(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

!HU000004263T2! (19)

HU

(11) Lajstromszám:

E 004 263

(13)

T2

MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal

EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 700145 (22) A bejelentés napja: 2004. 01. 05. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20040700145 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1585749 A1 2004. 07. 29. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1585749 B1 2008. 08. 13.

(30) Elsõbbségi adatok: 20030439396P 2003. 01. 09.

US

(72) Feltalálók: NINKOVIC, Sacha, Agouron Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA 92121 (US); BENNETT, Michael, J., Agouron Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA 92121 (US); RUI, Yuanjin Eugene, Agouron Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA 92121 (US); WANG, Fen, Agouron Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA 92121 (US); BENEDICT, Suzanne, P., Agouron Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA 92121 (US); (54)

(51) Int. Cl.:

C07D 487/06

(2006.01) A61K 31/55 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 04063198 PCT/IB 04/000026

TENG, Min, Agouron Pharmaceuticals, Inc., San Diego, CA 92121 (US); WANG, Yong, San Diego, CA 92127 (US); ZHU, Jinjiang, San Diego, CA 92130 (US)

(73) Jogosult: PFIZER INC., New York, N. Y. 10017 (US) (74) Képviselõ: dr. Török Ferenc, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest

Diazepinoindolszármazékok mint kinázgátlók

(57) Kivonat

HU 004 263 T2

A találmány az (I) képletû új triciklusos vegyületekre (az R2, R3 és R4 jelentése a leírásban) vonatkozik, amelyek gátolják a protein kinázokat, elõnyösen a CHK¹1 kinázt, valamint a vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyszerészeti készítményekre, amelyek

neoplázia elleni hatással bírnak, és így különféle betegségek kezelésében, mint például rákok kezelésében alkalmazhatók önmagukban vagy egyéb neoplázia elleni szerrel vagy radioterápiával kombinációban.

(I)

A leírás terjedelme 158 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

1

HU 004 263 T2

A találmány területe A találmány az (I) képletû új triciklusos vegyületekre vonatkozik, amelyek gátolják a protein kinázokat, elõnyösen a CHK¹1 kinázt. 5 A találmány háttere Az eukarióta sejtciklus fázisainak gondosan szabályozott az elõrehaladása: kezdeti szünet („gap”, G1), DNS-szintézis (S), második szünet (G2) és mitózis (M). A G1, S és G2 fázisokat nevezik interfázisnak is. A G1¹ben a sejt, amelynek bioszintetikus útvonalai le voltak lassítva a mitózis során, visszaáll a magas RNS és fehérje bioszintézis sebességre. Az S fázis akkor kezdõdik, amikor a DNS-szintézis indul, és akkor fejezõdik be, ha a sejtmag DNS-tartalma megduplázódik. A sejt ezt követõen lép a G2 fázisba, ahol ismét RNS és fehérje bioszintézis történik. A G2¹t követõen a sejt az M fázisba lép, amely a magosztódással kezdõdik, és a citoplazma két leánysejt közötti teljes szétosztásával végzõdik. Az új sejtek számára ez jelöli az interfázis kezdetét. A nem osztódó sejtek G0 fázisba kerülnek a mitózist követõen és a DNS-szintézist megelõzõen. Az ellenõrzési pont enzimek, mint amilyen az ellenõrzési pont kináz 1 (CHK¹1 vagy p56CHK¹1) nevû, szerin/treonin protein kináz, felelõsek a sejtciklus eseményeinek sorrendjének és minõségének a biztosításáért. A CHK¹1 a DNS-károsodást érzékelõ komplextõl viszi a jelet a Cdc2-cyclin B komplex aktiválásának a gátlásához, amely komplex elõsegíti a mitózisba lépést [Science, 277, 1501–1505 (1997); Science, 277, 1497–1501 (1997)]. Az eukariótákban a Cdc2 ismert Cdk1 néven is („cyclin-dependent kinase 1”, ciklinfüggõ kináz 1). A CHK¹1 a Cdc25¹öt szabályozza, amely egy kettõs specifitású foszfatáz, amely aktiválja a Cdc2¹t. Tehát a CHK¹1 közvetlen kapcsolatot biztosít a G2¹es ellenõrzési pont és a Cdc2 negatív szabályozása között. Az egészséges sejteknek mind G1, mind G2 ellenõrzési pontjuk is van, és a hozzájuk kapcsolódó javítási mechanizmus biztosítja az életképességet a DNS-károsító kezelést követõen (kemoterápia és/vagy sugárkezelés). A rákos sejtek azonban kizárólag a G2¹es ellenõrzési pontra támaszkodnak, és az ehhez kapcsolt javítási mechanizmusokra, annak érdekében, hogy életképesek maradjanak és folytassák a replikációt. A G2 ellenõrzési pont tönkretétele a rákos sejteket megfosztaná a DNS-károsodást követõ mitózisba lépés késleltetésétõl. A CHK¹1 inaktiválásáról kimutatták, hogy tönkreteszi a rákellenes vegyületek vagy endogén DNS-sérülés által kiváltott DNS-károsodás által kiváltott G2 leállást. Továbbá a CHK¹1 inaktiválása az eredményül kapott DNS-károsult, ellenõrzési pont hiányos sejtek preferenciális elpusztítását eredményezi [Cell, 91, 865–867 (1997); Science, 277, 1450–1451 (1997); Nature, 363, 368–371 (1993); Molec. Biol. Cell, 5, 147–160 (1994)]. Ezért szükségesek a CHK¹1 olyan kis molekulájú inhibitorai, amelyek elõnyösen tönkreteszik a G2 ellenõrzési pontot a G1¹gyel szemben, és ezáltal eltávolítja a számos ráktípusban található egyetlen ellenõrzési pont mechanizmust.

10

15

20

25

30

35

2

DNS-károsító esemény, mint amilyen a neoplázia elleni anyagokat alkalmazó kemoterápia, radioterápia, immunoterápia és antiangiogén terápia, során történõ beadás esetén a CHK¹1 inhibitor érzékennyé teheti a rákos sejteket, és ezáltal károsodás indukálta apoptózist vált ki. Ezért szükséges kombinációs terápia, amely tartalmaz CHK¹1 inhibitort DNS-károsító esemény során. Mivel a protein kinázok általánosak és rokonok, ezért egyetlen kináznak, mint amilyen a CHK-1, vagy kinázok egy családjának szelektív modulálása nem biztos, hogy hatásos terápiás kezelést eredményez. Tehát szükségesek kis molekulájú inhibitorok egy vagy több célzott protein kináz befolyásolására, amely kinázok gátlása összességében véve a kívánt terápiás kezelést adná. Habár a kinázszelektivitás és ennek a kapcsolata az általános toxikussághoz fontos, de a terápiás hatásosság alapulhat több mint egy protein kináz gátlásán. A gyógyszerfelfedezés és a tudományos kutatás számára értékes eszközt nyújtanak az olyan kémiai alapszerkezetek, amelyek megfelelõen kiegészíthetõek a célzott protein kinázzal történõ szelektív és hatásos kölcsönhatás érdekében. Tehát szükség van ilyen alapszerkezetre egy vagy több fehérje kináz inhibitoraként. Akár egyetlen hatóanyagként, akár együttes terápia során beadva a protein kináz inhibitorok, mint amilyenek a találmány szerinti CHK¹1 inhibitorok, elõnyösnek bizonyulhatnak számos humán betegség, mint amilyen a rák, gyógyítása során. Egyes CHK¹1 inhibitorokat javasoltak már rákterápiára [lásd Sanchez, Y. és munkatársai, (1997) Science 277: 1497–1501 és Flaggs, G. és munkatársai, (1997) Current Biology 7: 977–986; 6413755, 6383744 és 6211164 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmak; és WO 01/16306, WO 01/21771, WO 00/16781, és WO 02/070494 számú nemzetközi közzétételi iratok].

A találmány összefoglalása A találmány tárgyát olyan vegyületek képezik, ame40 lyek gátolják egy vagy több protein kináz, mint a CHK¹1 aktivitását. Általános megközelítésben a találmány az (I) képletû triciklusos vegyületekre vonatkozik, amelyek protein kináz gátlók, elõnyösen CHK¹1 gátlók: 45

(I) 50

55

60 2

ahol a képletben X jelentése =O vagy =S; A jelentése =CR1¹ vagy =N–; –Y–Z– csoport jelentése –O–CH2¹ vagy –N=CH–; R1 jelentése (a) (C1–C8)alkil; (b) –C(=O)–R5;

1

HU 004 263 T2

(c) –C(=O)–NR6R7; vagy (d) R 35 vagy R 36 , (C 2 –C 8 )alkenil vagy (C2–C8)alkinil, ahol az említett (C2–C8)alkenil vagy (C2–C8)alkinil mindegyike szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: F, Cl, OH, –NH2, R40 és R42; 2 R jelentése (a) H, OH vagy (C1–C8)alkil; (b) –C(=O)–R8; (c) –(C=S)–R9 vagy –(C=S)–NR10R11; vagy (d) R38 vagy R39; 3 R jelentése (a) (C1–C8)alkil; (b) –C(=O)–R12; (c) –C(=O)–NR13R14; (d) –NR15–C(=O)–R16; (e) –NR17–SO2R18; (f) –NR 19 –SO n –NR 20 R 21 ; ahol n jelentése 1 vagy 2; (g) –NR22–(C=S)–R23 vagy –NR22–(C=S)–NR23R24; (h) R36, (C2–C8)alkenil vagy (C2–C8)alkinil, ahol mindegyik R3-beli (C2–C8)alkenil vagy (C2–C8)alkinil szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: –(C=O)–O–(C1–C8)alkil, –O–(C=O)–(C1–C8)alkil, –(C=O)–(C1–C8)alkil, R40, R41 és R42; (i) R 37 , –NH 2 , –NH((C 2 –C 8 )alkenil), –NH((C2–C8)alkinil), –N((C1–C8)alkil)((C2–C8)alkenil) vagy –N((C1–C8)alkil)((C2–C8)alkinil), ahol mindegyik R 26 -beli (C 2 –C 8 )alkenil vagy (C2–C8)alkinil szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: R40, R41 és R42; vagy (j) R38; R4 jelentése a következõ csoportból választott: H, F, Br, Cl és (C1–C8)alkil; R5 jelentése a következõ csoportból választott: H, (C1–C8)alkil, (C1–C8)alkil–O– és R36; R6 és R7 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: H, (C1–C8)alkil és R36; R8 jelentése a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, (C2–C8)alkenil, (C2–C8)alkinil, –NH2, R36 és R37; R9, R10 és R11 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: H, (C1–C8)alkil és R36; R12 jelentése a következõ csoportból választott: H, OH, (C1–C8)alkil, (C1–C8)alkil–O– és R36; R13 jelentése H vagy (C1–C8)alkil; R14 jelentése a következõ csoportból választott: H, (C1–C8)alkil, –CH2–(C=O)–O–(C1–C8)alkil és R36; R15 jelentése H vagy (C1–C8)alkil; R16 jelentése a következõ csoportból választott: H, (C1–C8)alkil, (C2–C8)alkenil, (C2–C8)alkinil, –NH2, R36

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 3

2

és R37; ahol mindegyik R15 és R16-beli (C2–C8)alkenil vagy (C2–C8)alkinil helyettesítetlen vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: R40, R41 és R42; R17 jelentése a következõ csoportból választott: H, (C1–C8)alkil és R36; R18 jelentése (C1–C8)alkil vagy R36; R19, R20 és R21 jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: H, (C1–C8)alkil és R36; R22, R23 és R24 jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: H, (C1–C8)alkil és R36; R25 jelentése H vagy (C1–C8)alkil; R26 jelentése a következõ csoportból választott: –C(=O)–O–C(CH3)3, (C1–C8)alkil, (C3–C10)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril és (C1–C10)heteroaril; vagy R25 és R26 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben egy 5–8 tagú heteroaril- vagy heterociklilgyûrût alkotnak; R27 jelentése a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, (C3–C10)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril és (C1–C10)heteroaril; R28 jelentése a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, (C3–C10)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril és (C1–C10)heteroaril; R29 jelentése H vagy (C1–C8)alkil; R 30 jelentése (C 1 –C 8 )alkil, (C 3 –C 10 )cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril vagy (C1–C10)heteroaril; vagy R29 és R30 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben egy 5–8 tagú heteroaril- vagy heterociklilgyûrût alkotnak; R31 jelentése H vagy (C1–C8)alkil; R32 jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, (C3–C10)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril és (C1–C10)heteroaril; vagy R31 és R32 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben egy 5–8 tagú heteroaril- vagy heterociklilgyûrût alkotnak; R 33 jelentése (C 1 –C 8 )alkil, (C 3 –C 10 )cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril vagy (C1–C10)heteroaril; R 34 jelentése (C 1 –C 8 )alkil, (C 3 –C 10 )cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril vagy (C1–C10)heteroaril; R35 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, –NH2, –NH–C(=O)–O–C(CH3)3 és CF3; R36 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C3–C10)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril és (C1–C10)heteroaril; R37 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (a) –NR25R26; és (b) R27–O–; R38 jelentése R28–SOn¹; ahol n jelentése 0, 1, vagy 2, amikor –SOn¹ az R28-hoz egy R28-beli szénatomon

1

HU 004 263 T2

keresztül kapcsolódik, vagy n jelentése 1 vagy 2, amikor –SOn¹ az R28-hoz egy R28-beli gyûrû-nitrogénatomon keresztül kapcsolódik; R39 jelentése R29R30N–SOn¹; ahol n jelentése 1 vagy 2; ahol mindegyik (C1–C8)alkil, akárhol is fordul elõ az R1(a)–(d), R2(a)–(d), R3(a)–(j), R4, R37, R38 vagy R39 helyeken, szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C2–C8)alkenil, R40, R41 és R42; ahol mindegyik (C3–C10)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril vagy (C1–C10)heteroaril, akárhol is fordul elõ az R36, R37, R38 vagy R39 helyeken, egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy 1–4 egymástól függetlenül választott R40 szubsztituenssel helyettesített; R40 jelentése a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, R41, R42 és R43; R41 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, –NH2, –NH–C(=O)–O–C(CH3)3, COOH, –C(=O)(C 1 –C 8 )alkil, –C(=O)–O–(C 1 –C 8 )alkil, –NH–SO 2 –(C 1 –C 8 )alkil, –NH–SO 2 –(C 6 –C 10 )aril és CF3; R42 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C3–C10)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril és (C1–C10)heteroaril; R43 jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (a) –NR31R32; (b) R33–O–; és (c) R34–SOn¹; ahol n jelentése 0, 1 vagy 2, amikor –SOn¹ az R34 csoporthoz egy R34-beli szénatomon keresztül kapcsolódik, vagy ahol n jelentése 1 vagy 2, amikor –SOn¹ az R34-hez egy R34-beli gyûrû-nitrogénatomon keresztül kapcsolódik; ahol mindegyik (C1–C8)alkil, akárhol is fordul elõ R40 helyén, egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: R44 és R45; ahol mindegyik (C3–C10)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril vagy (C1–C10)heteroaril, akárhol is fordul elõ az R42 vagy R43 helyeken, egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, R44 és R45; R44 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, –NH2, –CF3, –C(=NH)–NH2, –C(=NH)–NH–OH, –C(=NH)NH–O–(C1–C8)alkil, –(C=O)–O–(C1–C8)alkil, –O–(C=O)–(C1–C8)alkil, –(C=O)–(C1–C8)alkil, –(C=O)–NH2, –(C=O)–NH(C1–C8)alkil, –(C=O)–N–[(C1–C8)alkil]2, –NH–(C=O)–(C1–C8)alkil, R37 és R38; R45 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C3–C10)cikloalkil,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 4

2

(C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril és (C1–C10)heteroaril; ahol mindegyik (C1–C8)alkil, akárhol is fordul elõ az R44 vagy R45 helyeken, egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: R46 és R47; ahol mindegyik (C3–C10)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril vagy (C1–C10)heteroaril, akárhol is fordul elõ az R43 vagy R44 helyeken, egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, R46 és R47; R46 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, –C(=NH)–NH2, –C(=NH)–NH–OH, –C(=NH)–NH–O–(C1–C8)alkil, –(C=O)–O–(C1–C8)alkil, –O–(C=O)–(C1–C8)alkil, –(C=O)–(C1–C8)alkil, –(C=O)–NH2, –(C–O)–NH(C1–C8)alkil, –(C=O)–N–[(C1–C8)alkil]2, –NH–(C=O)–(C1–C8)alkil, R37 és R38; és R47 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C3–C10)cikloalkil; (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril és (C1–C10)heteroaril; vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói. A találmány vonatkozik továbbá az (I) általános képletû vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóira is. Az (I) általános képletû vegyületek elõnyös elõállítási módszereit szintén megadjuk. A találmány szerinti vegyületek magukban foglalják az (I) általános képletû vegyületek összes sztereoizomerjét (például a cisz- és transz-izomereket) és az összes optikai izomereket (például R¹ és S¹enantiomerek), racém, diasztereomer és egyéb izomerkeverékeket. A találmány szerinti vegyületek létezhetnek továbbá a különbözõ tautomer formákban is. A találmány vonatkozik az (I) általános képletû vegyület összes tautomerjére. A találmány szerinti vegyületek tartalmazhatnak olefinszerû kettõs kötéseket. Amennyiben ilyen kötések jelen vannak, a találmány szerinti vegyületek ciszés transz-konfigurációban és ezek keverékeiben létezhetnek. Egy megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R 3 jelentése (C1–C8)alkil, amely 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituensek egmástól függetlenül a következõ csoportból választott: F, OH, –NH2, (C1–C8)alkil–NH–, (C 3 –C 10 )cikloalkil, (C 2 –C 10 )heteraciklil, (C6–C10)aril és (C6–C10)heteroaril. Egy másik megvalósítás során a találmány olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R3 jelentése a következõ csoportból választott: (C2–C8)alkenil, (C2–C8)alkinil, (C3–C6)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, fenil és (C1–C10)heteroaril; ahol mindegyik említett (C2–C8)alkenil vagy (C2–C8)alkinil szubsztituálatlan vagy 1–3 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül a következõ

1

HU 004 263 T2

csoportból választottak F, OH, –NH 2 , (C 1 –C 8 )alkil–NH–, [(C 1 –C 8 )alkil] 2 >N–, (C 3 –C 10 )cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril és (C1–C10)heteroaril; és ahol mindegyik említett (C 3 –C 6 )cikloalkil, (C 2 –C 10 )heterociklil, fenil vagy (C 1 –C 10 )heteroaril mindegyike szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, F, OH, –NH2, (C1–C8)alkil–NH–, [(C1–C8)alkil]2>N–, (C3–C10)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril és (C1–C10)heteroaril. Egy elõnyös megvalósítás esetében a találmány olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R3 jelentése –C(=O)–NR13R14 [ahol R13 jelentése H vagy (C 1 –C 8 )alkil], ahol az említett R 13 -beli (C1–C4)alkil szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: F, OH, –NH2, R41 és R42; ahol mindegyik R36 szubsztituálatlan vagy egy vagy két szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C6–C10)aril, (C1–C10)heteroaril, (C2–C10)heterociklil, (C1–C8)alkil–NH– és [(C1–C8)alkil] 2 >N–; és ahol mindegyik említett (C 6 –C 10 )aril szubsztituens szubsztituálatlan vagy 1–3 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, F, Cl, –CF, és OH. Egy másik megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R15 jelentése (C1–C8)alkil, amely szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: OH, CN, –NH 2 , (C 1 –C 8 )alkil–NH–, [(C 1 –C 8 )alkil] 2 >N–, [(C1–C8)alkil][(C3–C10)cikloalkil]>N–, (C3–C10)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril és (C1–C10)heteroaril; ahol az említett (C6–C10)aril szubsztituens szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, F, Cl, Br, CN, OH és CF3; és ahol az említett (C2–C10)heterociklil szubsztituens helyettesítetlen vagy egy vagy két szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, –(C=O)–(C 1 –C 8 )alkil, –(C=O)–O–(C 1 –C 8 )alkil, –S–(C1–C8)alkil, F, Br, OH és CF3. Egy másik megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R3 jelentése –NR15–C(=O)–R16; ahol R16 jelentése (C2–C8)alkenil, amely szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C3–C10)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril és (C1–C10)heteroaril; ahol az említett (C6–C10)aril szubsztituens helyettesítetlen vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, F, Cl, Br, CN, OH és CF3; ahol az említett (C2–C10)heterociklil szubsztituens szubsztituálatlan vagy egy vagy két szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetle-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 5

2

nül a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, –(C=O)–(C 1 –C 8 )alkil, –(C=O)–O–(C 1 –C 8 )alkil, –S–(C1–C8)alkil, F, Br, OH és CF3. Elõnyös megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R3 jelentése –NR15–C(=O)–R16; ahol R16 jelentése (C1–C10)heteroaril szubsztituálatlan vagy egy vagy két szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, –(C=O)–(C1–C8)alkil, –S–(C1–C8)alkil, F, Cl, CN, OH és CF3. Még elõnyösen az R16-beli (C1–C10)heteroaril a piridinil. Egy másik elõnyös megvalósítás során az eljárás olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R3 jelentése –NR 15 –C(=O)–R 16 ; ahol R 16 jelentése (C3–C10)cikloalkil, amely szubsztituálatlan vagy egy vagy két szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 1 –C 8 )alkil, F, Cl, CN, OH, NH 2 , CF 3 , (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril és (C1–C10)heteroaril; ahol az említett (C6–C10)aril szubsztituens szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, F, Cl, Br, CN, OH és CF3; és ahol az említett (C2–C10)heterociklil szubsztituens szubsztituálatlan vagy egy vagy két szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 1 –C 8 )alkil, –(C=O)–(C 1 –C 8 )alkil, –(C=O)–O–(C 1 –C 8 )alkil, –S–(C1–C8)alkil, F, Br, OH és CF3. Még elõnyösebben az R16-beli (C3–C10)cikloalkil jelentése a ciklopropilból és ciklohexilbõl álló csoportból választott. Még elõnyösebben a (C6–C10)aril szubsztituens szubsztituálatlan. Egy másik elõnyös megvalósítás során a találmány (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R3 jelentése –NR 15 –C(=O)–R 16 ; ahol R 16 jelentése (C2–C10)heterociklil, amely szubsztituálatlan, vagy 1 vagy 4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 1 –C 8 )alkil, –(C=O)–(C 1 –C 8 )alkil, –(C=O)–O–(C1–C8)alkil, F, Cl, CN, OH és CF3. Még elõnyösebben R16-beli (C2–C10)heterociklil a következõket tartalmazó csoportból választott: piperazinil, piperidinil, pirrolidinil, pirrolidinonil, tiadiazolil, tetrahidroizokinolinil, tetrahidronaftalenil és indanil. Egy másik elõnyös megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R3 jelentése –NR15–C(=O)–R16; ahol R16 jelentése fenil, amely szubsztituálatlan vagy 1–3 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C 1 –C 8 )alkil, (C1–C8)alkil–O–, F, Cl, Br, CN, OH és CF3. Egy másik elõnyös megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R1 jelentése (C1–C8)alkil, amely egy vagy két szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: F, Cl, –OH, –NH 2 , (C 1 –C 8 )alkil–NH–, [(C 1 –C 8 )alkil] 2 >N– és (C1–C8)alkil–O–; ahol az említett (C1–C8)alkil szubsztituens mindegyike, akárhol is fordul elõ, egymástól füg-

1

HU 004 263 T2

getlenül szubsztituálatlan vagy 1–3 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: –NH2, (C1–C8)alkil–NH–, [(C1–C8)alkil]2>N–, –O–(C=O)–(C1–C8)alkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril és (C1–C10)heteroaril. Egy másik megvalósítás során a találmány olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R1 jelentése szubsztituálatlan (C1–C8)alkil; mint metil vagy etil. Egy másik megvalósítás során a találmány olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, ahol (C2–C8)alkenil vagy (C2–C8)alkinil; ahol mindegyik említett (C2–C8)alkenil vagy (C2–C8)alkinil szubsztituálatlan vagy egy vagy két szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: –NH2, (C1–C8)alkil–NH–, [(C1–C8)alkil]2>N–, (C2–C10)heterociklil és (C1–C10)heteroaril; ahol az említett (C1–C8)alkil szubsztituensek mindegyike, akárhol is fordul elõ, egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy 1–3 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: –NH2, (C1–C8)alkil–NH–, [(C1–C8)alkil]2>N–, –O–(C=O)–(C1–C8)alkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril és (C1–C10)heteroaril. Egy másik elõnyös megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R1 jelentése R36, amelynek jelentése a következõ csoportból választott: H, Cl és Br. Egy másik elõnyös megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R1 jelentése a következõ csoportból választott: (C3–C6)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, fenil és (C1–C10)heteroaril; ahol mindegyik említett (C2–C10)heterociklil, fenil vagy (C1–C10)heteroaril jelentése szubsztituálatlan vagy 1–3 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, F, Cl, –NH2, –OH, (C1–C8)alkil–NH– és [(C1–C8)alkil]2>N–; ahol mindegyik említett (C1–C8)alkil szubsztituens akárhol is fordul elõ szubsztituálatlan vagy vagy 1–3 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: –NH2, (C1–C8)alkil–NH–, [(C 1 –C 8 )alkil] 2 >N–, –O–(C=O)–(C 1 –C 8 )alkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril és (C1–C10)heteroaril. Ezen megvalósításon belül elõnyösen R1 jelentése fenil, tetrahidropiridinil, piperidinil vagy piridinil. Egy másik megvalósítás során a találmány olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R1 jelentése –C(=O)–R5 és R5 jelentése (C1–C8)alkil–O– vagy (C2–C10)heterociklil, mint morfolinil; ahol az említett R5-beli (C2–C10)heterociklil szubsztituálatlan vagy szubsztituált (C1–C8)alkil metillel vagy etillel. Egy másik elõnyös megvalósítás során a találmány olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R1 jelentése –C(=O)–NR6R7; ahol az említett R6 és R7 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül H vagy (C1–C8)alkil; és ahol az említett R6 és R7 mindegyikének jelentése (C1–C8)alkil szubsztituálatlan vagy 1–3 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 6

2

választott: OH, –NH2, (C1–C8)alkil–NH–, [(C1–C8)alkil]2>N–, (C2–C10)heterociklil és (C1–C10)heteroaril. Egy másik elõnyös megvalósítás során a találmány olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R2 jelentése H vagy (C1–C8)alkil, amely szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: OH, –NH2, (C1–C8)alkil–NH–, [(C1–C8)alkil)2>N–, (C2–C10)heterociklil és (C1–C10)heteroaril. Egy másik megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol A jelentése =N–. Egy másik megvalósítás során az eljárás olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R2 jelentése –C(=O)–R8, ahol R8 jelentése a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, (C2–C8)alkenil, (C2–C8)alkinil, –NH2 és R37, amely a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil–NH–, [(C1–C8)alkil]2>N– és (C1–C8)alkil–O–; ahol az összes R8 és R37-beli (C1–C8)alkil, akárhol is fordul elõ egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy szubsztituált egymástól függetlenül 1–4 R40 szubsztituenssel, amely a következõ csoportból választott: F, OH, –NH2, (C3–C10)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril, (C1–C10)heteroaril; (C1–C8)alkil–NH– és [(C1–C8)alkil]2>N–; ahol az említett R40-beli (C1–C8)alkil mindegyike, akárhol is fordul elõ, egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy 1–4 egymástól függetlenül választott R44 csoporttal helyettesített, amely jelentése a következõ csoportból választott: OH, –NH2, (C1–C8)alkil–NH–, [(C1–C8)alkil]2>N– és (C3–C10)cikloalkil–NH–; ahol mindegyik R 40 -beli (C 3 –C 10 )cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril vagy (C1–C10)heteroaril, akárhol is fordul elõ, egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy 1–4 egymástól függetlenül választott R47 szubsztituenssel helyettesített, amely a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, OH, –NH2, (C1–C8)alkil–NH–, [(C1–C8)alkil]2>N– és (C3–C10)cikloalkil–NH–; és mindegyik R47-beli (C1–C8)alkil, akárhol is fordul elõ, egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: OH, –NH2, (C1–C8)alkil–NH–, [(C1–C8)alkil]2>N– és (C3–C10)cikloalkil–NH. Egy másik megvalósítás során az eljárás olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R2 jelentése –C(=O)–R8, ahol R8 jelentése a következõ csoportból választott: (C3–C6)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, fenil vagy (C 1 –C 10 )heteroaril; ahol mindegyik R 8 -beli (C 3 –C 6 )cikloalkil, (C 2 –C 10 )heterociklil, fenil vagy (C1–C10)heteroaril szubsztituálatlan vagy 1–4 egymástól függetlenül választott R40 szubsztituenssel helyettesített, amely a következõ csoportból választott: (C 1 –C 8 )alkil, F, OH, –NH 2 , (C 1 –C 8 )alkil–NH–, [(C1–C8)alkil]2>N–, (C3–C10)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril és (C1–C10)heteroaril; ahol mindegyik R40-beli (C1–C8)alkil, akárhol is fordul elõ, egymástól függetlenül helyettesítetlen vagy 1–4 egymástól függetlenül választott R44 szubsztituenssel helyettesí-

1

HU 004 263 T2

tett, amely a következõ csoportból választott: OH, –NH 2 , (C 1 –C 8 )alkil–NH–, [(C 1 –C 8 )alkil] 2 >N– és (C 3 –C 10 )cikloalkil–NH–; ahol mindegyik R 40 -beli (C3–C10)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril vagy (C 1 –C 10 )heteroaril szubsztituálatlan vagy 1–4 egymástól függetlenül választott R47 szubsztituenssel helyettesített, amely a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, OH, –NH2, (C1–C8)alkil–NH–, [(C1–C8)alkil]2>N– és (C3–C10)cikloalkil–NH–; ahol mindegyik R47-beli (C1–C8)alkil, akárhol is fordul elõ, szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: OH, –NH2, (C1–C8)alkil–NH–, [(C1–C8)alkil]2>N– és (C3–C10)cikloalkil–NH. Egy másik megvalósítás során az eljárás olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R3 az (I) képletû vegyület 7¹, 8¹ vagy 9¹es pozíciójának bármelyikében lehet. Elõnyösen a találmány olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R3 az (I) képletû vegyület 8¹as pozíciójában helyezkedik el. Egy másik megvalósítás során az eljárás olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, R4 az (I) képletû vegyület 7¹es pozíciójában van. Még elõnyösebben az említett R1 csoport az (I) képletû vegyület 8¹as pozíciójában és az említett R4 csoport az (I) képletû vegyület 7¹es pozíciójában helyezkedik el. Egy másik megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R4 jelentése Cl vagy Br az (I) képletû vegyület 7¹es pozíciójában. Egy másik megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol R4 jelentése H az (I) képletû vegyület 7¹es pozíciójában. Egy másik elõnyös megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol X jelentése O. Egy másik elõnyös megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, ahol –Y–Z– csoport jelentése –N=CH– képletû csoport. Elõnyösen a találmány a következõ csoportból választott (I) képletû vegyületekre vonatkozik: N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenil-acetamid; 2¹Ciklohexil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid; N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-4-fenil-butiramid; N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3-fenilpropionamid; 3¹Fluor-2-metil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-benzamid; 2¹Fluor-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3-trifluor-metilbenzamid; N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-trifluor-metilbenzamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 7

2

2¹(3¹Klór-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid; N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-4-tien-2-ilbutánamid; 1¹Acetil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-piperidin-4karboxamid; 3¹(2¹Metil-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-propánamid; (2S)-2-Amino-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-4-fenil-butiramidvegyület ecetsavval; (2R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-etánamidtrifluor-acetát; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid; 2¹Etil-szulfanil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-nikotinamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid; N¹[2¹(3¹Dimetil-amino-metil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-2-fluoro-3-trifluormetil-benzamid; 6¹Oxo-2-fenil-N-(2¹fenil-ciklopropil)-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-karboxamid; N¹[1¹(4¹Fluor-fenil)-etil]-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-karboxamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹dimetil-amino-metil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹dimetil-amino-metil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid (hidrokloridsó); Ecetsav-3-{6¹oxo-8-[((1R,2R)-2-fenilciklopropánkarbonil)-amino]-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2¹il}-benzil-észter; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹hidroxi-metil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (2R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid (hidrokloridsó); N¹[1¹(4¹Hidroxi-fenil)-etil]-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-karboxamid; 2,3-Difluor-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-benzamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid; N¹(4¹Fluor-benzil)-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-karboxamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹ciklobutil-amino-metil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid (hidrokloridsó); (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[6¹oxo-2(3¹pirrolidin-1-il-metil-fenil)-5,6-dihidro-

1

HU 004 263 T2

1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid (hidrokloridsó); N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)¹(1,2-transz)-2[6¹(trifluor-metil)-piridin-3¹il]-ciklopropánkarboxamid trifluor-acetát; (2R)-2-Amino-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenil-acetamid (hidrokloridsó); (2R)-2-Amino-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3-fenilpropionamid (hidrokloridsó); (3E)-4-Fenil-but-3-énsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid; 2¹Indán-2-il-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid; (1,2-transz)-2-(4¹Fluor-fenil)-ciklopropánkarbonsav( 6 ¹ o x o - 2 - f e n i l - 5 , 6 - d i h i d r o - 1 H ¹ [ 1 , 2 ] d i a z e p ino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid; (1,2-transz)-2-Piridin-3-il-ciklopropánkarbonsav( 6 ¹ o x o - 2 - f e n i l - 5 , 6 - d i h i d r o - 1 H ¹ [ 1 , 2 ] d i a z e p ino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid (hidrokloridsó); (1,2-transz)-2-(3¹Metoxi-fenil)ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid; 2¹Indán-2-il-(6¹oxo-5,6-dihidro1¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid; (2R)-2-Hidroxi-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-feniletánamid; (1,2-transz)-2-Piridin-2-il-ciklopropánkarbonsav( 6 ¹ o x o - 2 - f e n i l - 5 , 6 - d i h i d r o - 1 H ¹ [ 1 , 2 ] d i a z e p ino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid–ecetsav; (1,2-transz)-2-(1H-Imidazol-4¹il)ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid-ecetsav; (2R)-Piperidin-2-karbonsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid (hidrokloridsó); (2S)-2-Amino-3-ciano-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)propionamid–ecetsav; (2R)-2-Amino-3-(4¹hidroxi-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)propánamid (hidrokloridsó); (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)amino-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2karbonsav-metil-észter; (2R)-3-(4¹Hidroxi-fenil)-2-(metil-amino)-N-(6¹oxo-2fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)propánamid (hidrokloridsó); (2R)-2-Amino-3-(4¹fluorofenil)-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)propánamid (hidrokloridsó); (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)amino]-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2karbonsav-metil-amid; (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)amino]-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2karbonsav-(2¹hidroxi-etil)-amid;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 8

2

(1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)amino]-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2karbonsav-(2¹dimetil-amino-etil)-amid; (2R)-2-Amino-2-(4¹hidroxi-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)etánamid (hidrokloridsó); (1,2-transz)-2-(4¹Hidroxi-fenil)ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6-dihidro1¹[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8¹il)-amid; (1,2-transz)-2-(4¹Hidroxi-fenil)ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1¹[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8¹il)-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹etil-6oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹klór-6-oxo5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid; (1,2-transz)-2-(3¹Bróm-fenil)-ciklopropánkarbonsav(6¹oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid; (1,2-transz)-2-(3¹Hidroxi-fenil)ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6-dihidro1¹[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8¹il)-amid; 2¹(3,4-Dihidroizokinolin-2(1H)¹il)-N-6-oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)acetamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹bróm-6oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[6¹oxo2¹(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4¹il)-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid (hidrokloridsó); (1R,2R)-N-(6¹Oxo-2-piridin-4-il-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenilciklopropánkarboxamid; N¹(6¹Oxo-2-piridin-4-il-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)¹(1,2-transz)-2piridin-3-il-ciklopropánkarboxamid; N¹(6¹Oxo-2-piridin-3-il-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)¹(1,2-transz)-2piridin-3-il-ciklopropánkarboxamid; (1R,2R)-N-(6¹Oxo-2-piridin-3-il-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenilciklopropánkarboxamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹dimetil-amino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹dimetil-amino-propil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹dimetil-amino-propenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[2¹(3¹metilamino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid (hidrokloridsó); (1,2-transz)-2-Piridin-3-il-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹metil-amino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro-

1

HU 004 263 T2

1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid (dihidrokloridsó); (2R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-[2¹(3¹metil-aminoprop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-acetamid (dihidrokloridsó); (1,2-transz)-N-[1¹(2¹Hidroxi-etil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-2-fenilciklopropánkarboxamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹dimetilamino-metil-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[1¹(2¹aminoetil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹morfolin-4-il-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[6¹oxo-2(3¹pirrolidin-1-il-prop-1-inil)-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; és (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[1¹(2¹aminoetil)-2-klór-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[2¹(1Himidazol-2¹il)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹ciano-6oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid; és (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[2¹(1Himidazol-2¹il)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; vagy a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy szolvátjai. További elõnyös vegyületek a következõ csoportból választottak: 3¹Fluor-2-metil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-benzamid; 2¹Fluor-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3-trifluor-metilbenzamid; N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-4-tien-2-ilbutánamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹dimetil-amino-metil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; Ecetsav-3-{6¹oxo-8-[((1R,2R)-2-fenilciklopropánkarbonil)-amino]-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2¹il}-benzil-észter; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹hidroxi-metil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (2R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)acetamid;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 9

2

(1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹ciklobutil-amino-metil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[6¹oxo-2(3¹pirrolidin-1-il-metil-fenil)-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; 2¹Indán-2-il-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid; (1,2-transz)-2-(4¹Fluor-fenil)-ciklopropánkarbonsav( 6 ¹ o x o - 2 - f e n i l - 5 , 6 - d i h i d r o - 1 H ¹ [ 1 , 2 ] d i a z e p ino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid; (2R)-2-Amino-3-(4¹hidroxi-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)propánamid; (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)amino]-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2karbonsav-metil-észter; (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)amino]-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2karbonsav-metil-amid; (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)amino]-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2karbonsav-(2¹hidroxi-etil)-amid; (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)amino]-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2karbonsav-(2¹hidroxi-etil)-amid; (2R)-2-Amino-2-(4¹hidroxi-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)etánamid; (1,2-transz)-2-(4¹Hidroxi-fenil)-ciklopropánkarbonsav(6¹oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid; (1,2-transz)-2-(4¹Hidroxi-fenil)-ciklopropánkarbonsav(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1¹[1,2]diazepino[4,5,6]indol8¹il)-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹etil-6oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹etil-6oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid; 2¹(3,4-Dihidroizokinolin-2(1H)¹il)-N-(6¹oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)acetamid; 2¹(3,4-Dihidroizokinolin-2(1H)¹il)-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[6¹oxo2¹(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4¹il)-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-N-(6¹Oxo-2-piridin-4-il-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenilciklopropánkarboxamid; (1R,2R)-N-(6¹Oxo-2-piridin-3-il-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenilciklopropánkarboxamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹dimetil-amino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid;

1

HU 004 263 T2

(1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹dimetil-amino-propenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[2¹(3¹metilamino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (2R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-[2¹(3¹metil-amino-prop1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il]-acetamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹hidroximetil-6-oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2¹cd]diazepino[4,5,6]indol8¹il)-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[6¹oxo-2(3¹pirrolidin-1-il-prop-1-inil)-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[2¹(1Himidazol-2¹il)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹ciano-6oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid; és (2R)-2-Amino-2-(4¹hidroxi-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)etánamid-hidroklorid; vagy a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy szolvátjai. Egyéb elõnyös (I) általános képletû vegyületek a következõ csoportból választottak: 2¹Fluor-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3-trifluor-metilbenzamid; N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-4-tien-2-il-butánamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹hidroxi-metil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (2R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid (hidroklorid); [6¹Oxo-2-fenil-N-(1R)-1-fenil-etil]-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-karboxamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid; (2R)-2-Hidroxi-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenil-etánamid; (1,2-transz)-2-Piridin-2-il-ciklopropánkarbonsav( 6 ¹ o x o - 2 - f e n i l - 5 , 6 - d i h i d r o - 1 H ¹ [ 1 , 2 ] d i a z e p ino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid (ecetsavsó); (1,2-transz)-2-(1H-Imidazol-4¹il)-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid (ecetsavsó); (2R)-Piperidin-2-karbonsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid (hidrokloridsó); (2R)-2-Amino-3-(4¹hidroxi-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)propánamid-hidroklorid; (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)amino]-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2karbonsav-(2¹dimetil-amino-etil)-amid;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 10

2

182. példa: (1,2-transz)-2-(4¹Hidroxi-fenil)ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1¹[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8¹il)-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹etil-6oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid; (1R,2R)-N-(6¹Oxo-2-piridin-3-il-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenilciklopropánkarboxamid; és (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[1¹(2¹amino-etil)-2-klór-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; vagy a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói és szolvátjai. Egy másik megvalósítás során a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, amelyek szelektív CHK¹1 gátlók a CHK-2-vel szemben, ahol a szelektivitási arány körülbelül 5–körülbelül 5000-szeres, elõnyösen körülbelül 50–körülbelül 1000-szeres, még elõnyösebben körülbelül 70–körülbelül 830-szoros. Ezen megvalósításon belül a legelõnyösebb vegyületek a következõ csoportból választottak: 2¹Fluor-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3-trifluor-metilbenzamid; N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-trifluor-metilbenzamid; N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-4-tien-2-ilbutánamid; N¹[2¹(3¹Dimetil-amino-metil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-2-fluor-3-trifluormetil-benzamid; (2R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid (hidroklorid); (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid; (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)amino]-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2karbonsav-(2¹dimetil-amino-etil)-amid; (2R)-2-Amino-2-(4¹hidroxi-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)etánamid-hidroklorid; (1,2-transz)-2-(4¹Hidroxi-fenil)ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1¹[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8¹il)-amid; és (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹etil-6oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid; vagy a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói és szolvátjai. A találmány célja továbbá neopláziák kezelésére és neoplázia elleni vegyületek és radioterápia neoplázia elleni hatásainak javítására szolgáló készítmény. Egy megvalósítási mód szerint a találmány tárgya az (I) képletû vegyületet, gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját és neoplázia elleni vegyületet kombinációs készítményben tartalmazó készítmény

1

HU 004 263 T2

neopláziák kezelése során történõ egyidejû, elkülönülõ vagy egymás utáni alkalmazása. Egy további megvalósítási mód szerint a találmány tárgya az (I) képletû vegyületet, gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját és neoplázia elleni vegyületet kombinációs készítményben tartalmazó készítmény neopláziák kezelése során történõ egyidejû, elkülönülõ vagy egymás utáni alkalmazása, ahol a neoplázia elleni vegyület az alkilezõvegyületek, antibiotikumok és növényi alkaloidák, hormonok és szteroidok, neoplázia elleni aktivitású szintetikus vegyületek, antimetabolitok és neopláziaellenes aktivitású biológiai molekulák alkotta csoportból választott. Egy további megvalósítási mód szerint a találmány tárgya az (I) képletû vegyületet, gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját és neoplázia elleni vegyületet kombinációs készítményben tartalmazó készítmény neopláziák kezelése során történõ egyidejû, elkülönülõ vagy egymás utáni alkalmazása, ahol a neoplázia elleni vegyület az Ara¹c, VP¹16, cis-platin, adriamycin, 2¹klór-2-deoxiadenozin, 9¹b-D-arabinozil2-fluoradenin, carboplatin, gemcitabine, camptothecin, paclitaxel, BCNU, 5¹fluoruracil, irinotecan és doxorubicin alkotta csoportból választott. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatóak neopláziák kezelésére. Egy megvalósítási mód szerint a vegyületek alkalmazhatóak neoplázia kezelésére szolgáló eljárás során, amely tartalmazza erre szükséget mutató emlõsnek neoplázia elleni vegyület beadását kombinációban az (I) képletû vegyülettel, gyógyszerészetileg elfogadható sójával vagy szolvátjával. Egy további megvalósítási mód szerint a vegyületek alkalmazhatóak neoplázia kezelésére szolgáló eljárás során, amely tartalmazza erre szükséget mutató emlõsnek neoplázia elleni vegyület beadását kombinációban az (I) képletû vegyülettel, gyógyszerészetileg elfogadható sójával vagy szolvátjával, ahol a neoplázia elleni vegyület az Ara¹c, VP¹16, cis-platin, adriamycin, 2¹klór-2-deoxiadenozin, 9¹b-D-arabinozil-2-fluoradenin, carboplatin, gemcitabine, camptothecin, paclitaxel, BCNU, 5¹fluoruracil, irinotecan és doxorubicin alkotta csoportból választott. Egy további megvalósítási mód szerint több,mint egy neoplázia elleni vegyület alkalmazható az (I) képletû vegyülettel, gyógyszerészetileg elfogadható sójával vagy szolvátjával. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatóak radioterápia neoplázia elleni hatásának javítására is. Egy megvalósítási mód szerint a vegyületek alkalmazhatóak neoplázia kezelésére szolgáló eljárás során, amely tartalmazza erre szükséget mutató emlõsnek neoplázia elleni hatású radioterápia alkalmazását kombinációban az (I) képletû vegyülettel, gyógyszerészetileg elfogadható sójával vagy szolvátjával. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatóak továbbá neoplázia elleni vegyület neoplázia elleni hatásának javítására is. Egy megvalósítási mód szerint a vegyületek alkalmazhatóak emlõsben neoplázia elleni vegyület neopláziaellenes hatásának javítására szolgáló eljárás során,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 11

2

amely tartalmazza erre szükséget mutató emlõsnek neoplázia elleni vegyület beadását kombinációban az (I) képletû vegyülettel, gyógyszerészetileg elfogadható sójával vagy szolvátjával. A neoplázia elleni vegyületek közé tartoznak antibiotikumok és növényi alkaloidák, hormonok és szteroidok, neoplázia elleni aktivitású szintetikus vegyületek, antimetabolitok és neopláziaellenes aktivitású biológiai molekulák. A specifikus neoplázia elleni vegyületek közé tartozik az Ara¹c, VP¹16, cisplatin, adriamicin, 2¹klór-2-deoxiadenozin, 9¹b-Darabinozil-2-fluoradenin, carboplatin, gemcitabine, camptothecin, paclitaxel, BCNU, 5¹fluoruracil, irinotecan és doxorubicin. Egy további megvalósítási mód szerint a vegyületek alkalmazhatóak emlõsben radioterápia neoplázia elleni hatásának javítására szolgáló eljárás során, amely tartalmazza erre szükséget mutató emlõsnek az (I) képletû vegyület, gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja beadást kombinációban neoplázia elleni hatású radioterápia alkalmazásával. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatóak továbbá olyan állapot kezelésére, amely kezelhetõ protein kinázok inhibíciójával. A találmány egy megvalósítási módja szerint a protein kináz az Ellenõrzési pont kináz 1 (Checkpoint kinase l, CHK¹1), Ellenõrzési pont kináz 2 (Checkpoint kinase 2, CHK¹2), Ciklinfüggõ kináz 1 (Cyclin dependent kinase 1, CDK1), Szérum és glükokortikoid szabályozott kináz, (Serum and glucocorticoid regulated kinase, SGK), Adenozin-5’-monofoszfát-aktivált protein kináz [Adenosine-5’-monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK], Limfoikus T¹sejt aktivált tirozin kináz (Lymphoid T cell tyrosine kinase, LCK), Mitogén aktivált protein kináz 2 (Mitogen activated protein kinase-2, MAPK¹2), Mitogénés stresszaktivált protein kináz 1, (Mitogen- and stressactivated protein kinase 1, MSK1), Rho kináz (Rho kinase, ROCK¹II), P70 S6 kináz (p70S6K), cAMP-függõ protein kináz [cAMP (adenozin 3’,5’ciklikus monofoszfát)-dependent protein kinase, PKA], Mitogén aktivált protein kináz (Mitogen activated protein kinase, MAPK), Mitogén aktivált protein kináz 1 (Mitogen activated protein kinase-1, MAPK¹1), Protein kináz C rokon kináz 2 (Protein kinase C¹related kinase 2, PRK2), 3’foszfoinozitidfüggõ kináz 1 (3’Phosphoinositide dependent kinase 1, PDK1), Fyn kináz (FYN), Protein kináz C (PKC), Protein kináz C béta 2 (Protein Kinase C Beta 2, PKC bII), Protein kináz C gamma (Protein Kinase C Gamma, PKCg), Vaszkuláris endothél növekedési faktor receptor 2 (Vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR¹2), Fibroblaszt növekedési faktor receptor (Fibroblast growth factor receptor, FGFR), Foszforiláz kináz (Phosphorylase kinase, PHK), Weel kináz (Weel) és Protein kináz B (Protein Kinase B, PKB) alkotta csoportból választott. Elõnyösen a protein kináz az Ellenõrzési pont kináz 1 (Checkpoint kinase 1, CHK¹1), Ellenõrzési pont kináz 2 (Checkpoint kinase 2, CHK¹2), Mitogén aktivált protein kináz (Mitogen activated protein kinase, MAPK), Mitogén aktivált protein kináz 1 (Mitogen activated protein kinase-1, MAPK¹1), Mitogén aktivált protein kináz

1

HU 004 263 T2

2 (Mitogen activated protein kinase-2, MAPK¹2), Vaszkuláris endothél növekedési faktor receptor 2 (Vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR¹2), Fibroblaszt növekedési faktor receptor (Fibroblast growth factor receptor, FGFR), Foszforiláz kináz, (Phosphorylase kinase, PHK), Protein kináz B alfa (Protein Kinase B alpha, PKBa) és Weel kináz (Weel) alkotta csoportból választott. Egy megvalósítási mód szerint a találmány tárgya eljárás emlõsben, ideértve az embert, olyan állapot kezelésére, amely kezelhetõ protein kinázok gátlásával, amely eljárás tartalmazza erre szükséget mutató emlõsnek az (I) képletû vegyület, gyógyszerészetileg elfogadható sójának, szolvátjának vagy prodrogjának a beadását. Egy további megvalósítási mód szerint a protein kinázok gátlásával kezelhetõ állapot a kötõszöveti rendellenesség, gyulladásos betegségek, immunológiai/allergiás rendellenességek, fertõzõ betegségek, légzési betegségek, kardiovaszkuláris betegségek, szembetegségek, metabolikus betegségek, központi idegrendszer (CNS) rendellenességei, máj/vese betegségek, reprodukciós egészség betegségei, gasztrikus betegségek, bõrbetegségek és rákok alkotta csoportból választott. A találmány további szempontjai elõnyei, és elõnyös tulajdonságai világosak lesznek az alábbi részletes ismertetésbõl. A találmány részletes ismertetése és elõnyös megvalósítási módjai A találmány céljából, ahogy az itt ismertetésre és igénylésre kerül, a következõ kifejezéseket és rövidítéseket a következõ módon definiáljuk. Hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor az „akárhol is fordul elõ” bármely funkciós csoport bármely elõfordulását jelenti (mint az R1, R2 vagy bármilyen

,

,

,

és

,

5

10

15

20

25

30

35

,

,

2

szubsztituensük), ideértve bármely itt hivatkozott funkciós csoport bármely összetevõjének bármely elõfordulását [például a (C1–C3)alkil–O– (C1–C4)alkil része]. Hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor a „(C1–C8)alkil”, valamint egyéb kifejezések az itt hivatkozott további kifejezések (C1–C8)alkil része [például a (C1–C8)alkil–O– (C1–C8)alkil része], lehet lineáris vagy elágazó (mint amilyen a metil, etil, n¹propil, izopropil, n¹butil, izobutil, másodlagos butil, harmadlagos butil). Hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor a „(C2–C8)alkenil” jelentése egyenes vagy elágazó szénhidrogéngyök, szubsztituens, rész vagy alrész, amely 2–8 szénatomos, legalább egy kettõs kötése van, ideértve nem korlátozó módon a következõket: etenil, 1¹propenil, 2¹propenil(allil), izopropenil, 2¹metil-1propenil, 1¹butenil vagy 2¹butenil. Hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor a „(C2–C8)alkinil” a leírás szerinti alkalmazásban egyenes vagy elágazó szénhidrogéngyök, szubsztituens, rész vagy alrész, amely 2–8 szénatomos, egy hármas kötése van, ideértve nem korlátozó módon a következõket: etinil (–CºC–H), propinil (–CH2–CºC–H vagy –CºC–CH 3 ) vagy butinil (–CH 2 CH 2 CºC–H, vagy –CH2–CºC–CH3 vagy –CºC–CH2CH3). Hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor a „(C3–C10)cikloalkil” jelentése nem aromás, telített vagy részlegesen telített, monociklusos vagy kondenzált, spiro vagy nem kondenzált biciklusos vagy triciklusos szénhidrogéngyök, szubsztituens, rész vagy alrész, amely összesen 3–10 szénatomos, elõnyösen 5–8 gyûrûs szénatomot tartalmaz. A (C3–C10)cikloalkilok példái közé tartoznak a 3–7, elõnyösen 3–6 szénatomot tartalmazó monociklikus gyûrûk, mint amilyen a ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklohexil, cikloheptil és a hasonlók. A (C3–C10)cikloalkil jellemzõ példái nem korlátozó módon a következõkbõl származnak:

,

,

,

,

,

,

,

.

Hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor a „(C2–C10)heterociklus” jelentése nem aromás, telített vagy részlegesen telített, monociklusos vagy kondenzált, spiro vagy nem kondenzált biciklusos vagy triciklusos szénhidrogéngyök, szubsztituens, rész vagy alrész, amely összesen 3–10 szénatomot és 1–5, nitrogén, oxigén és kén közül választott gyûrûs heteroatomot tartalmaz. A (C2–C10) heterociklus jellemzõ példái közé tartoznak a következõk: azetidinil, pirrolidil, piperi-

dil, piperazinil, morfolinil, kromenil, tetrahidro-2H-1,4tiazinil, tetrahidrofuril, dihidrofuril, tetrahidropiranil, dihidropiranil, 1,3-dioxolanil, 1,3-dioxanil, 1,4-dioxanil, 55 1,3-oxatiolanil, 1,3-oxatianil, 1,3-ditianil, aza-biciklo[3.2.1]oktil, aza-biciklo[3.3.1]nonil, aza-biciklo[4.3.0]nonil, oxabiciklo[2.2.1]heptil, 1,5,9-triaza-ciklododecil és a hasonlók. További jellemzõ példák a (C2–C10)heterociklusra a következõkbõl származtatha60 tóak nem korlátozó módon: 12

1

HU 004 263 T2

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

2

,

,

,

,

és ;

hacsak ezt másképpen nem jelöltük, akkor az elõzõ (C2–C10)heterociklus lehet C¹kapcsolt vagy N¹kapcsolt, ahol ez lehetséges. Hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor a „(C6–C10)aril” jelentése aromás, egy vegyértékû, monociklusos vagy kondenzált vagy nem kondenzált biciklusos vagy triciklusos gyök, szubsztituens, rész vagy alrész, amely összesen 6–10 gyûrûs szénatomot tartalmaz. A (C6–C10)aril jellemzõ példái nem korlátozó módon a következõkbõl származnak:

és

Hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor a „(C1–C10)heteroaril” jelentése aromás, egy vegyértékû,

,

,

,

,

,

,

monociklusos vagy kondenzált vagy nem kondenzált 35 biciklusos vagy triciklusos gyök, szubsztituens, rész vagy alrész, amely összesen 1–10 gyûrûs szénatomot és 1–5 nitrogén, kén és oxigén közül választott heteroatomot tartalmaz. A (C1–C10)heteroaril nem korlátozó, jellemzõ példái közé tartoznak a következõk: tienil, pir40 rolil, imidazolil, pirazolil, furil, izotiazolil, furazanil, izoxazolil, tiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, benzo[b]tienil, nafto[2,3¹b]tiantrenil, izobenzofuranil, kromenil, xantenil, fenoxatienil, indolizinil, izoindolil, indolil, indazolil, purinil, izokinolil, kinolil, ftalazinil, 45 naftiridinil, kinoxialinil, kinzolinil, benzotiazolil, benzimidazolil, tetrahidrokinolinil, cinnolinil, pteridinil, karbazolil, beta-karbolinil, fenantridinil, akridinil, perimidinil, fenantrolinil, fenazinil, izotiazolil, fenotiazinil és fenoxazinil. A (C1–C10)heteroaril további jellemzõ nem korláto50 zó példái a következõkbõl származnak:

,

,

,

,

13

,

,

,

,

,

1

HU 004 263 T2

,

,

,

2

,

,

hacsak ezt másképpen nem jelöltük, akkor az elõzõ (C1–C10)heteroaril lehet C¹kapcsolt vagy N¹kapcsolt, ahol ez lehetséges. Például a piridil lehet pirid-1¹il (N¹kapcsolt) vagy pirid-3¹il (C¹kapcsolt). Hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor a „((C3–C10)cikloalkil)((C1–C8)alkil)>N–” jelentése gyök, szubsztituens, rész vagy alrész, amely a következõ képletû: ((C3–C10)cikloalkil)

,

15

20 ; ((C1–C8)alkil) ahol a „(C3–C10)cikloalkil” és „(C1–C8)alkil” kifejezések a fenti definíció szerintiek. Hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor a „((C 6 –C 10 )aril)((C 1 –C 8 )alkil)>N–” jelentése gyök, szubsztituens, rész vagy alrész, amely a következõ képletû: ((C8–C10)aril) ((C1–C8)alkil) ; ahol a „(C6–C10)aril” és „(C1–C8)alkil” kifejezések a fenti definíció szerintiek. Hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor a „(C1–C10)heteroaril–NH–” jelentése gyök, szubsztituens, rész vagy alrész, amely a következõ képletû: ((C1–C10)heteroaril) ; ahol a „(C1–C10)heteroaril” kifejezés a fenti definíció szerinti és ahol a (C1–C10)heteroaril az –NH– részhez egy gyûrûs (C1–C10)heteroaril szénatomon keresztül van kapcsolva. Hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor a „(C2–C10)heterociklus–NH–” jelentése gyök, szubsztituens, rész vagy alrész, amely a következõ képletû: ((C2–C10)heterociklus) ; ahol a „(C2–C10)heterociklus” kifejezés a fenti definíció szerinti és ahol a (C2–C10)heterociklus az –NH– részhez egy gyûrûs (C2–C10)heterociklus szénatomon keresztül van kapcsolva. A „gyógyszerészetileg elfogadható sója” kifejezés olyan sóra utal, amely megõrzi az adott vegyület szabad bázisainak vagy savainak a biológiai hatásosságát, és amely biológiailag vagy más szempontból nem nem kívánatos. A találmány szerinti vegyületnek lehet megfelelõen savas, megfelelõen bázikus vagy mindkét funkciós csoportja, és ennek megfelelõen reagál bármilyen szervetlen vagy szerves bázissal és bármilyen szervetlen vagy szerves savval a gyógyszerészetileg elfogadható só kialakítására.

,

25

30

35

40

45

50

55

60 14

,

,

;

A gyógyszerészetileg elfogadható sók példái közé tartoznak azok, amelyek elõállíthatóak a találmány szerinti vegyületek és ásványi vagy szerves savnak vagy szervetlen bázisnak reakciójával, mint amilyen sók közé tartoznak a szulfátok, piroszulfátok, biszulfátok, szulfitok, biszulfitok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, acetátok, propionátok, dekanoátok, kaprilátok, akrilátok, formátok, izobutirátok, kaproátok, heptanoátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebakátok, fumarátok, malátok, butin-1,4-dioátok, hexin-1,6-dioátok, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, szulfonátok, xilénszulfonátok, fenil-acetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok, citrátok, laktátok, g¹hidroxi-butirátok, glikolátok, tartarátok, metánszulfonátok, propánszulfonátok, naftalén-1-szulfonátok, naftalén-2szulfonátok és mandelátok. A találmány szerinti CHK¹1 inhibitor beadható kombinációban egyéb neoplázia elleni terápiákkal, ideértve a neoplázia elleni vegyületeket és a radioterápiát. A „kombinációban” kifejezés jelentése az, hogy az (I) képlet szerinti vegyület beadható röviddel korábban, röviddel késõbb, egyidejûleg, vagy a korábban, késõbb és egyidejûleg bármilyen kombinációjában ilyen egyéb neoplázia elleni terápiákkal. Tehát a vegyület és a neoplázia elleni vegyület beadható egyidejûleg vagy egyetlen készítményként vagy két különálló készítményként. Hasonló módon a vegyület beadása és a radioterápiás kezelés történhet egyidejûleg, külön vagy egymást követõen. A vegyület beadható több mint egy neoplázia elleni terápiával kombinációban is. Egy elõnyös megvalósítási mód szerint a vegyület beadható 2 hét–1 nap hosszúságú idõszakkal bármilyen kemoterápiát megelõzõen, vagy 2 hét–1 nap hosszúságú idõszakkal bármilyen radioterápiát megelõzõen. Egy másik elõnyös megvalósítási mód szerint a CHK¹1 inhibitor beadható neoplázia elleni kemoterápiás és radioterápiák során. Amennyiben ilyen kemoteráiát vagy radioterápiát követõen kerül beadásra, akkor a CHK¹1 inhibitor beadható 1–14 napos idõszakon belül az elsõdleges kezeléshez képest. A CHK¹1 inhibitor beadható továbbá krónikusan vagy szemikrónikusan is egy körülbelül 2 hét–körülbelül 5 év idõtartam alatt. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti egyéb neoplázia elleni vegyülettel vagy terápiákkal kombináltan beadandó CHK¹1 inhibitor mennyisége olyan mennyiség, amely elégséges a neoplázia elleni vegyü-

1

HU 004 263 T2

letek vagy radioterápiák neoplázia elleni hatásának elõsegítésére, vagy amely mennyiség elégséges apoptózis vagy sejthalál kiváltására a neoplázia elleni vagy radioterápia során, és/vagy amely fenntartja az antiangiogén hatást. Ez a mennyiség változik többek között a neoplázia típusától és méretétõl, a vegyület koncentrációjától a terápiás kiszerelésben, az adott alkalmazott neoplázia elleni vegyülettõl, a CHK¹1 inhibitorok beadásának az egyéb terápiákhoz képesti idõzítésétõl és a páciens korától és méretétõl. A „protein kináz” kifejezés jelentése a leírás szerinti értelemben olyan enzim, amely katalizálja fehérjék tirozin, szerin és treonin aminosavai hidroxicsoportjainak foszforilációját. Ennek a látszólag egyszerû aktivitásnak a következményei megdöbbentõek: sejtnövekedés, differenciálódás és proliferáció, azaz a sejtek életének összes szempontja így vagy úgy függ protein kináz aktivitástól. Továbbá a rendellenes protein kináz aktivitást kapcsolatba hozták számos rendellenességgel a viszonylag nem életveszélyes betegségektõl, mint amilyen a psoriasis (pikkelysömör), a különösen virulens betegségekig, mint amilyen a glioblasztóma (agydaganat). A protein kinázok hagyományosan két fõ osztályba sorolhatóak, a protein tirozin kinázok (PTK) és a szerin-treonin kinázok (STK). Továbbá ismert egy harmadik osztály, a kettõs specifitású kinázok, amelyek mind a tirozin, mind a szerin-treonin aminosavakat képesek foszforilálni. A találmány szerinti értelemben megfontolás részét képezõ protein kinázok közé tartoznak nem korlátozó módon a következõk: Ellenõrzési pont kináz 1 (Checkpoint kinase 1, CHK¹1), Ellenõrzési pont kináz 2 (Checkpoint kinase 2, CHK¹2), Ciklinfüggõ kináz 1 (Cyclin dependent kinase 1, CDK1), Szérum és glükokortikoid szabályozott kináz, (Serum and glucocorticoid regulated kinase, SGK), Adenozin-5’-monofoszfát-aktivált protein kináz [Adenosine-5’-monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK], Limfoikus T¹sejt aktivált tirozin kináz (Lymphoid T cell tyrosine kinase, LCK), Mitogén aktivált protein kináz 2 (Mitogen activated protein kinase2, MAPK¹2), Mitogén- és stresszaktivált protein kináz 1 (Mitogen- and stress-activated protein kinase 1, MSK1), Protein kináz B (PKB), Protein kináz B alfa (PKBa), Rho kináz (Rho kinase, ROCK¹II), P70 S6 kináz (p70S6K), cAMP-függõ protein kináz [cAMP (adenozin 3’,5’ciklikus monofoszfát)-dependent protein kinase, PKA], Mitogén aktivált protein kináz 1 (Mitogen activated protein kinase-1, MAPK¹1), Protein kináz C rokon kináz 2 (Protein kinase C¹related kinase 2, PRK2), 3’foszfoinozitidfüggõ kináz 1 (3’Phosphoinositide dependent kinase 1, PDK1), Fyn kináz (FYN), Protein kináz C (PKC), Protein kináz C béta 2 (Protein Kinase C Beta 2, PKC bII), Protein kináz C gamma (Protein Kinase C Gamma, PKCg), Vaszkuláris endothél növekedési faktor receptor 2 (Vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR¹2), Fibroblaszt növekedési faktor receptor (Fibroblast growth factor receptor, FGFR), Foszforiláz kináz (Phosphorylase kinase, PHK), Weel kináz (Weel) és Protein kináz B (Protein Kinase B, PKB).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 15

2

A Checkpoint kinase 2 (Ellenõrzési pont kináz, CHK¹2) a DNS-károsodásra válaszul sejtciklus ellenõrzési pont szabályozóként hat. A CHK¹2 az ATM downstream effektora, ami a p53¹at foszforilálja és befolyásolja a sejtciklus elõrehaladását a G1¹bõl az S fázisba. A CHK¹2 aktiválódás hatással van az S fázis elõrehaladására is. Továbbá a CHK-1-gyel a CHK¹2 befolyásolja a G2/M átmenetet, és szerepet játszik az apoptózisban, ha a hibát nem lehet megjavítani. A CHK¹2 szerepet játszhat a rákos sejtek érzékennyé tételében DNS-károsító terápiákban. A CHK¹2 játszhat tumorszuppresszor szerepet is. Bartek, J. és munkatársai, (2001) Nature Reviews, Molecular Cell biology 2: 877–886. A Cyclin dependent kinase 1 (Ciklinfüggõ kináz, CDK1) élesztõsejtekben úgy is ismert, mint Cdc2. A sejtciklus vezet specifikus eseményeket, amely a sejtek növekedését és proliferációját szabályozzák. A ciklin B/Cdk1 komplex elõsegíti a mitózisba lépést. A Ciklin B1 túltermelés megtalálható volt a kolorektális karcinómák 90%-ában. Mivel a sejtciklus-szabályozás sérült a humán rákokban, ezért a CDK aktivitás modulálása lehetséges terápia. Az olomoucine-ról, ami egy CDK inhibitor, kimutatták, hogy gátolja a sejtproliferációt humán ráksejtekben. Limfóma sejtekben az olomoucine megállítja a sejtciklust mind a G1, mind a G2 fázisban a ciklin E/CDK2 és ciklin B/CDK1 gátlása révén, Buolamwini, J. K. (2000) Current Pharmaceutical Design 6: 379–392; Fan, S. és munkatársai, (1999) Chemotherapy 45: 437–445. A Serum and glucocorticoid regulated kinase (Szérum és glükokortikoid szabályozott kináz, SGK) az mRNS és fehérje szinten egy gyorsan és erõsen szabályozott kortikoszteroid A6 sejtekben. Az SGK¹t indukálja az aldoszteron az adrenalektomizált patkányok veséjében. Az SGK¹t aktiválja a 3’¹foszfoinozitidfüggõ kináz 1 (PDK1). Az SGK kritikus szerepet játszhat aldoszteron célsejtekben, és fiziológiailag fontos lehet az aldoszteronra adott korai válaszban. Az aldoszteronreceptor antagonistákról nemrégiben kimutatták, hogy nagy ígéretet jelentenek a szívelégtelenséges páciensek klinikai próbái során. Az aldoszteronra adott fiziológiai válaszok modulálásának képessége hasonló módon elõnyösnek bizonyulhat. Lásd: Leslie, N. R. és munkatársai, (2001) Chemical Reviews 101 (8): 2365–2380; Funder, J. W. (1999) Molecular and Cellular Endocrinology 151 (1–2): 1–3; Verrey, F. és munkatársai, (2000) Kidney International 57 (4): 1277–1282. Az Adenosine 5’¹monophosphate (AMP)-activated protein kinase (Adenozin-5’-monofoszfát-aktivált protein kináz, AMPK) a2 izoforma (AMPK a2) nagy koncentrációkban van jelen a vázizomzatban, szívben és a májban, míg a a1 izoforma szélesen oszlik el. Az AMPK, valószínûleg az a2 izoforma foszforilezi az acetil-KoA karboxiláz b izoformáját (ACCb), és inaktiválja elektromos stimulálásos vagy munkavégzéses körülmények esetén. Patkányvázizomban a malonil-KoA¹t szabályozza az ACCb, és érintett a hosszú láncú zsírsavak mitokondriumokba történõ bejuttatásának szabályozási mechanizmusában, ahol a zsírsavak oxidá-

1

HU 004 263 T2

lódnak. Az AMPK emiatt kapcsolható az elhízáshoz és/vagy az inzulinrezisztenciához, és az AMPK modulációja potenciálisan elõnyös lehet ezen betegségek kezelése során. Az AMPK gátol enzimeket, amelyek érintettek a glikogén és koleszterin szintézisben. Ez egy lehetséges szabályozási enzim, amely az adenozin-5’-trifoszfát (ATP) megvonásra válaszul tovább csökkenti az ATP fogyasztást a sejten belül olyan módosulások iniciálásával, amelyek iránya az ATP szintek fenntartása. Továbbá az AMPK¹t kapcsolatba hozták a kreatinin kináz transzkripciójával és szabályozásával, az apoptózissal és a glükóz transzporttal. Lásd Kemp, B. E. és munkatársai, (1999) Trends in Biochemical Sciences 24 (1): 22–25; Friedman, J. (2002) Nature 415 (6869): 268–269; Ruderman, N. B. és munkatársai, (1999) American Journal of Physiology 276 (1, Pt.1): E1–E18. A Lymphoid T cell tyrosine kinase (Limfoikus T¹sejt tirozin kináz, LCK) egy citoszolikus nem receptor tirozin kináz és a T¹limfocita tagja a Src családnak. Az LCK¹t kimutatták az antigének általi korai fázisú T¹sejt receptor aktivációban, és kritikus szerepet játszik a T¹sejt közvetítette immunválaszokban. Az autofoszforilezéses aktivációkor az LCK foszforilezi a T¹sejt receptor z¹láncait, amelyek ezután tudnak toborozni egy második citoplazmás protein kinázt, a ZAP-70¹et, a T¹sejt aktiváció elõsegítésére. Inhibitorok alkalmazhatóak a rheumatoid arthritis kezelésére, az immunválasszal kapcsolatos betegségek és T¹sejt alapú leukémiák és limfómák kezelésére. Lásd Garcia-Echeverria, C. (2001) Current Medicinal Chemistry 8 (13): 1589–1604; Majolini, M. B. és munkatársai, (1999) Leukemia & Lymphoma 35 (3/4): 245–254. A Mitogen- and stress-activated protein kinase 1 (Mitogen- és stresszaktivált protein kináz, MSK1) aktiválódik a Ras-mitogén aktivált protein kináz (MAPK) útvonal aktiválódása során és a p38 stressz kináz útvonal által is. Mindkét útvonalat kapcsolatba hozták a tumorigenezissel. A Ras-MAPK jelátviteli útvonal stimulálása növekedési faktorokkal vagy forbol-észterekkel a H3 hiszton foszforilálását eredményezi. Az MSK1-rõl kimutatták, hogy közvetíti az epidermális növekedési faktor (EGF) vagy TPA (12-O-tetradekanoil-forbol-13acetát, egy forbol-észter) indukálta H3 foszforilációt. Bizonyíték van arra, hogy a Ras-MAPK útvonal állandó aktiválása és a megemelkedett foszforilált H3 szintet eredményezõ MSK1 aktiválása hozzájárulhat az onkogéntranszformált sejtekben megfigyelt rendellenes génexpresszióhoz. Az MSK1 inhibíciója szuppresszálta a c¹fos (proto-onkogén) indukcióját és az uPA génekét parenterális és onkogéntranszformált sejtekben. Mind a c¹fos, mind az uPA érintett a tumor invázióban és metasztázisban. Lásd Strelkov, I. és munkatársai, (2002) Cancer Research 62 (1): 75–78; Zhong, S. és munkatársai, (2001) Journal of Biological Chemistry 276 (35): 33213–33219; Nomura, M. és munkatársai, (2001) Journal of Biological Chemistry 276 (27); 25558–25567. A Rho kinase (Rho kináz, ROCK¹II) úgy is ismert, mint ROKa. A ROCK¹II gátlásával potenciálisan befo-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 16

2

lyásolhatóak a Rho GTPázok, amelyek molekuláris szabályozóként hatnak, amelyek számos esszenciális sejtes folyamatot szabályoznak, ideértve az aktin dinamikát, sejtciklus-elõrehaladást és sejtadhéziót. Az Y¹27632, amely egy specifikus ROCK inhibitor, in vitro és in vivo biológiai hatásai ismertetve lettek az irodalomban, és idetartozik a vérnyomáscsökkentés hipertenziós patkányokban, a Rho indukált stressz rostok és fokális adhéziók kialakulásának gátlása és a tumornövekedés gátlása. Lásd Narumiya, S. és munkatársai, (2000) Methods in Enzymology 325 (Regulators and Effectors of Small GTPases, Part D): 273–284 (és az itt felsorolt kapcsolódó hivatkozások); Bishop, és munkatársai, (2000) Biochem. J. 348: 241–255. A P70 S6K kináz (p70S6K) két izoformában található – egy citoplazmás és a másik a nukleuszban. Megegyeznek egymással, kivéve az N¹véget, és mindkettõt p70S6K-nak vagy S6K1-nek nevezik. Egy második fukcionális homológot is azonosítottak, az S6K2¹t. A P70S6K egy downstream célpontja a foszfoinozitid 3¹OH kináz (PI(3)K) lipid kináz. A P70S6K szerepet játszik a sejtciklus szabályozásában és a neuronális sejtdifferenciációban. A P70S6K funkcionálhat a sejtmozgás szabályozása során is, amely befolyásolhatja a tumormetasztázist, az immunválaszt és a szövetregenerációt. A PKB/Akt mellett a P70S6K kritikus effektor az onkogén protein-tirozin kináz (oncogenic protein-tyrosine kinase, PTK) jelátvitel során. A P70S6K hatásosabb kináz lehet a BAD¹ra, mint a PKB/Akt (lásd fent) az inzulinszerû növekedési faktor (IGF¹1) stimulációra válaszul. A P70S6K ezért fontos apoptózis elleni szerepet játszhat. Lásd Blume-Jensen, P. és munkatársai, (2001) Nature 411 (6835): 355–365; Accili, D. (2001) Journal of Clinical Investigation 108 (11): 1575–1576; Hidalgo, M. és munkatársai, (2000) Oncogene 19 (56): 6680–6686; Berven, L. és munkatársai, (2000) Immunology and Cell Biology 78 (4): 447–451. A cAMP [ciklikus-adenozin-monofoszfát] függõ protein kináz [cAMP (adenosine 3’,5’ cyclic monophosphate)-dependent protein kinase, PKA] cAMP-vel történõ kölcsönhatást követõ fiziológiai válaszok széles spektrumában érintett. A cAMP egy másodlagos hírvivõ, amely számos különbözõ sejtes folyamatot szabályoz, mint amilyen a géntranszkripció, sejtnövekedés és ¹differenciáció, ioncsatorna-konduktivitás és neurotranszmitterek kibocsátása. A cAMP/PKA kölcsönhatás fontos szabályozási mechanizmusként hat emlõsökben, és a PKA-ról bemutatták, hogy fiziológiai szubsztrátok millióit foszforilálja. A PKA-nak két fõ izoformája van – PKAI és PKAII. A PKAI inhibitorokról bemutatták, hogy bizonyos citotoxikus rákterápiák hatását javítják, ha azokkal kombinációban alkalmazzák õket. A PKA1 RIa alegységét célzó antiszensz oligonukleotidokról kimutatták, hogy javított tumorellenes hatásúak, ha Taxollal vannak kombinálva. A Glucagon activálja a PKA¹t, és a PKA befolyásolhatja az inzulinválaszt a calmodulinfüggõ protein kinázzal és a protein kináz C¹vel együtt. A PKA szerepet játszik a szív L¹típusú kalciumcsatornáinak szabályozásában, és az említett szabályozási útvonalak modulációja alkalmas lehet a szívelégtelen-

1

HU 004 263 T2

ség kezelésére. Továbbá HIV-páciensekbõl izolált nem mûködõ T¹sejtek helyre lettek hozva PKAI antagonisták hozzáadásával. Lásd Skalhegg, B. S. és munkatársai, (2000) Frontiers in Bioscience [Electronic Publication] 5: D678–D693; Brandon, E. P. és munkatársai, (1997) Current Opinion in Neurobiology 7 (3): 397–403; Nesher, R. és munkatársai, (2002) Diabetes 51 (Suppl. 1): S68–S73; Shabb, J. B. (2001) Chemical Reviews 101 (8): 2381–2411; Kamp, T. J. és munkatársai, (2000) Circulation Research 87 (12); 1095–1102; Tortora, G. et al. (2002) Clinical Cancer Research 8: 303–304; Tortora, G. és munkatársai, (2000) Clinical Cancer Research 6: 2506–2512. A Mitogén aktiválta protein kináz (Mitogen activated protein kinase, MAPK) úgy is ismert, mint ERK. A tumorgenezis során a ras onkogének továbbítják az extracelluláris növekedési jeleket. A MAPK útvonal egy fontos szignalizációs útvonal a membránkötött ras és a sejtmag között. Három kulcs kinázt tartalmazó foszforilációs kaszkád érintett. Ezek a Raf, MEK (MAP kináz kináz) és a MAPK/ERK. A Raf izoformák foszforilálják és aktiválják a MEK1 és MEK2 izoformákat. A MEK1 és 2 kettõs specifitású kinázok, amelyek viszont foszforilálják és aktiválják a MAPK1/ERK1 és MAPK2/ERK2 MAPK izoformákat. Fibroblasztokban a MAPK1/ERK1 és a MAPK2/ERK2 mindegyike erõsen aktivált növekedési faktorok révén és tumor-elõsegítõ forbol-észterek által. A MAPK1/ERK1 és a MAPK2/ERK2 szintén érintett a glükózszabályozásban, a neurotranszmitterszabályozásban és a secretagogue szabályozásban (endokrin szövetekben). A MAPK útvonalat kapcsolták továbbá a ciklin D1 mRNS indukciójához is, és ezzel a sejtciklus G1 fázisához. Lásd Webb, C. P. és munkatársai, (2000) Cancer Research 60 (2), 342–349; Roovers, K. és munkatársai, (2000) BioEssays 22 (9): 818–826; Chen, Z. és munkatársai, (2001) Chemical Reviews 101 (8): 2449–2476; Lee, J. C. és munkatársai, (2000) Immunopharmacology 47 (2–3): 185–201, Sebolt-Leopoid J. S. (2000) Oncogene 19: 6594–6599; Cheng, F. Y. és munkatársai, (2001) Journal of Biological Chemistry 276 (35): 32552–32558; Cobb, M. H. és munkatársai, (2000) Trends in Biochemical Sciences 25 (1): 7–9; Cobb, M. H. és munkatársai, (1995) Journal of Biological Chemistry 270 (25): 14843–14846; Deak, M. és munkatársai, (1998) EMBO Journal 17 (15): 4426–4441; Davis, J. D. (1993) Journal of Biological Chemistry 268 (20): 14553–14556. A cSrc (úgy is ismert, mint p60 c¹src) citoszolikus nem receptor tirozin kináz. A c¹Src érintett számos polipeptid növekedési faktor, mint amilyen az epidermális növekedési faktor (EGF) és a vérlemezke eredetû növekedési faktor (PDGF) eredetû mitogén jelek átvitelében. A c¹Src nagy mennyiségben van jelen emlõrákokban, hasnyálmirigyrákokban, neuroblasztómákban és továbbiakban. A mutáns c¹Src azonosítva lett humán vastagbélrákban. A c¹Src számos fehérjét foszforilál, amelyek érintettek az extracelluláris mátrix és a citoplazmás aktin-citoszkeleton közötti párbeszédben. A cSrc aktivitás modulálása szerepet játszhat a sejtpro-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 17

2

liferációval, differenciációval és pusztulással rokon betegségekben. Lásd Bjorge, J. D. és munkatársai, (2000) Oncogene 19 (49): 5620–5635; Halpern, M. S. és munkatársai, (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 93 (2), 824–7; Beisches, A. P. és munkatársai, (1997) Frontiers in Bioscience [Electronic Publication] 2: D501–D518; Zhan, X. és munkatársai, (2001) Chemical Reviews 101: 2477–2496; Haskell, M. D. és munkatársai, (2001) Chemical Reviews 101: 2425–2440. A Protein kináz C rokon kináz 2 (Protein kinase C¹related kinase 2, PRK2) a Rho G¹fehérje révén szabályozott. A PRK2 nagy aktin termelésû és felhasználású területeken található. Az endogén PRK2 kináz aktivitás növekszik a keratinocita differenciációval és a keratinocita sejt-sejt adhézióval, és Fyn kináz aktivitással hozzák kapcsolatba. Lásd Gross, C., és munkatársai, (2001) FEBS Letters 496 (2, 3): 101–104; Calautti, E. és munkatársai, (2002) Journal of Cell Biology 156 (1): 137–148. A 3’¹foszfoinozitidfüggõ kináz 1 (3’-Phosphoinositide dependent kinase 1, PDK1) foszforilálja és aktiválja az AGC tagjait (cAMP-függõ, cGMP-függõ, és protein kináz C), amely egy kináz család, amely downstream aktiválódik a foszfoinozitid 3¹kinázhoz (PI3K) képest. A PI3K inzulin stimuláció révén válik aktívvá. A PDK1 számos protein kinázt aktivál, és ezért számos inzulinspecifikus esemény szabályozásához köthetõ. A PKCx aktiválása és PDK1 foszforilezése szükséges az inzulinfüggõ GLUT4 áthelyezõdéshez. Az inzulin indukált GLUT4 áthelyezõdés fiziológiailag rokon az aktin alapú citoszkeletonnal. Az aktinszálakban történõ zavarokat már összekapcsolták az inzulin hatásának elvesztésével a glükóztranszportra és a csökkent GLUT4 áthelyezõdésre. Lásd Wick, K. L. és munkatársai, (2001) Current Drug Targets: Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 1 (3): 209–221; Peterson, R. T. és munkatársai, (1999) Current Biology 9 (14): R521–R524; Toker, A. és munkatársai, (2000) Cell 103 (2): 185–188; Leslie, N. R. (2001) Chem. Rev. 101: 2365–2380. A Fyn kináz (FYN) a tirozin kinázok Src családjának tagja. A Fyn-rõl kimutatták, hogy szerepet játszik a keratinocita sejt-sejt adhézió pozitív kontrolljában. Az adhézió kritikus szerepet játszik a szervezett szövetek létrehozásában és fenntartásában. A Fyn knock out és transzgenikus egerek alapján a Fyn részt vesz a T¹sejtreceptor (TCR) jelátvitelben. A fyn(T) transzgén túltermelése olyan T¹sejteket hoz létre, amelyek válaszadása fokozott a TCR jelátvitelre. Ezzel szemben egy inaktív tirozin kináz expressziója gátló hatású. A Fyn megfelelõ célpont lehet az autoimmun betegségek kezelésére. A Fyn –/– egerek hiperszenzitívek alkoholra, amely azt sugallja, hogy a Fyn célpont lehet az alkoholizmus kezelése során. A Fyn szintek megváltozása segítheti a bõr rendellenességeinek a kezelését is. A Fyn¹t kapcsolatba hozták a programozott sejthalál szabályozásával, és a Fyn –/– egerek csökkent apoptózist mutatnak. Lásd még a PRK2¹t. Lásd Calautti, E. és munkatársai, (2002) Journal of Cell Biology 156 (1): 137–148; Resh, M. D. (1998) Journal of Biochemistry & Cell Biology 30 (11): 1159–1162.

