

4,5

20. példa

10,2

83,7

3,5

21. példa

7,9

4,9

60,1

22. példa

6,5

4,0

73,4

23. példa

7,4

5,9

49,9

24. példa

8,1

7,5

39,3

25. példa

9,1

10,3

28,6

26. példa

10,1

12,3

24,0

27. példa

9,0

139,5

2,1

28. példa

7,4

14,8

19,9

29. példa

6,3

13,8

21,3

30. példa

13,1

111,9

2,6

31. példa

9,9

108,1

2,7

32. példa

9,8

15,3

19,2

33. példa

8,2

12,8

23,0

Amint azt a II. táblázatban bemutatjuk, a paclitaxel lényegesen magasabb citotoxicitást mutat MCF-7/Dx sejtekkel szemben abban az esetben, ha kezeljük a példák szerinti vegyületekkel való kombinációban annál, mint amikor önmagában kezeljük, és ez látható, hogy (I) általános képletû találmány szerinti vegyületek hatékonyan elnyomják a p¹glikoprotein aktivitását még 50 mM értékû alacsony koncentrációnál is. 2. tesztpélda: Orálisan beadott paclitaxel in vivo felszívódása A példákban elõállított találmány szerinti vegyületek aktivitásának megvizsgálására in vivo felszívódási teszteket hajtottunk végre a következõk szerint: Huszonöt 14–15 hetes életkorú Sprague–Dawleypatkányt koplaltattunk több mint 24 óráig, mialatt szabad hozzáférést biztosítottunk számukra a vízhez, majd ezután négy 5–8 patkányból álló csoportra osztottuk azokat. A korábbi tesztcsoportok közül háromnak orálisan 20 mg/kg testsúlykilogrammot paclitaxelt adtunk be (6 mg paclitaxel/0,5 ml kremofor EL+0,5 ml etanol) és az 1., 21. és 22. példák szerinti vegyületek mindegyikét (12 mg példák szerinti vegyület/4 ml 5% dextróz+1,2 mcg metánszulfonsav), és a kontrollcsoport vivõanyagot kapott (4 ml 5%¹dextróz + 1,2 mcg metánszulfonsav) és 20 mg paclitaxelt (készítmény: 6 mg paclitaxel 0,5 ml kemorfor EL¹ben + 0,5 ml etanol). Vérmintákat vettünk közvetlenül valamennyi pat-

2

kány szívébõl a beadás elõtt és 1, 2, 4, 6, 8 és 24 órával a beadás után. Valamennyi vérmintát 12 000 fordulat/perc alkalmazásával centrifugáltunk, így szérummintát kaptunk, 5 amelybõl, 200 ml¹t 400 ml acetonitrillel összekevertünk (belsõ standard) és az elegyet ráztuk, így extraktumot kaptunk. Az extraktumot 12 000 fordulat/perc mellett, 4 °C hõmérsékleten, 5 percig centrifugáltuk, így felülúszót kaptunk. 50 ml¹t a felülúszóból fél-mikro HPLC10 vel mértünk a következõ körülmények között: félmikro HPLC rendszer: SI¹1 modell (Shiseido), analitikai oszlop: Capsejt Pak C18 UG120 (5 mm, 1,5×250 mm, Shiseido), elõoszlop: Capsejt Pak C18 MF Ph¹1(4,6×10 mm, 15 Shiseido), koncentrációs oszlop: Capsejt Pak C18 UG120 (5 mm, 1,5×35 mm, Shiseido), mozgó fázis az elõoszlophoz: 20% acetonitril, mozgó fázis az analitikai oszlophoz: 55% acetonitril, injekciós térfogat: 5 ml, 20 áramlási sebesség: 5 ml/perc, detektor: 227 nm. A vérben lévõ paclitaxel koncentrációk idõfüggõ változásait a III. táblázatban mutatjuk be. 25 III. táblázat

30

35

AUC (ng.hr/ml)*1

Tmax. (óra)*2

Cmax. (ng/ml)*3

Kontroll

440±205

2,0

78±31

1. példa

3,032±1,108

1,0

1,172±433

21. példa

3,744±1,355

1,0

1,149±529

22. példa

3,632±1,219

1,0

1,120±547

* 1: A vérkoncentráció görbéje alatti terület 24 óráig * 2: Idõ a maximális vérkoncentrációnál * 3: Maximális vérkoncentráció