1

HU 004 263 T2

A Vaszkuláris endotél növekedési faktor receptor 2 (Vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR¹2) úgy is ismert, mint FLK¹1 és mint KDR (kináz inzert domén receptor). További VEGF receptor tirozin kinázok közé tartozik a VEGFR¹1 (FIt¹1) és a VEGFR¹3 (FIt¹4). Az angiogenezis, vagyis az új vaszkulatúra kifejlõdése központi szerepet tölt be a tömör daganatok növekedésének folyamata során. A vaszkularizáció mértéke össze lett kapcsolva a megnövekedett metasztázis potenciállal. A VEGFR-2, amely csak endotél sejtekben expresszálódik, a potens angiogén növekedési faktort, VEGF, köti meg, és elõsegíti az ezt követõ jelátvitelt. A VEGF¹R2 aktivitás gátlása csökkent angiogenezist és tumornövekedést eredményezett in vivo modellekben, és a VEGFR¹1 inhibitorai jelenlegi klinikai kísérletekben szerepelnek a rákkezelésben. Lásd Strawn és munkatársai, (1996) Cancer Research 56: 3540–3545; Millauer és munkatársai,(1996) Cancer Research 56: 1615–1620; Sakamoto, K. M. (2001) IDrugs 4 (9): 1061–1067; Ellis, L. M. és munkatársai, (2000) Oncologist 5(Suppl. 1): 11–15; Mendel, D. B. és munkatársai, (2000) Anti-Cancer Drug Design 15: 29–41; Kumar, C. C. és munkatársai, (2001) Expert Opin. Emerging Drugs 6 (2): 303–315; Vajkoczy, P. és munkatársai, (1999) Neoplasia 1 (1): 31–41. A Fibroblaszt növekedési faktor (Fibroblast growth factor receptor, FGFR) az aFGF és bFGF angiogén növekedési faktorokat köti meg, és elõsegíti az ezt követõ intracelluláris jelátvitelt. Az olyan növekedési faktorok, mint a bFGF, kritikus szerepet játszhatnak az angiogenezis indukálásában tömör tumorokban, amelyek már elértek egy bizonyos méretet. Az FGFR számos különbözõ sejttípusban expresszálódik az egész testben, lehet vagy nem lehet, hogy fontos szerepet játszik felnõtt emberekben normális fiziológiai folyamatokban. Az FGFR kis molekulájú inhibitorának szisztémás beadása beszámolók szerint blokkolja a bFGF-indukált angiogenezist egerekben. Lásd Yoshiji és munkatársai, (1997) Cancer Research 57: 3924–3928; Mohammad és munkatársai, (1998) EMBO Journal 17: 5996–5904. A Foszforiláz kináz (Phosphorylase kinase, PHK) aktiválja a glikogén-foszforilázt. Ezen aktiválás elsõdleges következménye a glükóz-1-foszfát felszabadítása a glikogénbõl. Emlõsökben a glikogénné történõ átalakítás a fõ eszköz a glükóz tárolására. Az intracelluláris glikogén raktárakat a vércukor-homeosztázis fenntartására használjuk az éhezés során, és az izom-összehúzódás számára energiaforrásként szolgál. In vivo a PHK¹t a cAMP-függõ protein kináz (PKA) foszforilezi, amely megnöveli a PHK specifikus aktivitását. Mind az 1¹es típusú, mind a 2¹es típusú diabétesz lecsökkent glikogén szinteket mutat a májban és az izomsejtekben. Hormonok és metabolikus jelátvitel szabályozza pontosan a glikogén szinteket. Az olyan kináz inhibitorok, amelyek ki tudják egészíteni az intracelluláris glikogén szinteket, elõnyösnek bizonyulhatnak a diabétesz kezelése során. Lásd Brushia, R. J. és munkatársai, (1999) Frontiers in Bioscience [Electronic Publication] 4: D618–D641; Newgard, C. B. és munkatársai, (2000) Diabetes 49: 1967–1977; Venien-Bryan, C. és

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 18

2

munkatársai, (2002) Structure 10: 33–41; Graves, D. és munkatársai, (1999) Pharmacol. Ther. 82: (2–3) 143–155; Kilimann, M. W. (1997) Protein Dysfunction and Human Genetic Disease Chapter 4: 57–75. A Weel kináz (Weel) a Mik1 kinázzal egyetemben foszforilezi a Cdc2¹t. A Cdc2 foszforilezésérõl kimutatták, hogy gátolja a mitózisba lépést. A Weel fontos szerepet játszhat a sejtek normális növekedésében és sejtciklus eseményeiben, és szerepet játszhat sejtciklus ellenõrzési pont szabályozásában. Rhind, N. és munkatársai, (2001) Molecular and Cellular Biology 21 (5): 1499–1508. A Protein Kináz B (PKB) úgy is ismert, mint Akt. Három nagyon hasonló izoforma van, a, b és g (vagy Akt 1, 2 és 3). A 290–320 nm tartományú ultraibolya sugárzást összekapcsolták a napfény káros hatásaival. Ez a sugárzás a PKB/Akt aktiválódását váltja ki, és kapcsolatba hozták a tumorigenezissel. A PKB/Akt túltermelését bemutatták petefészek¹, prosztata- és hasnyálmirigyrákokban. A PKB/Akt érintett továbbá a sejtciklus elõrehaladásában. A PKB/Akt számos módon elõsegíti a sejt túlélését. Foszforilezi a BAD proapoptotikus fehérjét, így az nem tud az antiapoptotikus Bc1¹x1 fehérjéhez kötõdni, és ezáltal gátolni. A PKB/Akt szintén az apoptózis gátlására szolgál a kaszpáz-9, a forkhead transzkripciós faktor gátlása révén és az IkB kináz aktiválásával. Lásd Barber, A. J. (2001) Journal of Biological Chemistry 276 (35): 32814–32821; Medema, R. H. és munkatársai, (2000) Nature 404: 782–787; MuiseHelmericks, R. C. és munkatársai, (1998) Journal of Biological Chemistry 273 (45): 29864–29872; Nomura, M. és munkatársai, (2001) Journal of Biological Chemistry 276 (27): 2558–25567; Nicholson, K. M. és munkatársai, (2002) Cellular Signaling 14 (5): 381–395; Brazil, D. P. és munkatársai, (2001) Trends in Biochemical Sciences 26 (11): 657–664. Leslie, N. R. (2001) Chem Rev. 101: 2365–2380. A Protein kináz C (PKC) klasszikus izoformáit a, b1, b2 és g¹nak jelölik, és mindegyik Ca2+-függõ. A PKC izoformák számos fiziológiai válaszhoz kapcsolt jelátviteli útvonalban érintettek, amely fiziológiai válaszokhoz tartozik a membrántranszport, sejtdifferenciáció és ¹proliferáció, a citoszkeleton fehérjéinek szervezése és a génexpresszió. A tumor-elõsegítõ forbol-észterek aktiválják a klasszikus PKC izoformákat, és antiszensz oligonukleotidok blokkolni tudják ezt az aktiválást. A PKC izoformák gyakran overexpresszáltak különbözõ rákokban. A PKC inhibitorokról kimutatták, hogy megfordítják a p¹glikoprotein közvetített többszörös drogrezisztenciát, és hogy növelik további rákellenes vegyületek intracelluláris koncentrációit. Eukariótákban a PKC izoformákat kapcsolatba hozták bizonyos szívpatológiákkal. A PKC¹g erõsen expresszált az agyban és a gerincvelõben, és elsõdlegesen dentritekbe és idegsejttestekbe lokalizálódik. A PKC-b2 érintett a sejtproliferációban, és a túltermelése növeli a rákra való érzékenységet. A PKCb inhibitorok potenciális új terápiát jelentenek a diabetikus retinopátiára már zajló klinikai kísérletekkel. Lásd Magnelli, L. és munkatársai, (1997) Journal of Cancer Research and Clinical Onco-

1

HU 004 263 T2

logy 123 (7): 365–369; Clerk, A. és munkatársai, (2001) Circulation Research 89 (10): 847–849; Carter, C. (2000) Current Drug Targets 1 (2): 163–183; Greenberg, S. és munkatársai, (1998) Alcohol 16 (2); 167–175; Rosenzweig, T. és munkatársai, (2002) Diabetes 51 (6):1921–1930; Deucher, A. és munkatársai, (2002) Journal of Biological Chemistry 277 (19): 17032–17040; Frank, R. N. (2002) American Journal of Ophthalmology 133 (5): 693–698; Parekh, D. és munkatársai, (2000) EMBO Journal 19 (4): 496–503; Newton, A. C. (2001) Chem. Rev. 101: 2353–2364. A „kezelni” vagy „kezelt” kifejezés a leírás szerinti értelemben rendellenesség vagy állapot elõrehaladásának visszafordítására, enyhítésére, gátlására vagy megelõzésére utal, amely állapotra vagy rendellenességre az ilyen kifejezések alkalmazhatóak, vagy az ilyen rendellenesség vagy állapot egy vagy több tünetére. A „kezelés” kifejezés a leírás szerinti értelemben a kezelés cselekményére utal, ahol a kezelni definícióját lásd közvetlenül e felett. A „kötõszöveti rendellenesség” a leírás szerinti értelemben olyan rendellenességre utal, mint amilyen a traumás ízületi sérülést követõ degeneratív porcvesztés, az osteoarthritis, osteoporosis, Paget-betegség, mesterséges ízületi implantátumok kilazulása, fogínysorvadás és fogínygyulladás. Az „ízületi porc pusztulása” a leírás szerinti értelemben olyan kötõszöveti rendellenességekre utal, amely ízületi porc pusztulást eredményez, elõnyösen ízületi sérülést, reaktív arthritist, akut pirofoszfát arthritist (álköszvény), psoriatikus arthritis vagy fiatalkori rheumatoid arthritis, elõnyösebben osteoarthritis. A „gyulladásos rendellenességek” a leírás szerinti értelemben olyan rendellenességekre utal, mint a rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatikus arthritis, psoriasis, chondrocalcinosis, köszvény, gyulladásos bélbetegség, ulcerative colitis, Crohn-betegség, fibromyalgia és kachexia. Az „immunológiai/allergia rendellenességek” a leírás szerinti értelemben olyan rendellenességekre utal, mint a szervátültetési toxicitás, allergiás reakciók, allergiás kontakt hiperszenzitivitás, autoimmun rendellenességek, mint amilyen a granulomás gyulladással/szövetátalakulással (mint amilyen az asztma) kapcsolatos rendellenességek, immunoszuppresszió és szarkoid. A „fertõzõ betegségek”, ideértve a vírusok, baktériumok, gombák által terjesztetteket vagy mikrobiális fertõzéseket, a leírás szerinti értelemben olyan rendellenességekre utalnak, mint a szeptikus arthritis, AIDS, láz, Prion-betegségek, myasthenia gravis, Malaria, szepszis, hemodinamikus sokk és szeptikus sokk. A „légzési betegségek” a leírás szerinti értelemben olyan rendellenességekre utal, mint a krónikus obstruktív tüdõbetegség (ideértve az emfizémát), akut légzési distressz-szindróma, asztma, hiperoxikus alveoláris sérülés és idiopatikus tüdõfibrózis és egyéb fibrotikus tüdõbetegségek. A „kardiovaszkuláris betegségek” a leírás szerinti értelemben olyan rendellenességekre utal, mint az ate-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 19

2

roszklerózis, ideértve az ateroszklerotikus plakk repedést; aortikus aneurizmust, ideértve az abdominális aortikus aneurizmust és az agyi aortikus aneurizmust; keringési szívelégtelenség; miokardiális és cerebrális infarktus; stroke; cerebrális ischaemia; koaguláció és akut fázis válasz; bal ventrikuláris diláció; posztischaemiás reperfúziós sérülés; angiofibromák; hemangiomák; és resztenózis. A „szembetegségek” a leírás szerinti értelemben olyan rendellenességekre utal, mint a rendellenes angiogenezis, okuláris angiogenezis, okuláris gyulladás, keratokónus, Sjögren-szindróma, miópia, okuláris tumorok, szaruhártyagraft-kilökõdés, szaruhártya-sérülés, neovaszkuláris glaukóma, szaruhártya-fekélyesedés, szaruhártya-sérülés, makuláris degeneráció [ideértve a korral kapcsolatos makuláris degenerációt, „Age Related Macular Degeneration” (ARMD), mind a nedves, mind a száraz formát], proliferatív vitreoretinopátia és koraszülött retinopátia. A „metabolikus betegségek” a leírás szerinti értelemben olyan rendellenességek, mint a diabétesz (ideértve a nem inzulinfüggõ diabetes mellitust, a diabetikus retinopátiát, az inzulinrezisztenciát és a diabetikus fekélyesedést). A „központi idegrendszer” (CNS) rendellenességei a leírás szerinti értelemben olyan rendellenességek, mint a fejtrauma, gerincvelõ-gyulladás, a központi idegrendszer gyulladásos betegségei, neurodegeneratív rendellenességek (akut és krónikus), Alzheimer-betegség, az idegrendszer demielináló betegségei, Huntington-kór, Parkinson-kór, periferiális neuropátia, fájdalom, cerebrális amiloid angiopátia, nootropikus vagy kogníció javítás, amiotrófikus laterális szklerózis, sclerosis multiplex, migrén, depresszió és anorexia. A „máj/vese betegségek” a leírás szerinti értelemben olyan rendellenességre utal, mint a nefrotikus szindrómák, mint a glomerulonephritis és a vese glomeruláris betegsége, proteinuria, májcirrhosis és interstitialis nephritis. A „reprodukciós egészség rendellenességei” a leírás szerinti értelemben olyan rendellenesség, mint az endometriosis, fogamzásgátlás (hím/nõstény), dismenorrhoea (fájdalmas menstruáció), diszfunkciós méhvérzés, a magzati membránok korai felszakadása és abortifáció. A „gasztrikus rendellenességek” a leírás szerinti értelemben olyan rendellenességre utal, mint a vastagbél-anasztomózis és gasztrikus fekélyek. A „bõrrendellenességek” a leírás szerinti értelemben olyan rendellenességre utal, mint a bõröregedés, nyomásra történõ sebesedés, psoriasis, ekcéma, dermatitis, radiációs károsodás, szövetfekélyesedés, dekubitális fekélyek, epidermolisis bullosa, rendellenes sebhegesedés (topikális és orális kiszerelések), bums és scleritis. A „rákok” a leírás szerinti értelemben olyan rendellenességre utal, mint a tömör tumor rák, ideértve a vastagbélrákot, mellrákot, tüdõrákot és prosztatarákot, tumorinváziót, tumornövekedést és metasztázist, a szájüreg és garat (ajak, nyelv, száj, garat), nyelõcsõ, gyo-

1

HU 004 263 T2

mor, vékonybél, vastagbél, végbél, máj és epevezetékek, hasnyálmirigy, gége, tüdõ, csont, kötõszövet, bõr, méhnyak, méhnyálkahártya, petefészek, here, hólyag, vese és más vizeletrendszeri szövet, szem, agy és központi idegrendszer, pajzsmirigy és egyéb endokrin csomó rákjait, Hodgkin-betegség, nem Hodgkin-limfómák, többszörös mielóma és hematopoietikus malig-

5

2

nanciák, ideértve a leukémiákat és limfómákat, ideértve a limfotikus, granulocitikus és monocitikus rákokat. A következõ reakcióvázlatok jellemzik a találmány szerinti vegyületek elõállítását. Hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor minden egyes A, az –Y–Z–, X, R1, R2, R3 és R4 csoportok a reakcióvázlatokban és a tárgyalásukban a fenti definíció szerintiek.

1. reakcióvázlat

IV

III

VII II

VI

I

V 2. reakcióvázlat

IV

20

HU 004 263 T2

XI

VIII

IX

XII

XIII

XIV

3. reakcióvázlat

Id

Ic

Ib 21

Ia

HU 004 263 T2

4. reakcióvázlat

XVIII

XVII

XVI

XV

IVa

22

HU 004 263 T2

5. reakcióvázlat

XX

XIX

IVb

6. reakcióvázlat

IVa

VIIIa

23

1

HU 004 263 T2

2

Ie

If

Az 1. reakcióvázlat az (I) képlet szerinti vegyületek elõállítását mutatja be. Az 1. reakcióvázlat szerint (I) képlet szerinti vegyület, amelyben az –Y–Z– csoport képlete –N=CH– és R2 nem hidrogén, elõállítható a (II) képlet szerinti vegyület, amelyben R2 nem hidrogén, és amelyben Lv egy távozócsoport, hidrazinnal történõ reagáltatásával oldószerben. A megfelelõ Lv távozócsoportok közé tartozik a metoxi, etoxi vagy benzil-oxi, elõnyösen a metoxi. A megfelelõ oldószerek közé tartoznak az alkoholok (mint amilyen az etanol), elõnyösen a metanol. A fent említett reakció körülbelül 25 °C–körülbelül 90 °C hõmérsékleten, elõnyösen körülbelül 65 °C¹on hajtható végre. A fent említett reakció körülbelül 5 perc–körülbelül 24 óra ideig, elõnyösen körülbelül 0,5 óra alatt hajtható végre. A (II) képlet szerinti vegyületek, amelyben R2 nem hidrogén és az Lv a fenti definíciónak megfelelõ, elõállítható a (III) képlet szerinti vegyület, amelyben R2 nem hidrogén és az Lv a fenti definíciónak megfelelõ, Vilsmeyer-típusú formilezõreagenssel történõ reagáltatásával oldószerben. Megfelelõ Vilsmeier-típusú formilezõreagensek közé tartozik a POCl3 és DMF vagy a (CF3SO2)2O és DMF; elõnyösen a POCl3 és DMF. A megfelelõ oldószerek közé tartozik a kloroform, dioxán, tetrahidrofurán, dimetil-formamid vagy metilén-klorid; elõnyösen metilén-klorid. A fent említett reakció körülbelül 0 °C körülbelül 25 °C hõmérsékleten végezhetõ, elõnyösen körülbelül 0 °C¹on a reagens hozzáadása során, majd a reakciókeveréket engedjük 23 °C¹ra melegedni körülbelül 0,5 óra alatt. A fent említett reakció végrehajtható körülbelül 5 perc–körülbelül 24 óra idõtartam alatt, elõnyösen körülbelül 0,5 óra alatt. A (III) képlet szerinti vegyület, amelyben R2 nem hidrogén és az Lv a fenti definíciónak megfelelõ, elõállítható a (IV) képlet szerinti vegyület, amelyben Lv a fenti definíciónak megfelelõ, következõ képlet szerinti vegyülettel történõ reagáltatásával:

25

30

35

40

45

50

55

60 24

R2–Lv1 amelyben távozócsoport, mint amilyen a halo, elõnyösen bróm vagy klór, egy megfelelõ bázis jelenlétében poláris oldószerben. Megfelelõ bázisok közé tartoznak alkoxid bázisok (mint amilyen a nátrium-metoxid, nátrium-etoxid vagy kálium-tert-butoxid); hidrid bázisok (mint amilyen a nátrium-hidrid); vagy karbonát bázisok (mint amilyen a kálium-karbonát vagy céziumkarbonát); elõnyösen kálium-karbonát. Megfelelõ poláris oldószerek közé tartozik a tetrahidrofurán, dimetilformamid, dimetil-szulfoxid, vagy alkoholok (mint az etanol), elõnyösen dimetil-formamid. A fent említett reakció végrehajtható körülbelül 0 °C–körülbelül 100 °C hõmérsékleten, elõnyösen körülbelül 80 °C¹on. A fent említett reakció végrehajtható körülbelül 0,5 óra körülbelül 72 óra idõtartam alatt, elõnyösen körülbelül 24 óra alatt. Az (I) képlet szerinti vegyület, amelyben az –Y–Z– csoport –O–CH2–, és amelyben R2 nem hidrogén, elõállítató az (V) képlet szerinti vegyület, amelyben R2 nem hidrogén, amelyben Pg védõcsoport, és Lv a fenti definíciónak megfelelõ Pg védõcsoport eltávolító vegyülettel történõ reakciójával. A megfelelõ Pg vegyületek közé tartozik a ftaloil, tert-butoxi-karbonil, benziloxi-karbonil, vagy etoxi-karbonil; elõnyösen ftaloil. Megfelelõ Pg védõcsoport eltávolító vegyületek közé tartozik a hidrazin, trifluor-ecetsav, hidroklórsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid ecetsavban, vagy hidrogéngáz és Pd katalizátor; elõnyösen hidrazin. Savas reakciók semlegesíthetõek a védõcsoport eltávolítást követõen megfelelõ bázissal, ideértve a harmadlagos aminokat (mint amilyen a trietil-amin vagy diizopropiletil-amin) vagy karbonát bázisokat (mint a kálium-karbonát); elõnyösen trietil-amin. Megfelelõ oldószerek közé tartozik a dimetil-formamid, metilén-klorid, kloroform, vagy alkohol (mint amilyen a metanol), elõnyösen metanol. A fent említett reakció végrehajtható körülbeLv1

1

HU 004 263 T2

lül 20 °C körülbelül 130 °C hõmérsékleten, elõnyösen körülbelül 65 °C¹on. A fent említett reakció elvégezhetõ körülbelül 0,5 óra–körülbelül 48 óra idõtartam alatt, elõnyösen körülbelül 2 óra alatt. Az (V) képlet szerinti vegyület, amelyben R2 nem hidrogén, amelyben Pg védõcsoport, és Lv a fenti definíciónak megfelelõ, elõállítható a (VI) képletû vegyület, amelyben R2 nem hidrogén, Lv2 egy távozócsoport és Lv a fenti definíciónak megfelelõ, a következõ képlet szerinti vegyülettel történõ reagáltatásával: Pg–N–OH oldószerben lévõ bázis jelenlétében. Megfelelõ Lv2 távozócsoportok közé tartoznak halo, toluénszulfonil, metánszulfonil, trifluor-metánszulfonil, vagy Mitsunobutípusú reakcióadalékok. Megfelelõ Pg–N–OH képletû vegyületek közé tartozik az N¹hidroxi-ftalimid, terc-butil-N¹hidroxil-karbamát, N¹hidroxi-uretán vagy benzilN¹hidroxi-karbamát. Megfelelõ bázisok közé tartozik a nátrium-hidrid, 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undeka-7¹én, piridin, harmadlagos aminok (mint amilyen a diizopropiletil-amin vagy trietil-amin) vagy karbonát bázisok (mint amilyen a nátrium-karbonát); elõnyösen nátrium-karbonát. Megfelelõ oldószerek közé tartozik a dimetilformamid, dimetil-szulfoxid, tetrahidrofurán, metilénklorid, kloroform, vagy alkohol (mint amilyen a metanol); elõnyösen dimetil-szulfoxid. A fent említett reakció elvégezhetõ körülbelül –25 °C–körülbelül 80 °C hõmérsékleten, elõnyösen körülbelül 23 °C¹on. A fent említett reakció végrehajtható körülbelül 5 perc–körülbelül 48 óra idõtartam alatt, elõnyösen körülbelül 20 óra alatt. A (VI) képlet szerinti vegyület, amelyben R2 nem hidrogén, amelyben Pg védõcsoport, és Lv2 és Lv a fenti definíciónak megfelelõ, elõállítható a (VII) képletû vegyület, amelyben R2 nem hidrogén, Lv a fenti definíciónak megfelelõ, Lv2 elõállító vegyülettel oldószerben történõ reagáltatásával. Megfelelõ Lv2 elõállító vegyületek közé tartozik a (C6H5)3P és CCl4; (CrH5)3P és PBr3; para-CH3C6H4SO2Cl; CH3SO2Cl; (CF3SO2)2O; vagy Mitsunobu-típusú reagensek [mint amilyen a dietil-azodikarboxilát és (C6H5)3P]; elõnyösen (C6H5)3P és CCl4. Megfelelõ oldószerek közé tartozik a metilénklorid, kloroform, tetrahidrofurán, szén-tetraklorid, benzén vagy toluén; elõnyösen metilén-klorid. A fent említett reakció végrehajtható körülbelül –25 °C–körülbelül 80 °C hõmérsékleten, elõnyösen körülbelül 23 °C¹on. A fent említett reakció elvégezhetõ körülbelül 5 perc körülbelül 24 óra idõtartam alatt, elõnyösen körülbelül 20 óra alatt. A (VII) képlet szerinti vegyület, amelyben R2 nem hidrogén és Lv a fenti definíciónak megfelelõ, elõállítható a (II) képletû vegyület, amelyben R2 nem hidrogén és Lv a fenti definíciónak megfelelõ, redukálóvegyülettel oldószerben történõ reagáltatásával. Megfelelõ redukálóvegyületek közé tartozik a nátrium-bór-hidrid, lítium-bór-hidrid, cink-bór-hidrid, diborán, borán komplexek, triacetoxi-bór-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid vagy lítium-ciano-bór-hidrid; elõnyösen nátrium-bór-hidrid. Megfelelõ oldószerek közé tartozik az alkohol (mint amilyen a metanol), tetrahidrofurán, metanol és víz-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 25

2

mentes HCl keveréke, vagy a metanol és ecetsav keveréke; elõnyösen metanol. A fent említett reakció végrehajtható körülbelül 0 °C–körülbelül 50 °C hõmérsékleten, elõnyösen körülbelül 23 °C¹on. A fent említett reakció elvégezhetõ körülbelül 5 perc–körülbelül 24 óra idõtartam alatt, elõnyösen körülbelül 15 perc alatt. A 2. reakcióvázlat mutatja az (Ia) képlet szerinti vegyületek elõállítását, amely az (I) képlet szerinti vegyület olyan formája, amelyben R2 hidrogén. A 2. reakcióvázlat szerint az Ia képlet szerinti vegyület, amelyben az –Y–Z– csoport képlete –N=CH–, elõállítható a (VII) képlet szerinti vegyület, amelyben Lv távozócsoport, ahogy azt fent ismertettük, hidrazinnal történõ reagáltatásával oldószerben. A reakciókörülmények megfelelnek a fent az 1. reakcióvázlatnál a (II) képletû vegyületbõl az (I) képletû vegyület elõállítására ismertetett eljárásnak. A (VIII) képlet szerinti vegyületek, ahol Lv a fenti ismertetésnek megfelelõ, elõállíthatóak a (IV) képlet szerinti vegyület, amelyben Lv a fent ismertetettnek megfelelõ, Vilsmeier-reagenssel oldószerben történõ reagáltatásával. A reakciókörülmények megfelelnek a fent az 1. reakcióvázlatnál a (III) képletû vegyületbõl az (II) képletû vegyület elõállítására ismertetett eljárásnak. Az (Ia) képlet szerinti vegyület, amelyben az –Y–Z– csoport képlete –O–CH2¹, elõállítható a (XIV) képlet szerinti vegyület, amelyben Pg2 jelentése védõcsoport, Pg2 védõcsoport eltávolító vegyülettel oldószerben történõ reagáltatásával. Megfelelõ Pg2 védõcsoportok közé tartozik a terc-butoxi-karbonil, benzil-oxi-karbonil vagy 2¹(trimetil-szilil)-etoxi-metil; elõnyösen terc-butoxikarbonil. Megfelelõ Pg2 védõcsoport eltávolító vegyületek közé tartozik a trifluor-ecetsav, hidroklórsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid ecetsavban, hidrogéngáz és Pd katalizátor, vagy tetrabutil-ammónium-fluorid; elõnyösen trifluor-ecetsav. Megfelelõ oldószerek közé tartozik a metilén-klorid, kloroform, dioxán, dimetilformamid, vagy alkohol (mint amilyen a metanol); elõnyösen metilén-klorid. A fent említett reakció végrehajtható körülbelül 20 °C–körülbelül 80 °C hõmérsékleten, elõnyösen körülbelül 23 °C¹on. A fent említett reakció elvégezhetõ körülbelül 15 perc körülbelül 48 óra idõtartam alatt, elõnyösen körülbelül 2 óra alatt. A (XIV) képlet szerinti vegyület, amelyben Pg2 a fenti definíciónak megfelelõ, elõállítható a (XIII) képlet szerinti vegyület, amelyben Pg jelentése védõcsoport, ahogy ezt az 1. reakcióvázlat V képletû vegyületénél ismertettük, és Pg2 és Lv a fenti definíciónak megfelelõ, egy Pg védõcsoport eltávolító vegyülettel történõ reagáltatásával. A reakciókörülmények megfelelnek a fent az 1. reakcióvázlatnál az (V) képletû vegyületbõl az (I) képletû vegyület elõállítására ismertetett eljárásnak. A (XIII) képlet szerinti vegyület, amelyben Pg2, Lv és Lv2 a fenti definíciónak megfelelõ, elõállítható a (XII) képlet szerinti vegyület, amelyben Pg2, Lv és Lv2 a fenti definíciónak megfelelõ, Pg–N–OH képletû vegyülettel, amelyben Pg a fenti definíciónak megfelelõ, oldószerben bázis jelenlétében történõ

1

HU 004 263 T2

reagáltatásával. A reakciókörülmények megfelelnek a fent az 1. reakcióvázlatnál a (VI) képletû vegyületbõl az (V) képletû vegyület elõállítására ismertetett eljárásnak. A (XII) képlet szerinti vegyület, amelyben Pg2, Lv és Lv2 a fenti definíciónak megfelelõ, elõállítható a (XI) képlet szerinti vegyület, amelyben Pg2, Lv a fenti definíciónak megfelelõ, Lv2 védõcsoport eltávolító vegyülettel oldószerben történõ reagáltatásával. A reakciókörülmények megfelelnek a fent az 1. reakcióvázlatnál a (VII) képletû vegyületbõl a (VI) képletû vegyület elõállítására ismertetett eljárásnak. A (XI) képlet szerinti vegyület, amelyben Pg2 és Lv a fenti definíciónak megfelelõ, elõállítható a (IX) képlet szerinti vegyület, amelyben Pg2, Lv a fenti definíciónak megfelelõ, redukálóvegyülettel oldószerben történõ reagáltatásával. A reakciókörülmények megfelelnek a fent az 1. reakcióvázlatnál a (II) képletû vegyületbõl a (VII) képletû vegyület elõállítására ismertetett eljárásnak. A (IX) képlet szerinti vegyület, amelyben Pg2 és Lv a fenti definíciónak megfelelõ, elõállítható a (VIII) képlet szerinti vegyület, amelyben Lv a fenti definíciónak megfelelõ, Pg2 védõcsoporttal megfelelõ bázis jelenlétében oldószerben történõ reagáltatásával. Megfelelõ Pg2 védõvegyületek közé tartozik a di¹terc-butil-dikarbonát, benzil-klór-formát és 2¹(trimetil-szilil)-etoxi-metilklorid; elõnyösen di¹terc-butil-dikarbonát. Megfelelõ bázisok közé tartoznak a hidrid bázisok (mint amilyen a nátrium-hidrid, lítium-hidrid és kálium-hidrid); elõnyösen nátrium-hidrid. Megfelelõ oldószerek közé tartozik a tetrahidrofurán és a dimetil-formamid; elõnyösen tetrahidrofurán. A fent említett reakció végrehajtható körülbelül 0 °C–körülbelül 60 °C hõmérsékleten, elõnyösen körülbelül 23 °C¹on. A fent említett reakció elvégezhetõ körülbelül 15 perc körülbelül 24 óra idõtartam alatt, elõnyösen körülbelül 1 óra alatt. A 3. reakcióvázlat mutatja az Ib képlet szerinti vegyület elõállítását, amely az (I) képlet szerinti vegyület olyan formája, amelyben A jelentése =CR1¹. A 3. reakcióvázlat szerint az (Ib) képlet szerinti vegyület elõállítható az (Ic) képlet szerinti vegyület, amelyben a halogén jód és bróm közül választott, a következõ képletû kapcsolóreagenssel történõ reagáltatásával: R1–M amelyben M jelentése H vagy fém, oldószerben palládium és réz katalizátor jelenlétében. Megfelelõ fémek közé tartozik a bór és ón, elõnyösen bór. Megfelelõ kapcsolóreagensek közé tartozik a Stille kapcsolóreagens (lásd Chamoin, S., Houldsworth, S., Snieckus, V. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 4175–4178, amely hivatkozásként a leírás részét képezi), Suzuki kapcsolóreagens (lásd Littke, A. F., Chaoyang, D., Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020–4028, amely hivatkozásként a leírás részét képezi), és a Sonogashira kapcsolóreagens (lásd Sonogashira, K., Tohda, Y., Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 44467–4470, amely hivatkozásként a leírás részét képezi); elõnyösen Suzuki kapcsolóreagens vagy Stille kapcsolóreagens. Megfelelõ palládium és réz katalizátorok közé

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 26

2

tartozik a Pd(C6H5)3P)4, Pd(dba)2, Pd(P(C6H5)3)Cl2 és CuI. Megfelelõ oldószerek közé tartozik a dimetilformamid és a tetrahidrofurán; elõnyösen dimetilformamid. A fent említett reakció végrehajtható körülbelül 22 °C–körülbelül 110 °C hõmérsékleten, elõnyösen körülbelül 90 °C¹on. A fent említett reakció elvégezhetõ körülbelül 5 perc–körülbelül 48 óra idõtartam alatt, elõnyösen körülbelül 2 óra alatt. Néhány (Ib) képlet szerinti vegyület, mint amilyenek azok, amelyekben R1 alkinnal szubsztituált (például metil-amino-propinil), esetén szükségesek lehetnek további lépések, amelyek megkívánják védõcsoport alkalmazását (például terc-butoxi-karbonil). Ezek a védõcsoportok és az eltávolításukra szolgáló eljárások jól ismertek a szakterületen és megtalálhatóak a következõben: Greene és Wuts, „Protecting Groups in Organic Synthesis,” (John Wiley & Sons, 2. kiadás). Továbbá az Ib szerinti vegyületek, mint amilyenek azok, amelyekben R1, R2 vagy R3 alkillel, alkinillel, aromással vagy vinillel szubsztituáltak, további standard kémiai transzformációknak vannak kitéve (például katalitikus hidrogénezés, O8O4/NMMO/NalO4 oxidatív hasítás, mezilálás/eltávolítás, redukciók és reduktív aminálás). Ezek az eljárások szintén jól ismertek a szakterületen és megtalálhatóak a következõben: Larock, R. C., „Comprehensive Organic Transformations” (WileyVCH, 2. kiadás). Az (Ib) képlet szerinti vegyület, amelyben A jelentése =CR1¹ és R1 jelentése –(C=O)–O–(C1–C6)alkil, elõállítható az (Ib) képlet szerinti vegyület, amelyben a halogén bróm és jód közül választott, szén-monoxiddal történõ reagáltatásával, palládium katalizátor, bázis és H–O–(C1–C6)alkil [a kívánt R1 –(C1–C6)alkil részétõl függõen] vegyület jelenlétében, oldószerben. Megfelelõ palládium katalizátorok közé tartozik a Pd(dppf)Cl2. Megfelelõ bázisok közé tartoznak a harmadlagos amin bázisok, mint amilyen a trietil-amin. Megfelelõ H–O–(C1–C6)alkil képletû vegyületek közé tartozik a metanol, etanol és propanol. Megfelelõ oldószerek közé tartozik a dimetil-formamid és a tetrahidrofurán; elõnyösen dimetil-formamid. A fent említett reakció végrehajtható körülbelül 22 °C–körülbelül 110 °C hõmérsékleten, elõnyösen körülbelül 85 °C¹on. A fent említett reakció elvégezhetõ körülbelül 30 perc–körülbelül 48 óra idõtartam alatt, elõnyösen körülbelül 16 óra alatt. Az (Ib) képlet szerinti vegyület, amelyben A jelentése =CR1¹ és R1 jelentése –(C=O)–NH–(C1–C6)alkil vagy –(C=O)–NH–(C 1 –C 6 )alkil–OH vagy –(C=O)–NH–(C 1 –C 6 )alkil-N(CH 3 ) 2 vagy –(C=O)-1(4¹N¹metil-piperazin), elõállítható az (Ic) képlet szerinti vegyület, amelyben a halogén bróm vagy jód, szénmonoxiddal történõ reagáltatásával, palládium katalizátor, bázis és H2N-(C1–C6)alkil vagy H2N-(C1–C6)alkil–OH vagy H2N-(C1–C6)alkil-N(CH3)2 vagy N¹metilpiperazin [a kívánt R1 –(C1–C6)alkil részétõl függõen] képletû vegyület jelenlétében, oldószerben. Megfelelõ palládium katalizátorok közé tartozik a Pd(dppf)Cl2. Megfelelõ bázisok közé tartoznak a harmadlagos amin bázisok, mint amilyen a trietil-amin. Megfelelõ H2N-

1

HU 004 263 T2

(C1–C6)alkil vagy H2N-(C1–C6)alkil–OH vagy H2N(C1–C6)alkil-N(CH3)2 vagy N¹metil-piperazin képletû vegyületek közé tartozik a 2¹amino-etanol, N,N-dimetiletilén-diamin, metil-amin, N¹metil-piperazin. Megfelelõ oldószerek közé tartozik a dimetil-formamid vagy toluol; elõnyösen dimetil-formamid. A fent említett reakció végrehajtható körülbelül 22 °C–körülbelül 110 °C hõmérsékleten, elõnyösen körülbelül 85 °C¹on. A fent említett reakció elvégezhetõ körülbelül 30 perc–körülbelül 48 óra idõtartam alatt, elõnyösen körülbelül 16 óra alatt. Az (Ic) képlet szerinti vegyület, amelyben a halogén bróm vagy jód, elõállítható az (Id) képlet szerinti vegyület megfelelõ halogénezõvegyülettel oldószerben történõ reagáltatásával. Megfelelõ halogénezõvegyületek közé tartozik az N¹bróm-szukcinimid és N¹jód-szukcinimid; elõnyösen N¹bróm-szukcinimid. Megfelelõ oldószerek közé tartozik a tetrahidrofurán és a dimetilformamid, elõnyösen dimetil-formamid. A fent említett reakció végrehajtható körülbelül 0 °C–körülbelül 75 °C hõmérsékleten, elõnyösen körülbelül 22 °C¹on. A fent említett reakció elvégezhetõ körülbelül 5 perc–körülbelül 24 óra idõtartam alatt, elõnyösen körülbelül 1 óra alatt. Az (Ic) képlet szerinti vegyület, amelyben a halogén klór, elõállítható az (Id) képlet szerinti vegyület megfelelõ klórozóvegyülettel oldószerben történõ reagáltatásával. Megfelelõ klórozóvegyületek közé tartozik az N¹klór-szukcinimid. Megfelelõ oldószerek közé tartozik a tetrahidrofurán és a dimetil-formamid, elõnyösen dimetil-formamid. A fent említett reakció végrehajtható körülbelül 0 °C–körülbelül 75 °C hõmérsékleten, elõnyösen körülbelül 45 °C¹on. A fent említett reakció elvégezhetõ körülbelül 5 perc–körülbelül 24 óra idõtartam alatt, elõnyösen körülbelül 1 óra alatt. A 4. reakcióvázlat mutatja a (IVa) képlet szerinti vegyület elõállítását, amely vegyület az 1. reakcióvázlat (IV) képletû vegyülete szerinti vegyület, amelyben A jelentése =CH–. A 4. reakcióvázlat szerint a (IVa) képlet szerinti vegyület, amelyben Lv a fenti definíciónak megfelelõ és minden egyes Lv3 távozócsoport, megfelelõ savval történõ reagáltatásával poláros protikus oldószerben (lásd Coe, J. W., Vetelino, M. G., Bradlee, M. J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6045–6047, amely hivatkozásként a leírás részét képezi). Megfelelõ Lv3 távozócsoportok közé tartozik a metoxi és etoxi, elõnyösen metoxi. Megfelelõ savak közé tartozik a HCl, H2SO4, para-toluolszulfonsav, kámforszulfonsav, és Lewis-savak; elõnyösen HCl. Megfelelõ poláris protikus oldószerek közé tartoznak az alkoholok (mint amilyen a metanol vagy etanol), elõnyösen metanol. A fent említett reakció végrehajtható körülbelül 0 °C–körülbelül 100 °C hõmérsékleten, elõnyösen körülbelül 65 °C¹on. A fent említett reakció végezhetõ körülbelül 5 perc–körülbelül 24 óra idõtartam alatt, elõnyösen körülbelül 1 óra alatt. A (XV) képlet szerinti vegyület, amelyben Lv és Lv3 a fenti definíciónak megfelelõ, elõállítható a (XVI) képletû vegyület, amelyben Lv és Lv3 a fenti definíciónak megfelelõ, redukálóreagenssel poláris oldószerben tör-

5

10

15

20

25

30

35

40

2

ténõ reagáltatásával. Megfelelõ redukálóvegyületek közé tartoznak a katalitikus átvivõ reagensek, mint amilyen a hidrazin-hidrát, ammónium-formát, ammóniumklorid, ciklohexán, és katalizátor jelenlétében hidrogéngáz [mint amilyen a Pd szénen (lásd Coe, J. W., Vetelino, M. G., Bradlee, M. J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6045–6047, amely hivatkozásként a leírás részét képezi), Ru, Rh, Raney-nikkel vagy Pt]; HCl vagy ecetsav In, Fe, Sn vagy Zn jelenlétében; HCl/SnCl 2 ; SnCl2.2H2O; Bu3SnH/AIBN; vagy Fe3(CO)12; elõnyösen SnCl2.2H2O vagy hidrogéngáz szénen lévõ Pd vagy Raney-nikkel jelenlétében. Megfelelõ poláris oldószerek közé tartoznak alkoholok (mint amilyen a metanol vagy etanol), elõnyösen metanol. A fent említett reakció végrehajtható körülbelül 0 °C–körülbelül 100 °C hõmérsékleten, elõnyösen körülbelül 23 °C¹on. Amennyibe hidrogéngáz kerül alkalmazásra, akkor a reakciónyomás lehet 1–4 atm, elõnyösen 1 atm. A fent említett reakció elvégezhetõ körülbelül 2 óra–körülbelül 48 óra idõtartam alatt, elõnyösen körülbelül 24 óra alatt. A (XVI) képlet szerinti vegyület, amelyben Lv és Lv3 a fenti definíció szerinti, elõállítható a (XVII) képlet szerinti vegyület, amelyben Lv a fenti definíció szerinti, megfelelõ savval történõ reagáltatásával Lv3¹H képletû vízmentes poláris protikus oldószerben. Megfelelõ savak közé tartozik a HCl, H2SO4, vagy a para-toluolszulfonsav, elõnyösen HCl. Adott esetben HCl állítható elõ in situ HCl generáló vegyület, mint amilyen a TMS¹Cl vagy acetil-klorid, elõnyösen TMS¹Cl alkalmazásával, vízmentes poláris protikus oldószerben, mint amilyen a metanol. Megfelelõ Lv3¹H képletû vízmentes poláris protikus oldószerek közé tartoznak a vízmentes alkoholok (mint amilyen a metanol és az etanol), elõnyösen vízmentes metanol. A fent említett reakció végrehajtható körülbelül 23 °C–körülbelül 78 °C hõmérsékleten, elõnyösen körülbelül 65 °C¹on. A fent említett reakció elvégezhetõ körülbelül 30 perc–körülbelül 48 óra idõtartam alatt, elõnyösen körülbelül 24 óra alatt. A (XVII) képlet szerinti vegyület, amelyben Lv a fenti definíció szerinti, elõállítható a (XVIII) képlet szerinti vegyület, amelyben Lv a fenti definíció szerinti, a következõ képletû vegyülettel poláris oldószerben történõ reagáltatásával

45

50 amelyben minden egyes Lv3 jelentése a fenti definíció szerinti. Megfelelõ (CH3)2N–CH–(Lv3)2 képletû vegyületek közé tartozik a dimetil-formamid-dimetil55 acetál. Megfelelõ poláris oldószerek közé tartozik a dimetil-formamid, toluol, vagy alkohol (mint amilyen az etanol), elõnyösen dimetil-formamid. A fent említett reakció végrehajtható körülbelül 22 °C–körülbelül 150 °C hõmérsékleten, elõnyösen körülbelül 60 110 °C¹on. A fent említett reakció elvégezhetõ körülbe27

1

HU 004 263 T2

lül 15 perc–körülbelül 24 óra idõtartam alatt, elõnyösen körülbelül 6 óra alatt. A (CH3)2–N–CH–(Lv3)2 képletû vegyületek kereskedelemben beszerezhetõek. A (XVII) képletû vegyületek, amelyekben Lv a fenti definíciónak megfelelõ, kereskedelemben elérhetõek vagy adott esetben elõállíthatóak szakember számára jól ismert eljárásokkal. Az 5. reakcióvázlat mutatja a (IVb) képletû vegyület elõállítását, amely vegyület az 1. reakcióvázlat (IV) képletû vegyülete szerinti, amelyben A jelentése =CR1¹. Az 5. reakcióvázlat szerint a (IVb) képlet szerinti vegyület elõállítható a (XIX) képlet szerinti vegyület, amelyben Lv jelentése a fenti definíciónak megfelelõ és Lv4 jelentése távozócsoport, a következõ képletû megfelelõ szubsztituált alkinnal történõ reagáltatásával: M1–CºC–R1 amelyben M1 jelentése H vagy fém (mint amilyen az Sn és B), elõnyösen H vagy Sn, fémkatalizátor jelenlétében poláris oldószerben. Megfelelõ Lv4 távozócsoportok közé tartoznak a halocsoportok, elõnyösen bróm vagy jód. Megfelelõ fémkatalizátorok közé tartozik a palládium és réz katalizátor (lásd Fagnola, M. C. és munkatársai, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 2307–2310, amely hivatkozásként a leírás részét képezi). Megfelelõ poláris oldószerek közé tartozik a dimetilformamid, dioxán, dimetil-szulfoxid és ezek keverékei, elõnyösen dimetil-formamid és dioxán keveréke. A fent említett reakció végrehajtható körülbelül 22 °C–körülbelül 120 °C hõmérsékleten, elõnyösen körülbelül 90 °C¹on. A fent említett reakció elvégezhetõ körülbelül 5 perc körülbelül 24 óra idõtartam alatt, elõnyösen körülbelül 8 óra alatt. Az M1–CºC–R1 képlet szerinti vegyületek kereskedelemben elérhetõek vagy szakember számára jól ismert eljárásokkal elõállíthatóak. A (XIX) képlet szerinti vegyület, amelyben Lv és Lv4 a fenti definíciónak megfelelõ, elõállítható a (XX) képlet szerinti vegyület, amelyben Lv és Lv4 a fenti definíciónak megfelelõ, redukálószerrel történõ reagáltatásával (CH3CO)2O jelenlétében poláris oldószerben. Megfelelõ redukálószerek közé tartozik a hidrogéngáz katalizátor jelenlétében, mint amilyen a Pd/C (lásd Coe, J. W., Vetelino, M. G., Bradlee, M. J. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 6045–6047, amely hivatkozásként a leírás részét képezi), Rd, Raney-nikkel és Pt; ecetsav In, Fe vagy Zn jelenlétében; SnCl2; vagy Fe3(CO)12; elõnyösen hidrogéngáz Pd/C jelenlétében; vagy ecetsav Fe jelenlétében. Megfelelõ poláris oldószerek közé tartozik a dimetil-formamid, metanol, etanol, és az ecetsav; elõnyösen metanol vagy ecetsav. A fent említett reakció végrehajtható körülbelül 20 °C–körülbelül 100 °C hõmérsékleten, elõnyösen körülbelül 22 °C¹on. Amennyiben hidrogéngáz kerül alkalmazásra, akkor a reakciónyomás lehet 1–4 atm., elõnyösen 1 atm. A fent említett reakció elvégezhetõ körülbelül 2 óra körülbelül 48 óra idõtartam alatt, elõnyösen körülbelül 24 óra alatt. A (XX) képlet szerinti vegyületek kereskedelemben elérhetõek vagy szakember számára jól ismert eljárásokkal elõállíthatóak.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 28

2

A 6. reakcióvázlat mutatja az (If) képlet szerinti vegyület elõállítását, amely vegyület az 1. reakcióvázlat (I) képlete szerinti vegyület olyan formája, amelyben az –Y–Z– csoport képlete –N=CH–, A jelentése =N–, és R2 jelentése nem hidrogén. A 6. reakcióvázlat szerint az (If) képlet szerinti vegyület elõállítható az (Ie) képletû vegyület, amely vegyület az 1. reakcióvázlat (I) képlete szerinti vegyület olyan formája, amelyben az –Y–Z– csoport képlete –N=CH–, A jelentése =N–, és R2 jelentése hidrogén, a következõ képletû vegyülettel történõ reagáltatásával: R2–Lv1 1 amelyben Lv jelentése távozócsoport, mint amilyen a halo¹, elõnyösen bróm vagy klór, megfelelõ bázis jelenlétében poláris oldószerben. A reakciókörülmények megfelelnek a fent az 1. reakcióvázlatnál a (IV) képletû vegyületbõl az (III) képletû vegyület elõállítására ismertetett eljárásnak. Az (Ie) képlet szerinti vegyületek elõállíthatóak a (VIIIa) képletû vegyület, amely vegyület a 2. reakcióvázlat (VIII) képletû vegyületének megfelelõ, amelyben A jelentése =N– és Lv a fenti definíciónak megfelelõ, oldószerben hidrazinnal történõ reagáltatásával. A reakciókörülmények megfelelnek a fent az 1. reakcióvázlatnál a (II) képletû vegyületbõl az (I) képletû vegyület elõállítására ismertetett eljárásnak. A (VIIIa) képletû vegyületek elõállíthatóak a (IVa) képletû vegyület, amely a 4. reakcióvázlat szerinti termék, salétromsavat elõállító vegyülettel oldószerben történõ reagáltatásával. Megfelelõ salétromsav termelõ vegyületek közé tartozik a NaNO2, KNO2, izoamil-nitrit és terc-butil-nitrit; elõnyösen NaNO2. Megfelelõ savak közé tartozik az ecetsav és a vizes HCl; elõnyösen ecetsav. Megfelelõ oldószerek közé tartozik az ecetsav, benzol, dimetil-formamid, toluol, vagy alkoholok (mint amilyen a metanol), elõnyösen ecetsav. A fent említett reakció végrehajtható körülbelül 0 °C–körülbelül 30 °C hõmérsékleten, elõnyösen körülbelül 0 °C¹on 23 °C¹ra melegítve. A fent említett reakció elvégezhetõ körülbelül 5 perc–körülbelül 24 óra idõtartam alatt, elõnyösen körülbelül 1 óra alatt. A találmány szerinti értelemben az (I) képlet szerinti vegyület mutathatja a tautoméria jelenségét, és a leírásbeli képletábrák csupán a lehetséges tautomer formáknak az egyikét mutatják. Értelemszerûen a találmány magában foglal bármilyen olyan tautomer formát, amely kináz aktivitást modulál és/vagy gátol, és a találmány nem korlátozható a képletek ábrázolásánál alkalmazott egyetlen tautomer ábrázolására. A találmány szerinti vegyületek némelyike létezhet egyetlen sztereoizomer formában (például lényegében egyéb sztereoizomer formáktól mentesen), racemátként, és/vagy enantiomerek és/vagy diasztereomerek keverékeként. Minden ilyen egyetlen sztereoizomer, racemát és ezek keveréke a találmány oltalmi körén belül esik. Elõnyösen a találmány szerinti vegyületek optikailag aktívak és optikailag tiszta formában kerülnek felhasználásra. Ahogy ez általánosan szakemberek által elfogadott, egy optikailag tiszta vegyület, amelynek egy kiralitás-

1

HU 004 263 T2

centruma van (például egy aszimmetrikus szénatom), olyan, amely lényegében két lehetséges enantiomer egyikét tartalmazza (azaz enantiomerek szempontjából tiszta), és a több mint egy kiralitáscentrumú optikailag tiszta vegyület olyan, amely mind diasztereomerileg, mind enantiomeresen tiszta. Elõnyösen a találmány szerinti vegyületek olyan formában kerülnek alkalmazásra, amely legalább 90%-ban optikailag tiszta, azaz olyan formában van, amely legalább 90%-ban egyetlen izomert tartalmaz [80% enantiomerfelesleg („e.f.”) vagy diasztereomerfelesleg („d.f.”)], elõnyösebben legalább 95% (90% e.f. vagy d.f.), még elõnyösebben legalább 97,5% (95% e.f. vagy d.f.), és legelõnyösebben legalább 99% (98% e.f. vagy d.f.). Továbbá szándékunk szerint az (I) képlet magában foglalja az azonosított szerkezetek szolvatált és nem szolvatált formáit is. Például az (I) képlet magában foglalja a jelölt szerkezetû vegyületeknek mind a hidratált, mind a nem hidratált formáit is. A szolvátok további példái közé tartoznak az izopropanol, etanol, metanol, DMSO, etil-acetát, ecetsav vagy etanol-amin vegyületekkel kombinált szerkezetek. Amennyiben a találmány szerinti vegyület bázis, akkor a kívánt gyógyászatilag elfogadható só elõállítható bármely a szakterületen ismert megfelelõ eljárással, például a szabad bázisok szervetlen savval történõ kezelésével, mint amilyen a sósav, hidrobrómsav, kénsav, salétromsav, foszforsav és a hasonlók, vagy szerves savval, mint amilyen az ecetsav, almasav, borostyánkõsav, mandulasav, fumársav, malonsav, piroszõlõsav, oxálsav, glikolsav, szalicilsav, piranozidsav, mint amilyen a glükuronsav vagy galakturonsav, alfa-hidroxisav, mint amilyen a citromsav és borkõsav, aminosav, mint amilyen az aszparaginsav vagy glutaminsav, aromássav, mint amilyen a benzoesav vagy fahéjsav, szulfonsav, mint amilyen a p¹toluolszulfonsav vagy etánszulfonsav, és a hasonlók. Amennyiben a találmány szerinti vegyület sav, akkor a kívánt gyógyászatilag elfogadható só elõállítható bármely a szakterületen ismert megfelelõ eljárással, például a szabad savak szervetlen vagy szerves bázissal történõ kezelésével, mint amilyen az amin (elsõdleges, másodlagos vagy harmadlagos), alkálifém-hidroxid vagy alkáliföldfém-hidroxid, és a hasonlók. A megfelelõ sók jellemzõ példái közé tartoznak szerves sók, amelyek aminosavakból, mint amilyen a glicin és arginin, ammóniából, elsõdleges, másodlagos és harmadlagos aminokból, és ciklikus aminokból, mint a piperidin, morfolin és piperazin, erednek, és szervetlen sók, amelyek nátriumból, kalciumból, káliumból, magnéziumból, vasból, rézbõl, cinkbõl, alumíniumból és lítiumból erednek. A szilárd anyagok esetében, szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek és sók különbözõ kristály- vagy polimorf formákban létezhetnek, amelyek mindegyike szándékaink szerint a találmány és a megadott képletek oltalmi körén belül van. Az (I) képlet szerinti gyógyszerészetileg elfogadható sók létezhetnek különbözõ szolvátokkal, mint ami-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 29

2

lyen a víz, metanol, etanol, dimetil-formamid, etil-acetát és a hasonlók. Az ilyen szolvátok keverékei is elõállíthatóak. Az ilyen szolvát forrása lehet a kristályosítás oldószere, inherensen benne lehet a készítmény vagy kristályosítás oldószerében, vagy mellékesen lehet jelen az ilyen oldószerben. Az (I) képlet szerinti vegyület alkalmazható kombinációban hagyományos neoplázia elleni terápiákkal neopláziás emlõsök, különösen emberek kezelésére. A hagyományos neoplázia elleni terápiák eljárásai, ideértve a neoplázia elleni vegyületeket alkalmazó kemoterápiákat és a radioterápiát, könnyen elérhetõek, és a szakterületen rutinszerûen alkalmazzák õket, például lásd Harrison’s PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE 11. kiadás, McGraw-Hill Book Company. A neopláziára jellemzõ a sejtek rendellenes növekedése, amely gyakran eredményezi a normálszövetek invázióját, azaz elsõdleges tumorokat, vagy szétoszlanak távoli szervekbe, azaz metasztatizálnak. Bármely neoplázia kezelése hagyományos nem sebészeti neoplázia elleni terápiával javítható a jelen találmánnyal. Az ilyen neopláziaszerû növekedések közé tartozik nem korlátozó módon az elsõdleges tumor, a sebészeti eljárással nem teljesen eltávolított elsõdleges tumor, a megfelelõen kezelt elsõdleges tumor, amely ennek ellenére nagy kockázatú a metasztázis kifejlõdése szempontjából, és kifejlett metasztatikus betegség. Specifikusan az (I) képlet szerinti CHK¹1 inhibitor elõsegítheti egy neoplázia elleni vegyület neoplázia elleni hatását. Az elérhetõ neoplázia elleni vegyületek széles skálája képezi megfontolás tárgyát a találmány szerinti kombinációs terápiára. Egy elõnyös megvalósítási mód szerint a programozott sejthalál vagy apoptózis aktiválásán keresztül citotoxikus hatást kifejtõ neoplázia elleni vegyületek alkalmazhatóak kombinációban az ismertetett CHK¹1 inhibitorral. A találmánynak megfelelõen megfontolás tárgyát képezõ neoplázia elleni vegyületek nem korlátozó példái közé tartoznak a következõk: alkilezõvegyületek, ideértve a busulfan, chlorambucil, ciklofoszfamid, ifoszfamid, melphalan, nitrogén-mustár, streptozocin, thiotepa, uracil-nitrogén-mustár, trietilén-melamin, temozolomide, és SARCnu; antibiotikumok és növényi alkaloidák, ideértve actinomycin¹D, bleomycin, cryptophycins, daunorubicin, doxorubicin, idarubicin, irinotecan, L¹aszparagináz, mitomycin¹C, mitramycin, navelbine, paclitaxel, docetaxel, topotecan, vinblastine, vincristíne, VM¹26, és VP¹16-213; hormonok és szteroidok, ideértve 5a-reduktáz-inhibitor, aminoglutethimide, anastrozole, bicalutamide, chlorotrianisene, DES, dromostanolone, estramustine, etinilösztradiol, flutamide, fiuoxymesterone, goserelin, hidroxiprogeszteron, letrozole, leuprolide, medroxyprogesterone-acetát, megestrol-acetát, metil-prednisolone, metiltesztoszteron, mitotane, nilutamide, prednisolone, SERM3, tamoxifen, testolactone, tesztoszteron, triamicnolone, és zoladex, szintetikumok, ideértve csak transz-retinátsan, BCNU (carmustine), CBDCA carboplatin (paraplatin), CCNU (lomustine), cisz-diamindiklórplatinum (cisplatin), dacarbazine, gliadel, hexame-

1

HU 004 263 T2

tilmelamin, hidroxikarbamid, levamisole, mitoxantrone, o,p’-DDD (lysodren, mitotane), oxaliplatin, porfimer nátrium, procarbazine, GleeVec; antimetabolitok ideértve klórdeoxiadenozin, citozin-arabinozid, 2’¹deoxikoformicin, fludarabine-foszfát, 5¹fluoruracil, 5¹FUDR, gemcitabine, camptothecin, 6¹merkaptopurin, methotrexate, MTA, és tioguanin; és biologikumok, ideértve alfa-interferon, BCG, G¹CSF, GM¹CSF, interleukin-2, herceptin; és a hasonlók. A találmány egy elõnyös megvalósítási módja szerint a neoplázia elleni vegyület az alkilezõvegyületek, antibiotikumok és növényi alkaloidák, hormonok és szteroidok, neoplázia elleni hatású szintetikus vegyületek, antimetabolitok és neoplázia elleni aktivitású biológiai molekulák alkotta csoportból választott. A találmány egy elõnyös megvalósítási módja szerint a neoplázia elleni vegyület az Ara¹c, VP¹16, cisplatin, adriamycin, 2¹klór-2-deoxiadenozin, 9¹b-D-arabinozil-2-fluoradenin, carboplatin, gemcitabine, camptothecin, paclitaxel, BCNU, 5¹fluoruracil, irinotecan és doxorubicin; elõnyösebben gemcitabine alkotta csoportból választott. Az ilyen neoplázia elleni vegyületekkel kezelhetõ összes neopláziás állapot kezelhetõ a jelen találmánynak megfelelõen az (I) képlet szerinti vegyület és egy vagy több neoplázia elleni vegyület kombinációjának alkalmazásával. A neoplázia elleni vegyületek a citotoxicitásukat vagy a neoplázia elleni hatásukat számos különbözõ specifikus neopláziás állapotban fejtik ki. Például az Ara-c¹t normálisan a gyermekkori nulla akut limfoikus leukémia („childhood-null acute lymphoid leukemia”, ALL), tímusz ALL, B¹sejt ALL, akut mieloid leukémia, akut granulocitikus leukémia és a variánsai, non-Hodgkin-limfóma, mielomonocitoid leukémia, akut megakariocitoid leukémia és Burkitt-limfóma, FelnõttBALL, akut mieloid leukémia, krónikus limfoid leukémia, krónikus mieloid leukémia, és T¹sejt leukémia kezelésére alkalmazzák. A VP¹16¹ot normálisan herekarcinóma, kis és nagy nem kis sejtes karcinóma, Hodgkin-limfóma, non-Hodgkin-limfóma, choriocarcinoma, Ewing-szarkóma, és akut granulucitikus leukémia kezelésére alkalmazzák. A Cisplatin alkalmazható a herekarcinóma, ivarsejti tumorok, petefészek-karcinómák, prosztatarák, tüdõrák, szarkómák, méhnyakrák, endometrikus rák, gasztrikus rák, mellrák és a fej és nyak rákjai kezelésére. A 2¹klór-2-deoxiadenozin és a 9¹b-D-arabinozil-2-fluoradenin alkalmazható krónikus limfoikus leukémia, limfómák és szõrsejt-leukémia kezelésére. A doxorubicin alkalmazható akut granulocitikus leukémia és a variánsai, ALL, mellrák, hólyagrák, petefészekrák, pajzsmirigyrák, tüdõrák, Hodgkin-limfóma, nem Hodgkin-limfóma, szarkómák, gasztrikus karcinómák, prosztatarák, endometriális rák, Wilm-tumor és neuroblasztóma kezelésére. A neoplázia elleni vegyületek klinikai hatásai, a neoplázia elleni vegyületekkel, ideértve a fent tárgyaltakat, kezelhetõ összes neopláziás állapotban elõsegíthetõek a találmánynak megfelelõen az azonosított CHK¹1 inhibitorral végzett kombinációs terápiával. A találmány szerint azonosított CHK¹1 inhibitor elõsegítheti továbbá a radioterápia neoplázia elleni hatá-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 30

2

sát is. Általánosan sugárzás alkalmazható a tömör tumor helyének közvetlen kezelésére, vagy beadható brachytherápiásan (belsõ sugárkezeléssel) implantátumokban. A terápiás sugárzások különbözõ típusai, amelyek megfontolás tárgyát képezik a találmány szerinti kombinációs terápiában történõ alkalmazásra, lehetnek azok, amelyeket alkalmazzák rák kezelésére, és amelyek közé tartozik nem korlátozó módon a röntgensugárzás, gamma-sugárzás, nagy energiájú elektronok és High LET (lineáris energiaátadás, Linear Energy Transfer) sugárzás, mint amilyenek a protonok, neutronok és alfa-részecskék. Az ionizáló sugárzások alkalmazhatóak szakember számára jól ismert eljárásokkal. Például a röntgen- és gamma-sugárzás külsõ és vagy szövet közötti módon alkalmazható lineáris gyorsítókból vagy radioaktív forrásokból. A nagy energiájú elektronok elõállíthatóak lineáris gyorsítókkal. A nagy LET sugárzás bevihetõ szövet közötti implantátum radioaktív forrásokból is. Az (I) képlet szerinti vegyület, gyógyszerészetileg elfogadható sójának, szolvátjának vagy prodrogjának a terápiás vagy gátló hatás eléréséhez szükséges beadandó specifikus dózismennyisége meghatározható a szakterületen ismert eljárásokkal az adott esetre jellemzõ egyedi körülményeknek megfelelõen, például ha az adott vegyületet beadják, akkor a beadás módja, a kezelt állapot és a kezelendõ alany vagy gazda tartozik ide. Egy példa teljes napi dózis az (I) képlet szerinti vegyületre, amely beadható egyetlen vagy többszörös dózisban, tartalmazza a körülbelül 0,01 mg/kg-testtömeg–körülbelül 50 mg/kg-testtömeg dózisszintet. A találmány szerinti (I) képlet szerinti vegyületek beadhatóak bármilyen megfelelõ módon, mint például orálisan, rektálisan, transzdermálisan, szubkután módon, intravénásan vagy intranazálisan. Az (I) képlet szerinti vegyületek elõnyösen a beadás elõtt a kívánt beadási módra megfelelõ készítménybe vannak formázva. A találmány szerinti gyógyászati készítmény vagy preparátum tartalmazza az (I) képlet szerinti vegyület hatásos mennyiségét, adott esetben egy vagy több hatóanyagot és gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, mint amilyen egy diluens vagy excipiens a vegyületre; ha a hordozó diluensként szolgál, akkor lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony anyag, amely hordozóként, excipiensként vagy tápközegként szolgál a hatóanyag(ok) számára. A találmány szerinti készítmények elõállíthatóak a hatóanyag(ok) hordozóval való összekeverésével, hordozóval való hígításával, vagy hordozóba történõ bezárásával vagy kapszulázásával, ami lehet kapszula, tasak, papíredény vagy hasonló formájú. Példa összetevõ az (I) képlet szerinti egy vagy több vegyületen kívül bármilyen további hatóanyag, valamint Avicel (mikrokristályos cellulóz), keményítõ, laktóz, kalcium-szulfát-dihidrát, terra alba, répacukor, talkum, zselatin, agar, pektin, akácia, magnézium-sztearát, sztearinsav, mogyoróolaj, olívaolaj, gliceril-monosztearát, Tween 80 (poliszorbát 80), 1,3-butándiol, kakaóvaj, méhviasz, polietilénglikol, propilénglikol, szorbitán-monosztearát, poliszorbát 60, 2¹oktil-dodeka-

1

HU 004 263 T2

nol, benzil-alkohol, glicin, szorbinsav, kálium-szorbát, dinátrium-hidrogén-foszfát, nátrium-klorid és víz. A készítmények elõállíthatóak különbözõ formák bármelyikének, amely megfelelõ a kívánt beadási módnak. Például a gyógyászati készítmények elkészíthetõek tabletták, pirulák, porok, szögletes tabletták, tasakok, cachets, elixírek, szuszpenziók, emulziók, oldatok, szirupok, aeroszolok (szilárdként vagy folyékony közegben), kenõcsök [például 10 tömegszázalék (I) képlet szerinti vegyülettartalomig], lágyzselé- és keményzselé-kapszulák, kúpok, steril injekciózható oldatok, steril csomagolt porok és a hasonlók formájában. Hasonló módon a hordozó vagy diluens tartalmazhat idõkésleltetõ vagy meghatározott idejû kibocsátású anyagot, amely ismert a szakterületen, mint amilyen a glicerin-monosztearát vagy glicerin-disztearát önmagában vagy viasszal, etil-cellulóz, hidroxi-propil-metilcellulóz, metil-metakrilát és a hasonlók. Számos gyógyszerészeti forma alkalmazható. Ennek megfelelõen, ha szilárd hordozó van alkalmazva, akkor a készítmény tablettázható, keményzselatin-kapszulába helyezhetõ por vagy pellet formában vagy csepp vagy szögletes tabletta formában. A szilárd hordozó mennyisége változhat, de általánosan körülbelül 25 mg–körülbelül 1 g. Ha folyékony hordozó van alkalmazva, akkor a készítmény lehet szirup, emulzió, lágyzselatin-kapszula, steril injekciózható oldat vagy szuszpenzió formájában ampullában vagy üvegedényben vagy nemvizes folyékony szuszpenzió formájában. Stabil vízoldható dózisforma eléréséhez a találmány szerinti vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóját oldjuk szerves vagy szervetlen sav vizes oldatában, mint amilyen a borostyánkõsav vagy citromsav 0,3 M¹es oldata. Ha nem elérhetõ az oldható sóforma, akkor a vegyület feloldható megfelelõ segédoldószerben (cosolvent) vagy segédoldószerek keverékében. A megfelelõ segédoldószerek példái közé tartozik nem korlátozó módon az alkohol, propilénglikol, polietilénglikol 300, poliszorbát 80, glicerin és a hasonlók a teljes térfogat 0–60%-nyi tartományának megfelelõ koncentrációban. Az (I) képlet szerinti vegyület feloldható DMSO-ban és hígítható vízzel. A készítmény lehet a hatóanyag sóformájának oldat formájában is megfelelõ vizes hordozóban, mint amilyen a víz vagy izotóniás sóoldat vagy dextrózoldat. A találmány szerinti készítmények elõállíthatóak a gyógyászati készítmények elõállítására általánosan ismert módokon, például hagyományos eljárások alkalmazásával, mint amilyen a keverés, feloldás, granulálás, drazsékészítés, simítás, emulzifálás, bekapszulázás, bezárás vagy liofilezés. A gyógyászati készítmények kíszerelhetõek hagyományos módon egy vagy több fiziológiailag elfogadható hordozó alkalmazásával, amely választható excipiensek és kiegészítõk közül, amelyek megkönnyítik a hatóanyagok készítményekké történõ feldolgozását, amely készítmények alkalmazhatóak gyógyszerészetileg. A megfelelõ kiszerelés függ a választott beadási módtól. Az injekcióhoz a találmány szerinti vegyületek vizes oldatba formázhatóak, elõnyösen fiziológiailag

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 31

2

kompatibilis pufferekbe, mint amilyen a Hanks-oldat, Ringer-oldat, vagy fiziológiás sópuffer. A nyálkahártyán keresztüli beadáshoz a leküzdendõ gátnak megfelelõ behatolók (penetránsok) alkalmazhatóak a készítményben. Ilyen behatolók általánosan ismertek a szakterületen. Orális beadás esetén a készítmények könnyen kiszerelhetõek a hatóanyagoknak gyógyszerészetileg megfelelõ a szakterületen ismert hordozóval való összekeverésével. Az ilyen hordozók lehetõvé teszik a találmány szerinti vegyületeknek a következõ formákba történõ kiszerelését: tabletták, pirulák, drazsék, kapszulák, folyadékok, zselék, szirupok, iszapok, szuszpenziók és a hasonlók; a kezelendõ páciensnek orális beadásra. Az orális alkalmazásra való gyógyászati készítmények elõállíthatóak szilárd excipiens és a hatóanyag összekeverésével, adott esetben az eredményül kapott keverék õrlésével és a szemcsék keverékének feldolgozásával a megfelelõ kiegészítõk hozzáadása után, amennyiben szükséges, hogy tablettákat vagy drazsémagokat kapjunk. Megfelelõ excipiensek közé tartoznak a következõk: töltõanyagok, mint a cukrok, ideértve a laktózt, szacharózt, mannitot, vagy szorbitot; és cellulózkészítmények, például kukoricakeményítõ, búzakeményítõ, rizskeményítõ, burgonyakeményítõ, zselatin, gumi, hidroxi-propil-metil-cellulóz, nátriumkarboxi-metil-cellulóz, metil-cellulóz vagy poli(vinil-pirrolidon) (PVP). Amennyiben szükséges, akkor dezintegrálóvegyületek is hozzáadhatóak, mint amilyen a keresztkötött poli(vinil-pirrolidon), agar, vagy alginsav vagy sója, mint amilyen a nátrium-alginát. A drazsémagokat megfelelõ bevonattal látjuk el. Ebbõl a célból betöményített cukoroldatok alkalmazhatóak, amelyek adott esetben tartalmazhatnak gumiarábikumot, poli(vinil-pirrolidon)¹t, Carbopol gélt, polietilénglikolt és/vagy titánium-dioxidot, lakkoldatokat és megfelelõ szerves oldószereket vagy oldószerkeverékeket. Festékanyagok vagy pigmentek adhatóak a tablettavagy drazsébevonatokhoz különbözõ hatóanyag-kombinációk azonosítására vagy jelzésére. Az orálisan alkalmazható gyógyászati készítmények közé tartoznak a zselatinból készített push-fit kapszulák, valamint a lágy lezárt, zselatinból és képlékennyé tevõ anyagból, mint amilyen a glicerin és a szorbit, készített kapszulák. A push-fit kapszulák tartalmazhatják a hatóanyagot a töltõanyagba, mint a laktóz, kötõanyagba, mint amilyenek a keményítõk, és/vagy lubrikánsokba, mint amilyen a talkum vagy magnézium-sztearát, és adott esetben stabilizátorokba keverten. A lágy kapszulákban a hatóanyag feloldható vagy szuszpendálható megfelelõ folyadékokban, mint amilyenek a zsíros olajok, folyékony paraffin, vagy folyékony polietilénglikolok. Továbbá stabilizálószerek is adhatóak. Az orális beadásra szánt kiszerelések mindegyike az ilyen beadásra megfelelõ dózisokban kell hogy legyen. A bukkális beadásra a készítmények lehetnek tabletták, szögletes tabletták formájában és hagyományos módon formulázhatóak. Az intranazális beadásra vagy inhalálásra a találmány szerinti vegyületek kényelmesen bejuttathatóak

1

HU 004 263 T2

aeroszol spray formájában nyomás alatt lévõ csomagokból vagy porlasztókból, megfelelõ hajtóanyag alkalmazásával, például, diklór-difluor-metán, triklór-fluormetán, diklór-tetrafluor-etán, szén-dioxid vagy egyéb megfelelõ gáz. Nyomás alatt aeroszol esetében a dózisegység meghatározható egy szeleppel, ami mért mennyiség bejuttatását teszi lehetõvé. Zselatinkapszulák és ¹patronok inhalálóban vagy insufflatorban és a hasonlókban kiszerelhetõek a vegyület por és egy por alap, mint amilyen a laktóz vagy a keményítõ, keverékeként. A vegyületek formázhatók injekciós parenterális beadásra, például bolus injekció vagy folytonos infúzió. Az injekciózásra való kiszerelések lehetnek egységdózis alakban, például ampullákban vagy többszörös dózis tárolókban hozzáadott tartósítószerrel. A készítménynek lehet a formája szuszpenzió, oldat vagy olajos vagy vizes emulzió, és tartalmazhat formulázóvegyületeket, mint amilyenek a szuszpendáló¹, stabilizáló- és/vagy diszpergálóanyagok. A parenterális beadásra való gyógyszerészeti készítmények közé tartoznak a vízoldható formában lévõ hatóanyagok vizes oldatai. Továbbá a hatóanyagok szuszpenziói elõállíthatóak megfelelõ olajos injekció szuszpenzióként. Megfelelõ lipofil oldószerek vagy hordozók közé tartoznak a zsíros olajok, mint a szezámmagolaj, vagy a szintetikus zsírsav-észterek, mint amilyen az etil-oleát vagy a trigliceridek, vagy liposzómák. A vizes injekció szuszpenziók tartalmazhatnak olyan anyagokat, amelyek növelik a szuszpenzió viszkozitását, mint amilyen a nátrium-karboxi-metil-cellulóz, szorbit vagy dextrán. Adott esetben a szuszpenzió tartalmazhat továbbá megfelelõ stabilizátorokat vagy olyan vegyületeket, amelyek növelik a vegyületek oldhatóságát, hogy lehetõvé váljon nagyon betöményített oldatok elõállítása. A szembe történõ beadás esetén a hatóanyag gyógyszerészetileg elfogadható szemészeti hordozóval kerül bejuttatásra, hogy a hatóanyag elég ideig érintkezésben maradjon a szemfelszínnel, hogy a hatóanyag bejusson a szaruhártyán keresztül a szem belsõ területeire, ideértve például a következõket: elsõ csarnok, hátsó csarnok, üvegtest, aqueous humor, vitreous humor, szaruhártya, írisz/ciliary, lencse, choroid/retina és sclera. A gyógyszerészetileg elfogadható szemészeti hordozó lehet kenõcs, növényi olaj vagy kapszulázóanyag. A találmány szerinti vegyület közvetlenül is injektálható az üvegtestbe és az aqueous humorba. Adott esetben a hatóanyag lehet por alakban az alkalmazás elõtt a megfelelõ hordozóval való újraoldásra például, steril pirogénmentes víz. A készítmények kiszerelhetõek rektális készítményekké, mint amilyenek a kúpok és a retenció enemák, például tartalmazhatnak hagyományos kúp alapanyagokat, mint amilyen a kakaóvaj és egyéb gliceridek. A készítmények kiszerelhetõek továbbá depós készítményekké. Ilyen hosszan ható készítmények beadhatók implantációval (például szubkután vagy intramuszkuláris módon) vagy intramuszkuláris injekcióval.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 32

2

Tehát például a készítmények kiszerelhetõek megfelelõ polimer vagy hidrofób anyagokkal (például elfogadható olajban lévõ emulzió) vagy ioncserélõ gyantákkal, vagy lassan oldódó származékokkal, például lassan oldódó sóként. Hidrofób vegyületek gyógyszerészeti hordozója egy együtt oldódó (cosolvent) rendszer, amely benzil-alkoholt, ami egy nem poláris felületaktív anyag, vízzel elegyedõ szerves fázist és vizes fázist tartalmaz. Az együtt oldódó rendszer lehet VPD együtt oldódó rendszer. A VPD 3% tömeg/térfogat benzil-alkohol, 8% tömeg/térfogat poliszorbát 80, nem poláris felületaktív anyag és 65% tömeg/térfogat polietilénglikol 300 oldata, amely abszolút etanolban van térfogatra hozva. A VPD együtt oldódó rendszer (VPD:5W) vízben lévõ 5% dextrózoldattal 1:1¹re hígított VPD¹t tartalmaz. Ez az együtt oldódó rendszer jól feloldja a hidrofób vegyületeket, és önmaga is kicsi toxicitást hoz létre a szisztémás beadás esetén. Természetesen az együtt oldódó rendszer arányai meglehetõs mértékben változhatnak, anélkül hogy elromlana az oldhatósági és toxikussági tulajdonsága. Továbbá az együtt oldódó anyag fajtája változhat: például egyéb kis toxikusságú nem poláros felületaktív anyagok alkalmazhatóak a poliszorbát 80 helyett. A polietilénglikol frakciómérete változhat; további biokompatibilis polimerek helyettesíthetik a polietilénglikolt, például poli(vinil-pirrolidon); és további cukrok vagy poliszacharidok cserélhetõek a dextróz helyére. Adott esetben további hidrofób gyógyászati vegyületeket bejuttató rendszerek is alkalmazhatóak. A hidrofób gyógyszerek bejuttatóeszközeinek vagy hordozóinak ismert példái a liposzómák és az emulziók. Egyes szerves oldószerek, mint amilyen a dimetilszulfoxid, szintén alkalmazhatóak, habár általában a nagyobb toxikusság árán. Továbbá a vegyületek bejuttathatóak fenntartott kibocsátású rendszerek alkalmazásával, mint amilyenek a szilárd hidrofób polimerek féligáteresztõ mátrixai, amelyek tartalmazzák a hatóanyagot. Különbözõ fenntartott kibocsátású rendszert hoztak létre, és ezek jól ismertek szakember számára. A fenntartott kibocsátású kapszulák, a természetüktõl függõen, néhány hét–több mint 100 nap idõtartam alatt bocsáthatják ki a vegyületeket. A hatóanyag kémiai természetétõl és biológiai stabilitásától függõen további fehérjestabilizációs stratégiákat lehet alkalmazni. A gyógyászati készítmények tartalmazhatnak továbbá megfelelõ szilárd- vagy gélfázisú hordozókat vagy excipienseket. Az ilyen hordozók és excipiensek példái közé tartoznak a következõk: kalcium-karbonát, kalcium-foszfát, cukrok, keményítõk, cellulóz származékok, zselatin, és polimerek, mint amilyenek a polietilénglikolok. A találmány szerinti vegyületek közül néhány lehet só formában gyógyszerészetileg elfogadható ellenionokkal. Gyógyszerészetileg elfogadható sók kialakíthatóak számos savval, ideértve a só¹, kén¹, ecet¹, tej¹, borkõ¹, alma¹, borostyánkõsavat stb. A sók általában jobban oldhatóak vizes vagy egyéb protonikus oldószerekben, mint a megfelelõ szabad bázis formák.

1

HU 004 263 T2

Az (I) képlet szerinti vegyületek, ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy szolvátjai alkalmazhatóak angiogenezisgátló vegyületekként és protein kinázok aktivitásának modulálására és/vagy gátlására szolgáló vegyületekként, ezzel kezelést adva a rákra vagy protein kinázok által közvetített sejtes proliferációhoz kapcsolt egyéb betegségekre. A találmány szerinti vegyületek terápiásan hatásos mennyiségei alkalmazhatóak protein kinázok szabályozásának vagy modulációjának révén közvetített betegségek kezelésére. Szándékunk szerint a „hatásos mennyiség” jelentése a vegyület olyan mennyisége, amely ha beadásra kerül ilyen kezelésre szükséget mutató emlõsnek, akkor elégséges egy vagy több kináz aktivitása által közvetített betegség hatásos kezelésére. Tehát például az (I) képlet szerinti vegyület, gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja terápiásan hatásos mennyisége olyan mennyiség, amely elégséges egy vagy több kináz aktivitásának modulálására, szabályozására vagy gátlására, hogy ezáltal az ilyen aktivitás által kiváltott betegségi állapot enyhüljön vagy csökkenjen. Biokémiai és biológiai értékelés Enzimvizsgálatok CHK¹1 konstrukció vizsgálathoz Amint azt korábban részletezték az 1 096 014 A2 számú európai szabadalmi bejelentésben (2000. október 31¹én beyújtva), a C¹terminálisan His-jelölt humán CHK¹1 (KH289) kináz domén, 1–289 aminosavak, expresszálható baculovírus/rovarsejt rendszer alkalmazásával. Errõl a konstrukcióról bemutatták, hogy körülbelül 10¹szer nagyobb katalitikus aktivitású, mint a teljes hosszúságú CHK¹1. A Bac-to-Bac rendszer (Life Technologies) alkalmazható a rekombináns baculovírus létrehozására a KH289 expressziójára az instrukcióknak megfelelõen. A rekombináns vírusok igazolhatóak PCR-rel a CHK¹1 cDNS inzerció jelenlétére. A fehérjeexpresszió igazolható SDS-PAGE-vel vagy Westernblottal a CHK¹1 poliklonális antitestek segítségével. Az Sf9 rovarsejtek (Invitrogen, Carlsbad, CA, Amerikai Egyesült Államok) alkalmazhatóak a rekombináns vírus törzsoldatának kezdeti amplifikációjára. Nagyobb titerû rekombináns vírus törzsoldatok állíthatóak elõ 2¹3 kör Sf21 rovarsejtekkel végzett amplifikációval. Hi¹S rovarsejtek (Invitrogen, Carlsbad, CA, Amerikai Egyesült Államok) alkalmazhatóak fehérjetermelésre. Mind az Sf9, mind a Hi¹S sejtvonalak adaptálhatóak 1% borjúszérumot tartalmazó rovar tápközegben való növekedésre (Life Technologies, Grand Island, NY, Amerikai Egyesült Államok). A vírus törzsoldatot 10 °C¹on tároltuk, és nagyléptékû fehérjetermelésre alkalmaztuk õket 2 hónapon belül, hogy ezzel elkerüljük a virális instabilitást. A fehérjetermelésre a fertõzött Hi¹S sejtek centrifugálással begyûjthetõk és –80 °C¹on tárolhatók. Ezekbõl a sejtekbõl, 6XHis jelölt KH289 (SDS-PAGE-vel azonosítva) állítható elõ tisztítást követõen és flashfagyasztható folyékony N2 -ben és –80 °C¹on tárolható. Kritikusnak találtuk, hogy a sókoncentrációt körülbelül 500 mM NaCl, amely 5% glicerint

2

tartalmazott, értéken tartva a tisztítás és a tárolás során nem következik be a CHK¹1 proteinek aggregációja. 5

10

15

20

25

30

CHK¹1 vizsgálat Amint azt korábban részletezték az 1 096 014 A2 számú európai szabadalmi bejelentésben (2000. október 31¹én bejelentve), a kináz enzimatikus aktivitása mérhetõ azon képessége alapján, hogy katalizálja foszfátcsoport áthelyezõdését nukleozid-trifoszfátról a kiválasztott célfehérje aminosav-oldalláncára. Az ATP ADP¹vé történõ átalakítása kíséri általában a katalitikus reakciót. Itt egy szintetikus peptid szubsztrát, a Syntide¹2 alkalmazható, amelynek aminosavszekvenciája: PLARTLSVAGLPGKK. Az ATP-bõl történõ ADP termelés, amely kíséri a foszforil transzfert a szubsztrátra, NADH oxidációhoz kapcsolható, foszfoenolpiruvát (PEP) alkalmazásával a piruvát kináz (PK) hatásán és a laktikus dehidrogenáz (LDH) hatásán keresztül. A NADH oxidáció követhetõ az abszorbanciacsökkenés követésével 340 nm¹en (e 340 =6,22 cm –1 mM–1) HP8452 spektrofotométer alkalmazásával. A jellemzõ reakcióoldatok a következõket tartalmazták: 4 mM PEP, 0,15 mM NADH, 28 unit LDH/mL, 16 unit PK/mL, 3 mM DTT, 0,125 mM Syntide-2, 0,15 mM ATP és 25 mM MgCl2 50 mM TRIS-ben pH=7,5; 400 mM NaCl. A vizsgálatok iniciálhatók 10 nM CHK-1, KH289 kináz doménjével. A Ki¹értékek meghatározhatóak a kezdeti enzimaktivitás megmérésével különbözõ koncentrációjú inhibitor jelenlétében. Az adatok elemezhetõek az Enzyme Kinetic és Kaleidagraph szoftver alkalmazásával.

VEGF¹R2 konstrukció vizsgálathoz Ez a konstrukció meghatározza a vizsgált vegyület tirozin-kináz gátló képességét. A (humán) Vaszkuláris endotél növekedési faktor receptor 2 (VEGF¹R2) citoszolikus domén konstrukciója (VEGF-R2D50), amelybõl hiányzik a kináz inzerciós domén 68 aminosavából 40 50 központi aminosav, expresszálható baculovírus/rovar rendszerben. A teljes hosszúságú VEGF¹R2 1356 aminosavából, a VEGF-R2DA50 a 806–939. és a 990–1171. aminosavakat tartalmazza, valamint egy pontmutációt (E990V) a vad típusú VEGF-R2-höz ké45 pest a kináz interciós doménben. A tisztított konstrukció autofoszforilációja elvégezhetõ az enzim 4 mM koncentrációban való inkubálásával 3 mM ATP és 40 mM MgCl2 jelenlétében 100 mM HEPES-ben, pH=7,5, amely 5% glicerint és 5 mM DTT tartalmaz, 4 °C¹on 2 órát. Az au50 tofoszforilációt követõen errõl a konstrukcióról be lett mutatva, hogy a vad típusú autofoszforilezett kináz domén konstrukcióval lényegében egyezõ katalitikus aktivitású. Lásd Parast és munkatársai, (1998) Biochemistry 37: 16788–16801. 55 VEGF¹R2 vizsgálat Kapcsolt spektrofotometriás (FLVK¹P) vizsgálat Az ATP-bõl történõ ADP termelés, amely kíséri a foszforil transzfert a szubsztrátra, NADH oxidációhoz 60 kapcsolható, foszfoenolpiruvát (PEP) alkalmazásával a 35

33

1

HU 004 263 T2

piruvát kináz (PK) hatásán és a laktikus dehidrogenáz (LDH) hatásán keresztül. A NADH oxidáció követhetõ az abszorbanciacsökkenés követésével 340 nm¹en (e340=6,22 cm–1 mM–1) Beckman DU 650 spektrofotométer alkalmazásával. A foszforilezett VEGFR2D50 esetében a vizsgálati körülmények a következõk lehetnek: 1 mM PEP; 250 mM NADH; 50 unit LDH/mL; 20 unit PK/mL; 5 mM DTT; 5,1 mM poli(E4Yl); 1 mM ATP; és 25 mM MgCl2 200 mM HEPES-ben, pH=7,5. A nem foszforilezett VEGF-R2D50 esetében a vizsgálati körülmények a következõk lehetnek: 1 mM PEP; 250 mM NADH; 50 unit LDH/mL; 20 unit PK/mL; 5 mM DTT; 20 mM poli(E4Yl); 3 mM ATP; és 60 mM MgCl2 és 2 mM MnCl2 200 mM HEPES-ben, pH=7,5. A vizsgálatok 5–40 nM enzimmel iniciálhatók. Az enzim százalékos inhibíciós értékek meghatározhatóak az enzimaktivitásnak 0,05 mM vizsgált vegyület jelenlétében végzett mérésével. Az adatok elemezhetõek az Enzyme Kinetic és Kaleidagraph szoftver alkalmazásával. FGFR FGF¹R1 konstrukció vizsgálathoz A (humán) FGF¹R1 intracelluláris kináz doménje expresszálható a baculovírus expressziós rendszer alkalmazásával az endogén 456¹os metionin aminosavtól kezdõdõen a 766¹os glutamátig, Mohammadi és munkatársai, (1996) Mol. Cell. Biol. 16: 977–989 aminosavszámozási rendszere szerint. Továbbá a konstrukciónak a következõ három aminosav szubsztitúciója van: L457V, C488A és C584S. FGF¹R vizsgálat A spektrofotometriás vizsgálat elvégezhetõ a fent a VEGF¹R2 esetén ismertetettek szerint, a koncentrációban a következõ változtatások kivételével: FGFR=50 nM, ATP=2 mM, és poli(E4Yl)=15 mM. A K1 értékek meghatározhatóak az enzimaktivitás megmérésével különbözõ koncentrációjú vizsgált vegyület jelenlétében. PHK Foszforiláz kináz konstrukció vizsgálathoz A foszforiláz kináz csonkolt katalitikus alegysége (gamma alegység, 1–298. aminosavak) expresszálható E. coliban és izolálható zárványtestekbõl. Ezt követõen kiváltható a foszforiláz kináz feltekeredése (folding) és glicerinben tárolható –20 °C¹on. Foszforiláz kináz vizsgálat A vizsgálatban a tisztított katalitikus alegység alkalmazható foszforiláz b foszforilezésére radiológiailag jelölt ATP alkalmazásával. Röviden, 1,5 mg/ml foszforiláz b inkubálható 10 nM foszforiláz kinázzal 10 mM MgCl2-ban, 50 mM Hepes, pH=7,4, 37 °C¹on. A reakció ATP hozzáadásával indítható 100 mM-hoz és 15 percig 25 °C¹on vagy 37 °C¹on inkubálva. A reakció leállítható, és a fehérjék kicsaphatóak 10% végkoncentráció TCA hozzáadásával. A kicsapott fehérjék izolálhatóak 96 lyukú Millipore MADP NOB szûrõlemezen.

5

2

A szûrõlemez kimerítõen mosható 20% TCA-val és szárítható. Ezt követõen szcintillációs folyadékot lehet hozzáadni a lemezhez, és a beépített radiológiai jelölés számlálható Wallac microbeta számlálóval. Az ATP-rõl a foszforiláz b¹re történõ foszfát transzfer százalékos gátlása ezt követõen mérhetõ 10 mM vegyület jelenlétében.

CHK¹2 vizsgálat A CHK¹2 enzim beszerezhetõ az Upstate Group, Inc. vállalattól. Ez egy N¹terminálisan GST-jelölt és C¹terminálisan His-jelölt fúziós fehérje, amely megfelel a humán CHK¹2 5–543. aminosavainak, amelyet tömegspektrométeres tripszines peptidazonosítással 15 („mass tryptic fingerprinting”) igazoltak, E. coliban expresszálva; Mr¹87kDa. A CHK¹2 vizsgálati körülmények lehetnek olyanok, mint amit fent a CHK-1¹re ismertettünk, azzal a kivétellel, hogy a CHK¹2 (0,059 mM) enzim alkalmazható a KH289 helyett. Továbbá nincs hoz20 záadott NaCl. 10

CDK¹1 vizsgálat A CDK-1/cyclin B, aktív komplex beszerezhetõ az Upstate Group, Inc. vállalattól. Ez egy C¹terminálisan 25 His-jelölt CDK¹1 és N¹terminálisan GST-jelölt cyclin B, amelyet tömegspektrométeres tripszines peptidazonosítással („mass tryptic fingerprinting”) és fehérjeszekvenálással igazoltak, és külön-külön Sf21 sejtekben állítottak elõ, és ezt követõen in vitro hozták létre a 30 komplexet. A CDK¹1 vizsgálati körülmények lehetnek olyanok, mint amit fent a CHK-1¹re ismertettünk, azzal a kivétellel, hogy a CDK-1/cyclin B (0,2 mM) enzimkomplex alkalmazható a KH289 helyett és Histone¹H1 (Upstate USA, Inc.) (0,059 mM) alkalmazható szubszt35 rátként a Syntide¹2 helyett. Továbbá nincs hozzáadott NaCl.

40

45

50

55

60 34

WEE¹1 vizsgálat Delfia® vizsgálati protokoll WEE-1-re A WEE¹1 enzime beszerezhetõ az Upstate Group, Inc. vállalattól. Ez egy N¹terminálisan GST-jelölt a teljes hosszúságú patkány WEE-1-hez fuzionált fehérje, amely E. coliban lett expresszálva; Mr¹100 kDa. Ez a kinázvizsgálat elvégezhetõ bevonatos poli(Glu-Tir) 4:1 (véletlen kopolimer) 96 lyukú szûrõlemezeken (NoAb Diagnostics). A vizsgálati térfogat lehet lyukanként 100 ml+2 ml DMSO (kontroll) vagy 2 ml vegyület DMSOban. Az ’A’ puffer lehet 10% glicerin, 20 mM TRIS (pH=7,5), 10 mM MgCl2, 50 mM NaCl és 5 mM DTT. A lemezek automatikusan elkészíthetõek. Egy megfelelõ lyukba tehetõ vagy 2 ml DMSO (kontroll) vagy 2 ml DMSO-ban lévõ vegyület. A pozitív kontroll lyukakba tehetõ 30 ml 0,5 M¹es EDTA. Minden egyes lyukba tehetõ 50 ml ATP ’A’ pufferben, hogy az ATP vizsgálati koncentráció 33 mM legyen. A reakció indításához 50 ml ’A’ pufferben lévõ Weel adható minden egyes lyukhoz, hogy a Weel vizsgálati koncentráció 0,1 ng/ml. A lemez keverhetõ rázatással, és ezt követõen szobahõmérsékleten maradhat 30 percet. A reakció leállításához a lemez egyszer mosható Delfia

1

HU 004 263 T2

Wash mosófolyadékkal EL405 lemezmosón. Minden egyes lyukhoz adható 100 ml EuPY Delfia® vizsgálati pufferben, hogy az EuPY vizsgálati koncentráció 0,0149 ng/ml legyen. A lemez 1 órát vagy éjszakán át pihenhet. A lemez még egyszer mosható Delfia® Wash (EL405 lemezmosó) mosóoldattal, és száradni hagyható. Minden egyes lyukhoz adható 100 ml Delfia® Enhancement oldat és a lemez 10 percig pihenhet. A lemez leolvasható Wallac’s Victor fluoreszcenciaolvasón (Europium Protocol). A K1 értékek meghatározhatóak különbözõ koncentrációjú vizsgálati vegyület jelenlétében az enzimaktivitás megmérésével. SGK vizsgálat Az SGK (humán) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER™) (5–10 mU) inkubálható 8 mM MOPS pH=7,0 oldattal, 0,2 mM EDTA, 30 mM Crosstide, 10 mM Mg¹acetát és [g-33P-ATP] jelenlétében (a specifikus aktivitás körülbelül 500 cpm/pmol, koncentráció igények szerint), hogy 25 ml végleges reakció-térfogat alakuljon ki. A vegyületek 1 mM koncentrációban vizsgálhatóak. A reakció Mg2– [g-33P-ATP] hozzáadásával iniciálható. Az ATP-koncentráció 10 mM lehet. A szobahõmérsékleten végzett 40 perces inkubációt követõen a reakció leállítható 5 ml 3%¹os foszforsavoldat hozzáadásával. A reakció 10 ml¹e ezt követõen P30 szûrõlapra pöttyözhetõ, és háromszor 5 percig mosható 50 mM foszforsavban és egyszer metanolban a szárítás és a szcintillációs számlálás elõtt. Az eredmények két mérés átlagát mutatják, és az enzimatikus aktivitás a vizsgált vegyület nélküli kontrollinkubálások százalékaként fejezhetõ ki. AMPK vizsgálat AMPK (patkány) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER™) (5–10 mU) inkubálható 50 mM Hepes pH=7,4, 1 mM DTT, 0,02% Brij35, 200 mM AMP, 200 mM AMARAASAAALARRR, 10 mM Mg¹acetát és [g-33P-ATP] jelenlétében (a specifikus aktivitás körülbelül 500 cpm/pmol, koncentráció igények szerint), hogy 25 ml végleges reakció-térfogat alakuljon ki. A vegyületek 1 mM koncentrációban vizsgálhatóak. A reakció Mg2+ [g-33P-ATP] hozzáadásával iniciálható. Az ATP-koncentráció 10 mM lehet. A szobahõmérsékleten végzett 40 perces inkubációt követõen a reakció leállítható 5 ml 3%¹os foszforsavoldat hozzáadásával. A reakció 10 ml¹e ezt követõen P30 szûrõlapra pöttyözhetõ, és háromszor 5 percig mosható 75 mM foszforsavban és egyszer metanolban a szárítás és a szcintillációs számlálás elõtt. Az eredmények két mérés átlagát mutatják, és az enzimatikus aktivitás a vizsgált vegyület nélküli kontrollinkubálások százalékaként fejezhetõ ki. LCK vizsgálat LCK (humán) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER™) (5–10 mU) inkubálható 50 mM Tris pH=7,5, 0,1 mM EGTA, 0,1 mM Na¹vanadát, 250 mM KVEKIGEGTYGVVYK (CDC2 peptid), 10 mM Mg¹acetát és [g-33P-ATP] jelenlétében (a specifikus aktivitás körül-

2

belül 500 cpm/pmol, koncentráció igények szerint), hogy 25 ml végleges reakció-térfogat alakuljon ki. A vegyületek 1 mM koncentrációban vizsgálhatóak. A reakció Mg2+ [g-33P-ATP] hozzáadásával iniciálható. Az 5 ATP-koncentráció 10 mM lehet. A szobahõmérsékleten végzett 40 perces inkubációt követõen a reakció leállítható 5 ml 3%¹os foszforsavoldat hozzáadásával. A reakció 10 ml¹e ezt követõen P30 szûrõlapra pöttyözhetõ, és háromszor 5 percig mosható 75 mM foszfor10 savban és egyszer metanolban a szárítás és a szcintillációs számlálás elõtt. Az eredmények két mérés átlagát mutatják, és az enzimatikus aktivitás a vizsgált vegyület nélküli kontrollinkubálások százalékaként fejezhetõ ki. 15 MAPK2 vizsgálat MAPK2 (egér) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER™) (5–10 mU) inkubálható 25 mM Tris pH=7,5, 0,02 mM EGTA, 0,33 mg/ml mielin bázikus fehérje, 20 10 mM Mg¹acetát és [g-33P-ATP] jelenlétében (a specifikus aktivitás körülbelül 500 cpm/pmol, koncentráció igények szerint), hogy 25 ml végleges reakció-térfogat alakuljon ki. A vegyületek 1 mM koncentrációban vizsgálhatóak. A reakció Mg2+ [g-33P-ATP] hozzáadásával 25 iniciálható. Az ATP-koncentráció 10 mM lehet. A szobahõmérsékleten végzett 40 perces inkubációt követõen a reakció leállítható 5 ml 3%¹os foszforsavoldat hozzáadásával. A reakció 10 ml¹e ezt követõen P30 szûrõlapra pöttyözhetõ, és háromszor 5 percig mosható 75 mM 30 foszforsavban és egyszer metanolban a szárítás és a szcintillációs számlálás elõtt. Az eredmények két mérés átlagát mutatják, és az enzimatikus aktivitás a vizsgált vegyület nélküli kontrollinkubálások százalékaként fejezhetõ ki. 35 MSK1 vizsgálat MSK1 (humán) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER™) (5–10 mU) inkubálható 8 mM MOPS pH=7,0, 0,2 mM EDTA, 30 pM Crosstide, 10 mM Mg¹acetát és 40 [g-33P-ATP] jelenlétében (a specifikus aktivitás körülbelül 500 cpm/pmol, koncentráció igények szerint), hogy 25 ml végleges reakció-térfogat alakuljon ki. A vegyületek 1 mM koncentrációban vizsgálhatóak. A reakció Mg2+ [g-33P-ATP] hozzáadásával iniciálható. Az 45 ATP-koncentráció 10 mM lehet. A szobahõmérsékleten végzett 40 perces inkubációt követõen a reakció leállítható 5 ml 3%¹os foszforsavoldat hozzáadásával. A reakció 10 ml¹e ezt követõen P30 szûrõlapra pöttyözhetõ, és háromszor 5 percig mosható 50 mM foszfor50 savban és egyszer metanolban a szárítás és a szcintillációs számlálás elõtt. Az eredmények két mérés átlagát mutatják, és az enzimatikus aktivitás a vizsgált vegyület nélküli kontrollinkubálások százalékaként fejezhetõ ki. 55 PKBa vizsgálat PKBa (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER™) (5–10 mU) inkubálható 8 mM MOPS pH=7,0, 0,2 mM EDTA, 30 mM Crosstide, 10 mM Mg¹acetát és [g-33P60 ATP] jelenlétében (a specifikus aktivitás körülbelül 35

1

HU 004 263 T2

500 cpm/pmol, koncentráció igények szerint), hogy 25 ml végleges reakció-térfogat alakuljon ki. A vegyületek 1 mM koncentrációban vizsgálhatóak. A reakció Mg2+ [g-33P-ATP] hozzáadásával iniciálható. Az ATPkoncentráció 10 mM lehet. A szobahõmérsékleten végzett 40 perces inkubációt követõen a reakció leállítható 5 ml 3%¹os foszforsavoldat hozzáadásával. A reakció 10 ml¹e ezt követõen P30 szûrõlapra pöttyözhetõ, és háromszor 5 percig mosható 50 mM foszforsavban és egyszer metanolban a szárítás és a szcintillációs számlálás elõtt. Az eredmények két mérés átlagát mutatják, és az enzimatikus aktivitás a vizsgált vegyület nélküli kontrollinkubálások százalékaként fejezhetõ ki. ROCK¹II vizsgálat ROCK¹II (patkány) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER™) (5–10 mU) inkubálható 50 mM Tris pH=7,5, 0,1 mM EGTA, 30 mM KEAKEKRQEQIAKRRRLSSLRASTSKSGGSQK, 10 mM Mg¹acetát és [g-33P-ATP] jelenlétében (a specifikus aktivitás körülbelül 500 cpm/pmol, koncentráció igények szerint), hogy 25 ml végleges reakció-térfogat alakuljon ki. A vegyületek 1 mM koncentrációban vizsgálhatóak. A reakció Mg2+ [g-33P-ATP] hozzáadásával iniciálható. Az ATP-koncentráció 10 mM lehet. A szobahõmérsékleten végzett 40 perces inkubációt követõen a reakció leállítható 5 ml 3%¹os foszforsavoldat hozzáadásával. A reakció 10 ml¹e ezt követõen P30 szûrõlapra pöttyözhetõ, és háromszor 5 percig mosható 75 mM foszforsavban és egyszer metanolban a szárítás és a szcintillációs számlálás elõtt. Az eredmények két mérés átlagát mutatják, és az enzimatikus aktivitás a vizsgált vegyület nélküli kontrollinkubálások százalékaként fejezhetõ ki. p70S6K vizsgálat p70S6K (humán) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER™) (5–10 mU) inkubálható 8 mM MOPS pH=7,0, 0,2 mM EDTA, 100 mM KKRNRTLTV, 10 mM Mg¹acetát és [g-33P-ATP] jelenlétében (a specifikus aktivitás körülbelül 500 cpm/pmol, koncentráció igények szerint), hogy 25 ml végleges reakció-térfogat alakuljon ki. A vegyületek 1 mM koncentrációban vizsgálhatóak. A reakció Mg2+ [g-33P-ATP] hozzáadásával iniciálható. Az ATP-koncentráció 10 mM lehet. A szobahõmérsékleten végzett 40 perces inkubációt követõen a reakció leállítható 5 ml 3%¹os foszforsavoldat hozzáadásával. A reakció 10 ml¹e ezt követõen P30 szûrõlapra pöttyözhetõ, és háromszor 5 percig mosható 75 mM foszforsavban és egyszer metanolban a szárítás és a szcintillációs számlálás elõtt. Az eredmények két mérés átlagát mutatják, és az enzimatikus aktivitás a vizsgált vegyület nélküli kontrollinkubálások százalékaként fejezhetõ ki. PKA vizsgálat PKA (borjú) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILERT™) (5–10 mU) inkubálható 8 mM MOPS pH=7,0, 0,2 mM EDTA, 30 mM LRRASLG (Kemptide), 10 mM Mg¹acetát és [g-33P-ATP] jelenlétében (a specifikus ak-

2

tivitás körülbelül 500 cpm/pmol, koncentráció igények szerint), hogy 25 ml végleges reakció-térfogat alakuljon ki. A vegyületek 1 mM koncentrációban vizsgálhatóak. A reakció Mg2+ [g-33P-ATP] hozzáadásával iniciálható. 5 Az ATP-koncentráció 10 mM lehet. A szobahõmérsékleten végzett 40 perces inkubációt követõen a reakció leállítható 5 ml 3%¹os foszforsavoldat hozzáadásával. A reakció 10 ml¹e ezt követõen P30 szûrõlapra pöttyözhetõ, és háromszor 5 percig mosható 50 mM foszfor10 savban és egyszer metanolban a szárítás és a szcintillációs számlálás elõtt. Az eredmények két mérés átlagát mutatják, és az enzimatikus aktivitás a vizsgált vegyület nélküli kontrollinkubálások százalékaként fejezhetõ ki. 15 MAPK1 vizsgálat MAPK1 (humán) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER™) (5–10 mU) inkubálható 25 mM Tris pH=7,5, 0,02 mM EGTA, 1 mM szintetikus peptid, 20 10 mM Mg¹acetát és [g-33P-ATP] jelenlétében (a specifikus aktivitás körülbelül 500 cpm/pmol, koncentráció igények szerint), hogy 25 ml végleges reakció-térfogat alakuljon ki. A vegyületek 1 mM koncentrációban vizsgálhatóak. A reakció Mg2+ [g-33P-ATP] hozzáadásával 25 iniciálható. Az ATP-koncentráció 10 mM lehet. A szobahõmérsékleten végzett 40 perces inkubációt követõen a reakció leállítható 5 ml 3%¹os foszforsavoldat hozzáadásával. A reakció 10 ml¹e ezt követõen P30 szûrõlapra pöttyözhetõ, és háromszor 5 percig mosható 75 mM 30 foszforsavban és egyszer metanolban a szárítás és a szcintillációs számlálás elõtt. Az eredmények két mérés átlagát mutatják, és az enzimatikus aktivitás a vizsgált vegyület nélküli kontrollinkubálások százalékaként fejezhetõ ki. 35 cSRC vizsgálat cSRC (humán) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER™) (5–10 mU) inkubálható 8 mM MOPS pH=7,0, 0,2 mM EDTA, 250 mM KVEKIGEGTYGV40 VYK (CDC2 peptid), 10 mM Mg¹acetát és [g-33P-ATP] jelenlétében (a specifikus aktivitás körülbelül 500 cpm/pmol, koncentráció igények szerint), hogy 25 ml végleges reakció-térfogat alakuljon ki. A vegyületek 1 mM koncentrációban vizsgálhatóak. A reakció 45 Mg2+ [g-33P-ATP] hozzáadásával iniciálható. Az ATPkoncentráció 10 mM lehet. A szobahõmérsékleten végzett 40 perces inkubációt követõen a reakció leállítható 5 ml 3%¹os foszforsavoldat hozzáadásával. A reakció 10 ml¹e ezt követõen P30 szûrõlapra 50 pöttyözhetõ, és háromszor 5 percig mosható 75 mM foszforsavban és egyszer metanolban a szárítás és a szcintillációs számlálás elõtt. Az eredmények két mérés átlagát mutatják, és az enzimatikus aktivitás a vizsgált vegyület nélküli kontrollinkubálások százalé55 kaként fejezhetõ ki. PRK2 vizsgálat PRK2 (humán) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER™) (5–10 mU) inkubálható 50 mM Tris 60 pH=7,5, 0,1 mM EGTA, 0,1% b¹merkaptoetanol, 36

1

HU 004 263 T2

30 mM AKRRRLSSLRA, 10 mM Mg¹acetát és [g-33PATP] jelenlétében (a specifikus aktivitás körülbelül 500 cpm/pmol, koncentráció igények szerint), hogy 25 ml végleges reakció-térfogat alakuljon ki. A vegyületek 1 mM koncentrációban vizsgálhatóak. A reakció Mg2+ [g-33P-ATP] hozzáadásával iniciálható. Az ATPkoncentráció 10 mM lehet. A szobahõmérsékleten végzett 40 perces inkubációt követõen a reakció leállítható 5 ml 3%¹os foszforsavoldat hozzáadásával. A reakció 10 ml¹e ezt követõen P30 szûrõlapra pöttyözhetõ, és háromszor 5 percig mosható 75 mM foszforsavban és egyszer metanolban a szárítás és a szcintillációs számlálás elõtt. Az eredmények két mérés átlagát mutatják, és az enzimatikus aktivitás a vizsgált vegyület nélküli kontrollinkubálások százalékaként fejezhetõ ki. PDK1 vizsgálat PDK1 (humán) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER™) (5–10 mU) inkubálható 50 mM Tris pH=7,5, 100 mM KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC (PDKtide), 0,1% b¹merkaptoetanol, 10 mM Mg¹acetát és [g-33P-ATP] jelenlétében (a specifikus aktivitás körülbelül 500 cpm/pmol, koncentráció igények szerint), hogy 25 ml végleges reakció-térfogat alakuljon ki. A vegyületek 1 mM koncentrációban vizsgálhatóak. A reakció Mg2+ [g-33P-ATP] hozzáadásával iniciálható. Az ATP-koncentráció 10 mM lehet. A szobahõmérsékleten végzett 40 perces inkubációt követõen a reakció leállítható 5 ml 3%¹os foszforsavoldat hozzáadásával. A reakció 10 ml¹e ezt követõen P30 szûrõlapra pöttyözhetõ, és háromszor 5 percig mosható 75 mM foszforsavban és egyszer metanolban a szárítás és a szcintillációs számlálás elõtt. Az eredmények két mérés átlagát mutatják, és az enzimatikus aktivitás a vizsgált vegyület nélküli kontrollinkubálások százalékaként fejezhetõ ki. FYN vizsgálat FYN (humán) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER™) (5–10 mU) inkubálható 50 mM Tris pH=7,5, 0,1 mM EGTA, 0,1 mM Na¹vanadát, 250 mM KVEKIOEGTYGVVYK (CDC2 peptid), 10 mM Mg¹acetát és [g-33P-ATP] jelenlétében (a specifikus aktivitás körülbelül 500 cpm/pmol, koncentráció igények szerint), hogy 25 ml végleges reakció-térfogat alakuljon ki. A vegyületek 1 mM koncentrációban vizsgálhatóak. A reakció Mg2+ [g-33P-ATP] hozzáadásával iniciálható. Az ATP-koncentráció 10 mM lehet. A szobahõmérsékleten végzett 40 perces inkubációt követõen a reakció leállítható 5 ml 3%¹os foszforsavoldat hozzáadásával. A reakció 10 ml¹e ezt követõen P30 szûrõlapra pöttyözhetõ, és háromszor 5 percig mosható 75 mM foszforsavban és egyszer metanolban a szárítás és a szcintillációs számlálás elõtt. Az eredmények két mérés átlagát mutatják, és az enzimatikus aktivitás a vizsgált vegyület nélküli kontrollinkubálások százalékaként fejezhetõ ki. PKCbII (humán) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER™) (5–10 mU) inkubálható 20 mM Hepes

2

pH=7,4, 0,03% Triton X¹100, 0,1 mM CaCl2, 0,1 mg/ml foszfatidilszerin, 10 mg/ml diacilglicerin, 0,1 mg/ml H1 hiszton, 10 mM Mg¹acetát és [g-33P-ATP] jelenlétében (a specifikus aktivitás körülbelül 500 cpm/pmol, 5 koncentráció igények szerint), hogy 25 ml végleges reakció-térfogat alakuljon ki. A vegyületek 1 mM koncentrációban vizsgálhatóak. A reakció Mg2+ [g-33PATP] hozzáadásával iniciálható. Az ATP-koncentráció 10 mM lehet. A szobahõmérsékleten végzett 40 perces 10 inkubációt követõen a reakció leállítható 5 ml 3%¹os foszforsavoldat hozzáadásával. A reakció 10 ml¹e ezt követõen P30 szûrõlapra pöttyözhetõ, és háromszor 5 percig mosható 75 mM foszforsavban és egyszer metanolban a szárítás és a szcintillációs számlálás 15 elõtt. Az eredmények két mérés átlagát mutatják, és az enzimatikus aktivitás a vizsgált vegyület nélküli kontrollinkubálások százalékaként fejezhetõ ki. PKCg vizsgálat PKCg (humán) (Upstate Group, Inc., KINASEPROFILER™) (5–10 mU) inkubálható 20 mM Hepes pH=7,4, 0,03% Triton X¹100, 0,1 mM CaCl 2 , 0,1 mg/ml foszfatidilszerin, 10 mg/ml diacilglicerin, 0,1 mg/ml H1 hiszton, 10 mM Mg¹acetát és [g-33P25 ATP] jelenlétében (a specifikus aktivitás körülbelül 500 cpm/pmol, koncentráció igények szerint), hogy 25 ml végleges reakció-térfogat alakuljon ki. A vegyületek 1 mM koncentrációban vizsgálhatóak. A reakció Mg2+ [g-33P-ATP] hozzáadásával iniciálható. Az ATP30 koncentráció 10 mM lehet. A szobahõmérsékleten végzett 40 perces inkubációt követõen a reakció leállítható 5 ml 3%¹os foszforsavoldat hozzáadásával. A reakció 10 ml¹e ezt követõen P30 szûrõlapra pöttyözhetõ, és háromszor 5 percig mosható 75 mM 35 foszforsavban és egyszer metanolban a szárítás és a szcintillációs számlálás elõtt. Az eredmények két mérés átlagát mutatják, és az enzimatikus aktivitás a vizsgált vegyület nélküli kontrollinkubálások százalékaként fejezhetõ ki. 40 Egész sejtes ellenõrzési pont kikapcsolás vizsgálat ChkI mitózisindex ELISA vizsgálat A ChkI gátló vegyületek in vitro hatásainak vizsgá45 latára tervezhetõ ELISA vizsgálat a DNS-károsodás indukálta ellenõrzési pont szabályozás kikapcsolásának követésére. A vizsgálat alapulhat, DNS-károsodás indukálta leállást követõen, a mitotikus sejtek befogásán és detektálásán. A H3 hiszton 10¹es szerinjének a 50 foszforilációjáról kimutatták, hogy korrelál a mitózissal, ezért szükséges lehet a kromoszóma kondenzációhoz; ennek következményeként mitózis specifikus foszfoepitóp alkalmazható a H3 hisztonon az ellenõrzési pont kikapcsolódásának jeleként. CA¹46 (limfóma) sejtek kezelhetõek DNS-károsító 55 vegyülettel, mint amilyen a camptothecin (Sigma), 50 nM koncentrációban, 8 órát a DNS-károsodás indukálásához. A kontrollvegyület vagy a ChkI inhibitor ezt követõen hozzáadható növekvõ koncentrációban 60 0,1 mg/ml nokodazollal (Sigma), és a lemezek 16 órát 20

37

1

HU 004 263 T2

inkubálhatóak. Kontrollsejtek, abban az esetben, ha csak ChkI inhibitorok vannak hozzájuk adva, elõállíthatóak azért, hogy igazoljuk, hogy az inhibitoroknak önmagukban nincs hatásuk a sejtciklusra. A sejteket ezt követõen begyûjthetjük, PBS-sel moshatjuk, és nyers extrakciót végezhetünk rajtuk. A pelletek újraszuszpendálhatóak 80 ml sav extrakciós pufferben (10 mM Hepes pH=7,9, 1,5 mM MgCl2, 10 mM KCI, 0,5 mM DTT, 1,5 mM PMSF, 0,4 N kénsav), röviden vortexen keverve, és jégen 30 percet inkubálva. A minták ezt követõen centrifugálhatóak, és a felülúszóból 75 ml egy 96 lyukú lapos aljú lemezre vihetõ (VWR 3596). Ezt követõen 15 ml semlegesítõkoktél adható minden egyes lyukhoz [minták száma×(10 ml 10 N NaOH+5 ml 1 M Tris bázis)], és keverést követõen ebbõl 5 ml áthelyezhetõ egy másik 96 lyukú lemezre, amelyen minden egyes lyukban 100 ml 50 mM Tris bázis (pH=9,6) van. A minták éjszakán át száríthatóak. A lyukak ezt követõen moshatóak 200 ml ELISA mosópufferrel (PBS kiegészítve 20 mM Tris-szel, pH=7,5, 0,05% Tween 20) 5 alkalommal, és blokkolhatóak 200 ml leállítópufferrel (PBS kiegészítve 20 mM Tris-szel, pH=7,5, 0,05% Tween 20, 3,5% száraz tej, 1,5% BSA pH=7,5¹re állítva az elkészítést követõen) szobahõmérsékleten 1 óra alatt. A mosást és leállítást követõen antifoszfo-H3hiszton antitestek (Upstate USA, Inc., nyúl, poliklonális) adhatóak 0,5 mg/ml koncentrációban a leállítás során (100 ml lyukanként) és szobahõmérsékleten 2 órát inkubálható. A lyukak újra moshatóak a nem kötõdõ elsõdleges antitestek eltávolítására és 100 ml alkáli-foszfatáz konjugált másodlagos antitest 0,3 mg/ml koncentrációban [Pierce, kecske, nyúl elleni IgG (HOURS+L)], adható 1 órára, szobahõmérsékleten. A lyukak 5 alkalommal moshatóak a nem kötõdõ másodlagos antitestek eltávolítására és újra moshatóak 3¹szor PBS-sel egyedül a detergensek eltávolítására. Ezt követõen 100 ml alkáli-foszfatáz szubsztrát (Pierce 1¹Step pNPP) adható a lyukakhoz. A lemezek védhetõek a fénytõl és szobahõmérsékleten inkubálhatóak 1 órát. Az OD leolvasható Molecular Devices Vmax Kinetic Microplate Reader készülékkel 405 nm¹en. Az OD (optikai denzitás) aránya a vegyülettel kezelt minta és a csak nokodazollal kezelt minta (körülbelül 100%¹os mitózisos leállás) esetén kifejezhetõ százalékosan, és az ellenõrzési pont százalékos kikapcsolásának mértékét határozza meg. EC50-nek nevezhetõ az a koncentráció, amelynél a vizsgált vegyület az ellenõrzési pont 50%¹os kikapcsolását éri el. A nyers OD értékek ábrázolhatóak Excelben, és EC50 érték határozható meg Kaleidograph szoftver alkalmazásával. Erõs jelet eredményeznek a csak nokodazollal kezelt sejtek, és ezek a vizsgálat során 100% mitózisnak felelnek meg. A Camptothecin+nokodazol kezelt kontrollmintáknak alacsony a jelük, amely azt jelzi, hogy nincs mitózisos sejt, ezáltal nincs ellenõrzési pont kikapcsolás. Ha potens ChkI inhibitorok vannak a nokodazolos Camptothecin kezelt sejtekhez adva, akkor nagy jel hozható létre (általában dózisfüggõ módon) a kombinációs kezelés ellenõrzési pont kikapcsoló aktivitása miatt.

2

A fenti példák az (I) képlet szerinti vegyületeket jellemzik, és olyan vizsgálatokat, amelyek könnyen elvégezhetõek a különbözõ kináz komplexekkel szembeni aktivitásuk szintjének meghatározására. Nyilvánvaló, 5 hogy az ilyen vizsgálatok és egyéb a szakterületen ismert megfelelõ vizsgálatok alkalmazhatóak egy kiválasztott célponttal szemben kívánt szintû aktivitású inhibitor kiválasztására. A fent ismertetett példavegyületek kiszerelhetõek 10 gyógyszerészeti készítményekké a következõ általános példák szerint. Parenterális készítmény Az injekció révén történõ beadásra megfelelõ pa15 renterális gyógyszerészeti készítmény elõállításához az (I) vagy (II) képlet szerinti vegyület vízoldható sójából 100 mg feloldható DMSO-ban, és ezt követõen összekeverhetõ 10 mL 0,9%¹os steril sóoldattal. A keverék belehelyezhetõ injekció beadására alkalmas dó20 zisegységbe.

25

30

35

40

45

50

55

60 38

Orális készítmény Az orális beadásra alkalmas gyógyszerészeti készítmény elõállításához az (I) vagy (II) képlet szerinti vegyület vízoldható sója összekeverhetõ 750 mg laktózzal. A keverék belehelyezhetõ orális beadásra alkalmas dózisegységbe, mint amilyen például a keményzselatin-kapszula, amely alkalmas lehet orális beadásra. A példákban alkalmazott kiindulóanyagok kereskedelemben elérhetõek és/vagy elõállíthatóak a szakterületen ismert eljárásokkal. Az elkészített kiindulási anyagok és köztitermékek szabad bázisait és sóit felváltva alkalmaztuk, és ezt jelöltük. A szabad bázisokat a sóhoz egy harmadlagos bázis hozzáadásával állítottuk elõ, ezt követte szükség esetén az eredményül kapott szabad bázisok szilikongél-kromatográfiája. A sókat a szabad bázishoz történõ, megfelelõ sav ekvivalens mennyiségének hozzáadásával állítottuk elõ iszapban vagy oldatban. A találmány szerinti specifikus elõnyös vegyületek elõállítása részletesen ismertetésre kerül a következõ példákban. Szakember felismeri, hogy az ismertetett kémiai reakciók egyszerûen adaptálhatóak számos további találmány szerinti kináz inhibitor elõállítására. Például a nem említett találmány szerinti vegyületek szintézise sikeresen elvégezhetõ szakember számára ismert módosítások alkalmazásával, például a zavaró csoportok megfelelõ védelmével, egyéb szakterületen ismert megfelelõ reagens cseréjével vagy a reakciókörülmények rutinszerû módosításával. Adott esetben egyéb itt ismertetett vagy a szakterületen ismert reakció is elismerhetõ további találmány szerinti vegyület elõállítására alkalmasnak. A lent ismertetett példákban, hacsak ezt másképp nem jelöltük, akkor a hõmérsékleteket Celsius-fokban adtuk meg, és az összes rész és százalék tömegre vonatkozik. A reagenseket kereskedelmi szállítóktól vásároltuk, mint amilyen az Aldrich Chemical Company vagy Lancaster Synthesis Ltd., és további tisztítás nél-

1

HU 004 263 T2

kül alkalmaztuk õket, hacsak ezt másként nem jelöltük. A kalcium-hidridbõl desztillált tetrahidrofuránt (THF) és az N,N-dimetil-formamidot (DMF) az Aldrichtól szereztük be biztosan záródó „Sure seal” üvegekben, és olyan állapotban használtuk fel õket, mint amilyenben kaptuk. Az összes oldószert szakember számára ismert standard eljárások alkalmazásával tisztítottuk, hacsak ezt másként nem jelöltük. Az alább ismertetett reakciók általában pozitív argonnyomás alatt vagy szárítócsõ alatt lettek elvégezve, közömbös hõmérsékleten (hacsak mást nem közöltünk), vízmentes oldószerekben és gumifallal ellátott üvegekben a szubsztrátok és reagensek tûvel történõ bejuttatására. Az üvegedényeket kemencében és/vagy hõvel szárítottuk. Az analitikai vékonyréteg-kromatográfiát (TLC) 60 F 254 Analtech (0,25 mm) üveghátú szilikagél lemezeken végeztük, és megfelelõ oldószerarányokkal (térfogat/térfogat) eluáltuk, és ezt jelöltük a megfelelõ helyen. A reakciókat TLC-vel elemeztük, és a kiindulási anyagból ítélve állítottuk le. A TLC lemezek elõhívása jódkamrával, UV¹vel, p¹anizaldehid spray reagenssel vagy foszfomolibdát sav reagenssel (Aldrich Chemical 20 tömeg% etanolban), ninhidrin reagenssel történt, és hõvel volt aktiválva. A kidolgozást jellemzõen a reakció-térfogatnak a reakció-oldószeres vagy extrakciós oldószeres duplázásával, és ezt követõen a jelzett vizes oldatos mosással, az extrakciós térfogat 25%-ának alkalmazásával végeztük, hacsak ezt másként nem jelöltük. A termékoldatokat vízmentes Na2SO4 vagy MgSO4 felett szárítottuk a szûrés és az oldószerek csökkentett nyomású vagy rotabepárló alkalmazásával végzett bepárlása elõtt, és jelöltük az oldószerek vákuumos eltávolítását. A flash oszlopkromatográfiát [Still és munkatársai, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)] Baker fokozatos flash szilikagélen (47–61 mm) és szilikagélen végeztük: körülbelül 20:1–50:1 nyersanyagaránnyal, hacsak ezt

5

10

15

20

25

30

35

2

másként nem jelöltük. A hidrogénezést a példákban jelzett nyomáson vagy légköri nyomáson végeztük. Az 1H–NMR-spektrumot Bruker készüléken rögzítettük, amely 300 MHz, 400 MHz vagy 500 MHz frekvencián mûködött, és a 13C–NMR-spektrumot 75 MHz frekvencián rögzítettük. Az NMR-spektrumokat CDCl3-oldatokként kaptuk (ppm-ben megadva), kloroformot (7,25 ppm és 77,00 ppm) vagy DMSO-D6¹ot (2,50 ppm és 39,51 ppm) vagy CD3OD¹t (3,4 ppm és 4,8 ppm és 49,3 ppm) alkalmazva referenciastandardként, vagy belsõ tetrametil-szilán (0,00 ppm), ahol ez megfelelõ volt. Egyéb NMR-oldószert szükség szerint alkalmaztunk. Amikor a csúcs többszörözõdéseket közöltük, akkor a következõ rövidítéseket alkalmaztuk: s (egyszeres, „singlet”), d (kétszeres, „doublet”), t (háromszoros, „triplet”), m (többszörös, „multiplet”), br (kiszélesedett, „broadened”), dd (kettõs kétszerezõdés, „doublet of doublets”), dt (kettõs háromszorozódás, „doublet of triplets”). A kapcsolási állandók, ahol megadtuk õket, ott hertz (Hz) egységben vannak. A példákban alkalmazott kiindulóanyagok kereskedelemben elérhetõek és/vagy elõállíthatóak a szakterületen ismert eljárásokkal. Az elkészített kiindulási anyagok és köztitermékek szabad bázisait és sóit felváltva alkalmaztuk, és ezt jelöltük. A szabad bázisokat a sóhoz egy harmadlagos bázis hozzáadásával állítottuk elõ, ezt követte szükség esetén az eredményül kapott szabad bázisok szilikongél-kromatográfiája. A sókat a szabad bázishoz történõ, megfelelõ sav ekvivalens mennyiségének hozzáadásával állítottuk elõ iszapban vagy oldatban. A leírásban a következõ rövidítések alkalmazhatóak: Et2O (dietil-éter); DMF (N,N-dimetil-formamid); DMSO (dimetil-szulfoxid); MeOH (metanol); EtOH (etanol); EtOAc (etil-acetát); THF (tetrahidrofurán); Ac (acetil); Me (metil); Et (etil); és Ph (fenil).

Példák 1. példa: 7¹Piridin-3-il-1,5dihidro[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-6-on

1(a)

1(c)

1(b)

1(d)

39

1

HU 004 263 T2

2

1(e) 1. lépés: 6¹Amino-2-metil-3-nitro-benzoesav-metilészter 1(a) elõállítása 5-Metil-6-nitro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diont (8 g, 36,0 mmol), elõállítva 2¹amino-6-metil-benzoesavból (Aldrich) az Abood, N. A. és munkatársai (1997) Bioorganic & Med, Chem, Lett, 7: 2105–2108 mû szerint, és nátrium-karbonátot (3,82, 36,0 mmol) kevertünk metanolban (180 ml, 0,1 M) 0 °C¹on 0,5 órán át, és ezt követõen környezeti hõmérsékleten 3 órán át. Erõsen savas ioncserélõ gyantát (Dowex® 50 WX4-200) adagoltunk semleges pH¹ig, és az oldatot szûrtük. Az oldószert eltávolítottuk csökkentett nyomáson és szilikagélkromatográfiával (60:40 hexán/etil-acetát) kaptuk az Intermedier 1(a) vegyületet (6,59 g) 87%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 7,88 (d, 1H, J=9,1 Hz), 6,65 (d, 6 1H, J=9,2 Hz), 6,55 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). LCMS: (M–H+) 209,1. 2. lépés: 6¹Bróm-2-metil-3-nitro-benzoesav-metilészter elõállítása 1(b) Intermedier 1(a) vegyületet (0,29 g, 1,38 mmol) adagoltunk HBr jéggel hûtött oldatához (30%¹os ecetsavas oldat, 1,6 ml) és vízhez (3,0 ml). Nátrium-nitrit (0,103 g, 1,5 mmol) vízben készült oldatát (2,0 ml) adagoltuk csepegtetve, és a keveréket 0 °C¹on 0,5 órán át kevertük. A salétromsav feleslegét karbamid adagolásával elbontottuk. Diazóniumsó-oldatot adagoltunk CuBr (0,6 g, 4,18 mmol), HBr (30%¹os ecetsavas oldat, 3,5 ml) és víz (5,0 ml) keverékéhez 35 °C¹on, és a reakciókeveréket melegítettük 80 °C¹on 1,5 órán át. A kapott csapadékot szûrtük és vízzel mostuk, és így kaptuk az Intermedier 1(b) vegyületet (0,307 g) 81%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 7,99 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,85 (d, 6 1H, J=8,8 Hz), 3,94 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). 3. lépés: 5¹Bróm-1H-indol-4-karbonsav-metil-észter 1(c) elõállítása Intermedier 1(b) vegyületet (2,6 g, 9,5 mmol) oldottuk vízmentes N,N-dimetil-formamidban (0,5 M, 20 ml). N,N-Dimetil-formamid-dimetil-acetált (3,0 ekv., 3,8 ml, 28,5 mmol) adagoltunk argonatmoszféra alatt környezeti hõmérsékleten, keverés mellett. A keveréket melegítettük 130 °C¹on 5 órán át és környezeti hõmérsékletre hûtöttük. Az N,N-dimetil-formamidot és az el nem reagált N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetált eltávolítottuk csökkentett nyomáson (35 °C, ca., 5 Hgmm). Toluolt (körülbelül 50 ml) adagoltunk, és az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A nyers enamint N,N-dimetil-formamidban oldottuk (0,2 M, 50 ml), majd Ra/Ni¹t (körülbelül 300 mg) adagoltunk. A reakciókeveréket hidrogénatmoszféra alatt kevertük 7 órán át, celiten szûrtük és töményítettük. Szilikagél-

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 40

kromatográfiával (80:20 hexán/etil-acetát) kaptuk az Intermedier 1(c) vegyületet (1,1 g) 46%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,54 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, 6 J=1,8 Hz), 7,49 (dd, 1H, J=8,5, 0,8 Hz), 7,33 (dd, 1H, J=8,7 Hz), 6,50–6,47 (m, 1H), 3,92 (s, 3H). LCMS: (M+H+) 252,1. 4. lépés: 5¹Bróm-3-formil-1H-indol-4-karbonsavmetil-észter 1(d) elõállítása Egy elõre kikevert, POCl3 (0,53 ml, 5,7 mmol) tartalmú Vilsmeier-reagens N,N-dimetil-formamidban készült oldatát (1,2 ml, 15,6 mmol) csepegtetve adagoltuk 0 °C¹on az Intermedier 1(c) vegyület (0,66 g, 2,6 mmol) vízmentes CH 2 Cl 2 -ban készült oldatához (13 ml, 0,2 M) erõteljes keverés közben. A keveréket 0,5 órán át kevertük környezeti hõmérsékleten, lefojtottuk vizes nátrium-acetát (2,0 M, 10 ml) és szilárd Na2CO3-tal semlegesítettük. A keveréket megoszlási egyensúlyba vittük etil-acetát (50 ml) és H2O (10 ml) között. A rétegeket elválasztottuk, és a vizes réteget extraháltuk etilacetáttal (1×20 ml). A szerves rétegeket egyesítettük, NaCl-oldattal mostuk, Na2SO4 felett szárítottuk és töményítettük, így kaptuk az Intermedier 1(d) vegyületet (0,51 g) 69%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,54 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 6 8,43 (s, 1H), 7,59–7,48 (m, 2H), 3,91 (s, 3H). LCMS: (M+H+) 306,0. 5. lépés: 3¹Formil-5-piridin-3-il-1H-indol-4karbonsav-metil-észter elõállítása 1(e) Az Intermedier 1(d) vegyület (0,05 g, 0,18 mmol) 3¹bórsav-piridin (0,034 g, 0,27 mmol), palládium(II)acetát (0,004 g, 0,0018 mmol), trifenil-foszfin (0,009 g, 0,035 mmol) és trietil-amin (0,08 ml, 0,55 mmol) N,Ndimetil-formamidban (0,7 ml, 0,25 M) készült oldatát 100 °C¹on melegítettük 96 órán át. A reakciókeveréket hûtöttük és celiten szûrtük, majd oszlopkromatografálással kaptuk az Intermedier 1(e) vegyületet (0,015 g) 30%¹os kitermeléssel. LCMS: (M+H+) 281,1. 6. lépés: A cím szerinti vegyület, a 7¹piridin-3-il-1,5dihidro[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-6¹on Az Intermedier 1(e) vegyület (0,015 g, 0,054 mmol), hidrazin (0,008 ml, 0,135 mmol) és ecetsav (0,020 ml, 2%) vízmentes metanolban készült oldatát (1,0 ml, 0,05 M) melegítettük 80 °C¹on 24 órán át. A reakciókeveréket hûtöttük környezeti hõmérsékleten, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,0035 g) preparatív HPLC-tisztítást követõen 23%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,03 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 6 8,69 (s, 1H), 8,65 (d, 1H, J=4,6 Hz), 8,09 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,77 (d, 1H, J=2,7 Hz), 7,76–7,68 (m, 1H), 7,61 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,01 (d, 1H, J=8,4 Hz). LCMS: (M+H+) 263,1.

1

HU 004 263 T2

2

2. példa: 8¹Amino-1,5dihidro[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-6¹on (hidrokloridsó)

2(a)

2(b) 1. lépés: 2¹Metil-3,5-dinitro-benzoesav-metil-észter 2(a) elõállítása Tömény kénsavat (0,5 ml) adagolunk lassan környezeti hõmérsékleten, keverés mellett 2¹metil-3,5-dinitro-benzoesav (5,22 g, 23,06 mmol) vízmentes metanol felvett (200 ml) oldatához. Argonatmoszféra alatt egész éjen végzett refluxáltatást követõen úgy találtuk, hogy a reakció körülbelül 50%-osan letisztult. Toluolt (100 ml) alkalmaztunk a reakció során képzõdött víz azeotrop eltávolításához, és friss vízmentes metanolt (300 ml) és H2SO4¹ot (0,5 ml) adagoltunk, és a keveréket ismét egész éjen át argonatmoszféra alatt kevertük, miközben az illékony komponensek mennyiségét vákuumban lecsökkentettük. Etil-acetátot és 5%¹os vizes NaOH-oldatot adagoltunk keverés mellett, majd a terméket etil-acetátba extraháltuk. Ezt követõen az etilacetátot kétszer mostuk 5%¹os vizes NaOH-oldattal és telített vizes NaHCO3-oldattal, egyszer NaCl-oldattal, majd Na2SO4-tal szárítva kaptuk az Intermedier 2(a) vegyületet (4,65g, 19,37 mmol) fehér szilárd anyagként 84%¹os kitermeléssel. 2. lépés: 6¹Amino-1H-indol-4-karbonsav-metilészter 2(b) elõállítása A Coe, J. W. és munkatársai (1996) Tetrahedron Letters 37 (34): 6045–6048 által leírt eljárás módosított változatát alkalmazva az Intermedier 2(a) vegyületet (268 mg, 1,12 mmol) oldottuk vízmentes N,N-dimetilformamidban (0,56 ml) és N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetált (0,445 ml, 3,35 mmol) adagoltunk argonatmoszféra alatt, keverés mellett. A reakciókeveréket egész éjen át 120 °C¹on melegítettük, majd ezután az el nem reagált N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetált vákuumban eltávolítottuk (35–40 °C, körülbelül 5 Hgmm). A kapott vörös színû enaminhoz vízmentes N,N-dimetil-formamid (körülbelül 10 ml) és 10%¹os szénre felvitt palládiumot (230 mg) adagoltunk, és a keveréket 55 p.s.i. nyomáson 5 órán át hidrogéneztük. A Pd¹katalizátort diatómaföldön szûrtük, és vizet adtunk a szûrlethez. Ezt követõen a vizes komponenst többször extraháltuk etil-acetáttal, és az egyesített extraktumokat

25

30

35

40

45

50

55

60 41

Na2SO4 fölött szárítottuk, szûrtük, majd az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, és így kaptuk az Intermedier 2 vegyületet (90 mg) barna üveges anyagként. A tisztítást szilikapogácsán át végzett eluálással végeztük hexánban készült 20%¹os etil-acetát és 20%¹os etanol oldattal, és így kaptuk az Intermedier 2(b) vegyületet (45 mg, 0,24 mmol) barna szilárd anyagként 21%¹os kitermeléssel. 3. lépés: A cím szerinti vegyület, a 8¹amino-1,5dihidro[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-6¹on elõállítása (hidrokloridsó) Argonatmoszféra alatt, jeges fürdõs hûtés mellett az Intermedier 2(b) vegyület (45 mg, 0,24 mmol) vízmentes CH 2 Cl 2 -ban (0,3 ml) és N,N-dimetilformamidban (0,3 ml) készült oldatához POCl3¹ot (0,47 ml) tartalmazó elõre elkészített Vilsmeier-reagens (0,1 ml) N,N-dimetil-formamidban (0,77 ml) készült oldatát csepegtettük. A jeges fürdõ eltávolítását követõen a keveréket 0,5 órán át kevertük, majd ezt követõen a reakcióelegyet ismét jeges hûtõn hûtöttük és további Vilsmeier-reagenst (0,1 ml) adagoltunk. A jeges fürdõ eltávolítását követõen a keveréket 0,5 órán át kevertük, majd jégre öntöttük. Etil-acetátot, majd vizes telített NaHCO3-oldatot adagoltunk. A keveréket ezt követõen etil-acetátban extraháltuk, NaCl-oldattal mostuk, Na2SO4 fölött szárítottuk és szûrtük, így kaptunk (LCMS módszerrel) di¹N-formilezett 3¹formil1H-indol-4-karbonsav-metil-észtert (37 mg, 0,13 mmol) barna üveges anyagként, amit ezt követõen vízmentes metanolban (2,2 ml) oldottunk. Ecetsavat (0,022, 0,384 mmol) és H2NNH2.H2O¹t (0,038 ml, 0,78 mmol) adagoltunk, és a keveréket 2 órán át refluxáltuk. Az illékony komponensben vákuumban végzett átalakítását követõen a nyersterméket vízben oldottuk és szûrtük, a vizet liofilizáltuk, és a kapott sárga üveges anyagot (36 mg) szilikagélen kromatografáltuk eluensként CH2Cl2-ban készült 10%¹os metanolt alkalmazva. A tisztának ítélt frakciókat összegyûjtöttük, majd a terméket metanolban savanyítottuk 1 N HCl-oldattal. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk ace-

1

HU 004 263 T2

2

(d6-DMSO): d 11‚99 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,52–7,41 (m, 2H). HRMS (MALDI M+H+) a C10H8N4O összegképlet alapján: 201,0771; talált: 201,0776.

1H–NMR

tonitrilt alkalmazva a maradék víz azeotrop eltávolításához, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (4 mg, 0,016 mmol) barna szilárd anyag formájában 7%¹os kitermeléssel.

Alternatív eljárás az Intermedier 2(b)-hidroklorid elõállítására

2(c)

2(b) hidroklorid

4. lépés: 2¹(2,2-Dimetoxi-etil)-3,5dinitro-benzoesav-metil-észter 2(c) elõállítása [Figyelem: az enamin kialakítás során (a 4. lépés elsõ lépése) keletkezõ 2¹(2¹dimetil-amino-vinil)-3,5dinitro-benzoesav-metil-észter képes robbanásszerû bomlásra!] 2-Metil-3,5-dinitro-benzoesavat (100 g, 0,442 mol) vízmentes N,N-dimetil-formamidban (1 M, 400 ml) oldottunk. N,N-Dimetil-formamid-dimetil-acetált (188 ml, 1‚33 mol) adagoltunk argonatmoszféra alatt, környezeti hõmérsékleten, keverés mellett, 10 perc alatt. A keveréket 5 órán át 110 °C¹on hevítettük egy védõpajzs mögött, majd környezeti hõmérsékletre hûtöttük. Az N,N-dimetil-formamidot és az el nem reagált N,Ndimetil-formamid-dimetil-acetált csökkentett nyomáson (35 °C, körülbelül 5 Hgmm) távolítottuk el. Toluolt (~50 ml) adagoltunk, és az illékony komponenseket vákuum alatt eltávolítottuk. A 2¹(2¹dimetil-amino-vinil)3,5-dinitro-benzoesav-metil-észtert, amit sötétvörös szilárd anyagként izoláltunk, elkevertük vízmentes metanolban (880 ml) és klór-trimetil-szilánt (140 ml, 1,10 mol) adagoltunk 10 perc alatt. Az oldószert refluxáltatás mellett (67–70 °C¹os olajfürdõ), argonatmoszféra alatt, 20 órán át melegítettük, majd környezeti hõmérsékletre hûtöttük, és a keverék térfogatát körülbelül 100 ml¹re csökkentettük vákuum alatt. A kivált szilárd anyagot szûréssel összegyûjtöttük és hideg metanolban (100 ml) mostuk. A sötétbarna szilárd anyagot vákuum alatt szárítottuk, acetonban (100 ml) eldörzsöltük, ismételt szûréssel összegyûjtöttük és dietil-éterrel (100 ml) mostuk; így kaptuk az Intermedier 2(c) vegyületet (79 g). Az elsõ kicsapatásból szárma-

30

35

40

45

50

55

60

42

zó anyalúgot és a különféle eldörzsölési leveket egyesítettük és töményítettük. További Intermedier 2(c) vegyületet kaptunk (21 g), amit ciklohexán/etil-acetát keverékbõl (9:1) átkristályosítva kaptunk egy második adagot. A kapott anyalúgot ismételten vákuumban töményítettük, és így kaptunk egy harmadik adag Intermedier 2(c) vegyületet (4 g), amit aceton/H2O keverékbõl (6:4) átkristályosítottunk. Az Intermedier 2(c) vegyület (104 g) három adagból számított egyesített kitermelése 75% volt. 5. lépés: 6¹Amino-1H-indol-4karbonsav-metil-észter-hidroklorid 2(b) elõállítása Az Intermedier 2(c) vegyületet (20 g, 63,6 mmol) vízmentes etil-acetátban (350 ml) oldottunk és 10% 10%¹os szénre felvitt palládiumot (7,4 g, 6,36 mmol) adagoltunk argonatmoszféra alatt. A keveréket 1 atmoszféra alatt hidrogéneztük addig, amíg a reakciót teljesnek nem ítéltük LCMS-módszerrel figyelve. A Pd¹katalizátort diatómaföldön végzett szûréssel eltávolítottuk, és a szûrletet vákuumban töményítettük. A nyers 3,5-diamino-2¹(2,2-dimetoxi-etil)-benzoesavmetil-észtert vízmentes metanolban (40 ml) oldottunk, és dioxánban készült 4,0 M HCl-oldatot (160 ml) adagoltunk. A keveréket környezeti hõmérsékleten 1 órán át kevertük. A kivált szilárd anyagot szûréssel összegyûjtöttük és CH2Cl2-nal és dietil-éterrel mostuk, majd vákuumban szárítottuk, és így kaptuk az Intermedier 2(b)-(hidroklorid) vegyületet (11,85 g) szürke szilárd anyag formájában. A szûrletet töményítettük, és így további Intermedier 2(b)-hidroklorid vált ki (1,48 g). Az Intermedier 2(b) vegyület adagjai alapján számított össztermelés 92% volt (13,33 g).

1

HU 004 263 T2

2

3. példa: 3¹N-(6¹Oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid

3(a)

3(b)

3(c)

3(d)

1. lépés: 5¹Acetil-amino-2-metil-3-nitro-benzoesavmetil-észter 3(a) elõállítása 5-Amino-2-metil-3-nitro-benzoesav-metil-észter (428 mg, 2,04 mmol), elõállítva a következõ helyen leírtak szerint: Cannon és munkatársai, J. Med. Chem. 27: 386–389 (1984), CH2Cl2-ban (4 ml) készült oldatához trietil-amint (1,71 ml, 12,2 mmol), ecetsavanhidridet (0,77 ml, 8,14 mmol) és 4¹(dimetil-amino)-piridint (30 mg, 0,25 mmol) adagoltunk keverés mellett, környezeti hõmérsékleten. Egész éjen át végzett keverést követõen LCMS-módszerrel vizsgálva úgy találtuk, hogy mono- és diacetilezett termékek keverékét kaptunk. Telített vizes NaHCO3-oldatot adagoltunk, és a keveréket ismét egész éjen át kevertük. További CH2Cl2¹t adagoltunk, és a rétegeket elválasztottuk. A szerves réteget töményítettük és etil-acetátot adagoltunk. A szerves réteget vizes NaHCO3-oldattal, vízzel, telített vizes KHSO4-oldattal és NaCl-oldattal mostuk, szárítottuk (Na2SO4), szûrtük és egy olajjá töményítettük, amelyet ezt követõen minimális mennyiségû etilacetátban újraoldottunk. Hexánt adagoltunk, és a kapott csapadékot elválasztottuk, és így egy vörösesbarna szilárd anyagot kaptunk, amit szilikagélen tisztítottunk eluensként etil-acetát/hexán 1:2 arányú elegyét, majd etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazva; így kaptuk az Intermedier 3(a) vegyületet (133 mg, 0,53 mmol) krémes szilárd anyagként 26%¹os kitermeléssel. [5¹Diacetil-amino-2-metil-3-nitro-benzoesavmetil-észtert (248 mg, 0,84 mmol) szintén izoláltunk.] 1H–NMR (d -DMSO): d 10,46 (széles s, 1H, kicserélõ6 dések), 8,34 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,08 (s, 3H). LCMS: (M–H)– 251,3.

30

35

40

45

50

55

60

43

2. lépés: 6¹Acetil-amino-1-hidroxi-1H-indol-4karbonsav-metil-észter 3(b) elõállítása Intermedier 3(a) vegyület (117 mg, 0,46 mmol) vízmentes N,N-dimetil-formamidban (0,5 ml) készült oldatához N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetált (0,185 ml, 1,39 mmol) adagoltunk argonatmoszféra alatt, keverés mellett. A keveréket 120 °C¹on 5¹6 órán át melegítettük, majd ezt követõen az el nem reagált N,N-dimetilformamid-dimetil-acetált csökkentett nyomáson eltávolítottuk (35–40 °C, körülbelül 5 Hgmm). A kapott vörös színû enaminhoz vízmentes N,N-dimetil-formamidot (körülbelül 20 ml), etil-acetátot (10 ml) és szénre felvitt 10%¹os palládiumot (150 mg) adagoltunk. A keveréket 55 p.s.i. nyomáson 4 órán át hidrogéneztük, majd ezt követõen az N,N-dimetil-formamidot vákuumban eltávolítottuk, metanolt adagoltunk, és a Pd¹katalizátort szûréssel eltávolítottuk. Az illékony komponenseket ismét eltávolítottuk vákuumban. Dietil-éterrel végzett eldörzsölést követõen az eldörzsöléssel kapott terméket bepároltuk, és így jutottunk a nyers Intermedier 3(b) vegyülethez (70 mg, 0,28 mmol) vörösesbarna szilárd anyag formájában, 61%¹os kitermeléssel, amely anyagot további tisztítás nélkül használtunk fel. LCMS: (M–H)– 247,3. 3. lépés: 6¹Acetil-amino-1H-indol-4-karbonsavmetil-észter 3(c) elõállítása Az Intermedier 3(b) vegyület (39 mg, 0,16 mmol) ecetsavban (1 ml) készült oldatához cinkport (206 mg, 3,15 mmol) adagoltunk keverés mellett. A keveréket 50 °C¹on 0,5 órán át, majd 65 °C¹on 0,5 órán át melegítettük, mikor is a keverék zölddé változott. Szobahõmérsékletre történõ hûtést követõen metanolt adagoltunk, és a keveréket diatómaföldön át szûrtük, miköz-

1

HU 004 263 T2

ben néhányszor metanollal öblítettük. Bepárlást követõen a kapott vörösesbarna szilárd anyagokat metanolban eldörzsöltük, és az eldörzsölt anyag illékony komponensét vákuumban eltávolítottuk; így kaptuk a nyers Intermedier 3(c) vegyületet (35 mg, 0,15 mmol) sárgásbarna szilárd anyagként 94%¹os nyers kitermeléssel; az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel. LCMS: (M–H)– 231,2. 4. lépés: 6¹Acetil-amino-3-formil-1H-indol-4karbonsav-metil-észter 3(d) elõállítása Jeges hûtés mellett, argonatmoszféra alatt, 0,2 ml POCl3¹ot (0,47 ml) tartalmazó Vilsmeier-reagens N,Ndimetil-formamidban (0,77 ml) készült oldatát adagoltuk két egyforma részletben az Intermedier 3(c) vegyület (35 mg, 0,15 mmol) 1:1 arányú CH2Cl2:N,N-dimetilformamid keverékében (1 ml) készült oldatához. 0,5 óra elteltével a reakciót vízzel lefojtottuk, és az elegyet etil-acetáttal extraháltuk. A vizes réteget ezt követõen pH=8 értékre lúgosítottuk 5%¹os vizes NaOH-oldattal, majd ismételten extraháltuk etil-acetáttal. Az egyesített etil-acetát-extraktumokat Na2SO4-tal szárítottuk, szûrtük és bepároltuk; így kaptuk az Intermedier 3(d) vegyületet (19 mg, 0,07 mmol) sárga szilárd anyag formájában, 44%¹os nyers kitermeléssel; az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel. LCMS: (M–H)– 259,3. 5. lépés: A cím szerinti vegyület, az N¹(6¹oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)acetamid elõállítása Az Intermedier 3(d) vegyület (19 mg, 0,07 mmol) vízmentes metanolban (2,0 ml) készült oldatához ecetsavat (0,006 ml, 0,1 mmol) és H2NNH2.H2O¹t (11 mg, 0,22 mmol) adagoltunk, és a keveréket körülbelül 1 órán át refluxáltattuk, majd ezután az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, és a kapott sárga üveges anyagot metanolban újraoldottuk. Metanol/dietil-éter keverékbõl végzett átkristályosítást követõen kaptuk a cím szerinti vegyületet (9 mg, 0,04 mmol) sárga por formájában, 51%¹os kitermeléssel.

2

(d6-DMSO): d 11,60 (széles s, 1H, kicserélõdések), 10,10 (s, 1H, kicserélõdések), 9,90 (s, 1H, kicserélõdések), 8,00 (s, 1H), 7,45 (széles s, 2H), 7,30 (s, 1H), 1,90 (s, 3H). LCMS: (M+H+) 243,1, (M+Na+) 265,1.

1H–NMR

5

4. példa: 2,2,2-Trifluoro-N-(6¹oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)acetamid 10

15

20

25

30

35

Keverés mellett trifluor-ecetsavanhidridet (0,032 ml, 0,23 mmol) csepegtettünk trietil-aminhoz (0,088 ml, 0,63 mmol) és a 2. példa cím szerinti vegyületének (szabad bázis formájában) (43 mg, 0,21 mmol) N,Ndimetil-formamidban (2 ml) készült oldatához. 2,5 óra elteltével további trifluor-ecetsavanhidridet (0,032 ml, 0,23 mmol) adagoltunk azon célból, hogy a reakciót teljessé tegyük, aminek bekövetkezte után dietil-étert adagoltunk, és így egy barna szilárd anyag vált ki (25 mg), amit eldobtunk. Az eldörzsöléssel kapott anyag térfogatát csökkentettük, majd preparatív HPLCkezelésnek vetettük alá (MetaChem Metasil AQ C18 fordított fázisú oszlop, 10 mm, 120 A, 250×21,2 mm, eluens: CH3CN/0,1%¹os vizes trifluorecetsav-oldat, folyási sebesség 20 ml/perc, gradiens: 5–95% CH3CN 20 perc alatt), és így kaptuk izolálást követõen a cím szerinti vegyületet (3,7 mg, 0,01 mmol) barna szilárd anyagként, 66%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,01 (s, 1H), 11,41 (s, 1H), 6 10,40 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,61 (s, 1H). LCMS: (M–H)– 295,2.

5. példa: 7¹Amino-2-fenil-1,5dihidro[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-6-on

5(a)

5(c)

5(b)

5(d)

44

1

HU 004 263 T2

5(e)

1. lépés: 3¹Amino-2-bróm-benzoesav-metil-észter 5(a) elõállítása 2-Bróm-3-nitro-benzoesav-metil-észtert (12,9 g, 49,5 mmol, a Webber E. S. és munkatársai által leírt eljárással elõállítva 2¹amino-3-nitro-benzoesavból, lásd a WO 01/16136 A2 számú szabadalmi bejelentést) és SnCl 2 ¹ot (42 g, 223 mmol) metanolban (225 ml, 0,2 M) és vízben (5,3 g, 243 mmol) refluxáltattunk 2 órán át. Környezeti hõmérsékletre történõ hûtést követõen diatómaföldet (20 g) és diklór-metánt (1 l) adagoltunk, majd 3 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot (150 ml) adagoltunk erõteljes keverés mellett. A keveréket szûrtük, és a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítottuk, szûrtük, és az illékony anyagokat csökkentett nyomáson eltávolítottuk; így kaptuk az az Intermedier 5(a) vegyületet (11,4 g) 98%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 7,12 (dd, 1H, J=8,1, 7,5 Hz), 6 6,93 (dd, 1H, J=8,1, 1,6 Hz), 6,80 (dd, 1H, J=7,4, 1,6 Hz), 5,57 (s, 2H), 3,81 (s, 3H). 2. lépés: 3¹Acetil-amino-2bróm-benzoesav-metil-észter 5(b) elõállítása Az Intermedier 5(a) vegyületet (2,21 g, 9,6 mmol) és ecetsavanhidridet (1,82 ml, 19,2 mmol) CH2Cl2-ban (100 ml, 0,1 M) kevertünk 22 °C¹on 24 órán át. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítottuk, majd szilikagél-kromatografálással kaptuk az Intermedier 5(b) vegyületet (2,08 g) 79%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 9,58 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H, 6 J=6,9, 2,7 Hz), 7,50–7,41 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). LCMS: (M+H+) 272,0, 274,0. 3. lépés: 3¹Acetil-amino-2-bróm-6nitro-benzol-acid-metil-észter 5(c) elõállítása Az Intermedier 5(b) vegyületet (1,0 g, 3,7 mmol) nitráltuk a 2. példa 1. lépésében leírtakkal analóg módon. Az Intermedier 5(c) vegyületet (1,0 g, 89%) szilikagélkromatografálással kaptuk meg. 1 H–NMR (d -DMSO): d 9,83 (s, 1H), 8,3 (d, 1H, 6 J=9,0 Hz), 8,15 (d, 1H, J=9,0 Hz), 3,93 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). LCMS: (M+H+) 315,0, 317,0.

2

5(f)

20

25

30

35

40

45

50

55

60 45

4. lépés: 3¹Acetil-amino-6-nitro-2-fenil-etinilbenzoesav-metil-észter 5(d) elõállítása Az Intermedier 5(c) vegyületet (0,85 g, 2,7 mmol) acetileztük a 6. példa 3. lépésével analóg módon, és így kaptuk az Intermedier 5(d) vegyületet (0,4 g, 44%) szilikagél-kromatografálást követõen. 1H–NMR (d -DMSO): d 9,93 (s, 1H), 8,32–8,25 (m, 6 2H), 7,65–7,59 (m, 2H), 7,53–7,47 (m, 3H), 3,97 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). LCMS: (M–H+) 337,1. 5. lépés: 5¹Nitro-2-fenil-1H-indol-4-karbonsavmetil-észter 5(e) elõállítása Az Intermedier 5(d) vegyületet (0,096 g, 0,28 mmol), réz-jodidot (0,076 g, 0,4 mmol), N,N,N,Ntetrametil-guanidint (0,36 ml, 2,8 mmol) kevertünk dimetil-formamid/dioxán elegyben (1:4, 2 ml, 0,15 M) 90 °C¹on 2 órán át. A reakciókeveréket környezeti hõmérsékletre hûtõttük és etil-acetátra (30 ml) öntöttük. A szerves réteget egymást követõen mostuk vizes ammónium-klorid-oldattal (3×5 ml), vízzel (2×5 ml), telített vizes nátrium-klorid-oldattal (2×5 ml), nátrium-szulfát felett szárítottuk, szûrtük, és az illékony anyagokat vákuumban eltávolítottuk. Szilikagéles kromatografálással kaptuk az Intermedier 5(e) vegyületet (0,073 g) 86%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,50 (s, 1H), 7,98–7,88 (m, 6 3H), 7,69–7,40 (m, 4H), 7,13 (széles s, 1H), 3,97 (s, 3H). LCMS: (M–H+) 295,1. 6. lépés: 5¹Amino-2-fenil-1N-indol-4-karbonsavmetil-észter 5(f) elõállítása A 2. példában (5. lépés) leírt elõállítási módszerrel analóg módon hidrogéneztük az Intermedier 5(e) vegyületet (0,072 g, 0,24 mmol), és így kaptuk az Intermedier 5(f) vegyületet (0,06 g, 95%). 1H–NMR (d -DMSO): d 11,68 (s, 1H), 7,86 (d, 2H, 6 J=7,4 Hz), 7,52–7,43 (m, 3H), 7,31 (dd, 1H, J=7,4, 7,2 Hz), 7,20 (s, 1H), 6,83 (d, 1H, J=8,5 Hz), 3,94 (s, 3H). LCMS: (M+H+) 235,1. 7. lépés: A cím szerinti vegyület, a 7¹amino-2-fenil1,5-dihidro[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-6¹on elõállítása A 3. példa 4. és 55. lépésével analóg módon eljárva, az Intermedier 5(f) vegyületet (0,055 g, 0,21 mmol)

1

HU 004 263 T2

2

7,55–7,47 (m, 2H), 7,42 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,37 (dd, 1H, J=7,4, 7,3 Hz), 5,91 (s, 2H). LCMS: (M+H+) 277,1.

formilezve és ciklizálva kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,012 g, 21%). 1H–NMR (d -DMSO): d 12,17 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 6 7,95–7,84 (m, 3H), 7,74 (d, 1H, J=1,8 Hz), 6. példa: N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid

6(a)

6(b)

6(c)

6(d)

1. lépés: 2¹Bróm-3,5-dinitro-benzoesav-metilészter 6(a) elõállítása Tömény kénsavat (20 ml) adagoltunk lassan 2¹bróm-5-nitro-benzoesav-metil-észterhez (20,52 g, 78,91 mmol) keverés mellett. Néhány perc elteltével füstölgõ salétromsavat (20 ml) adagoltunk, és a keveréket lezártuk és 40 °C¹on körülbelül 60 órán át melegítettük, majd ezt követõen az edényt lehûtöttük környezeti hõmérsékletre, óvatosan kinyitottuk, majd a reakcióelegyet jeges vízre és etil-acetátra öntöttük. A terméket etil-acetátban extraháltuk és kétszer vízzel, kétszer telített vizes NaHCO3-oldattal, végül NaCl-oldattal mostuk, szárítottuk (Na2SO4) és szûrtük; így kaptuk az Intermedier 6(a) vegyületet (15,64 g, 51‚26 mmol) krémszerû szilárd anyagként, 65%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 9,07 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 3,98 6 (s, 3H). LCMS: (M–CO2CH3)– 245,1, 247,1. 2. lépés: 3,5-bisz-Acetil-amino-2-bróm-benzoesavmetil-észter 6(b) elõállítása Szobahõmérsékleten ecetsavhoz (250 ml) adagoltuk az Intermedier 6(a) vegyületet (15,49 g, 50,79 mmol). A keveréket 40 °C¹os olajfürdõn tartottuk körülbelül 10 percen át és erõteljesen kevertük argonatmoszféra alatt addig, amíg az oldat kitisztult. Vasport (25,34 g, 453,72 mmol) adagoltunk, és a keveréket 40 °C¹on melegítettük körülbelül 6 órán át. A keveréket diatómaföldön szûrtük, metanollal öblítettük. Az egyesített szûrleteket és a mosóleveket bepárolva egy na-

35

40

45

50

55

60

46

rancssárga színû szilárd anyagot kapunk, ami a termékek keverékének bizonyult (13,2 g) a nitrocsoportok nem teljes redukciója miatt. Ezt a keveréket (13,1 g) CH2Cl2-ban (48 ml) és N,N-dimetil-formamidban (5 ml) oldottuk, majd ecetsavanhidriddel (36 ml, 382 mmol) kezeltük és egész éjen át kevertük argonatmoszféra alatt. A CH2Cl2¹t lepároltuk, és a keveréket megoszlási egyensúlyba vittük etil-acetát és telített vizes NaHCO3 között. A vizes réteget kétszer extraháltuk etil-acetáttal, és az egyesített extraktumokat egymást követõen mostuk 1:1 arányú víz:telített vizes NaHCO3-oldattal (többszöri mosás), 0,5 M vizes HCl-oldattal (2×), telített vizes NaHCO3¹ (2×) és NaCl-oldattal. Az etil-acetátos oldatot ezt követõen szárítottuk (Na2SO4), szûrtük és bepároltuk, és így egy sárga szilárd anyagot kaptunk, amit dietil-éterben eldörzsöltünk (körülbelül 75 ml), és így kaptuk az acetilezett terméket (11,4 g) sárga szilárd anyag formájában. Ezen acetilezett termékkeverék egy részét (5,5 g) ecetsavban (17,4 ml) felvettük, majd ecetsavanhidriddel (16,5 ml, 174 mmol) és vasporral (9,74 g, 174 mmol) kezeltük és 40 °C¹on melegítettük argonatmoszféra alatt egész éjen át. Ezt követõen metanolt adagoltunk, és a reakcióelegyet szobahõmérsékleten körülbelül 1,5 órán át kevertük. Ezután 9:1 arányú CH2Cl2:metanol elegyet adagoltunk, a szûrletet diatómaföldön szûrtük, 9:1 arányú CH2Cl2:metanol eleggyel végzett öblítéssel. Az egyesített szûrletet és a mosóleveket bepároltuk, majd ismét metanolt adagoltunk, és a keveréket körülbelül 0,5 órán át kevertük, majd a meta-

1

HU 004 263 T2

nolt lepároltuk. Etil-acetátot, majd hexánt adagoltunk, és így egy narancssárga szilárd anyagot kaptunk (6,9 g), amit összegyûjtöttünk. Szilikagél-kromatografálással, eluensként 1:1 aceton:hexán elegyet alkalmazva, majd izolálást követõen kaptuk az Intermedier 6(b) vegyületet (4,1 g, 12,46 mmol) krémszerû szilárd anyag formájában 49%¹os kitermeléssel. 3. lépés: 3,5-bisz-Acetil-amino-2-fenil-etinilbenzoesav-metil-észter 6(c) elõállítása Keverés közben argont buborékoltattunk az Intermedier 6(b) vegyületet (1,08 g, 3,29 mmol) tartalmazó vízmentes toluolba (18 ml). Tributil-fenil-etinil-ónt (1,73 ml, 4,94 mmol) és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)¹t (310 mg, 0,28 mmol) adagoltunk egymást követõen, majd folytattuk az argonbuborékoltatást a reakcióelegybe. Gondos lezárást követõen a keveréket 90 °C¹on melegítettük argonatmoszféra alatt. Környezeti hõmérsékletre történõ hûtést követõen vizet és telített vizes KHSO4-oldatot adagoltunk, majd a keveréket etil-acetátba extraháltuk és izoláltuk. Szilikagél-kromatografálást követõen, ahol eluensként 2:3 aceton:hexán elegyet alkalmaztunk, a tisztának ítélt frakciókat összegyûjtöttük. Az Intermedier 6(c) vegyületet (1,14 g, 3,25 mmol) izoláltuk; és azt találtuk, hogy körülbelül 5–10% trifenil-foszfin-oxiddal szennyezett; a következõ lépésben tisztítás nélkül alkalmaztuk. 1H–NMR (d -DMSO): d 10,30 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 6 8,23 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,63–7,51 (m, 2H, Ph 3 PO-mal szennyezett), 7,50–7,38 (m, 3H, Ph3PO-mal szennyezett), 3,90 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). LCMS: (M+H+) 351,1, (M+Na+) 373,1, (M–H–) 349,1. 4. lépés: 6¹Acetil-amino-2-fenil-1H-indol-4karbonsav-metil-észter 6(d) elõállítása A szennyezett Intermedier 6(c) vegyülethez (853 mg, 2,4 mmol) tömény kénsavat adunk (15 ml). 0,5 órás keverést követõen a keveréket óvatosan metanolra (30 ml) öntöttük erõteljes keverés közben. Etilacetátot (körülbelül 300 ml) és H 2 O¹t (körülbelül 100 ml) adagoltunk. A vizes réteget háromszor etil-acetáttal extraháltuk, és az egyesített extraktumokat telített vizes NaHCO3-oldattal mostuk a CO2-fejlõdés megszûnéséig. A terméket etil-acetátban felvettük, majd NaCl-oldattal mostuk, szárítottuk (Na2SO4), szûrtük, és az illékony komponenseket bepároltuk; így kaptuk a

5

10

15

20

25

30

35

40

45

2

nyers Intermedier 6(d) vegyületet (790 mg, körülbelül 2,4 mmol) sárga por formájában, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,75 (s, 1H, kicserélõdések), 6 10,07 (s, 1H, kicserélõdések), 8,33 (s, 1H), 7,90–7,80 (m, 3H), 7,66–7,23 (m, 4H, részlegesen takart), 3,93 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). LCMS: (M+H+) 309,1, (M+Na+) 331,1, (M–H)– 307,1. 5. lépés: A cím szerinti vegyület, az N¹(6¹oxo-2fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il)-acetamid A nyers Intermedier 6(d) vegyület (312 mg, körülbelül 1 mmol) N,N-dimetil-formamidban (2 ml) és CH2Cl2ban (5 ml) készült oldatát Vilsmeier-reagenssel (0,9 ml) kezeltük a 3. példa 4. lépésében leírtakhoz hasonló módon. A CH2Cl2 eltávolítását követõen a pH¹t körülbelül 8¹ra állítottuk 1 N NaOH-dal, és az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, és a kapott sárga szilárd anyagot etil-acetáttal és metanollal eldörzsöltük. Az eldörzsölt anyagot bepároltuk, és így kaptuk a vizes keverékbõl a nyers 6¹acetil-amino-3-formil2-fenil-1H-indol-4-karbonsav-metil-észtert (405 mg) sárga szilárd anyag formájában, amely sókkal szennyezett. A 3. példa 5. lépésében leírtakhoz hasonló módon eljárva vízmentes metanolt (15 ml), ecetsavat (0,084 ml, 1,47 mmol) és H2NNH2.H2O¹t (0,147 ml, 3,03 mmol) adagoltunk ezt követõen, és a keveréket 2 órán át refluxáltattuk. A szerves komponenseket bepároltuk, és a kapott szilárd anyagot eldörzsöltük metanolban a termék feloldása céljából, és így hátrahagyva a legtöbb oldhatatlan anyagot. Az eldörzsölt anyagot bepároltuk, és ezt az eljárást ismételtük. A második eldörzsölt anyagot bepárolva sárga szilárd anyagot kaptunk (70 mg), amely gazdag volt a termékben, ezt szilikagél-kromatografálásnak vetettük alá eluensként hexán:etil-acetát:etanol (4:1:1) keveréket alkalmazva, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (12 mg, 0,04 mmol) izolálást követõen sárga por formájában, körülbelül 4%¹os össztermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,10 (s, 1H, kicserélõdések), 6 10,33 (s, 1H, kicserélõdések), 10,06 (s, 1H, kicserélõdések), 8,17 (s, 1H), 7,70–7,43 (m, 7H), 2,05 (s, 3H). LCMS: (M+H+) 319,1, (M+Na+) 341,1, (M–H)– 317. Alternatív eljárás az Intermedier 6(b) vegyület elõállítására

(b) Ecetsavhoz (10 ml) szobahõmérsékleten ecetsavanhidridet (10,0 ml, 106 mmol), vasport (5,5 g, 98 mmol) és Intermedier 6(a) vegyületet (3,0 g, 9,8 mmol) adagoltunk. A keveréket 43 °C¹os olajfürdõre helyeztük és erõteljesen kevertük argonatmoszféra alatt 48 órán át.

A sûrû iszapszerû anyag narancsszínûbõl vörösesbarnává változott. További ecetsavat (2 ml), ecetsavanhidridet (2 ml, 21,2 mmol) és vasport (1,0 g, 17,9 mmol) adagoltunk, majd a keveréket 43 °C¹on további 24 órán át 60 kevertük, majd a keveréket 10%¹os CH2Cl2-ban készült 47

1

HU 004 263 T2

metanolra (300 ml) öntöttük és diatómaföldön szûrtük. A szûrletet töményítettük és etil-acetáttal (300 ml) és vizet (300 ml) adagoltunk. A terméket etil-acetátba extraháltuk és kétszer mostuk vízzel, kétszer NaCl-oldattal, szárítottuk (MgSO4) és szûrtük. Forró etil-acetátból

5

2

(10 ml) végzett átkristályosítást követõen szûréssel összegyûjtöttük az anyagot, majd ezt követõen CH2Cl2nal (5 ml) és dietil-éterrel (30 ml) mostuk; így kaptuk az Intermedier 6(b) vegyületet (1,8 g, 5,47 mmol) fehér szilárd anyag formájában 56%¹os kitermeléssel.

7. példa: 8¹Amino-2-fenil-1,5dihidro[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-6-on

7(a)

1. lépés: 6¹Amino-2-fenil-1H-indol-4-karbonsavmetil-észter (hidrokloridsó) 7(a) elõállítása A 6. példa szerinti Intermedier 6(d) vegyületet (9,3 g, 30,2 mmol) és dioxánban készült vízmentes 4 M HCl-oldatot (160 ml, 604 mmol) melegítettünk vízmentes metanolban (160 ml) refluxáltatás mellett 3 órán át, környezeti hõmérsékletre hûtöttük, és az illékony anyagokat vákuumban eltávolítottuk. A kapott szilárd anyagot eldörzsöltük etil-acetát/CH2Cl2 keverékkel (1:1, 50 ml) és szárítottuk; így kaptuk az Intermedier 7(a) vegyületet (8,7 g) 95%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,26 (s, 1H), 10,10 (széles, 6 1H), 7,93 (d, 2H, J=7,7 Hz), 7,71 (d, 2H, J=12,2 Hz), 7,52 (dd, 2H, J=7,7, 7,6 Hz), 7,43–7,36 (m, 2H), 3,96 (s, 3H). LCMS: (M+H+) 267,2. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, a 8¹amino-2-fenil1,5-dihidro[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-6¹on elõállítása Két lépésben, a 3. példa 4. és 5. lépésével analóg módon ciklizáltuk az Intermedier 7(a) vegyületet (8,7 g, 28,7 mmol), és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (5,47 g, 69%). 1H–NMR (d -DMSO): d 11,53 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 6 7,62–7,40 (m, 6H), 6,98 (d, 1H, J=1,8 Hz), 6,65 (d, 1H, J=1,8 Hz), 5,21 (s, 2H). LCMS: (M+H+) 277,2. 8. példa: N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)borostyánkõsav

Borostyánkõsavanhidridet (3 ekv., 0,022 g) adagol25 tunk a 7. példa szerinti cím szerinti vegyület (0,02 g, 0,072 mmol) N,N-dimetil-formamidban (0,7 M, 1 ml) és metanolban (2,5 M, 0,3 ml) készült oldatához. A reakciókeveréket 22 °C¹on 24 órán át kevertük, majd csökkentett nyomáson töményítettük. A sárga szilárd anya30 got metanollal (1,0 ml) eldörzsöltük és szûréssel összegyûjtöttük. Metanollal (4 ml) és dietil-éterrel (5,0 ml) végzett mosásokat követõen kaptuk a cím szerinti vegyületet (21 mg) 77%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,03 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 6 35 10,09 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,68–7,45 (m, 7H), 2,60–2,53 (m, 4H). LCMS: (M+H+) 377,1.

40

9. példa: N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)metánszulfonamid

45

50

Metánszulfonil-kloridot (1,5 ekv., 0,003 g) adagoltunk a 7. példa szerinti cím szerinti vegyület (0,005 g, 0,018 mmol) CH2Cl2-ban (0,045 M, 0,4 ml) és piridinben (0,045 M, 0,4 ml) készült oldatához. A keveréket 22 °C¹on 24 órán át kevertük és csökkentett nyomáson 55 töményítettük. Szilikagélen végzett kromatografálással (trietil-amin/metanol/CH2Cl2; 1:5:94) kaptuk a cím szerinti vegyületet (1,7 mg) 30%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,15 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 6 9,71 (s, 1H), 7,70–7,43 (m, 8H), 2,30 (m, 3H). 60 LCMS: (M+H+) 355,1. 48

1

HU 004 263 T2

10. példa: 1¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-pirrolidin-2,5dion

Trietil-amint (0,18 mmol, 0,025 ml) és O¹(7¹azabenzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium11. példa: 2¹Metil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il)-amid

Trietil-amint (0,030 ml, 0,22 mmol) és a 7. példa cím szerinti vegyületét (15 mg, 0,054 mmol) és 2¹metilciklopropánkarbonsavat (6 mg, 0,062 mmol) kevertünk N,N-dimetil-formamidban (1,0 ml). O¹(7¹Aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfátot (25 mg, 0,065 mmol) adagoltunk, és a reakcióelegyet egész éjen át kevertük, majd ezt követõen az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk. A kapott keveréket szilikagélen tisztítottuk eluensként 3:2 hexán:etil-acetát elegyet alkalmazva. A legtisztább frakciókat egyesítettük, és az oldószer eltávolítását követõen a maradék szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöltük; így kaptuk a cím szerinti vegyületet (7 mg, 0,020 mmol) sárga por formájában, 36%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,03 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 6 10,27 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,67–7,48 (m, 7H), 1,54 (m, 1H), 1,11 (s, 1H), 1,09 (d, 3H), 1,07 (m, 1H), 1,03 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 359,1, (M+Na+) 381,1.

2

hexafluor-foszfátot (0,04 mmol, 0,013 g) adagoltunk a 8. példa szerinti cím szerinti vegyület (0,013 g, 0,036 mmol) N,N-dimetil-formamidban (0,05 M, 0,75 ml) készült oldatához. A reakciókeveréket 5 22 °C¹on 12 órán át kevertük és csökkentett nyomáson töményítettük. A sárga szilárd anyagot metanollal (3,0 ml) eldörzsöltük, szûréssel összegyûjtöttük, és metanollal (4,0 ml) és dietil-éterrel (5,0 ml) mostuk; így kaptuk a cím szerinti vegyületet (5,8 mg) 47%¹os kiter10 meléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,38 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 6 9,71 (s, 1H), 7,74–7,42 (m, 8H), 2,79 (m, 3H). LCMS: (M+H+) 359,1. 15

tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (25 mg, 0,065 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (1,0 ml). További tetrazol-1-il-ecetsavat (1,0 mg, 0,008 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’30 tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátot (3,0 mg, 0,008 mmol) adagoltunk, majd körülbelül 18 órán át kevertük a keveréket a reakció teljessé válása érdekében. Szûrést, töményítést és átkristályosítást követõen kaptuk a cím szerinti vegyületet (12 mg, 0,031 mmol) 35 sárga por formájában, 58%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,13 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 6 10,39 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,68–7,47 (m, 7H), 5,05 (s, 2H). LCMS: (M+H+) 387,2, (M+Na+) 409,1. 40 13. példa: 2¹Ciklopentil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)acetamid 45

12. példa: N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-tetrazol-1-ilacetamid 50

A 12. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa kiindulási vegyületébõl (15 mg, 0,054 mmol), tetrazol-1-il-ecetsavból (8 mg, 0,062 mmol), trietil-aminból (0,030 ml, 0,22 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-

A 13. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (15 mg, 0,054 mmol), ciklopentil-ecetsavból (8 mg, 0,062 mmol), trietil-aminból (0,030 ml, 55 0,22 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (25 mg, 0,065 mmol) kiindulva, dimetil-formamidban (1,0 ml). Szilikagél-kromatografálással (1:1 etil-acetát:hexán), amit szintén analóg módon hajtottuk végre, majd dietil60 éterrel végzett eldörzsöléssel kaptuk a cím szerinti ve49

1

HU 004 263 T2

gyületet (3 mg, 0,008 mmol) sárga por formájában, 14%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,03 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 6 9,99 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,67–7,49 (m, 7H), 2,33–2,26 (m, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,65–1,53 (m, 4H), 1,22 (m, 2H). LCMS: (M+H+) 387,2, (M+Na+) 409,2. 14. példa: 2¹Metil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-nikotinamid

16. példa: 4¹Metil¹[1,2,3]tiadiazol-5-karbonsav(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid 5

10

15

A 14. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (15 mg, 0,054 mmol), 2¹metil-nikotinsavból (9 mg, 0,062 mmol), trietil-aminból (0,030 ml, 0,22 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (25 mg, 0,065 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (1,0 ml). Szilikagél-kromatografálással (etil-acetát), amit szintén analóg módon hajtottuk végre, majd dietiléterrel végzett eldörzsöléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet (7 mg, 0,018 mmol) sárga por formájában, 33%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,13 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 6 10,36 (s, 1H), 8,57 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,61–7,50 (m, 4H), 7,34 (m, 1H), 2,60 (s, 3H). LCMS: (M+H+) 396,2, (M+Na+) 418,1.