A III. táblázat eredményei demonstrálják, hogy a találmány szerinti vegyületek elõnyösen alkalmazhatók a paclitaxel biológiai hozzáférhetõségének fokozására, amely hatóanyag önmagában nem könnyen szívódik fel az emésztõrendszerben. Bár találmányunkat a fenti konkrét kiviteli alakokra 45 tekintettel ismertettük, érthetõ, hogy különbözõ módosítások és változások végezhetõk el a találmányon a szakember által, amelyek szintén a találmány oltalmi köréhez tartoznak, amint azt a kapcsolódó idõpontok50 ban meghatározzuk. 40

SZABADALMI IGÉNYPONTOK 55

1. Egy (I) általános képletû vegyület, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója (I)

60 16

1

HU 008 303 T2

ahol a képletben R1 jelentése aril¹, heteroaril¹, akril-aril¹, akril-heteroaril¹, heterocikloalkenil- vagy karbociklocsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített a következõk körébõl választva: 1–5 szénatomos alkil¹, hidroxil¹, 1–5 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metil¹, nitro- és aminocsoport; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil¹, halogén¹, nitro¹, C 1–5 alkil vagy alkoxicsoport, R 6 és R11 adott esetben kondenzált, így 4–8 tagú gyûrût képez; m és n egymástól függetlenül 0–4 értékû egész szám, és X jelentése CH2-csoport, O¹ vagy S¹atom. 2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben R, jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített fenil¹, piridin¹, pirazin¹, kinolin¹, izokinolin¹, kinazolin¹, kinoxalin¹, pirazol¹, imidazol¹, triazol¹. oxazol¹, tiazol¹, oxadiazol, tiadiazol¹, benztiazol¹, benzoxazol¹. kromonkinolon¹, cinnamin- vagy kinolin-akril-csoport. 3. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, amely a következõk körébõl választott: kinolin-3-karbonsav-[2¹(2¹4-[2¹(6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil-2H-tetrazol-5¹il)4,5-dimetoxi-fenil]-amid; kinolin-2-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)4,5-dimetoxi-fenil]-amid; izokinolin-3-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid; kinolin-8-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)4,5-dimetoxi-fenil]-amid; izokinolin-1-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid; kinolin-4-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)4,5-dimetoxi-fenil]-amid; 4¹metoxi-kinolin-2-karbonsav-[2¹(2¹{4¹]2¹(6,7dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2Htetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid; kinoxalin-2-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)4,5-dimetoxi-fenil]-amid; piridin-2-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)4,5-dimetoxi-fenil]-amid; N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1Hizokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxifenil]-nikotinamid; N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1Hizokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxifenil]-izonicotinamid; pirazin-2-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)4,5-dimetoxi-fenil]-amid;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 17

2

N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1Hizokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxifenil]-benzamid; naftalin-2-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)4,5-dimetoxi-fenil]-amid; N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1Hizokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxifenil]-2-fluor-benzamid; N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1Hizokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxifenil]-3-fluor-benzamid; N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1Hizokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxifenil]-4-fluor-benzamid; N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1Hizokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxifenil]-3,4-difluor-benzamid; tiofén-3-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)4,5-dimetoxi-fenil]-amid; furán-3-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)4,5-dimetoxi-fenil]-amid; 4¹oxo-4H-kromén-2-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2Htetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid; 6¹metil-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid; 5¹hidroxil-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid; 5¹metoxi-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid; 6¹fluor-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid; 6¹bróm-4-oxo-4H-kromén-2-karbonsav[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid; kinolin-4-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)4,5-dimetoxi-fenil]-amid; 4¹oxo-4H-kromén-3-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7dimetoxi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2Htetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid; kinolin-3-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)4,5-difluor-fenil]-amid; kinolin-3-karbonsav-[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-etil-szulfanil]-fenil}-2Htetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxi-fenil]-amid; kinolin-3-karbonsav-2-[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro1H-izokinolin-2-il-etil)-2H-tetrazol-5¹il]-4,5-dimetoxifenil-amid; N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1Hizokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxifenil]-3-fenil-akrilamid;