2

20

25

30

35 15. példa: 4,4,4-Trifluoro-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)butiramid

A 16. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (15 mg, 0,054 mmol), 4¹metil¹[1,2,3]tiadiazol-5karbonsavból (8 mg, 0,062 mmol), trietil-aminból (0,030 ml, 0,22 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (25 mg, 0,065 mmol) kiindulva, N,N-dimetilformamidban (1,0 ml). További 4¹metil¹[1,2,3]tiadiazol5-karbonsavat (1,0 mg, 0,006 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfátot (2,0 mg, 0,006 mmol) adagoltunk, körülbelül 18 órán át kevertük a reakció teljessé válása érdekében. Szilikagél-kromatografálással, amit szintén analóg módon hajtottunk végre, majd dietil-éterrel végzett eldörzsöléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet (7 mg, 0,017 mmol) sárga por formájában, 32%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,21 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 6 10,41 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,61–7,51 (m, 4H), 2,85 (s, 3H). LCMS: (M+H–) 403,1, (M+Na+) 425,0. 17. példa: N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenilpropionamid

40

A 15. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (15 mg, 0,054 mmol), 4,4,4-trifluor-vajsavból (9 mg, 0,062 mmol), trietil-aminból (0,030 ml, 0,22 mmol) és 0¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (25 mg, 0,065 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (1,0 ml). Szilikagél-kromatografálással (1:1 etil-acetát:hexán), amit szintén analóg módon hajtottuk végre, majd dietil-éterrel végzett eldörzsöléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet (7 mg, 0,017 mmol) sárga por formájában, 32%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,09 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 6 10,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,68–7,50 (m, 7H), 2,62 (m, 4H). LCMS: (M+H+) 401,1, (M+Na+) 423,0.

A 17. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg 45 módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (15 mg, 0,054 mmol), 2¹fenil-propionsavból (9 mg, 0,062 mmol), trietil-aminból (0,030 ml, 0,22 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (25 mg, 50 0,065 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (1,0 ml). Szilikagél-kromatografálással (1:1 etil-acetát:hexán), amit szintén analóg módon hajtottuk végre, majd dietil-éterrel végzett eldörzsöléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet (7 mg, 0,017 mmol) sárga por for55 májában, 32%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,08 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 6 10,21 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,59 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 3,31 (quart., 1H), 1,45 (d, 3H). 60 LCMS: (M+H+) 409,1, (M+Na+) 431,1. 50

1

HU 004 263 T2

18. példa: N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenoxiacetamid

2

19. példa: Metil-[(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-il-karbamoil)metil]-karbonsav-terc-butil-észter 5

10 A 18. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (15 mg, 0,054 mmol), fenoxi-ecetsavból (9 mg, 0,062 mmol), trietil-aminból (0,030 ml, 0,22 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-uróniumhexafluor-foszfátból (25 mg, 0,065 mmol) kiindulva, N,Ndimetil-formamidban (1,0 ml). Szilikagél-kromatografálással (1:1 etil-acetát:hexán, mely 100%¹os etil-acetátig változtatott), amit szintén analóg módon hajtottuk végre, majd dietil-éterrel végzett eldörzsöléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet (4,5 mg, 0,011 mmol) sárga por formájában, 20%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,13 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 6 10,26 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,03 (m, 3H), 4,71 (s, 2H). LCMS: (M+H+) 411,0, (M+Na+) 433,1.

A 19. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (hidroklorid) (18 mg, 0,065 mmol), (terc-butoxi15 karbonil-metil-amino)-ecetsavból (12 mg, 0,065 mmol), trietil-aminból (0,012 ml, 0,085 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfátból (27 mg, 0,072 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,5 ml) és N,N-dimetil-formamidban (0,5 ml). Szilika20 gél-kromatografálással (10:9:1 hexán:CH2Cl2:metanol), amit szintén analóg módon hajtottuk végre, majd dietil-éterrel végzett eldörzsöléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet (28 mg, 0,063 mmol) sárga por formájában, 96%¹os kitermeléssel. 25 1H–NMR (CDCl3): d 9,11 (széles s, 1H), 8,38 (széles s, 2H), 7,62–7,46 (m, 7H), 7,43 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,03 (s, 3H), 1,50 (s, 9H). LCMS: (M+H+) 448,1, (M+Na+) 470, (M–H–) 446,1.

20. példa: 2¹Metil-amino-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-metilacetamid; vegyület trifluor-ecetsavval

A 19. példa cím szerinti vegyületének (19 mg, 0,042 mmol) CH2Cl2-ban (0,65 ml) készült oldatát trifluor-ecetsavval (0,45 ml) kezeltük és 0,5 órán át kevertük. Az illékony komponenseket vákuum alatt eltávolítottuk, és dietil-étert adagoltunk, majd háromszor bepárolva kaptuk a cím szerinti vegyületet (19 mg, 0,041 mmol) sárgás narancsszínû por formájában, 98%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -metanol): d 8,15 (s, részleges kicserélõ4 dés), 7,68–7,52 (m, 8H), 4,00 (s, 2H), 2,80 (s, 3H). LCMS: (M+H+) 348,2.

45

50

21. példa: N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-butiramid 55

60 51

A 21. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületbõl (hidroklorid) (22 mg, 0,080 mmol), n¹vajsavból (0,007 ml, 0,080 mmol), trietil-aminból (0,014 ml, 0,10 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (32 mg, 0,084 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,3 ml) és N,Ndimetil-formamidban (0,3 ml). Szilikagél-kromatografálással (10:9:1 hexán:CH2Cl2:metanol, majd ezt követõen 9:5:1 CH2Cl2:hexán:metanol), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (14 mg, 0,04 mmol) sárga por formájában, 50%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,05 (s, 1H, kicserélõdések), 6 10,22 (s, 1H, kicserélõdések), 10,00 (s, 1H, kicserélõdések), 8,15 (s, 1H), 7,39–7,71 (m, 7H), 2,30 (m, 2H)1, 1,67 (m, 2H)2, 0,95 (m, 3H)1. 1 Tripletté alakul DC adagolásakor. 2 Quartetté alakul DCl adagolásakor. LCMS: (M+H+) 347,1, (M+Na+) 369,1.

1

HU 004 263 T2

22. példa: N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)nikotinamid

2

2H), 7,63–7,45 (m, 3H), 7,43–7,35 (m, 2H), 7,34–7,25 (m, 3H), 2,4 (s, 3H). LCMS: (M+H+) 395,1, (M+Na+) 417,0. 5

24. példa: N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-benzamid

10 A 22. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (hidroklorid) (21 mg, 0,076 mmol), nikotinsavból (7 mg, 0,076 mmol), trietil-aminból (0,014 ml, 0,10 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (32 mg, 0,084 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,3 ml) és N,Ndimetil-formamidban (0,3 ml). Szilikagél-kromatografálással (9:1 CH2Cl2:metanol), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (20 mg, 0,052 mmol) sárga por formájában, 69%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,18 (s, 1H, kicserélõdések), 6 10,59 (s, 1H, kicserélõdések), 10,38 (s, 1H, kicserélõdések), 9,17 (s, 1H), 8,80 (s, 1H, részben takart), 8,40–8,26 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,73–7,65 (m, 2H), 7,62–7,47 (m, 5H). 1H–NMR (d -DMSO/DCl): d 9,44 (s, 1H), 9,10 (d, 1H, 6 J=5,0 Hz), 9,00 (d, 1H, J=9,5), 8,32 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H, J=7,0, 7,5 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,73 (s, 1H, átfedések), 7,68 (s, 1H, átfedések), 7,64–7,50 (m, 4H). LCMS: (M+H+) 382,1, (M+Na+) 404,1. 23. példa: 2¹Metil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)benzamid

A 24. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (hidroklorid) (23 mg, 0,082 mmol), benzoesavból (11 mg, 0,09 mmol), trietil-aminból (0,016 ml, 0,115 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’20 tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (34 mg, 0,090 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,3 ml) és N,Ndimetil-formamidban (0,3 ml). Szilikagél-kromatografálással (10:9:1 hexán:CH 2 Cl 2 :metanol, ezt követi 8:5:2 CH2Cl2:hexán:metanol), amit szintén analóg mó25 don hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (20 mg, 0,053 mmol) sárga por formájában, 64%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,13 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 6 10,35 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,03 (d, 2H, J=8 Hz), 7,94 (s, 1H), 7,70 (s, 1H, átfedések), 7,67 (s, 1H, át30 fedések), 7,63–7,48 (m, 7H). LCMS: (M+H+) 381,1, (M+Na+) 403,1. 15

35

25. példa: N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenilacetamid

40

A 23. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (hidroklorid) (22 mg, 0,08 mmol), 2¹metilbenzoesavból (11 mg, 0,08 mmol), trietil-aminból (0,014 ml, 0,10 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (33 mg, 0,088 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,3 ml) és N,N-dimetil-formamidban (0,3 ml). Szilikagél-kromatografálással (8:5:2 CH2Cl2:hexán:metanol), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (23 mg, 0,058 mmol) sárga por formájában, 73%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,11 (s, 1H, kicserélõdések), 6 10,42 (s, 1H, kicserélõdések), 10,34 (s, 1H, kicserélõdések), 8,24 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,71–7,65 (m,

A 25. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg 45 módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (hidroklorid) (20 mg, 0,072 mmol), fenil-ecetsavból (11 mg, 0,08 mmol), trietil-aminból (0,014 ml, 0,10 mmol) és 0¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (30 mg, 50 0,080 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,3 ml) és N,Ndimetil-formamidban (0,3 ml). Szilikagél-kromatografálással (8:5:2 CH2Cl2:hexán:metanol), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (27 mg, 0,068 mmol) sárga por formájában, 55 95%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,08 (s, 1H, kicserélõdések), 6 10,31 (s, 2H, kicserélõdések), 8,18 (s, 1H), 7,72–7,62 (m, 3H), 7,60–7,45 (m, 4H), 7,41–7,21 (m, 5H), 3,68 (s, 2H). 60 LCMS: (M+H+) 395,1, (M+Na+) 417,1. 52

1

HU 004 263 T2

26. példa: N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)2-piperazin-1-il-acetamid-di-trifluorecetsavas só

2

27. példa: 4¹[(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-il-karbamoil)metil]-piperazin-1-karbonsav-terc-butil-észter 5

10

2X TFA 15 A 27. példa cím szerinti vegyületének diklór-metánban (0,3 M, 0,6 ml) készült szuszpenziójához trifluor-ecetsavat (TFA, 0,3 M, 0,6 ml) adagoltunk. A reakciókeveréket 22 °C¹on 0,5 órán át kevertük, és csökkentett nyomáson töményítettük. A szilárd anyagot diklór-metánban (3,0 ml) eldörzsöltük, szûréssel összegyûjtöttük, és dietil-éterrel mostuk (5,0 ml); így kaptuk a cím szerinti vegyületet (9,8 mg) 95%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,09 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 6 9,98 (s, 1H), 8,53 (bs, 2H), 8,16 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,66 (m, 2H), 7,69–7,48 (m, 7H), 3,32 (s, 2H), 3,20 (m, 4H), 2,82 (m, 4H). HRMS: (M+H+) a C22H23N6O2 összegképlet alapján: 403,1882, talált: 403,1902.

20

25

30

27(a) 1. lépés: 4¹Metoxi-karbonil-metil-piperazin-1karbonsav-terc-butil-észter 27(a) elõállítása Piperazin-1-il-ecetsav-etil-észtert (2,84 g, 15,7 mmol), trietil-amint (7,6 ml, 55,0 mmol) és di¹tercbutil-dikarbonátot (4,45 g, 20,4 mmol) kevertünk CH2Cl2-ban (0,3 M, 55 ml) 22 °C¹on 24 órán át. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítottuk és szilikagélen kromatografálva (60:40 etil-acetát/hexánok) kaptuk az Intermedier 27(a) vegyületet (4,01 g) 94%¹os kitermeléssel. 1 H–NMR (d -DMSO): d 4,08 (q, 2H, J=7,1 Hz), 6 3,35–3,21 (m, 6H), 2,52–2,41 (m, 4H), 1,39 (s, 9H), 1,18 (t, 7,1 Hz). 13C–NMR (d -DMSO): d 170,2, 154,2, 79,1, 60,2, 58,6, 6 52,0, 28,4, 14,5. 2. lépés: 4¹Karboxi-metil-piperazin-1-karbonsavterc-butil-észter 27(b) elõállítása Az Intermedier 27(a) vegyületet (3,6 g, 13,2 mmol) és 5%¹os vizes KOH-oldatot (90 ml, 80,0 mmol) kevertünk tetrahidrofuránban (30 ml, 0,44 M) 22 °C¹on 2 órán át. Az illó anyagokat vákuumban eltávolítottuk, és erõsen savas Dowex-50™ (WX8–200) töltettel vég-

A 27. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (0,025g, 0,09 mmol), 4¹karboxi-metil-piperazin-1karbonsav-terc-butil-észterbõl (0,044 g, 0,18 mmol), trietil-aminból (0,05 ml, 0,4 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfátból (38 mg, 0,1 mmol) és N,N-dimetil-formamidból (0,05 M, 1,8 ml) kiindulva. Szilikagél-kromatografálással (95:5 CH2Cl2/metanol), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (15 mg) sárga por formájában, 33%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,07 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 6 9,92 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,69–7,64 (m, 3H), 7,61–7,54 (m, 2H), 1,52–1,41 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,29 (m takart, 4H), 3,18 (s, 2H). HRMS: (M+H+) a C29H31N6O4 összegképlet alapján: 503,2407; talált: 503,2407. A kiindulási anyagként alkalmazott 4¹karboxi-metilpiperazin-1-karbonsav-terc-butil-észter elõállítása a következõképpen történt:

27(b)

zett kezelést és ammónium-hidroxiddal (1,0 N) végzett 40 eluálást, majd Amberlite™ CG¹50-nel végzett kezelést követõen kaptuk az Intermedier 27(b) vegyületet (1,2 g), 37%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 3,35–3,31 (m, 4H), 3,21 (s, 6 2H), 2,52–2,41 (m, 4H), 1,39 (s, 9H). 45 28. példa: 2¹Ciklohexil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid

50

A 28. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg 55 módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (0,025g, 0,09 mmol), ciklohexil-ecetsavból (0,015g, 0,11 mmol), trietil-aminból (0,05 ml, 0,4 mmol), O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluor-foszfátból (38 mg, 0,1 mmol) és N,N60 dimetil-formamidból (0,05 M, 1,8 ml) kiindulva. Szilika53

1

HU 004 263 T2

gél-kromatografálással (95:5 CH2Cl2/metanol), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, majd dietil-éterrel végzett eldörzsöléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet (13 mg) sárga por formájában, 36%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,03 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 6 9,99 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,68–7,45 (m, 7H), 2,20 (d, 2H, J=7,0 Hz), 1,86–1,58 (m, 6H), 1,31–1,10 (m, 3H), 1,10–0,91 (m, 2H). HRMS: (M+H+) a C24H25N4O2 összegképlet alapján: 401,1978; talált: 401,1987. 29. példa: 4¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-il-karbamoil)piperidin-1-karbonsav-terc-butil-észter

2

CH2Cl2-ban (0,3 ml) N,N-dimetil-formamidban (0,3 ml). Szilikagél-kromatografálással (8:5:2 CH2Cl2:hexán:metanol), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (35 mg, 0,070 mmol) sárga 5 por formájában, 100%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): 12,08 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 6 10,09 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,70–7,46 (m, 7H), 3,93 (széles d, 2H, J=12,24 Hz), 2,81–2,66 (m, 2H), 2,27 (d, 2H, J=7,16 Hz), 1,96 (széles s, 1H), 1,67 (széles d, 2H, J=13,94 Hz), 1,40 (s, 9H), 1,17–1,01 (m, 10 2H). LCMS: (M+Na+) 524,2, (M–H)– 500,1.

15

31. példa: Piperidin-4-karbonsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid; vegyület trifluor-ecetsavval

20 A 29. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (hidroklorid) (22 mg, 0,07 mmol), piperidin-1,4-dikarbonsav-mono-terc-butil-észterbõl (19 mg, 0,084 mmol), trietil-aminból (0,015 ml, 0,105 mmol) és 0¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluor-foszfátból (32 mg, 0,084 mmol) kiindulva, CH 2 Cl 2 -ban (0,3 ml) és N,N-dimetilformamidban (0,3 ml). Szilikagél-kromatografálással (8:5:2 CH2Cl2:hexán:metanol), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (24 mg, 0,049 mmol) sárga por formájában, 70%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): 12,09 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 6 10,12 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,70–7,64 (m, 3H), 7,62–7,54 (m, 2H), 7,53–7,49 (m, 2H), 4,01 (széles d, 2H, J=12,06 Hz), 2,86–2,72 (m, 2H), 1,81 (széles d, 2H, J=13,00 Hz), 1,58–1,44 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,40 (m, 1H, részlegesen takart). LCMS: (M–H)– 486,2. 30. példa: 4¹[(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-ilkarbamoil)-metil]-piperidin-1-karbonsav-terc-butilészter

A 30. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (hidroklorid) (22 mg, 0,07 mmol), 4¹karboxi-metilpiperidin-1-karbonsav-terc-butil-észterbõl (20 mg, 0,084 mmol), trietil-aminból (0,015 ml, 0,105 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-uróniumhexafluor-foszfátból (32 mg, 0,084 mmol) kiindulva,

A 31. példa szerinti eljárást a 20. példával analóg módon hajtottuk végre a 29. példa cím szerinti vegyületébõl (20 mg, 0,041 mmol) és 45%¹os CH2Cl2-ban készült trifluor-ecetsavból (1 ml) kiindulva. Az izolálást szintén analóg módon hajtva végre kaptuk a cím sze30 rinti vegyületet (20 mg, 0,040 mmol) sárga por formájában, 97%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -metanol): 8,03 (s, 1H), 7,56–7,31 (m, 7H), 6 3,43–3,32 (m, 2H), 3,01–2,90 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,04–1,78 (m, 4H). 35 LCMS: (M+H+) 388,1. 25

32. példa: N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-piperidin-4il-acetamid; vegyület trifluor-ecetsavval 40

45

A 32. példa szerinti eljárást a 20. példával analóg módon hajtottuk végre a 30. példa cím szerinti vegyüle50 tébõl (31 mg, 0,062 mmol) és 45%¹os CH2Cl2-ban készült trifluor-ecetsavból (1 ml) kiindulva. Az izolálást szintén analóg módon hajtva végre kaptuk a cím szerinti vegyületet (29 mg, 0,056 mmol) sárga por formájában, 91%¹os kitermeléssel. 55 1H–NMR (d4-metanol): d 8,20 (s, 1H), 7,70–7,50 (m, 7H), 3,50–3,40 (m, 2H, részlegesen takart), 3,10 (dd, 2H, J=9,0, 9,2 Hz), 2,45 (d, 2H, J=7,2 Hz), 2,25 (br m, 1H), 2,0–2,11 (m, 2H), 1,68–1,45 (m, 2H). 60 LCMS: (M+H+) 402,2. 54

1

HU 004 263 T2

33. példa: terc-Butil-(1S)-1-ciklohexil-2-oxo-2[(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amino]-etilkarbamát

2

35. példa: 3¹Fluor-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)benzamid 5

10 A 33. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (35 mg, 0,13 mmol), (2S)-[(terc-butoxi-karbonil)amino]-(ciklohexil)-etánsavból (39 mg, 0,15 mmol), trietil-aminból (0,073 ml, 0,52 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfátból (58 mg, 0,15 mmol) kiindulva, N,N-dimetilformamidban (2,0 ml), azzal az eltéréssel, hogy 24 óra elteltével további (2S)-[(terc-butoxi-karbonil)-amino](ciklohexil)-etánsavat (17 mg, 0,065 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluor-foszfátot (25 mg, 0,065 mmol) adagoltunk a reakció teljessé válása érdekében. Szilikagél-kromatografálással (1:1 etil-acetát:hexán), amit szintén analóg módon hajtottuk végre, majd dietil-éterrel végzett eldörzsöléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet (45 mg, 0,087 mmol) sárga por formájában, 67%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,08 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 6 10,13 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,71–7,44 (m, 6H), 6,90 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 1,78–1,44 (m, 5H), 1,43–1,24 (m, 10H, szinglettet tartalmaz 1,39-nél), 1,23–1,02 (m, 5H). LCMS: (M+H)– 514,1.

A 35. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületé15 bõl (0,025 g, 0,09 mmol), 3¹fluor-benzoesavból (0,015 g, 0,11 mmol), trietil-aminból (0,05 ml, 0,4 mmol), O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluor-foszfátból (38 mg, 0,1 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (0,05 M, 1,8 ml). Szilika20 gél-kromatografálással (95:5 CH2Cl2/metanol), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (15 mg) sárga por formájában, 42%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,18 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 6 10,40 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J=1,3 Hz), 7,92 (d, 1H, 25 J=1,5 Hz), 7,90–7,81 (m, 2H), 7,72–7,41 (m, 8H). HRMS: (M+H+) a C23H16N4O2F összegképlet alapján: 399,1257; talált: 399,1257. 30

36. példa: N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-4-fenilbutiramid

35

34. példa: (2S)-2-Amino-2-ciklohexil-N-(6¹oxo-2fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il)-etánamid-trifluor-acetát 40

45

A 34. példa szerinti eljárást a 20. példával analóg módon hajtottuk végre a 33. példa cím szerinti vegyületébõl (40 mg, 0,078 mmol) és 1:1 TFA/CH2Cl2 oldatból (5 ml) kiindulva. Az izolálást szintén analóg módon hajtva végre, továbbá egy metanol/dietil-éter elegyben végrehajtott eldörzsöléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet (10 mg, 0,019 mmol) narancssárga/sárga por formájában, 24%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,19 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 6 10,44 (s, 1H), 8,25 (széles s, 3H), 8,11 (s, 1H), 7,71–7,46 (m, 7H), 3,69 (m, 1H), 1,93–1,52 (m, 6H), 1,29–0,97 (m, 5H). LCMS: (M+H+) 415,1.

50

55

60 55

A 36. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (0,030 g, 0,11 mmol), 4¹fenil-vajsavból (0,027 g, 0,16 mmol), trietil-aminból (0,077 ml, 0,44 mmol), 0¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluor-foszfátból (63 mg, 0,16 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (0,05 M, 2,0 ml). Szilikagél-kromatografálással (95:5 CH2Cl2/metanol), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (15 mg) sárga por formájában, 33%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,06 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 6 10,06 (s, 1H), 8,18 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,69–7,46 (m, 7H), 7,33–7,16 (m, 5H), 2,64 (dd, 2H, J=7,4, 7,0 Hz), 2,35 (m, 5H), 1,97–1,86 (m, 2H). HRMS: (M+H+) a C26H23N4O2 összegképlet alapján: 423,1821; talált: 423,1826. Elemanalízis a C26H22N4O2.0,2 H2O összegképlet alapján: számított: C, 73,29; H, 5,30; N, 13,15; talált: C, 73,33; H, 5,28; N, 13,23.

1

HU 004 263 T2

37. példa: 1¹Metil-piperidin-4-karbonsav-(6¹oxo-2fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il)-amid; 2,2,2-trifluor-ecetsavas só

2

38. példa: N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3-fenilpropionamid 5

TFA salt

10

A 38. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg A 37. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg mómódon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyüledon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl tébõl (0,030 g, 0,11 mmol), 3¹fenil-propionsavból (0,030 g, 0,11 mmol), 1¹metil-piperidin-4-karbonsavból (0,025 g, 0,16 mmol), trietil-aminból (0,077 ml, (0,023 g, 0,16 mmol), trietil-aminból (0,077 ml, 15 0,44 mmol), O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’0,44 mmol), 0¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetratetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (63 mg, metil-urónium-hexafluor-foszfátból (63 mg, 0,16 mmol) 0,16 mmol) és N,N-dimetil-formamidból (0,05 M, és N,N-dimetil-formamidból (0,05 M, 2,0 ml) kiindulva. 2,0 ml) kiindulva. Szilikagél-kromatografálással HPLC-tisztítással kaptuk a cím szerinti vegyületet (95:5 CH2Cl2/metanol), amit szintén analóg módon haj(23 mg) sárga por formájában, 41%¹os kitermeléssel. 20 tottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (15 mg) 1H–NMR (d -DMSO): d 12,10 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), sárga por formájában, 34%¹os kitermeléssel. 6 1H–NMR (d -DMSO): d 12,09 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 9,17 (bs, 1H), 8,12 (d, 1H, J=1,5 Hz), 6 7,69–7,47 (m, 7H), 3,05–2,93 (m, 2H), 2,80 (d, 3H), 10,36 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J=1,5 Hz), 2,65–2,48 (takart m, 1H), 2,10–2,01 (m, 2H), 7,68–7,46 (m, 11H), 7,31 (d, 2H, J=8,4 Hz), 7,24 (d, 1,92–1,80 (m, 2H). 1H, J=8,2 Hz), 3,65 (s, 2H), 3,45 (s, 2H). 25 HRMS: (M+H+) a C23H24N5O2 összegképlet alapján: HRMS: (M+H+) a C25H21N4O2 összegképlet alapján: 402,1930; talált: 402,1937. 409,1665; talált: 409,1683. 39. példa: 6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-karbonsav-metilészter

39(a)

39(b)

39(c)

39(e)

39(d)

56

1

HU 004 263 T2

1. lépés: 4¹Bróm-5-nitro-izoftálsav 39(a) elõállítása Egy 3 literes négynyakú gömblombikot mechanikus keverõvel, hõmérõvel, 250 ml adagolótölcsérrel szereltünk fel, tömény H2SO4¹ot (577 ml) juttattunk bele, majd 4¹bróm-izoftálsavat (75,0 g, 306 mmol) adagoltunk. A fehér szuszpenziót jégfürdõ hõmérsékletére hûtöttük, majd nitrálóreagenst [elõállítva H2SO4-nak (169 ml) HNO3-hoz (107 ml) történt óvatos adagolásával] adagoltunk, miközben a reakcióelegy belsõ hõmérsékletét 15 °C alatt tartottuk. Az adagolás teljessé válását követõen az edényt jégfürdõre helyeztük és õrölt jeget adagoltunk a nitrálószer feleslegének elbontására, miközben a belsõ hõmérsékletet 40 °C alatt tartottuk. A krémszínû szuszpenziót szûrtük, és a szilárd anyagokat szûréssel összegyûjtöttük és kis térfogatú jéghideg vízzel mostuk. A szilárd anyagokat metanolban oldottuk, és az illékony komponenseket lepároltuk. A kapott szilárd anyagot egész éjen át egy kályhában szárítottuk 60 °C¹on, és így kaptuk a 39(a) képletû vegyületet (79,6 g), 87%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -metanol): d 8,47 (d, 1H, J=1,8 Hz), 8,39 4 (d, 1H, J=1,8 Hz). LCMS: (M–H) 289. 2. lépés: Dimetil-4-bróm-5-nitro-izoftalát 39(b) elõállítása Az Intermedier 39(a) vegyületnek (77,6 g, 267 mmol) metanolban (500 ml) készült oldatához tömény kénsavat (10 ml) adagoltunk. A reakcióelegyet olajfürdõn refluxáltatás és kevertetés mellett melegítettük körülbelül 8 órán át, amikor is LC/MS analízissel kimutattuk a kiindulási anyag elfogyását. A keveréket engedtük szobahõmérsékletre hûlni, amikor fehér szilárd anyag kezdett kikristályosodni az edényben. Egész éjszakán át végzett pihentetést követõen a kristályokat szûréssel összegyûjtöttük és vízzel addig mostuk, amíg a szûrlet pH¹értéke semlegessé vált. A kristályokat (51,9 g) Abderhalden szárítóberendezésben, aceton refluxáltatás mellett szárítottuk. Az anyalúgot töményítve kaptunk egy második adagot (7,58 g), amit az elsõvel egyesítve kaptuk az Intermedier 39(b) vegyületet (59,4 g), 70%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 8,62 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 3,95 6 (s, 3H), 3,93 (s, 3H). 3. lépés: Dimetil-5-nitro-4-(fenil-etinil)-izoftalát 39(c) elõállítása Egy 1,4-dioxánt (16 ml) tartalmazó edényt nitrogénnel átöblítettünk. CuI¹ot (0,12 g, 0,628 mmol) és bisz(benzonitril)-diklór-palládium(II)¹t (0,361 g, 0,942 mmol) adagoltunk részletekben. Trisz-terc-butilfoszfint (7,83 ml, 1,88 mmol) adagoltunk 1,4-dioxánban készült 0,24 M oldat formájában egy fecskendõ segítségével. Az oldatot körülbelül 5 percen át kevertük, majd ezután diizopropil-amint (2,65 ml, 18,9 mmol) adagoltunk egy fecskendõvel. Az Intermedier 39(b) vegyületet (5,00 g, 15,7 mmol) egy adagban, szilárd anyagként adagoltuk, majd fenil-acetilént (2,08 ml, 18,9 mmol) adagoltunk. Azonnal csapadék képzõdött. A reakcióelegyet lezártuk és egy éjszakán át szobahõmérsékleten kevertük. A keveréket diatómaföldön át szûrtük, amit egymást követõen mostunk etil-acetáttal,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 57

2

hogy kinyerjük a terméknek még a nyomait is. Az egyesített szûrletet és mosóleveket tömörítettük, majd minimális mennyiségû forró etil-acetátban oldottuk. Hexán adagolásával végzett újrakristályosítással barna színû tûket kaptunk, amiket szûréssel összegyûjtöttünk és hexánnal tovább mostunk. A tûket (4,5 g) kályhában vákuum alatt szárítottuk 60 °C egész éjen át. Az anyalúgot töményítettük és szilikagél-kromatografálásnak vetettük alá (10–30% etil-acetát/hexánok), és így további 1,2 g sötétbarna szilárd anyagot kaptunk, amit az elsõ adaggal egyesítve kaptuk az Intermedier 39(c) vegyületet (5,7 g), 53%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (CDCl ): d 8,73 (d, 1H, J=1,5 Hz), 8,65 (d, 3 1H, J=1,8 Hz), 7,61–7,64 (m, 2H), 7,37–7,46 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,00 (s, 3H). LCMS: (M+H) 340. 4. lépés: Dimetil-2-fenil-1H-indol-4,6-dikarboxilát 39(d) elõállítása Az Intermedier 39(c) vegyülethez (6,37 g, 18,8 mmol) vízmentes metanolt (120 ml) adagoltunk. A kapott iszapszerû anyaghoz ón(II)-kloridot (35,6 g, 188 mmol) adagoltunk, és a reakcióedényt refluxáltattuk 55 órán át. A metanolt csökkentett nyomáson eltávolítottuk, és a kapott maradékot kis térfogatú etil-acetátban szuszpendáltuk. Ezt követõen diklór-metánt adagoltunk, így a kapott koncentráció körülbelül 95% diklór-metán:5-etil-acetátnak felelt meg. Ezt a szuszpenziót szûrtük vékony szilikagél pogácsán. A szûrletet töményítettük és kétszer tisztítottuk flash szilikagél-kromatográfiásan (5–40% etil-acetát/diklór-metán), és így 3,1 g Intermedier 39(d) vegyületet kaptunk 53%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,35 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 6 8,28 (s, 1H), 7,98–8,00 (m, 2H), 7,47–7,60 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 3H). LCMS: (M+H) 310. 5. lépés: Dimetil-3-formil-2-fenil-1H-indol-4,6dikarboxilát 39(e) elõállítása Az Intermedier 39(d) vegyület (0,052 g, 0,17 mmol) vízmentes N,N-dimetil-formamidban (2 ml) készült oldatához szobahõmérséklet POCl 3 ¹ot (0,2 ml, 2,1 mmol) adagoltunk. A kapott világoskék oldatot 1 órán át szobahõmérsékleten kevertük. A keveréket telített vizes nátrium-karbonát-oldatra (15 ml) öntöttük, és etil-acetáttal mostuk. A szerves réteget nátriumszulfát felett szárítottuk, töményítettük és szilika szilikagél-kromatográfiásan tisztítottuk (33% etil-acetát/hexánok); így kaptuk az Intermedier 39(e) vegyületet (0,0404 g), 71%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 13,00 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 6 8,21 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85–7,75 (m, 2H), 7,70–7,55 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,86 (s, 3H). LCMS: (M+H) 338, (M–H) 336. 6. lépés: A cím szerinti vegyület, a 6¹oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8karbonsav-metil-észter elõállítása Az Intermedier 39(e) vegyület (1,39 g, 4,12 mmol) vízmentes metanolban (70 ml) készült oldatához vízmentes hidrazint (0,19 ml, 6,18 mmol) adagoltunk. A keveréket egész éjen át refluxáltattuk. Hûtést köve-

1

HU 004 263 T2

tõen a sárga csapadékot szûréssel összegyûjtöttük és jéghideg metanollal mostuk. Vákuumban, 60 °C¹on, egész éjen át végzett szárítást követõen kaptuk a cím szerinti vegyületet (1,06 g) csillogó sárga szilárd anyag formájában, 72%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,58 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 6 8,13 (d, 1H, J=1,3 Hz), 8,07 (d, 1H, J=1,3 Hz), 7,77–7,67 (m, 2H), 7,65–7,54 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 3,88 (s, 3H). LCMS: (M+H+) 320,3.

2

(d6-DMSO): d 12,20 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J=1,5 Hz), 8,05–7,93 (m, 2H), 7,79 (d, 1H, J=1,4 Hz), 7,72–7,67 (m, 2H), 7,62–7,49 (m, 5H). 5 HRMS: (M+H+) a C24H15N4O2F4 összegképlet alapján: 467,1131; talált: 467,1119. Elemanalízis a C24H14N4O2F4.0,2 H2O összegképlet alapján: számított: C, 61,33; H, 3,09; N, 11,92; F, 16,17; C, 61,17; H, 3,09; N, 11,93; F, 16,65. 10 talált: 1H–NMR

42. példa: N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-trifluormetil-benzamid

40. példa: 3¹Fluor-2-metil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)benzamid 15

20 A 40. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (0,030 g, 0,11 mmol), 3¹fluor-2-metil-benzoesavból (0,025 g, 0,16 mmol), trietil-aminból (0,077 ml, 0,44 mmol), O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (63 mg, 0,16 mmol) és N,N-dimetil-formamidból (0,05 M, 2,0 ml) kiindulva. Szilikagél-kromatografálással (95:5 CH2Cl2/metanol), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (14 mg) sárga por formájában, 33%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,15 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 6 10,39 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,84 (d, 1H, J=1,4 Hz), 7,72–7,48 (m, 6H), 7,39–7,27 (m, 3H), 2,31 (s, 3H). LCMS: (M–H+) 411,0. 41. példa: 2¹Fluor-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3-trifluormetil-benzamid

A 42. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (0,1 g, 0,36 mmol), 2¹trifluor-metil-benzoesavból 25 (0,103 g, 0,54 mmol), trietil-aminból (0,2 ml, 1,45 mmol), O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-uróniumhexafluor-foszfátból (0,207 g, 0,54 mmol) és N,N-dimetilformamidból (0,1 M, 3,6 ml) kiindulva. Szilikagél-kromatografálással (95:5 CH2Cl2/metanol), amit szintén analóg 30 módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,075 g) sárga por formájában, 46%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,14 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 6 10,40 (s, 1H), 8,17 (d, 1H, J=1,4 Hz), 7,89–7,66 (m, 7H), 1,62–1,49 (m, 4H). 35 HRMS: (M+H+) a C24H16N4O2F3 összegképlet alapján: 449,1225; talált: 449,1223.

40

43. példa: N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3-trifluormetil-benzamid

45

A 41. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (0,1 g, 0,36 mmol), 2¹fluor-3-trifluor-metilbenzoesavból (0,113 g, 0,54 mmol), trietil-aminból (0,2 ml, 1,45 mmol), 0¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (0,207 g, 0,54 mmol) és N,N-dimetil-formamidból (0,1 M, 3,6 ml) kiindulva. Szilikagél-kromatografálással (95:5 CH2Cl2/metanol), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,147 g) sárga por formájában, 87%¹os kitermeléssel.

A 43. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (0,03 g, 0,11 mmol), 3¹trifluoro-metilbenzoesavból (0,031 g, 0,16 mmol), trietil-aminból (0,078 ml, 0,43 mmol), O¹(7¹aza-benzotriazol55 1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (0,062 g, 0,11 mmol) és N,N-dimetil-formamidból (0,05 M, 2,0 ml) kiindulva. Szilikagél-kromatografálással (95:5 CH2Cl2/metanol), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet 60 (0,030 g) sárga por formájában, 61%¹os kitermeléssel. 50

58

1

HU 004 263 T2

(d6-DMSO): d 12,20 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 8,39–8,30 (m, 3H), 7,98 (d, 1H, J=7,4 Hz), 7,91 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,80 (dd, 1H, J=7,7, 7,5 Hz), 7,69 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,62–7,48 (m, 4H). HRMS: (M+H+) a C24H16N4O2F3 összegképlet alapján: 449,1225; talált: 449,1229. 1H–NMR

44. példa: 3¹Klór-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-benzamid

2

A 44. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (0,03 g, 0,11 mmol), 3¹klór-metil-benzoesavból (0,025 g, 0,16 mmol), trietil-aminból (0,078 ml, 5 0,43 mmol), O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (0,062 g, 0,11 mmol) és N,N-dimetil-formamidból (0,05 M, 2,0 ml) kiindulva. Szilikagél-kromatografálással (95:5 CH2Cl2/metanol), amit szintén analóg módon 10 hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,015 g) sárga por formájában, 33%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,18 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 6 10,41 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J=1,5 Hz), 8,09 (s, 1H), 15 7,98 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,91 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,72–7,65 (m, 3H), 7,62–7,47 (m, 5H). HRMS: (M+H+) a C23H16N4O2Cl összegképlet alapján: 415,0962; talált: 415,0981.

45. példa (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid; és (1S,2S)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il)-amid

A 45. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (30 mg, 0,11 mmol), ±¹transz-2-fenil-1-ciklopropánkarbonsavból (26 mg, 0,16 mmol), trietil-aminból (0,076 ml, 0,55 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (62 mg, 0,16 mmol) kiindulva, N,N-dimetilformamidban (1,0 ml). Szilikagél-kromatografálással (1:1 etil-acetát:hexán), amit szintén analóg módon hajtottuk végre, majd etil-acetát/dietil-éterbõl végzett eldörzsöléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet (6,5 mg, 0,015 mmol, a transz-diasztereomerek keveréke) sárga por formájában, 14%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,09 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 6 10,37 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,71–7,44 (m, 7H), 7,35–7,25 (m, 2H), 7,24–7,10 (m, 3H), 2,39 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,38 (m, 1H). LCMS: (M+H)– 419,1. 46. példa: 2¹(3¹Klór-fenil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)acetamid

A 46. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg 35 módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (30 mg, 0,11 mmol), (3¹klór-fenil)-ecetsavból (28 mg, 0,16 mmol), trietil-aminból (0,076 ml, 0,55 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (62 mg, 40 0,16 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (1,5 ml). Szilikagél-kromatografálással (1:1 etil-acetát:hexán), amit szintén analóg módon hajtottuk végre, majd metanollal végzett eldörzsöléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet (6,5 mg, 0,015 mmol) sárga por for45 májában, 14%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,10 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 6 10,17 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,70–7,18 (m, 11H), 3,69 (s, 1H), 3,50 (s, 1H). LCMS: (M+H)– 427,1. 50 47. példa: N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-4-tien-2-ilbutánamid 55

60 59

1

HU 004 263 T2

A 47. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (30 mg, 0,11 mmol), 4¹tien-2-il-butánsavból (24 mg, 0,16 mmol), trietil-aminból (0,076 ml, 0,55 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (62 mg, 0,16 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (1,5 ml). Szilikagél-kromatografálással (CH2Cl2-ban készült 5%¹os metanol, ahol 6%¹ra növekszik a metanoltartalom), amit szintén analóg módon hajtottuk végre, majd metanolban végzett eldörzsöléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet (6,5 mg, 0,015 mmol) sárga por formájában, 14%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,07 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 6 10,09 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,69–7,61 (m, 3H), 7,60–7,53 (m, 2H), 7,52–7,45 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 2,86 (t, 2H, J=7,53 Hz), 2,40 (t, 2H, J=7,35 Hz), 2,02–1,89 (m, 2H). LCMS: (M+H)– 427,1.

2

A 39. példa cím szerinti vegyületéhez (3,0 g, 9,39 mmol) DMSO¹t (20 ml) adagoltunk. Ehhez a félszuszpenzióhoz 2 N KOH-oldatot (19 ml, 37,8 mmol) adagoltunk. Az oldat sötétvörös színûre váltott, és a 5 keverést körülbelül 1,5 órán át szobahõmérsékleten folytattuk. A reakcióelegyet preparatív HPLC-vel tisztítottuk (5–60% CH3CN/H2O) 60 perc leforgása alatt. A terméket tartalmazó frakciókat liofilizálva kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,8 g) narancssárga szilárd 10 anyag formájában, 25%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,21 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 6 8,16 (d, 1H, J=1,0 Hz), 8,01 (d, 1H, J=1,0 Hz), 7,73–7,65 (m, 2H), 7,62–7,46 (m, 3H), 7,44 (s, 1H). LCMS: (M+H+) 306,1. 15 50. példa: 3¹(2¹Metil-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)propánamid 20

48. példa: 1¹Acetil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-piperidin-4karboxamid 25

A 48. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (30 mg, 0,11 mmol), 1¹acetil-piperidin-4-karbonsavból (28 mg, 0,16 mmol), trietil-aminból (0,076 ml, 0,55 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (62 mg, 0,16 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (1,5 ml). Szilikagél-kromatografálással (CH2Cl2-ban készült 5%¹os metanol, ahol 6%¹ra növekszik a metanoltartalom), amit szintén analóg módon hajtottuk végre, majd metanolban végzett eldörzsöléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet (12 mg, 0,028 mmol) sárga por formájában, 25%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,07 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 6 10,10 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,72–7,43 (m, 7H), 4,41 (d, 1H, J=15,07 Hz), 3,87 (d, 1H, J=14,13 Hz), 3,07 (t, 1H, J=12,81 Hz), 2,65–2,53 (m, 2H, részlegesen takart), 2,02 (s, 3H), 1,76–1,90 (m, 2H), 1,70–1,37 (m, 2H). LCMS: (M+H+) 430,1, (M+Na+) 452,1. 49. példa: 6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-karbonsav, káliumsó

Az 50. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (30 mg, 0,11 mmol), 3¹(2¹metil-fenil)-propánsavból (27 mg, 0,16 mmol), trietil-aminból (0,076 ml, 30 0,55 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (62 mg, 0,16 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (1,5 ml). Szilikagél-kromatografálással (CH2Cl2-ban készült 3%¹os metanol, ahol 5%¹ra növekszik a meta35 noltartalom), amit szintén analóg módon hajtottuk végre, majd metanolban végzett eldörzsöléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet (6 mg, 0,014 mmol) sárga por formájában, 13%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,08 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 6 10,10 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,72–7,42 (m, 7H), 40 7,26–7,05 (m, 4H), 2,96–2,87 (m, 2H), 2,64–2,55 (m, 2H, részlegesen takart), 2,32 (s, 3H). LCMS: (M+H)– 421,1. 45

51. példa: N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3-(1¹tritil-1Himidazol-4¹il)-propionamid

50

55 Az 51. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (hidroklorid) (31 mg, 0,10 mmol), 3¹(1¹tritil-1H-imi60 dazol-4¹il)-propionsavból (46 mg, 0,12 mmol), trietil60

1

HU 004 263 T2

aminból (0,021 ml, 0,15 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfátból (46 mg, 0,12 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,4 ml) és N,N-dimetil-formamidban (0,4 ml). Szilikagél-kromatografálással (5:4:1 hexán:CH2Cl2:metanol elegyben készült 3%¹os trietil-amin), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (40 mg, 0,062 mmol) sárga por formájában, 62%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (CDCl /d -metanol): d 8,21 (s, 1H), 7,65–7,25 3 4 (m, 15H, részlegesen takart), 7,10–7,02 (m, 8H), 6,65 (s, 1H), 2,99–2,89 (m, 2H), 2,71–2,62 (m, 2H). LCMS: (M+H+) 641,2. 52. példa: 3¹(1H-Imidazol-4¹il)-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)propionamid; vegyület trifluor-ecetsavval

5

2

amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (40 mg, 0,074 mmol) sárga por formájában, 74%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): 12,11 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 6 10,17 (s, 1H), 8,40 (széles s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,71–7,45 (m, 6H), 7,35–7,15 (m, 6H), 4,06 (m, 1H), 2,77–2,53 (m, 2H, részlegesen takart), 1,92 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). LCMS: (M+H+) 538,1, (M+Na+) 560,2, (M–H)– 536,0.

10 54. példa: (2S)-2-Amino-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-4fenil-butiramid; vegyület trifluor-ecetsavval 15

20

Az 52. példa szerinti eljárást a 20. példával analóg módon hajtottuk végre az 51. példa cím szerinti vegyületébõl (32 mg, 0,050 mmol) és CH2Cl2-ban készült 45%¹os trifluor-ecetsavból (1 ml). (A tritilcsoport eltávolítását a terc-butoxi-karbonil-csoport eltávolításával megegyezõ körülmények között végeztük.) A szintén analóg módon végzett izolálást követõen, majd további metanol/etil-acetát elegybõl és dietil-éterbõl végzett átkristályosítással kaptuk a cím szerinti vegyületet (16 mg, 0,031 mmol) sárga por formájában, 62%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): 13,95 (széles s, 1H), 12,10 (s, 6 1H), 10,40 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,70–7,63 (m, 3H), 7,62–7,47 (m, 5H), 7,38 (s, 1H), 3,02–2,93 (m, 2H), 2,78–2,70 (m, 2H). LCMS: (M+H+) 399,2.

Az 54. példa szerinti eljárást a 20. példával analóg módon hajtottuk végre az 53. példa szerinti vegyületbõl (30 mg, 0,056 mmol) és CH2Cl2-ban készült 45%¹os trifluor-ecetsavból (1 ml). Analóg módon végzett izolá25 lást követõen kaptuk a cím szerinti vegyületet (26 mg, 0,047 mmol) sárga por formájában, 84%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,22 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 6 10,47 (s, 1H), 8,38 (széles s, 3H), 8,13 (s, 1H), 7,72–7,66 (m, 2H), 7,64–7,49 (m, 4H), 7,36–7,28 30 (m, 2H), 7,27–7,19 (m, 4H), 4,05 (széles s, 1H), 2,77–2,65 (m, 2H), 2,21–2,09 (m, 2H). LCMS: (M+H+) 438,2, (M+Na+) 460,1, (M–H)– 436,1. 35

55. példa: N¹Metil-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-karboxamid

40

53. példa: [(S)-1-(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-il-karbamoil)-3fenil-propil]-karbaminsav-terc-butil-észter A 49. példa cím szerinti vegyületének (0,058 g, 0,17 mmol) DMSO-ban (4 ml) készült oldatához trietilamint (0,069 ml, 0,5 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátot (0,084 g, 0,22 mmol) adagoltunk. Körülbelül 5 perc el50 teltével tetrahidrofuránban készült 2 M metil-aminoldatot (0,5 ml, 0,25 mmol) adagoltunk, és az oldatot 2 órán át kevertük. A keveréket preparatív HPLC-módszerrel tisztítottuk (20–100% CH3CN/H2O, ami 0,1% HOAc¹t tartalmazott). A nyers frakciókat egyesítettük 55 és liofilizáltuk; így kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,0036 g), 6,7%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,46 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 6 8,58 (s, 1H), 8,20–7,90 (m, 2H), 7,85–7,35 (m, 6H), 2,79 (s, 3H). 60 LCMS: (M+H+) 319,1. 45

Az 53. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (hidroklorid) (31 mg, 0,10 mmol), (S)-2-terc-butoxi-karbonil-amino-4-fenil-vajsavból (34 mg, 0,12 mmol), trietil-aminból (0,021 ml, 0,15 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfátból (46 mg, 0,12 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,4 ml) és N,N-dimetil-formamidban (0,4 ml). Szilikagél-kromatografálással (5:4:1 hexán:CH2Cl2:metanol),

61

1

HU 004 263 T2

2

57. példa: 4¹Dimetil-amino-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)butiramid (hidrokloridsó)

56. példa: N¹[2¹(1H-Imidazol-4¹il)-etil]-6-oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8karboxamid 5

Az 56. példa szerinti eljárást az 58. példával analóg módon hajtottuk végre a 49. példa cím szerinti vegyületébõl (0,0956 g, 0,28 mmol), 2¹(1H-imidazol-4¹il)-etilamin-dihidrokloridból (0,0618 g, 0,34 mmol), trietilaminból (0,2 ml, 1,4 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfát (0,129 g, 0,34 mmol) DMSO-ban készült oldatából (6 ml). Preparatív HPLC-módszerrel (10–80% CH3CN/H2O), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,0021 g), 18%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,48 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 6 8,77 (t, 1H, J=5,7 Hz), 8,08 (s, H), 8,01 (s, 1H), 7,75–7,66 (m, 2H), 7,64–7,54 (m, 5H), 7,51 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,55–3,45 (m, 2H), 2,84–2,73 (t, 2H, J=7,2 Hz). LCMS: (M+H+) 399,1. Elemanalízis a C 22 H 18 N 6 O 2 .0,60 HCl.0,75 H 2 O összegképlet alapján: számított: C, 60,91; H, 4,67; N, 19,37; talált: C, 60,74; H, 4,74; N, 19,48.

10 Az 57. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (hidroklorid) (27 mg, 0,086 mmol), 4¹dimetilamino-vajsavból (hidroklorid) (17 mg, 0,104 mmol), tri15 etil-aminból (0,036 ml, 0,258 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfátból (40 mg, 0,104 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,3 ml), N,N-dimetil-formamidban (0,3 ml). Szilikagélkromatografálással (9:1 CH2Cl2:metanol oldatban ké20 szült 2%¹os trietil-amin) kaptuk a szabad bázist, amibõl HCl-dal savanyítva kaptuk a cím szerinti vegyületet (18 mg, 0,042 mmol) sárga por formájában, 49%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,10 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 6 25 10,21 (s, 1H), 9,60 (széles s, 1H, HCl), 8,13 (s, 1H), 7,69–7,46 (m, 7H), 3,15–3,04 (m, 2H), 2,80 (s, 6H, finom hasadással), 2,45 (t, 2H, részben eltakart), 2,02–1,90 (m, 2H). LCMS: (M+H+) 390,2.

58. példa: 6¹Oxo-2-fenil-N-(2¹piridin-2-il-etil)-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8karboxamid

A 49. példa cím szerinti vegyületének (0,0548 g, 0,16 mmol) DMSO-ban (1,8 ml) készült oldatához trietil-amint (0,0268 ml, 0,192 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfátot (0,0669 g, 0,176 mmol) adagoltunk. Körülbelül 5 perc elteltével 2¹piridin-2-il-etil-amint (0,0215 g, 0,176 mmol) adagoltunk, és az oldatot egész éjen át kevertük. A terméket preparatív HPLC-módszerrel tisztítottuk (5–35% CH3CN/H2O). A nyers frakciókat egyesítettük és liofilizáltuk; így kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,013 g) sárga por formájában, 20%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 10,37 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 6 8,51 (d, 1H, J=3,0 Hz), 8,01 (d, 2H, J=11 Hz), 7,49–7,71 (m, 7H), 7,20–7,29 (m, 2H), 3,62 (d, 1H, J=4,9 Hz), 3,02 (t, 1H, J=6,4 Hz). LCMS: (M+H) 410.

45

59. példa: terc-Butil-(1R)-1-ciklohexil-2-oxo-2[(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amino]-etilkarbamát

50

Az 59. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg 55 módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (70 mg, 0,25 mmol), (2R)-[(terc-butoxi-karbonil)amino]-(ciklohexil)-etánsavból (98 mg, 0,38 mmol), trietil-aminból (0,139 ml, 1,0 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor60 foszfátból (144 mg, 0,38 mmol) kiindulva, N,N-dimetil62

1

HU 004 263 T2

formamidban (2,0 ml), azzal az eltéréssel, hogy 24 óra elteltével (2R)-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-(ciklohexil)-etánsavat (32 mg, 0,13 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfátot (48 mg, 0,13 mmol) adagoltunk a reakció teljessé tétele érdekében. Szilikagél-kromatografálással (1:1 etil-acetát:hexán), amit szintén analóg módon hajtottuk végre, majd dietil-éterrel végzett eldörzsöléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet (90 mg, 0,17 mmol) sárga por formájában, 70%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,09 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 6 10,39 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,70–7,64 (m, 3H), 7,61–7,54 (m, 2H), 7,53–7,46 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 1,79–1,49 (m, 6H), 1,41–1,29 (m, 14H, contains singlet at 1,38). LCMS: (M+H)– 514,2. 60. példa: (2R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-(6¹oxo-2fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il)-etánamid-trifluor-acetát

(d6-DMSO): d 12,22 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 8,22 (széles s, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,72–7,66 (m, 3H), 7,64–7,49 (m, 4H), 3,72 (m, 1H), 1,91–1,59 (m, 6H), 1,29–1,14 (m, 5H, dietiléterrel részlegesen takart). LCMS: (M+H+) 416,2, (M+Na+) 438,2.

1H–NMR

5

10

61. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid

15

20

25

A 60. példa szerinti elõállítást a 20. példával analóg módon hajtottuk végre az 50. példa cím szerinti vegyületébõl (90 mg, 0,17 mmol) és 1:1 trifluorecetsav/CH2Cl2 oldatból (5 ml) kiindulva. A szintén analóg módon végrehajtott izolálást követõen, melynek során további, metanol/dietil-éterrel végrehajtott eldörzsölést követõen kaptuk a cím szerinti vegyületet (70 mg, 0,013 mmol) narancssárga/sárga por formájában, 78%¹os kitermeléssel.

2

30

35

A 61. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (198 mg, 0,72 mmol), (1R,2R)-2-fenil-ciklopropánkarbonsavból [175 mg, 1,08 mmol; az A. Thurkauf, és munkatársai., J. Med. Chem. 43, 3923–3932, (2000) szerint elõállítva], trietil-aminból (0,401 ml, 2,88 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-uróniumhexafluor-foszfátból (411 mg, 1,08 mmol) kiindulva, N,Ndimetil-formamidban (10,0 ml). Szilikagél-kromatografálással (CH2Cl2-ban készült 3%¹os metanol), amit szintén analóg módon hajtottuk végre, frit szûrõn történõ összegyûjtést és ezt követõen dietil-éterrel végzett mosást végezve kaptuk a cím szerinti vegyületet (86 mg, 0,20 mmol) sárga por formájában, 28%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,09 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 6 10,37 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,69–7,63 (m, 3H), 7,60–7,46 (m, 4H), 7,34–7,17 (m, 5H), 2,44–2,35 (m, 1H), 2,13–2,05 (m, 1H), 1,55–1,46 (m, 1H), 1,42–1,34 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 421,1.

Alternatív eljárás a 61. példa szerinti elõállításra

61(a)

61(b)

1. lépés: 2¹Fenil-6-[((1R,2R)-2-fenilciklopropánkarbonil)-amino]-1H-indol-4-karbonsavmetil-észter 61(a) elõállítása Az Intermedier 7(a) vegyületbõl (3,83 g, 12,64 mmol), (1R,2R)-2-fenil-ciklopropánkarbonsavból (2,27 mg, 13,97 mmol), trietil-aminból (3,52 ml,

55 25,28 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (5,31 g, 13,97 mmol) CH2Cl2-ban (6,5 ml) és N,N-dimetilformamidban (6,5 ml) történõ elõállítást a 11. példában leírtakkal analóg módon hajtottuk végre. Etil-acetátból 60 és telített vizes NaHCO3-oldatból végzett extrakciós 63

1

HU 004 263 T2

feldolgozással kaptuk a nyersterméket olaj formájában N,N-dimetil-formamidban. Dietil-étert (körülbelül 500 ml) és CH2Cl2¹t (80 ml) adagoltunk, és a keveréket lezártuk és erõteljesen kevertük egész éjen át, miközben az olaj egy zöldes-sárgásbarna szilárd anyaggá alakult, amit szûréssel összegyûjtöttük, dietil-éterrel, metanollal és vízzel mostuk. A szûrletet olajjá pároltuk és vizet adagoltunk a szilárd anyag második anyagának a kikristályosítására, amit szintén szûréssel összegyûjtöttünk és szintén metanollal és vízzel mostunk. A kivált és mosott szilárd anyagok adagjait egyesítve 4,18 g kívánt terméket kaptunk. Továbbá a végsõ szûrletet bepároltuk és szilikagél-kromatografálásnak vetettük alá 1:1 hexán:aceton elegyet alkalmazva, és így egy további kis adagját kaptuk a terméknek (0,275 mg). Az egyesített adagok szolgáltatták az Intermedier 61(a) vegyületet (4,46 g, 10,86 mmol) sárgásbarna szilárd anyag formájában, 86%¹os kitermeléssel. 2. lépés: 3¹Formil-2-fenil-6-[((1R,2R)-2-fenilciklopropánkarbonil)-amino]-1H-indol-4-karbonsavmetil-észter 61(b) elõállítása Az Intermedier 61(a) vegyületet (4,02 g, 9,79 mmol) CH2Cl2-ban oldottuk (80 ml) és Vilsmeierreagenssel (2,94 ml) kezeltük a 3. példa 4. lépésében leírtakhoz hasonló módon. Jeges hûtõ hõmérsékletén végzett körülbelül 10 perces keverést követõen az elegyet 10 percet szobahõmérsékleten tartottuk és a CH2Cl2 térfogatát vákuumban csökkentettük. Jégfürdõs hûtés és keverés mellett Na2CO3¹ot (körülbelül 1,2 g) vízben (10 ml) készült pasztaszerû oldat formájában adagoltunk a reakcióelegyhez. További vizet (20 ml) adagoltunk a reakció lassítása céljából. Metanolt (körülbelül 100 ml) adagoltunk, és a reakcióelegyet engedtük szobahõmérsékletre melegedni keverés közben, miközben gyenge gázfejlõdést figyelhettünk meg. 4 óra elteltével a keverék térfogatát vákuumban csökkentettük, CH2Cl2¹t adagoltunk úgy, hogy az oldószer összetétele megfeleljen a 4:1 CH2Cl2:metanol aránynak. A kivált Na2CO3¹ot szûréssel eltávolítottuk, és a szûrlet térfogatát vákuumban csökkentettük az oldószerként alkalmazott metanol nagy részének eltávolításával. Etil-acetátot adagoltunk, és ezt követõen a keveréket szárítottuk (Na2SO4), szûrtük és bepároltuk, így egy sárga szilárd anyagot kaptunk. Szilikagél-kromatografálással (eluens: 4:1 hexán:aceton elegy, amelyet 1:1 hexán:aceton eleggyé változtattunk) kaptuk az Intermedier 61(b) vegyületet (4,2 g, 9,64 mmol) sárga por formájában, körülbelül 98%¹os kitermeléssel. 3. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1R,2R)-2fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid elõállítása Az Intermedier 61(b) vegyület (4,1 g, 9,41 mmol), ecetsav (0,78 ml, 13,63 mmol) és H 2 NNH 2 .H 2 O (1,37 ml, 28,23 mmol) vízmentes metanolban (100 ml) készült oldatát a 3. példa 5. lépésében leírtakhoz hasonló módon refluxáltattuk. A kapott csapadékot szûréssel összegyûjtöttük és minimális mennyiségû meta-

2

nollal mostuk, így kaptuk a cím szerinti vegyületet (3,5 g, 8,28 mmol) sárga por formájában, 88%¹os kitermeléssel. 5

62. példa: (1S,2S)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid

10

A 62. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (79 mg, 0,28 mmol), (1S,2S)-2-fenil-ciklopropánkarbonsavból [60 mg, 0,37 mmol; az A. Thurkauf, és munkatársai, J. Med. Chem. 43, 3923–3932, (2000) 20 szerint elõállítva], trietil-aminból (0,160 ml, 1,14 mmol) és 0¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluor-foszfátból (141 mg, 0,37 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (10,0 ml). Szilikagélkromatografálással (CH2Cl2-ban készült 5%¹os meta25 nol), amit szintén analóg módon hajtottuk végre, majd metanolban végzett eldörzsöléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet (26 mg, 0,06 mmol) sárga por formájában, 22%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,10 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 6 10,37 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,72–7,43 (m, 7H), 30 7,35–7,26 (m, 2H), 7,24–7,17 (m, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,38 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 421,3, (M+Na+) 423,2. 15

35

63. példa: 6¹Oxo-2-fenil-N-[2¹(1H-tetraazol-5¹il)etil]-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6cd]indol-8karboxamid

40

A 63. példa szerinti eljárást az 58. példával analóg módon hajtottuk végre a 49. példa cím szerinti vegyületébõl (0,0989 g, 0,288 mmol), 2¹(1H-tetrazol-5¹il)-etilaminból (0,072 g, 0,317 mmol), trietil-aminból (0,0883 ml, 0,634 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol50 1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (0,121 g, 0,317 mmol), DMSO-ban (2 ml). Preparatív HPLC-módszerrel (25–80% CH3CN/H2O), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,002 g), 1,7%¹os kitermeléssel. 55 1H–NMR (d6-DMSO): d 12,50 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,83 (t, 1H, J=4,9 Hz), 8,05 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,51–7,62 (m, 4H), 3,64 (q, 2H, J=6,1 Hz), 3,14 (t, 2H, J=6,8 Hz). HRMS a C20H17N8O2 összegképlet alapján: számított: 401,1474 (M+H); talált: 401,1476. 60 45

64

1

HU 004 263 T2

2

64. példa: N¹[2¹(4¹Morfolinil)-etil]-6-oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8karboxamid

A 66. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (hidroklorid) (30 mg, 0,096 mmol), 2¹etil-szulfanilnikotinsavból (22 mg, 0,12 mmol), trietil-aminból 5 (0,020 ml, 0,14 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (46 mg, 0,12 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,4 ml) és N,N-dimetil-formamidban (0,4 ml). Szilikagél-kromatoA 64. példa szerinti eljárást az 58. példával analóg grafálással (szilika, etil-acetátban készült 3%¹os trietilmódon hajtottuk végre a 49. példa cím szerinti vegyüle- 10 aminnal elõöblítve, eluens: 19:6:1 etil-acetát:hetébõl (0,0991 g, 0,289 mmol), 2¹morfolin-4-il-etil-aminxán:metanolban készült 3%¹os trietil-amin), amit szinból (0,041 g, 0,317 mmol), trietil-aminból (0,0483 ml, tén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím sze0,347 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’rinti vegyületet (7 mg, 0,016 mmol) sárga por formájátetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (0,121 g, ban, 17%¹os kitermeléssel. 0,317 mmol), DMSO-ban (2 ml). Preparatív HPLC- 15 1H–NMR (d6-DMSO): d 12,15 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), módszerrel (10–80% CH3CN/H2O), amit szintén ana10,39 (s, 1H), 8,59 (s, 1H, finom hasadással), 8,22 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72–7,48 (m, lóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti ve6H), 7,25 (m, 1H), 3,21–3,10 (m, 2H, részlegesen gyületet (0,018 g), 15%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,48 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 8,62 takart), 1,35–1,23 (m, 3H). 6 (t, 1H, J=5,3 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,70 (d, 20 LCMS: (M+H+) 442,3, (M+Na+) 464,1. 2H, J=6,8 Hz), 7,51–7,62 (m, 4H), 3,57 (t, 4H, 67. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsavJ=4,3 Hz), 3,37–3,43 (m, 2H), 2,41 (széles s, 6H). (6¹oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indolHRMS a C23H24N5O3 összegképlet alapján: számított: 8¹il)-amid; és 418,1879 (M+H); talált: 418,1858. (1S,2S)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,625 dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid 65. példa: 6¹Oxo-N-[3¹(2¹oxo-1-pirrolidinil)-propil]2-fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8-karboxamid 30

A 65. példa szerinti eljárást az 58. példával analóg módon hajtottuk végre a 49. példa cím szerinti vegyületébõl (0,109 g, 0,319 mmol), 1¹(3¹amino-propil)-pirrolidin-2-onból (0,05 g, 0,351 mmol), trietil-aminból (0,0534 ml, 0,383 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (0,133 g, 0,351 mmol), DMSO-ban (2 ml). Preparatív HPLC-módszerrel (10–80% CH3CN/H2O), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,035 g), 26%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,54 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 6 8,66 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,70 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,53–7,62 (m, 4H), 3,23–3,37 (m, 6H), 2,21 (t, 2H, J=7,9 Hz), 1,89–1,96 (m, 2H), 1,72 (t, 2H, J=6,8 Hz). HRMS a C24H24N5O; összegképlet alapján: számított: 430,1879 (M+H); talált: 430,1899. 66. példa: 2¹Etil-szulfanil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)nikotinamid

35

40

45

50

A 67. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (szabad bázis) (21 mg, 0,105 mmol), ±¹transz-2fenil-1-ciklopropánkarbonsavból (20 mg, 0,126 mmol), trietil-aminból (0,044 ml, 0,315 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfátból (48 mg, 0,126 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,3 ml) és N,N-dimetil-formamidban (0,3 ml). Szilikagél-kromatografálással (5:4:1 hexán:CH2Cl2:metanol, majd 9:1 CH2Cl2:metanol), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (20 mg, 0,058 mmol) (transz-diasztereomerek keveréke) sárga por formájában, 55%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,72 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 6 10,25 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,56 (s, 1H, átfedések), 7,55 (s, 1H, átfedések), 7,46 (s, 1H), 7,37–7,13 (m, 5H), 2,39 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,39 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 345,4, (M+Na+) 367,3. 68. példa: 8¹(3¹Klór-benzil-amino)-2-fenil-1,5dihidro[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-6-on

55

60 65

1

HU 004 263 T2

A 7. példa cím szerinti vegyületének (hidroklorid) (40 mg, 0,13 mmol) és trietil-amin (0,053 ml, 0,38 mmol) N,N-dimetil-formamidban (0,9 ml) készült oldatához 1¹bróm-metil-3-klór-benzolt (0,17 ml, 0,13 mmol) adagoltunk csepegtetve, keverés mellett. Egész éjen át végzett keverést követõen a keveréket szilikagélen kromatografáltuk eluensként 2:1 hexán:etil-acetát elegyet alkalmazva, és így kaptuk izolálást követõen a cím szerinti vegyületet (36 mg, 0,090 mmol) sárga por formájában, 71%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,59 (s, 1H, kicserélõdések), 6 10,22 (s, 1H, kicserélõdések), 7,60–7,27 (m, 10H), 7,08 (s, 1H), 6,60 (t, 1H, J=4,9 Hz, kicserélõdések), 6,45 (s, 1H), 4,36 (m, 2H). LCMS: (M+H+) 401,3, 403,3. Elemanalízis a C23H17N4OCl.0,3 H2O összegképlet alapján: számított: C, 67,99; H, 4,37; N, 13,79; talált: C, 67,98; H, 4,35; N, 13,58. 69. példa: 8¹[bisz-(3¹Klór-benzil)-amino]-2-fenil-1,5dihidro[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-6-on

A cím szerinti vegyületet (7 mg, 0,013 mmol) a 68. példában leírt szintézis melléktermékeként izoláltuk sárga por formájában, 10%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -metanol): d 7,51–7,31 (m, 6H), 7,25–7,10 4 (m, 9H), 6,64 (s, 1H), 4,64 (s, 4H). LCMS: (M+H+) 525,3. 70. példa: N¹[2¹(Dimetil-amino)-etil]-6-oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8karboxamid-trifluor-acetát

A 70. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 49. példa cím szerinti vegyületébõl (0,08 g, 0,23 mmol), N,N-dimetil-etán-1,2-diaminból (0,0247 g, 0,28 mmol), trietil-aminból (0,17 ml, 1,2 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (0,106 g, 0,28 mmol), DMSO-ban (6 ml). Preparatív HPLC-módszerrel (20–100% CH3CN/H2O, ami 0,1% trifluorecetsavat tartalmaz), szintén analóg módon eljárva kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,0076 g) 6,8%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,53 (s, 1H), 10,54 (s, 1H), 6 9,30 (s, 1H), 8,84 (t, 1H, J=5,5 Hz), 8,12 (s, 1H),

5

10

2

8,04 (s, 1H), 7,75–7,67 (m, 2H), 7,66–7,53 (m, 3H), 7,52 (s, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,86 (s, 6H). LCMS: (M+H+) 376,1. HRMS: a C21H21N5O2.H összegképlet alapján: számított: 376,1774; talált: 376,1785. 71a. példa: (S)-2-Dimetil-amino-N-(6¹oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3fenil-propionamid (hidrokloridsó)

15

Az elõállítást a 7. példa cím szerinti vegyületébõl 20 (hidroklorid) (40 mg, 0,128 mmol), (S)-2-dimetil-amino3-fenil-propionsavból (30 mg, 0,154 mmol), trietil-aminból (0,071 ml, 0,512 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (59 mg, 0,154 mmol) CH2Cl2-ban (0,4 ml) és N,N25 dimetil-formamidban (0,4 ml) kiindulva, a 11. pédával analóg módon hajtottuk végre. Szilikagél-kromatografálással (eluens: CH2Cl2-ban készült 1,5% trietil-amin, majd 9:1 CH2Cl2:metanol elegyben készült 1,5%¹os trietil-amin), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, 30 kaptuk a cím szerinti vegyület szabad bázis formáját (46 mg, 0,10 mmol) három külön adag formájában, amit egyesítve 80%¹os kitermelést értünk el. Az adagok közül kettõt a 71(b), illetve 71(c) példában használtunk fel. A harmadik adaghoz (8 mg, 0,018 mmol) tetra35 hidrofuránt és dioxánban készült 1,2 ekvivalensnyi HCl-oldatot (4 M alapoldatból készült) adagoltunk. Bepárlást és dietil-éterrel és 1:1 CH2Cl2:hexán elegybõl végzett eldörzsöléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet (6 mg, 0,012 mmol) sárga por formájában, 67%¹os ki40 termeléssel a sóformára számítva. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,25 (s, 1H, kicserélõdések), 6 10,76 (széles s, 2H, kicserélõdések), 10,42 (s, 1H, kicserélõdések), 7,95 (s, 1H), 7,72–7,45 (m, 7H), 7,35–7,16 (m, 5H), 4,28 (m, 1H), 3,05–2,90 (m, 6H). 45 LCMS (szabad bázis): (M+H+) 452,3, (M+Na+) 474,3.

50

71b. példa: (S)-2-Dimetil-amino-N-(6¹oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3fenil-propionamid

55

A 71a. példából származó szabad bázis formájú (S)-2-dimetil-amino-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro60 1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3-fenil-propiona66

1

HU 004 263 T2

mid egyik adagját (13 mg, 0,029 mmol) 1:1 dietiléter:hexán elegyben eldörzsölve kaptuk a tiszta cím szerinti vegyületet (12 mg, 0,027 mmol) sárga por formájában, 93%¹os kitermeléssel az eldörzsölésre számítva. 71c. példa: (S)-2-Dimetil-amino-N-(6¹oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3fenil-propionamid; compound with (2R,3R)-2,3dihidroxi-szukcinsav

2

A 71a. példa szerinti szabad bázis formájú (S)-2dimetil-amino-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3-fenil-propionamid egyik adagját (22 mg, 0,049 mmol) 1:1 dietil-éter:hexán 5 elegyben eldörzsölve kaptuk a tiszta cím szerinti vegyületet (20 mg, 0,044 mmol). Ezt követõen egy adagot (10 mg, 0,022 mmol) kis mennyiségû, körülbelül 1:1 tetrahidrofurán:metanol elegyben oldottunk, és L¹borkõsavval (3,3 mg, 0,022 mmol) kezeltünk. A ka10 pott tiszta oldat illékony komponenseit argonáram alatt eltávolítottuk. A kapott sárga olajhoz dietil-étert és egy csepp metanolt adagolva egy finom sárga csapadékot kaptunk, amit dekantálással izoláltunk az oldószerbõl, és ezt követõen erõs vákuumban eltávolítottuk a mara15 dék illékony komponenseket; így kaptuk a cím szerinti vegyület tartarátsóját (13 mg, 0,022 mmol) kvantitatív kitermeléssel.

72. példa: N¹(2¹{4¹[(Metil-amino)-metil]-fenil}-6-oxo5,6-dihidro-1H¹[1,2]azepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)acetamid-trifluor-acetát

72(a)

TFA

1. lépés: Metil-6-(acetil-amino)-2-(3¹{[{[(1,1-dimetiletil)-oxi]-karbonil}-(metil)-amino]-metil}-fenil)-1Hindol-4-karboxilát 72(a) elõállítása A 73. példa szerinti Intermedier 73(c) vegyületnek (54 mg, 0,16 mmol) CH2Cl2-ban (2,5 ml) készült oldatához keverés közben 2,4,6-trimetil-piridint (0,11 ml, 0,80 mmol), majd metánszulfonsavanhidridet (42 mg, 0,23 mmol) adagoltunk. 3,5 óra elteltével további metánszulfonsavanhidridet (7 mg, 0,04 mmol) adagoltunk, és a keveréket további 1 órán át kevertük, majd tetrahidrofuránban készült metil-amint (2,0 ml, 2,0 M) adagoltunk, és a reakciókeveréket egész éjen át szobahõmérsékleten kevertük. Az illékony komponensek lepárlását követõen CH2Cl2¹t (2,0 ml), trietil-amint (0,064 ml, 0,46 mmol) és di¹terc-butil-dikarbonátot (50 mg, 0,23 mmol) adagoltunk, és a reakciókeveréket 2,5 órán át kevertük, majd az illékony komponenseket eltávolítottuk, és a nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítottuk eluensként 1:1 arányú etil-acetát:hexán elegyet alkalmazva; így kaptuk az Interme-

45

50

55

60

67

dier 72(a) vegyületet (46 mg, 0,10 mmol) 64%¹os kitermeléssel. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az N¹(2¹{4¹[(metilamino)-metil]-fenil}-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamidtrifluor-acetát elõállítása A 3. példa 4. lépésével analóg módon eljárva az Intermedier 72(a) vegyület (45 mg, 0,10 mmol) CH2Cl2ban (1,5 ml) készült oldatát elõre kikevert Vilsmeierreagenssel kezeltük, amely POCl 3 ¹ot (0,021 ml, 0,23 mmol) és N,N-dimetil-formamidot (0,05 ml, 0,65 mmol) tartalmazott. 2 óra elteltével vízben készült 2 N nátrium-acetát-oldatot adagoltunk, és a nyers 3¹formilezett terméket etil-acetát felhasználásával végzett extraktív feldolgozással izoláltuk. Az illékony komponensek lepárlását követõen metanolt (1,5 ml), H2NNH2.H2O¹t (0,015 ml, 0,31 mmol) és ecetsavat (0,010 ml, 0,17 mmol) adagoltunk, és a keveréket 70 °C olajfürdõn 45 percen át melegítettük. Tisztítást hajtottunk végre szilikagél kroamtografálással eluens-

1

HU 004 263 T2

ként 3:2 etil-acetát:hexán elegyet alkalmazva. A védett intermediert, az 1,1-dimetil-etil-{4¹[8¹(acetil-amino)-6oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2¹il]fenil}-metil-(metil)-karbamátot 1:1 arányú TFA/CH2Cl2

2

eleggyel (5 ml) kezeltük a 20. példával analóg módon. Izolálással kaptuk a cím szerinti vegyületet (2 mg, 0,004 mmol), 4%¹os kitermeléssel. LCMS: (M+H+) 362,3.

73. példa: N¹[2¹(3¹Dimetil-amino-metil-fenil)-6-oxo5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-2fluor-3-trifluor-metil-benzamid

73(b)

73(c)

73(d)

1. lépés: 2¹(3¹Acetoxi-metil-fenil-etinil)-3,5-biszacetil-amino-benzoesav-metil-észter 73(b) elõállítása (C6H5CN)2PdCl2 (0,8 g, 2 mmol), CuI (0,267 g, 1,4 mmol) és tri-terc-butil-foszfán (1,05 ml, 4 mmol) dioxánban (35 ml, 2,0 M) készült keverékét 22 °C¹on 0,25 órán át kevertük. Egymást követõen adagoltuk a következõket: diizopropil-amin (17,1 ml, 122 mmol), 6. példa szerinti Intermedier 6(b) vegyület (23 g, 69,9 mmol), ecetsav 3¹etinil-benzil-észter (17 g, 98,0 mmol) (elõállítását lásd fenn) és N,N-dimetilformamid (35 ml, 2,0 M). A reakciókeveréket 70 °C¹on 16 órán át kevertük. Etil-acetátot (300 ml) adagoltunk, és a sókat diatómaföldön szûrtük. Az oldószert csök-

kentett nyomáson eltávolítottuk, és a kapott szilárd 35 anyagot etil-acetáttal (15 ml), diklór-metánnal (50 ml) és dietil-éterrel (25 ml) eldörzsöltük. A csapadékot szûréssel összegyûjtöttük és dietil-éterben készült 5%¹os diklór-metánnal (100 ml) mostuk, és így kaptuk szárítást követõen az Intermedier 73(b) vegyületet (25,7 g), 40 87%¹os kitermeléssel, fehér por formájában. 1H–NMR (d -DMSO): d 10,35 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 6 8,21 (d, 1H, J=2,1 Hz), 8,08 (d, 1H, J=2,1 Hz), 7,58–7,38 (m, 4H), 5,12 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). 45 LCMS: (M–H+) 421,3. Az 1. lépés szerinti 73(a) vegyületet (ecetsav 3¹etinil-benzil-észter) a következõképpen állítottuk elõ:

1a–1c. lépések

73(a1)

73(a2)

73(a) 68

1

HU 004 263 T2

1a. lépés: A nyers 3¹trimetil-szilanil-etinilbenzaldehid 73(a1) elõállítása 3-Bróm-benzaldehidet (30 g, 162 mmol), etiniltrimetil-szilánt (30 ml, 211 mmol), trifenil-foszfint (2,13 g, 8 mmol), palládium(II)-acetátot (0,91 g, 4 mmol) és trietil-amint (540 ml, 0,3 M) 90 °C¹on 5 órán át melegítettünk, majd környezeti hõmérsékletre melegítettük, és a keveréket szûrtük, a szûrletet bepároltuk, és a maradékot szilikagél-kromatografálásnak vetettük alá (hexán – 4:96 dietil-éter/hexán), és így kaptuk a 3¹trimetil-szilanil-etinil-benzaldehid 73(a1) vegyületet. 1b. lépés: A nyers (3¹etinil-fenil)-metanol 73(a2) elõállítása Az 1. lépés szerinti 3¹trimetil-szilanil-etinilbenzaldehid 73(a1) metanolban (540 ml, 0,3 M) készült oldatához KF¹ot (18,8 g, 324 mmol) adagoltunk, és a kapott keveréket 22 °C¹on 6 órán át kevertük. 0 °C¹ra történõ hûtést követõen NaBH4¹t (6,13 g, 162 mmol) adagoltunk óvatosan fél óra alatt. Óvatosan telített vizes NH4Cl-oldatot adagoltunk, és az illékony anyagokat vákuumban eltávolítottuk. Etil-acetátot (200 ml) adagoltunk, és a szerves fázist vízzel és telített vizes NaCl-oldattal mostuk, MgSO4 felett szárítottuk és szûrtük. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítva kaptuk a nyers (3¹etinil-fenil)-metanol 73(a2) vegyületet. 1c. lépés: Ecetsav-3-etinil-benzil 73(a) elõállítása Az 1b. lépés szerinti nyers (3¹etinil-fenil)-metanolt 73(a2), ecetsavanhidridet (20 ml, 21 mmol), diizopropiletil-amint (85 ml, 486 mmol) és 4¹dimetil-amino-piridint (0,3963, 2 mmol) kevertünk CH2Cl2-ban (540 ml, 0,3 M) fél órán át. Óvatosan telített NH4Cl-oldatot (100 ml) adagoltunk, és a szerves fázist NaCl-oldattal mostuk, MgSO4 felett szárítottuk és szûrtük. Az illékony anyagok vákuumban történõ eltávolításával, majd szilikagélen végzett kromatografálással (hexánok – 12:88 dietil-éter/hexánok) kaptuk az ecetsav 3¹etinilbenzil 73(a) vegyületet (17,83 g) 63%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 7,32–7,01 (m, 4H), 4,85 (s, 6 2H), 4,01 (s, 1H), 1,89 (s, 3H). 2. lépés: 6¹Acetil-amino-2-(3¹hidroxi-metil-fenil)-1Hindol-4-karbonsav-metil-észter 73(c) elõállítása A 6. példa 4. lépésével analóg módon ciklizáltuk a Intermedier 73(b) vegyületet (24 g, 56,8 mmol) Intermedier 73(c) vegyületté (10,1 g), 52%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,89 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 6 8,35 (s, 1H), 7,89 (bs, 2H), 7,51 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,7, 7,5 Hz), 7,33 (széles s, 2H), 5,37 (dd, 1H, J=5,8, 5,7 Hz), 4,64 (d, 2H, J=5,65 Hz), 3,99 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). LCMS: (M+H+) 339,0. 3. lépés: 8¹Amino-2-(3¹dimetil-amino-metil-fenil)1,5-dihidro[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-6¹on 73(d) elõállítása Az Intermedier 73(c) vegyület (1 g, 3 mmol) diklórmetánban készült oldatához (0,1 M, 30 ml) 2,4,6-kollidint (1,56 ml, 12 mmol), majd (CH3SO2)2O¹t (0,62 g, 3,6 mmol) adagoltunk. 2 órás keverést követõen dimetilamint (etanolban készült 5,6 M oldat, 2,6 ml, 15 mmol) adagoltunk, és a reakciókeveréket 24 órán át 22 °C ¹on

5

10

15

20

25

30

35

2

kevertük. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítottuk, és a nyers keveréket metanolban (15 ml) oldottuk. Vízmentes dioxánban készült 4 M HCl-oldatot (15 ml, 60 mmol) adagoltunk óvatosan, és az oldatot 90 °C¹on 2,5 órán át melegítettük. 22 °C¹ra történt hûtést követõen az illékony anyagokat vákuumban eltávolítottuk, és a nyers 6¹amino-2-(3¹dimetil-amino-metil-fenil)-1H-indol4-karbonsav-metil-észtert formileztük és ciklizáltuk a 3. példa 4. és 5. lépésében leírtakkal analóg módon. Szilikagél-kromatografálással (90:10–75:25 CH2Cl2/izopropil-alkoholban készült 2 M ammóniaoldat) kaptuk az Intermedier 73(d) vegyületet (0,3 g, 0,9 mmol), 30%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,54 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 6 7,55–7,32 (m, 5H), 6,98 (d, 1H, J=1,3 Hz), 6,65 (d, 1H, J=1,4 Hz), 5,2 (bs, 2H), 3,49 (b, 2H), 2,20 (bs, 6H). LCMS: (M+H+) 334,2. 4. lépés: A cím szerinti vegyület, az N¹[2¹(3¹dimetilamino-metil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-2-fluor-3trifluor-metil-benzamid elõállítása Az Intermedier 73(d) vegyület (0,11 g, 0,4 mmol) elõállítását a 11. példával analóg módon hajtottuk végre 2¹fluor-3-trifluor-metil-benzoesavból (0,103 g, 0,6 mmol), trietil-aminból (0,183 ml, 1,6 mmol), O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluor-foszfátból (0,188 g, 0,6 mmol) és N,N-dimetil-formamidból (0,2 M, 1,7 ml) kiindulva. Szilikagél-kromatografálással (90:10–80:20 CH2Cl2/izopropil-alkoholban készült 2 M ammóniaoldat), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,11 g) sárga por formájában, 64%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,26 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 6 10,51 (s, 1H), 9,62 (b, 1H), 8,29 (d, 1H, J=1,4 Hz), 8,08–7,94 (m, 2H), 7,85–7,53 (m, 7H), 4,39 (s, 2H), 2,73 (s, 6H). LCMS: (M+H+) 524,2.

40 74. példa: Metil-1-[3¹(metil-amino)-propil]-6-oxo-2fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8karboxilát-trifluor-acetát 45

50

A 39. példa cím szerinti vegyületének (0,32 g, 1 mmol) vízmentes DMSO-ban (10 ml) készült oldatá55 hoz NaH¹et (ásványi olajban készült 60%¹os szuszpenzió, 0,088 g, 2,2 mmol) adagoltunk. A keveréket 5 percen át kevertük, majd 1,2-dibróm-propánt (0,24 g, 1,2 mmol) adagoltunk. A keveréket egész éjen át szobahõmérsékleten kevertük, majd metanolban készült 60 2 M metil-amin-oldatot (4 ml, 8 mmol) adagoltunk. 69

1

HU 004 263 T2

A keveréket preparatív HPLC-módszeres tisztításnak vetettük alá (20–50% CH3CN/H2O, ami 0,1% trifluorecetsavat tartalmaz). A legtisztább frakciókat egyesítettük és liofilizáltuk, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,0209 g), 4,1%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 10,61 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, 6 J=1,0 Hz), 8,22 (d, 1H, J=1,0 Hz), 7,70–7,55 (m, 5H), 7,07 (s, 1H), 4,41 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,92 (s, 3H), 2,80–2,60 (széles, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,95–1,75 (m, 2H). LCMS: (M+H+) 391,2. HRMS: Elemanalízis a C22H22N4O3.H összegképlet alapján: számított: 391,1770; talált: 391,1768. 75. példa: 6¹Oxo-2-fenil-N-((1,2-transz)-2-fenilciklopropil)-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-karboxamid

2

kevertük. A keveréket preparatív HPLC-tisztításnak vetettük alá (20–100% CH3CN/H2O, amely 0,1% trifluorecetsavat tartalmaz). A legtisztább frakciókat egyesítve és liofilizálva kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,018 g) 5 sárga por formájában, 14%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,47 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 6 8,68 (t, 1H, J=4,5 Hz), 8,09 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J=6,8 Hz), 7,51–7,62 (m, 4H), 7,24–7,41 (m, 5H), 4,80–4,84 (m, 1H), 3,46–3,54 (m, 2H). 10 HRMS a C25H21N4O3 összegképlet alapján: számított: 425,1614 (M+H); talált: 425,1633.

15

77. példa: 6¹Oxo-2-fenil-N-[3¹(trifluor-metil)-benzil]5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8karboxamid

20

A 75. példa szerinti elõállítást a 76. példával analóg módon hajtjuk végre a 49. példa cím szerinti vegyületébõl (0,34 g, 1 mmol), ±¹(1,2-transz)-2-fenil-ciklopropilamin-hidrokloridból (0,2 g, 1,2 mmol), trietil-aminból (0,28 ml, 2 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból kiindulva (0,46 g, 1,2 mmol), DMSO-ban (10 ml). Preparatív HPLC-módszerrel (20–100% CH 3 CN/H 2 O, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,0145 g), 3,5%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,46 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 6 8,88 (d, 1H, J=4,4 Hz), 8,10 (d, 1H, J=1,4 Hz), 8,02 (d, 1H, J=1,4 Hz), 7,75–7,66(m, 2H), 7,64–7,53 (m, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,32–7,25 (m, 2H), 7,23–7,10 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,23 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 421,1. 76. példa: N¹(2¹Hidroxi-2-fenil-etil)-6-oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8karboxamid

A 77. példa szerinti elõállítást a 76. példával analóg 25 módon hajtjuk végre a 49. példa cím szerinti vegyületébõl (0,1 g, 0,291 mmol), 3¹(trifluor-metil)-benzil-aminból (0,102 g, 0,582 mmol), trietil-aminból (0,081 ml, 0,582 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból kiindulva 30 (0,221 g, 0,582 mmol), DMSO-ban (2 ml). Preparatív HPLC-módszerrel (20–100% CH3CN/H2O, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,024 g), 18%¹os kitermeléssel. 35 1H–NMR (d6-DMSO): d 12,49 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 9,33 (t, 1H, J=6,0 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,52–7,72 (m, 10H), 4,58 (d, 3H, J=5,7 Hz). HRMS a C25H18N4O2F3 összegképlet alapján: számított: 463,1382 (M+H); talált: 463,1391. 40 78. példa: 6¹Oxo-2-fenil-N-(1¹fenil-etil)-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-karboxamid

45

A 78. példa szerinti elõállítást a 76. példával analóg módon hajtjuk végre a 49. példa cím szerinti vegyületébõl (0,103 g, 0,3 mmol), 1¹fenil-etil-aminból (0,0727 g, 0,6 mmol), trietil-aminból (0,084 ml, 0,6 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil55 urónium-hexafluor-foszfátból (0,228 g, 0,6 mmol) kiindulva, DMSO-ban (2 ml). Preparatív HPLC-módszerrel (20–100% CH3CN/H2O, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,0081 g) sárga 60 por formájában, 6,6%¹os kitermeléssel. 50

A 49. példa cím szerinti vegyületének (0,105 g, 0,306 mmol) DMSO-ban (2 ml) készült oldatához trietilamint (0,085 ml, 0,612 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N”-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfátot (0,232 g, 0,612 mmol) adagoltunk. Körülbelül 5 perc elteltével 2¹amino-1-fenil-etanolt (0,084 g, 0,612 mmol) adagoltunk, és a keveréket egész éjen át

70

1

HU 004 263 T2

(d6-DMSO): d 12,44 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 9,03 (d, 1H, J=7,9 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,51–7,62 (m, 4H), 7,41 (d, 2H, J=7,6 Hz), 7,32 (t, 2H, J=7,6 Hz), 7,22 (t, 1H, J=7,2 Hz), 5,16–5,25 (m, 1H), 1,51 (d, 3H, J=6,8 Hz). HRMS a C25H21N4O2 összegképlet alapján: számított: 409,1665 (M+H); talált: 409,1679. 1H–NMR

79. példa: N¹[1¹(4¹Fluor-fenil)-etil]-6-oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8karboxamid

2

(d6-DMSO): d 12,45 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 9,01 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,15 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J=6,8 Hz), 7,51–7,62 (m, 4H), 7,18–7,28 (m, 4H), 5,56–5,64 (m, 1H), 2,79–3,06 (m, 2H), 1,98–2,46 (m, 2H). HRMS a C25H20N4O2F összegképlet alapján: számított: 427,1570 (M+H); talált: 427,1584.

1H–NMR

5

10

81. példa: 6¹Oxo-2-fenil-N¹(1,2,3,4tetrahidronaftalén-1¹il)-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-karboxamid

15

A 79. példa szerinti elõállítást a 76. példával analóg módon hajtjuk végre a 49. példa cím szerinti vegyületébõl (0,0979 g, 0,285 mmol), 1¹(4¹fluorofenil)-etil-aminból (0,0793 g, 0,57 mmol), trietil-aminból (0,079 ml, 0,57 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (0,217 g, 0,57 mmol) kiindulva, DMSO-ban (2 ml). Preparatív HPLC-módszerrel (20–100% CH3CN/H2O, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,0043 g) sárga por formájában, 3,5%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,44 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 6 9,03 (d, 1H, J=7,9 Hz), 8,13 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J=6,8 Hz), 7,51–7,62 (m, 4H), 7,42–7,47 (m, 2H), 7,12–7,18 (m, 2H), 5,15–5,24 (m, 1H), 1,50 (d, 3H, J=7,2 Hz). HRMS a C25H20N4O2F összegképlet alapján: számított 427,1570 (M+H); talált: 427,1584. 80. példa: N¹(2,3-Dihidro-1H-inden-1¹il)-6-oxo-2fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8karboxamid

A 81. példa szerinti elõállítást a 76. példával analóg 20 módon hajtjuk végre a 49. példa cím szerinti vegyületébõl (0,103 g, 0,3 mmol), 1,2,3,4-tetrahidronaftalén-1-ilaminból (0,0883 g, 0,6 mmol), trietil-aminból (0,084 ml, 0,6 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (0,228 g, 25 0,6 mmol) kiindulva, DMSO-ban (2 ml). Preparatív HPLC-módszerrel (20–100% CH3CN/H2O, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,0136 g) sárga por formájában, 10%¹os kitermeléssel. 30 1H–NMR (d6-DMSO): d 12,44 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 9,01 (d, 1H, J=8,7 Hz), 8,15 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J=6,8 Hz), 7,51–7,62 (m, 4H), 7,10–7,23 (m, 4H), 5,23–5,30 (m, 1H), 2,75–2,81 (m, 2H), 1,96–2,01 (m, 2H), 1,74–1,90 (m, 2H). 35 HRMS a C27H23N4O2 összegképlet alapján: 435,1821 (M+H); talált: 435,1810.

40

82. példa: N¹[1¹Metil-1-(4¹metil-fenil)-etil]-6-oxo-2fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8karboxamid

45

A 80. példa szerinti elõállítást a 76. példával analóg módon hajtjuk végre a 49. példa cím szerinti vegyületébõl (0,1 g, 0,291 mmol), 2,3-dihidro-1H-inden-1-ilaminból (0,0775 g, 0,582 mmol), trietil-aminból (0,081 ml, 0,582 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (0,221 g, 0,582 mmol) kiindulva, DMSO-ban (2 ml). Preparatív HPLC-módszerrel (20–100% CH3CN/H2O, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,0045 g) sárga por formájában, 3,7%¹os kitermeléssel.

A 82. példa szerinti elõállítást a 76. példával analóg módon hajtjuk végre a 49. példa cím szerinti vegyületé50 bõl (0,103 g, 0,3 mmol), 1¹metil-1-(4¹metil-fenil)-etilaminból (0,0895 g, 0,6 mmol), trietil-aminból (0,084 ml, 0,6 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (0,228 g, 0,6 mmol) kiindulva, DMSO-ban (2 ml). Preparatív 55 HPLC-módszerrel (20–100% CH3CN/H2O, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,0304 g) sárga por formájában, 23%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,41 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 6 8,60 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (d, 2H, 60 71

1

HU 004 263 T2

J=6,80 Hz), 7,51–7,62 (m, 4H), 7,26 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,08 (d, 2H, J=7,9 Hz), 2,25 (s, 3H), 1,67 (s, 6H). HRMS a C27H25N4O2 összegképlet alapján: számított: 437,1978 (M+H); talált: 437,1987.

2

83b. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹dimetil-amino-metil-fenil)-6-oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid HCl-só 5

83a. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹dimetil-amino-metil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid 10

A 83a. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 73. példa Intermedier 73(d) kiindulási vegyületébõl (0,11 g, 0,33 mmol), (1R,2R)-2-fenil-ciklopropánkarbonsavból (0,08 g, 0,5 mmol), trietilaminból (0,183 ml, 1,32 mmol), O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (0,188 g, 0,5 mmol) és N,N-dimetil-formamidból (0,2 M, 1,7 ml) kiindulva. Szilikagél-kromatografálással (90:10–80:20 CH2Cl2/izopropil-alkoholban készült ammóniaoldat) kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,12 g) sárga por formájában, 76%¹os kitermeléssel.

A 83a. példa cím szerinti vegyületét (0,075 g, 15 0,16 mmol) diklór-metánban (1,0 ml) kezeltük dioxánban készült 4 M HCl-dal (0,043 ml, 0,17 mmol). Szárazra történt töményítést követõen kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,08 g) kvantitatív kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,19 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 6 20 10,44 (s, 1H), 10,02 (b, 1H), 8,20 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, 1H, J=7,4 Hz), 7,71–7,59 (m, 4H), 7,34–7,17 (m, 5H), 4,38 (d, 1H, J=5,0 Hz), 2,78 (d, 6H, J=4,6 Hz), 2,45–2,37 (m, 1H), 2,14–2,07 (m, 1H), 1,56–1,47 (m, 1H), 1,42–1,35 25 (m, 1H). HRMS: (M+H+) a C29H28N5O2 összegképlet alapján: számított: 478,2243; talált: 478,2261.

84. példa: N¹(2¹Hidroxi-metil-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid

84(a)

84(b)

84(c)

84(d) 1. lépés: 3,5-bisz-Acetil-amino-2-(3¹hidroxiprop-1-inil)-benzoesav-metil-észter 84(a) elõállítása A 6. példa szerinti Intermedier 6(b) vegyületet (10 g, 30,4 mmol) és propargil-alkoholt reagáltattunk a 73. példa 1. lépésével analóg módon. Az Interme-

55 dier 84(a) vegyületet (0,85 g) 9%¹os kitermeléssel kaptuk. 1H–NMR (d -DMSO): d 10,29 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 6 8,30 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 5,34 (t, 1H, J=5,84 Hz), 4,38 (d, 2H, J=5,84 Hz), 3,83 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 60 2,05 (s, 3H). 72

1

HU 004 263 T2

2. lépés: 3,5-bisz-Acetil-amino-2-[3¹ (terc-butil-difenil-szilanil-oxi)-prop-1inil]-benzoesav-metil-észter 84(b) elõállítása Klór-terc-butil-difenil-szilánt (1,3 g, 2 mmol), imidazolt (0,54 g, 7,9 mmol) és Intermedier 84(a) vegyületet (0,48 g, 1,6 mmol) kevertünk N,N-dimetil-formamidban (0,2 M, 15 ml) 0,5 órán át 22 °C¹on. Metanolt adagoltunk, és az illékony anyagokat vákuumban eltávolítottuk, és etil-acetátot (50 ml) adagoltunk. A szerves fázist 1 N vizes HCl-oldattal és NaCl-oldattal mostuk, MgSO4 fölött szárítottuk, szûrtük, és az illékony anyagokat vákuumban eltávolítottuk. Szilikagél-kromatografálással (80:20 etil-acetát/hexánok) kaptuk az Intermedier 84(b) vegyületet (0,5 g), 59%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 10,31 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 6 8,25 (d, 1H, J=1,8 Hz), 8,00 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,74–7,68 (m, 4H), 7,50–7,41 (m, 6H), 4,67 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,01 (s, 9H). LCMS: (M–H+) 541,1. 3. lépés: 6¹Acetil-amino-2-(terc-butil-difenil-szilaniloxi-metil)-1H-indol-4-karbonsav-metil-észter 84(c) elõállítása Az 5. példa 5. lépésével analóg módon, az Intermedier 84(b) vegyületet (0,46 g, 0,84 mmol) reagáltatva kaptuk az Intermedier 84(c) vegyületet (0,24 g), 57%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,36 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 6 8,25 (s, 1H), 7,78 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,74–7,66 (m,

5

10

15

20

25

30

2

4H), 7,50–7,41 (m, 6H), 6,72 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,03 (s, 9H). LCMS: (M–H+) 499,1. 4. lépés: N¹[2¹(terc-Butil-difenil-szilanil-oxi-metil)-6oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il]-acetamid 84(d) elõállítása A 3. példa 4. és 5. lépésével analóg módon az Intermedier 84(c) vegyületet (0,2 g, 0,4 mmol) formilezve és ciklizálva kaptuk az Intermedier 84(d) vegyületet (0,14 g), 69%¹os kitermeléssel. LCMS: (M–H+) 509,1. 5. lépés: A cím szerinti vegyület, az N¹(2¹hidroximetil-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid elõállítása Az Intermedier 84(d) vegyület (0,085 g, 0,17 mmol) tetrahidrofuránban készült oldatához (0,1 M, 1,6 ml) 1 M tetrahidrofuránban készült tetrabutil-ammóniumfluoridot (0,184 ml, 0,18 mmol) adagoltunk. A keveréket 22 °C¹on 2 órán át kevertük, és a sárga szilárd anyagot szûréssel összegyûjtöttük és metanollal (5,0 ml) és dietil-éterrel (5,0 ml) mosva kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,029 g), 64%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,74 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 6 10,02 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J=1,3 Hz), 7,54 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,47 (dd, 1H, J=5,5, 5,5 Hz), 4,68 (d, 2H, J=5,4 Hz). LCMS: (M+H+) 273,1. HRMS: (M+H+) a C13H13N4O3 összegképlet alapján: számított: 273,1001; talált: 273,0988.

85. példa: Ecetsav-3-{6¹oxo-8-[((1R,2R)-2-fenilciklopropánkarbonil)-amino]-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2¹il}-benzil-észter

85(a)

85(b)

73

1

HU 004 263 T2

1. lépés: 2¹(3¹Hidroxi-metil-fenil)-6-[(1R,2R)(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)-amino]-1H-indol-4karbonsav-metil-észter 85(a) elõállítása A 73. példából származó Intermedier 73(c) vegyületet (1,8 g, 5 mmol) metanolban (22 ml) oldottuk. Dioxánban készült 4 M HCl¹ot (22 ml, 75 mmol) adagoltunk óvatosan, majd az oldatot 90 °C¹on 1 órán át melegítettük. 22 °C¹ra történõ hûtést követõen az illékony anyagokat vákuumban eltávolítottuk, így kapva a 6¹amino-2-(3¹hidroxi-metil-fenil)-1H-indol-4-karbonsavmetil-észtert, amit ezt követõen egyesítettünk (1R,2R)2-fenil-ciklopropánkarbonsavval (2 g, 12,5 mmol), trietil-aminnal (3,5 ml, 25 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfáttal (4,7 g, 12,5 mmol) N,N-dimetil-formamidban (0,2 M, 25 ml), és a keveréket 22 °C¹on 12 órán át kevertük. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítottuk, és a nyers keveréket metanolban (25 ml, 0,2 M) feloldottuk és K2CO3-tal kezeltük (1,38 g, 10 mmol) 1 órán át 22 °C¹on. A K2CO3 feleslegét szûréssel eltávolítottuk és ecetsavat (2 csepp) adagoltunk a szûrlethez. A szûrlet bepárlását követõen a maradékot szilikagél-kromatografálásnak vetettük alá (90:10–100:0 etilacetát/hexán), és így kaptunk az Intermedier 85(a) vegyületet (1,1 g, 2,5 mmol), 50%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,83 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 6 8,25 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,75 (d, 1H, J=7,9 Hz), 7,43 (dd, 1H, J=7,7, 7,5 Hz), 7,35–7,17 (m, 7H), 5,30 (dd, 1H, J=5,8, 5,6 Hz), 4,59 (d, 2H, J=5,4 Hz), 2,45–2,36 (m, 1H), 2,14–2,07 (m, 1H), 1,58–1,47 (m, 1H), 1,42–1,34 (m, 1H). HRMS: (M+H+) a C27H25N2O4 összegképlet alapján: számított: 441,1828; talált: 441,1814. 2. lépés: 2¹(3¹Acetoxi-metil-fenil)-6-[(1R,2R)(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)-amino]-1H-indol-4karbonsav-metil-észter 85(b) elõállítása Az Intermedier 85(a) vegyületnek (1,1 g, 2,3 mmol) etil-acetátban (22 ml, 0,1 M) készült szuszpenziójához 4¹(dimetil-amino)-piridint (0,28 g, 2,3 mmol) és ecetsavanhidridet (0,47 g, 4,6 mmol) adagoltunk. A keveréket 22 °C¹on 1 órán kevertük, majd az illékony anyagokat vákuumban eltávolítottuk. Szilikagél-kromatografálással (70:30–100:0 etil-acetát/hexánok) kaptunk az Intermedier 85(b) vegyületet (1,1 g, 2,3 mmol) kvantitatív kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,85 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 6 8,26 (s, 1H), 7,92–7,81 (m, 3H), 7,49 (dd, 1H, J=7,7, 7,6 Hz), 7,37–7,13 (m, 7H), 5,15 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,45–2,36 (m, 1H), 2,14–2,07 (m, 1H), 1,58–1,47 (m, 1H), 1,42–1,34 (m, 1H). HRMS: (M+H–) a C29H27N2O5 összegképlet alapján: 483,1920; talált: 483,1945. 3. lépés: A cím szerinti vegyület, az ecetsav-3{6¹oxo-8-[((1R,2R)-2-fenil-ciklopropánkarbonil)amino]-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol2¹il}-benzil-észter elõállítása A 3. példa 4. és 5. lépésével analóg módon az Intermedier 85(b) vegyületet (0,75 g, 1,56 mmol) formileztük és ciklizáltuk. Szilikagél-kromatográfiás tisztítással (40:60–100:0 etil-acetát/hexánok) kaptuk a cím

2

szerinti vegyületet (0,505 g, 1,03 mmol) sárga por formájában, 66%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,13 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 6 10,39 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,68–7,45 (m, 6H), 7,34–7,17 (m, 5H), 5,18 (s, 2H), 2,50–2,34 (m, 5 1H), 2,14–2,07 (m, 4H), 1,58–1,47 (m, 1H), 1,43–1,35 (m, 1H). HRMS: (M+H+) a C29H25N4O4 összegképlet alapján: 493,1876; talált: 493,1882. 10 Elemanalízis a C29H24N4O4.0,4 H2O összegképlet alapján: számított: C, 69,70; H, 5,00; N, 11,21; talált: C, 69,71; H, 5,03; N, 11,33.

15

86. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹hidroxi-metil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid

20

25

30

35

40

45

A 85. példa cím szerinti vegyületét (0,288 g, 0,58 mmol) és K2CO3¹ot (0,161 g, 1,17 mmol) metanolban (0,2 M, 1,7 ml) és tetrahidrofuránban (0,2 M, 1,7 ml) kevertük 1,5 órán át kevertük 22 °C¹on. Az oldat szûrését és 2 csepp jégecettel végzett savanyítását követõen az illékony anyagokat vákuumban eltávolítottuk. Szilikagél-kromatografálással (40:60–0:100 hexán/etil-acetát) kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,26 g) sárga por formájában, 95%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,11 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 6 10,36 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J=1,0 Hz), 7,64 (d, 1H, J=1,0 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,55–7,17 (m, 9H), 5,35 (dd, 1H, J=5,8, 5,6 Hz), 4,60 (d, 2H, J=5,6 Hz), 2,45–2,36 (m, 1H), 2,14–2,07 (m, 1H), 1,58–1,47 (m, 1H), 1,42–1‚34 (m, 1H). LCMS: (M–H+) 449,1. Elemanalízis a C27H22N4O3.0,1 CH2Cl2.0,1 C2H5O2CCH3 összegképlet alapján: számított: C, 70,61; H, 4,96; N, 11,98; talált: C, 70,01; H, 4,95; N, 11,95. 87. példa: N¹(2,4-Difluor-benzil)-6-oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8karboxamid

50

A 87. példa szerinti elõállítást a 76. példával analóg módon hajtjuk végre a 49. példa cím szerinti vegyületé55 bõl (0,102 g, 0,297 mmol), 2,4-difluorobenzil-aminból (0,085 g, 0,594 mmol), trietil-aminból (0,083 ml, 0,594 mmol) és O¹(7¹aza-benzotiazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (0,226 g, 0,594 mmol) kiindulva, DMSO-ban (2 ml). Preparatív 60 HPLC-módszerrel (20–100% CH3CN/H2O, amely 0,1% 74

1

HU 004 263 T2

2

trifluor-ecetsavat tartalmaz), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,0044 g) sárga por formájában, 3,4%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,48 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 6 9,20 (t, 1H, J=5,5 Hz), 8,13 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 5 7,71 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,52–7,62 (m, 4H), 7,40–7,47 (m, 1H), 7,16–7,25 (m, 1H), 7,03–7,10 (m, 1H), 4,49 (d, 2H, J=5,3 Hz). HRMS a C24H17N4O2F2 összegképlet alapján: számított: 431,1320 (M+H); talált: 431,1324. 10 88. példa: 4¹[2¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-il-karbamoil)etil]-piperidin-1-karbonsav-terc-butil-észter

A 88. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (hidroklorid) (44 mg, 0,141 mmol), 4¹(2¹karboxietil)-piperidin-1-karbonsav-terc-butil-észterbõl (43 mg, 0,169 mmol), trietil-aminból (0,059 ml, 0,423 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluor-foszfátból (64 mg, 0,169 mmol) kiindulva, CH 2 Cl 2 -ban (0,4 ml) és N,N-dimetil-formamidban (0,4 ml). Szilikagél-kromatografálással (eluens: 8:5:2 CH2Cl2:hexán:metanol), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (62 mg, 0,120 mmol) sárga por formájában, 85%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,15 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 6 10,06 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,70–7,46 (m, 7H), 3,96–3,87 (m, 2H), 2,75–2,63 (m, 2H), 2,42–2,34 (m, 2H), 1,72–1,55 (m, 5H), 1,40 (s, 9H), 1,06–0,98 (m, 2H). LCMS: (M+H+) 416,3, (M+Na+) 538,3. 89. példa: (E)-N-(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3-fenilakrilamid

A 89. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (hidroklorid) (40 mg, 0,128 mmol), (E)-3-fenil-akrilsavból (23 mg, 0,154 mmol), trietil-aminból (0,054 ml, 0,384 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (59 mg, 0,154 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,4 ml) és N,Ndimetil-formamidban (0,4 ml). Szilikagél-kromatografálással (eluens: 2:1 hexán:aceton), amit szintén analóg módon hajtottuk végre, metanollal való eldörzsölést követõen kaptuk a cím szerinti vegyületet (47 mg, 0,116 mmol), sárga por formájában, 90%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,14 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 6 10,40 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,71–7,40 (m, 13H), 15 6,87 (d, 1H, J=16,2 Hz). LCMS: (M+H+) 407,1, (M+Na+) 429,0, (M–H–) 405,2. Elemanalízis a C25H18N4O2.2,7 H2O összegképlet alapján: számított: C, 65,98; H, 5,18; N, 12,31; talált: C, C, 65,62; H, 4,63; N, 12,10. 20 90. példa: (2E,4E)-Hexa-2,4-diénsav-(6¹oxo-2fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il)-amid 25

30

A 90. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyüle35 tébõl (hidroklorid) (41 mg, 0,131 mmol), (2E,4E)-hexa2,4-diénsavból (18 mg, 0,157 mmol), trietil-aminból (0,055 ml, 0,393 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (60 mg, 0,157 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,4 ml) és 40 N,N-dimetil-formamidban (0,4 ml). Szilikagél-kromatografálással (eluens: 2:1 hexán:aceton), amit szintén analóg módon hajtottuk végre, metanollal való eldörzsölést követõen kaptuk a cím szerinti vegyületet (8 mg, 0,022 mmol) sárga por formájában, 16%¹os ki45 termeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,13 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 6 10,21 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,71–7,48 (m, 7H), 7,15 (m, 1H), 6,38–6,07 (m, 3H), 1,84 (d, 3H, J=5,8 Hz). LCMS: (M+H+) 371,1, (M+Na+) 393,0. 50

91. példa: (2R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-(6¹oxo-2fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il)-acetamid (hidroklorid)

75

1

HU 004 263 T2

Az 59. példa vegyületét (210 mg, 0,41 mmol) dioxánban készült 4 M oldattal kezeltük, és egy erõsen lezárt edényben kavartuk az iszapszerû anyagot körülbelül 4 órán át, majd az illékony komponenseket eltávolítottuk és dietil-étert adagoltunk és néhányszor bepárlást végeztünk. A kapott szilárd anyagot feloldottuk metanolban, kicsapattuk dietil-éterrel és összegyûjtöttük, így kaptuk a cím szerinti vegyületet (161 mg, 0,36 mmol) sárga por formájában, 87%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,27 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 6 10,44 (s, 1H), 8,36 (széles s, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,78–7,64 (m, 3H), 7,63–7,48 (m, 4H), 3,81 (széles s, 1H), 1,91–1,58 (m, 6H), 1,31–1,00 (m, 5H). LCMS: (M+H+) 416,1‚ (M+Na+) 438,2. Elemanalízis a C24H25N5O2.1,5 HCl.2,0 H2O összegképlet alapján: számított: C, 56,94; H, 6,07; N, 13,84; talált: C, 57,20; H, 6,01; N, 13,57. 92. példa: N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3-piperidin-4il-propionamid; vegyület trifluor-ecetsavval

A 92. példa szerinti eljárást a 20. példával analóg módon hajtottuk végre a 88. példa cím szerinti vegyületébõl (52 mg, 0,101 mmol) és CH2Cl2-ban készült 45%¹os trifluor-ecetsav-oldatból (1 ml) kiindulva. A szintén analóg módon végzett izolálást követõen kaptuk a cím szerinti vegyületet (50 mg, 0,084 mmol) sárga por formájában, 82%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,07 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 6 10,09 (s, 1H), 8,45 (széles s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,70–7,44 (m, 7H), 3,31–3,20 (m, 2H, részben takart), 2,93–2,76 (m, 2H), 2,41–2,31 (m, 2H), 1,91–1,76 (m, 2H), 1,64–1,49 (m, 3H), 1,38–1,19 (m, 2H). Elemanalízis a C24H25N5O2.1,5 TFA 0,8 H2O összegképlet alapján: számított: C, 53,64; H, 4,75; N, 11,58; talált: C, 53,59; H, 4,74; N, 11,55.

2

0,612 mmol) kiindulva, DMSO-ban (2 ml). Preparatív HPLC-módszerrel (20–100% CH3CN/H2O, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet 5 (0,0235 g) sárga por formájában, 19%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,44 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 6 9,03 (d, 1H, J=7,9 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,70 (d, 2H, J=6,8 Hz), 7,51–7,62 (m, 4H), 7,42 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,30–7,36 (m, 2H), 7,20–7,24 (m, 10 1H), 5,16–5,25 (m, 1H), 1,50 (d, 3H, J=7,2 Hz). HRMS a C25H21N4O2 összegképlet alapján: számított: 409,1665 (M+H); talált: 409,1666. 15

94. példa: 6¹Oxo-2-fenil-N-[(1S)-1-fenil-etil]-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8karboxamid

20

A 94. példa szerinti elõállítást a 76. példával analóg 25 módon hajtjuk végre a 49. példa cím szerinti vegyületébõl (0,0976 g, 0,284 mmol), (1S)-1-fenil-etil-aminból (0,0688 g, 0,568 mmol), trietil-aminból (0,079 ml, 0,568 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (0,216 g, 30 0,568 mmol) kiindulva, DMSO-ban (2 ml). Preparatív HPLC-módszerrel (20–100% CH3CN/H2O, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,0197 g) sárga por formájában, 17%¹os kiterme35 léssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,44 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 6 9,04 (d, 1H, J=7,9 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,70 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,51–7,62 (m, 4H), 7,42 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,30–7,36 (m, 2H), 7,20–7,24 (m, 1H), 5,16–5,25 (m, 1H), 1,50 (d, 3H, J=7,2 Hz). 40 HRMS a C25H21N4O2 összegképlet alapján: számított: 409,1665 (M+H); talált: 409,1666.

45 93. példa: 6¹Oxo-2-fenil-N-[(1R)-1-fenil-etil]-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8karboxamid

95. példa: N¹[1¹(4¹Klór-fenil)-etil]-6-oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8karboxamid

50

A 93. példa szerinti elõállítást a 76. példával analóg módon hajtjuk végre a 49. példa cím szerinti vegyületébõl (0,105 g, 0,306 mmol), (1R)-1-fenil-etil-aminból (0,0742 g, 0,612 mmol), trietil-aminból (0,085 ml, 0,612 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (0,233 g,

A 95. példa szerinti elõállítást a 76. példával analóg módon hajtjuk végre a 49. példa cím szerinti vegyületé55 bõl (0,104 g, 0,303 mmol), 1¹(4¹klór-fenil)-etil-aminból (0,0943 g, 0,606 mmol), trietil-aminból (0,084 ml, 0,606 mmol) és 0¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (0,23 g, 0,606 mmol) kiindulva, DMSO-ban (2 ml). Preparatív 60 HPLC-módszerrel (20–100% CH3CN/H2O, amely 0,1% 76

1

HU 004 263 T2

trifluor-ecetsavat tartalmaz), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,0025 g) sárga por formájában, 1,9%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,45 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 6 9,06 (d, 1H, J=7,9 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,70 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,51–7,62 (m, 4H), 7,38–7,44 (m, 4H), 5,13–5,22 (m, 1H), 1,49 (d, 3H, J=7,2 Hz). HRMS a C25H20N4O2Cl összegképlet alapján: számított: 443,1275 (M+H); talált: 443,1265. 96. példa: N¹[1¹(4¹Hidroxi-fenil)-etil]-6-oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8karboxamid

A 96. példa szerinti elõállítást a 76. példával analóg módon hajtjuk végre a 49. példa cím szerinti vegyületébõl (0,104 g, 0,303 mmol), 1¹(4¹hidroxi-fenil)-etil-aminból (0,0831 g, 0,606 mmol), trietil-aminból (0,084 ml, 0,606 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (0,23 g, 0,606 mmol) kiindulva, DMSO-ban (2 ml). Preparatív HPLC-módszerrel (20–100% CH3CN/H2O, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,0205 g) sárga por formájában, 16%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,42 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 6 9,21 (széles s, 1H), 8,91 (d, 1H, J=8,3 Hz), 8,11 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,70 (d, 2H, J=6,8 Hz), 7,51–7,61 (m, 4H), 7,21 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,71 (d, 2H, J=8,3 Hz), 5,08–5,16 (m, 1H), 1,46 (d, 3H, J=7,2 Hz).

2

HRMS a C25H21N4O3 összegképlet alapján: számított: 425,1614 (M+H); talált: 425,1626.

5

97. példa: 2,3-Difluor-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-benzamid

10

A 97. példa szerinti elõállítást a 76. példával analóg 15 módon hajtjuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (hidroklorid) (40 mg, 0,128 mmol), 2,3-difluorbenzoesavból (24 mg, 0,154 mmol), trietil-aminból (0,054 ml, 0,384 mmol) és 0¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból 20 (59 mg, 0,154 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,4 ml) és N,N-dimetil-formamidban (0,4 ml). Szilikagél-kromatografálással (eluens: 2:1 hexán:aceton, amit 1:1 hexán:aceton oldattá változtatunk), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyüle25 tet (24 mg, 0,058 mmol) sárga por formájában, 45%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,20 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 6 10,42 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,72–7,45 (m, 8H), 7,37 (m, 1H). 30 LCMS: (M+H+) 417,0, (M+Na+) 439,1. (Mindkét esetben az eluens 2:1 hexán:aceton, amelyet 1:1 hexán:aceton elegyre változtatunk), és kaptuk a cím szerinti vegyületet (14 mg, 0,042 mmol) sárga por formájában, 40%¹os kitermeléssel. 35 1H–NMR (d6-DMSO): d 11,79 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,46–7,17 (m, 3H), 2,30 (s, 3H). LCMS: (M+H+) 337,1, (M+Na+) 359,1.

100. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav(6¹oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il)-amid

100(a)

100(b) 1. lépés: 6¹[((1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonil)amino]-1H-indol-4-karbonsav-metil-észter 100(a) elõállítása Az Intermedier 100(a) vegyület elõállítását a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa sze-

rinti Intermedier 2(b) kiindulási vegyületébõl (111 mg, 0,49 mmol), (1R,2R)-2-fenil-ciklopropánkarbonsavból (119 mg, 0,73 mmol), trietil-aminból (0,273 ml, 1,96 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’60 tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (278 mg, 77

1

HU 004 263 T2

0,73 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,4 ml) és N,Ndimetil-formamidban (0,4 ml). Etil-acetáttal és telített vizes NaHCO3-oldattal végzett extrakciós feldolgozással kaptuk a nyers Intermedier 100(a) vegyületet (222 mg) sárgásbarna szilárd anyag formájában, amit további tisztítás nélkül használtunk fel. 2. lépés: 3¹Formil-6-[((1R,2R)-2-fenilciklopropánkarbonil)-amino]-1H-indol-4-karbonsavmetil-észter 100(b) elõállítása Az Intermedier 100(a) vegyületet (214 mg) CH 2 Cl 2 -ban (3 ml) és N,N-dimetil-formamidban (0,2 ml) oldottuk és Vilsmeier-reagenssel (0,147 ml) kezeltük a 3. példa 4. lépéséhez hasonló módon. Az adagolás során azonnal csapadék képzõdött, ami sûrû iszappá alakította a keveréket. További CH2Cl2¹t (5,0 ml) és N,N-dimetil-formamidot (0,2 ml) adagoltunk keverés segítségével. További Vilsmeier-reagenst (0,147 ml) adagoltunk. Körülbelül 10 perc elteltével hexánt adagoltunk, és a szilárd anyagokat ülepítettük. A felülúszó dekantálását követõen további hexánt adagoltunk, és az eldörzsölést megismételtük eldobva a folyadékokat. A kapott szilárd anyaghoz metanolt (8 ml) adagoltunk K2CO3-tal (750 mg, 5,43 mmol) és vízzel (4 ml) és a

99. példa: 3¹Fluor-2-metil-N-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-benzamid

5

10

15

20

25 98. példa: 2,3-Dimetil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)benzamid 30

35

A 98. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (hidroklorid) (42 mg, 0,134 mmol), 2,3-dimetilbenzoesavból (24 mg, 0,161 mmol), trietil-aminból (0,056 ml, 0,402 mmol) és 0¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (61 mg, 0,161 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,4 ml) és N,N-dimetil-formamidban (0,4 ml). A sûrû iszapszerû keveréket kevertük és további 2,3-dimetil-benzoesavat(12 mg, 0,08 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátot (30 mg, 0,08 mmol) adagoltunk 48 óra elteltével a reakció teljessé tétele érdekében. A szilárd anyagok összegyûjtése céljából a keveréket szûrtük, majd metanollal mostuk. Erõs vákuumban végzett szárítást követõen kaptuk a cím szerinti vegyületet (32 mg, 0,078 mmol) sárga por formájában, 58%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,14 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 6 10,39 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,72–7,66 (m, 2H), 7,63–7,49 (m, 4H), 7,33–7,25 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). LCMS: (M+H+) 409,1, (M+Na+) 431,1.

2

40

45

50

55

60 78

A 99. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (21 mg, 0,105 mmol), 3¹fluor-2-metil-benzoesavból (19 mg, 0,126 mmol), trietil-aminból (0,044 ml, 0,315 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (48 mg, 0,126 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,2 ml) és N,Ndimetil-formamidban (0,2 ml). A sûrû iszapszerû keveréket kevertük és további 3¹fluor-2-metil-benzoesavat (11 mg, 0,07 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátot (27 mg, 0,07 mmol) adagoltunk 24 óra elteltével a reakció teljessé tétele érdekében. A tisztítást analóg módon hajtottunk végre, azzal a különbséggel, hogy két egymást követõ szilikagéles kromatografálásra volt szükség, és a keveréket kevertük. Körülbelül 30 perc elteltével etil-acetátot adagoltunk és a K2CO3/H2O aggregátumokat a termék oldószerben végzett dekantálásával eltávolítottuk. Az oldószerek térfogatát ezt követõen csökkentettük, további etil-acetátot adagoltunk, és a terméket extrakciós feldolgozásnak alávetve kaptuk az Intermedier 100(b) vegyületet (117 mg, 0,32 mmol) barnás por formájában, 66%¹os össztermeléssel, ami az 1. és 2. lépés nyers kitermelése. 3. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1R,2R)-2-fenilciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid elõállítása Az Intermedier 100(b) vegyület (105 mg), ecetsav (0,048 ml, 0,84 mmol) és H2NNH2.H2O (0,084 ml, 1‚74 mmol) vízmentes metanolban (4,4 ml) készült oldatát a 3. példa 5. lépésével analóg módon refluxáltattuk. A nyersterméket szilikagélen tisztítottuk eluensként 2:1, majd 1:1 arányú hexán/aceton elegyet alkalmazva, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (61 mg, 0,17 mmol), körülbelül 57%¹os kitermeléssel az utolsó lépésre számítva. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,74 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 6 10,23 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,60–7,53 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,35–7,26 (m, 2H), 7,24–7,15 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,36 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 345,2, (M+Na+) 367,1. Elemanalízis a C 20 H 16 N 4 O 2 .0,6 H 2 O.0,1 metanol 0,1 CH2Cl2 összegképlet alapján: számított: C, 66,13; H, 4,89; N, 15,27; talált: C, 66,19; H, 5,03; N, 15,07. Alternatív módszer a 100. példa szerinti elõállításra A 100. példa szerinti eljárást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (3,0 g, 12,7 mmol), (1R,2R)-2-fenil-ciklopropánkarbonsavból [2,36 g, 14,6 mmol, A. Thurkauf, és mun-

1

HU 004 263 T2

katársai (2000) J. Med. Chem. 43: 3923–3932 szerint elõállítva], trietil-aminból (8,8 ml, 63,4 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluor-foszfátból (5,3 g, 14,5 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (30,0 ml, 0,4 M). Szilikagél-kromatografálással (5:50:45 metanol/etil-acetát/CH2Cl2), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (3,67 g, 10,7 mmol) sárga por formájában, 84%¹os kitermeléssel. 101. példa: N¹[2¹Hidroxi-2-(3¹hidroxi-fenil)-etil]-6oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-karboxamid

2

A 101. példa szerinti eljárást a 76. példával analóg módon hajtottuk végre a 49. példa cím szerinti vegyületébõl (0,238 g, 0,693 mmol), 2¹hidroxi-2-(3¹hidroxi-fenil)-etil-amin-hidrokloridból (0,264 g, 1,39 mmol), trietil5 aminból (0,29 ml, 2,08 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfátból (0,528 g, 1,39 mmol) kiindulva, DMSO-ban (2 ml). Preparatív HPLC-módszerrel (20–100% CH3CN/H2O, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz), 10 amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,0414 g) sárga por formájában, 14%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,47 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 6 9,27 (széles s, 1H), 8,68 (t, 1H, J=5,7 Hz), 8,10 (s, 15 1H), 8,02 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J=7,2 Hz), 7,51–7,62 (m, 4H), 7,08–7,13 (m, 1H), 6,76–6,81 (m, 2H), 6,61–6,64 (m, 1H), 4,70–4,74 (m, 1H). HRMS a C25H21N4O4 összegképlet alapján: számított: 441,1563 (M+H); talált: 441,1543.

102. példa: Metil-6-oxo-2-fenil-1,3,5,6tetrahidro[1,2]oxazepino[6,5,4¹cd]indol-8-karboxilát

102(a)

102(b)

102(c)

102(d)

1. lépés: 1¹terc-Butil-4,6-dimetil-3-formil-2-fenil-1Hindol-1,4,6-trikarboxilát 102(a) elõállítása A 39. példa szerinti Intermedier 39(e) vegyület (2,25 g, 6,7 mmol) és di¹terc-butil-dikarbonát (11,68 g, 54 mmol) 150 ml tetrahidrofuránban készült oldatához ásványi olajban készült 60%¹os NaH-szuszpenziót adagoltunk (1,60 g, 40 mmol). A reakciókeveréket szobahõmérsékleten 1 órán át kevertük. Etil-acetáttal és telített vizes NaHCO3-oldattal végzett extraktív feldolgozással és szilikagél-kromatografálással kaptuk az Intermedier 102(a) vegyületet (1,97 g), 67%¹os kitermeléssel.

(d6-DMSO): d 9,56 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,70–7,50 (m, 5H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,20 (s, 9H). 2. lépés: 1¹(terc-Butoxi-karbonil)-3-(hidroxi-metil)-6(metoxi-karbonil)-2-fenil-1H-indol-4-karbonsav 102(b) elõállítása 55 Az Intermedier 102(a) vegyületet (1,95 g) metanolban (200 ml) oldottunk és NaBH4¹t (1,70 g) adagoltunk és 15 percen át keverést folytattunk. Az oldószer eltávolítását követõen szilikagél-kromatográfiával kaptuk az Intermedier 102(b) vegyületet (1,81 g), 92%¹os ki60 termeléssel. 1H–NMR

50

79

1

HU 004 263 T2

(d6-DMSO): d 8,97 (d, 1H, J=1,5 Hz), 8,10 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,35–7,55 (m, 5H), 4,61 (t, 1H, J=5,1 Hz), 4,41 (d, 2H, J=5,0 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,16 (s, 9H). 3. lépés: 1¹terc-Butil-4,6-dimetil-3-(klór-metil)-2fenil-1H-indol-1,4,6-trikarboxilát 102(c) elõállítása Az Intermedier 102(b) vegyület (1,68 g, 3,8 mmol) és CCl4 (3,50 g, 23 mmol) 20 ml diklór-metánban készült oldatához Ph3P¹t (2,42 g, 9,2 mmol) adagoltunk. A reakciókeveréket szobahõmérsékleten 24 órán át kevertük. A reakciókeveréket töményítettük, és a maradékot szilikagélen kromatografálva kaptuk az Intermedier 102(c) vegyületet (1,53 g), 87%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 8,97 (d, 1H, J=1,5 Hz), 8,10 (d, 6 1H, J=1,5 Hz), 7,35–7,55 (m, 5H), 4,61 (t, 1H, J=5,1 Hz), 4,41 (d, 2H, J=5,0 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,16 (s, 9H). 4. lépés: 1¹terc-Butil-4,6-dimetil-3-{[(1,3-dioxo-1,3dihidro-2H-izoindol-2¹il)-oxi]-metil}-2-fenil-1H-indol1,4,6-trikarboxilát 102(d) elõállítása Az Intermedier 102(c) vegyület (0,23 g, 0,5 mmol), N¹hidroxi-ftálimid (0,24 g, 1,5 mmol) és Na 2 CO 3 (0,32 g, 3 mmol) keverékét vízmentes DMSO-ban (10 ml) kevertük szobahõmérsékleten egész éjen át. Etil-acetáttal végzett extraktív feldolgozással, majd szilikagél-kromatografálással kaptuk az Intermedier 102(d) vegyületet (0,16 g), 55%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 9,02 (d, 1H, J=1,1 Hz), 8,31 (d, 6 1H, J=1,1 Hz), 7,75–7,82 (m, 2H), 7,64–7,71 (m, 2H), 7,39 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,26 (t, 2H, J=7,6), 7,18 (d, 2H, J=7,8 Hz), 5,32 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 1,11 (s, 9H). 5. lépés: A cím szerinti vegyület, a metil-6-oxo-2fenil-1,3,5,6tetrahidro[1,2]oxazepino[6,5,4¹cd]indol-8-karboxilát elõállítása Az Intermedier 102(d) vegyület (0,15 g, 0,26 mmol) és hidrazin (0,20 g, 6,3 mmol) metanolban (15 ml) készült keverékét 2 órán át refluxáltattuk. Az oldószer lepárlását követõen a maradékot CH2Cl2-nal (15 ml) és trifluor-ecetsavval (7,5 ml) elkevertük és 2 órán át kevertük. Az oldószer eltávolítását követõen a maradékot fordított fázisú preparatív HPLC-tisztításnak alávetve kaptuk a cím szerinti vegyületet (34,8 mg), 42%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,20 (s, 1H), 11,23 (s, 1H), 6 8,30 (d, 1H, J=1,2 Hz), 8,21 (d, 1H, J=1,2 Hz), 7,40–7,75 (m, 5H), 5,44 (d, 1H, J=14,7 Hz), 5,22 (d, 1H, J=14,7 Hz), 3,92 (s, 3H). LCMS (M++1): 323,0. 1H–NMR

2

A 103. példa szerinti eljárást a 76. példával analóg módon hajtottuk végre a 49. példa cím szerinti vegyületébõl (0,108 g, 0,314 mmol), 4¹fluor-benzil-aminból (0,079 g, 0,628 mmol), trietil-aminból (0,088 ml, 5 0,628 mmol) és 0¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (0,239 g, 0,628 mmol) kiindulva, DMSO-ban (2 ml). Preparatív HPLC-módszerrel (20–100% CH3CN/H2O, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz), amit szintén analóg módon 10 hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,0121 g) sárga por formájában, 9,3%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,47 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 6 9,23 (t, 1H, J=5,9 Hz), 8,13 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J=6,8 Hz), 7,51–7,63 (m, 4H), 7,35–7,40 (m, 2H), 7,12–7,18 (m, 2H), 4,46 (d, 2H, 15 J=5,7 Hz). HRMS a C24H18N4O2F összegképlet alapján: számított: 413,1414 (M+H); talált: 413,1394. 20

104. példa: 6¹Oxo-2-fenil-N¹(2,3,5-trifluor-benzil)5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8karboxamid

25

A 104. példa szerinti eljárást a 76. példával analóg 30 módon hajtottuk végre a 49. példa cím szerinti vegyületébõl (0,101 g, 0,294 mmol), 2,3,5-trifluor-benzil-aminból (0,0947 g, 0,588 mmol), trietil-aminból (0,082 ml, 0,588 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (0,224 g, 35 0,588 mmol) kiindulva, DMSO-ban (2 ml). Preparatív HPLC-módszerrel (20–100% CH3CN/H2O, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,006 g) sárga por formájában, 4,5%¹os kitermeléssel. 40 1H–NMR (d6-DMSO): d 12,50 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 9,27 (t, 1H, J=5,9 Hz), 8,13 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J=6,8 Hz), 7,52–7,62 (m, 4H), 7,40–7,48 (m, 1H), 7,05–7,08 (m, 1H), 4,56 (d, 2H, J=4,9 Hz). 45 HRMS a C24H16N4O2F3 összegképlet alapján: számított: 449,1225 (M+H); talált: 449,1209.

50

105. példa: N¹[3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzil]-6-oxo2-fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8-karboxamid

103. példa: N¹(4¹Fluor-benzil)-6-oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8karboxamid 55

A 105. példa szerinti eljárást a 76. példával analóg módon hajtottuk végre a 49. példa cím szerinti vegyüle60 tébõl (0,101 g, 0,294 mmol), 3,5-bisz(trifluor-metil)80

1

HU 004 263 T2

benzil-aminból (0,143 g, 0,588 mmol), trietil-aminból (0,082 ml, 0,588 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (0,224 g, 0,588 mmol) kiindulva, DMSO-ban (2 ml). Preparatív HPLC-módszerrel (20–100% CH3CN/H2O, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,004 g) sárga por formájában, 2,6%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,50 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 6 9,37 (t, 1H, J=5,9 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,05 (m, 3H), 8,00 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,52–7,62 (m, 4H), 4,67 (d, 2H, J=5,7 Hz). HRMS a C26H17N4O2F6 összegképlet alapján: számított: 531,1256 (M+H); talált: 531,1272.

2

0,606 mmol), trietil-aminból (0,084 ml, 0,606 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluor-foszfátból (0,23 g, 0,606 mmol) kiindulva, DMSO-ban (2 ml). Preparatív HPLC-módszerrel 5 (20–100% CH3CN/H2O, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,0145 g) sárga por formájában, 9,7%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,47 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 6 8,48–8,52 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 10 7,70–7,73 (m, 2H), 7,52–7,62 (m, 4H), 7,25 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,66–3,73 (m, 2H), 2,55–2,63 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,81–1,98 (m, 4H). HRMS a C30H29N4O3 összegképlet alapján: számított: 493,2240 (M+H); talált: 493,2252. 15

106. példa: N¹[4¹Fluor-3-(trifluor-metil)-benzil]-6oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-karboxamid

108. példa: N¹[(1R)-1-(1¹Naftil)-etil]-6-oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8karboxamid 20

25 A 108. példa szerinti eljárást a 76. példával analóg módon hajtottuk végre a 49. példa cím szerinti vegyüleA 106. példa szerinti eljárást a 76. példával analóg tébõl (0,105 g, 0,306 mmol), 1¹(1¹naftil)-etil-aminból módon hajtottuk végre a 49. példa cím szerinti vegyületé(0,105 g, 0,612 mmol), trietil-aminból (0,085 ml, bõl (0,105 g, 0,306 mmol), 4¹fluor-3-(trifluor-metil)-benzilaminból (0,118 g, 0,612 mmol), trietil-aminból (0,085 ml, 30 0,612 mmol) és 0¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (0,233 g, 0,612 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’0,612 mmol) kiindulva, DMSO-ban (2 ml). Preparatív tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (0,233 g, HPLC-módszerrel (20–100% CH3CN/H2O, amely 0,1% 0,612 mmol) kiindulva, DMSO-ban (2 ml). Preparatív HPLC-módszerrel (20–100% CH3CN/H2O, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz), amit szintén analóg módon trifluor-ecetsavat tartalmaz), amit szintén analóg módon 35 hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,0161 g) sárga por formájában, 12%¹os kitermeléssel. hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet 1H–NMR (d -DMSO): d 12,44 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), (0,0205 g) sárga por formájában, 14%¹os kitermeléssel. 6 1H–NMR (d -DMSO): d 12,49 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 9,14 (d, 1H, J=7,9 Hz), 8,17 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 6 7,87–7,90 (m, 4H), 7,69–7,72 (m, 2H), 7,46–7,63 9,30 (t, 1H, J=5,9 Hz), 8,13 (s, 1H), 8,05 (m, 3H), (m, 7H), 5,34–5,140 (m, 1H), 1,61 (d, 3H, 7,69–7,75 (m, 4H), 7,45–7,63 (m, 5H), 4,53 (d, 2H, 40 J=6,8 Hz). J=5,7 Hz). HRMS a C29H23N4O2 összegképlet alapján: számított: HRMS a C25H17N4O2F4 összegképlet alapján: számított: 481,1287 (M+H); talált: 481,1291. 459,1821 (M+H); talált: 459,1795. 107. példa: N¹[(1¹Hidroxi-5,7-dimetil-1,2,3,4tetrahidronaftalén-1¹il)-metil]-6-oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8karboxamid

45

109. példa: Dietil-2-{[(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-karbonil]amino}-malonát

50

55 A 107. példa szerinti eljárást a 76. példával analóg módon hajtottuk végre a 49. példa cím szerinti vegyületébõl (0,104 g, 0,303 mmol), 1¹(amino-metil)-5,7-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalén-1-olból (0,124 g,

A 109. példa szerinti eljárást a 76. példával analóg módon hajtottuk végre a 49. példa cím szerinti vegyületbõl (0,106 g, 0,309 mmol), dietil-2-amino-malonát-hidrokloridból (0,131 g, 0,618 mmol), trietil-aminból (0,129 ml, 60 0,926 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’81

1

HU 004 263 T2

tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (0,235 g, 0,618 mmol) kiindulva, DMSO-ban (2 ml). Preparatív HPLC-módszerrel (20–100% CH3CN/H2O, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,0064 g) sárga por formájában, 4,5%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,53 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 6 9,55 (t, 1H, J=7,6 Hz), 8,14 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,71–7,73 (m, 2H), 7,52–7,62 (m, 4H), 5,29–5,32 (m, 2H), 4,15–4,25 (m, 4H), 1,23 (t, 6H, J=7,2 Hz). HRMS a C24H23N4O6 összegképlet alapján: számított: 463,1618 (M+H); talált: 463,1606. 110. példa: N¹[(1R)-2-Hidroxi-1-fenil-etil]-6-oxo-2fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8karboxamid

2

A 110. példa szerinti eljárást a 76. példával analóg módon hajtottuk végre a 49. példa cím szerinti vegyületébõl (0,17 g, 0,5 mmol), (2R)-2-amino-2-fenil-etanolból (0,0822 g, 0,6 mmol), trietil-aminból (0,14 ml, 1 mmol) 5 és 0¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluor-foszfátból (0,23 g, 0,6 mmol) kiindulva, DMSO-ban (8 ml). Preparatív HPLC-módszerrel (20–100% CH3CN/H2O, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz), amit szintén analóg módon hajtottunk vég10 re, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,0351 g), 17%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,45 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 6 8,92 (d, 1H, J=7,9 Hz), 8,17 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,75–7,65 (m, 2H), 7,65–7,50 (m, 4H), 7,45–7,37 15 (m, 2H), 7,37–7,27 (m, 2H), 7,27–7,15 (m, 1H), 5,18–5,01 (m, 1H), 3,83–3,60 (m, 2H). LCMS: (M+H+) 425,1. Elemanalízis a C 25 H 20 N 4 O 3 .0,2 trifluorecetsav.1,68 H2O összegképlet alapján: számított: 20 C, 63,88; H, 4,97; N, 11,73; talált: C, 63,86; H, 4,97; N, 11,66.

111. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹ciklobutil-amino-metil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid (hidrokloridsó)

111(a)

111(b)

1. lépés: (1R,2R)-2-{3¹[(terc-Butoxi-karbonilciklobutil-amino)-metil]-fenil}-6-[(2¹fenilciklopropánkarbonil)-amino]-1H-indol-4-karbonsavmetil-észter 111(a) elõállítása A 85. példa szerinti Intermedier 85(a) vegyület (0,260 g, 0,6 mmol) diklór-metánban (6,0 ml, 0,1 M) ké-

55 szült szuszpenziójához 2,4,6-kollidint (0,312 ml, 2,4 mmol), majd (CH3SO2)2O¹t (0,123 g, 0,7 mmol) adagoltunk. Egyórás keverést követõen ciklobutil-amint (0,252 ml, 3,0 mmol) adagoltunk, és a reakciókeveréket 24 órán át 22 °C¹on kevertük. Az illó anyagokat vá60 kuumban eltávolítottuk és diklór-metánt (6,0 ml), trietil82

1

HU 004 263 T2

amint (3 mmol) és di¹terc-butil-dikarbonátot (1,2 mmol) adagoltunk. A keveréket 22 °C¹on 12 órán át kevertük, majd az illékony anyagokat vákuumban eltávolítottuk. Szilikagél-kromatografálással kaptuk a Intermedier 111(a) vegyületet (0,14 g, 0,24 mmol), 40%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,82 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 6 8,27 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,72 (d, 1H, J=8,1 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,44 (dd, 1H, J=7,7, 7,6 Hz), 7,36–7,08 (m, 7H), 4,51 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,45–2,37 (m, 1H), 2,14–1,95 (m, 5H), 1,62–1,22 (m, 14H). 2. lépés: (1R,2R)-Ciklobutil-(3¹{6¹oxo-8-[(2¹fenilciklopropánkarbonil)-amino]-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2¹il}-benzil)karbaminsav-terc-butil-észter 111(b) elõállítása A 3. példa 4. és 5. lépésével analóg módon formileztük és ciklizáltuk az Intermedier 111(a) vegyületet (0,13 g, 0,22 mmol). Szilikagél-kromatográfiás tisztítást követõen kaptuk az Intermedier 111(b) vegyületet (0,107 g, 0,18 mmol) kaptuk sárga por formájában, 81%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,09 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 6 10,37 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J=1,2 Hz), 7,63 (d, 1H, J=1,4 Hz), 7,55–7,42 (m, 4H), 7,35–7,16 (m, 6H),

5

10

15

20

25

2

4,53 (s, 2H), 2,45–2,37 (m, 1H), 2,14–1‚95 (m, 5H), 1‚60–1,23 (m, 14H). LCMS: (M–H+) 602,2. 3. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1R,2R)-2fenil-ciklopropánkarbonsav-[2¹(3¹ciklobutil-aminometil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid (hidrokloridsó) elõállítása Az elõállítást az intermedier 111(b) vegyületbõl (0,105 g, 0,17 mmol) és dioxánban készült 4 M HCl-oldatból (1,7 ml) végeztük a 91. példával analóg módon. Szintén analóg módon végrehajtott ciklizálást követõen, amely magában foglalt egy további CH2Cl2/dietiléter eldörzsölést, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,09 g, 0,17 mmol) narancssárgás/sárgás por formájában, 96%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,20 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 6 10,43 (s, 1H), 9,32 (b, 1H), 8,18 (d, 1H, J=1,4 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,75–7,58 (m, 5H), 7,35–7,15 (m, 5H), 4,13 (s, 2H), 3,80–3,50 (takart m, 1H), 2,45–2,35 (m, 1H), 2,28–2,08 (m, 5H), 1,88–1,75 (m, 2H), 1,55–1,47 (m, 1H), 1,42–1,34 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 504,2. HRMS: (M+H+) a C31H30N5O2 összegképlet alapján: számított: 504,2400; talált: 504,2378.

112. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[6¹oxo-2-(3¹pirrolidin-1-il-metil-fenil)-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid (hidrokloridsó)

12(a)

1. lépés: (1R,2R)6-[(2¹Fenil-ciklopropánkarbonil)amino]-2-(3¹pirrolidin-1-il-metil-fenil)-1H-indol-4karbonsav-metil-észter 112(a) elõállítása A 85. példa szerinti Intermedier 85(a) vegyület (0,260 g, 0,6 mmol) diklór-metánban (6,0 ml, 0,1 M) készült szuszpenziójához 2,4,6-kollidint (0,312 ml, 2,4 mmol), majd (CH3SO2)2O¹t (0,123 g, 0,7 mmol) adagoltunk. Egyórás keverést követõen pirrolidint (0,252 ml, 3,0 mmol) adagoltunk, és a reakciókeveréket 24 órán át kevertük 22 °C¹on. Az illékony anyagokat vákuumban el-

távolítottuk, és a nyers Intermedier 112(a) vegyületet közvetlenül felhasználtuk a következõ lépésben. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1R,2R)-2fenil-ciklopropánkarbonsav-[6¹oxo-2-(3¹pirrolidin-155 il-metil-fenil)-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid (hidrokloridsó) elõállítása A 3. példa 4. és 5. lépésével analóg módon formileztük és ciklizáltuk az Intermedier 112(a) vegyületet 60 (0,42 g, 0,85 mmol). Szilikagél-kromatografálással 83

1

HU 004 263 T2

(90:10:0–70:20:10 CH 2 Cl 2 /izopropil-alkohol/metilalkoholban készült 2,0 M ammóniaoldat) és HCl-sóvá történõ konverzióval (dioxánnal készült 4 M HCl-oldat) kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,04 g, 0,18 mmol) sárga-narancssárga por formájában, 9%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,20 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 6 10,49 (s, 1H), 10,43 (b, 1H), 8,19 (d, 1H, J=1,3 Hz),

5

2

8,13 (s, 1H), 7,76–7,62 (m, 5H), 7,34–7,16 (m, 5H), 4,45 (d, 2H, J=5,5 Hz), 3,45–3,35 (m, 2H), 3,19–3,07 (m, 2H), 2,45–2,35 (m, 1H), 2,14–1,85 (m, 5H), 1,55–1,47 (m, 1H), 1,42–1,34 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 504,2. HRMS: (M+H+) a C31H30N5O2 összegképlet alapján: számított: 504,2400; talált: 504,2404.

113. példa N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)¹(1,2-transz)2-[6¹(trifluor-metil)-piridin-3¹il]ciklopropánkarboxamid-trifluor-acetát

113(a)

113(b)

1. lépés: 3¹(6¹Trifluor-metil-piridin-3¹il)-akrilsavmetil-észter 113(a) elõállítása Trietil-foszfit vízmentes tetrahidrofuránban (25 ml) készült oldatát 0 °C¹ra hûtöttük, és ásványi olajban készült nátrium-hidrid 60%¹os szuszpenziót (472 mg, 19,7 mmol) adagoltunk kis részletekben. Ezt a keveréket 30 percen át hasonlóan alacsony hõmérsékleten kevertük, majd ezt követõen a hûtõfürdõt eltávolítottuk, és a keveréket engedtük szobahõmérsékletre melegedni 60 percig. A keveréket ismét 0 °C¹ra hûtöttük és 6¹trifluor-metil-3-piridin-karboxaldehid vízmentes tetrahidrofuránban (20 ml) készült oldatát csepegtettük. A reakciókeveréket engedtük lassan szobahõmérsékletre melegedni éjjel. 19 óra elteltével a reakciókeveréket lefojtottuk vízzel (100 ml) és etil-acetáttal (3×50 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves frakciókat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és egy sárga színû olajjá töményítettük. A tisztítást flash szilikagél-kromatográfiásan hajtottuk végre eluensként 5:95, majd 1:9 etil-acetát:hexán elegyet alkalmazva. A nyers frakciókat egyesítettük és töményítettük, és így kaptuk az Intermedier 113(a) vegyületet (1,68 g, 6,85 mmol) fehér szilárd anyag formájában, 42%¹os kitermeléssel. 2. lépés: (1,2-transz)-2-(6¹Trifluor-metil-piridin-3¹il)ciklopropánkarbonsav 113(b) elõállítása Trimetil-szulfoxónium-jodidot (574 mg, 2,61 mmol) adagoltunk ásványi olajban készült 60%¹os NaH-hez (63 mg, 2,61 mmol), majd az edényt nitrogénnel öblítettük. Metil-szulfoxidot (10 ml) adagoltunk lassan 20 perc alatt addig, amíg a hidrogénfejlõdés abbama-

113(c)

35

40

45

50

55

60

84

radt. A kapott tejszerû oldathoz adagoltuk az Intermedier 113(a) vegyület (493 mg, 2,01 mmol) metilszulfoxidban (15 ml) készült oldatát csepegtetve. Az oldatot szobahõmérsékleten egész éjen át kevertük. 26 óra elteltével a NaH feleslegét óvatosan lefojtottuk vízzel (100 ml). Etil-étert (100 ml) adagoltunk, és a rétegeket elválasztottuk. A vizes réteget friss etil-éterrel extraháltuk (3×50 ml). Az egyesített éteres rétegeket NaCl-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuumban töményítettük. A nyers maradékot flash-szilikagél-kromatográfiának vetettük alá eluensként 1:9, majd 1:4 etil-acetát:hexán elegyet alkalmazva, és így két tiszta frakciót kaptunk, amelyet egyesítve és csökkentett nyomáson végzett töményítéssel kaptuk az Intermedier 113(b) vegyületet (275 mg, 1,06 mmol) fehér pelyhek formájában, 53%¹os kitermeléssel. 3. lépés: (1,2-transz)-2-[6¹(Trifluor-metil)-piridin3¹il]-ciklopropánkarbonsav 113(c) elõállítása Az Intermedier 113(b) vegyületet (275 mg, 1,06 mmol) 1:1 arányú tetrahidrofurán:víz keverékben (4 ml) készült oldatához lítium-hidroxid-monohidrátot (133 mg, 3,18 mmol) adagoltunk. A félszuszpenziót szobahõmérséklete 2 napon át kevertük. A reakciókeveréket 2 M vizes hidrogén-klorid-oldattal (körülbelül 2 ml) savanyítottuk. A reakciókeveréket ezt követõen töményítettük és liofilizáltuk; így kaptuk az Intermedier 113(c) vegyületet fehér por formájában, amely lítiumkloridot tartalmazott; az anyagot további tisztítás nélkül alkalmaztuk a továbbiakban.

1

HU 004 263 T2

2

A 115. példa szerinti elõállítást a 91. példával ana4. lépés: A cím szerinti vegyület, az N¹(6¹oxo-2lóg módon hajtottuk végre a 118. példa cím szerinti vefenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il)-2-[6¹(trifluor-metil)-piridin-3¹il]gyületébõl (71 mg, 0,136 mmol) és dioxánban készült ciklopropánkarboxamid-trifluor-acetát elõállítása 4 M HCl-oldatból (20 ml). Szintén analóg módon végreAz Intermedier 113(c) vegyület (85 mg, 0,368 mmol) 5 hajtott izolálással kaptuk a cím szerinti vegyületet metil-szulfoxidban (2 ml) készült oldatához trietil-amint (66 mg, 0,12 mmol) sárga por formájában, 87%¹os ki(0,056 ml, 0,405 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazoltermeléssel a két lépésre számítva (beleértve a 118. 1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátot példát). 1H–NMR (d -DMSO): d 12,20 (s, 1H, kicserélõdések), (154 mg, 0,405 mmol) adagoltunk. Körülbelül 10 perc el6 teltével a 7. példa cím szerinti vegyületét (0,102 g, 10 10,66 (s, 1H, kicserélõdések), 10,44 (s, 1H, kicse0,368 mmol) adagoltuk. A reakcióelegyet lezártuk és rélõdések), 8,39 (széles s, 3H, kicserélõdések), egész éjen át szobahõmérsékleten kevertük. A keveré8,05 (s, 1H), 7,73–7,46 (m, 7H), 7,39–7,22 (m, 5H), ket preparatív HPLC-tisztításnak vetettük alá (20–100% 4,19 (m, 1H), 3,21–3,06 (m, 2H, részlegesen taacetonitril/víz, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmakart). zott). A nyers frakciókat egyesítettük és liofilizáltuk. Így 15 LCMS: (M+H+) 424,1. kaptuk a cím szerinti vegyületet (27 mg, 0,045 mmol) naElemanalízis a C25H21N5O2.2,8 HCl.0,1 dietil-éter rancssárga por formájában, 12%¹os kitermeléssel. 0,2 dioxán összegképlet alapján: számított: C, 1H–NMR (d -DMSO): d 12,11 (b, 1H), 10,50 (b, 1H), 57,15; H, 4,83; N, 12,72; talált: C, 57,33; H, 5,01; N, 6 12,56. 10,39 (b, 1H), 8,71 (b, 1H), 8,15 (b, 2H), 7,90–7,80 (m, 2H), 7,70–7,45 (m, 6H), 2,65–2,55 (m, 1H), 20 116. példa: 1¹Amino-ciklohexánkarbonsav-(6¹oxo2,27–2,18 (m, 1H), 1,67–1,51 (m, 2H). 2-fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indolLCMS: (M+H+) 490,1. 8¹il)-amid (hidrokloridsó) 114. példa: (2R)-2-Amino-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-225 fenil-acetamid (hidrokloridsó)

30

A 114. példa szerinti elõállítást a 91. példával analóg módon hajtottuk végre a 117. példa nem tiszta cím szerinti vegyületébõl (90 mg, 0,18 mmol) és dioxánban készült 4 M HCl-oldatból (10 ml). Szintén analóg módon végrehajtott izolálással kaptuk a cím szerinti vegyületet (65 mg, 0,10 mmol) sárga por formájában, 71%¹os kitermeléssel a két lépésre számítva (beleértve a 117. példát). 1H–NMR (d -DMSO): d 12,26 (s, 1H, kicserélõdések), 6 11,08 (s, 1H, kicserélõdések), 10,42 (s, 1H, kicserélõdések), 8,86 (széles s, 3H, kicserélõdések), 8,07 (s, 1H), 7,72–7,63 (m, 5H), 7,62–7,41 (m, 7H), 5,22 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 410,1, (M+Na+) 432,0. Elemanalízis a C24H19N5O2.5,6 HCl 0,2 dietil-éter összegképlet alapján: számított: C, 47,40; H, 4,27; N, 11,14; talált: C, 47,64; H, 4,21; N, 10,91.

A 116. példa szerinti elõállítást a 91. példával analóg módon hajtottuk végre a 119. példa cím szerinti vegyületébõl (311 mg, 0,062 mmol) és dioxánban készült 4 M HCl-oldatból (5 ml). Szintén analóg módon végre35 hajtott izolálással, amely magában foglalt egy további CH2Cl2/hexánból végzett eldörzsölést, kaptuk a cím szerinti vegyületet (29 mg, 0,053 mmol) narancssárga/sárga por formájában, 85%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,29 (s, 1H, kicserélõdések), 6 10,44 (s, 1H, kicserélõdések), 10,28 (s, 1H, kicse40 rélõdések), 8,36 (széles s, 3H, kicserélõdések), 8,11 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74–7,46 (m, 6H), 2,37–2,14 (m, 2H), 1,96–1,35 (m, 8H). LCMS: (M+H+) 402,2, (M+Na+) 424,1. 45 Elemanalízis a C 23 H 23 N 5 O 2 .3,1 HCl.0,1 dimetiléter.0,3 dioxán összegképlet alapján: számított: C, 53,88; H, 5,42; N, 12,77; talált: C, 53,86; H, 5,60; N, 12,70. 50

115. példa: (2R)-2-Amino-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3fenil-propionamid (hidrokloridsó)

117. példa: [(R)-(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-il-karbamoil)fenil-metil]-karbonsav-terc-butil-észter

55

A 117. példa szerinti elõállítást a 11. példával ana60 lóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti ve85

1

HU 004 263 T2

gyületébõl (hidroklorid) (44 mg, 0,141 mmol), (R)-tercbutoxi-karbonil-amino-fenil-ecetsavból (42 mg, 0,169 mmol), trietil-aminból (0,059 ml, 0,423 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluor-foszfátból (64 mg, 0,169 mmol) kiindulva, CH 2 Cl 2 -ban (0,4 ml) és N,N-dimetilformamidban (0,4 ml). Szilikagél-kromatografálással (eluens: 1:1 hexán:aceton) kaptuk a cím szerinti vegyületet (102 mg) sárga por formájában, amely egy ismeretlen szennyezõdést tartalmazott. A vegyület egy intermedier vegyület volt, amit további tisztítás nélkül alkalmaztunk a 91. példában. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,12 (s, 1H), 10,41 (s, 2H), 6 8,12 (s, 1H), 7,69–7,48 (m, 10H), 7,42–7,27 (m, 3H), 5,36 (d, 1H, J=8,67 Hz), 1,41 (s, 9H). LCMS: (M–H–) 508,1, (M+H+) 510,2, (M+Na+) 532,2. 118. példa: [(R)-1-(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-il-karbamoil)-2fenil-etil]-karbaminsav-terc-butil-észter

2

A 119. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (hidroklorid) (45 mg, 0,142 mmol), 1¹tercbutoxi-karbonil-amino-ciklohexánkarbonsavból (42 mg, 5 0,171 mmol), trietil-aminból (0,059 ml, 0,426 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluor-foszfátból (65 mg, 0,171 mmol) kiindulva, CH 2 Cl 2 -ban (0,4 ml) és N,N-dimetilformamidban (0,4 ml). Szilikagél-kromatografálással 10 (eluens: 1:1 hexán:aceton), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (38 mg, 0,076 mmol) sárga por formájában, 53%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,08 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 6 9,59 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,70–7,48 (m, 8H), 15 2,03–1,92 (m, 2H), 1,81–1,71 (m, 2H), 1,47 (m, 5H), 1,40–1,31 (m, 10H). LCMS: (M+H+) 502,1, (M+Na+) 524,1. 20

120. példa: (3E)-4-Fenil-but-3-énsav-(6¹oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid

25

A 118. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (hidroklorid) (43 mg, 0,138 mmol), (R)-tercbutoxi-karbonil-amino-3-fenil-propionsavból (44 mg, 0,166 mmol), trietil-aminból (0,058 ml, 0,414 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluor-foszfátból (63 mg, 0,166 mmol) kiindulva, CH 2 Cl 2 -ban (0,4 ml) és N,N-dimetilformamidban (0,4 ml). Szilikagél-kromatografalással (eluens: 1:1 hexán:aceton), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (80 mg) sárga por formájában, amely egy ismeretlen szennyezõdést tartalmazott. A vegyületet további tisztítás nélkül alkalmaztuk a 115. példában. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,12 (1H), 10,41 (s, 1H), 6 10,25 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,71–7,48 (m, 7H), 7,38–7,11 (m, 6H), 4,34 (széles s, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,87 (m, 1H, részlegesen takart N,N-dimetilformamid szinglett), 1,34 (s, 9H). LCMS: (M+H+) 524,2, (M+Na+) 546,2. 119. példa: [1¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-il-karbamoil)ciklohexil]-karbaminsav-terc-butil-észter

30

35

40

45

50

55

60 86

A 120. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (hidroklorid) (44 mg, 0,141 mmol), (E)-4-fenil-but-3-énsavból (27 mg, 0,169 mmol), trietil-aminból (0,059 ml, 0,423 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (64 mg, 0,169 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,4 ml) és N,N-dimetil-formamidban (0,4 ml). Miután a reakció befejezõdött, a keveréket szûrtük a szilárd anyagok elválasztására, majd azt metanollal mostuk. Vákuumban történõ szárítást követõen kaptuk a cím szerinti vegyületet (41 mg, 0,0,095 mmol) sárga por formájában, 68%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,10, (s, 1H, kicserélõdések), 6 10,38 (s, 1H, kicserélõdések), 10,22 (s, 1H, kicserélõdések), 8,21 (s, 1H), 7,77–7,63 (m, 3H), 7,60–7,53 (m, 2H), 7,53–7,42 (m, 4H), 7,38–7,30 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,57 (d, 1H, J=16,01 Hz), 6,45 (m, 1H). 1H–NMR (d -DMSO/DCl): d 8,20 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6 7,71–7,65 (m, 2H), 7,60–7,47 (m, 4H), 7,43–7,37 (m, 2H), 7,38–7,29 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 6,55 (d, 1H, J=16,23 Hz), 6,44 (m, 1H), 3,33 (d, 2H, J=9,09 Hz). LCMS: (M+H–) 421,1, (M+Na+) 443,1. Elemanalízis a C26H20N4O2.0,1 H2O.0,1 N,N-dimetilformamid összegképlet alapján: számított: C, 73,53; H, 4,90; N, 13,37; talált: C, 73,26; H, 4,50; N, 13,61.

1

HU 004 263 T2

121. példa: 2¹Indán-2-il-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)acetamid

A 121. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (hidroklorid) (41 mg, 0,131 mmol), indán-2il-ecetsavból (28 mg, 0,157 mmol), trietil-aminból (0,055 ml, 0,393 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfátból (60 mg, 0,157 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,4 ml) és N,N-dimetil-formamidban (0,4 ml). Miután a reakció befejezõdött, a keveréket szûrtük a szilárd anyagok kiszûrésére, majd azt metanollal mostuk. Vákuumban történõ szárítást követõen kaptuk a cím szerinti vegyületet (45 mg, 0,101 mmol) sárga por formájában, 77%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,08, (s, 1H, kicserélõdések), 6 10,37 (s, 1H, kicserélõdések), 10,11 (s, 1H, kicserélõdések), 8,20 (s, 1H), 7,70–7,45 (m, 7H), 7,26–7,18 (m, 2H), 7,16–7,08 (m, 2H), 3,07 (dd, 2H, J=7,72, 15,83 Hz), 2,87 (m, 1H), 2,65 (dd, 2H, J=6,59, 15,26 Hz). LCMS: (M+H+) 435,2, (M+Na+) 457,1. Elemanalízis a C27H22N4O2.0,5 H2O összegképlet alapján: számított: C, 73,12; H, 5,23; N, 12,63; talált: C, 72,84; H, 4,99; N, 12,99. 122. példa: N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-(toluol-4szulfonil-amino)-benzamid

A 122. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (100 mg, 0,362 mmol), 2¹(toluol-4-szulfonilamino)-benzoesavból (158 mg, 0,542 mmol), trietil-

2

aminból (0,201 ml, 1,446 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfátból (206 mg, 0,542 mmol) kiindulva, N,N-dimetilformamidban (4,0 ml). Miután a reakció befejezõdött, 5 az N,N-dimetil-formamidot lepároltuk és metanolt adagoltunk. A keveréket szûrtük, és az összegyûjtött szilárd anyagot metanollal, diklór-metánnal és dietil-éterrel mostuk. Vákuumban végzett szárítást követõen kaptuk a cím szerinti vegyületet (121 mg, 0,220 mmol) 10 sárga por formájában, 61%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,19 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 6 10,45 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,85–7,78 (m, 2H), 7,74–7,67 (m, 2H), 7,64–7,56 (m, 4H), 7,56–7,42 (m, 4H), 7,29–7,20 (m, 3H), 2,27 (s, 3H). 15 LCMS: (M+H+) 550,1; (M–H)– 548,2. HRMS: (M+H+) a C30H24N5O4S összegképlet alapján: számított: 550,1549; talált: 550,1551. Elemanalízis a C30H23N5O4S.0,5 H2O összegképlet alapján: számított: C, 64,50; H, 4,33; N, 12,54; ta20 lált: C, 64,51; H, 4,20; N, 12,71. 123. példa: 6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-karbonsavfenetil-amid 25

30 A 123. példa szerinti elõállítást a 76. példával analóg módon hajtottuk végre a 49. példa cím szerinti vegyületébõl (0,17 g, 0,5 mmol), fenetil-aminból (73 mg, 0,6 mmol), trietil-aminból (100 mg, 1,0 mmol) és 35 O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluor-foszfátból (0,23 g, 0,6 mmol) kiindulva, DMSO-ban (8 ml). Preparatív HPLC-módszerrel (20–100% CH3CN/H2O, amely 0,1% trifluor-ecetsavat tartalmaz), amit szintén analóg módon hajtottunk vég40 re, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,021 g) sárga por formájában, 9%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,49 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 6 8,77 (t, 1H, H=5,5 Hz), 8,07 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,10–7,80 (m, 11H), 3,48 (m, 2H), 2,86 (t, 2H, 45 J=7,5 Hz). LCMS(M++1): 409,1.

124. példa: (1,2-transz)-2-(4¹Fluor-fenil)ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid

A 124. példa szerinti elõállítást a 113. példával analóg módon hajtottuk végre azzal az eltéréssel,

hogy (1,2-transz)-2-(4’-fluor-fenil)-ciklopropánkarbon60 savat alkalmaztunk az (1,2-transz)-2-(6¹trifluor-metil87

1

HU 004 263 T2

piridin-3¹il)-ciklopropánkarbonsav helyett a 4. lépésben. Az (1,2-transz)-2-(4’-fluor-fenil)-ciklopropánkarbonsavat a 113. példa 1–3. lépésében leírtakkal hasonló módon állítottuk elõ, azzal az eltéréssel, hogy 4¹fluor-benzaldehidet alkalmaztunk a 6¹trifluor-metil3-piridin-karboxaldehid helyett. A végsõ HPLC-tisztítást szintén a 113. példával analóg módon végrehajtva kaptuk a cím szerinti vegyületet (100 mg,

5

2

0,228 mmol) sárga por formájában, 62%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,12 (b, 1H), 10,46 (b, 1H), 6 10,41 (b, 1H), 8,18 (b, 1H), 7,70–7,45 (m, 7H), 7,30–7,10 (m, 4H), 2,65–2,55 (m, 1H), 2,27–2,18 (m, 1H), 1,67–1,51 (m, 2H). HRMS: Elemanalízis a C21H21N5O2.H összegképlet alapján: számított: 439,1570; talált: 439,1584.

125. példa: (1,2-transz)-2-Piridin-3-ilciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid (hidrokloridsó)

A 125. példa szerinti elõállítást a 113. példával analóg módon hajtottuk végre azzal az eltéréssel, hogy (1,2-transz)-2-piridin-3’-il-ciklopropánkarbonsavat alkalmaztunk az (1,2-transz)-2-(6¹trifluor-metil-piridin-3¹il)ciklopropánkarbonsav helyett a 4. lépésben. Az (1,2transz)-2-piridin-3’-il-ciklopropánkarbonsavat a 113. példa 1–3. lépésében leírtakkal hasonló módon végeztük el, azzal az eltéréssel, hogy piridin-3-karbaldehidet alkalmaztunk a 6¹trifluor-metil-3-piridin-karboxaldehid he-

lyett. A végsõ HPLC-tisztítást szintén a 113. példával analóg módon végrehajtva kaptuk a cím szerinti vegyületet (230 mg, 0,381 mmol) narancssárga pelyhes szi25 lárd anyagként kvantitatív kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,15 (s, 1H), 10,58 (s, 1H), 6 10,38 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,15 (b, 2H), 7,82–7,45 (m, 9H), 2,35–2,25 (m, 1H), 1,70–1,51 (m, 1H), 1,35–1,10 (m, 1H), 0,90–0,65 (m, 1H). 30 LCMS: (M+H+) 422,1.

126. példa: (1,2-transz)-2-(3¹Metoxi-fenil)ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid

A 126. példa szerinti elõállítást a 113. példával analóg módon hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy (1,2-transz)-2-(3’-metoxi-fenil)-ciklopropánkarbonsavat alkalmaztunk az (1,2-transz)-2-(6¹trifluor-metil-piridin3¹il)-ciklopropánkarbonsav helyett a 4. lépésben. Az (1,2-transz)-2-(3’-metoxi-fenil)-ciklopropánkarbonsavat a 113. példa 1–3. lépésében leírtakkal hasonló módon vé-

geztük el, azzal az eltéréssel, hogy 3¹metoxi-benzaldehidet alkalmaztunk a 6¹trifluor-metil-3-piridin-karboxaldehid 45 helyett. A végsõ HPLC-tisztítást szintén a 113. példával analóg módon végrehajtva kaptuk a cím szerinti vegyületet (132 mg, 0,293 mmol) sápadt narancsszárga színû szilárd anyag formájában, 74%¹os kitermeléssel. LCMS: (M+H+) 451,1.

127. példa: (R)-2-Amino-2-ciklohexil-(6¹oxo-5,6dihidro-1¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)acetamid (hidrokloridsó)

127(a)

88

1

HU 004 263 T2

1. lépés: [(R)-Ciklohexil-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-ilkarbamoil)-metil]-karbonsav-terc-butil-észter 127(a) elõállítása Az Intermedier 127(a) vegyület elõállítását a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (105 mg, 0,445 mmol), (R)-tercbutoxi-karbonil-amino-ciklohexil-ecetsavból (172 mg, 0,668 mmol), trietil-aminból (0,248 ml, 1,782 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluor-foszfátból (254 mg, 0,668 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (4,0 ml). Szilikagél-kromatografálással (eluens: 1:1 hexán:etil-acetát), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk az Intermedier 127(a) vegyületet (110 mg, 0,250 mmol) sárga por formájában, 56%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,71 (d, 1H, J=2,26 Hz), 6 10,23 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J=2,45 Hz), 7,46 (s, 1H), 6,86 (d, 1H, J=8,85 Hz), 3,92 (dd, 1H, J=8,10, 7,91 Hz), 1,77–1,46 (m, 6H), 1,37 (s, 9H), 1,24–0,93 (m, 5H). LCMS: (M+H+) 440,1, (M+Na+) 462,2; (M–H)– 438,2. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az (R)-2-amino-2-ciklohexil-(6¹oxo5,6-dihidro-1¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il)-acetamid (hidrokloridsó) elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre az Intermedier 127(a) vegyületbõl (66,1 mg, 0,150 mmol) és dioxánban készült 4 M HCl-oldatból (1,5 ml). Szintén analóg módon végrehajtott izolálással kaptuk a cím szerinti vegyületet (52,0 mg, 0,138 mmol) sárga por formájában, 92%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,86 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 6 10,31 (s, 1H), 8,29 (széles s, 3H), 8,08 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 3,80–3,69 (m, 1H), 1,93–1,55 (m, 6H), 1,29–0,98 (m, 5H). LCMS: (M+H+) 340,3, (M+Na+) 362,3. 128. példa: 2¹Indán-2-il-(6¹oxo-5,6-dihidro1¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)acetamid

dán-2-il-ecetsavból (117 mg, 0,665 mmol), trietil-aminból (0,247 ml, 1,774 mmol) és O¹(7¹aza-benzotiazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (253 mg, 0,665 mmol) kiindulva, N,N-dimetil5 formamidban (4,0 ml). Miután a reakciót lefuttottnak ítéltük, az N,N-dimetil-formamidot lepároltuk és metanolt adagoltunk. A keveréket szûrtük a szilárd anyag összegyûjtésére, amit ezt követõen metanollal, diklórmetánnal és dietil-éterrel mostunk. Vákuumban végzett 10 szárítást követõen kaptuk a cím szerinti vegyületet (115 mg, 0,321 mmol) sárga por formájában, 72%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,71 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 6 10,05 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J=2,26 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,26–7,16 (m, 2H), 15 7,16–7,06 (m, 2H), 3,06 (dd, 2H, J=7,54, 5,54 Hz), 2,92–2,79 (m, 1H), 2,65 (dd, 2H, J=6,59, 6,78 Hz), 2,47 (d, 2H, J=9,80 Hz). LCMS: (M+H+) 359,1, (M+Na+) 381,0; (M–H)– 357,2. 20 129. példa: (1,2-transz)-2-Piridin-3-ilciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid 25

30

35

40

45

50

55

A 128. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (szabad bázis) (88,7 mg, 0,443 mmol), in-

2

60 89

A 129. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (szabad bázis) (200 mg, 1,00 mmol), (1,2transz)-2-piridin-3’-il-ciklopropánkarbonsavból (lásd a 125. példa szerinti elõállítást, becsült tisztaság körülbelül 75%) (240 mg, körülbelül 1,10 mmol), trietilaminból (0,550 ml, 3,96 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetametil-urónium-hexafluorfoszfátból (570 mg, 1,50 mmol) kiindulva, N,N-dimetilformamidban (8,0 ml). Szilikagél-kromatografálással (eluens: 100:10:1 etil-acetát:metanol:ammóniumhidroxid), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (38 mg, 0,110 mmol) sárga por formájában, 11%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,73 (d, 1H, J=2,26 Hz), 6 10,41 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J=1,88 Hz), 8,41 (dd, 1H, J=3,20, 1,51 Hz), 8,11 (d, 1H, J=1,51 Hz), 7,61–7,48 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H, J=5,09, 3,20 Hz), 2,45–2,36 (m, 1H), 2,18–2,05 (m, 1H), 1,58–1,49 (m, 1H), 1,49–1,36 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 346,1; (M–H)– 344,1. HRMS: (M+H+) a C19H16N5O2 összegképlet alapján: számított: 346,1304; talált: 346,1316.

1

HU 004 263 T2

2

130. példa: (1,2-transz)-2-(1’-Tritil-1H-imidazol4’¹il)-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid

A 130. példa szerinti elõállítást a 113. példával analóg módon hajtottuk végre azzal az eltéréssel, hogy (1,2-transz)-2-(1’-tritil-1H-imidazol-4’¹il)-ciklopropánkarbonsavat alkalmaztunk az (1,2-transz)-2(6¹trifluor-metil-piridin-3¹il)-ciklopropánkarbonsav helyett a 4. lépésben. Az (1,2-transz)-2-(1’-tritil-1H-imidazol-4’¹il)-ciklopropánkarbonsavat a 113. példa 1–3. lépésében leírtakkal hasonló módon végeztük el, azzal az eltéréssel, hogy 1¹tritil-1H-imidazol-4-karbaldehidet alkalmaztunk a 6¹trifluor-metil-3-piridinkarboxaldehid helyett. A végsõ tisztítás tartalmazott metanolos eldörzsölést. A kapott szilárd anyagokat szûréssel izoláltuk, hideg metanollal mostuk és egész éjen át vákuum alatt szobahõmérsékleten szárítottuk, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (263 mg, 0,366 mmol) sárga por formájában, kvantitatív kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,09 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 6 10,38 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,70–7,30 (m, 18H), 7,25 (s, 1H), 7,15–7,05 (m, 6H), 6,87 (s, 1H), 2,35–2,24 (m, 1H), 2,20–2,13 (m, 1H), 1,38–1,23 (m, 2H). LCMS: (M+H+) 653,3.

szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (20 mg, 0,05 mmol) sárga por formájában, 40%¹os kitermeléssel. 20 1H–NMR (d6-aceton): d 7,92 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,55–7,52 (m, 4H), 7,39 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,32–7,24 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,77–6,73 (m, 5H), 6,88 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 398,1. 25 132. példa: N¹(6¹Oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-4-tiofén-2-ilbutiramid 30

35

40 131. példa: (6¹Oxo-5,6-dihidro1¹[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8¹il)-3-(piridin-2-il-oxi)benzamid 45

50 A 131. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (25 mg, 0,125 mmol), 3¹(piridin-2-il-oxi)-benzoesavból (88 mg, 0,348 mmol), N,N-diizopropil-etilamin (0,19 ml, 1,04 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (159 mg, 0,42 mmol) kiindulva, N,N-dimetilformamidban (3 ml). Szilikagél-kromatografálással (eluens: CH2Cl2-ban készült 2%¹os metanol), amit

55

60 90

A 132. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (szabad bázis) (200 mg, 1,00 mmol), 4¹tiofén-2-il-vajsavból (187 mg, 1,10 mmol), trietil-aminból (0,550 ml, 3,96 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (570 mg, 1,50 mmol) kiindulva, N,N-dimetilformamidban (8,0 ml). Szilikagél-kromatografálással (etil-acetáttal eluálva), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (72 mg, 0,204 mmol) sárga por formájában, 20%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,70 (d, 1H, J=2,07 Hz), 10,22 6 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J=1,51 Hz), 7,55 (d, 1H, J=1,51 Hz), 7,53 (d, 1H, J=2,45 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,31 (dd, 1H, J=4,33, 0,94 Hz), 6,94 (dd, 1H, J=3,39, 1,70 Hz), 6,86 (d, 1H, J=2,83 Hz), 3,84 (t, 2H, J=7,54 Hz), 2,37 (t, 2H, J=7,35 Hz), 1,93 (tt, 2H, J=7,54, 7,35 Hz). LCMS: (M+H+) 353,2, (M+Na+) 375,2; (M–H)– 351,2. HRMS: (M+H+) a C18H17N4O2S összegképlet alapján: számított: 353,1072; talált: 353,1056. Elemanalízis a C18H16N4O2S összegképlet alapján: számított: C, 61,35; H, 4,58; N, 15,90, talált: C, 61,06; H, 4,52; N, 15,71.