1

HU 008 303 T2

N¹[2¹(2¹{4¹[2¹(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1Hizokinolin-2¹il)-etil]-fenil}-2H-tetrazol-5¹il)-4,5-dimetoxifenil]-3-kinolin-3-il-akrilamid; és 4¹oxo-4H-kromén-2-karbonsav-(2¹{2¹[4¹(2¹{[2¹(3,4dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino}-etil)-fenil]-2H-tetrazol5¹il}-4,5-dimetoxi-fenil)-amid. 4. Eljárás egy (I) általános képletû vegyület elõállítására, amely tartalmazza a következõ lépéseket: (i) egy (V) általános képletû vegyületnek egy (VI) általános képletû vegyülettel történõ ciklizálása egy bázis jelenlétében, így egy (IV) általános képletû vegyületet kapunk; (ii) a (IV) általános képletû vegyület hidrogénezése egy katalizátor jelenlétében, így egy (II) általános képletû vegyületet kapunk; és (iii) a (II) általános képletû vegyület acilezése egy (III) általános képletû vegyülettel egy bázis jelenlétében vagy egy kondenzálószer jelenlétében:

2

(VII) 5 ahol a képletben R2, R3, R4, R5 és L jelentése azonos a 4. igénypontban meghatározott jelentésekkel. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, amelyben a (VI) 10 általános képletû vegyületet egy (X) általános képletû vegyületnek egy (XI) általános képletû vegyülettel egy bázis jelenlétében történõ reagáltatásával állítjuk elõ, így egy (IX) általános képletû vegyületet kapunk; a (IX) általános képletû vegyületet egy katalizátor jelenlété15 ben hidrogénezzük, így egy (VIII) általános képletû vegyületet kapunk; és a (VIII) általános képletû vegyületet nátrium-nitrittel és HCl-dal reagáltatjuk;

(I)

20

(II)

25

(III)

30

(VI)

(VIII)

(IX)

(X) (IV) 35 (XI)

(V)

ahol a képletben R6, R7, R8, R9, R10, R11, m, n és X jelentése azonos a 4. igénypontban meghatározott jelentésekkel; és R’’ jelentése OH¹csoport, Cl¹ vagy Br¹atom. 7. Gyógyászati készítmény a p¹glikoprotein aktivitásának gátlására, amely hatóanyagként egy (I) általá45 nos képletû vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját egy gyógyászatilag elfogadható vivõanyaggal együtt tartalmaz: 40

(VI)

ahol a képletben, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, m, n és X azonos az 1. igénypontban meghatározott jelentésekkel; R’ jelentése OH¹csoport, Cl¹ vagy Br¹atom; és L jelentése benzil- vagy tolilcsoport. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, amelyben a (V) általános képletû vegyületet egy (VII) általános képletû vegyületnek toluolszulfonil-kloriddal vagy benzolszulfonil-kloriddal történõ reagáltatásával állítjuk elõ: (V)

50

(I)

ahol a képletben R1 jelentése aril¹, heteroaril¹, akril-aril¹, akril-heteroaril¹, heterocikloalkenil- vagy karbociklocsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített a következõk körébõl választva: 1–5 szénatomos alkil¹, hidroxil¹, 1–5 szénatomos alkoxicsoport, halo60 génatom, trifluor-metil¹, nitro- és aminocsoport; 55

18

1

HU 008 303 T2

R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 és R11, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxil¹, halogén¹, nitro¹, 1–5 szénatomos alkil vagy alkoxicsoport, R6, és R11 adott esetben kondenzált, így 4–8 tagú gyûrût képez; m és n egymástól függetlenül 0–4 értékû egész szám, és X jelentése CH2-csoport, O¹ vagy S¹atom.

5

19

2

8. A 7. igénypont szerinti készítmény, amely egy rákellenes hatóanyagot is tartalmaz. 9. A 8. igénypont szerinti készítmény, amelyben a rákellenes hatóanyag a következõk körébõl választott: paclitaxel, docetaxel, vinkrisztin, vinblasztin, vinorelbin, daunomycin, doxorubicin, topotekán, irinotekán, actinomycin és etopocid.

Kiadja a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Recommend Documents