1

HU 004 263 T2

133. példa: (2R)-2-Hidroxi-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2fenil-etánamid

A 133. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (hidroklorid) (46 mg, 0,147 mmol), (2R)-hidroxi-(fenil)-etánsavból (27 mg, 0,177 mmol), trietilaminból (0,061 ml, 0,44 mmol) és 0¹(7¹aza-benzotria-

2

zol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfátból (67 mg, 0,177 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,4 ml) és N,N-dimetil-formamidban (0,4 ml). Szilikagél-kromatografálással (eluens: 3:1:1 hexán:etil-ace5 tát:etanol), amit szintén analóg módon hajtottuk végre, de utána két egymást követõ eldörzsölést is végrehajtva (etil-acetát/dietil-éter, majd metanol/dietil-éter), kaptuk a cím szerinti vegyületet (34 mg, 0,082 mmol) sárga por formájában, 56%¹os kitermeléssel. 10 1H–NMR (d6-DMSO): d 12,12, (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70–7,64 (m, 2H), 7,61–7,45 (m, 6H), 7,42–7,26 (m, 3H), 6,35 (széles s, 1H, részleges kicserélõdés), 5,13 (s, 1H). 15 LCMS: (M–H)– 409,2.

134. példa: (1,2-transz)-2-Piridin-2-ilciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid (ecetsavas só)

A 134. példa szerinti elõállítást a 113. példával analóg módon hajtottuk végre azzal az eltéréssel, hogy (1,2transz)-2-piridin-2’-il-ciklopropánkarbonsavat alkalmaztunk az (1,2-transz)-2-(6¹trifluor-metil-piridin-3¹il)-ciklopropánkarbonsav helyett a 4. lépésben. Az (1,2-transz)2-piridin-2’-il-ciklopropánkarbonsavat a 113. példa 1–3. lépésében leírtakkal hasonló módon állítottuk elõ, azzal az eltéréssel, hogy piridin-2-karbaldehidet alkalmazunk a 6¹trifluor-metil-3-piridin-karbaldehid helyett. A végsõ HPLC-tisztítást szintén analóg módon hajtottuk végre,

de 0,1%¹os ecetsavat alkalmaztunk a 0,1%¹os trifluorecetsavanhidrid (TFA) helyett, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (107 mg, 0,254 mmol) zöldessárga szilárd anyagként, 69%¹os kitermeléssel. 35 1H–NMR (d6-DMSO): d 12,09 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,70–7,40 (m, 7H), 7,25–7,15 (m, 1H), 6,77 (b, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,40–2,30 (m, 1H), 2,12–2,05 (m, 1H), 1,55–1,47 (m, 1H), 1,42–1,33 (m, 1H). 40 LCMS: (M+H+) 422,1.

135. példa: (1,2-transz)-2-(1H-Imidazol-4¹il)ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid (ecetsavas só)

A 135. példa szerinti elõállítást a 134. példával analóg módon hajtottuk végre, ahol a 130. példa cím szerinti vegyületét (260 mg, 0,398 mmol) vízmentes diklórmetánban (5 ml) szuszpendáltuk, majd vízmentes trifluor-ecetsavat (5 ml) adagoltunk szobahõmérsékleten. 30 perc elteltével a keveréket töményítettük és preparatív HPLC-nek vetettük alá a 134. példával analóg módon, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (72 mg,

0,175 mmol) pelyhes sárga szilárd anyag formájában, 44%¹os kitermeléssel. 55 1H–NMR (d6-DMSO): d 12,09 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,97 (b, 1H), 7,70–7,45 (m, 7H), 7,13 (b, 1H), 2,40–2,30 (m, 1H), 2,12–2,04 (m, 1H), 1,45–1,33 (m, 2H). LCMS: (M+H+) 422,1. 60

91

1

HU 004 263 T2

2

136. példa: (2R)-Piperidin-2-karbonsav-(6¹oxo-2fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il)-amid (hidrokloridsó)

136(a) 1. lépés: (2R)-2-(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-il-karbamoil)piperidin-1-karbonsav-terc-butil-észter 136(a) elõállítása Az Intermedier 136(a) vegyület elõállítását a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (0,11 g, 0,4 mmol), (2R)-piperidin1,2-dikarbonsav-1-terc-butil-észterbõl (0,143 g, 0,6 mmol), trietil-aminból (0,3 ml, 2 mmol), O¹(7¹azabenzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-uróniumhexafluor-foszfátból (0,23 g, 0,63 mmol) kiindulva, N,Ndimetil-formamidban (0,1 M, 5 ml). Szilikagél-kromatografálással kaptuk az Intermedier 136(a) vegyületet (0,21 g) sárga por formájában, 88%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,09 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 6 10,11 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,74–7,44 (m, 7H), 4,64–4,55 (m, 1H), 3,83 (d, 1H, J=12,25 Hz), 3,35–3,20 (takart m, 1H), 2,20–2,05 (m, 1H), 1,80–1,50 (m, 3H), 1,45–1,25 (bs, 11H). LCMS: (M+H+) 488,2.

15

20

25

30

2. lépés: A cím szerinti vegyület, a (2R)-piperidin-2karbonsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid (hidrokloridsó) elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre Intermedier 136(a) vegyületbõl (0,16 g, 0,33 mmol) és dioxánban készült 4 M HCl-oldatból (1,6 ml, 6,6 mmol). A szintén analóg módon végrehajtott izolálással, amely tartalmazott egy további CH2Cl2/dietil-éterbõl végzett eldörzsölést, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,137 g) narancssárga/sárga por formájában, 96%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,31 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 6 10,45 (s, 1H), 9,26 (b, 1H), 8,80–8,75 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,76–7,46 (m, 7H), 3,95–3,81 (m, 1H), 3,35–3,25 (m, 1H), 3,10–2,92 (m, 1H), 2,36–2,26 (m, 1H), 1,76–1,51 (m, 5H). LCMS: (M+H+) 388,1.

137. példa: (2S)-Piperidin-2-karbonsav-(6¹oxo-2fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il)-amid (hidrokloridsó)

137(a) 1. lépés: (2S)-2-(6¹Oxo-2-fenil-6,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-il-karbamoil)piperidin-1-karbonsav-terc-butil-észter 137(a) elõállítása Az Intermedier 137(a) vegyület elõállítását a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (0,138 g, 0,5 mmol), (2S)-piperidin-1,2-dikarbonsav-1-terc-butil-észterbõl (0,143 g, 0,6 mmol), trietil-aminból (0,3 ml, 2 mmol), 0¹(7¹azabenzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-uróniumhexafluor-foszfátból (0,23 g, 0,63 mmol) kiindulva, N,Ndimetil-formamidban (0,1 M, 5 ml). Szilikagél-kromatografálással kaptuk az Intermedier 137(a) vegyületet (0,20 g) sárga por formájában, 84%¹os kitermeléssel.

(d6-DMSO): d 12,09 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,74–7,44 (m, 7H), 4,64–4,55 (m, 1H), 3,83 (d, 1H, J=12,25 Hz), 50 3,35–3,20 (takart m, 1H), 2,20–2,05 (m, 1H), 1,80–1,50 (m, 3H), 1,45–1,25 (bs, 11H). LCMS: (M+H+) 488,1. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, a (2S)-piperidin-2-karbonsav55 (6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid (hidrokloridsó) elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre az Intermedier 137(a) 60 vegyületbõl (0,16 g, 0,33 mmol) és dioxánban készült 1H–NMR

92

1

HU 004 263 T2

4 M HCl-oldatból (1,6 ml, 6,6 mmol). A szintén analóg módon végrehajtott izolálással, amely tartalmazott egy további CH2Cl2/dietil-éterbõl végzett eldörzsölést, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,132 g) narancssárga/sárga por formájában, 95%¹os kitermeléssel.

2

(d6-DMSO): d 12,31 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 9,26 (b, 1H), 8,80–8,75 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,76–7,46 (m, 7H), 3,95–3,81 (m, 1H), 3,35–3,25 (m, 1H), 3,10–2,92 (m, 1H), 2,36–2,26 (m, 1H), 1,76–1,51 (m, 5H). LCMS: (M+H+) 388,2.

1H–NMR

5

138. példa: (2S,4R)-4-Hidroxi-pirrolidin-2karbonsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid (hidrokloridsó)

138(a) 1. lépés: (2S,4R)-4-Hidroxi-2-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-ilkarbamoil)-pirrolidin-1-karbonsav-terc-butil-észter 138(a) elõállítása Az Intermedier 138(a) vegyület elõállítását a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (0,138 g, 0,5 mmol), (2S,4R)-4-hidroxipirrolidin-1,2-dikarbonsav-1-terc-butil-észterbõl (0,144 g, 0,6 mmol), trietil-aminból (0,3 ml, 2 mmol) és O¹(7¹azabenzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-uróniumhexafluor-foszfátból (0,23 g, 0,63 mmol) és N,N-dimetilformamidból (0,1 M, 5 ml). Szilikagél-kromatografálással kaptuk az Intermedier 138(a) vegyületet (0,127 g) sárga por formájában, 52%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,19 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 6 10,28 (s, 1H), 8,29 (s, 0,8H, fõrotamer), 8,29 (s, 0,2H, mellékrotamer), 7,75–7,51 (m, 7H), 4,50–4,35 (m, 2H), 3,60–3,30 (m, 3H), 2,30–2,17 (m, 1H), 2,10–1,90 (m, 1H), 1,48 (s, 2H, mellékrotamer), 1,34 (s, 2H, fõrotamer).

25

30

35

40

LCMS: (M+H+) 490,1. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, a (2S,4R)-4hidroxi-pirrolidin-2-karbonsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid (hidrokloridsó) A cím szerinti vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre Intermedier 138(a) vegyületbõl (0,105 g, 0,21 mmol) és dioxánban készült 4 M HCl-oldatból (1 ml, 4,2 mmol). A szintén analóg módon végrehajtott izolálással, amely tartalmazott egy további CH2Cl2/dietil-éterbõl végzett eldörzsölést, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,065 g) narancssárga/sárga por formájában, 71%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,33 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 6 10,44 (s, 1H), 10,10–9,95 (m, 1H), 8,90–8,45 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,75–7,45 (m, 7H), 4,75–4,35 (bm, 3H), 3,45–3,30 (m, 1H), 3,20–3,10 (m, 1H), 2,50–2,35 (m, 1H), 2,10–1,95 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 390,1.

139. példa: (2S)-2-Amino-3-ciano-N-(6¹oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)propionamid ecetsavas só

139(a) 1. lépés: (15)-[2¹Ciano-1-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-il-karbamoil)etil]-karbaminsav-terc-butil-észter 139(a) elõállítása Az Intermedier 139(a) vegyület elõállítását a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (0,138 g, 0,5 mmol), (2S)-2-terc-

butoxi-karbonil-amino-3-ciano-propionsavból (0,134 g, 55 0,6 mmol), trietil-aminból (0,3 ml, 2 mmol), O¹(7¹azabenzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-uróniumhexafluor-foszfátból (0,23 g, 0,63 mmol) kiindulva, N,Ndimetil-formamidban (0,1 M, 5 ml). Szilikagél-kromatografálással kaptuk az Intermedier 139(a) vegyületet 60 (0,094 g) sárga por formájában, 40%¹os kitermeléssel. 93

1

HU 004 263 T2

(d6-DMSO): d 12,15 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,75–7,48 (m, 8H), 4,55–4,40 (m, 1H), 3,02 (dd, 1H, J=17,1, 4,9 Hz), 2,85 (dd, 1H, J=17,0, 9,0 Hz), 1,43 (s, 9H). LCMS: (M+H+) 473,2. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, a (2S)-2-amino-3ciano-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-propionamid ecetsavas só A cím szerinti vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre Intermedier 139(a) ve1H–NMR

2

gyületbõl (0,084 g, 0,18 mmol) és dioxánban készült 4 M HCl-oldatból (0,9 ml, 3,6 mmol). A preparatív HPLC-tisztítással kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,038 g) narancssárga/sárga por formájában, 49%¹os 5 kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,31 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 6 10,35 (bs, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,80–7,55 (m, 7H), 3,84 (dd, 1H, J=7,0, 6,9 Hz), 2,99 (dd, 1H, J=16,8, 5,7 Hz), 2,85 (dd, 1H, J=16,6, 7,2 Hz), 2,73 10 (s, 6H). LCMS: (M+H+) 373,1.

140. példa: (2S)-N-(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-pirrolidin-2il-acetamid (hidrokloridsó)

140(a) 1. lépés: (2S)-2-[(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-il-karbamoil)metil]-pirrolidin-1-karbonsav-terc-butil-észter 140(a) elõállítása Az Intermedier 140(a) vegyület elõállítását a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (0,138 g, 0,5 mmol), (2S)-2karboxi-metil-pirrolidin-1-karbonsav-terc-butilészterbõl (0,143 g, 0,6 mmol), trietil-aminból (0,3 ml, 2 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (0,23 g, 0,63 mmol) kiindulva N,N-dimetil-formamidban (0,1 M, 5 ml). Szilikagél-kromatografálással kaptuk az Intermedier 140(a) (0,155 g) sárga por formájában, 64%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,09 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 6 10,17 és 10,10 (2s, 1H, mellék- és fõrotamer), 8,20 (s, 1H), 7,75–7,45 (m, 7H), 4,10 (s, 1H), 4,20–4,05 (m, 1H), 3,50–3,25 (m, 2H), 2,10–1,75 (m, 4H), 1,40 és 1‚29 (2s, 9H, mellék- és fõrotamer). LCMS: (M–Boc+H+) 388,2.

25

30

35

40

45

141. példa: (3R)-1,2,3,4-Tetrahidroizokinolin-3karbonsav-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid (hidrokloridsó)

141(a)

94

2. lépés: A cím szerinti vegyület, a (2S)-N-(6¹oxo2-fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il)-2-pirrolidin-2-il-acetamid (hidrokloridsó) elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre az Intermedier 140(a) vegyületbõl (0,1 g, 0,20 mmol) és dioxánban készült 4 M HCl-oldatból (1 ml, 4,2 mmol). A szintén analóg módon végrehajtott izolálással, amely tartalmazott egy további CH2Cl2/dietil-éterbõl végzett eldörzsölést, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,055 g) narancssárga/sárga por formájában, 63%¹os kitermeléssel. Fõrotamer; 1H–NMR (d6-DMSO): d 12,23 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 9,25–9,10 (m, 1H), 8,95–8,80 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,75–7,45 (m, 7H), 4,10 (takart m, 1H), 3,90–3,75 (m, 1H), 3,25–3,15 (m, 2H), 2,95–2,85 (m, 2H), 2,25–1,55 (m, 5H), mellékrotamer; 1H–NMR (d6-DMSO): d 12,31 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 9,85–9,75 (m, 1H), 8,75–8,60 (m, 1H), 3,35–3,25 (m, 2H). LCMS: (M+H+) 388,2.

1

HU 004 263 T2

1. lépés: (3R)3-(6¹Oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-il-karbamoil)-4dihidro-1H-izokinolin-2-karbonsav-terc-butil-észter 141(a) elõállítása Az Intermedier 141(a) vegyület elõállítását a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (0,1 g, 0,5 mmol), (3R)-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2,3-dikarbonsav-2-terc-butil-észterbõl (0,103 g, 0,6 mmol), trietil-aminból (0,3 ml, 2 mmol), 0¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluor-foszfátból (0,23 g, 0,63 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (0,1 M, 5 ml). Szilikagél-kromatografálással kaptuk az Intermedier 141(a) (0,094 g) sárga por formájában, 41%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,72 (bs, 1H), 10,25 (s, 1H), 6 10,14 (bs, 1H), 8,09 és 7,96 (2s, 1H, fõ¹ és mellékrotamer), 7,57 (s, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,30–7,10 (m, 4H), 4,75–4,60 (m, 1H), 4,48–4,34 (m, 1H), 3,40–3,00 (m, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,31 (s, 6H). LCMS: (M–H+) 458,3.

2

2. lépés: A cím szerinti vegyület, a (3R)-1,2,3,4tetrahidroizokinolin-3-karbonsav-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid (hidrokloridsó) elõállítása 5 A cím szerinti vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre az Intermedier 141(a) vegyületbõl (0,094 g, 0,20 mmol) és dioxánban készült 4 M HCl-oldatból (1 ml, 4,2 mmol). A szintén analóg módon végrehajtott izolálással, amely tartal10 mazott egy további CH2Cl2/dietil-éterbõl végzett eldörzsölést, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,051 g) narancssárga/sárga por formájában, 63%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,98 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 6 15 10,32 (s, 1H), 9,93 (b, 1H), 9,64 (b, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,29 (s, 5H), 4,50–4,10 (takart m, 3H), 3,53 (dd, 1H, J=16,4, 4,0 Hz), 3,14 (dd, 1H, J=16,8, 12,06 Hz). 20 LCMS: (M+H+) 360,1.

142. példa: (2S,4R)-4-Benzil-oxi-pirrolidin-2karbonsav-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid (hidrokloridsó)

142(a) 1. lépés: (2S,4R)-4-Benzil-oxi-2-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-il-karbamoil)pirrolidin-1-karbonsav-terc-butil-észter 142(a) elõállítása Az Intermedier 142(a) vegyület elõállítását a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (0,1 g, 0,5 mmol), (2S,4R)-4-benzil-oxi-pirrolidin-1,2-dikarbonsav-1-terc-butil-észterbõl (0,103 g, 0,6 mmol), trietil-aminból (0,3 ml, 2 mmol), O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluor-foszfátból (0,23 g, 0,63 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (0,1 M, 5 ml). Szilikagél-kromatografálással kaptuk az Intermedier 142(a) (0,126 g) sárga por formájában, 50%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,76 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 6 10,18 (s, 1H), 8,18 és 8,10 (s, 1H, rotamers), 7,60 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,42–7,26 (m, 5H), 4,53 (s, 2H), 4,39–4,26 (m, 1H), 4,22 (bs, 1H), 3,54 (bs, 2H), 3,32 (s, 2H), 1,27 (s, 6H). LCMS: (M–H+) 502,2. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, a (2S,4R)-4benzil-oxi-pirrolidin-2-karbonsav-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid (hidrokloridsó) elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre az Intermedier 142(a) vegyületbõl (0,106 g, 0,21 mmol) és dioxánban készült

4 M HCl-oldatból (1 ml, 4,2 mmol). A szintén analóg 35 módon végrehajtott izolálással, amely tartalmazott egy további CH2Cl2/dietil-éterbõl végzett eldörzsölést, kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,085 g) narancssárga/sárga por formájában, 92%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11‚96 (s, 1H), 10,94 (s, 1H), 6 40 10,33 (s, 1H), 10,12 (b, 1H), 8,89 (b, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45–7,28 (m, 7H), 4,40 (b, 2H), 3,47 (b, 2H), 2,80–2,65 (m, 1H), 2,15–2,01 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 404,2. 45 143. példa: (2R)-2-Amino-3-(4¹hidroxi-fenil)-N-(6¹oxo2-fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il)-propánamid-hidroklorid 50

55

A 143. példa elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre a 150. példa cím szerinti vegyületébõl (64 mg, 0,119 mmol) és dioxánban készült 4 M HCl-oldatból (5 ml). Az izolálást szintén analóg módon hajtjuk végre, beleértve a bázis felszabadítását, amit 60 trietil-aminnal, majd ezt követõ szilikagél-kromatografá95

1

HU 004 263 T2

lással hajtunk végre, ahol az eluens 3:1:1 hexán:etilacetát:etanol. Jégfürdõs hûtés mellett a tisztított szabad bázist CH2Cl2-ban (5 ml) kezeljük dioxánban készült 4 M HCl-oldattal (0,1 ml). Az illékony komponensek eltávolítását követõen kaptuk a cím szerinti vegyületet (32 mg, 0,067 mmol) narancssárga/sárga por formájában, 57%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,25 (s, 1H, kicserélõdések), 6 10,71 (s, 1H, kicserélõdések), 10,45 (s, 1H, kicserélõdések), 9,44 (széles s, 1H, kicserélõdések), 8,45–8,31 (széles m, 2H, kicserélõdések), 8,08 (s, 1H), 7,76–7,45 (m, 7H), 7,09 (d, 2H, J=8 Hz), 6,72 (d, 2H, J=8 Hz), 4,13 (m, 1H), 3,19–2,97 (m, 2H). LCMS: (M+H+) 440,0, (M–H)– 438,2.

5

10

2

(s, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,91–1,88 (m, 3H). Elemanalízis a C16H17N5O2.0,2 H2O összegképlet alapján: C, 61,02; H, 5,57; N, 22,24; talált: C, 60,83; H, 5,29; N, 22,23. LCMS: (M+H+) 312,1. 145. példa: (2R)-5-Oxo-pirrolidin-2-karbonsav(6¹oxo-5,6-dihidro-1¹[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8¹il)amid

15 144. példa: (S)-1-Metil-pirrolidin-2-karbonsav(6¹oxo-5,6-dihidro-1¹[1,2]diazepino[4,5,6¹]indol8¹il)-amid 20

A 144. példa elõállítását a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (190 mg, 0,95 mmol), N¹metil-prolinból (129 mg, 1,47 mmol), trietil-aminból (0,19 ml, 1,43 mmol) és 0¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluor-foszfátból (470 mg, 1,3 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (5 ml). Szilikagél-kromatografálással (eluens: CH2Cl2-ban készült 10%¹os metanol), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (100 mg, 0,32 mmol) sárga por formájában, 34%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): 11,83 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 9,96 6 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,55

25

30

35

A 145. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (szabad bázis) (190 mg, 0,95 mmol), (R)¹(+)-pirrolidonkarbonsavból (167 mg, 1,29 mmol), trietil-aminból (0,25 ml, 1,77 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (538 mg, 1,42 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (5 ml). A keveréket töményítettük, és a maradékot metanolban eldörzsöltük. A kapott szilárd anyagokat ezt követõen szûréssel összegyûjtöttük és metanollal mostuk, így kaptuk a cím szerinti vegyületet (220 mg, 0,57 mmol) sárga por formájában, 60%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): 11,79 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 6 10,20 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 4,21 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,24–2,16 (m, 2H), 2,03 (m, 1H). Elemanalízis a C15H13N5O3.1 H2O összegképlet alapján: C, 54,71; H, 4,59; N, 21,27; talált: C, 54,51; H, 4,68; N, 21,05. LCMS: (M+H–) 312,2.

146. példa: N¹(6¹Oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3-piperidin-4il-akrilamid ecetsavas só

146(a)

1. lépés: 4¹[2¹(6¹Oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-il-karbamoil)-vinil]piperidin-1-karbonsav-terc-butil-észter 146(a) elõállítása Az Intermedier 146(a) vegyület elõállítását a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím sze-

55 rinti vegyületébõl (szabad bázis) (49 mg, 0,245 mmol), 4¹(2¹karboxi-vinil)-piperidin-1-karbonsav-terc-butil-észterbõl (99 mg, 0,39 mmol), trietil-aminból (0,069 ml, 0,49 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (148 mg, 60 0,39 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (3 ml). 96

1

HU 004 263 T2

Szilikagél-kromatografálással (eluens: CH2Cl2-ban készült 10%¹os metanol), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk az Intermedier 146(a) vegyületet (58 mg, 0,13 mmol) sárga por formájában, 55%¹os kitermeléssel. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az N¹(6¹oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3piperidin-4-il-akrilamid ecetsavas só elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre Intermedier 146(a) vegyületbõl (58 mg, 0,13 mmol) CH2Cl2-ban (2 ml) és dioxánban készült 4 M HCl-oldatból (2 ml). Töményítést követõen a maradékot preparatív HPLC-módszerrel tisztítot-

2

tuk (Peeke Scientific, HI¹Q C18 fordított fázisú oszlop, 5u, 100A, 250×21,2 mm¹es oszlop) eluensként CH3CN¹t és vízben készült 0,1%¹os ecetsavoldatot alkalmazva, 20 ml/perc folyási sebesség és 5–95% CH3CN gradiens 5 alkalmazása mellett, 40 perc leforgása alatt; így kaptuk a cím szerinti vegyületet (16 mg, 0,04 mmol) sápadtsárga por formájában, 31%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): 11,55 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 9,91 6 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,32 (d, J=8 Hz, 2H), 7,22 (s, 10 1H), 6,50 (m, 1H), 5,82 (m, 1H), 2,77–2,74 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,65–1,53 (m, 2H), 1,29–1,28 (m, 2H), 1,10–1,02 (m, 2H). LCMS: (M+H+) 337.

147. példa: 8¹terc-Butoxi-karbonil-amino-6-oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2karbonsav-metil-észter

147(a)

147(d)

147(c)

1. lépés: 6¹terc-Butoxi-karbonil-amino-1H-indol-4karbonsav-metil-észter 147(a) elõállítása Trietil-amint (17,1 ml, 123 mmol) adagoltunk óvatosan a 2. példa szerinti Intermedier 2(b) vegyülethez (hidroklorid) (27,5 g, 121 mmol), 0 °C¹ra hûtve, 400 ml vízmentes CH3CN-ben. Fél óra elteltével di¹terc-butildikarbonát (26,76 g, 123 mmol) vízmentes CH3CN¹en készült oldatát (50 ml) adagoltuk, és a keveréket szobahõmérsékleten 24 órn át kevertük, majd ezt követõen az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk. Etil-acetátot (500 ml) és vizet (500 ml) adagoltunk, és a vizes réteget etil-acetáttal extraháltuk (4×120 ml). Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízzel (2×170 ml) és NaCl-oldattal (100 ml) kevertük, és Na2SO4 fölött szárítottuk. A szûrést követõen az illékony komponenseket vákuumban eltávolítva kaptuk az Intermedier 147(a) vegyületet (35,1 g, 121 mmol) barna szilárd anyag formájában, kvantitatív kitermeléssel.

(d6-DMSO): d 12,28 (s, 1H), 9,43 (s, 1H), 7,91 (széles s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,42 (t, 1H, J=2,73 Hz), 6,83 (t, 1H, J=2,17 Hz), 3,89 (s, 3H), 1,50 (s, 9H). LCMS: (M+Na+) 313,1; (M–H)– 289,2. Elemanalízis a C15H18N2O4 összegképlet alapján: C, 62,06; H, 6,25; N, 9,65; talált: C, 62,08; H, 6,30; N, 9,59. 2. lépés: 6¹terc-Butoxi-karbonil-amino-3formil-1H-indol-4-karbonsav-metil-észter 147(b) elõállítása Foszfor-oxi-kloridot (33,67 g, 3624 mmol) tartalmazó, elõre kikevert Vilsmeier-reagenst N,N-dimetilformamidban (81‚40 ml) oldva csepegtettünk 0 °C¹on az Intermedier I47(a) vegyülethez (33,87 g, 116 mmol) keverés közben, vízmentes CH2Cl2-ban (584 ml). A keveréket 1 órán át szobahõmérsékleten kevertük, lefojtottuk vizes 2,0 M nátrium-acetát-oldattal (700 ml) 0 °C¹on, és szilárd Na2CO3-tal semlegesí-

1H–NMR

45

50

55

60

97

147(b)

1

HU 004 263 T2

tettük az elegyet. A kapott szilárd anyagot és a keveréket megoszlási egyensúlyba vittük etil-acetát (4000 ml) és víz (2000 ml) között. A rétegeket elválasztottuk, és a vizes réteget etil-acetáttal extraháltuk (4×500 ml). A szerves rétegeket egyesítettük, NaCloldattal mostuk, Na2SO4 fölött szárítottuk, szûrtük és töményítettük. A maradékhoz metanolt (3500 ml), majd K2CO3¹ot (70 g) adagoltunk. A keveréket szobahõmérsékleten 16 órán át kevertük, majd az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk. Etil-acetátot (500 ml) és vizet (500 ml) adagoltunk. Ezt követõen a teljes keveréket szûrtük, és az oldhatatlan anyagokat összegyûjtöttük és vákuumban szárítottuk; így kaptuk az Intermedier 147(b) vegyületet (14,35 g, 45,1 mmol) fehér szilárd anyag formájában. A vizes réteget ismét extraháltuk etil-acetáttal (4×120 ml), és az etil-acetátos extraktumokat egyesítettük, vízzel (2×170 ml) és NaCl-oldattal mostuk, majd Na2SO4 fölött szárítottuk. Szûrést követõen az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, és így további Intermedier 147(b) vegyületet (10,74 g, 33,8 mmol) kaptunk fehér szilárd anyagként. A két adagra nézve az össztermelés 68%¹os volt. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,28 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 6 9,60 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J=3,01 Hz), 7,96 (d, 1H, J=1,32 Hz), 7,65 (d, 1H, J=1,88 Hz), 3,84 (s, 3H), 1,50 (s, 9H). LCMS: (M+H+) 319, (M+Na+) 341,1; (M–H)– 317,1. 3. lépés: (6¹Oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹ il)-karbaminsav-terc-butil-észter 147(c) elõállítása Ecetsavat (7,89 ml) adagoltunk az Intermedier 147(b) vegyülethez (25,1 g, 78,9 mmol) vízmentes metanolban (789 ml). A szuszpenziót szobahõmérsékleten 10 percen át kevertük és H2NNH2.H2O¹t adagoltunk (21,43 ml, 395 mmol). A keveréket szobahõmérsékleten további 10 percen át kevertük, 70 °C¹on fél órán át melegítettük, majd szobahõmérsékletre hûtöttük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, és a maradék olajat metanolban és toluolban eldörzsöltük; így kaptuk az Intermedier 147(c) vegyületet (23,6 g, 78,9 mmol) sárga por formájában, kvantitatív kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,63 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 6 9,45 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J=2,07 Hz), 7,44 (s, 1H), 1,49 (s, 9H). LCMS: (M+H+) 301,1, (M+Na+) 323,1; (M–H)– 299,1. Elemanalízis a C15H16N4O3.0,5 H2O összegképlet alapján: C, 59,10; H, 5,46; N, 18,38; talált: C, 59,49; H, 5,43; N, 17,97. 4. lépés: (2¹Bróm-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-karbaminsavterc-butil-észter 147(d) elõállítása Az Intermedier 147(c) vegyületet (1,00 g, 3,33 mmol) vízmentes N,N-dimetil-formamidban (15 ml) oldottuk és –78 °C¹ra hûtöttük. N¹Bróm-szukcinimid (0,564 g, 3,17 mmol) vízmentes N,N-dimetilformamidban (3,5 ml) készült oldatát adagoltuk csepegtetve 2 perc alatt. A reakciókeveréket engedtük

5

10

15

20

25

30

35

40

45

2

szobahõmérsékletre melegedni és 1 órán át kevertük. További N¹bróm-szukcinimid (0,337 g, 2,00 mmol) N,N-dimetil-formamidban (körülbelül 1,5 ml) készült oldatát adagoltuk részletekben fél óra alatt, és ezzel teljessé tettük a reakciót. A reakciókeveréket vízre (70 ml) öntöttük, és ekkor egy sötét szilárd anyag vált ki. A szilárd anyagot szûréssel összegyûjtöttük és vákuum alatt szárítottuk; így kaptuk az Intermedier 147(d) vegyületet (0,95 g, 2,51 mmol) sötét szilárd anyag formájában, 75%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,54 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 6 9,57 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J=1,70 Hz), 7,31 (s, 1H), 1,53 (s, 9H). LCMS: (M+H+) 379,0, 381,0, (M+Na+) 401,0, 403,0; (M–H)– 377,1, 379,1. Elemanalízis a C15H15BrN4O3 összegképlet alapján: C, 47,51; H, 3,99; N, 14,77; talált: C, 47,42; H, 3,99; N, 14,51. 5. lépés: A cím szerinti vegyület, a 8¹terc-butoxikarbonil-amino-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2-karbonsav-metilészter elõállítása Az Intermedier 147(d) vegyület (0,200 g, 0,529 mmol), trietil-amin (0,147 ml, 1,06 mmol) és vízmentes metanol (2 ml) vízmentes N,N-dimetilformamidban (2 ml) készült oldatát argongázzal fúvattuk át. [1,1’-bisz(Difenil-foszfino)-ferrocén]-diklórpalládium(II)¹t (86,4 mg, 0,106 mmol) adagoltunk és CO¹ot buborékoltattunk a reakciókeverékbe 5 percen át. A reakcióelegyet ezt követõen lezártuk, és ezt követõen 85 °C¹on 16 órán át melegítettük. A keveréket vékony réteg diatómaföldön át szûrtük, és a szûrletet vákuumban töményítettük. Szilikagél-kromatografálással (eluens: 1:1 etil-acetát: hexán), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (66 mg, 0,184 mmol) sárga por formájában, 35%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,42 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 6 9,69 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,49 (s, 9H). LCMS: (M+H+) 359,1, (M+Na+) 381,2; (M–H)– 357,0. 148. példa: 1¹Amino-N-(6¹oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il)-2,3-dihidro-1H-indén-1-karboxamidhidroklorid

50

55 A 148. példa szerinti elõállítást a 91. példával analóg módon hajtottuk végre a 149. példa cím szerinti vegyületébõl (52 mg, 0,097 mmol) és dioxánban készült 60 4 M HCl-oldatból (5 ml). A szintén analóg módon vég98

1

HU 004 263 T2

rehajtott izolálással kaptuk a cím szerinti vegyületet (46 mg, 0,097 mmol) sárga por formájában, kvantitatív kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,42 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 6 10,20 (s, 1H), 9,05–8,86 (m, 3H), 8,23 (s, 1H), 7,90–7,73 (m, 3H), 7,72–7,57 (m, 6H), 7,55–7,41 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,55 (m, 1H, részlegesen takart). LCMS: (M+H+) 436,2, 419,2. 149. példa: 1,1-Dimetil-etil-1-{[(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amino]-karbonil}-2,3-dihidro-1H-inden-1-ilkarbamát

gyületébõl (hidroklorid) (44 mg, 0,144 mmol), (2R)-2({[(1,1-dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-amino)-3-(4¹hidroxi-fenil)-propánsavból (46 mg, 0,173 mmol), trietil-aminból (0,060 ml, 0,43 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol5 1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (66 mg, 0,173 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,4 ml) és N,N-dimetil-formamidban (0,4 ml). Szilikagél-kromatografálással (eluens: 1:1 hexán:aceton), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti 10 vegyületet (74 mg, 0,137 mmol) sárga por formájában, 95%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,11 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 6 10,20 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,71–7,45 (m, 7H), 7,14 (d, 2H, J=8,50 Hz), 6,68 (d, 2H, J=8,40 Hz), 4,24 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,72 (m, 15 1H), 1,35 (s, 9H). LCMS: (M–H)– 538,1.

20

A 149. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (hidroklorid) (52 mg, 0,17 mmol), 1¹({[(1,1dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-amino)-2,3-dihidro-1H-indén1-karbonsavból (72 mg, 0,26 mmol), trietil-aminból (0,071 ml, 0,51 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (99 mg, 0,26 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,4 ml) és N,N-dimetil-formamidban (0,4 ml). Szilikagél-kromatografálással (eluens: 1:1 hexán:aceton), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (63 mg, 0,12 mmol) sárga por formájában, 69%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,05 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 6 10,01 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,87–7,74 (m, 2H), 7,70–7,62 (m, 2H), 7,63–7,53 (m, 2H), 7,52–7,47 (m, 2H), 7,31–7,22 (m, 3H), 3,08–2,95 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,40 (m, 9H). LCMS: (M–H)– 534,0. 150. példa: 1,1-Dimetil-etil-(1R)-1-[(4¹hidroxi-fenil)metil]-2-oxo-2-[(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amino]-etilkarbamát

151. példa: 1,1-Dimetil-etil-(1R)-1-[(4¹hidroxi-fenil)metil]-2-oxo-2-[(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amino]-etil(metil)-karbamát

25

30

35

40

45

50

55

A 150. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti ve-

2

60 99

A 151. példa elõállítását a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (hidroklorid) (40 mg, 0,128 mmol), (2R)-2[{[(1,1-dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-(metil)-amino]-3(4¹hidroxi-fenil)-propionsavból (57 mg, 0,192 mmol), trietil-aminból (0,054 ml, 0,384 mmol) és O¹(7¹azabenzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-uróniumhexafluor-foszfátból (73 mg, 0,192 mmol), CH2Cl2ban (0,4 ml) és N,N-dimetil-formamidban (0,4 ml). További (2R)-2-[{[(1,1-dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-(metil)amino]-3-(4¹hidroxi-fenil)-propánsavat (14 mg, 0,047 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátot (18 mg, 0,047 mmol) adagoltunk 24 óra elteltével a reakció teljessé tétele érdekében. Szilikagél-kromatografálással (eluens: 1:1 hexán:aceton), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (55 mg, 0,099 mmol) sárga por formájában, 78%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO) multiple: d 12,10 (széles s, 1H), 6 10,38 (széles s, 1H), 9,20 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,72–7,63 (m, 3H), 7,61–7,43 (m, 4H), 7,09–7,00 (m, 2H), 6,72–6,62 (m, 2H), 4,82–4,60 (m, 1H), 3,19–3,08 (m, 1H), 2,93–2,85 (m, 1H), 2,80–2,62 (m, 3H), 1,37–1,21 (m, 9H). LCMS: (M+H+) 554,2, (M+Na–), 576,2 (M–H)– 552,0.

1

HU 004 263 T2

152. példa: 1,1-Dimetil-etil-(1R)-1-[(4¹fluor-fenil)metil]-2-oxo-2-[(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amino]-etilkarbamát

2

(m, 7H), 7,33–7,27 (m, 2H), 6,80–6,69 (m, 2H), 5,22 (m, 1H), 1,41 (s, 1H). LCMS: (M+H+) 526,2. 5

154. példa: 1,1-Dimetil-etil-(1R)-1-(naftalén-2-ilmetil)-2-oxo-2-[(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amino]-etilkarbamát

10 A 152. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (hidroklorid) (40 mg, 0,128 mmol), (2R)-2({[(1,1-dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-amino)-3-(4¹fluorofenil)-propionsavból (54 mg, 0,192 mmol), trietil-aminból (0,054 ml, 0,384 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (73 mg, 0,192 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,4 ml) és N,N-dimetil-formamidban (0,4 ml). Szilikagél-kromatografálással (eluens: 1:1 hexán:aceton), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (61 mg, 0,113 mmol) sárga por formájában, 88%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,12 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 6 10,25 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,71–7,46 (m, 7H), 7,42–7,34 (m, 2H), 7,21–7,09 (m, 3H), 4,41 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,85 (m 1H), 1,34 (s, 9H). LCMS: (M–H)– 540,2. 153. példa: 1,1-Dimetil-etil-(1R)-1-(4¹hidroxi-fenil)2-oxo-2-[(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amino]-etilkarbamát

A 153. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (hidroklorid) (42 mg, 0,134 mmol), (2R)({[(1,1-dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-amino)-(4¹hidroxi-fenil)-etanonsavból (54 mg, 0,202 mmol), trietil-aminból (0,056 ml, 0,402 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (77 mg, 0,202 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,4 ml) és N,N-dimetil-formamidban (0,4 ml). További (2R)({[(1,1-dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-amino)-(4¹hidroxi-fenil)-etanonsavat (27 mg, 0,10 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfátot (39 mg, 0,10 mmol) adagoltunk 24 óra elteltével a reakció teljessé tétele érdekében. Szilikagél-kromatografálással (eluens: 1:1 hexán:aceton), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (48 mg, 0,091 mmol) sárga por formájában, 68%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,11 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 6 10,30 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,71–7,48

15 A 154. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (hidroklorid) (40 mg, 0,128 mmol), (2R)-2({[(1,1-dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-amino)-3-naftalén-2-il20 propionsavból (58 mg, 0,192 mmol), trietil-aminból (0,054 ml, 0,384 mmol) és 0¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (73 mg, 0,192 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,4 ml) és N,N-dimetil-formamidban (0,4 ml). Szilikagél-kromato25 grafálással (eluens: 1:1 hexán:aceton), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (69 mg, 0,120 mmol) sárga por formájában, 94%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,12 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 6 10,31 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,90–7,81 (m, 4H), 30 7,71–7,66 (m, 3H), 7,62–7,56 (m, 3H), 7,54–7,46 (m, 4H), 7,23 (d, 1H, J=8,1 Hz), 4,46 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 1,30 (s, 9H). LCMS: (M–H)– 572,2. 35 155. példa: 1,1-Dimetil-etil-(1R)-1-[(4¹hidroxi-fenil)metil]-2-oxo-2-[(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amino]-etilkarbamát 40

45 A 155. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (71 mg, 0,30 mmol), (2R)-2-({[(1,1-dimetil50 etil)-oxi]-karbonil}-amino)-3-(4¹hidroxi-fenil)-propánsavból (121 mg, 0,45 mmol), trietil-aminból (0,125 ml, 0,9 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (171 mg, 0,45 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,5 ml) és N,N55 dimetil-formamidban (0,5 ml). Analóg módon végrehajtott tisztítással (eluens: 1:1 hexán:aceton) kaptuk a cím szerinti vegyületet (100 mg, 0,22 mmol) sárga por formájában, 72%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11‚75 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 6 10,13 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,61–7,56 60 100

1

HU 004 263 T2

2

(d6-DMSO): d 11,73 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,55 (s, 1H finom hasadással), 7,45 (s, 1H), 7,38–7,29 (m, 2H), 7,16–7,04 (m, 3H), 4,25 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 1,30 (s, 9H). LCMS: (M+H+) 466,2, (M+Na+) 488,3.

1H–NMR

(m, 2H), 7,14 (d, 2H, J=8,10 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,48 Hz), 6,66 (d, 2H, J=8,10 Hz), 4,22 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 1,34 (s, 9H). LCMS: (M+H+) 464,2, (M+Na+) 486,2. 5 156. példa: 1,1-Dimetil-etil-(1R)-1-[(4¹hidroxi-fenil)metil]-2-oxo-2-[(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amino]-etil(metil)-karbamát 10

158. példa: 1,1-Dimetil-etil-(1R)-1-(naftalén-2-ilmetil)-2-oxo-2-[(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amino]-etilkarbamát

15

A 156. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (74 mg, 0,31 mmol), (2R)-2-[{[(1,1-dimetiletil)-oxi]-karbonil}-metil)-amino]-3-(4¹hidroxi-fenil)-propánsavból (138 mg, 0,47 mmol), trietil-aminból (0,130 ml, 0,93 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (179 mg, 0,47 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,5 ml) és N,N-dimetil-formamidban (0,5 ml). Analóg módon végrehajtott tisztítással (eluens: 1:1 hexán:aceton) kaptuk a cím szerinti vegyületet (131 mg, 0,27 mmol) sárga por formájában, 88%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11‚77 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 6 9,21 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,65 (d, 1H, J=1‚32 Hz), 7,58 (d, 1H, J=2,26 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,07 (d, 2H, J=8,29 Hz), 6,73–6,64 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,86–2,65 (m, 4H, N,N-dimetil-formamiddal részlegesen takart), 1,35–1,25 (m, 9H). LCMS: (M+H+) 478,3, (M+Na+) 500,3. 157. példa: 1,1-Dimetil-etil-(1R)-1-[(4¹fluor-fenil)metil]-2-oxo-2-[(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amino]-etilkarbamát

A 158. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (76 mg, 0,32 mmol), (2R)-2-({(1,1-dimetiletil)-oxi]-karbonil}-amino)-3-naftalén-2-il-propánsavból (145 mg, 0,48 mmol), trietil-aminból (0,134 ml, 25 0,96 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (182 mg, 0,48 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,5 ml) és N,Ndimetil-formamidban (0,5 ml). Analóg módon végrehajtott tisztítással (eluens: 1:1 hexán:aceton) kaptuk a cím 30 szerinti vegyületet (67 mg, 0,13 mmol) sárga por formájában, 42%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,76 (széles s, 1H), 10,27 (s, 6 1H), 10,27 (széles s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,90–7,79 (m, 4H), 7,62–7,42 (m, 5H), 7,21 (d, 1H, J=7,73 Hz), 4,43 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,02 (m, 35 1H), 1,29 (s, 9H). LCMS: (M+H+) 498,2, (M+Na+) 520,2. 20

40

159. példa: 1,1-Dimetil-etil-(1R)-2-oxo-2-[(6¹oxo5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amino]-1-{[(fenil-metil)-oxi]-metil}-etil-karbamát

45

A 157. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (80 mg, 0,34 mmol), (2R)-2-({[(1,1-dimetiletil)-oxi]-karbonil}-amino)-3-(4¹fluor-fenil)-propánsavból (145 mg, 0,51 mmol), trietil-aminból (0,142 ml, 1,02 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (193 mg, 0,51 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,5 ml) és N,Ndimetil-formamidban (0,5 ml). Analóg módon végrehajtott tisztítással (eluens: 1:1 hexán:aceton) kaptuk a cím szerinti vegyületet (56 mg, 0,12 mmol) sárga por formájában, 35%¹os kitermeléssel.

A 159. példa szerinti elõállítást a 11. példával ana50 lóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (97 mg, 0,41 mmol), (2R)-2-({[(1,1-dimetiletil)-oxi]-karbonil}-amino)-3-[(fenil-metil)-oxi]-propionsavból (182 mg, 0,62 mmol), trietil-aminból (0,171 ml, 1,23 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’55 tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (236 mg, 0,62 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (0,5 ml) és N,Ndimetil-formamidban (0,5 ml). Analóg módon végrehajtott tisztítással (eluens: 1:1 hexán:aceton) kaptuk a cím szerinti vegyületet (40 mg, 0,083 mmol) sárga por for60 májában, 20%¹os kitermeléssel. 101

1

HU 004 263 T2

(d6-DMSO): d 11,78 (széles s, 1H), 10,29 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,61 (s, 1H, finom hasadással), 7,75 (s, 1H), 7,38–7,26

1H–NMR

2

(m, 4H), 7,08 (d, 1H, J=6,02 Hz), 4,54 (s, 2H), 4,42 (m, 1H), 3,74–3,63 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). LCMS: (M+H+) 478,3, (M+Na+) 500,2.

160. példa: (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenilciklopropánkarbonil)-amino]-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2-karbonsav-metilészter

160(a)

1. lépés: 8¹Amino-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2-karbonsav-metilészter (hidrokloridsó) 160(a) elõállítása Az Intermedier 160(a) elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre a 147. példa cím szerinti vegyületébõl (45,0 mg, 0,125 mmol) és dioxánban készült 4,0 M HCl-oldatból (0,32 ml). A szintén analóg módon végrehajtott izolálással kaptuk az Intermedier 160(a) vegyületet (36,9 mg, 0,125 mmol) sárga por formájában, 99%¹os kitermeléssel. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1R,2R)-6-oxo8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)-amino]-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2-karbonsav-metilészter elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 11. példával analóg módon hajtottuk végre az Intermedier 160(a) vegyületbõl (36,9 mg, 0,125 mmol), (1R,2R)-2-fenil-ciklopropánkarbonsavból (22,0 mg, 0,136 mmol), trietil-

aminból (0,175 ml, 1,26 mmol) és 0¹(7¹aza-benzotria25 zol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfátból (72,0 mg, 0,189 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (2,0 ml). Szilikagél-kromatografálással (eluens: 1:1 etil-acetát:hexán), amit szintén analóg módon hajtottuk végre, de metanollal és éterrel végrehaj30 tott további eldörzsöléssel kaptuk a cím szerinti vegyületet (23 mg, 0,0572 mmol) sárga por formájában, 46%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,53 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 6 10,58 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J=1,51 Hz), 8,15 (s, 1H), 35 7,76 (d, 1H, J=1,51 Hz), 7,37–7,25 (m, 2H), 7,25–7,14 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,45–2,35 (m, 1H), 2,15–2,05 (m, 1H), 1,58–1,47 (m, 1H), 1,45–1,33 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 403,3, (M+Na+) 425,1; (M–H)– 401,0. 40 HRMS: (M+H+) a C22H19N4O4 összegképlet alapján: 403,1406; talált: 403,1413.

161. példa: (2¹Metil-karbamoil-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-karbaminsavterc-butil-észter

A 161. példa szerinti elõállítást a 147. példa 5. lépésével analóg módon hajtottuk végre azzal a különbséggel, hogy metil-amin-hidrokloridot alkalmaztunk a metanol helyett. CO¹ot buborékoltattunk át a 147. példa szerinti Intermedier 147(d) vegyület (200 mg, 0,529 mmol), trietil-amin (0,29 ml, 2,11 mmol), metilamin-hidroklorid (71 mg, 1,06 mmol) és 1,1-bisz(difenil-

foszfino)-ferrocén-diklór-palládium(II) (86 mg, 55 0,106 mmol) keverékén. A reakciókörülményeket feldolgozást és a szilikagélen végzett kromatografálást (eluens: 46:4:25 diklór-metán:metanol:etil-acetát) szintén analóg módon választottuk meg, illetve hajtottuk végre, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (55 mg, 60 0,154 mmol), 29%¹os kitermeléssel. 102

1

HU 004 263 T2

(d6-DMSO): d 12,01 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,33–8,25 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J=1,51 Hz), 2,81 (d, 3H, J=4,52 Hz), 1,48 (s, 9H). LCMS: (M+H+) 358,3, (M+Na+) 380,1; (M–H–) 356,1. 1H–NMR

162. példa: [2¹(2¹Hidroxi-etil-karbamoil)-6-oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]karbaminsav-terc-butil-észter

A 162. példa szerinti elõállítást a 147. példa 5. lépésével analóg módon hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy a 2¹amino-etanolt alkalmazzuk metanol helyett, majd nem hajtottunk végre kromatografálást.

2

CO¹ot buborékoltatunk át a 147. példa szerinti intermedier 147(d) vegyület (60 mg, 0,16 mmol), trietil-amin (0,044 ml, 0,32 mmol), 2¹amino-etanol (19 mg, 0,32 mmol) és 1,1-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén-diklór5 palládium(II) (26 mg, 0,032 mmol) N,N-dimetilformamidban (3,0 ml) készült keverékén. A reakció teljessé válását követõen a keveréket diatómaföldön szûrtük. A szûrletet töményítettük és metanolt adagoltunk. A kapott szilárd anyagot szûréssel összegyûjtöt10 tük és metanollal, diklór-metánnal és dietil-éterrel mostuk. Vákuumban végzett szárítást követõen kaptuk a cím szerinti vegyületet (24 mg, 0,062 mmol) sárga por formájában, 39%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,08 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 6 15 9,58 (s, 1H), 8,30 (t, 1H, J=5,84 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 4,80 (széles s, 1H), 3,60–3,48 (m, 2H), 3,38 (m, 2H, részben takart), 1,48 (s, 9H). LCMS: (M+H+) 388,1, (M+Na+) 410,1.

163. példa: (1,2-transz)-2-Piperidin-4-ilciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid (ecetsavas só)

163(a)

163(b)

1. lépés: 4¹((1,2-transz)-2-Etoxi-karbonilciklopropil)-piperidin-1-karbonsav-terc-butil-észter 163(a) elõállítása NaH (303 mg, 7,57 mmol) és trimetil-szulfoxóniumjodid (1,67 g, 7,57 mmol) keverékéhez dimetilszulfoxidot (10 ml) adagoltunk. 30 perces keverést követõen 4¹(2¹etoxi-karbonil-vinil)-piperidin-1-karbonsavterc-butil-észter dimetil-szulfoxidban (5 ml) készült oldatát adagoltuk csepegtetve. Egész éjen át végzett keverést követõen etil-acetátot és vizet adagoltunk a keverékhez. A vizes réteget etil-acetáttal extraháltuk né-

163(c)

50 hányszor. Az egyesített szerves rétegeket Na2SO4 fölött szárítottuk, szûrtük és töményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk eluensként 10%¹os etilacetát/hexán elegyet alkalmazva, és így kaptuk az Intermedier 163(a) vegyületet (1,16 g, 67%). 55 2. lépés: 4¹((1,2-transz)-2-Karboxi-ciklopropil)piperidin-1-karbonsav-terc-butil-észter 163(b) elõállítása Az Intermedier 163(a) (555 mg, 1,87 mmol) tetrahidrofurán-H2O 3:1 arányú keverékéhez (12 ml) vizes 60 1 M LiOH-oldatot adagoltunk (5,61 ml). A kapott keve103

1

HU 004 263 T2

réket egész éjen át kevertük. A keveréket ezt követõen 1 M HCl-oldattal savanyítottuk pH=1 értékig, majd néhányszor etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket ezt követõen NaCl-oldattal mostuk és töményítettük; így kaptuk az Intermedier 163(b) vegyületet (515 mg, 1,87 mmol) kvantitatív kitermeléssel; az anyagot további tisztítás nélkül vittük tovább. 3. lépés: 4¹[(1,2-transz)-2-(6¹Oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-il-karbamoil)ciklopropil]-piperidin-1-karbonsav-terc-butil-észter 163(c) elõállítása Az Intermedier 163(c) vegyület elõállítását a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (szabad bázis) (374 mg, 1,87 mmol), Intermedier 163(b) vegyületbõl (500 mg, 1,87 mmol), trietil-aminból (0,31 ml, 2,24 mmol) és 0¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluor-foszfátból (782 mg, 2,06 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (10 ml). Szilikagél-kromatografálással (eluens: hexánban készült 40%¹os aceton), amit szintén analóg módon hajtottunk végre,

2

kaptuk az Intermedier 163(c) sárga por formájában (649 mg, 1,44 mmol), 77%¹os kitermeléssel. 4. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1,2-transz)-2piperidin-4-il-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,65 dihidro-1¹[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8¹il)-amid (ecetsavas só) elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre Intermedier 163(c) vegyületbõl 163(c) (603 mg, 1,34 mmol) CH2Cl2-ban 10 (10 ml) és dioxánban készült 4 M HCl-oldatból (10 ml). Töményítést követõen a nyersterméket preparatív HPLC-módszerrel tisztítottuk a 146. példa 2. lépésével analóg módon, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga por formájában (37 mg, 0,09 mmol), 15 7%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): 11,71 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 6 10,23 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,55 (d, J=8 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 3,05–3,03 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 1,65–1,53 (m, 3H), 1,29–1,28 (m, 2H), 1,10 (m, 20 1H), 0,99 (m, 1H), 0,96 (m, 1H), 0,73 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 352.

164. példa: (6¹Oxo-2-vinil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-karbaminsavterc-butil-észter

Argonatmoszféra alatt a 147. példa szerinti Intermedier 147(d) vegyület (0,250 g, 0,661 mmol), tributilvinil¹ón (0,420 g, 1,32 mmol) és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) (38 mg, 0,033 mmol) vízmentes N,Ndimetil-formamidban (5 ml) készült keverékét 85 °C¹on 16 órán át melegítettük. A reakcióelegyet vékony réteg diatómaföldön át szûrtük, és a szûrletet vákuumban töményítettük. Szilikagél-kromatografálással (eluens: 1:4 etil-acetát:diklór-metán) kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,18 g, 0,552 mmol) sárga por formájában, 84%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,80 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 6 9,51 (s, 1H), 7,72–7,62 (m, 3H), 7,05 (dd, 1H, J=11‚87, 6,59 Hz), 5,89 (d, 1H, J=17,33 Hz), 5,43 (d, 1H, J=11,11 Hz), 1‚49 (s, 9H). LCMS: (M+H+) 327,2, (M+Na+) 349,1.

35

40

45

50

165. példa: [2¹(2¹Dimetil-amino-etil-karbamoil)-6oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il]-karbaminsav-terc-butil-észter 55

60 104

A 165. példa szerinti elõállítást a 147. példa 5. lépésével analóg módon hajtottuk végre, azzal a különbséggel, hogy N,N-dimetil-etilén-diamint alkalmaztunk a metanol helyett. CO¹ot buborékoltattunk át a 147. példa szerinti Intermedier 147(d) vegyület (1,5 g, 3,97 mmol), trietil-amin (1,1 ml, 7,92 mmol), N,N-dimetil-etilén-diamin (0,7, 7,94 mmol) és 1,1-bisz(difenilfoszfino)-ferrocén-diklór-palládium(II) (0,65 g, 0,796 mmol) és N,N-dimetil-formamid (30,0 ml) keverékén. A reakciókörülmények kiválasztását, a feldolgozást és a szilikagélen végzett kromatografálást (eluens: 46:4:25 diklór-metán:metanol:etil-acetát) szintén analóg módon hajtottuk végre, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (1,25 g, 3,02 mmol), 76%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 10,55 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 6 8,25 (t, 1H, J=5,65, 4,71 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 3,45–3,37 (m, 2H, részlegesen takart), 2,42 (t, 2H, J=6,59, 6,41 Hz), 2,20 (s, 6H), 1,49 (s, 9H). LCMS: (M+H+) 415,3, (M+Na+) 437,1; (M–H)– 413,1.

1

HU 004 263 T2

2

166. példa: (2R,3R)-2-Fenil-pirrolidin-3-karbonsav(6¹oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il)-amid (hidrokloridsó)

166(a)

166(b) 1. lépés: 2¹Fenil-pirrolidin-1,3-dikarbonsav-1-tercbutil-észter 166(a) elõállítása (2R,3R)-3-Fenil-pirrolidin-2-karbonsav (100 mg, 0,556 mmol) dioxánban (2 ml) és vízben (2 ml) készült szuszpenziójához trietil-amint, majd di¹terc-butil-dikarbonátot (127 mg, 0,583 mmol) adagoltunk. A kapott keveréket egész éjen át kevertük. Ezt követõen a keveréket megoszlási egyensúlyba vittük etil-acetát és 0,1 M HCl-oldat között. Az egyesített szerves rétegeket vízmentes Na2SO4 fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk; így kaptuk az Intermedier 166(a) vegyületet (162 mg, 0,56 mmol), 100%¹os kitermeléssel, amit további tisztítás nélkül használtuk fel. 2. lépés: 3¹(6¹Oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-il-karbamoil)-2fenil-pirrolidin-1-karbonsav-terc-butil-észter 166(b) elõállítása Az Intermedier 166(b) vegyület elõállítását a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (300 mg, 1,0 mmol), Intermedier 166(a) vegyületbõl (162 mg, 0,56 mmol), trietil-aminból (0,15 ml, 1,1 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (254 mg, 0,667 mmol) kiindulva, N,N-dimetilformamidban (10 ml). Szilikagél-kromatografálással (eluens: hexánban készült 40%¹os aceton), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk az Intermedier 166(b) vegyületet sárga por formájában (180 mg, 0,38 mmol), 68%¹os kitermeléssel. 3. lépés: A cím szerinti vegyület a (2R,3R)-2-fenilpirrolidin-3-karbonsav-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid (hidrokloridsó) elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre Intermedier 166(b) vegyületbõl (180 mg, 0,38 mmol) CH2Cl2-ban (5 ml) és dioxánban készült 4 M HCl-oldatból (5 ml). A szilárd anyagot szûréssel összegyûjtöttük és dietil-éterrel mostuk; így kaptuk a cím szerinti vegyületet (154 mg, 0,37 mmol) sápadt sárga por formájában, 99%¹os kitermeléssel.

20

1H–NMR

(d6-DMSO): 12,03 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 10,20 (széles s, 1H), 9,24 (brs, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,79 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,58–7,52 (m, 5H), 7,48 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,77 (q, J=8,0 Hz; 1H), 3,75 (m, 1H), 25 3,59 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,62 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 374,2.

30

167. példa: (2R)-3-(4¹Hidroxi-fenil)-2-(metil-amino)N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-propánamidhidroklorid

35

A 167. példa elõállítását a 91. példával analóg mó40 don hajtottuk végre a 151. példa cím szerinti vegyületébõl (47 mg, 0,085 mmol) és dioxánban készült 4 M HCl-oldatból (10 ml). Az izolálást szintén analóg módon hajtottuk végre, de a szabad bázist elõállítottuk trietil-aminnal és ezt követõ szilikagél-kromatografá45 lással, ahol eluensként 3:1:1 hexán:etil-acetát:etanol elegyet alkalmaztunk. Jégfürdõs hûtés mellett a tisztított szabad bázis CH2Cl2-ban (10 ml) készült oldatát dioxánban készült 4 M HCl-oldattal (0,1 ml) kezeltük. Az idegen komponensek eltávolítását követõen kap50 tuk a cím szerinti vegyületet (20 mg, 0,041 mmol) narancssárga/sárga por formájában, 48%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,21 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 6 10,43 (s, 1H), 9,44–9,06 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 55 7,72–7,64 (m, 2H), 7,61–7,54 (m, 3H), 7,53–7,47 (m, 2H), 7,05 (d, 2H, J=8,0 Hz), 6,65 (d, 2H, J=8,0 Hz), 4,09 (m, 1H), 3,40–3,31 (m, 2H), 3,16 (dd, 1H, J=6,07, 13,90 Hz), 3,07 (dd, 1H, J=7,58, 13,89 Hz), 2,55 (s, 3H). 60 LCMS: (M+H+) 454,1, (M+Na+) 476,1. 105

1

HU 004 263 T2

168. példa: (2R¹)2-Amino-3-(4¹fluorofenil)-N(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-propánamidhidroklorid

A 168. példa elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre a 152. példa cím szerinti vegyületébõl (49 mg, 0,091 mmol) és dioxánban készült 4 M HCl-oldatból (0,1 ml). Az izolálást szintén analóg mó-

2

don hajtottuk végre, de a szabad bázist elõállítottuk trietil-aminnal és ezt követõ szilikagél-kromatografálással, ahol eluensként 3:1:1 hexán:etil-acetát:etanol elegyet alkalmaztunk. Jégfürdõs hûtés mellett a tisztított 5 szabad bázis CH2Cl2-ban (10 ml) készült oldatát dioxánban készült 4 M HCl-oldattal (0,1 ml) kezeltük. Az idegen komponensek eltávolítását követõen a cím szerinti vegyületet (21 mg, 0,044 mmol) kaptuk narancssárga/sárga por formájában, 49%¹os kiterme10 léssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,26 (s, 1H), 10,83 (s, 1H), 6 10,46 (s, 1H), 8,48 (széles s, 3H), 8,08 (s, 1H), 7,73–7,48 (m, 7H), 7,40–7,30 (m, 2H), 7,24–7,13 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,13 (m, 1H). 15 LCMS: (M+H+) 442,1, (M+Na+) 464,1.

169. példa: (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenilciklopropánkarbonil)-amino]-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2-karbonsav-metilamid

169(a)

1. lépés: 8¹Amino-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2karbonsav-metil-amid (hidrokloridsó) 169(a) elõállítása Az Intermedier 169(a) vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre a 161. példa 161(a) vegyületébõl (55,0 mg, 0,154 mmol) és dioxánban készült 4,0 M HCl-oldatból (0,77 ml). Az analóg módon végrehajtott izolálással kaptuk az Intermedier 169(a) vegyületet (45,0 mg, 0,154 mmol) sárga por formájában, 99%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,46 (s, 1H), 10,71 (s, 1H), 6 8,54 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 2,81 (s, 3H). LCMS: (M+H+) 258,1; (M–H)– 256,1. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1R,2R)-6-oxo8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)-amino]-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2-karbonsav-metilamid elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 11. példával analóg módon hajtottuk végre az Intermedier 169(a)

40 vegyületbõl (45,0 mg, 0,154 mmol), (1R,2R)-2-fenil-ciklopropánkarbonsavból (59,4 mg, 0,231 mmol), trietilaminból (0,086 ml, 0,616 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfátból (87,8 mg, 0,231 mmol) kiindulva, N,N-dime45 til-formamidban (2,0 ml). Miután a reakció befejezõdött, az N,N-dimetil-formamidot lepároltuk és metanolt adagoltunk. A keveréket szûrve összegyûjtöttük a szilárd anyagot, amit metanollal és dietil-éterrel mostuk. Vákuumban végzett szárítást követõen kaptuk a cím sze50 rinti vegyületet (25,0 mg, 0,0623 mmol) sárga por formájában, 41%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,13 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 6 10,51 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J=4,52 Hz), 8,17 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,37–7,25 (m, 2H), 55 7,25–7,14 (m, 3H), 2,83 (d, 3H, J=4,52 Hz), 2,45–2,35 (m, 1H), 2,14–2,04 (m, 1H), 1,57–1,47 (m, 1H), 1,45–1,33 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 402,1, (M+Na+) 424,1. HRMS: (M+H+) a C22H20N5O3 összegképlet alapján: 60 számított: 402,1566; talált: 402,1551. 106

1

HU 004 263 T2

2

170. példa: (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenilciklopropánkarbonil)-amino]-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2-karbonsav(2¹hidroxi-etil)-amid

170(a)

1. lépés: 8¹Amino-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2-karbonsav(2¹hidroxi-etil)-amid (hidrokloridsó) 170(a) elõállítása Az Intermedier 170(a) vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre a 162. példa Intermedier 162(a) vegyületébõl (80,0 mg, 0,206 mmol) és dioxánban készült 4,0 M HCl-oldatból (1,10 ml). Az analóg módon végrehajtott izolálással kaptuk az Intermedier 170(a) vegyületet (66,7 mg, 0,206 mmol) sárga por formájában, 99%¹os kitermeléssel. LCMS: (M+H+) 288,2. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1R,2R)-6-oxo8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)-amino]-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2-karbonsav(2¹hidroxi-etil)-amid elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 11. példával analóg módon hajtottuk végre Intermedier 170(a) vegyületbõl (66,7 mg, 0,206 mmol), (1R,2R)-2-fenil-ciklopropánkarbonsavból (46,0 mg, 0,284 mmol), trietilaminból (0,143 ml, 1,03 mmol) és O¹(7¹aza-benzotria-

25

30

35

40

zol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfátból (147 mg, 0,387 mmol) kiindulva, N,N-dimetilformamidban (2,0 ml). A reakciókeverék térfogatát csökkentettük és preparatív HPLC-tisztításnak vetettük alá (HI¹Q C18 fordított fázisú oszlop, 5 mM, 100A, 150×20 oszlop, eluens: CH 3 CN/vízben készült 0,1%¹os ecetsav, 20 ml/perces folyási sebesség, 30 perc alatt alkalmazott 20–60%¹os CH3CN gradiens), és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (15 mg, 0,0348 mmol) sárga por formájában, 17%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,19 (s, 1H), 10,61 (s, 1H), 6 10,52 (s, 1H), 8,36 (t, 1H, J=5,65 Hz), 8,18 (d, 1H, J=1,70 Hz), 8,09 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J=1,70 Hz), 7,35–7,26 (m, 2H), 7,25–7,16 (m, 3H), 4,82 (t, 1H, J=5,46 Hz), 3,54 (dd, 2H, J=5,84, 5,65 Hz), 3,43–3,32 (m, 2H), 2,45–2,35 (m, 1H), 2,14–2,04 (m, 1H), 1,57–1,47 (m, 1H), 1,44–1,33 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 432,0, (M+Na+) 454,0. HRMS: (M+H+) a C23H22N5O4 összegképlet alapján: számított: 432,1672; talált: 432,1648.

171. példa: (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenilciklopropánkarbonil)-amino]-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2-karbonsav(2¹dimetil-amino-etil)-amid

171(a)

107

1

HU 004 263 T2

1. lépés: 8¹Amino-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2-karbonsav(2¹dimetil-amino-etil)-amid; dihidroklorid 171(a) elõállítása Az Intermedier 171(a) vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre a 165. példa cím szerinti vegyületébõl (55,0 mg, 0,133 mmol) és dioxánban készült 4,0 M HCl-oldatból (0,66 ml). Az analóg módon végrehajtott izolálással kaptuk az Intermedier 171(a) vegyületet (51,3 mg, 0,132 mmol) sárga por formájában, 99%¹os kitermeléssel. LCMS: (M+H+) 315,2. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1R,2R)-6-oxo8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)-amino]-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2-karbonsav(2¹dimetil-amino-etil)-amid elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 11. példával analóg módon hajtottuk végre az Intermedier 171(a) vegyületbõl (51,3 mg, 0,132 mmol), (1R,2R)-2-fenil-ciklopropánkarbonsavból (24,0 mg, 0,148 mmol), trietil-

2

aminból (0,074 ml, 0,535 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfátból (76,0 mg, 0,200 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (2,0 ml). A reakciókeverék térfogatát 5 csökkentettük és preparatív HPLC-tisztításnak vetettük alá (HI¹Q C18 fordított fázisú oszlop, 5 mM, 100A, 150×20 oszlop, eluens: CH3CN/vízben készült 0,1%¹os ecetsav, 20 ml/perces folyási sebesség, 30 perc alatt alkalmazott 20–60%¹os CH3CN gradiens), és így kap10 tuk a cím szerinti vegyületet (15 mg, 0,0328 mmol) zöldessárga por formájában, 25%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 10,63 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 6 8,71 (széles s, 1H), 8,20 (d, 1H, J=1,13 Hz), 8,06 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J=0,94 Hz), 7,37–7,26 (m, 2H), 15 7,26–7,15 (m, 3H), 3,70–3,60 (m, 2H), 3,22–3,11 (m, 2H), 2,76 (s, 6H), 2,42–2,32 (m, 1H), 2,16–2,04 (m, 1H), 1,58–1,46 (m, 1H), 1,46–1,33 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 459,1, (M+Na+) 481,1. HRMS: (M+H+) a C25H27N6O3 összegképlet alapján: 20 számított: 459,2145; talált: 459,2151.

172. példa: (1,2-transz)-2-(3¹Morfolin-4-il-metilfenil)-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6-dihidro1¹[1,2]diazepin[4,5,6]indol-8¹il)-amid

172(a)

172(b)

1. lépés: 3¹(3¹Morfolin-4-il-metil-fenil)-akrilsav-etilészter 172(a) elõállítása 4-(3¹Jód-benzil)-morfolin (3,44 g, 11,4 mmol) N,Ndimetil-formamidban (20 ml) készült oldatához trietilamint (1,7 ml, 12,5 mmol), etil-akrilátot (4,1 ml, 45,4 mmol), tri-o-tolil-foszfint (346 mg, 1,14 mmol) és palládium(II)-acetátot (127 mg, 0,57 mmol) adagoltunk. A keveréket 80 °C¹on egész éjen át melegítettük. Töményítést követõen a keveréket szilikagélen kromatografálva kaptuk az Intermedier 172(a) vegyületet színtelen olaj formájában (2,37 g, 9,1 mmol), 80%¹os kitermeléssel. 2. lépés: (1,2-transz)-2-(3¹Morfolin-4-il-metil-fenil)ciklopropánkarbonsav-etil-észter 172(b) elõállítása Az Intermedier 172(b) vegyület elõállítását a 181. példa 1. lépésével analóg módon hajtottuk végre az Intermedier 172(a) vegyületbõl (472 mg, 1,81 mmol), NaH-bõl (94 mg, 2,35 mmol) és trimetil-szulfoxónium-

45

50

55

60 108

jodidból (517 mg, 2,35 mmol) kiindulva. A feldolgozást követõen a maradékot szilikagél-kromatográfiásan tisztítottuk, eluensként 40%¹os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva, és így kaptuk az Intermedier 172(b) vegyületet színtelen olaj formájában (175 mg, 0,64 mmol), 35%¹os kitermeléssel. 3. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1,2-transz)-2(3¹morfolin-4-il-metil-fenil)-ciklopropánkarbonsav(6¹oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il)-amid elõállítása Az Intermedier 172(b) vegyület (175 mg, 0,64 mmol) tetrahidrofuránban (2 ml) készült oldatához 1 M vizes LiOH-oldatot (3,8 ml, 3,8 mmol) adtunk. A kapott keveréket egész éjen át kevertük, majd ezt követõen pH=2 értékre savanyítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves rétegek töményítésével kaptuk a nyers 2¹(3¹morfolin-4-il-metil-fenil)-ciklopropánkarbonsavat, amelyet egyesítettünk a 2. példa cím szerinti ve-

1

HU 004 263 T2

gyületével (227 mg, 0,756 mmol), trietil-aminnal (0,32 ml, 2,27 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfáttal (345 mg, 0,907 mmol) N,N-dimetil-formamidban (5 ml). Egész éjen át végzett keverést követõen az illékony anyagokat vákuum alatt eltávolítottuk, és a maradékot szilikagél-kromatográfiásan tisztítottuk, így kaptuk a

5

2

cím szerinti vegyületet sárga szilárd anyagként (15 mg, 0,03 mmol), 5%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (CD OD): d 8,30 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,61 (s, 3 2H), 7,51–7,28 (m, 4H), 3,84 (s, 4H), 3,66 (s, 2H), 2,61 (s, 4H), 2,45 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 1‚76 (m, 1H), 1‚53 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 444,2.

173. példa: (1,2-transz)-2-[3¹(4¹Metil-piperazin1¹il)-fenil]-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid elõállítása

173(a)

1. lépés: 2¹[3¹(4¹Metil-piperazin-1¹il)-fenil]ciklopropánkarbonsav-etil-észter 173(a) elõállítása A 202. példa szerinti Intermedier 202(a) vegyület (165 mg, 0,616 mmol) toluolban (4 ml) készült oldatához 2,2’-bisz(difenil-foszfino)-1,1’-binaftilt (34,5 mg, 0,055 mmol), 4¹metil-piperazint (0,082 ml, 0,74 mmol), Cs 2 CO 3 ¹ot (281 mg, 0,862 mmol) és Pd(OAc) 2 ¹t (8,3 mg, 0,037 mmol) adagoltunk. A keveréket egész éjen át refluxáltattuk. Ezt követõen a barna keveréket szûrtük, és a szûrõpogácsát etil-acetáttal mostuk. A szûrlet töményítését követõen a maradékot szilikagél-kromatográfiásan tisztítottuk, eluensként 2–5%¹os MeOH/CH2Cl2¹t alkalmazva, és így kaptuk az Intermedier 173(a) vegyületet színtelen olaj formájában (111 mg, 0,39 mmol), 63%¹os kitermeléssel. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1,2-transz)-2[3¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid elõállítása A 172. példa 3. lépésében leírtakhoz hasonló módon eljárva kezeltük az Intermedier 173(a) vegyületet

30

35

40

45

vizes 1 M LiOH-oldattal, és így kaptuk a nyers 2¹[3¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-ciklopropánkarbonsavat. A nyers 2¹[3¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-ciklopropánkarbonsav és a 2. példa cím szerinti vegyületének (71 mg, 0,3 mmol) kapcsolását szintén a 172. példa 3. lépésében leírtakhoz hasonló módon hajtottuk végre. Etil-acetáttal és telített vizes NaHCO3-tal végzett extraktív feldolgozással kaptuk a nyersterméket, amelyet szilikagél-kromatográfiásan tisztítottunk eluensként 3%¹os MeOH/CH2Cl2¹t alkalmazva, és így jutottunk a cím szerinti vegyülethez (38 mg, 0,086 mmol), 22%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,70 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 6 10,23 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,79–6,74 (m, 2H), 6,58 (m, 1H), 3,22–3,12 (m, 4H), 2,51–2,47 (m, 4H), 2,33 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,36 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 443,2.

174. példa: (1,2-transz)-2-(3¹Morfolin-4-il-fenil)ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid

174(a)

109

1

HU 004 263 T2

1. lépés: 2¹[3¹Morfolin-4-il-fenil]ciklopropánkarbonsav-etil-észter 174(a) elõállítása Az Intermedier 174(a) vegyület elõállítását a 173. példával analóg módon hajtottuk végre a 202. példa szerinti Intermedier 202(a) vegyületbõl (239 mg, 0,892 mmol), 2,2’-bisz(difenil-foszfino)-1,1’-binaftilból (50 mg, 0,081 mmol), morfolinból (0,12 ml, 1,34 mmol), Cs2CO3-ból (407 mg, 1,25 mmol) és Pd(OAc)2-ból (12 mg, 0,054 mmol) kiindulva, toluolban (5 ml). Töményítést követõen a maradékot szilikagél-kromatográfiásan tisztítottuk eluensként 1¹2%¹os MeOH/CH2Cl2¹t alkalmazva, és így kaptuk az Intermedier 174(a) vegyületet színtelen olaj formájában (84 mg, 0,31 mmol), 34%¹os kitermeléssel. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1,2-transz)-2(3¹morfolin-4-il-fenil)-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid elõállítása A cím szerinti vegyületet 172. példa 3. lépésével analóg módon állítottuk elõ, azzal az eltéréssel, hogy az Intermedier 174(a) vegyületet alkalmaztuk az Intermedier 172(b) vegyület helyett. A cím szerinti vegyületet 27%¹os kitermeléssel kaptuk. 1H–NMR (d -DMSO): d 10,37 (d, 1H, J=2,26 Hz), 10,24 6 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J=1‚88 Hz), 7,58 (d, 1H, J=1,51 Hz), 7,56 (d, 1H, J=3,30 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,15 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,79–6,77 (m, 2H), 6,61 (d, 1H, J=8,0 Hz), 3,74–3,72 (m, 4H), 2,23 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1‚46 (m, 1H), 1‚38 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 430,2. 175. példa: (2R)-2-Amino-2-(4¹hidroxi-fenil)-N(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-etánamidhidroklorid

2

(10 ml) készült oldatát dioxánban készült 4 M HCl-ol10 dattal (0,1 ml) kezeltük. Az illékony komponensek eltávolítását követõen kaptuk a cím szerinti vegyületet (20 mg, 0,043 mmol) narancssárga/sárga por formájában, 60%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,23 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 6 15 10,45 (s, 1H), 8,71 (széles s, 3H), 8,10 (s, 1H), 7,75–7,65 (m, 3H), 7,63–7,49 (m, 4H), 7,43 (d, 2H, J=8,47 Hz), 6,86 (d, 2H, J=8,47 Hz), 5,02 (m, 1H). LCMS: (M+H–) 426,2. 20

176. példa: (2R)-2-Amino-3-naftalén-2-il-N-(6¹oxo2-fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il)-propánamid-hidroklorid

25

30

A 176. példa szerinti elõállítást a 91. példával analóg módon hajtottuk végre a 154. példa cím szerinti vegyületébõl (59 mg, 0,103 mmol) és dioxánban készült 4 M HCl-oldatból (10 ml). Az izolálást szintén analóg módon hajtottuk végre, és így kaptuk a cím szerinti ve35 gyületet (52 mg, 0,102 mmol) narancssárga/sárga por formájában, 99%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,24 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 6 10,44 (s, 1H), 8,43 (széles s, 3H), 8,07 (s, 1H), 7,93–7,81 (m, 5H), 7,71–7,45 (m, 9H), 4,32 (széles 40 s, 1H), 3,44 (m, 1H, részlegesen takart), 3,28 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 474,2, (M+Na+) 496,3.

45

177. példa: (2R)-2-Amino-N-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3-[(fenilmetil)-oxi]-propánamid-hidroklorid

50 A 175. példa szerinti elõállítást a 91. példával analóg módon hajtottuk végre a 153. példa cím szerinti vegyületébõl (38 mg, 0,072 mmol) és dioxánban készült 4 M HCl-oldatból (10 ml). Az izolálást szintén analóg módon hajtottuk végre, amelyben trietil-aminnal végzett bázisfelszabadítást és szilikagél-kromatografálást is végrehajtottunk, ahol eluensként 3:1:1 arányú hexán:etil-acetát:etanol elegyet alkalmaztunk. Jégfürdõs hûtés mellett a tisztított szabad bázis CH2Cl2-ban

A 177. példa szerinti elõállítást a 91. példával ana55 lóg módon hajtottuk végre a 159. példa cím szerinti vegyületébõl (35 mg, 0,072 mmol) és dioxánban készült 4 M HCl-oldatból (10 ml). Az izolálást szintén analóg módon hajtottuk végre, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (30 mg, 0,072 mmol) narancssárga/sárga por 60 formájában, 100%¹os kitermeléssel. 110

1

HU 004 263 T2

(d6-DMSO): d 11,89 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,45 (széles s, 3H), 8,06 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,38–7,26 (m, 5H), 4,59 (dd, 2H, J=12,25, 17,33 Hz), 4,24 (széles s, 1H), 3,89 (d, 2H, J=4,15 Hz, részlegesen takart). LCMS: (M+H+) 378,2, (M+Na+) 400,1. 1H–NMR

178. példa: (2R)-2-Amino-3-(4¹hidroxi-fenil)-N(6¹oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il)-propánamid-hidroklorid

A 179. példa szerinti elõállítást a 91. példával analóg módon hajtottuk végre a 158. példa cím szerinti vegyületébõl (57 mg, 0,115 mmol) és dioxánban készült 4 M HCl-oldatból (10 ml). Az izolálást szintén analóg 5 módon hajtottuk végre, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (48 mg, 0,111 mmol) narancssárga/sárga por formájában, 97%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,88 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 6 10,30 (s, 1H), 8,43 (széles s, 3H), 8,04 (s, 1H), 1,91–1,1 (m, 4H), 7,64–7,57 (m, 2H), 7,54–7,45 (m, 10 4H), 4,32 (széles s, 1H), 3,22–3,46 (m, 2H, részlegesen takart). LCMS: (M+H+) 398,5, (M+Na+) 420,4. 15

A 178. példa szerinti elõállítást a 91. példával analóg módon hajtottuk végre a 155. példa cím szerinti vegyületébõl (90 mg, 0,194 mmol) és dioxánban készült 4 M HCl-oldatból (10 ml). Az izolálást szintén analóg módon hajtottuk végre, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (56 mg, 0,140 mmol) narancssárga/sárga por formájában, 72%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,89 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 6 10,30 (s, 1H), 9,38 (széles s, 1H), 8,34 (széles s, 3H), 8,03 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,08 (d, 2H, J=8,29 Hz), 6,70 (d, 2H, J=8,29 Hz), 4,11 (brs, 1H), 2,93–3,15 (m, 2H). LCMS: (M+Na+) 386,5, (M–H)– 362,4. 179. példa: (2R)-2-Amino-3-naftalén-2-il-N-(6¹oxo5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)propánamid-hidroklorid

2

180. példa: 2¹(1,1’-Bifenil-4¹il)-N-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid

20

A 180. példa szerinti elõállítást a 11. példával ana25 lóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (75 mg, 0,38 mmol), 1,1’-bifenil-4-il-ecetsavból (93 mg, 0,44 mmol), trietil-aminból (0,16 ml, 1,15 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (167 mg, 30 0,44 mmol) kiindulva, CH2Cl2-ban (1,0 ml) és N,Ndimetil-formamidban (1,0 ml). A szilikagél-kromatografálás során kétszer végeztünk eluálást, mindkétszer 1:1 arányú hexán:aceton eleggyel, majd a legtisztább frakciókat egyesítettük, bepároltuk, és a kapott szilárd 35 anyagot metanolban eldörzsöltük; így kaptuk a cím szerinti vegyületet (5 mg, 0,012 mmol) sárga por formájában, 3%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,74 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 6 10,25 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,69–7,54 (m, 6H), 7,51–7,33 (m, 6H), 3,69 (s, 2H). 40 LCMS: (M+H+) 395,4, (M+Na+) 417,4.

181. példa: (1,2-transz)-2-(4¹Hidroxi-fenil)ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid

181(a)

181(b)

181(c)

111

1

HU 004 263 T2

1. lépés: (1,2-transz)-2-(4¹Metoxi-fenil)ciklopropánkarbonsav-etil-észter 181(a) elõállítása NaH (200 mg, 5,0 mmol) és trimetil-szulfoxóniumjodid (1,1 g, 5,0 mmol) keverékéhez DMSO¹t (10 ml) adagoltunk. 30 perces keverést követõen 3¹(4¹metoxifenil)-akrilsav-etil-észter (400 mg, 1,92 mmol) DMSOban (5 ml) készült oldatát adagoltuk csepegtetve. Egész éjen át végzett keverést követõen a keveréket megoszlási egyensúlyba vittük etil-acetát és víz között. A vizes réteget etil-acetáttal újraextraháltuk, és az egyesített szerves rétegeket Na2SO4 fölött szárítottuk és töményítettük. Szilikagél-kromatografálással, eluensként hexánban készült 10%¹os etil-acetát-oldatot alkalmazva, kaptuk az Intermeider 181(a) vegyületet (318 mg, 1,44 mmol), 72%¹os kitermeléssel. 2. lépés: (1,2-transz)-2-(4¹Hidroxi-fenil)ciklopropánkarbonsav-etil-észter 181(b) elõállítása Az Intermedier 181(a) vegyület (318 mg, 1,45 mmol) CH2Cl2-ban (8 ml) készült kevert oldatához –78 °C CH2Cl2-ban készült 1 M BBr3-oldatot (1,7 ml) adagoltunk. Ezt követõen a kapott keveréket 23 °C¹ra melegítettük és 30 percen át kevertük. A keveréket lefojtottuk telített vizes NaHCO3-oldattal és CH2Cl2-nal extraháltuk. A szerves réteget vízmentes Na2SO4 fölött szárítottuk, szûrtük, töményítettük, és szilikagél-kromatografálásnak vetettük alá eluensként hexánban készült 15%¹os etil-acetát-oldatot alkalmazva; így kaptuk az Intermedier 181(b) vegyületet színtelen olaj formájában (75 mg, 0,364 mmol), 25%¹os kitermeléssel. 3. lépés: (1,2-transz)-2-(4¹Hidroxi-fenil)ciklopropánkarbonsav 181(c) elõállítása Az Intermedier 181(b) vegyület (75 mg, 0,36 mmol) tetrahidrofuránban (2,5 ml) készült kevert oldatához vizes 1 M LiOH-oldatot (2,5 ml) adagoltunk. A kapott keveréket 23 °C¹on 12 órán át kevertük. A keveréket 1 M HCl-oldattal pH=1 értékre savanyítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves réteget ezt követõen NaCl-oldattal mostuk és töményítettük; így kaptuk az Intermedier 181(c) vegyületet (63 mg, 0,35 mmol), 97%¹os kitermeléssel; a vegyületet további tisztítás nélkül használtuk fel. 4. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1,2-transz)-2(4¹hidroxi-fenil)-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 11. példával analóg módon eljárva végeztük a 2. példa cím szerinti

2

vegyületébõl (66 mg, 0,278 mmol), Intermedier 181(c) vegyületbõl (62 mg, 0,348 mmol), trietil-aminból (0,073 ml, 0,52 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból 5 (159 mg, 0,42 mmol) kiindulva, N,N-dimetilformamidban (2 ml). Szilikagél-kromatografálással (eluens: CH2Cl2-ban készült 2%¹os metanol), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (20 mg, 0,056 mmol) sárga por for10 májában, 16%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): 12,09 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 6 10,37 (s, 1H), 9,26 (széles s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,65–7,67 (m, 2H), 7,58 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,70 (d, J=8,0 Hz, 2H), 15 2,33 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,24 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 361,3.

20

182. példa: (1,2-transz)-2-(4¹Hidroxi-fenil)ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1¹[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8¹il)-amid

25

30

A 182. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 7. példa cím szerinti vegyületébõl (35 mg, 0,127 mmol), a 181. példa Intermedier 181(c) vegyületébõl (66 mg, 0,372 mmol), trietilaminból (0,062 ml, 0,45 mmol) és O¹(7¹aza-benzotria35 zol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfátból (156 mg, 0,41 mmol) kiindulva, N,N-dimetilformamidban (3 ml). Szilikagél-kromatografálással (eluens: CH2Cl2-ban készült 2% metanol), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti 40 vegyületet (32 mg, 0,073 mmol) sárga por formájában, 20%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -metanol): 8,04 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,35 4 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,91 (d, J=9,0 Hz, 2H), 6,62 (d, J=9,0 Hz, 2H), 2,31 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,43 (m, 45 1H), 1,24 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 437,4.

183. példa: (2¹Etil-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-karbaminsavterc-butil-észter

Palládiumot (aktív szenes 10%¹os) (0,23 g, 0,198 mmol) adagoltunk a 164. példa cím szerinti ve-

gyületének (0,65 g, 1,99 mmol) 1:10 arányú N,N-dime60 til-formamid:metanol elegyben (11 ml) készült oldatá112

1

HU 004 263 T2

hoz. A reakciókeveréket H2-nel öblögettük és szobahõmérsékleten, H2 alatt (1 atm.) 5 órán át kevertük. A palládiumot kiszûrtük, és az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk. A kapott maradékot metanolban feloldottuk és szilikagél pogácsára vittük fel. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük és 1,2:1 diklór-metán:etil-acetát eleggyel eluáltuk, és így

5

2

kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,45 g, 1,37 mmol) sárga szilárd anyag formájában, 69%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,54 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 6 9,37 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 2,80 (dd, 2H, J=7,35, 7,54 Hz), 1‚48 (s, 9H), 1‚23 (t, 3H, J=7,54 Hz). LCMS: (M+H–) 329,5, (M+Na+) 351,5; (M–H)– 327,4.

184. példa: 4¹(8¹terc-Butoxi-karbonil-amino-6-oxo5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2¹il)3,6-dihidro-2H-piridin-1-karbonsav-terc-butil-észter

Argonatmoszféra alatt, 2,0 M vizes Na2CO3-oldatot (0,66 ml) adagoltunk a 147. példa szerinti Intermedier 147(d) vegyület (100 mg, 0,265 mmol), 4¹(4,4,5,5tetrametil¹[1,3,2]dioxaborolán-2¹il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karbonsav-terc-butil-észter (122 mg, 0,395 mmol) és [1,1’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-diklór-palládium(II) (10,8 mg, 0,013 mmol) vízmentes N,N-dimetilformamidban (5 ml) készült oldatához. A keveréket 80 °C¹on 16 órán át melegítettük. A reakcióelegyet vékony réteg diátomaföldön szûrtük, és az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk. Szilikagél-kromatografálással (eluens: 1:1 etil-acetát:hexán) kaptuk a cím szerinti vegyületet (120 mg, 0,249 mmol) sárga por formájában, 94%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,62 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 6 9,46 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J=1,70 Hz), 7,49 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,56 (t, 2H, J=5,65,4,90 Hz), 3,31 (m, 2H, részlegesen takart), 1,49 (s, 9H), 1,44 (s, 9H). LCMS: (M+H+) 482,5, (M+Na+) 504,5; (M–H)– 480,5. HRMS: (M+H+) a C25H32N5O5 összegképlet alapján: számított: 482,2403; talált: 482,2417. A kiindulási anyagként alkalmazott 4¹(4,4,5,5tetrametil¹[1,3,2]dioxaborolán-2¹il)-3,6-dihidro-2H-piridin1-karbonsav-terc-butil-észtert az Eastwood, P. R. (2000) Tetrahedron Letters 41 (19): 3705–3708 helyen leírt elõ-

20 állítás szerint kaptuk trifluor-metánszulfonsav-1-tercbutoxi-karbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il-észterbõl, amit pedig a Barrow, J. C. és munkatársai (2000) J. Med. Chem. 43 (14) 2703–2718 szerinti eljárással kaptunk. 25

185. példa: 8¹Amino-2¹(1,2,3,6-tetrahidropiridin4¹il)-1,5-dihidro[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-6-on

30

A 185. példa szerinti elõállítást a 91. példával analóg módon hajtottuk végre a 184. példa cím szerinti ve35 gyületébõl (20 mg, 0,042 mmol) és dioxánban készült 4,0 HCl-oldatból (0,1 ml). Az analóg módon végrehajtott izolálással kaptuk a cím szerinti vegyületet (14,7 mg, 0,042 mmol) sárga por formájában, 99%¹os kitermeléssel. 40 1H–NMR (d6-DMSO): d 12,20 (széles s, 1H), 10,46 (s, 1H), 9,14 (s, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,36 (s, 2H), 6,22 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,74 (s, 2H). LCMS: (M+Na+) 304,3; (M–H)– 280,2. HRMS: (M+H+) a C15H16N5O összegképlet alapján: 45 számított: 282,1355; talált: 282,1349.

186. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav(2¹etil-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid

186(a)

113

1

HU 004 263 T2

1. lépés: 8¹Amino-2-etil-1,5dihidro[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-6¹on (hidrokloridsó) 186(a) elõállítása Az Intermedier 186(a) vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre a 183. példa cím szerinti vegyületébõl (120 mg, 0,366 mmol) és dioxánban készült 4,0 HCl-oldatból (0,92 ml). Az analóg módon végrehajtott izolálással kaptuk az Intermedier 186(a) vegyületet (95,5 mg, 0,366 mmol) sárga por formájában, 99%¹os kitermeléssel. LCMS: (M+H+) 229,1. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1R,2R)-2fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹etil-6-oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 11. példával analóg módon hajtottuk végre az Intermedier 136(a) vegyületbõl 186(a) (95,5 mg, 0,366 mmol), (1R,2R)-2fenil-ciklopropánkarbonsavból (65,0 mg, 0,401 mmol),

2

trietil-aminból (0,510 ml, 3,66 mmol) és 0¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfátból (210 mg, 0,552 mmol) kiindulva, N,N-dimetilformamidban (4,0 ml). Az illékony komponenseket vá5 kuumban eltávolítottuk, és a kapott maradékot metanolban oldottuk és felvittük egy szilikagél pogácsára. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük és 1,2:1 diklór-metán:etil-acetát eleggyel eluáltuk, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (80 mg, 0,215 mmol) 10 sárga szilárd anyag formájában, 59%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,63 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 6 10,09 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J=1,51 Hz), 7,52 (d, 1H, J=1,51 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,34–7,24 (m, 2H), 7,24–7,13 (m, 3H), 2,81 (q, 2H, J=7,54 Hz), 15 2,41–2,31 (m, 1H), 2,11–2,00 (m, 1H), 1,53–1,43 (m, 1H), 1,40–1,29 (m, 1H), 1,23 (t, 3H, J=7,54 Hz). LCMS: (M+H+) 373,1. HRMS: (M+H+) a C22H21N4O2 összegképlet alapján: számított: 371,1665; talált: 373,1672.

187. példa: (2¹Klór-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-karbaminsavterc-butil-észter

N-Klór-szukcinimidet (0,47 g, 3,52 mmol) adagoltunk a 147. példa szerinti Intermedier 147(c) vegyület (1,00 g, 3,33 mmol) vízmentes N,N-dimetilformamidban (10 ml) és vízmentes kloroformban (6,5 ml) készült oldatához. A reakcióelegyet 50 °C¹on 3 órán át melegítettük, majd ezt követõen az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk. A kapott maradékot metanolban oldottuk és felvittük egy szilikagél pogácsára. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük és 23:2:50 diklór-metán:metanol:etilacetát eleggyel eluáltuk, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (1 g, 2,99 mmol) sárga szilárd anyagként 90%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,52 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 6 9,51 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 1,47 (s, 9H). LCMS: (M+H+) 335,1, (M+Na+) 357,0; (M–H)– 333,0.

35

40

45

50 188. példa: (1,2-transz)-2-Piridin-3-ilciklopropánkarbonsav-(2¹etil-6-oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid 55

60 114

A 188. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 186. példa Intermedier 186(a) vegyületébõl (90 mg, 0,341 mmol), nyers (1,2transz)-2-piridin-3-il-ciklopropánkarbonsavból (lásd a 125. példa szerinti elõállítást, becsült tisztaság körülbelül 75%) (79,5 mg, körülbelül 0,341 mmol), trietil-aminból (0,237 ml, 1,73 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (194 mg, 0,510 mmol) kiindulva, N,N-dimetilformamidban (4,0 ml). Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, és a kapott maradékot metanolban oldottuk és felvittük egy szilikagél pogácsára. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük és eluens: 50:3 diklór-metán:metanol eleggyel eluáltuk, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (75 mg, 0,201 mmol) sárga szilárd anyag formájában, 59%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,65 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 6 10,11 (s, 1H), 8,51 (d, 1H, J=1,88 Hz), 8,42 (dd, 1H, J=1‚32, 1‚32 Hz), 8,01 (d, 1H, J=1‚70 Hz), 7,57 (dt, 1H, J=7,91, 1,88 Hz), 7,53 (d, 1H, J=1‚70 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,33 (dd, 1H, J=4,90, 4,71 Hz), 2,82 (q, 2H, J=7,54 Hz), 2,47–2,38 (m, 1H), 2,17–2,08 (m, 1H), 1,58–1,49 (m, 1H), 1,49–1,39 (m, 1H), 1,24 (t, 3H, J=7,54 Hz). LCMS: (M+H+) 374,2, (M+Na+) 396,0; (M–H)– 372,0. HRMS: (M+H+) a C21H20N5O2 összegképlet alapján: számított: 374,1617; talált: 374,1620.

1

HU 004 263 T2

2

189. példa: (R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-(2¹etil-6oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il)-acetamid (hidrokloridsó)

189(a)

1. lépés: (R)-[Ciklohexil-(2¹etil-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-il-karbamoil)metil]-karbaminsav-terc-butil-észter 189(a) elõállítása Az Intermedier 189(a) vegyület elõállítását a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 186. példa Intermedier 186(a) vegyületébõl (90 mg, 0,341 mmol), (R)-terc-butoxi-karbonil-amino-ciklohexil-ecetsavból (88 mg, 0,342 mmol), trietil-aminból (0,237 ml, 1,73 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (194 mg, 0,510 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (4,0 ml). Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, és a kapott maradékot metanolban oldottuk és felvittük egy szilikagél pogácsára. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük, és eluens: 1,2:1 diklór-metán:etil-acetát eleggyel eluáltuk, és így kaptuk az Intermedier 189(a) (146 mg, 0,313 mmol) vegyületet sárga szilárd anyag formájában, 91%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,64 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 6 10,02 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,87 (d, 1H, J=7,72 Hz), 3,92 (t, 1H,

20

25

30

35

40

J=8,48 Hz), 2,82 (q, 2H, J=7,54 Hz), 1,78–1,46 (m, 6H), 1,38 (s, 9H), 1‚24 (t, 3H, J=7,54 Hz), 1,19–0,94 (m, 5H). LCMS: (M+H+) 468,2, (M+Na+) 490,2. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az (R)-2-amino-2ciklohexil-N-(2¹etil-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,8¹cd]indol-8¹il)-acetamid (hidrokloridsó) elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre Intermedier 136(a), 189(a) vegyületbõl (136 mg, 0,291 mmol) és dioxánban készült 4,0 HCl-oldatból (1,5 ml). Az analóg módon végrehajtott izolálással kaptuk a cím szerinti vegyületet (75 mg, 0,186 mmol) sárga por formájában, 64%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,81 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 6 10,19 (s, 1H), 8,42–8,20 (m, 3H), 7,98 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 3,82–3,66 (m, 1H), 2,84 (q, 2H, J=7,54 Hz), 1‚94–1‚53 (m, 6H), 1‚30–0,98 (m, 8H). LCMS: (M+H+) 368,1, (M+Na+) 390,2; (M–H)– 366,1. HRMS: (M+H+) a C20H26N5O2, 368,2087 összegképlet alapján: számított: talált: 368,2084.

190. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav(2¹klór-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid

190(a)

115

1

HU 004 263 T2

1. lépés: 8¹Amino-2-klór-1,5dihidro[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-6¹on (hidrokloridsó) 190(a) elõállítása Az Intermedier 190(a) vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre a 187. példa cím szerinti vegyületébõl (0,83 g, 2,48 mmol) és dioxánban készült 4,0 HCl-oldatból (6,2 ml). Az analóg módon végrehajtott izolálással kaptuk az Intermedier 190(a) vegyületet (0,66 g, 2,44 mmol) sárga por formájában, 98%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,87 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 6 7,38 (s, 2H), 7,27 (s, 1H). LCMS: (M–H)– 233,1. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1R,2R)-2fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹klór-6-oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid elõállítása Intermedier 190(a) vegyületet (120 mg, 0,443 mmol), (1R,2R)-2-fenil-ciklopropánkarbonsavat (86,0 mg, 0,531 mmol), (3¹dimetil-amino-propil)-etilkarbodiimid-hidrokloridot (102 mg, 0,534 mmol) és 4¹dimetil-amino-piridint (65 mg, 0,533 mmol) kevertünk N,N-dimetil-formamidban (7,0 ml) szobahõmérsékleten 16 órán át, majd ezt követõen az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk. A kapott maradékot metanolban oldottuk és szilikagél pogácsára vittük. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük, és 1‚2:1 diklór-metán:etil-acetát eleggyel eluáltuk, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (75 mg, 2,99 mmol) sárga szilárd anyag formájában, 45%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,65 (s, 1H), 10,46 (s, 2H), 6 8,09 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,34–7,25 (m, 2H), 7,25–7,12 (m, 3H), 2,44–2,30 (m, 1H), 2,13–2,01 (m, 1H), 1,57–1,44 (m, 1H), 1,44–1,31 (m, 1H). LCMS: (M–H)– 377,1.

2

HRMS: (M+H+) a C20H16N4O2Cl összegképlet alapján: számított: 379,0962; talált: 379,0941.

5

191. példa: (1,2-transz)-2-Piridin-3-ilciklopropánkarbonsav-(2¹klór-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid

10

15

20

25

30

35

A 191. példa szerinti elõállítást a 190. példa 2. lépésével analóg módon hajtottuk végre a 190. példa Intermedier 190(a) vegyületébõl (120 mg, 0,443 mmol), nyers 2¹piridin-3-il-ciklopropánkarbonsavból (becsült tisztaság körülbelül 75%, 124 mg, körülbelül 0,532 mmol), (3¹dimetil-amino-propil)-etil-karbodiimidhidrokloridból (102 mg, 0,534 mmol) és 4¹dimetilamino-piridinbõl (65 mg, 0,533 mmol) kiindulva, N,Ndimetil-formamidban (7,0 ml). Mikor a reakciót lefutottnak ítéltük az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, és a kapott maradékot metanolban oldottuk és felvittük egy szilikagél pogácsára. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük, és 50:3 diklórmetán:metanol eleggyel eluáltuk, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (80 mg, 0,210 mmol) sárga szilárd anyag formájban, 48%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,65 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 6 10,46 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J=3,20 Hz), 8,09 (d, 1H, J=1,13 Hz), 7,63 (d, 1H, J=1,32 Hz), 7,57 (d, 1H, J=7,91 Hz), 7,40–7,28 (m, 2H), 2,47–2,37 (m, 1H), 2,19–2,06 (m, 1H), 1,60–1,50 (m, 1H), 1,50–1,40 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 380,0, (M+Na+) 402,1; (M–H)– 378,0. HRMS: (M+H+) a C19H15N5O2Cl összegképlet alapján: számított: 380,0914; talált: 380,0922.

192. példa: N¹(6¹Oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-N’-(fenilmetil)-karbamid

A 2. példa cím szerinti vegyületéhez (45 mg, 0,19 mmol) és N,N’-diszukcinimidil-karbonáthoz (49 mg, 0,19 mmol) N,N-dimetil-formamidot (0,5 ml) és trietilamint (0,084 ml, 0,60 mmol) adagoltunk. 3–5 perc elteltével benzil-amint (0,046 ml, 0,20 mmol) adagoltunk, és a reakcióelegyet körülbelül 1 órán át kevertük. Metilénklorid:metanol elegyet (4:1) adagoltunk, és a kapott szilárd anyagot eldörzsöléssel eltávolítottuk. A kapott anyagot szilikagél pogácsára vittük és bepároltuk. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük, és he-

xán:aceton (1:1) eleggyel eluáltuk, és a legtisztább frakciókat egyesítettük. Az oldószer eltávolítása után kaptuk a cím szerinti vegyületet (16 mg, 0,048 mmol) barna por formájában, 25%¹os kitermeléssel. 55 1H–NMR (d6-DMSO): d 11,61 (s, 1H, kicserélõdések), 10,19 (s, 1H, kicserélõdések), 8,75 (s, 1H, kicserélõdések), 7,93 (s, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,40–7,30 (m, 7H), 6,55 (m, 1H, kicserélõdések), 4,31 (d, 2H, J=5,84 Hz). 60 LCMS: (M+H+) 334,2, (M+Na+) 356,3. 116

1

HU 004 263 T2

193. példa: (2R)-3-(4¹Hidroxi-fenil)-2-(metil-amino)N-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-propánamidhidroklorid

A 193. példa szerinti elõállítást a 91. példával analóg módon hajtottuk végre a 156. példa cím szerinti vegyületébõl (121 mg, 0,25 mmol) és dioxánban készült 4 M HCl-oldatból (10 ml). A szintén analóg módon végrehajtott izolálással kaptuk a cím szerinti vegyületet (74 mg, 0,18 mmol) narancssárga/sárga por formájában, 72%¹os kitermeléssel. 1 H–NMR (d -DMSO): fõ komponens/konformer: d 6 11,89 (s, 1H, kicserélõdések), 10,73 (s, 1H, kicserélõdések), 10,31 (s, 1H, kicserélõdések), 9,36 (széles s, 2H, kicserélõdések), 9,11 (széles s, 1H, kicserélõdések), 7,99 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,06 (d, 2H, J=8,48 Hz), 6,69 (d, 2H, J=8,48 Hz), 4,11 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,55 (s, 3H, részlegesen takart). LCMS: (M+H+) 378,0, (M+Na+) 400,1. 194. példa: (2R)-2-Amino-3-(4¹fluor-fenil)-N-(6¹oxo5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)propánamid-hidroklorid

A 194. példa szerinti elõállítást a 91. példával analóg módon hajtottuk végre a 157. példa cím szerinti vegyületébõl (48 mg, 0,10 mmol) és dioxánban készült

2

4 M HCl-oldatból (10 ml). A szintén analóg módon végrehajtott izolálással kaptuk a cím szerinti vegyületet (34 mg, 0,08 mmol) narancssárga/sárga por formájában, 80%¹os kitermeléssel. 5 1H–NMR (d6-DMSO): d 11,88 (s, 1H, kicserélõdések), 10,72 (s, 1H, kicserélõdések), 10,32 (s, 1H, kicserélõdések), 8,37 (széles s, 4H, kicserélõdések), 8,04 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,38–7,29 (m, 2H), 7,22–7,14 (m, 2H), 4,19 (m, 10 1H), 3,26–3,03 (m, 2H). LCMS: (M+H+) 366,0, (M+Na+) 388,1.

15

195. példa: N¹(6¹Oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2(3H¹[1,2,3]triazolo[4,5¹b]piridin-3-il-oxi)-acetamid

20 A 19. példával analóg módon a 8¹amino-1,5-dihidro6H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-6-on-hidroklorid vízmentes N,N-dimetil-formamidban (9 ml) készült kevert 25 szuszpenziójához bróm-ecetsavat (168 mg, 1,2 mmol), O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluor-foszfátot (553 mg, 1,4 mmol) és trietil-amint adagoltunk. A reakcióelegyet szobahõmérsékleten 16 órán át kevertük. Az illékony komponense30 ket lepároltuk, és a maradékhoz vizet adtunk. A kivált narancssárga szilárd anyagot szûréssel összegyûjtöttük és vízzel és etil-acetáttal mostuk. Szárítást követõen kaptuk a cím szerinti vegyületet (158 mg) narancssárga por formájában, 35%¹os kitermeléssel. 35 1H–NMR (DMSO-d6): d 5,28 (1H, s), 7,47 (1H, s), 7,58 (3H, m), 8,09 (1H, d, J=1,77 Hz), 8,63 (1H, dd, J=8,59 Hz), 8,83 (1H, dd, J=4,55 Hz), 10,27 (1H, s), 10,52 (1H, s), 11,77 (1H, s). LCMS: (M+H+) 377.

196. példa: (1,2-transz)-2-(3¹Metoxi-fenil)ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid

196(a)

1. lépés: (1,2-transz)-2-(3¹Metoxi-fenil)ciklopropánkarbonsav-etil-észter 196(a) elõállítása Az Intermedier 196(a) vegyület elõállítását a 113. példa 2. lépésével analóg módon hajtottuk

végre NaH-ból (1,04 g, 26 mmol) és trimetilszulfoxónium-jodidból (5,72 g, 26 mmol), 3¹(metoxifenil)-akrilsav-etil-észterbõl (4,12 g, 20 mmol), 60 DMSO-ban (30 ml). Így kaptuk az Intermedier 117

1

HU 004 263 T2

196(a) vegyületet (1,89 g, 8,6 mmol), 43%¹os kitermeléssel. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1,2-transz)-2(3¹metoxi-fenil)-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6dihidro-1¹[1,2]diazopino[4,5,6¹]indol-8¹il)-amid elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 172. példa 3. lépésével analóg módon hajtottuk végre azzal a kivétellel, hogy az Intermedier 196(a) vegyületet alkalmaztuk az Intermedier 172(b) vegyület helyett. A cím szerinti vegyületet 9%¹os kitermeléssel kaptuk. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,85 (d, 1H, J=2,26 Hz), 10,37 6 (s, 1H), 10,23 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H, J=3,20, 1,51 Hz), 7,46 (s, 2H), 7,20 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,77–6,74 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,38 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 375,1. 197. példa: 4¹Acetil-amino-N-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-benzamid

2

A 197. példa szerinti elõállítást a 190. példa 2. lépésével analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (124 mg, 0,525 mmol), 4¹acetilamino-benzoesavból (113 mg, 0,631 mmol), (3¹dime5 til-amino-propil)-etil-karbodiimid-hidrokloridból (120 mg, 0,628 mmol) és 4¹dimetil-amino-piridinbõl (77 mg, 0,631 mmol) kiindulva, N,N-dimetilformamidban (7,0 ml). Miután a reakciót lefutottnak találtuk, az illékony komponenseket lepároltuk és meta10 nolt adagoltunk. A keveréket szûrtük a szilárd anyagok összegyûjtésére, amit ezt követõen metanollal, diklór-metánnal és dietil-éterrel mostuk. Szárítást követõen kaptuk a cím szerinti vegyületet (32 mg, 0,0886 mmol) sárga por formájában, 17%¹os kiterme15 léssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,79 (d, 1H, J=2,64 Hz), 10,25 6 (s, 1H), 10,23 (s, 2H), 8,27 (d, 1H, J=1,70 Hz), 7,96 (d, 2H, J=8,67 Hz), 7,85 (d, 1H, J=1‚70 Hz), 7,70 (d, 2H, J=8,67 Hz), 7,58 (d, 1H, J=2,64 Hz), 7,48 (s, 20 1H), 2,09 (s, 3H). LCMS: (M–H)– 360,2. HRMS: (M+H+) a C19H16N5O3 összegképlet alapján: számított: 362,1253; talált: 362,1280, 25

198. példa: (R)-2-Amino-N-(2¹klór-6-oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2ciklohexil-acetamid (hidrokloridsó)

198(a)

1. lépés: [(2¹Klór-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-il-karbamoil)ciklohexil-metil]-karbaminsav-terc-butil-észter 198(a) elõállítása Az Intermedier 198(a) vegyület elõállítását a 190. példa 2. lépésével analóg módon hajtottuk végre a 190. példa szerinti Intermedier 190(a) vegyületbõl (100 mg, 0,369 mmol), (R)-terc-butoxi-karbonil-aminociklohexil-ecetsavból (114 mg, 0,443 mmol), (3¹dimetilamino-propil)-etil-karbodiimid-hidrokloridból (85 mg,

0,445 mmol) és 4¹dimetil-amino-piridinbõl (54 mg, 0,443 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (7,0 ml). Miután a reakciót lefutottnak találtuk, az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, és a 55 kapott maradékot metanolban oldottuk és felvittük egy szilikagél pogácsára. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük, 1,2:1 diklór-metán:etil-acetát eleggyel eluáltuk, és így kaptuk az Intermedier 198(a) vegyületet (80 mg, 0,169 mmol) sárga szilárd anyag 60 formájában, 46%¹os kitermeléssel. 118

1

HU 004 263 T2

(d6-DMSO): d 12,64 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J=1,51 Hz), 7,66 (d, 1H, J=1,51 Hz), 7,36 (s, 1H), 6,91 (d, 1H, J=9,04 Hz), 3,92 (dd, 1H, J=8,29, 7,91 Hz), 1‚78–1‚46 (m, 6H), 1,38 (s, 9H), 1,21–0,92 (m, 5H). LCMS: (M–H)– 472,1. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az (R)-2-amino-N(2¹klór-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-ciklohexilacetamid (hidrokloridsó) A cím szerinti vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre Intermedier 198(a) ve1H–NMR

2

gyületbõl (75 mg, 0,159 mmol) és dioxánban készült 4,0 HCl-oldatból (0,8 ml). A szintén analóg módon végrehajtott izolálással kaptuk a cím szerinti vegyületet (65 mg, 0,159 mmol) sárga por formájában, 99%¹os ki5 termeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,81 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 6 10,53 (s, 1H), 8,30 (széles s, 3H), 8,03 (d, 1H, J=1‚70 Hz), 7,70 (d, 1H, J=1‚70 Hz), 7,39 (s, 1H), 3,73 (m, 1H), 1‚93–1‚55 (m, 6H), 1‚27–1,01 (m, 5H). 10 LCMS: (M+H+) 374,0; (M–H)– 372,2. HRMS: (M+H+) a C18H21N5O2Cl összegképlet alapján: számított: 374,1384; talált: 374,1369.

199. példa: 2¹(3,4-Dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-N(6¹oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il)-acetamid

199(a)

199(b)

1. lépés: (3,4-Dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-ecetsavetil-észter 199(a) 1‚2,3,4-Tetrahidroizokinolin (2,664 g, 20 mmol) és etil-bróm-acetát (3,647 g, 22 mmol) N,N-dimetilformamidban (23 ml) készült oldatához Cs2CO3¹ot (7,168 g, 22 mmol) adagoltunk nitrogénatmoszféra alatt. A keveréket szobahõmérsékleten 4 órán át kevertük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot szilikagél-kromatografálásnak vetettük alá eluensként etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva; így kaptuk az Intermedier 199(a) vegyületet (3,39 g, 15,5 mmol) sárga olaj formájában 77%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (CDCl ): d 7,13–7,09 (m, 3H), 6,99 (t, 1H), 3 4,22 (q, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,94 (s, 4H), 1,29 (t, 3H). LCMS: (M+H+) 220,3. 2. lépés: (3,4-Dihidro-1H-izokinolin-2¹il)-ecetsav 199(b) elõállítása Az Intermedier 199(a) vegyület (1,643 g, 7,5 mmol) metanolban (20 ml) készült szuszpenziójához 2,5 N NaOH-oldatot (7,8 ml) adagoltunk. A reakcióelegyet 48 °C¹on melegítettük és egész éjen át kevertük. Hûtés mellett a pH¹t 8¹ra állítottuk be 1 M HCl adagolásával. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, és a kapott keveréket metanolban szuszpendáltuk. Szûréssel eltávolítottuk az oldhatatlan szilárd anyago-

kat, és a szûrletet bepároltuk; így kaptuk az Interme35 dier 199(b) vegyületet (1,4 g, 7,3 mmol) fehér hab formájában, 98%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 7,13–7,09 (m, 3H), 7,02 (t, 1H), 6 3,76 (s, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,88–2,82 (m, 4H). LCMS: (M+H+) 192,2. 40 3. lépés: A cím szerinti vegyület, a 2¹(3,4-dihidro1H-izokinolin-2¹il)-N-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 11. példával 45 analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (85 mg, 0,79 mmol), Intermedier 199(b) vegyületbõl (150 mg, 0,79 mmol), trietil-aminból (0,274 ml, 1,98 mmol), O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból 50 (330 mg, 0,879 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (3 ml). Az illékony komponensek lepárlását követõen a maradékot kis mennyiségû N,N-dimetilformamidban és vízben eldörzsölve kaptuk a cím szerinti vegyületet (123,5 mg, 0,331 mmol) sárga szilárd 55 anyag formájában, 42%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,73 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 6 9,97 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,12–7,04 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 2,88–2,80 (m, 6H). 60 LCMS: (M+H+) 374,4. 119

1

HU 004 263 T2

2

200. példa: 2¹(1,3-Dihidroizoindol-2¹il)-N-(6¹oxo5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)acetamid

200(a)

200(b) 1. lépés: (1,3-Dihidroizoindol-2¹il)-ecetsav-etilészter 200(a) elõállítása Izoindolin (1,788 g, 15 mmol) és etil-bróm-acetát (2,756 g, 16,5 mmol) N,N-dimetil-formamidban (20 ml) készült oldatához Cs2CO3¹ot (5,376 g, 16,5 mmol) adagoltunk nitrogénatmoszféra alatt. A keveréket szobahõmérsékleten 4 órán át kevertük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a maradékot szilikagél-kromatografálásnak vetettük alá eluensként etil-acetát/hexán hexán elegyet (33:66) alkalmazva, és így kaptuk az Intermedier 200(a) vegyületet (1,14 g, 5,56 mmol) sárga olaj formájában, 37%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (CDCl ): d 7,20 (s, 4H), 4,22 (q, 6H), 3,66 (s, 3 2H), 1,29 (t, 3H). LCMS: (M+H+) 206,3. 2. lépés: (1,3-Dihidroizoindol-2¹il)-ecetsav 200(b) elõállítása Az Intermedier 200(a) vegyület (1,14 g, 5,56 mmol) metanolban (20 ml) készült szuszpenziójához 2,5 N NaOH-oldatot (5,78 ml) adagoltunk. A reakcióelegyet 48 °C¹on melegítettük és egész éjen át kevertük. Hûtés mellett a pH¹t 8¹ra állítottuk be 1 M HCl adagolásával. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, és a kapott keveréket metanolban szuszpendáltuk. Szûréssel eltávolítottuk az oldhatatlan szilárd anyago-

kat, és a szûrletet bepároltuk; így kaptuk az Interme20 dier 200(b) vegyületet (531 mg, 3 mmol) sápadt szilárd anyag formájában, 54%¹os kitermeléssel. LCMS: (M+H+) 178,2. 3. lépés: A cím szerinti vegyület, a 2¹(1,3dihidroizoindol-2¹il)-N-(6¹oxo-5,6-dihidro25 1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (118 mg, 0,5 mmol), Intermedier 200(b) ve30 gyületbõl (88,5 mg, 0,5 mmol), trietil-aminból (0,274 ml, 1,98 mmol), O¹(7¹aza-benzotiazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (209 mg, 0,55 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (5 ml). Az illékony komponensek lepárlását követõen a mara35 dékot kis mennyiségû N,N-dimetil-formamidban és vízben eldörzsölve kaptuk a cím szerinti vegyületet (121 mg, 0,337 mmol) sárga szilárd anyag formájában, 67%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,73 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 6 40 10,02 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,22 (d, 4H), 4,07 (s, 4H), 3,56 (s, 2H). LCMS: (M+H–) 360,4.

201. példa: (2¹Morfolin-4-il-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-karbaminsavterc-butil-észter

Trietil-amint (0,039 ml, 0,28 mmol), a 187. példa cím szerinti vegyületét (46 mg, 0,14 mmol), morfolint (96 mg, 1,1 mmol) és n¹butanolt (5 ml) kevertünk egy kondenzátorral ellátott edényben 120 °C¹on, egész

éjen át. A keveréket engedtük szobahõmérsékleten állni további 2 napon át. Az illékony komponenseket vákuum alatt eltávolítottuk, és a kapott keveréket szili60 kagél-kromatografálásnak vetettük alá, eluensként 120

1

HU 004 263 T2

2

(d6-DMSO): d 9,53 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 3,74 (s, 8H), 1,48 (s, 9H). LCMS: (M+H+) 386,4.

1H–NMR

95:5 diklór-metán:metanol elegyet alkalmazva, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (12,5 mg, 0,032 mmol) sárga szilárd anyag formájában, 23%¹os kitermeléssel. 202. példa: (1,2-transz)-2-(3¹Bróm-fenil)ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid

202(a)

1. lépés: (1,2-transz)-2-(3¹Bróm-fenil)ciklopropánkarbonsav-etil-észter 202(a) elõállítása NaH (186 mg, 4,65 mmol) és trimetil-szulfoxóniumjodid (1,02 g, 4,65 mmol) keverékéhez DMSO¹t (5 ml) adagoltunk. 30 perces keverést követõen transz-3(bróm-fenil)-akrilsav-etil-észter (933 mg, 3,57 mmol) DMSO-ban (2 ml) készült oldatát adagoltuk csepegtetve. Egész éjen át végzett keverést követõen a keveréket megoszlási egyensúlyba vittük etil-acetát és víz között. A vizes réteget etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket Na2SO4 fölött szárítottuk, szûrtük és töményítettük. A maradékot szilikagél-kromatografálásnak vetettük alá eluensként 10%¹os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva, és így jutottunk az Intermedier 202(a) vegyülethez színtelen olaj formájában (408 mg, 1,52 mmol), 43%¹os kitermeléssel. 2. lépés: A cím szerinti vegyület az (1,2-transz)-2(3¹bróm-fenil)-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid elõállítása Az Intermedier 202(a) vegyület (505 mg, 2,25 mmol) MeOH-ban (10 ml) készült kevert oldatá-

25

30

35

40

hoz vizes 10 M LiOH-oldatot (10 ml) adagoltunk. A keveréket 23 °C¹on 12 órán át kevertük, majd 1 M HCloldattal pH=1¹re savanyítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket ezt követõen NaCl-oldattal mostuk és töményítettük; így kaptuk a nyers (2,3-transz)-3-(3’-bróm-fenil)-ciklopropánbonsavat (632 mg), amit a 2. példa cím szerinti vegyületével (111 mg, 0,49 mmol), trietil-aminnal (0,273 ml, 1,96 mmol) és O¹(7¹aza-benzobiazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfáttal (278 mg, 0,73 mmol) egyesítettünk N,N-dimetil-formamidban (4 ml), a 11. példával analóg módon. Etil-acetáttal és telített vizes NaHCO3-tal végzett extraktív feldolgozással, majd ezt követõ szilikagél-kromatografálással kaptuk a cím szerinti vegyületet (100 mg, 0,24 mmol) sárga szilárd anyag formájában, 11%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): 11‚85 (d, 1H, J=2,26 Hz), 10,50 6 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,67 (d, 1H, J=4,0 Hz), 7,58 (s, 1H), 7,53–7,51 (m, 2H), 7,40–7,33 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,54 (m, 1H).

203. példa: (1,2-transz)-2-(3¹Hidroxi-fenil)ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid

203(a)

121

1

HU 004 263 T2

1. lépés: 2¹(3¹Hidroxi-fenil)-ciklopropánkarbonsavetil-észter 203(a) elõállítása A 196. példa szerinti Intermedier 196(a) vegyület (1‚56 g, 7,12 mmol) CH2Cl2-ban készült kevert oldatához –78 °C¹on adagoltunk CH2Cl2-ban készült 1,0 M BBr3oldatot (8,56 ml, 8,56 mmol). A keveréket szoba-hõmérsékletûre melegítettük, és 1 órán át kevertük. Etil-acetáttal és telített vizes NaHCO3-tal végzett extraktív feldolgozással, majd szilikagél-kromatografálással kaptuk az Intermedier 203(a) vegyületet világosbarna szilárd anyag formájában (795 mg, 3,86 mmol), 54%¹os kitermeléssel. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1,2-transz)-2(3¹hidroxi-fenil)-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid elõállítása Az Intermedier 203(a) vegyület (271 mg, 1‚32 mmol) tetrahidrofuránban (2 ml) készült oldatához vizes 1 M LiOH-oldatot (6 ml, 6 mmol) adagoltunk. A keveréket egész éjen át kevertük, pH=2¹re savanyítottuk, és a keveréket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves rétegek töményítésével kaptuk a nyers 3¹(3¹hidroxi-fenil)-ciklopropánkarbonsavat (235 mg), amelynek egy részét (155 mg, 0,57 mmol) egyesítettük a 2. példa a cím szerinti vegyületével (137 mg, 0,58 mmol), trietil-aminnal (0,24 ml, 1‚72 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfáttal (331 mg, 0,87 mmol) N,N-dimetil-formamidban (3 ml), a 11. példával analóg módon. Etil-acetáttal és telített vizes NaHCO3-tal végzett extraktív feldolgozással, majd szilikagél-kromatografálással kaptuk a cím szerinti vegyületet (10 mg, 0,028 mmol) világosbarna szilárd anyag formájában, 5%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 10,35 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 6 9,35 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,67 (dd, 1H, J=3,20, 1,51 Hz), 7,55 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,15 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,77–6,74 (m, 3H), 2,32 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,38 (m, 1H). LCMS: (M–H–) 359,1. 204. példa: 2¹(3,4-Dihidroizokinolin-2-(1H)¹il)-N(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid

2

A 11. példával analóg módon a 8¹amino-1,5-dihidro-6H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-6¹on vízmentes N,N-dimetil-formamidban (6 ml) készült kevert oldatához 3,4-dihidroizokinolin-2-(1H)-il-ecetsavat (62 mg, 5 0,33 mmol), majd trietil-amint (0,14 ml, 0,98 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluor-foszfátot (372 mg, 0,98 mmol) adagoltunk. A reakcióelegyet szobahõmérsékleten 17 órán át kevertük. Töményítést követõen vizet adagoltunk, és 10 a szilárd csapadékot szûréssel összegyûjtöttük. Preperatív HPLC-tisztítást követõen kaptuk a cím szerinti vegyületet (50 mg), sárga szilárd anyag formájában, 34%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (metanol-d ): d 3,25 (2H, m), 3,72 (2H, bs), 4 4,27 (2H, s), 4,58 (2H, s), 7,22 (1H, d, J=7,58 Hz), 15 7,32 (3H, m), 7,52 (4H, m), 7,63 (3H, m), 8,13 (1H, d, J=1‚52 Hz). LCMS: (M+H+) 450,1. 20

205. példa: (1,2-transz)-2-Piridin-3-ilciklopropánkarbonsav-(2¹klór-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid (hidrokloridsó)

25

30 A 191. példa cím szerinti vegyületét (20 mg, 0,053 mmol) HCl-sóvá alakítottuk vízmentes CH2Cl2ban (2 ml) dioxánban készült 4,0 HCl-oldattal 35 (0,026 ml). A keveréket szobahõmérsékleten 1 órán át kevertük. A szilárd anyagot szûréssel összegyûjtöttük és CH2Cl2-nal és dietil-éterrel mostuk. Szárítást követõen kaptuk a cím szerinti vegyületet (20,4 mg, 0,049 mmol) kaptuk sárga por formájában, 93%¹os ki40 termeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,70 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 6 10,46 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,72 (d, 1H, J=5,84 Hz), 8,25 (d, 1H, J=8,29 Hz), 8,07 (d, 1H, J=1,70 Hz), 7,91 (dd, 1H, J=5,27, 5,27 Hz), 7,63 (d, 1H, J=1,70 Hz), 7,35 (s, 1H), 2,75–2,59 (m, 1H), 45 2,33–2,21 (m, 1H), 1,67–1,56 (m, 2H).

206. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav(2¹bróm-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid

206(a)

122

1

HU 004 263 T2

1. lépés: 8¹Amino-2-bróm-1,5dihidro[1,2]diazepino[4,6,6¹cd]indol-6¹on (hidrokloridsó) 206(a) elõállítása Az Intermedier 206(a) vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre a 147. példa Intermedier 147(d) vegyületébõl (2 g, 5,29 mmol) és dioxánban készült 4,0 HCl-oldatból (26,4 ml). A szintén analóg módon végrehajtott izolálással kaptuk az Intermedier 206(a) vegyületet (1,59 g, 5,04 mmol) sárga por formájában, 96%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 13,13 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 6 7,52 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,35 (s, 1H). LCMS: (M+H+) 279,0, 281,1, (M+Na+) 401,0, 403,0; (M–H)– 277,0, 279,0. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1R,2R)-2fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹bróm-6-oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 190. példa 2. lépése szerint hajtottuk végre az Intermedier 206(a) vegyületbõl (120 mg, 0,380 mmol), (1R,2R)-2-fenil-ciklopropánkarbonsavból (74,0 mg, 0,457 mmol), (3¹dimetilamino-propil)-etil-karbodiimid-hidrokloridból (88 mg, 0,461 mmol) és 4¹dimetil-amino-piridinbõl (56 mg, 0,459 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (15,0 ml). Miután a reakció teljessé vált, az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, és a kapott szilárd anyagot metanolban oldottuk és felvittük egy szilikagél pogácsára. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük, és 1,2:1 diklór-metán:etil-acetát eleggyel eluáltuk, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (52,4 mg, 0,124 mmol) sárga szilárd anyag formájában 33%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,59 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 6 10,44 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J=1,51 Hz), 7,60 (d, 1H, J=1‚70 Hz), 7,33–7,24 (m, 3H), 7,24–7,13 (m, 3H), 2,42–2,32 (m, 1H), 2,11–2,00 (m, 1H), 1‚54–1‚42 (m, 1H), 1,42–1,30 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 423,0, 425,0, (M+Na+) 445,0, 447,0; (M–H)– 421,0, 423,0. HRMS: (M+H+) a C20H16N4O2Br összegképlet alapján: számított: 423,0457; talált: 423,0471.

10

15

20

25

30

35

40

45

2

A 192. példában leírtakhoz hasonló utat alkalmazva, a 2. példa cím szerinti vegyületét és N,N’-diszukcinimidil-karbonátot (27 mg, 0,11 mmol) kevertünk N,N-dimetil-formamiddal (1 ml), miközben diizopropiletil-amint (0,024 ml, 0,21 mmol) adagoltunk. Háromperces keverést követõen N¹2-dimetil-prop-2-én-1amint (0,046 ml, 0,21 mmol) adagoltunk, és így egy nyersterméket kaptunk. Kationcserélõ polisztirol scavenging gyantát (Argonaut Technologies™, MP¹TsOH) adagoltunk közvetlenül a keverékbe. Kétórás keverést követõen a gyantát szûréssel eltávolítottuk és kétszer mostuk N,N-dimetil-formamidban (1 ml). Az egyesített N,N-dimetil-formamidos oldatokat ezt követõen anioncserélõ polisztirol scavenging gyantával (Argonaut Technologies™, MP¹karbonát) kezeltük és 2 órán át kevertük. A gyantát ismét eltávolítottuk szûréssel, majd N,N-dimetil-formamiddal (1 ml) mostuk kétszer. Az egyesített N,N-dimetilformamid-oldatokat ezt követõen vákuum alatt betároltuk, és a maradékot preparatív RPHPLC-tisztításnak vetettük alá (Peeke Scientific HI¹Q, C18 fordított fázisú oszlop, 5 mM, 100A, 150×20 mm¹es oszlop), eluensként CH3CN-ben készült 0,1%¹os ecetsavat és vizes 0,1%¹os vizet alkalmazva 20 ml/perc sebesség mellett, ahol a CH3CN-ben készült 0,1%¹os ecetsav gradiense 30–70% volt. A tisztának ítélt frakciókat összegyûjtöttük, és az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk. Etil-acetátban végzett eldörzsölést követõen kaptuk a cím szerinti vegyületet (6 mg, 0,019 mmol) barna por formájában, 18%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (CDCl /metanol-d ): d 7,90 (s, 1H), 7,42 (s, 3 4 1H), 7,30 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,03 (s, 3H), 1,77 (s, 3H). LCMS: (M+H+) 312,2, (M+Na+) 334,1. 208. példa: N¹Metil-N’-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-N-(fenilmetil)-karbamid

50 207. példa: N¹Metil-N-(2¹metil-prop-2-enil)-N’(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6,¹cd]indol-8¹il)-karbamid A 208. példa szerinti elõállítást a 192. példával ana55 lóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (48 mg, 0,20 mmol), N,N’-diszukcinimidilkarbonátból (52 mg, 0,20 mmol), trietil-aminból (0,084 ml, 0,60 mmol) és N¹metil-1-fenil-metánaminból (0,052 ml, 0,40 mmol) kiindulva, N,N-dimetil60 formamidban (0,5 ml). Szintén analóg módon végrehaj123

1

HU 004 263 T2

2

(CDCl3/metanol-d4): d 7,88 (s, 1H), 7,46–7,23 (m, 8H), 4,64 (s, 2H, takart), 3,03 (s, 3H). LCMS: (M+H+) 348,4, (M+Na+) 370,4. 1H–NMR

tott tisztítással kaptuk a cím szerinti vegyületet (8 mg, 0,023 mmol) barna por formájában, 12%¹os kitermeléssel. 209. példa: (1,2-transz)-2-(2’-Metoxi-fenil)ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid

209(a)

1. lépés: (1,2-transz)-2-(2’-Metoxi-fenil)ciklopropánkarbonsav-etil-észter 209(a) elõállítása Az Intermedier 209(a) vegyületet a 113. példa 2. lépésével analóg módon állítottuk elõ NaH-bõl (1,04 g, 26 mmol) és trimetil-szulfoxónium-jodidból (5,72 g, 26 mmol), 2¹(metoxi-fenil)-akrilsav-etil-észterbõl (4,12 g, 20 mmol), dimetil-szulfoxidban (30 ml). Így kaptuk az Intermedier 209(a) vegyületet (1,89 g, 8,6 mmol), 43%¹os kitermeléssel. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1,2-transz)-2(2’-metoxi-fenil)-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 172. példa 3. lépésével analóg módon hajtottuk végre azzal az eltéréssel, hogy az Intermedier 209(a) vegyületet alkalmaztunk az Intermedier 172(b) vegyület helyett. A cím szerinti vegyületet 10%¹os kitermeléssel kaptuk. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,74 (d, 1H, J=2,26 Hz), 10,35 6 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H, J=3,20, 1,51 Hz), 7,46 (s, 2H), 7,20 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,77–6,74 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,34 (m, 1H). LCMS: (M–H+) 373,1. 210. példa: N¹Ciklohexil-N-metil-N’-(6¹oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)karbamid

A 210. példa szerinti elõállítást a 207. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (25 mg, 0,11 mmol), N,N’-diszukcinimidil-

karbonátból (27 mg, 0,11 mmol), N,N-diizopropil-etilaminból (0,024 ml, 0,21 mmol) és N¹ciklohexil-N-metil25 aminból (0,028 ml, 0,021 mmol) kiindulva, N,N-dimetilformamidban (1,0 ml). A tisztítást szintén analóg módon hajtottuk végre, és kaptuk a cím szerinti vegyületet (7 mg, 0,021 mmol) sárga por formájában, 19%¹os kitermeléssel. 30 1H–NMR (CDCl3/metanol-d4): d 7,90 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,09 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 1,91–1,80 (m, 2H), 1,79–1,65 (m, 3H), 1,56–1,37 (m, 4H), 1,14 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 340,2, (M+Na+) 362,1. 35 211. példa: N¹Ciklohexil-N-etil-N’-(6¹oxi-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-karbamid

40

A 210. példa szerinti elõállítást a 207. példával ana45 lóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (25 mg, 0,11 mmol), N,N-diszukcinimidilkarbonátból (27 mg, 0,11 mmol), N,N’-diizopropil-etilaminból (0,024 ml, 0,21 mmol) és N¹ciklohexil-N-metilaminból (0,032 ml, 0,021 mmol) kiindulva, N,N-dimetil50 formamidban (1,0 ml). A tisztítást szintén analóg módon hajtottuk végre, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (7 mg, 0,021 mmol) sárga por formájában, 20%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (CDCl /metanol-d ): d 7,94 (s, 1H), 7,40 (s, 3 4 55 1H, takart), 7,30 (s, 1H, részlegesen takart), 7,26 (s, 1H), 4,05 (m, 1H, részlegesen takart), 3,36 (m, 2H, részlegesen takart), 1,90–1,74 (m, 4H), 1,71 (m, 1H), 1,58–1,33 (m, 4H), 1,26 (t, 3H, J=7,16 Hz), 1,14 (m, 1H). 60 LCMS: (M+H+) 354,2, (M+Na+) 376,1. 124

1

HU 004 263 T2

212. példa: N,N-Dietil-N’-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-karbamid

A 212. példa szerinti elõállítást a 207. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (25 mg, 0,11 mmol), N,N-diszukcinimidilkarbonátból (0,27 mg, 0,11 mmol), N,N-diizopropil-etilaminból (0,024 ml, 0,21 mmol) és N,N-dietil-aminból (0,022 ml, 0,021 mmol) kiindulva, N,N-dimetilformamidban (1,0 ml). A tisztítást szintén analóg módon hajtottuk végre, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (5 mg, 0,016 mmol) sárga por formájában, 15%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (CDCl /metanol-d ): d 7,91 (s, 1H), 7,41 (s, 3 4 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,42 (q, 4H, J=7,16 Hz), 1,24 (t, 6H, J=7,16 Hz). LCMS: (M+H+) 300,2, (M+Na+) 322,1.

2

gyületébõl (25 mg, 0,11 mmol), N,N-diszukcinimidilkarbonátból (27 mg, 0,11 mmol), N,N-diizopropil-etilaminból (0,024 ml, 0,21 mmol) és 4¹(fenil-metil)-piperidinbõl (0,037 ml, 0,021 mmol) kiindulva, N,N-dimetil5 formamidban (1,0 ml). A tisztítást szintén analóg módon hajtottuk végre, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (7 mg, 0,017 mmol) sárga por formájában, 16%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (CDCl /metanol-d ): d 7,88 (s, 1H), 7,44–7,39 3 4 (m, 2H, részlegesen takart), 7,34–7,12 (m, 6H), 10 4,16 (d, 2H, J=13,75 Hz), 2,91–2,78 (m, 2H), 2,62–2,57 (m, 2H), 1,80–1,69 (m, 3H), 1,36–1,14 (m, 2H). LCMS: (M+H+) 402,2, (M+Na+) 424,1. 15 215. példa: N¹Etil-N’-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-N-(fenilmetil)-karbamid 20

A 215. példa szerinti elõállítást a 207. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (25 mg, 0,11 mmol), N,N’-diszukcinimidilkarbonátból (27 mg, 0,11 mmol), N,N-diizopropil-etilaminból (0,024 ml, 0,21 mmol) és N¹(fenil-metil)-etána30 minból (0,032 ml, 0,021 mmol) kiindulva, N,N-dimetilformamidban (1,0 ml). A tisztítást szintén analóg módon hajtottuk végre, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (7 mg, 0,019 mmol) sárga por formájában, 18%¹os kitermeléssel. A 213. példa szerinti elõállítást a 207. példával ana- 35 1H–NMR (CDCl3/metanol-d4): d 7,94 (s, 1H), 7,46–7,21 lóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyü(m, 8H, részlegesen takart), 4,63 (s, 2H), 3,51–3,34 (m, 2H, részlegesen takart), 1,28–1,19 (m, 3H). letébõl (25 mg, 0,11 mmol), N,N-diszukcinimidil-karboLCMS: (M+H+) 362,1, (M+Na+) 384,0. nátból (27 mg, 0,11 mmol), N,N-diizopropil-etil-aminból (0,024 ml, 0,21 mmol) és piperidinbõl (0,021 ml, 216. példa: N¹Butil-N-metil-N’-(6¹oxo-5,6-dihidro0,021 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (1,0 ml). 40 1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-karbamid A tisztítást szintén analóg módon hajtottuk végre, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (7 mg, 0,022 mmol) sárga por formájában, 20%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (CDCl /metanol-d ): d 7,77 (s, 1H), 7,65 (s, 3 4 1H), 7,43 (s, 1H, részlegesen takart), 7,32 (s, 1H), 45 3,57–3,47 (m, 4H), 1,76–1,56 (m, 6H). LCMS: (M+H+) 312,1, (M+Na+) 334,1. 213. példa: N¹(6¹Oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-piperidin-1karboxamid

25

214. példa: N¹(6¹Oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-4-(fenil-metil)piperidin-1-karboxamid

A 216. példa szerinti elõállítást a 207. példával ana50 lóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (25 mg, 0,11 mmol), N,N-diszukcinimidilkarbonátból (27 mg, 0,11 mmol), N,N-diizopropil-etilaminból (0,024 ml, 0,21 mmol) és N¹etil-N-propil-aminból (0,025 ml, 0,021 mmol) kiindulva, N,N-dimetil55 formamidban (1,0 ml). A tisztítást szintén analóg módon hajtottuk végre, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (4 mg, 0,013 mmol) sárga por formájában, 12%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (CDCl /metanol-d ): d 7,92 (s, 1H), 7,41 (s, 3 4 1H, részlegesen takart), 7,29 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 60

A 214. példa szerinti elõállítást a 207. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti ve-

125

1

HU 004 263 T2

3,04 (s, 3H), 1,66–1,55 (m, 2H), 1,45–1,21 (m, 4H), 0,97 (t, 3H, J=7,35 Hz). LCMS: (M+H+) 314,1, (M+Na+) 336,2. 217. példa: N¹Metil-N’-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-N-propilkarbamid

2

A 217. példa szerinti elõállítást a 207. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (25 mg, 0,11 mmol), N,N’-diszukcinimidilkarbonátból (27 mg, 0,11 mmol), N,N-diizopropil-etil5 aminból (0,024 ml, 0,21 mmol) és N¹etil-N-propil-aminból (0,022 ml, 0,021 mmol) kiindulva, N,N-dimetilformamidban (1,0 ml). A tisztítást szintén analóg módon hajtottuk végre, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (4 mg, 0,013 mmol) sárga por formájában, 10 12%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (CDCl /metanol-d ): d 7,87 (s, 1H), 7,43 (s, 3 4 1H), 7,36 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 3,05 (s, 3H), 1,72–1,58 (m, 2H), 1,37–1,21 (m, 2H), 0,96 (t, 3H, J=7,25 Hz). 15 LCMS: (M+H+) 300,2, (M+Na+) 322,1.

218. példa: (1,2-transz)-2-[3¹(2¹Dimetil-aminoetoxi)-fenil]-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid

218(a)

1. lépés: (1,2-transz)-2-[3¹(2¹Dimetil-amino-etoxi)fenil]-ciklopropánkarbonsav 218(a) elõállítása A 203. példa szerinti Intermedier 203(a) vegyület (125 mg, 0,607 mmol), 2¹dimetil-etanol (81 mg, 0,91 mmol) és trifenil-foszfin (239 mg, 0,91 mmol) CH2Cl2-ban készült kevert oldatához diizopropil-azodikarboxilátot (184 mg, 0,91 mmol) adagoltunk. A keveréket szobahõmérsékleten 4 órán át kevertük, töményítettük, és szilikagél-kromatografálásnak vetettük alá eluensként 20–30% etil-acetát/hexán oldatot alkalmazva, és így jutottunk az Intermedier 218(a) vegyülethez színtelen olaj formájában (101 mg, 0,36 mmol), 60%¹os kitermeléssel. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1,2-transz)-2[3¹(2¹dimetil-amino-etoxi)-fenil]-

35

ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 172. példa 3. lépésével analóg módon hajtottuk végre azzal az elté40 réssel, hogy az Intermedier 218(a) vegyületet alkalmaztuk az Intermedier 172(b) vegyület helyett. A cím szerinti vegyületet 13%¹os kitermeléssel kaptuk. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,56 (d, 1H, J=2,26 Hz), 10,20 6 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J=1,88 Hz), 7,38 45 (dd, 1H, J=3,20, 1,51 Hz), 7,29 (s, 1H), 7,04 (t, 1H, J=8,0 Hz), 6,62–6,58 (m, 3H), 6,36 (s, 1H), 3,96–3,94 (m, 2H), 3,12–3,10 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,20 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 432,2.

219. példa: (R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-[6¹oxo2¹(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4¹il)-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-acetamiddihidroklorid

219(a) 126

1

HU 004 263 T2

1. lépés: (R)-4-[8¹(2¹terc-Butoxi-karbonil-amino-2ciklohexil-acetil-amino)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2¹il]-3,6-dihidro2H-piridin-1-karbonsav-terc-butil-észter 219(a) elõállítása Az Intermedier 219(a) vegyület elõállítását a 190. példa 2. lépése szerint hajtottuk végre a 220. példa Intermedier 220(a) vegyületébõl (100 mg, 0,262 mmol), (R)-terc-butoxi-karbonil-amino-ciklohexil-ecetsavból (74,3 mg, 0,289 mmol), (3¹dimetil-amino-propil)-etilkarbodiimid-hidrokloridból (55 mg, 0,288 mmol) és 4¹dimetil-amino-piridinból (35,2 mg, 0,288 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (6,0 ml). Miután a reakció teljessé vált, az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, és a kapott szilárd anyagot metanolban oldottuk és felvittük egy szilikagél pogácsára. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük, eluensként 1:1 diklór-metán:etil-acetát elegyet alkalmaztunk, és így kaptuk az Intermedier 219(a) vegyületet (143 mg, 0,231 mmol) sárga szilárd anyag formájában, 88%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,70 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 6 10,09 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J=1,51 Hz), 7,59 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,88 (d, 1H, J=8,10 Hz), 6,17 (s, 1H), 4,06 (széles s, 2H), 3,92 (dd, 1H, J=8,48, 7,72 Hz),

10

15

20

25

30

2

3,55 (t, 2H, J=5,65, 5,27 Hz), 3,32 (m, 2H, takart), 1,76–1,46 (m, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 1,19–0,94 (m, 5H). LCMS: (M–H)– 619,2. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az (R)-2-amino-2ciklohexil-N-[6¹oxo-2¹(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4¹il)5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]acetamid-dihidroklorid elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre Intermedier 219(a) vegyületbõl (143 mg, 0,231 mmol) és dioxánban készült 4,0 HCl-oldatból (2,3 ml). A szintén analóg módon végrehajtott izolálással kaptuk a cím szerinti vegyületet (100 mg, 0,203 mmol) vörös por formájában, 88%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,18 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 6 10,39 (s, 1H), 9,32 (széles s, 2H), 8,35 (széles s, 3H), 8,07 (d, 1H, J=1,51 Hz), 7,70 (d, 1H, J=1,51 Hz), 7,55 (d, 1H, J=1,51 Hz), 6,19 (s, 1H), 3,87–3,74 (m, 3H), 3,41–3,26 (m, 2H), 2,81–2,69 (m, 2H), 1,90–1,55 (m, 6H), 1,28–0,97 (m, 5H). LCMS: (M+H+) 421,1, (M+Na+) 443,1; (M–H)– 419,1. HRMS: (M+H+) a C23H29N6O2 összegképlet alapján: 421,2352; talált: 421,2338.

220. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[6¹oxo-2¹(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4¹il)-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid (hidrokloridsó)

220(a)

220(b)

127

1

HU 004 263 T2

1. lépés: 4¹(8¹Amino-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2¹il)-3,6-dihidro2H-piridin-1-karbonsav-terc-butil-észter 220(a) elõállítása A 184. példával analóg módon 2,0 M vizes Na2CO3-oldatot (0,66 ml) adagoltunk a 206. példa szerinti Intermedier 206(a) vegyület (1 g, 3,17 mmol), 4¹(4,4,5,5-tetrametil¹[1,2]dioxaborolán-2¹il)-3,6-dihidro2H-piridin-1-karbonsav-terc-butil-észter (1,18 g, 3,82 mmol) és [1,1’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-diklór-palládium(II) (0,13 g, 0,159 mmol) vízmentes N,Ndimetil-formamidban (50 ml) készült oldatához, és a reakcióelegyet 80 °C¹on 16 órán át melegítettük. Miután a reakciót lefutottnak ítéltük, az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk. Etil-acetátot (50 ml), metanolt (5 ml) és vizet (500 ml) adagoltunk, és a vizes réteget extraháltuk etil-acetáttal (3×20 ml). Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízzel (2×50 ml) és NaCl-oldattal (50 ml) mostuk és Na2SO4 fölött hagytuk száradni. Szûrést követõen az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk és CH2Cl2¹t adagoltunk a maradékhoz. A kapott szilárd anyagot szûréssel összegyûjtöttük és CH2Cl2-nal és dietil-éterrel mostuk, és így kaptuk az Intermedier 220(a) vegyületet (1 g, 2,62 mmol) vörös szilárd anyag formájában, 82%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,15 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 6 7,42 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J=1,88 Hz), 6,56 (d, 1H, J=1,88 Hz), 6,05 (széles s, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,53 (t, 2H, J=5,65, 5,27 Hz), 3,36 (m, 2H, részlegesen takart), 1,42 (s, 9H). LCMS: (M+H+) 382,1, (M+Na+) 404,3; (M–H)– 380,1. 2. lépés: (1R,2R)-4-{6¹Oxo-8-[(2¹fenilciklopropánkarbonil)-amino]-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2¹il}-3,6-dihidro2H-piridin-1-karbonsav-terc-butil-észter 220(b) elõállítása Az Intermedier 220(b) vegyület elõállítását a 190. példa 2. lépésével analóg módon hajtottuk végre Intermedier 220(a) vegyületbõl (100 mg, 0,262 mmol), (1R,2R)-2-fenil-ciklopropánkarbonsavból (47,0 mg,

5

10

15

20

25

30

35

40

2

0,290 mmol), (3¹dimetil-amino-propil)-etil-karbodiimidhidrokloridból (55 mg, 0,288 mmol) és 4¹dimetil-aminopiridinbõl (35,2 mg, 0,288 mmol) kiindulva, N,N-dimetilformamidban (6,0 ml). Miután a reakciót lefutottnak ítéltük, az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, és a kapott maradékot metanolban oldottuk és felvittük egy szilikagél pogácsára. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük, és 1:1 diklór-metán:etilacetát eleggyel eluáltuk, és így kaptuk a cím szerinti Intermedier 220(b) vegyületet (130 mg, 0,248 mmol) sárga szilárd anyag formájában, 94%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,71 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 6 10,26 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J=1,70 Hz), 7,57 (d, 1H, J=1,70 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,33–7,25 (m, 2H), 7,23–7,15 (m, 3H), 6,16 (s, 1H), 4,08–4,04 (m, 2H), 3,55 (t, 2H, J=5,65, 5,27 Hz), 3,35 (m, 2H, obscured), 2,41–2,33 (m, 1H), 2,11–2,02 (m, 1H), 1,53–1,46 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,40–1,30 (m, 1H). LCMS: (M–H)– 524,1. 3. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1R,2R)-2fenil-ciklopropánkarbonsav-[6¹oxo-2¹(1,2,3,6tetrahidropiridin-4¹il)-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid (hidrokloridsó) elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre Intermedier 220(b) vegyületbõl (130 mg, 0,248 mmol) és dioxánban készült 4,0 HCl-oldatból (1,24 ml). A szintén analóg módon végrehajtott izolálással kaptuk a cím szerinti vegyületet (107 mg, 0,232 mmol) vörös por formájában, 94%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,97 (s, 1H), 10,47 (s, 1H), 6 10,33 (s, 1H), 9,31–9,10 (széles s, 2H), 8,11 (d, 1H, J=1,70 Hz), 7,61 (d, 2H, J=1,70 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,34–7,24 (m, 2H), 7,24–7,12 (m, 3H), 6,17 (s, 1H), 3,87–3,72 (m, 2H), 3,40–3,25 (m, 2H), 2,80–2,66 (m, 2H), 2,42–2,31 (m, 1H), 2,15–2,04 (m, 1H), 1,55–1,42 (m, 1H), 1,42–1,29 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 426,0, (M+Na+) 448,1; (M–H)– 424,1. HRMS: (M+H+) a C35H24N5O2 összegképlet alapján: 426,1930; talált: 426,1924.

221. példa: (1,2-transz)-2-Piridin-3-ilciklopropánkarbonsav-[6¹oxo-2¹(1,2,3,6tetrahidropiridin-4¹il)-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amiddihidroklorid

221(a)

128

1

HU 004 263 T2

1. lépés: (1,2-transz)-4-{6¹Oxo-8-[(2¹piridin-3-ilciklopropánkarbonil)-amino]-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2¹il}-3,6-dihidro2H-piridin-1-karbonsav-terc-butil-észter 221(a) elõállítása Az Intermedier 221(a) vegyület elõállítását a 190. példa 2. lépésével analóg módon hajtottuk végre a 220. példa Intermedier 220(a) vegyületbõl (100 mg, 0,262 mmol), nyers 2¹piridin-3-il-ciklopropánkarbonsavból (becsült tisztaság körülbelül 75%, 67,3 mg, körülbelül 0,289 mmol), (3¹dimetil-amino-propil)-etil-karbodiimid-hidrokloridból (55 mg, 0,288 mmol) és 4¹dimetil-amino-piridinbõl (35,2 mg, 0,288 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (10,0 ml). Miután a reakciót lefutottnak ítéltük, az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, és a kapott maradékot metanolban oldottuk és felvittük egy szilikagél pogácsára. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük, és 20:1 diklór-metán:metanol eleggyel eluáltuk, és így kaptuk a 221(a) vegyületet (107,6 mg, 0,204 mmol) sárga szilárd anyag formájában, 78%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,72 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 6 10,26 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J=4,71 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J=7,91 Hz), 7,50 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H, J=4,71, 3,77 Hz), 6,16 (s, 1H), 4,05 (széles s, 2H), 3,55 (t, 2H, J=4,52,

5

10

15

20

25

2

4,71 Hz), 3,35 (m, 2H, obscured), 2,46–2,37 (m, 1H), 2,16–2,06 (m, 1H), 1,57–1,48 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,48–1,38 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 527,2; (M–H)– 525,0. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1,2-transz)-2piridin-3-il-ciklopropánkarbonsav-[6¹oxo-2¹(1,2,3,6tetrahidropiridin-4¹il)-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amiddihidroklorid elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre Intermedier 221(a) vegyületbõl (100 mg, 0,190 mmol) és dioxánban készült 4,0 HCl-oldatból (0,95 ml). A szintén analóg módon végrehajtott izolálással kaptuk a cím szerinti vegyületet (95 mg, 0,190 mmol) vörös por formájában 99%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,05 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 6 10,34 (s, 1H), 9,29 (széles s, 2H), 8,89 (d, 1H, J=1,51 Hz), 8,74 (d, 1H, J=5,27 Hz), 8,32 (d, 1H, J=8,48 Hz), 8,10 (d, 1H, J=1,51 Hz), 7,94 (dd, 1H, J=6,03, 5,65 Hz), 7,65 (d, 1H, J=1,51 Hz), 7,53 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,85–3,74 (m, 2H), 3,38–3,25 (m, 2H), 2,80–2,70 (m, 2H), 2,70–2,59 (m, 1H), 2,40–2,29 (m, 1H), 1,69–1,55 (m, 2H). LCMS: (M+H+) 427,1, (M+Na+) 449,1; (M–H)– 425,0. HRMS: (M+H + ) a C 24 H 23 N 6 O 2 , 427,1882; talált: 427,1895.

222. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav(6¹oxo-2-piperidin-4-il-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid (hidrokloridsó)

222(a)

222(b)

1. lépés: 4¹(8¹Amino-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2¹il)piperidin-1-karbonsav-terc-butil-észter 222(a) elõállítása A 183. példával analóg módon palládiumot (aktivált szénen 10%¹os, 0,186 g) adagoltunk a 220. példa Intermedier 220(a) vegyület (0,61 g, 1,60 mmol) 9:1 metanol:N,N-dimetil-formamid elegyben (50 ml) készült oldatához. A reakciókeveréket H2-nel öblítettük és szobahõmérsékleten hidrogénatmoszféra alatt

(1 atm.) kevertük 6,5 órán át. A keveréket szûrtük, és a szûrletet bepároltuk. A kapott keveréket metanolban oldottuk és szilikagél pogácsára vittük. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük, és eluáltuk 55 50:3 diklór-metán:metanol eleggyel, és így kaptuk az Intermedier 222(a) vegyületet (0,18 g, 0,470 mmol) sárga szilárd anyag formájában, 29%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11‚03 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 7,43 6 60 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,04 (széles s, 129

1

HU 004 263 T2

2H), 4,16–3,99 (m, 3H), 2,95–2,67 (m, 2H), 1,73–1,54 (m, 4H), 1,42 (s, 9H). LCMS: (M+H+) 384,1, (M+Na+) 406,2; (M–H)– 382,1. 2. lépés: (1R,2R)-4-{6¹Oxo-8-[(2¹fenilciklopropánkarbonil)-amino]-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2¹il}piperidin-1-karbonsav-terc-butil-észter 222(b) elõállítása Az Intermedier 222(b) vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre az Intermedier 222(a) vegyületbõl (60 mg, 0,157 mmol), (1R,2R)-2-fenil-ciklopropánkarbonsavból (27,9 mg, 0,172 mmol), trietil-aminból (0,086 ml, 0,617 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfátból (71,5 mg, 0,188 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (5,0 ml). Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, és a kapott maradékot metanolban oldottuk és felvittük egy szilikagél pogácsára. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük, és 1:1 diklór-metán:etil-acetát eleggyel eluáltuk, és így kaptuk az Intermedier 222(b) vegyületet (104 mg) sárga szilárd anyag formájában, ami N,N-dimetilformamiddal volt szennyezett; az anyagot közvetlenül továbbvittük a következõ lépésbe. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,57 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 6 10,12 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J=1,32 Hz),

5

10

15

20

25

2

7,54 (s, 1H), 7,33–7,25 (m, 2H), 7,22–7,15 (m, 3H), 4,19–4,00 (m, 3H), 2,92–2,77 (m, 2H), 2,41–2,30 (m, 1H), 2,12–2,00 (m, 1H), 1,80–1,56 (m, 4H), 1,53–1,45 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,38–1,29 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 528,2, (M+Na+) 550,1; (M–H)– 526,1. 3. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1R,2R)-2fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-piperidin-4-il5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid (hidrokloridsó) elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre az Intermedier 222(b) vegyületbõl (100 mg) és dioxánban készült 4,0 HCl-oldatból (1 ml). A szintén analóg módon végrehajtott izolálással kaptuk a cím szerinti vegyületet (65,3 mg, 0,141 mmol) sárga por formájában, 90%¹os össztermeléssel a 2. és 3. lépésre számítva. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,82 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 6 10,18 (s, 1H), 9,16–9,00 (m, 1H), 8,93–8,73 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,34–7,23 (m, 2H), 7,23–7,09 (m, 3H), 3,46–3,26 (m, 3H), 3,10–2,90 (m, 2H), 2,41–2,29 (m, 1H), 2,15–2,03 (m, 1H), 2,03–1,85 (m, 4H), 1,53–1,40 (m, 1H), 1,40–1,27 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 428,1, (M+Na+) 450,2; (M–H)– 426,2. HRMS: (M+H+) a C25H26N5O2 összegképlet alapján: 428,2087; talált: 428,2086.

223. példa: (R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-(6¹oxo-2piperidin-4-il-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid; dihidroklorid

223(a)

1. lépés: (R)-4-[8¹(2¹terc-Butoxi-karbonil-amino-2ciklohexil-acetil-amino)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2¹il]piperidin-1-karbonsav-terc-butil-észter 223(a) elõállítása Az Intermedier 223(a) vegyület elõállítását a 11. példával analóg hajtottuk végre a 222. példa Intermedier 222(a) vegyületébõl (60 mg, 0,157 mmol), (R)-tercbutoxi-karbonil-amino-ciklohexil-ecetsavból (44,3 mg, 0,172 mmol), trietil-aminból (0,086 ml, 0,617 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluor-foszfátból (71,5 mg, 0,188 mmol) ki-

indulva, N,N-dimetil-formamidban (8,0 ml). Az illékony 50 komponenseket vákuumban eltávolítottuk, és a kapott maradékot metanolban oldottuk és felvittük egy szilikagél pogácsára. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük, és 1:1 diklór-metán:etil-acetát eleggyel eluáltuk, és így kaptuk az Intermedier 223(a) vegyüle55 tet (107 mg) sárga szilárd anyag formájában, ami N,Ndimetil-formamiddal volt szennyezett; az anyagot közvetlenül továbbvittük a következõ lépésbe. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,57 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 6 10,03 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,56 (s, 60 1H), 7,54 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J=8,48 Hz), 130

1

HU 004 263 T2

4,15–3,99 (m, 2H), 3,99–3,85 (m, 1H), 2,92–2,76 (m, 2H), 1‚78–1,45 (m, 10H), 1,42 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 1,22–0,97 (m, 5H). LCMS: (M+H+) 623,2, (M+Na+) 645,2; (M–H)– 621,2. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az (R)-2-amino-2ciklohexil-N-(6¹oxo-2-piperidin-4-il-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamiddihidroklorid elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre Intermedier 223(a) vegyületbõl (100 mg, 0,161 mmol) és dioxánban készült 4,0 HCl-oldatból (1,6 ml). A szintén analóg módon vég-

2

rehajtott izolálással kaptuk a cím szerinti vegyületet (63,2 mg, 0,128 mmol) sárga por formájában, 82%¹os össztermeléssel az 1. és 2. lépésre számítva. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,98 (s, 1H), 10,82 (s, 1H), 6 5 10,24 (s, 1H), 9,21–9,06 (m, 1H), 9,06–8,87 (m, 1H), 8,35 (s, 3H), 8,04 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J=1,70 Hz), 7,60 (s, 1H), 3,47–3,28 (m, 4H), 3,10–3,29 (m, 2H), 2,10–1,86 (m, 4H), 1,86–1,52 (m, 6H), 1,28–0,94 (m, 5H). 10 LCMS: (M+H+) 423,2, (M+Na+) 445,1; (M–H)– 421,3. HRMS: (M+H+) a C23H31N6O2 összegképlet alapján: 423,2508; talált: 423,2492.

224. példa: (1,2-transz)-2-Piridin-3-ilciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-piperidin-4-il-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amiddihidroklorid

224(a)

1. lépés: 4¹{6¹Oxo-8-[(1,2-transz)-(2¹piridin-3-ilciklopropánkarbonil)-amino]-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2¹il}piperidin-1-karbonsav-terc-butil-észter 224(a) elõállítása Az Intermedier 224(a) vegyület elõállítását a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 222. példa Intermedier 222(a) vegyületbõl (60 mg, 0,157 mmol), (1,2-transz)-2-piridin-3’-il-ciklopropánkarbonsavból (40,2 mg, 75%, 0,172 mmol), trietil-aminból (0,086 ml, 0,617 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (71,5 mg, 0,188 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (8,0 ml). Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, és a kapott maradékot metanolban oldottuk és felvittük egy szilikagél pogácsára. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük, és 25:1 diklór-metán:metanol eleggyel eluáltuk, és így kaptuk az Intermedier 224(a) vegyületet (59,2 mg, 0,112 mmol) sárga szilárd anyag formájában, 72%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,59 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 6 10,14 (s, 1H), 8,65 (d, 1H, J=2,07 Hz), 8,53 (dd, 1H, J=4,99, 1,41 Hz), 7,98 (d, 1H, J=1,70 Hz), 7,84 (d, 1H, J=7,91 Hz), 7,59–7,53 (m, 3H), 4,16–4,02 (m,

40

45

50

55

60

131

3H), 2,95–2,74 (m, 2H), 2,22–2,13 (m, 1H), 1,78–1,45 (m, 7H), 1,42 (s, 9H). LCMS: (M+H+) 529,1; (M–H)– 527,2. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1,2-transz)-2piridin-3-il-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-piperidin4-il-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid-dihidroklorid elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre az Intermedier 224(a) vegyületbõl (50 mg, 0,095 mmol) és dioxánban készült 4,0 HCl-oldatból (0,5 ml). A szintén analóg módon végrehajtott izolálással kaptuk a cím szerinti vegyületet (47,4 mg, 0,095 mmol) sárga por formájában, 99%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,87 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 6 10,20 (s, 1H), 9,18–9,00 (m, 2H), 8,89 (széles s, 2H), 8,72 (d, 1H, J=5,09 Hz), 8,33 (d, 1H, J=8,10 Hz), 8,07 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H, J=8,10, 7,72 Hz), 7,60 (d, 2H, J=5,09 Hz), 3,47–3,29 (m, 3H), 3,11–2,84 (m, 2H), 2,75–2,61 (m, 1H), 2,40–2,29 (m, 1H), 2,09–1,84 (m, 4H), 1,70–1,54 (m, 2H). LCMS: (M+H–) 429,2, (M+Na–) 451,1; (M–H)– 427,1. HRMS: (M+H+) a C24H25N6O2 összegképlet alapján: 429,2039; talált: 429,2021.

1

HU 004 263 T2

2

225. példa: (1R,2R)-N-(6¹Oxo-2-piridin-4-il-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2fenil-ciklopropánkarboxamid

225(a)

225(b)

1. lépés: terc-Butil-6-oxo-2-piridin-4-il-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-il-karbamát 225(a) elõállítása A 147. példa Intermedier 147(d) vegyület (0,50 g, 1,3 mmol), 4¹piridil-bórsav (0,25 g, 2,0 mmol), [1,1’bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-diklór-palládium(II) (106 mg, 0,13 mmol) és 3,0 M vizes nátrium-karbonát (3,3 ml) N,N-dimetil-formamidban (20 ml) készült keverékét 100 °C¹on 4 órán át kevertük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, és a maradékot szilikagél-kromatografálásnak vetettük alá eluensként CH2Cl2:metanol elegyet alkalmazva (95:5-rõl 90:10¹re növekvõ arányban). Így kaptuk az Intermedier 225(a) vegyületet (0,41 g), 82%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,22 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 6 9,60 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J=1,7 Hz), 7,75 (d, 1H, J=1,7 Hz), 7,60–7,72 (m, 3H), 1,51 (s, 9H). LCMS (M–+1): 378,1. 2. lépés: 8¹Amino-2-piridin-4-il-1,5-dihidro6H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-6-on-hidroklorid 225(b) elõállítása Az Intermedier 225(a) vegyület (0,38 g, 1,0 mmol) CH2Cl2-ban (30 ml) készült keverékéhez dietil-éterben készült 1 M HCl-oldatot (20 ml) adagoltunk. Ezt követõen a terméket szobahõmérsékleten 2 órán át kevertük. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítva kaptuk az Intermedier 225(b) vegyületet, amit további tisztítás nélkül használtunk fel a következõ lépésben. 3. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1R,2R)-N(6¹oxo-2-piridin-4-il-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenilciklopropánkarboxamid elõállítása Az Intermedier 225(b) vegyület (körülbelül 0,5 mmol), (1R,2R)-2-fenil-ciklopropánkarbonsav (113 mg, 0,7 mmol), trietil-amin (0,4 ml) és O¹(7¹aza-benzotriazol-

25 1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfát (0,23 g, 0,6 mmol) 10 ml N,N-dimetil-formamidban készült oldatát szobahõmérsékleten 3 órán át kevertük. A keveréket preparatív HPLC-tisztításnak alávetve kaptuk a cím szerinti vegyületet (107 mg, 0,25 mmol), 30 25%¹os kitermeléssel a 2. és 3. lépésre számítva. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,25 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 6 10,44 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,48–7,91 (m, 4H), 7,20–7,46 (m, 2H), 6,96–7,20 (m, 3H), 2,26–2,40 (m, 1H), 1,94–2,13 35 (m, 1H), 1,39–1,60 (m, 1H), 1,22–1,39 (m, 1H). HRMS a C25H19N5O2 összegképlet alapján: 422,1617 (M+H); talált: 422,1626.

40

226. példa: N¹(6¹Oxo-2-piridin-4-il-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)¹(1,2-transz)2-piridin-3-il-ciklopropánkarboxamid elõállítása

45

A 226. példa szerinti elõállítást a 225. példával analóg módon hajtottuk végre a 147. példa szerinti Inter50 medier 147(d) vegyületbõl (200 mg, 0,529 mmol) három lépésben, azzal az eltéréssel, hogy (1,2-transz)-2piridin-3-il-ciklopropánkarbonsavat alkalmaztunk az (1R,2R)-2-fenil-ciklopropánkarbonsav helyett a 3. lépésben. Szintén analóg módon végrehajtott izolálást 55 követõen kaptuk a cím szerinti vegyületet (54 mg) sárga por formájában, 25%¹os össztermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,26 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 6 10,47 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,30–8,43 (d, 1H, J=4,7 Hz), 8,16 (s, 1H), 60 7,57–7,88 (m, 4H), 7,45–7,57 (m, 1H), 7,19–7,41 132

1

HU 004 263 T2

(m, 1H), 2,32–2,42 (m, 1H), 2,01–2,20 (m, 1H), 1,46–1,65 (m, 1H), 1,32–1,46 (m, 1H).

2

HRMS a C24H18N6O2 összegképlet alapján: 423,1569 (M+H); talált: 423,1598.

227. példa: (2,9-Diklór-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-karbaminsavterc-butil-észter

A 147. példa szerinti Intermedier 147(c) vegyület (1,5 g, 5 mmol) CHCl3-ban (10 ml) és N,N-dimetilformamidban (15 ml) készült oldatához N¹klór-szukcinimidet (701 mg, 5,25 mmol) adagoltunk. A keveréket 60 °C¹on melegítettük és 3 órán át kevertük. Kloroformot, N,N-dimetil-formamidot és vizet adagoltunk. Kloroformmal végzett extraktív feldolgozást követõen a szerves réteget Na 2 SO 4 felett szárítottuk és szûrtük. Az illékony komponensek lepárlásával sötét-

barna színû maradékot kaptunk, amihez metanolt adtunk. Szûrést és a szilárd anyag összegyûjtését köve15 tõen kaptuk a cím szerinti vegyületet (648 mg) sötétbarna szilárd anyag formájában, amelynek tisztasága NMR- és HPLC-vizsgálat szerint körülbelül 70%¹os volt. 1H–NMR (d -DMSO): d 13,15 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 6 20 8,90 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 1,47 (s, 9H). LCMS: (M+H–) 370,2.

228. példa: (R)-8-(2¹Amino-2-ciklohexil-acetilamino)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2-karbonsav(2¹dimetil-amino-etil)-amid; dihidroklorid

228(a)

1. lépés: (R)-{Ciklohexil-[2¹(2¹dimetil-amino-etilkarbamoil)-6-oxo-5,6-dihidro-1Hdiazepino[4,5,6¹cd]indol-8-il-karbamoil]-metil}karbaminsav-terc-butil-észter 228(a) elõállítása Az Intermedier 228(a) vegyület elõállítását a 190. példa 2. lépése szerint hajtottuk végre a 171. példa Intermedier 171(a) vegyületbõl (200 mg, 0,571 mmol), (R)-tercbutoxi-karbonil-amino-ciklohexil-ecetsavból (147 mg, 0,571 mmol), (3¹dimetil-amino-propil)-etil-karbodiimidhidrokloridból (131 mg, 0,686 mmol) és 4¹dimetil-aminopiridinbõl (84 mg, 0,688 mmol) kiindulva, N,N-dimetilformamidban (8,0 ml). Miután a reakció teljessé vált, az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, és a kapott szilárd anyagot metanolban oldottuk és felvittük egy szilikagél pogácsára. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük, 40:3:0,3 diklór-metán:metanol:ammónium-hidroxid eleggyel eluáltuk, és így kaptuk az Intermedier 228(a) vegyületet (77 mg, 0,139 mmol) sárga szilárd anyag formájában, 24%¹os kitermeléssel.

(d6-DMSO): d 12,65 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 9,83 (széles s, 1H), 8,98 (széles s, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J=9,23 Hz), 4,18–4,03 (m, 1H), 4,01–3,85 (m, 1H), 3,71–3,56 (m, 2H), 2,83 (s, 6H), 1,78–1,45 (m, 6H), 1,37 (s, 9H), 1,21–0,93 (m, 5H). LCMS: (M+H+) 554,2, (M+Na+) 576,1; (M–H)– 552,2. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az (R)-8(2¹amino-2-ciklohexil-acetil-amino)-6-oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2karbonsav-(2¹dimetil-amino-etil)-amid-dihidroklorid elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre az Intermedier 228(a) vegyületbõl (75 mg, 0,136 mmol) és dioxánban készült 4,0 HCl-oldatból (1,36 ml). A szintén analóg módon végrehajtott izolálással kaptuk a cím szerinti vegyületet (71,3 mg, 0,136 mmol) sárga por formájában, 99%¹os kitermeléssel.

1H–NMR

45

50

55

60

133

1

HU 004 263 T2

(d6-DMSO): d 12,95 (s, 1H), 10,98 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 10,08 (széles s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,37 (s, 3H), 8,21 (s, 1H), 8,13 (d, 1H, J=1‚32 Hz), 7,79 (d, 1H, J=1,51 Hz), 3,85–3,74 (m, 1H), 3,65 (d,2H, J=5,84 Hz), 3,30 (d, 2H, J=6,41 Hz), 2,83 (d, 6H, J=4,71 Hz), 1‚93–1‚52 (m, 6H), 1‚29–0,97 (m, 5H). LCMS: (M+H+) 454,2, (M+Na+) 476,1; (M–H)– 452,1. HRMS: (M+H+) a C23H32N7O3 összegképlet alapján: 454,2567; talált: 454,2574.

1H–NMR

229. példa: N¹(Ciklohexil-metil)-N’-(6¹oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)karbamid

2

A 229. példa szerinti elõállítást a 207. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (25 mg, 0,11 mmol), N,N-diszukcinimidilkarbonátból (27 mg, 0,11 mmol), N,N-diizopropil-etil5 aminból (0,024 ml, 0,21 mmol) és 1¹ciklohexil-metinaminból (0,028 ml, 0,021 mmol) kiindulva, N,N-dimetilformamidban (1,0 ml). A szintén analóg módon végrehajtott tisztítással kaptuk a cím szerinti vegyületet (4 mg, 0,009 mmol) sárga por formájában, 8%¹os kiter10 meléssel. 1H–NMR (CDCl /metanol-d ): d 8,02 (s, 1H), 7,42 (s, 3 4 1H), 7,28 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,06 (d, 2H, J=5,84 Hz), 1,82–1,71 (m, 5H), 1,34–1,18 (m, 5H), 0,97 (m, 1H). 15 LCMS: (M–H)– 338,1, (M+Na+) 362,1.

230. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav(2¹morfolin-4-il-metil-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid-vegyület ecetsavval

230(a)

230(b)

1. lépés: (2¹Formil-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-karbaminsavterc-butil-észter 230(a) elõállítása A 164. példa cím szerinti vegyületének (48 mg, 0,146 mmol) 1:1 tetrahidrofurán:H2O keverékben (4 ml) készült oldatához K2CO3¹ot (30 mg, 0,219 mmol), K2OsO 2 (OH) 4 ¹t (7 mg) és K 3 Fe(CN) 6 ¹t (72 mg, 0,219 mmol) adagoltunk. A keveréket szobahõmérsékleten 2 órán át kevertük, majd vizet és etil-acetátot adagoltunk. Extraktív feldolgozást követõen a szerves réteget szárítottuk, szûrtük és töményítettük. A maradé-

50 kot 1:1 arányú tetrahidrofurán:H2O elegyben (2 ml) oldottuk és nátrium-perjodátot (156 mg, 50,73 mmol) adagoltunk. A keveréket szobahõmérsékleten 30 percen át kevertük, majd vizet és etil-acetátot adagoltunk. Az extraktív feldolgozást követõen a szerves réteget 55 szárítottuk, szûrtük és töményítettük. A maradék szilikagél-kromatográfiás tisztításával, ahol eluensként hexánban készült 30%¹os etil-acetátot alkalmaztunk, és így kaptuk az Intermedier 230(a) vegyületet sápadtsárga szilárd anyagként (11 mg, 0,034 mmol), 22%¹os ki60 termeléssel. 134

1

HU 004 263 T2

2. lépés: (2¹Morfolin-4-il-metil-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-karbaminsavterc-butil-észter 230(b) elõállítása Morfolin (0,32 ml, 3,64 mmol) és porított 4A molekulaszûrõ (1,0 g) tetrahidrofuránban (5 ml) készült oldatához dioxánban készült 4 M HCl-oldatot adagoltunk (0,91 ml; 3,64 mmol). 10 perc elteltével az Intermedier 230(a) vegyület (199 mg, 0,607 mmol) tetrahidrofuránban (2 ml) készült oldatát adagoltuk csepegtetve, majd NaBH(OAc)3¹t (254 mg, 1,2 mmol) adagoltunk. A kapott szuszpenziót szobahõmérsékleten 24 órán át kevertük. A keveréket lefojtottuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolásával, majd diatómaföldön szûrtük, amit ezt követõen etil-acetáttal mostuk. További etil-acetátot adagoltunk a szûrlethez, és a vizes réteget extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket Na2SO4 fölött szárítottuk és töményítettük. A maradékot szilikagél-kromatografálásnak vetettük alá eluensként 5%¹os MeOH/etil-acetát oldatot alkalmazva; így kaptuk az Intermedier 230(b) vegyületet sápadtsárga por formájában (173 mg, 0,43 mmol), 71%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): 11,71 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 7,73 6 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,63–3,61 (m, 4H), 2,43–2,41 (m, 4H), 1,52 (s, 9H). LCMS: (M+H+) 400. 3. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1R,2R)-2fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹morfolin-4-il-metil-6oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il)-amid vegyület ecetsavval A cím szerinti vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre az Intermedier 230(b) vegyületbõl (173 mg, 0,433 mmol) CH2Cl2-ban (2 ml) és dioxánban készült 4 M HCl-oldatból (2 ml). Töményítést követõen a maradékot N,N-dimetil-formamidban (5 ml) oldottuk. (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsavat (84 mg, 0,52 mmol), trietil-amint (0,18 ml, 1,3 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátot (247 mg, 0,65 mmol) adagoltunk. 12 óra elteltével a keveréket töményítettük és preparatív HPLC¹s tisztításnak vetettük alá a 146. példa 2. lépésében leírtakkal analóg módon, így kaptuk a cím szerinti vegyületet (59 mg, 0,13 mmol) sápadtsárga por formájában, 31%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): 11,84 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 6 10,28 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,39–7,24 (m, 5H), 3,78 (s, 2H), 3,68–3,64 (m, 4H), 2,49–2,47 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,42 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 444,1.

2

231. példa: N¹(6¹Oxo-2-piridin-3-il-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)¹(1,2-transz)2-piridin-3-il-ciklopropánkarboxamid 5

A 231. példa szerinti elõállítást a 225. példával analóg módon hajtottuk végre a 147. példa Intermedier 147(d) vegyületébõl három lépésben, azzal az eltéréssel, hogy 3¹piridil-bórsavat alkalmazunk a 4¹piridil-bórsav helyett az 1. lépésben és (1,2-transz)-2-piridin-3-il15 ciklopropánkarbonsavat alkalmaztunk az (1R,2R)-2-fenil-ciklopropánkarbonsav helyett a 3. lépésben. A szintén analóg módon végrehajtott izolálással kaptuk a cím szerinti vegyületet (69 mg) sárga por formájában, 33%¹os össztermeléssel. 20 1H–NMR (d6-DMSO): d 12,19 (s, 1H), 10,30–10,50 (m, 2H), 8,81 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,93–8,08 (m, 1H), 7,37–7,69 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,28–1,60 (m, 2H). 25 HRMS a C24H18N6O2 összegképlet alapján: 423,1569 (M+H); talált: 423,1590. 10

30

232. példa: (1R,2R)-N-(6¹Oxo-2-piridin-3-il-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2fenil-ciklopropánkarboxamid

35 A 232. példa szerinti elõállítást a 225. példával analóg módon hajtottuk végre a 147. példa szerinti Intermedier 147(d) vegyületbõl három lépésben, azzal az elté40 réssel, hogy 3¹piridil-bórsavat alkalmazunk a 4¹piridilbórsav helyett az 1. lépésben. Szintén analóg módon végrehajtott tisztítással kaptuk a cím szerinti vegyületet (18 mg) sárga por formájában, 8%¹os össztermeléssel. 1H–NMR (d6-DMSO): d 12,18 (s, 1H), 10,28–10,54 (m, 2H), 8,81 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 45 7,95–8,08 (m, 1H), 7,57–7,70 (m, 1H), 7,49–7,57 (m, 1H), 7,38–7,48 (m, 1H), 7,01–7,34 (m, 3H), 4,05 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,32 (m, 1H). 50 HRMS a C25H19N5O2 összegképlet alapján: 422,1617 (M+H); talált: 422,1598.

233. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹dimetil-amino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid

233(a) 135

1

HU 004 263 T2

2

233(b)

1. lépés: [2¹(3¹Dimetil-amino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]karbaminsav-terc-butil-észter 233(a) elõállítása Nitrogénatmoszféra alatt dimetil-prop-2-inil-amint (198 mg, 2,38 mmol), diklór-bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)¹t (27,6 mg, 0,039 mmol), réz(I)-jodidot (7,8 mg, 0,041 mmol) és N,N,N,N-tetrametil-guanidint (912 mg, 7,93 mmol) adagoltunk a 147. példa szerinti Intermedier 147(d) vegyület (300 mg, 0,794 mmol) N,N-dimetilformamidban (3 ml) és dioxánban (12 ml) készült oldatához. A reakcióelegyet 90 °C¹on 4 órán át melegítettük, majd az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk. A kapott maradékot metanolban feloldottuk és szilikagél pogácsára vittük. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük, és 20:1:0,1 diklór-metán:metanol:ammónium-hidroxid oldattal eluáltuk, és így kaptuk az Intermedier 233(a) vegyületet (130 mg, 0,341 mmol) sárga szilárd anyag formájában, 43%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,09 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 6 9,54 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J=1,51 Hz), 7,40 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,47 (s, 9H). LCMS: (M+H+) 382,1, (M+Na+) 404,1; (M–H)– 380,1. 2. lépés: 8¹Amino-2-(3¹dimetil-amino-prop-1-inil)1,5-dihidro[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-6¹on; dihidroklorid 233(b) elõállítása Az Intermedier 233(b) vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre az Intermedier 233(a) vegyületbõl (126 mg, 0,331 mmol) és dioxánban készült 4 M HCl-oldatból (1,68 ml). A szintén analóg módon végrehajtott izolálással kaptuk az Intermedier 233(b) vegyületet (117 mg, 0,331 mmol) sárga por formájában, 99%¹os kitermeléssel.

15

20

25

30

35

40

45

(d6-DMSO): d 12,56 (széles s, 1H), 10,68 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 2,88 (s, 6H). LCMS: (M+Na+) 304,1; (M–H)– 280,1. 3. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1R,2R)-2-fenilciklopropánkarbonsav [2¹(3¹dimetil-amino-prop-1inil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 11. példával analóg módon hajtottuk végre az Intermedier 233(b) vegyületbõl (110 mg, 0,312 mmol), (1R,2R)-2-fenil-ciklopropánkarbonsavból (55 mg, 0,339 mmol), trietilaminból (0,189 ml, 1,36 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfátból (155 mg, 0,408 mmol) kiindulva, N,N-dimetilformamidban (10,0 ml). Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, és a kapott maradékot metanolban oldottuk és felvittük egy szilikagél pogácsára. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük, és 40:3:0,3 diklór-metán:metanol:ammónium-hidroxid eleggyel eluáltuk, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (100 mg, 0,235 mmol) sárgásbarna szilárd anyag formájában, 76%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,24 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 6 10,47 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J=1,32 Hz), 7,62 (d, 1H, J=1,51 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,33–7,25 (m, 2H), 7,23–7,15 (m, 3H), 3,84 (s, 2H), 2,44 (s, 6H), 2,42–2,32 (m, 1H), 2,12–2,02 (m, 1H), 1,55–1,45 (m, 1H), 1,42–1,32 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 426,0, (M+Na+) 448,1; (M–H)– 424,1. HRMS: (M+H+) a C25H24N5O2 összegképlet alapján: 426,1930; talált: 426,1911. 1H–NMR

234. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(4¹metil-piperazin-1-karbonil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid (ecetsavsó)

234(a)

136

1

HU 004 263 T2

1. lépés: [2¹(4¹Metil-piperazin-1-karbonil)-6-oxo5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]karbaminsav-terc-butil-észter; (vegyület ecetsavval) 234(a) elõállítása Az Intermedier 234(a) vegyület elõállítását a 161. példával analóg módon hajtottuk végre a 147. példa szerinti Intermedier 147(d) vegyületbõl (453 mg, 1,2 mmol), N¹metil-piperazinból (0,66 ml, 6 mmol) és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-ból (105 mg, 0,09 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (7 ml), azzal a különbséggel, hogy tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)¹t alkalmaztunk katalizátorként a bisz(difenilfoszfino)-ferrocén-diklór-palládium(II) helyett. Töményítést követõen a maradékot preparatív HPLC-tisztításnak vetettük alá (Peeke Scientific, HI¹Q C18 fordított fázisú 5u, 100A, 250×21,2 mm¹es oszlop) eluensként CH3CN¹t és vízben készült 0,1%¹os ecetsavat alkalmazva 20 ml/perc folyási sebesség mellett, 40 perc alatt 5–95%¹os CH3CN gradienst alkalmazva; így kaptuk az Intermedier 234(a) vegyületet (254 mg, 0,6 mmol) világoszöld por formájában, 50%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): 12,06 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 9,52 6 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 3,49–3,48 (m, 4H), 2,29–2,28 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). LCMS: (M+H+) 426,1. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1R,2R)-2fenil-ciklopropánkarbonsav-[2¹(4¹metil-piperazin-1karbonil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid (ecetsavas só) elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre az Intermedier 234(a) vegyületbõl (445 mg, 1,06 mmol) CH2Cl2-ban (5 ml) és dioxánban készült 4 M HCl-oldatból (5 ml). Töményítést követõen a maradékot N,N-dimetil-formamidban (5 ml) feloldottuk. (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsavat (162 mg, 1,0 mmol), trietil-amint (0,42 ml, 3 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátot (456 mg, 1,2 mmol) adagoltunk egymást követõen. 12 óra elteltével a keveréket töményítettük. A nyersterméket pre-

2

10 paratív HPLC-módszerrel tisztítva, aminek során a 146. példa 2. lépésével analóg módon jártunk el, kaptuk a cím szerinti vegyületet világossárga por formájában (74 mg, 0,16 mmol), 15%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): 12,25 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 6 15 10,51 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,34–7,19 (m, 5H), 3,63 (brs, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,40–2,30 (m, 4H), 2,11 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,42 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 444,1. 20 235. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹dimetil-amino-propil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid 25

30

35

40

45

50

236. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹dimetil-amino-propenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid

137

A 183. példával analóg módon 10%¹os aktív szenes palládiumot (20 mg) adagoltunk a 233. példa cím szerinti vegyületének (20 mg, 0,047 mmol) metanolban (3 ml) készült oldatához. A reakciókeveréket H2-nel öblítettük, majd szobahõmérsékleten hidrogénatmoszféra alatt (1 atm.) 1 órán át kevertük. A reakciókeveréket szilikagél pogácsára vittük. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük, és eluáltuk 20:1:0,1 diklórmetán:metanol:ammónium-hidroxid oldattal, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (8 mg, 0,0186 mmol) sárga szilárd anyag formájában, 40%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,70 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 6 10,17 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J=1,51 Hz), 7,52 (d, 1H, J=1,51 Hz), 7,48 (s, 1H), 7,33–7,25 (m, 2H), 7,23–7,14 (m, 3H), 2,98–2,81 (m, 4H), 2,66 (széles s, 6H), 2,41–2,31 (m, 1H), 2,11–2,02 (m, 1H), 2,01–1‚87 (m, 2H), 1‚53–1‚43 (m, 1H), 1,41–1,31 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 430,1, (M+Na+) 452,1; (M–H)– 428,1. HRMS: (M+H+) a C25H28N5O2 összegképlet alapján: 430,2243; talált: 430,2240.

1

HU 004 263 T2

A 233. példa cím szerinti vegyületének (45 mg, 0,106 mmol), Lindlar-katalizátor (45 mg) és kinolin (4,1 mg, 0,032 mmol) keverékéhez vízmentes metanolt (3 ml) adagoltunk. A reakciókeveréket H2-nel öblítettük és szobahõmérsékleten H2 alatt (1 atm.) kevertük 2,5 órán át. A reakciókeveréket szilikagél pogácsára vittük. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük, és 20:1:0,1 diklór-metán:metanol:ammónium-hidroxid oldattal eluáltuk, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (30 g, 0,070 mmol) sárga szilárd anyag formájában, 66%¹os kitermeléssel.

2

(d6-DMSO): d 13,07 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,11 (d, 1H, J=1,70 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J=1,70 Hz), 7,33–7,25 (m, 2H), 7,23–7,14 (m, 3H), 6,88 (d, 1H, J=12,25 Hz), 5 5,91 (dt, 1H, J=12,06, 6,22), 3,16 (d, 2H, J=5,65 Hz), 2,42–2,33 (m, 1H), 2,28 (s, 6H), 2,12–2,03 (m, 1H), 1‚53–1‚44 (m, 1H), 1,41–1,31 (m, 1H). LCMS: (M+H–) 428,1, (M+Na+) 450,0; (M–H)– 426,0. 10 HRMS: (M+H+) a C25H26N5O2 összegképlet alapján: 428,2087; talált: 428,2082. 1H–NMR

237. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹metil-amino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid (hidrokloridsó)

237(a) 237(b)

1. lépés: (1R,2R)-Metil-(3¹{6¹oxo-8-[(2¹fenilciklopropánkarbonil)-amino]-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2¹il}-prop-2-inil)karbaminsav-terc-butil-észter 237(b) elõállítása Az Intermedier 237(a) vegyületet úgy állítottuk elõ, hogy metil-prop-2-inil-amint (0,5 g, 7,23 mmol), di¹tercbutil-dikarbonátot (1,74 g, 7,97 mmol) és 2,6-dimetilpiridint (0,088 g, 0,72 mmol) vízmentes acetonitrilben (10 ml) kevertünk szobahõmérsékleten 16 órán át. Az oldószert lepároltuk, és a maradékot szilikagél-kromatografálásnak vetettük alá eluensként etil-acetátot alkalmazva; így kaptuk az Intermedier 237(a) vegyületet (1 g, 5,91 mmol) színtelen olaj formájában, 82%¹os kitermeléssel. A 233. példa 1. lépésével analóg módon, argonatmoszféra alatt, Intermedier 237(a) vegyületet (66 mg, 0,39 mmol), diklór-bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)¹t (4,6 mg, 0,0066 mmol), réz(I)-jodidot (1,2 mg, 0,0063 mmol) és N,N,N,N-tetrametil-guanidint (150 mg, 1,30 mmol) adagoltunk a 206. példa cím szerinti vegyületéhez (55 mg, 0,13 mmol) N,N-dimetil-formamidban (0,5 ml) és dioxánban (2 ml). A reakcióelegyet 90 °C¹on 3 órán át melegítettük, majd az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk. A kapott maradékot metanolban oldottuk és szilikagél pogácsára vittük. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük, és eluáltuk 3:2 diklór-metán:etil-acetát eleggyel; így kaptuk az Intermedier 237(b) vegyületet (20 mg, 0,039 mmol) sárga szilárd anyag formájában, 30%¹os kitermeléssel.

(d6-DMSO): d 12,22 (s, 1H), 10,51 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J=1,51 Hz), 7,61 (d, 1H, J=1,70 Hz), 7,41 (s, 1H), 7,33–7,25 (m, 2H), 7,22–7,15 (m, 3H), 4,37 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,41–2,33 (m, 1H), 2,11–2,02 (m, 1H), 1,54–1,45 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,39–1,32 (m, 1H). LCMS: (M–H)– 510,0. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1R,2R)-2fenil-ciklopropánkarbonsav-[2¹(3¹metil-amino-prop1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid (hidrokloridsó) elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre az Intermedier 237(b) vegyületbõl (20 mg, 0,039 mmol) és dioxánban készült 4,0 HCl-oldatból (0,5 ml). A szintén analóg módon végrehajtott izolálással kaptuk a cím szerinti vegyületet (17 mg, 0,038 mmol) sárga por formájában, 97%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,37 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 6 10,55 (s, 1H), 9,30 (széles s, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,36–7,24 (m, 2H), 7,24–7,12 (m, 3H), 4,27 (s, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,41–2,29 (m, 1H, részlegesen takart), 2,17–2,03 (m, 1H), 1,56–1,44 (m, 1H), 1,43–1,31 (m, 1H). LCMS: (M–H)– 410,1. HRMS: (M+H+) a C24H22N5O2 összegképlet alapján: 412,1774; talált: 412,1768. 1H–NMR

35

40

45

50

55

60 138

1

HU 004 263 T2

2

238. példa: (1,2-transz)-2-Piridin-3-ilciklopropánkarbonsav-[2¹(3¹metil-amino-prop-1inil)-6-oxo-3,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amiddihidroklorid

238(a)

238(b)

1. lépés: (1,2-transz)-2-Piridin-3-ilciklopropánkarbonsav-(2¹bróm-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid 238(a) elõállítása Az Intermedier 238(a) vegyületet a 190. példa 2. lépésével analóg módon állítottuk elõ a 206. példa Intermedier 206(a) vegyületébõl (120 mg, 0,38 mmol), (1,2transz)-2-piridin-3-il-ciklopropánkarbonsavból (106 mg, körülbelül 0,487 mmol, körülbelül 75%¹os tisztaság), (3¹dimetil-amino-propil)-etil-karbodiimid-hidrokloridból (88 mg, 0,461 mmol) és 4¹dimetil-amino-piridinbõl (56 mg, 0,459 mmol), N,N-dimetil-formamidban (15,0 ml). Miután a reakciót lefutottnak ítéltük, az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, a maradékot metanolban oldottuk és szilikagél pogácsára vittük. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük, és eluáltuk 50:3 diklór-metán:metanol eleggyel; így kaptuk az Intermedier 238(a) vegyületet (90 mg, 0,212 mmol) sárga szilárd anyag formájában, 56%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,60 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 6 10,45 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J=1,88 Hz), 8,40 (dd, 1H, J=4,62, 1,41 Hz), 8,08 (d, 1H, J=1‚70 Hz), 7,60 (d, 1H, J=1,51 Hz), 7,56 (dt, 1H, J=7,96, 1‚86 Hz), 7,32 (dd, 1H, J=7,91, 4,90 Hz), 7,27 (s, 1H), 2,45–2,37 (m, 1H), 2,16–2,06 (m, 1H), 1,57–1,49 (m, 1H), 1,49–1,40 (m, 1H). LCMS: (M–H)– 422,0, 424,0. 2. lépés: Metil-(3¹{6¹oxo-8-[(2¹piridin-3-ilciklopropánkarbonil)-amino]-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2¹il}-prop-2-inil)karbaminsav-terc-butil-észter 238(b) elõállítása

Argonatmoszféra alatt, a 233. példa 1. lépésével 30 analóg módon a 237. példa szerinti Intermedier 237(a) vegyületet (54 mg, 0,32 mmol), diklór-bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)¹t (3,7 mg, 0,0053 mmol), réz(I)-jodidot (1,0 mg, 0,0053 mmol) és N,N,N,N-tetrametil-guanidint (122 mg, 1,06 mmol) adagoltunk az Intermedier 238(a) 35 vegyület (45 mg, 0,106 mmol) N,N-dimetil-formamidban (1 ml) és dioxánban (2 ml) készült oldatához. A reakcióelegyet 90 °C¹on 2 órán át melegítettük, majd az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk. A kapott maradékot metanolban oldottuk és szilikagél 40 pogácsára vittük. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük, és 20:1:0,1 diklór-metán:metanol:ammónium-hidroxid oldattal eluáltuk, és így kaptuk az Intermedier 238(b) vegyületet (20 mg, 0,039 mmol) sárga szilárd anyag formájában, 37%¹os kitermeléssel. 45 1H–NMR (d6-DMSO): d 12,23 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,45 (széles s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, 1H, J=7,91 Hz), 7,41 (s, 1H), 7,35 (széles s, 1H), 4,37 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,45–2,38 (m, 1H, részlegesen takart), 2,16–2,07 (m, 1H), 50 1,59–1,49 (m, 1H), 1,50–1,44 (m, 1H, partial obscured), 1,42 (s, 9H). LCMS: (M+H+) 513,2, (M+Na+) 535,1; (M–H)– 511,1. 3. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1,2-transz)-2piridin-3-il-ciklopropánkarbonsav-[2¹(3¹metil-amino55 prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amiddihidroklorid elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre Intermedier 238(b) ve60 gyületbõl (20 mg, 0,039 mmol) és dioxánban készült 139

1

HU 004 263 T2

4 M HCl-oldatból (0,5 ml). A szintén analóg módon végrehajtott izolálással kaptuk a cím szerinti vegyületet (16 mg, 0,033 mmol) sötétvörös szilárd anyag formájában, 85%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,46 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 6 10,59 (s, 1H), 9,46 (széles s, 2H), 8,90 (s, 1H), 8,76 (d, 1H, J=3,77 Hz), 8,34 (d, 1H, J=7,35 Hz), 8,11 (s,

5

2

1H), 8,03–7,90 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,49 (m, 1H, takart), 2,41–2,29 (m, 1H, részlegesen takart), 1,73–1,55 (m, 2H). LCMS: (M–H)– 411,1. HRMS: (M+H+) a C23H21N6O2 összegképlet alapján: 413,1726; talált: 413,1753.

239. példa: (2R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-[2¹(3¹metilamino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-acetamiddihidroklorid

239(a)

239(b)

1. lépés: (R)-[(2¹Bróm-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-il-karbamoil)ciklohexil-metil]-karbaminsav-terc-butil-észter 239(a) elõállítása Az Intermedier 239(a) vegyület elõállítását a 190. példa 2. lépésével analóg módon hajtjuk végre a 206. példa szerinti Intermedier 206(a) vegyületbõl (120 mg, 0,38 mmol), (R)-terc-butoxi-karbonil-amino-ciklohexilecetsavból (120 mg, 0,466 mmol), (3¹dimetil-aminopropil)-etil-karbodiimid-hidrokloridból (87 mg, 0,455 mmol) és 4¹dimetil-amino-piridinbõl (56 mg, 0,459 mmol), N,N-dimetil-formamidban (7,0 ml). Miután a reakciót lefutottnak ítéltük, az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk, és a kapott maradékot metanolban oldottuk és felvittük egy szilikagél pogácsára. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük, és eluáltuk 1,2:1 diklór-metán:etil-acetát eleggyel; így kaptuk az Intermedier 239(a) vegyületet (60 mg, 0,116 mmol) sárga szilárd anyag formájában, 30%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,59 (s, 1H), 10,46 (s, 1H), 6 10,14 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,90 (d, 1H, J=8,85 Hz), 3,91 (t, 1H,

40

45

50

55

60

140

J=8,29 Hz), 1,76–1,44 (m, 6H), 1,37 (s, 9H), 1,20–0,93 (m, 5H). LCMS: (M–H)– 518,0, 516,0. 2. lépés: (R)-{3¹[8¹(2¹terc-Butoxi-karbonil-amino-2ciklohexil-acetil-amino)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2¹il]-prop-2-inil}metil-karbaminsav-terc-butil-észter 239(b) elõállítása Argonatmoszféra alatt a 233. példa 1. lépésével analóg módon a 237. példa szerinti Intermedier 237(a) vegyületet (65 mg, 0,38 mmol), diklór-bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)¹t (4,5 mg, 0,0064 mmol), réz(I)-jodidot (1,2 mg, 0,0063 mmol) és N,N,N,N-tetrametilguanidint (146 mg, 1,27 mmol) adagoltunk az Intermedier 239(a) vegyület (66 mg, 0,127 mmol) N,N-dimetilformamidban (0,5 ml) és dioxánban (2 ml) készült oldatához. A reakciókeveréket 90 °C 3 órán át melegítettük, majd az illékony komponenseket vákuumban eltávolítottuk. A kapott maradékot metanolban oldottuk és szilikagél pogácsára vittük fel. A pogácsát ezt követõen szilikagél oszlopra vittük, 4:1 diklór-metán:etil-acetát eleggyel eluáltuk, és így kaptuk az Intermedier 239(b) vegyületet (10 mg) sárga szilárd anyag

1

HU 004 263 T2

formájában, amely egy ismeretlen szennyezõdést hordozott. LCMS: (M+H+) 607,2, (M+Na+) 629,3; (M–H)– 605,2. 3. lépés: A cím szerinti vegyület, a (2R)-2-amino-2ciklohexil-N-[2¹(3¹metil-amino-prop-1-inil)-6-oxo5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]acetamid-hidroklorid elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 91. példával analóg módon hajtottuk végre az Intermedier 239(b) vegyületbõl (10 mg) és dioxánban készült 4 M HCl-oldatból (0,5 ml). Az analóg módon végrehajtott tisztítást követõen, ami CH2Cl2-ban végzett eldörzsölést is tar-

2

talmazott a 2. lépésbõl származó szennyezõdés eltávolítása céljából, így kaptuk a cím szerinti vegyületet (6 mg, 0,013 mmol) sárga por formájában, ahol az össztermelés 11%¹os a 2. és 3. lépésre számítva. 5 1H–NMR (d6-DMSO): d 12,52 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 9,37 (széles s, 2H), 8,33 (széles s, 3H), 8,08 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J=0,9 Hz), 7,61 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,84–3,74 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,90–1,54 (m, 6H), 1,27–0,97 (m, 5H). 10 LCMS: (M+Na+) 429,2; (M–H)– 405,2. HRMS: (M+H+) a C22H27N6O2 összegképlet alapján: 407,2195; talált: 407,2209.

240. példa: (1,2-transz)-N-[1¹(2¹Hidroxi-etil)-6-oxo5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-2fenil-ciklopropánkarboxamid

240(a)

240(b)

1. lépés: Metil-6-{[(2¹fenil-ciklopropil)-karbonil]amino}-1H-indol-4-karboxilát 240(a) Az Intermedier 240(a) vegyület elõállítását a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa szerinti Intermedier 2(b) vegyületbõl (2,27 g, 10 mmol), (1,2-transz)-2-fenil-ciklopropánkarbonsavból (1,79 g, 11 mmol), trietil-aminból (3,0 g, 30 mmol) és O¹(7¹azabenzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-uróniumhexafluor-foszfátból (4,18 g, 11 mmol) kiindulva, N,Ndimetil-formamidban (20 ml). Etil-acetáttal végzett extraktív feldolgozással, majd azt követõ szilikagéloszlopon végzett tisztítással, ahol eluensként CH2Cl2/etil-acetát oldatot alkalmaztunk, kaptuk az Intermedier 240(a) vegyületet (2,47 g), 74%¹os kitermeléssel.

240(c)

(d6-DMSO): d 11,39 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,10–7,40 (m, 5H), 6,86 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,33–2,48 (m, 1H), 2,04–2,21, (m, 1H), 1,46–1,63 (m, 1H), 50 1,29–1,45 (m, 1H). LCMS (M+H): 335,1. 2. lépés: Metil-1-(2¹metoxi-2-oxo-etil)-6-{[(2¹fenilciklopropil)-karbonil]-amino}-1H-indol-4-karboxilát 240(b) elõállítása 55 Az Intermedier 240(a) vegyületet (2,40 g, 7,2 mmol), metil-bróm-acetátot (1,32 g, 8,6 mmol) és K2CO3¹ot (2,0 g, 14,4 mmol) összekevertünk N,Ndimetil-formamidban (25 ml) és 80 °C¹on 3 órán át kevertünk. Szûrést követõen a szûrletet bepároltuk, és a 60 maradékot szilikagél-kromatografálásnak vetettük alá 1H–NMR

141

1

HU 004 263 T2

eluensként CH2Cl2/etil-acetát elegyet alkalmazva, és így kaptuk az Intermedier 240(b) vegyületet (2,31 g), 79%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 10,50 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 6 7,95 (s, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,10–7,38 (m, 5H), 6,90 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,30–2,44 (m, 1H), 2,03–2,21 (m, 1H), 1,44–1,58 (m, 1H), 1,30–1,43 (m, 1H). LCMS (M+H): 407,1. 3. lépés: Metil-1-(2¹hidroxi-etil)-6-{[(2¹fenilciklopropil)-karbonil]-amino}-1H-indol-4-karboxilát 240(c) elõállítása Az Intermedier 240(b) vegyület (2,0 g, 49 mmol) 1:1 arányú etanol:tetrahidrofurán elegyben (80 ml) készült elegyéhez NaBH4¹t (2,0 g, 53 mmol) adagoltunk. A keveréket szobahõmérsékleten egész éjen át kevertük. Szilikagél-kromatográfiás tisztítással kaptuk az Intermedier 240(c) vegyületet (0,85 g), 46%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 10,45 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 6 7,89 (d, 1H, J=1,7 Hz), 7,49 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,15–7,35 (m, 5H), 6,87 (d, 1H, J=3,0 Hz), 4,95 (t, 1H, J=5,2 Hz), 4,20 (t, 2H, J=5,7 Hz), 3,91 (s, 3H), 3,60–3,80 (m, 2H), 2,33–2,46 (m, 1H), 2,05–2,18 (m, 1H), 1,43–1,65 (m, 1H), 1,30–1,43 (m, 1H). LCMS(M+H): 379,1.

5

10

15

20

25

2

4. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1,2-transz)-N-[1¹(2¹hidroxi-etil)-6-oxo5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il]-2-fenil-ciklopropánkarboxamid elõállítása Keverés mellett az intermedier 240(c) vegyület N,N-dimetil-formamidban (7 ml) készült oldatához POCl3 (0,6 ml) és N,N-dimetil-formamid (5 ml) keverékét adagoltuk 0 °C¹on. 1 óra elteltével a reakciót vízzel lefojtottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist Na2SO4 fölött szárítottuk és szûrtük. Az illékony komponensek lepárlását követõen a maradékot hidrazint (1 ml) tartalmazó metanollal (50 ml) kevertük és 5 órán át refluxáltattuk. Miután a keverék a környezeti hõmérsékletre hûlt, a kapott sárga csapadékot szûréssel összegyûjtöttük és metanollal mostuk; így kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,37 g), 43%¹os kitermeléssel. 1 H–NMR (d -DMSO): d 10,41 (s, 1H), 10,25 (s, 6 1H), 8,12 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,55 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,10–7,33 (m, 5H), 4,12 (t, 2H, J=5,1 Hz), 3,67 (t, 2H, J=5,2 Hz), 2,29–2,40 (m, 1H), 1,99–2,10 (m, 1H), 1,41–1,52 (m, 1H), 1,28–1,39 (m, 1H). HRMS a C22H21N5O3 összegképlet alapján: 389,1614 (M+H); talált: 389,1627.

241. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav(2¹hidroxi-metil-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2¹cd]diazepino[4,5,6]indol-8¹il)-amid

241(a)

1. lépés: (2¹Hidroxi-metil-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)karbaminsav-terc-butil-észter 241(a) elõállítása A 230. példa szerinti Intermedier 230(a) vegyület (26 mg, 0,079 mmol) metanolban (2 ml) készült oldatát NaBH4-gyel (6 mg, 0,16 mmol) kezeltük 0 °C¹on 15 percen át. Az oldatot telített vizes NH4Cl-oldattal lefojtottuk és etil-acetáttal hígítottuk. Extrahálást követõen a szerves fázist NaCl-oldattal mostuk, szárítottuk (Na2SO4), szûrtük és töményítettük. A maradék szilika-

50 gél-kromatografálással (3:1 etil-acetát:hexán) kaptuk az Intermedier 241(a) vegyületet (13 mg), 50%¹os kitermeléssel. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1R,2R)-2fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹hidroxi-metil-6-oxo55 5,6-dihidro-1H¹[1,2¹cd]diazepino[4,5,6]indol-8¹il)amid elõállítása Az Intermedier 241(a) vegyület (76 mg, 0,23 mmol) CH2Cl2-ban (2 ml) készült szuszpenziójához dioxánban készült 4 M HCl-oldatot (2 ml, 8 mmol) adagoltunk. 60 Szobahõmérsékleten 2 órán át végzett keverés után a 142

1

HU 004 263 T2

keveréket töményítettük, és a maradékot N,N-dimetilformamidban (2 ml) oldottuk. (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsavat (33,6 mg, 0,21 mmol), trietil-amint (0,1 ml, 0,69 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátot (131 mg, 0,345 mmol) adagoltunk. Szobahõmérsékleten 2 órán át végzett keverés után a keveréket töményítettük, és a maradékot a 146. példa 2. lépésében leírtakkal analóg módon preparatív HPLC-tisztításnak

5

2

vetettük alá. A cím szerinti vegyületet halványsárga por formájában kaptuk (9 mg, 0,024 mmol), 10%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,79 (s, 1H), 10,36 (s, 1H), 6 10,19 (s, 1H), 8,05 (d, 1H, J=1,88 Hz), 7,57 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,32–7,19 (m, 5H), 5,70 (t, 1H, J=4,0 Hz), 4,70 (d, 2H, J=5,4 Hz), 2,35 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,36 (m, 1H). LCMS: (M+H) 375,2.

242. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav{1¹[2¹(1,3-dioxo-1,3-dihidroizoindol-2¹il)-etil]-6-oxo5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il}amid

A 100. példa cím szerinti vegyületét (130 mg, 0,38 mmol), 2¹(2’-bróm-etil)-izoindol-1,3-diont (0,48 g, 1,9 mmol) és K2CO3¹ot (0,28 g, 2,0 mmol) N,N-dimetilformamidban (6 ml) kevertünk 80 °C¹on 20 órán át. Az illékony komponensek lepárlását követõen a maradékot szilikagél-kromatografálásnak vetettük alá eluensként CH2Cl2/MeOH elegyet alkalmazva, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet (130 mg), 67%¹os kitermeléssel.

(d6-DMSO): d 10,33 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 8,07–8,15 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,72–7,85 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 7,46–7,53 (d, 1H, J=1,5 Hz), 7,40 (s, 30 1H), 7,27–7,37 (m, 2H), 7,12–7,27 (m, 3H), 4,41 (t, 2H, J=4,7 Hz), 3,95 (t, 2H, J=4,9 Hz), 2,31–2,42 (m, 1H), 1,96–2,07 (m, 1H), 1,43–1,55 (m, 1H), 1,30–1,42 (m, 1H). HRMS a C30H24N5O4 összegképlet alapján: 518,1828 35 (M+H); talált: 518,1852. 1H–NMR

243. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav(2¹dimetil-amino-metil-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid

243(a)

143

1

HU 004 263 T2

1. lépés: (2,2-Dimetil-amino-metil-6-oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)karbaminsav-terc-butil-észter 243(a) elõállítása Az Intermedier 243(a) vegyület elõállítását a 230. példa 2. lépésével analóg módon hajtottuk végre a 230. példa szerinti Intermedier 230(a) vegyületbõl (707 mg, 2,16 mmol), tetrahidrofuránban készült 2 M dimetil-aminból (5,4 ml, 10,8 mmol), dioxánban készült 4 M HCl-oldatból (10,8 ml; 10,8 mmol) és NaBH(OAc)3ból (2,29 g, 10,8 mmol), tetrahidrofuránban (5 ml), porított 4A molekulaszûrõ (400 mg) alkalmazásával. Szilikagél-kromatografálással (eluens: CH2Cl2-ban készült 2%¹os metanol), szintén analóg módon végrehajtva, kaptuk az Intermedier 243(a) vegyületet sápadtsárga por formájában (112 mg, 0,31 mmol), 15%¹os kitermeléssel. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, az (1R,2R)-2fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹dimetil-amino-metil6-oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il)-amid elõállítása A cím szerinti vegyület elõállítását a 230. példa 3. lépésével analóg módon hajtottuk végre az Intermedier 136(a) vegyületbõl (112 mg, 0,31 mmol) kiindulva. Szilikagél-kromatografálással (eluens: CH2Cl2-ban készült 2%¹os metanol), szintén analóg módon végrehajtva, kaptuk a cím szerinti vegyületet (113 mg, 0,28 mmol) sárga por formájában, 90%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): 11,84 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 6 10,28 (s, 1H), 8,75 (d, J=4 Hz, 1H), 8,53 (d, J=4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,32–7,18 (m, 3H), 3,31 (s, 2H), 2,49 (s, 6H), 2,33 (m, 4H), 2,09 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,36 (m, 1H). LCMS: (M–H)– 400.

2

HRMS a C22H22N5O2 összegképlet alapján: 388,1774 (M+H); talált: 388,1797.

5

245. példa: 2¹Naftalén-1-il-etánszulfonsav-(6¹oxo5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid

10

Nitrogénatmoszféra alatt a 2. példa cím szerinti ve15 gyületét (260 mg, 1,1 mmol), 2¹(1¹naftil)-etánszulfonilkloridot (300 mg, 1,18 mmol) és trietil-amint (0,68 ml, 4,89 mmol) refluxáltattunk tetrahidrofuránban (5 ml) 12 órán át. Az illékony komponenseket lepároltuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva (eluens: 20 CH2Cl2-ban készült 2%¹os metanol) kaptuk a cím szerinti vegyületet (61 mg, 0,15 mmol) sárga por formájában, 13%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (DMSO): d 11,58 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 7,67 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=8,0, 4,0 Hz, 1H), 7,43–7,17 (m, 8H), 7,06 (m, 1H), 25 3,22–3,15 (m, 4H). LCMS: (M+H+) 417,0.

30

246. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹morfolin-4-il-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid

35 244. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[1¹(2¹amino-etil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; vegyület ecetsavval 40

45

A 242. példa cím szerinti vegyületét (92 mg, 0,18 mmol) és hidrazint (0,2 ml) etanollal (14 ml) együtt refluxáltattunk 3 órán át. Az illékony komponensek bepárlását követõen a maradékot preparatív HPLC-tisztításnak alávetve kaptuk a cím szerinti vegyületet (71,4 mg) ecetsavas só formájában, 89%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 10,44 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 6 8,15 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,26–7,34 (m, 2H), 7,12–7,23 (m, 3H), 3,99–4,13 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,33–2,42 (m, 1H), 2,02–2,12 (m, 1H), 1,43–1,55 (m, 1H), 1,30–1,41 (m, 1H).

50

55

60 144

A 246. példa szerinti elõállítást a 233. példánál leírtakhoz hasonló módon hajtottuk végre a 147. példa szerinti Intermedier 147(d) vegyületbõl (300 mg, 0,794 mmol) három lépésben, azzal az eltéréssel, hogy 4¹prop-2-inil-morfolint alkalmaztunk a dimetilprop-2-inil-amin helyett az 1. lépésben. A 4¹prop-2-inilmorfolint úgy állítottuk elõ, hogy 3¹bróm-propint, morfolint és K2CO3¹ot refluxáltattunk tetrahidrofuránban 1 órán át. A cím szerinti vegyületet (34 mg, 0,073 mmol) sárga por formájában kaptuk, 18% össztermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,21 (s, 1H), 10,49 (s, 1H), 6 10,46 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,33–7,24 (m, 2H), 7,23–7,13 (m, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,62 (széles s, 4H), 2,54 (széles s, 4H), 2,42–2,33 (m, 1H), 2,11–2,02 (m, 1H), 1,54–1,44 (m, 1H), 1,42–1,32 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 468,2, (M+Na+) 490,1; (M–H)– 466,1. HRMS: (M+H+) a C27H26N5O3 összegképlet alapján: 468,2036; talált: 468,2049.

1

HU 004 263 T2

247. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[6¹oxo-2-(3¹pirrolidin-1-il-prop-1-inil)-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid

2

249. példa: 1,2,3,4-Tetrahidronaftalén-2karbonsav-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid 5

A 247. példa szerinti elõállítást a 233. példánál leírtakhoz hasonló módon hajtottuk végre a 147. példa szerinti Intermedier 147(d) vegyületbõl (300 mg, 0,794 mmol) három lépésben, azzal az eltéréssel, hogy 1¹prop-2-inil-pirrolidint alkalmaztunk a dimetil-prop-2inil-amin helyett az 1. lépésben. A 1¹prop-2-inil-morfolint 3¹bróm-propin, pirrolidin és trimetil-amin szobahõmérsékleten, tetrahidrofuránban, 2 órán át végzett keverésével állítottuk elõ. A cím szerinti vegyületet (80 mg, 0,177 mmol) sárga por formájában kaptuk, 36% össztermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 12,18 (s, 1H), 10,48 (s, 1H), 6 10,45 (s, 1H), 8,07 (d, 1H, J=1,77 Hz), 7,61 (d, 1H, J=1,52 Hz), 7,39 (s, 1H), 7,32–7,25 (m, 2H), 7,23–7,14 (m, 3H), 3,75 (s, 2H), 2,60 (széles s, 4H), 2,41–2,33 (m, 1H), 2,10–2,03 (m, 1H), 1,73 (széles s, 4H), 1,52–1,46 (m, 1H), 1,40–1,33 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 452,1, (M+Na+) 474,1; (M–H)– 450,2. HRMS: (M+H+) a C27H26N5O2 összegképlet alapján: 452,2087; talált: 452,2102.

10

15

20

25

30 248. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[1¹(2¹amino-etil)-2-klór-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid 35

A 249. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (szabad bázis) (100 mg, 0,500 mmol), 1,2,3,4-tetrahidronaftalén-2-karbonsavból (100 mg, 0,567 mmol), trietil-aminból (0,278 ml, 2,00 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluor-foszfátból (285 mg, 0,750 mmol) kiindulva, N,N-dimetil-formamidban (4,0 ml). Szilikagélkromatografálással (etil-acetáttal eluálva), amit szintén analóg módon hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (87 mg, 0,243 mmol) sárga por formájában, 48%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,73 (d, 1H, J=2,26 Hz), 10,23 6 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J=1,51 Hz), 7,60 (d, 1H, J=1,70 Hz), 7,55 (d, 1H, J=2,64 Hz), 7,46 (s, 1H), 7,14–7,06 (m, 4H), 2,97–2,88 (m, 2H), 2,86–2,70 (m, 3H), 2,14–2,02 (m, 1H), 1,86–1,68 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 359,1, (M+Na+) 381,0; (M–H)– 357,2. HRMS: (M+H+) a C21H19N4O2 összegképlet alapján: 359,1481; talált: 359,1484. Elemanalízis a C21H18N4O2 összegképlet alapján: C, 70,38; H, 5,06; N, 15,63; talált: C, 69,36; H, 5,07; N, 15,21. 250. példa: 2¹(4¹Klór-fenil-szulfanil)-N-(6¹oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)acetamid

40 A 248. példa szerinti elõállítást két lépésben hajtottuk végre. Az elsõ lépést a 242. példa szerinti elõállítással megegyezõ módon hajtottuk végre, azzal a különbséggel, hogy a 190. példa cím szerinti vegyületét alkalmaztuk a 100. példa cím szerinti vegyülete helyett. Így kaptuk a ftaloilvédett intermediert. A 2. lépés tartalmazta a ftaloilcsoport eltávolítását, ahol a körülmények megegyeztek a 244. példában leírtakkal. A 244. példában leírtakkal analóg módon végrehajtott tisztítással kaptuk a cím szerinti vegyületet (0,054 g) sárga por formájában, 49%¹os össztermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 10,56 (s, 1H), 10,53 (s, 1H), 6 8,22 (s, 1H), 8,00–8,18 (széles d, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,19–7,29 (m, 2H), 7,05–7,18 (m, 3H), 4,39 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,06 (t, 2H, J=6,5 Hz), 2,28–2,37 (m, 1H), 2,00–2,13 (m, 1H), 1,39–1,51 (m, 1H), 1,26–1,38 (m, 1H). HRMS a C22H22N5O2 összegképlet alapján: 422,1384 (M+H); talált: 422,1403.

45

A 250. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyü50 letébõl (szabad bázis) (100 mg, 0,500 mmol), (4¹klór-fenil-szulfanil)-ecetsavból (110 mg, 0,543 mmol), trietilaminból (0,278 ml, 2,00 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluorfoszfátból (285 mg, 0,750 mmol) kiindulva, N,N-dimetil55 formamidban (4,0 ml). Miután a reakciót lefutottnak ítéltük, N,N-dimetil-formamidot lepároltuk és metanolt adagoltunk. A keveréket szûrtük a szilárd anyagok összegyûjtésére, amit ezt követõen metanollal, diklór-metánnal és dietil-éterrel mostuk. Vákuumban végzett szárí60 tást követõen kaptuk a cím szerinti vegyületet (115 mg, 145

1

HU 004 263 T2

0,321 mmol) sárga por formájában, 72%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,73 (d, 1H, J=1,70 Hz), 6 10,35 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J=1,51 Hz), 7,56 (d, 1H, J=2,64 Hz), 7,52 (d, 1H, J=1,51 Hz), 7,48–7,34 (m, 5H), 3,86 (s, 2H). LCMS: (M–H)– 383,0. HRMS: (M+H+) a C18H14ClN4O2S összegképelt alapján: 385,0526; talált: 385,0538. Elemanalízis a C18H13ClN4O2S összegképlet alapján: 0,25 CH3OH: C, 55,79; H, 3,59; N, 14,26; Cl, 9,02; talált: C, 55,49; H, 3,65; N, 14,57, Cl, 8,87. 251. példa: 2¹(4¹Klór-fenil)-N-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid

2

A 251. példa szerinti elõállítást a 11. példával analóg módon hajtottuk végre a 2. példa cím szerinti vegyületébõl (106 mg, 0,448 mmol), (4¹klór-fenil)-ecetsavból (85,0 mg, 0,498 mmol), trietil-aminból 5 (0,313 ml, 2,25 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátból (257 mg, 0,676 mmol) kiindulva, N,N-dimetilformamidban (4,0 ml). Szilikagél-kromatografálással (eluens: 1:1 etil-acetát:hexán), amit szintén analóg mó10 don hajtottunk végre, kaptuk a cím szerinti vegyületet (130 mg, 0,369 mmol) sárga por formájában, 82%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): d 11,73 (d, 1H, J=1,70 Hz), 10,31 6 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J=1,51 Hz), 15 7,57–7,53 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,37 (ddd, 4H, J=8,67, 8,67, 2,64 Hz), 3,64 (s, 2H). LCMS: (M+H+) 353,2; (M–H)– 351,2. Elemanalízis a C18H13ClN4O2 összegképlet alapján: C, 61,28; H, 3,71; N, 15,88; Cl, 10,05; talált: C, 62,22; 20 H, 3,88; N, 15,80; Cl, 10,13.

252. példa: 8¹(4¹Dimetil-amino-pirimidin-2-ilamino)-1,5-dihidro[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-6on

252(a)

1. lépés: 2¹Klór-4-dimetil-amino-pirimidin 252(a) elõállítása 2,4-Diklór-piridin (2,24 g, 15 mmol) etanolban (45 ml) készült oldatához trietil-amint (2,1 ml, 15 mmol), majd dimetil-amint (7,5 ml, 1,0 M THF-ben készült oldat) adagoltunk. A kapott keveréket 23 °C¹on 2 órán át kevertük. Etil-acetáttal és telített vizes NaHCO3-oldattal végzett extraktív feldolgozással kaptuk a nyersterméket, amit szilikagél-kromatográfiásan tisztítottunk, eluensként 30%¹os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva, és így kaptuk az Intermedier 252(a) vegyületet (1,4 g, 8,2 mmol), 55%¹os kitermeléssel.

2. lépés: A cím szerinti vegyület, a 8¹(4¹dimetilamino-pirimidin-2-il-amino)-1,550 dihidro[1,2]diazepino[4,5,6]indol-6¹on elõállítása Az Intermedier 252(a) vegyület (212 mg, 1,35 mmol), a 2. példa cím szerinti vegyületének (szabad bázis) (320 mg, 1,6 mmol), K2CO3 (560 mg, 4,05 mmol) N,Ndimetil-formamidban (5 ml) készült keverékét 100 °C¹on 55 4 órán át melegítettük. Etil-acetátból és telített vizes NaHCO3-ból végzett extraktív feldolgozással kaptuk a nyersterméket, amit metanollal eldörzsöltünk. A keveréket szûréssel összegyûjtöttük és metanollal mostuk, így kaptuk a cím szerinti vegyületet sárga szilárd anyagként 60 (83 mg, 0,26 mmol), 19%¹os kitermeléssel. 146

1

HU 004 263 T2

(d6-DMSO): d 11‚63 (s, 1H), 10,12 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J=1,8 Hz), 7,94 (d, 1H, J=6,1 Hz), 7,92 (d, 1H, J=1,6 Hz), 7,46 (d, 1H,

1H–NMR

2

J=2,5 Hz), 7,43 (s, 1H), 6,11 (d, 1H, J=6,1 Hz), 3,08 (s, 6H). LCMS: (M+H+) 322,3.

253. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(1H-imidazol-2¹il)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid

253(a)

1. lépés: [2¹(1H-Imidazol-2¹il)-6-oxo-5,6-dihidro1¹[1,2]diazepino[4,5,6¹]indol-8¹il]-karbaminsav-tercbutil-észter 253(a) elõállítása A 230. példa szerinti Intermedier 230(a) vegyület (274 mg, 0,835 mmol) tetrahidrofuránban (5 ml) és etanolban (1 ml) készült oldatához 15 N ammónium-hidroxid-oldatot (0,5 ml), majd vízben készült 40%¹os glikolt (0,5 ml) adagoltunk. A kapott keveréket 23 °C¹on egész éjen át kevertük. Etil-acetáttal és telített vizes NaHCO3oldattal végzett extraktív feldolgozással kaptuk a nyersterméket, amelyet szilikagél-kromatografálással tisztítottunk, eluensként 50%¹os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva, és így kaptuk az Intermedier 253(a) vegyületet (75 mg, 0,2 mmol), 24%¹os kitermeléssel. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, a 2¹fenilciklopropánkarbonsav-[2¹(1H-imidazol-2¹il)-6-oxo5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8¹il]-amid; (vegyület ecetsavval) Az Intermedier 253(a) vegyület (41 mg, 0,11 mmol) védõcsoport-mentesítését CH2Cl2-ban (2 ml) hajtottuk

30

35

40

45

végre dioxánban készült 4 M HCl-oldattal (2 ml) a 91. példával analóg módon. Töményítést követõen a maradékot N,N-dimetil-formamidban (5 ml) oldottuk. (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsavat (35,6 mg, 0,22 mmol), trietil-amint (0,046 ml, 0,33 mmol) és O¹(7¹aza-benzotriazol-1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametilurónium-hexafluor-foszfátot (51 mg, 0,13 mmol) adagoltunk egymást követõen. 12 óra elteltével a keveréket töményítettük. A nyersterméket preparatív HPLCtisztításnak vetettük alá a 146. példa 2. lépésével analóg módon eljárva, és így kaptuk a cím szerinti vegyületet sápadtsárga por formájában (7 mg, 0,017 mmol), 15%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): 12,27 (s, 1H), 11,79 (s, 1H), 6 10,25 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 7,93 (d, 1H, J=1,7 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,45 (d, 1H, J=1,7 Hz), 7,20 (s, 1H), 7,13–6,99 (m, 5H), 2,19 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,18 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 409.

254. példa: (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav(2¹ciano-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid (vegyület HOAc-sóval)

254(a) 147

1

HU 004 263 T2

1. lépés: 2¹Fenil-ciklopropánkarbonsav(2¹formil-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid 254(a) elõállítása A kiindulási anyag, a 2¹fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-vinil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid elõállítását a 164. példa cím szerinti vegyületének védõcsoport-mentesítésével végeztük a 91. példával analóg módon, majd az amidhoz való kapcsolást a 61. példával analóg módon hajtottuk végre. A 2¹fenil-ciklopropánkarbonsav( 6 ¹ o x o - 2 - v i n i l - 5 , 6 - d i h i d r o - 1 H ¹ [ 1 , 2 ] d i a z e p ino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amidot (542 mg, 1,46 mmol) ezt követõen K3Fe(CN)6-tal (483 mg, 1,46 mmol) és NalO4-gyel (1,25 g, 5,84 mmol) kezeltük tetrahidrofuránban (5 ml) és vízben (2 ml) a 230. példa 1. lépésével analóg módon. Etil-acetáttal és telített vizes NaHCO3oldattal végzett extraktív feldolgozással kaptuk a nyersterméket, amit ezt követõen szilikagél-kromatográfiásan tisztítottunk eluensként 50%¹os etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva, és így kaptuk az Intermedier 254(a) vegyületet (384 mg, 1,17 mmol), 71%¹os kitermeléssel. 2. lépés: A cím szerinti vegyület, a 2¹fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹ ciano-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8¹il)-amid (vegyület HOAc sóval) Az Intermedier 254(a) vegyület (103 mg, 0,276 mmol), NH2OH.HCl (38 mg, 0,55 mmol) és trietil-amin (0,15 ml, 1,1 mmol) etanolban (2 ml) készült keverékét 23 °C¹on 1 órán át kevertük. Etil-acetáttal és telített vizes NaHCO3-tal végzett extraktív feldolgozással kaptuk a nyersterméket, amit tetrahidrofuránban (2 ml) és trietil-aminban (0,077 ml, 0,55 mmol) oldottunk. Ezt követõen trifluor-ecetsavanhidridet (0,046 ml, 0,33 ml) adagoltunk csepegtetve. A kapott keveréket egész éjen át kevertük. Etil-acetáttal és telített vizes NaHCO3-oldattal végzett extraktív feldolgozással kaptuk a nyersterméket, amit preparatív HPLCmódszerrel tisztítottunk a 146. példával analóg módon. A 2. lépésben kaptuk a cím szerinti vegyületet (5 mg, 0,014 mmol), 5%¹os kitermeléssel. 1H–NMR (d -DMSO): 9,05 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,09 6 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,24–7,12 (m, 5H), 2,19 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,11 (m, 1H). LCMS: (M+H+) 369,1. További vegyületeket állítottunk elõ a megfelelõ kiindulási anyagokból.

10

2

255. példa: (2R-2-Amino-N-(6¹oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-4-fenilbutiramid (hidrokloridsó)

15

20

256. példa: (2R)-2-Amino-2-indán-2-il-N[2¹(1¹metil-1H-pirazol-4¹il)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-acetamid (hidrokloridsó)

25

30 257. példa: (2R)-2-Amino-N-[2¹(1¹metil-1H-pirazol4¹il)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-4-fenilbutiramid (hidrokloridsó) 35

40 258. példa: (2R)-2-Amino-2-indán-2-il-N-(6¹oxo5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)acetamid (hidrokloridsó) 45

50 259. példa: (2R,Z)-2-Amino-2-ciklohexil-N(5¹(1¹metil-1H-pirazol-4¹il)-1-oxo-2,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamidhidroklorid 55

60 148

1

HU 004 263 T2

2

266. példa: (2R)-2-Amino-N-(2¹klór-6-oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2indan-2-il-acetamid (hidrokloridsó)

260. példa: (2R)-2-Amino-N-(2¹bróm-6-oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-4fenil-butiramid (hidrokloridsó) 5

261. példa: (2R)-2-Amino-2-indan-2-il-N[2¹(6¹metil-piridin-3¹il)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-acetamid (hidrokloridsó)

10 267. példa: (2R)-2-Amino-N-[2¹(1¹metil-1Himidazol-4¹il)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-4-fenilbutiramid (hidrokloridsó) 15

262. példa: (2R)-2-Amino-N-(2¹klór-6-oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-4fenil-butiramid (hidrokloridsó)

20 268. példa: (2R)-2-Amino-N-[2¹(6¹metil-piridin-3¹il)6-oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il]-4-fenil-butiramid (hidrokloridsó) 25

263. példa: (1S,2R)-1-Amino-2-fenilciklopropánkarbonsav-[2¹(1¹metil-1H-pirazol-4¹il)-6oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il]-amid (hidrokloridsó)

30

35

264. példa: (2R)-2-Amino-3-(4¹fluor-fenoxi)-N[2¹(1¹metil-1H-pirazol-4¹il)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-propionamid (hidrokloridsó)

269. példa: (2R)-2-Amino-N-[2¹(3¹metil-izoxazol5¹il)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-4-fenilbutiramid (hidrokloridsó)

40

45

270. példa: (2R)-2-Amino-2-indán-2-il-N[2¹(3¹metil-izoxazol-5¹il)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-acetamid (hidrokloridsó)

50 265. példa: (2R)-2-Amino-N-[2¹(1¹metil-1H-pirazol4¹il)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-3-fenoxipropionamid (hidrokloridsó) 55

60 149

271. példa: 2¹Benzil-amino-N-[2¹(1¹metil-1Hpirazol-4¹il)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-acetamid (hidrokloridsó)

1

HU 004 263 T2

272. példa: (2R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-[2¹(1¹metil1H-imidazol-4¹il)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-acetamid (hidrokloridsó)

273. példa: (2R)-2-Amino-2-indán-2-il-N[2¹(1¹metil-1H-imidazol-4¹il)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-acetamid (hidrokloridsó)

274. példa: (2R)-2-Amino-2-(4¹fluor-fenil)-N[2¹(1¹metil-1H-pirazol-4¹il)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-acetamid (hidrokloridsó)

a vizsgálat alkalmazható annak a meghatározására, hogy sérül¹e a mitokondriális funkció, például apoptózishoz vagy nekrózishoz vezetõ metabolikus események révén. Ráksejtvonalak növeszthetõek 96 lyukú le5 mezeken és kiönthetõek megfelelõ tápközegben lyukanként 100 ml térfogatban. A lemezek négy órát inkubálhatóak a vizsgált vegyületek hozzáadását megelõzõen. A 96 lyukú lemez alsó részén a sejtek a neoplázia elleni vegyület növekvõ koncentrációival kezelhe10 tõek. A lemez felsõ részén a sejtek a neoplázia elleni vegyület növekvõ koncentrációival fix koncentrációjú vizsgált vegyülettel kombináltan kezelhetõek. A sejtek 37 °C¹on (5% CO2) inkubálhatóak hat napig (a sejttípustól függõen). Az inkubáció végén hozzáadható a 15 tetrazólium komponens 0,2 mg/ml végkoncentrációra, és a sejtek inkubálhatóak 4 órát 37 °C¹on. A lemezek centrifugálása és a tápközeg eltávolítása után a formazan abszorbanciája (dimetil-szulfoxiddal oldhatóvá téve) meghatározható 540 nm¹en. A neoplázia elleni vegyületek közé tartozhatnak a 20 következõk: cisplatin, hidroxi-karbamid, gemcitibine, carboplatin, 7¹etil-10-hidroxi-camptothecin (SN¹38) és citozin-b-D-arabinozid. A ráksejtek a következõkre vonatkoznak: 25 Sejtvonal

30

275. példa: In vitro kombinációs vizsgálatok Ráksejtek inkubálhatóak neoplázia elleni vegyülettel vagy önmagukban, vagy az (I) képlet szerinti CHK¹1 inhibitorral kombinációban. Kombinációs vizsgálatból származó sejtnövekedési adat (neoplázia elleni vegyület együttesen fix koncentrációjú vizsgált vegyülettel) összehasonlítható az egyetlen vegyületes vizsgálatból származó megfelelõ adattal (neoplázia elleni vegyület vizsgált vegyület nélkül). Az 50%¹os sejtnövekedés gátlást (IC50) kiváltó neoplázia elleni vegyület koncentráció meghatározható, mind az egyvegyületes, mind a kombinációs kezelés esetében. Az IC50-értékek kiszámíthatóak a százalékos sejtnövekedés gátlás és a neoplázia elleni vegyület koncentráció függvényének féllogaritmikus ábrázolásának lineáris tartományából. Az egyedül alkalmazott neoplázia elleni vegyület IC50-értéke és a vizsgált vegyülettel kombinációban alkalmazott neoplázia elleni vegyület IC50-értékének aránya adja a Potencia faktor 50 értékét („Potentiation Factor 50”, PF50). A PF50 alkalmazható a kombinációs kezelés hatásosságának mértékeként. Neoplázia elleni vegyület és az (I) képlet szerinti vegyület kombinációs kezelése 2–8 PF50 értéket ad ráksejtekben. A ráksejt életképesség és proliferáció értékelhetõ a tetrazóliumsó redukciós vizsgálattal (MTT vizsgálat). Életképes sejtekben ez a kolorimetrikus vizsgálat mérni tudja tetrazóliumvegyület mitokondriális redukcióját egy oldhatatlan formazan termékké. Ezzel szemben ez

2

35

40

45

50

55

60 150

Ráktípus

CA-46

(humán) limfóma

HT-29

(humán) vastagbél

Colo205

(humán) vastagbél

MV522

(humán) tüdõ

SW620

(humán) vastagbél

L1210

(humán) leukémia

PANC-1

(humán) hasnyálmirigy

BXPC-3

(humán) hasnyálmirigy

MCF-7

(humán) mell

HCT116

(humán) vastagbél

H23

(humán) tüdõ

276. példa: In vivo tumormodellek Annak érdekében, hogy meghatározzuk az (I) képlet szerinti CHK¹1 inhibitorok tumortérfogat-csökkentõ képességét gemcitibine vegyülettel kombinációban, egerekben, HT¹29, MV522 vagy Colo205 tumorsejtvonalak alkalmazásával xenograft tumor modellek hozhatóak létre. Egerek oszthatóak véletlenszerûen kezelési csoportokba (12 egér/csoportonként) és alkalmazhatóak, ha a tumorok 150–200 mm3 térfogatot érnek el. Az egereket alávethetjük egy sorozat intraperitoneális (ip.) injekciónak, amely egyedül hordozóból, egyedül gemcitibine-bõl vagy a vizsgált (I) képletû vegyülettel kombinációban gemcitibine-bõl áll. A tumortérfogatok meghatározhatóak 2–25 nap idõ múlva. A kontroll a hordozó megfelelõ idõközönkénti ip. injektálásából állhat. A párhuzamos kontroll állhat 15 mg/kg–240 mg/kg megfelelõ idõközönkénti egyedül gemcitibine ip. injekciójából. A kezelés állhat gemcitibine ip. injekciójából

1

HU 004 263 T2

(5 mg/kg–240 mg/kg) megfelelõ idõközönként az (I) képlet szerinti vizsgált vegyület ip. injekciójával (1 mg/kg–100 mg/kg) kombináltan megfelelõ idõközönként. A vizsgálat végén mérhetõ a tumortérfogat (mm3). A tumornövekedés késleltetésének növekedése figyelhetõ meg gemcitibine és az (I) képlet szerinti vegyület kombinációs kezelése során az egyedül gemcitibine¹t alkalmazó kezeléshez képest.

5

10 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) általános képletû vegyület 15

(I) 20

ahol a képletben X jelentése =O vagy =S; A jelentése =CR1¹ vagy =N–; –Y–Z– csoport jelentése –O–CH2– vagy –N=CH–; R1 jelentése (a) (C1–C8)alkil; (b) –C(=O)–R5; (c) –C(=O)–NR6R7; vagy (d) R 35 vagy R 36 , (C 2 –C 8 )alkenil vagy (C2–C8)alkinil, ahol mindegyik (C2–C8)alkenil vagy (C2–C8)alkinil mindegyike szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: F, Cl, OH, –NH2, R40 és R42; R2 jelentése (a) H, OH vagy(C1–C8)alkil; (b) –C(=O)–R8; (c) –(C=S)–R9 vagy –(C=S)–NR10R11; vagy (d) R38 vagy R39; 3 R jelentése (a) (C1–C8)alkil; (b) –C(=O)–R12; (c) –C(=O)–NR13R14; (d) –NR15–C(=O)–R16; (e) –NR17–SO2R18; (f) –NR 19 –SO n –NR 20 R 21 ; ahol n jelentése 1 vagy 2; (g) –NR22–(C=S)–R23 vagy –NR22–(C=S)–NR23R24; (h) R36, (C2–C8)alkenil vagy (C2–C8)alkinil, ahol mindegyik R3-beli (C2–C8)alkenil vagy (C2–C8)alkinil szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: –(C=O)–O–(C1–C8)alkil, –O–(C=O)–(C1–C8)alkil, –(C=O)–(C1–C8)alkil, R40, R41 és R42;

25

30

35

40

45

50

55

60 151

2

–NH 2 , –NH((C 2 –C 8 )alkenil), (i) R 37 , –NH((C2–C8)alkinil), –N((C1–C8)alkil)((C2–C8)alkenil) vagy –N((C1–C8)alkil)((C2–C8)alkinil), ahol mindegyik R 26 -beli (C 2 –C 8 )alkenil vagy (C2–C8)alkinil szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: R40, R41 és R42; vagy (j) R38; 4 R jelentése a következõ csoportból választott: H, F, Br, Cl és (C1–C8)alkil; R5 jelentése a következõ csoportból választott: H, (C1–C8)alkil, (C1–C8)alkil–O– és R36; R6 és R7 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: H, (C1–C8)alkil és R36; R8 jelentése a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, (C2–C8)alkenil, (C2–C8)alkinil, –NH2, R36 és R37; R9, R10 és R11 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: H, (C1–C8)alkil és R36; R12 jelentése a következõ csoportból választott: H, OH, (C1–C8)alkil, (C1–C8)alkil–O– és R36; R13 jelentése H vagy (C1–C8)alkil; R14 jelentése a következõ csoportból választott: H, (C1–C8)alkil, –CH2–(C=O)–O–(C1–C8)alkil és R36; R15 jelentése H vagy (C1–C8)alkil; R16 jelentése a következõ csoportból választott: H, (C1–C8)alkil, (C2–C8)alkenil, (C2–C8)alkinil, –NH2, R36 és R37; ahol mindegyik R15 és R16-beli (C2–C8)alkenil vagy (C2–C8)alkinil helyettesítetlen vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: R40, R41 és R42; R17 jelentése a következõ csoportból választott: H, (C1–C8)alkil és R36; R18 jelentése (C1–C8)alkil vagy R36; R19, R20 és R21 jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: H, (C1–C8)alkil és R36; R22, R23 és R24 jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: H, (C1–C8)alkil és R36; R25 jelentése H vagy (C1–C8)alkil; R26 jelentése a következõ csoportból választott: –C(=O)–O–C(CH3)3, (C1–C8)alkil, (C3–C10)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril és (C1–C10)heteroaril; vagy R25 és R26 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben egy 5–8 tagú heteroaril- vagy heterociklilgyûrût alkotnak; R27 jelentése a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, (C3–C10)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril és (C1–C10)heteroaril; R28 jelentése a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, (C3–C10)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril és (C1–C10)heteroaril; R29 jelentése H vagy (C1–C8)alkil; R 30 jelentése (C 1 –C 8 )alkil, (C 3 –C 10 )cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril vagy (C1–C10)heteroaril;

1

HU 004 263 T2

vagy R29 és R30 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben egy 5–8 tagú heteroaril- vagy heterociklilgyûrût alkotnak; R31 jelentése H vagy (C1–C8)alkil; R32 jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, (C3–C10)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril és (C1–C10)heteroaril; vagy R31 és R32 azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben egy 5–8 tagú heteroaril- vagy heterociklilgyûrût alkotnak; R 33 jelentése (C 1 –C 8 )alkil, (C 3 –C 10 )cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril vagy (C1–C10)heteroaril; R 34 jelentése (C 1 –C 8 )alkil, (C 3 –C 10 )cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril vagy (C1–C10)heteroaril; R35 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, –NH2, –NH–C(=O)–O–C(CH3)3 és CF3; R36 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C3–C10)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril és (C1–C10)heteroaril; R37 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (a) –NR25R26; és (b) R27–O–; R38 jelentése R28–SOn–; ahol n jelentése 0, 1 vagy 2, amikor –SOn– az R28-hoz egy R28-beli szénatomon keresztül kapcsolódik, vagy n jelentése 1 vagy 2, amikor –SOn– az R28¹ hoz egy R28-beli gyûrû-nitrogénatomon keresztül kapcsolódik; R39 jelentése R29R30N–SOn–; ahol n jelentése 1 vagy 2; ahol mindegyik (C1–C8)alkil, akárhol is fordul elõ az R1(a)–(d), R2(a)–(d), R3(a)–(j), R4, R37, R38 vagy R39 helyeken, szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C2–C8)alkenil, R40, R41 és R42; ahol mindegyik (C3–C10)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril vagy (C1–C10)heteroaril, akárhol is fordul elõ az R36, R37, R38 vagy R39 helyeken, egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy 1–4 egymástól függetlenül választott R40 szubsztituenssel helyettesített; R40 jelentése a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, R41, R42 és R43; R41 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: F, Cl, Br, I, CN, OH, NO 2 , –NH 2 , –NH–C(=O)–O–C(CH 3 ) 3 , COOH, –C(=O)(C 1 –C 8 )alkil, –C(=O)–O–(C 1 –C 8 )alkil, –NH–SO2–(C1–C8)alkil, –NH–SO2–(C6–C10)aril és CF3; R42 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C3–C10)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril és (C1–C10)heteroaril; R43 jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 152

2

(a) –NR31R32; (b) R33–O–; és (c) R34–SOn–; ahol n jelentése 0, 1 vagy 2, amikor –SOn– az R34 csoporthoz egy R34-beli szénatomon keresztül kapcsolódik, vagy ahol n jelentése 1 vagy 2, amikor –SOn– az R34-hez egy R34-beli gyûrû-nitrogénatomon keresztül kapcsolódik; ahol mindegyik (C1–C8)alkil, akárhol is fordul elõ R40 helyén, egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: R44 és R45; ahol mindegyik (C3–C10)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril vagy (C1–C10)heteroaril, akárhol is fordul elõ az R42 vagy R43 helyeken, egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, R44 és R45; R44 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, –NH2, –CF3, –C(=NH)–NH2, –C(=NH)–NH–OH, –C(=NH)NH–O–(C1–C8)alkil, –(C=O)–O–(C1–C8)alkil, –O–(C=O)–(C1–C8)alkil, –(C=O)–(C1–C8)alkil, –(C=O)–NH2, –(C=O)–NH(C1–C8)alkil, –(C=O)–N–[(C1–C8)alkil]2, –NH–(C=O)–(C1–C8)alkil, R37 és R38; R45 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C3–C10)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril és (C1–C10)heteroaril; ahol mindegyik (C1–C8)alkil, akárhol is fordul elõ az R44 vagy R45 helyeken, egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: R46 és R47; ahol mindegyik (C3–C10)cikloalkil, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril vagy (C1–C10)heteroaril, akárhol is fordul elõ az R43 vagy R44 helyeken, egymástól függetlenül szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, R46 és R47; R46 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: F, Cl, Br, I, CN, OH, NO2, –C(=NH)–NH2, –C(=NH)–NH–OH, –C(=NH)–NH–O–(C1–C8)alkil, –(C=O)–O–(C1–C8)alkil, –O–(C=O)–(C1–C8)alkil, –(C=O)–(C1–C8)alkil, –(C=O)–NH2, –(C–O)–NH(C1–C8)alkil, –(C=O)–N–[(C1–C8)alkil]2, –NH–(C=O)–(C1–C8)alkil, R37 és R38; és R47 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C3–C10)cikloalkil; (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril és (C1–C10)heteroaril; vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói; és ahol: (C3–C10)cikloalkil jelentése egy nem aromás, telített vagy részlegesen telített, monociklusos vagy kondenzált, spiro vagy nem kondenzált biciklusos vagy triciklusos szénhidrogéncsoport, amely összesen 3–10 szénatomot tartalmaz;

1

HU 004 263 T2

(C2–C10)heterociklil jelentése egy nem aromás, telített vagy részlegesen telített, egy vegyértékû, monociklusos vagy kondenzált, spiro vagy nem kondenzált biciklusos vagy triciklusos csoport, amely összesen 2–10 szénatomot és 1–5 gyûrûheteroatomot tartalmaz a nitrogén, oxigén és kén közül választva; (C1–C10)heteroaril jelentése aromás, egy vegyértékû, monociklusos vagy kondenzált vagy nem kondenzált biciklusos vagy triciklusos csoport, amely összesen 1–10 szénatomot és 1–5 gyûrûheteroatomot tartalmaz a nitrogén, oxigén és kén közül választva. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R3 jelentése –NR15–C(=O)–R16; ahol R16 jelentése (C3–C10)cikloalkil, amely szubsztituálatlan vagy 1 vagy 2 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, F, Cl, CN, OH, NH2, CF3, (C2–C10)heterociklil, (C6–C10)aril és (C1–C10)heteroaril; ahol a (C6–C10)aril szubsztituens szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, F, Cl, Br, CN, OH és CF3; és ahol a (C2–C10)heterociklil szubsztituens szubsztituálatlan vagy 1 vagy 2 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: (C1–C8)alkil, –(C=O)–(C 1 –C 8 )alkil, –(C=O)–O–(C 1 –C 8 )alkil, –S–(C1–C8)alkil, F, Br, OH és CF3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R2 jelentése H vagy (C1–C8)alkil, amely szubsztituálatlan vagy 1–4 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituens egymástól függetlenül a következõ csoportból választott: OH, –NH2, (C1–C8)alkil–NH–, [(C1–C8)alkil]2>N–, (C2–C10)heterociklil és (C1–C10)heteroaril. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése =O. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol –Y–Z– jelentése –N=CH–. 6. 1. igénypont szerinti vegyület, amely a következõ csoportból választott: N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenil-acetamid; 2¹Ciklohexil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid; N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-4-fenil-butiramid; N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3-fenil-propionamid; 3¹Fluor-2-metil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-benzamid; 2¹Fluor-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3-trifluor-metilbenzamid; N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-trifluor-metil-benzamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid; 2¹(3¹Klór-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid; N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-4-tien-2-il-butánamid;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 153

2

1¹Acetil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-piperidin-4karboxamid; 3¹(2¹Metil-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-propánamid; (2S)-2-Amino-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-4-fenil-butiramidvegyület trifluor-ecetsavval; (2R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-etánamidtrifluor-acetát; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid; 2¹Etil-szulfanil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-nikotinamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid; N¹[2¹(3¹Dimetil-amino-metil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-2-fluor-3-trifluormetil-benzamid; 6¹Oxo-2-fenil-N-(2¹fenil-ciklopropil)-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-karboxamid; N¹[1¹(4¹Fluor-fenil)-etil]-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-karboxamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹dimetil-amino-metil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹dimetil-amino-metil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid (hidrokloridsó); Ecetsav-3-{6¹oxo-8-[((1R,2R)-2-fenilciklopropánkarbonil)-amino]-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2¹il}-benzil-észter; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹hidroxi-metil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (2R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid (hidrokloridsó); N¹[1¹(4¹Hidroxi-fenil)-etil]-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-karboxamid; 2,3-Difluor-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-benzamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid; N¹(4¹Fluor-benzil)-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-karboxamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹ciklobutil-amino-metil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid (hidrokloridsó); (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[6¹oxo-2(3¹pirrolidin-1-il-metil-fenil)-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid (hidrokloridsó); N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)¹(1,2-transz)-2[6¹(trifluor-metil)-piridin-3¹il]-ciklopropánkarboxamid trifluor-acetát;

1

HU 004 263 T2

(2R)-2-Amino-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenil-acetamid (hidrokloridsó); (2R)-2-Amino-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3-fenilpropionamid (hidrokloridsó); (3E)-4-Fenil-but-3-énsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid; 2¹Indán-2-il-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid; (1,2-transz)-2-(4¹Fluor-fenil)-ciklopropánkarbonsav( 6 ¹ o x o - 2 - f e n i l - 5 , 6 - d i h i d r o - 1 H ¹ [ 1 , 2 ] d i a z e p ino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid; (1,2-transz)-2-Piridin-3-il-ciklopropánkarbonsav( 6 ¹ o x o - 2 - f e n i l - 5 , 6 - d i h i d r o - 1 H ¹ [ 1 , 2 ] d i a z e p ino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid (hidrokloridsó); (1,2-transz)-2-(3¹Metoxi-fenil)ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid; 2¹Indán-2-il-(6¹oxo-5,6-dihidro1¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid; (2R)-2-Hidroxi-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-feniletánamid; (1,2-transz)-2-Piridin-2-il-ciklopropánkarbonsav( 6 ¹ o x o - 2 - f e n i l - 5 , 6 - d i h i d r o - 1 H ¹ [ 1 , 2 ] d i a z e p ino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid-ecetsav; (1,2-transz)-2-(1H-Imidazol-4¹il)ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid-ecetsav; (2R)-Piperidin-2-karbonsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid (hidrokloridsó); (2S)-2-Amino-3-ciano-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-propionamidecetsav; (2R)-2-Amino-3-(4¹hidroxi-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)propánamid (hidrokloridsó); (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)amino]-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2karbonsav-metil-észter; (2R)-3-(4¹Hidroxi-fenil)-2-(metil-amino)-N-(6¹oxo-2fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)propánamid (hidrokloridsó); (2R)-2-Amino-3-(4¹fluorofenil)-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)propánamid (hidrokloridsó); (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)amino]-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2karbonsav-metil-amid; (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)amino]-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2karbonsav-(2¹hidroxi-etil)-amid; (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)amino]-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2karbonsav-(2¹dimetil-amino-etil)-amid; (2R)-2-Amino-2-(4¹hidroxi-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)etánamid (hidrokloridsó);

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 154

2

(1,2-transz)-2-(4¹Hidroxi-fenil)-ciklopropánkarbonsav(6¹oxo-5,6-dihidro-1¹[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8¹il)-amid; (1,2-transz)-2-(4¹Hidroxi-fenil)-ciklopropánkarbonsav(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1¹[1,2]diazepino[4,5,6]indol8¹il)-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹etil-6oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹klór-6oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid; (1,2-transz)-2-(3¹Bróm-fenil)-ciklopropánkarbonsav(6¹oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid; (1,2-transz)-2-(3¹Hidroxi-fenil)-ciklopropánkarbonsav(6¹oxo-5,6-dihidro-1¹[1,2]diazepino[4,5,6]indol-8¹il)-amid; 2¹(3,4-Dihidroizokinolin-2-(1H)¹il)-N-6-oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)acetamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹bróm-6oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[6¹oxo2¹(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4¹il)-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid (hidrokloridsó); (1R,2R)-N-(6¹Oxo-2-piridin-4-il-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenilciklopropánkarboxamid; N¹(6¹Oxo-2-piridin-4-il-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)¹(1,2-transz)-2piridin-3-il-ciklopropánkarboxamid; N¹(6¹Oxo-2-piridin-3-il-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)¹(1,2-transz)-2piridin-3-il-ciklopropánkarboxamid; (1R,2R)-N-(6¹Oxo-2-piridin-3-il-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenilciklopropánkarboxamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹dimetil-amino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹dimetil-amino-propil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹dimetil-amino-propenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[2¹(3¹metilamino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid (hidrokloridsó); (1,2-transz)-2-Piridin-3-il-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹metil-amino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid (dihidrokloridsó); (2R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-[2¹(3¹metil-amino-prop1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il]-acetamid (dihidrokloridsó); (1,2-transz)-N-[1¹(2¹Hidroxi-etil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-2-fenilciklopropánkarboxamid;

1

HU 004 263 T2

(1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹dimetilamino-metil-6-oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[1¹(2¹aminoetil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹morfolin-4-il-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[6¹oxo-2(3¹pirrolidin-1-il-prop-1-inil)-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; és (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[1¹(2¹aminoetil)-2-klór-6-oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[2¹(1H-imid a z o l - 2 ¹ i l ) - 6 - o x o - 5 , 6 - d i h i d r o - 1 H ¹ [ 1 , 2 ] d i a z e p ino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹ciano-6oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid; és (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[2¹(1H-imid a z o l - 2 ¹ i l ) - 6 - o x o - 5 , 6 - d i h i d r o - 1 H ¹ [ 1 , 2 ] d i a z e p ino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; vagy a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy szolvátjai. 7. 1. igénypont szerinti vegyület, amely a következõ csoportból választott: 3¹Fluor-2-metil-N-6-oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-benzamid; 2¹Fluor-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3-trifluor-metilbenzamid; N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-4-tien-2-il-butánamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹dimetil-amino-metil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; Ecetsav-3-{6¹oxo-8-[((1R,2R)-2-fenilciklopropánkarbonil)-amino]-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2¹il}-benzil-észter; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹hidroxi-metil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (2R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)acetamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹ciklobutil-amino-metil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[6¹oxo-2(3¹pirrolidin-1-il-metil-fenil)-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; 2¹Indán-2-il-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 155

2

(1,2-transz)-2-(4¹Fluor-fenil)-ciklopropánkarbonsav( 6 ¹ o x o - 2 - f e n i l - 5 , 6 - d i h i d r o - 1 H ¹ [ 1 , 2 ] d i a z e p ino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid; (2R)-2-Amino-3-(4¹hidroxi-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)propánamid; (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)amino]-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2karbonsav-metil-észter; (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)amino]-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2karbonsav-metil-amid; (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)amino]-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2karbonsav-(2¹hidroxi-etil)-amid; (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)amino]-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2karbonsav-(2¹hidroxi-etil)-amid; (2R)-2-Amino-2-(4¹hidroxi-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)etánamid; (1,2-transz)-2-(4¹Hidroxi-fenil)-ciklopropánkarbonsav(6¹oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid; (1,2-transz)-2-(4¹Hidroxi-fenil)-ciklopropánkarbonsav(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1¹[1,2]diazepino[4,5,6]indol8¹il)-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹etil-6oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹etil-6oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid; 2¹(3,4-Dihidroizokinolin-2-(1H)¹il)-N-(6¹oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)acetamid; 2¹(3,4-Dihidroizokinolin-2-(1H)¹il)-N-(6¹oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)acetamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[6¹oxo2¹(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4¹il)-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-N-(6¹Oxo-2-piridin-4-il-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenilciklopropánkarboxamid; (1R,2R)-N-(6¹Oxo-2-piridin-3-il-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenilciklopropánkarboxamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹dimetil-amino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹dimetil-amino-propenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[2¹(3¹metilamino-prop-1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (2R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-[2¹(3¹metil-amino-prop1-inil)-6-oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol8¹il]-acetamid;

1

HU 004 263 T2

(1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹hidroximetil-6-oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2¹cd]diazepino[4,5,6]indol8¹il)-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[6¹oxo-2(3¹pirrolidin-1-il-prop-1-inil)-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[2¹(1H-imid a z o l - 2 ¹ i l ) - 6 - o x o - 5 , 6 - d i h i d r o - 1 H ¹ [ 1 , 2 ] d i a z e p ino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹ciano-6oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid; és (2R)-2-Amino-2-(4¹hidroxi-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)etánamid-hidroklorid; vagy a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói vagy szolvátjai. 8. 1. igénypont szerinti vegyület, amely a következõ csoportból választott: 2¹Fluor-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3-trifluor-metilbenzamid; N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-4-tien-2-il-butánamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav[2¹(3¹hidroxi-metil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; (2R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid (hidroklorid); 6¹Oxo-[2¹fenil-N-(1R)-1-fenil-etil]-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8-karboxamid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid; (2R)-2-Hidroxi-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenil-etánamid; (1,2-transz)-2-Piridin-2-il-ciklopropánkarbonsav( 6 ¹ o x o - 2 - f e n i l - 5 , 6 - d i h i d r o - 1 H ¹ [ 1 , 2 ] d i a z e p ino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid (ecetsavsó); (1,2-transz)-2-(1H-Imidazol-4¹il)ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid (ecetsavsó); (2R)-Piperidin-2-karbonsav-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid (hidrokloridsó); (2R)-2-Amino-3-(4¹hidroxi-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)propánamid-hidroklorid; (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)amino]-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2karbonsav-(2¹dimetil-amino-etil)-amid; (1,2-transz)-2-(4¹Hidroxi-fenil)-ciklopropánkarbonsav(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1¹[1,2]diazepino[4,5,6]indol8¹il)-amid; (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹etil-6-oxo5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid; (1R,2R)-N-(6¹Oxo-2-piridin-3-il-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-fenilciklopropánkarboxamid; és

5

10

15

20

25

30

35

2

(1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-[1¹(2¹aminoetil)-2-klór-6-oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-amid; vagy a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói és szolvátjai. 9. 1. igénypont szerinti vegyület, amely a következõ csoportból választott: 2¹Fluor-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-3-trifluor-metilbenzamid; N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-2-trifluor-metil-benzamid; N¹(6¹Oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-4-tien-2-il-butánamid; N¹[2¹(3¹Dimetil-amino-metil-fenil)-6-oxo-5,6-dihidro1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il]-2-fluor-3-trifluormetil-benzamid; (2R)-2-Amino-2-ciklohexil-N-(6¹oxo-2-fenil-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-acetamid (hidroklorid); (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(6¹oxo-5,6dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)-amid; (1R,2R)-6-Oxo-8-[(2¹fenil-ciklopropánkarbonil)amino]-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-2karbonsav-(2¹dimetil-amino-etil)-amid; (2R)-2-Amino-2-(4¹hidroxi-fenil)-N-(6¹oxo-2-fenil5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)etánamid-hidroklorid; (1,2-transz)-2-(4¹Hidroxi-fenil)-ciklopropánkarbonsav(6¹oxo-2-fenil-5,6-dihidro-1¹[1,2]diazepino[4,5,6]indol8¹il)-amid; és (1R,2R)-2-Fenil-ciklopropánkarbonsav-(2¹etil-6oxo-5,6-dihidro-1H¹[1,2]diazepino[4,5,6¹cd]indol-8¹il)amid; vagy a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói és szolvátjai. 10. 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képlete a következõ

40

45

vagy hidrokloridja. 11. 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszeré50 szetileg elfogadható sója vagy szolvátja gyógyszerként való alkalmazásra. 12. 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja alkalmazása emlõsben neoplazma gyógyítására. 13. Gyógyszerészeti készítmény, amely egy 1. 55 igénypont szerinti vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt. 14. Gyógyszerészeti készítmény, amely a 10. 60 igénypont szerinti vegyületet vagy hidrokloridját tartal156

1

HU 004 263 T2

mazza gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt. 15. Gyógyszerészeti készítmény, amely tartalmazza a következõket: (a) CHK-1-inhibitor hatásos mennyisége, amely egy 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója; (b) neoplázia elleni szer vagy radioterápia hatásos mennyisége; és (c) a fenti CHK-1-inhibitorhoz megfelelõ gyógyszerészeti hordozó.

2

16. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja alkalmazása neoplázia kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására, amely emlõsben alkalmazható neoplazma elle5 ni anyaggal vagy radioterápiával kombinációban. 17. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy szolvátja alkalmazása olyan gyógyszer elõállítására, amely egy emlõsben, ideértve az embert, olyan állapot kezelésére al10 kalmazható, amely protein kinázok gátlásával kezelhetõ.

157

Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest