!HU000006093T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 006 093
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA A61M 1/34
(21) Magyar ügyszám: E 03 749886 (22) A bejelentés napja: 2003. 05. 12. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20030749886 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1534359 A1 2003. 11. 20. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1534359 B1 2009. 04. 29.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 02010185 2002. 05. 14.
(73) Jogosult: Hepa Wash GmbH, 85748 Garching (DE)
EP
(72) Feltaláló: KREYMANN, Bernhard, Dr., 80802 München (DE)
(54)
(2006.01) A61M 1/16 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 03094998 PCT/EP 03/004940
(74) Képviselõ: Kerény Judit, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Berendezés proteinhez kötött anyagok eltávolítására
(57) Kivonat
HU 006 093 T2
A találmány tárgya berendezés proteinhez kötött anyagok eltávolítására folyadékból, fõleg vérbõl vagy vérplazmából. A – biológiai folyadék körforgásával (3) és – dializátorral (1) rendelkezõ berendezésben a dializálófolyadék körforgásában (2) – legalább egy, a proteinhez kötött, eltávolítani kívánt anyagok feloldódását elõsegítõ eszköz (4; 6; 7; 8) és
– legalább egy, dialízisre, szûrésre vagy diaszûrésre alkalmas berendezés helyezkedik el, és a berendezésben alkalmazható dializálófolyadék a biológiai folyadékból eltávolítani kívánt anyagokat megkötõ adszorbenst tartalmaz. A berendezésre jellemzõ, hogy az eltávolítani kívánt, proteinhez kötött anyagok feloldódását elõsegítõ eszközhöz (4; 6; 7; 8) legalább egy berendezés (4) tartozik, amellyel az alkalmazható dializálófolyadék pH¹értéke 8 és 13 közötti értékre állítható.
A leírás terjedelme 8 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 006 093 T2
A találmány tárgya berendezés proteinhez kötött anyagok eltávolítására folyadékból, fõleg vérbõl vagy vérplazmából, mely berendezés a dializálófolyadékban és adott esetben a biológiai folyadékban legalább egy, a toxin-protein komplex és a szabad toxin és szabad protein koncentrációja közötti arány megváltoztatására alkalmas anyagot tartalmaz. A toxin terminuszt itt nagyon átfogóan értelmezzük, toxinon az alábbiakban az összes, proteinhez kötött anyagot értjük, amelyeket általában nem direkt toxinnak szokás nevezni, így gyógyszerek, elektrolitok, hormonok, zsírok, vitaminok, gázok és anyagcseretermékek, így bilirubin. Megbetegedések egész sorozata – különösen az akut vagy krónikus veseelégtelenség, az akut vagy krónikus májelégtelenség vagy exogén mérgezések – esetén el kell távolítani patogén anyagokat a vérbõl, amelyek a plazmavízben oldva vagy proteinekhez kötve vannak jelen. A hemodialízis, hemoszûrés vagy hemodiaszûrés hagyományos módszereivel proteinhez kötött anyagok csak kismértékben távolíthatók el. A proteinhez kötött anyagok eltávolíthatatlanságának a vesefunkció pótlásában jelenleg alig van jelentõsége. Az akut vagy krónikus veseelégtelenségben szenvedõ betegek várható élettartama vesepótló terápiával normalizálható (ha akut veseelégtelenség után a szervi funkció helyreáll) vagy legalább évekkel meghosszabbítható (olyan betegek esetén, akiknek továbbra is szüksége van vesepótló terápiára). Teljesen más a helyzet viszont akut májelégtelenség vagy krónikus májelégtelenség akut rosszabbodása esetén. Itt jelenleg a vesepótló terápiához hasonló módszerek nem állnak rendelkezésre. A májfunkciókban lényegében két fõfunkció különböztethetõ meg: – életfontosságú proteinek szintézise, és – fõleg proteinhez kötött toxinok méregtelenítése. A szintézisfunkció pótlására jelenleg elvben csak a májátültetés áll rendelkezésre. Ismertek ugyan úgynevezett bioreaktorok, amelyeknek az eredeti májsejtek szintézisfunkcióját legalább részben átvevõ sejtjei vannak, de ezek a berendezések jelenleg csak kísérletileg alkalmazhatók, és mûködésük még nem kielégítõ. Az akut májelégtelenségben szenvedõ betegek kb. 20%¹a esetén májátültetést végeznek, mert a méregtelenítés funkciójának átvételére alkalmas módszer nem létezik, így a májfunkció helyreállásáig eltelõ idõ nem hidalható át. A hepatikus encefalopátia (máj okozta agyzavarok), hepatikus pruritus (viszketési inger) és a hepatorenális szindróma kialakulásában proteinhez kötött anyagok valószínûleg fontos szerepet játszanak. Ezekhez a fõleg albuminhoz kötött patogén anyagokhoz tartoznak, különösen aromás vegyületek, így fenolszármazékok, indolszármazékok, furánszármazékok vagy aromás aminosavak, bilirubin, C4–C7-karbonsavak, merkaptánok, digitoxin és benzodiazepin jellegû anyagok, valamint fémkationok, így réz¹, alumínium- vagy vaskationok. Az egyik legfontosabb megbetegedés a hepatikus encefalopátia, mert életveszélyes lehet és/vagy maradandó károkat okozhat.
2
A máj méregtelenítõ funkciójának pótlására a hetvenes évek óta számos kiindulópontból eredõ megoldás van, legnagyobb részük a dialízis technikáján alapul. 5 1. Hemodialízis, vérszûrés vagy vérdiaszûrés Ezeket a hagyományos eljárásokat sok, májelégtelenségben szenvedõ beteg esetén alkalmazzák, tekintve hogy a májbetegség utolsó stádiumában a legtöbb 10 esetben hepatorenális szindróma (máj-vese tünetegyüttes) lép fel, amely miatt úgyis dialízist kell végezni. Az eljárások alkalmazása során azonban a proteinhez kötött anyagok eltávolítása nem kielégítõ, lényegében csak a vízben oldódó, alacsony vagy legfeljebb kö15 zepes móltömegû anyagokat sikerül kiszûrni. 2. Hemoperfuzió A hemoperfúzió során a proteinhez kötött toxinok eltávolítására vért vagy plazmát adszorbeáló anyagon 20 (aktív szén és/vagy kation- vagy anioncserélõ) át vezetnek (O’Grady, J. G., Gimson A. E., O’Brien C. J., Pucknell A., Hughes R. D., Williams R.: Controlled trials if charcoal hemoperfusion and prognostic factors in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 94: 25 1186–1192, 1988). A módszer hátránya, hogy nem fajlagos, így a vérbõl vagy plazmából nélkülözhetetlen anyagokat is eltávolítanak. 3. Két különbözõ eljárás, amely adszorbeálóanyagként albumint alkalmaz A) MARS-rendszer (Molecular Adsorbents Recirculating System) Az EP 0 615 780 sz. európai szabadalmi leírásban leírt MARS-rendszer esetén különleges, albuminnal 35 bevont dialízismembránt alkalmaznak. A körforgásban vezetett albumintartalmú dialízisfolyadékot két adszorbeálóoszlopon (szén és gyanta) vezetik keresztül, hogy a betegbõl dialízissel eltávolított, fehérjéhez kötött toxinokat elkülönítsék, és a dializátumban lévõ al40 bumin toxint megkötni képes helyeit felszabadítsák (Stange J., Hassanain T. I., Mehta R., Mitzner S. R., Bartlett R. H.: The molecular adsorbents recycling system as a liver support system based on albumin dialysis: a summary of preclinical investigations, prospec45 tive, randomized, controlled clinical trial, and clinical experience from 19 centers, Artif Organs 26:103–110, 2002). 30
B) Albumindialízis Az albumindialízis a folyamatos hemodialízishez hasonló eljárás. A folyamatos vesepótló terápia egyik jellemzõje a dializátum lassú folyatása (1–2 l/h, míg a rendes dialízis esetén a sebesség 30 l/h). A hagyományos folyamatos vesepótló terápiával ellentétben az al55 bumindialízis esetén albumint adnak a dializátumhoz olyan mennyiségben, hogy 5%¹os oldat keletkezzék (Kreymann B., Seige M., Schweigart U., Kopp K. F., Classen M.: Albumin dialysis: effective removal of copper in a patient with fulminant Wilson disease and suc60 cessful bridging to liver transplantation: a new possibi50
2
1
HU 006 093 T2
lity for the elimination of protein-bound toxins, J. Hepatol 31:1080–1085, 1999). Az albumin alkalmazásának oka, hogy albumin a fõ hordozóproteinje a vérben elõforduló, fehérjéhez kötött toxinoknak. A fent leírt albuminbázisú rendszerek közös jellemzõje, hogy nagyobb számú beteg esetén a terápia költsége nagy (a MARS-rendszer vagy az albumindialízis költsége/nap és beteg jelenleg kb. 2500 euro). Ezen túlmenõen a rendszerek méregtelenítõhatása nem kielégítõ: átlagban a vér bilirubinszintjét (amely itt a proteinhez kötött anyagok jelzõjeként szolgál) csak kb. 10–30%-kal csökkentik. Az albuminbázisú dialíziseljárások a hepatikus encefalopátia tüneteit javítják ugyan, de az értékek helyreállítása a terápia nagy költsége miatt sem érhetõ el. Ezért a jelen találmány feladata olyan dialízisberendezés megalkotása, amellyel más nemkívánatos dializálható anyagok mellett proteinhez kötött anyagok egy lépésben egyszerûen és olcsón távolíthatók el biológiai folyadékokból. A találmány értelmében ezt a feladatot az 1. igénypont szerinti berendezéssel oldottuk meg. A feladat találmány szerinti megoldása abban áll, hogy a dializálófolyadék körforgásában és adott esetben a biológiai folyadék körforgásában alkalmas eszközzel a toxin-protein komplex és a szabad toxin és szabad protein koncentrációs arányát a szabad alkotók irányában eltoljuk, majd a toxint eltávolítjuk. Analóg módon a koncentrációs arány lehet az adszorbeált toxin és a szabad toxin és szabad adszorbens közötti koncentrációs arány is. A megoldásnak az az elõnye, hogy az anyagok – ha egyszer oldatba vittük – könnyen és hatékonyan távolíthatók el a biológiai folyadékból. A 2002/0019603 A1 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés testen kívül alkalmazható berendezést ismertet anyagok testfolyadékokból történõ eltávolítására. A berendezés két cirkulációval dolgozik: az egyik a testfolyadék körforgása, a másik az eltávolítani kívánt anyagokat kelatizáló ágenst tartalmazó körforgás, amely membránnal a testfolyadék körforgásától elválasztható. A második (a kelatizálóágenst tartalmazó) körforgáshoz adott esetben egy, az ágenst regeneráló rendszer csatlakozik, amely enyhén savas pH¹érték (például 4,0 pH) mellett a kelátkomplexet megbontja, és így a kelatizálóágenst regenerálja. A találmány keretében oldott anyagokon, ill. szabad toxinon mind az oldószerrel szolvatált egyes molekulákat, mind dializálható anyagokhoz kötött molekulákat értünk. Dializálható anyagokhoz kötött toxinok komplexként szintén dializálhatók lehetnek. Így nemcsak gyors dialízis lehetséges, ami a költségek lényeges csökkenésével jár, hanem a biológiai folyadék különösen hatékony tisztítása válik lehetõvé. Emellett vér és vérplazma tisztítása esetén a kezelés sokkal kíméletesebb, ez a baleseti gyógyászatban, akutan életveszélyes állapotokban a kezelés sikerét döntõen befolyásolhatja. A toxin-protein komplex és a szabad toxin és szabad protein közötti koncentrációs arány megváltoztatá-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
sára szolgáló eszköz az alábbiakból áll: berendezés az alkalmazott folyadékok pH¹értékének beállítására, berendezés az alkalmazott folyadékok hõmérsékletének beállítására, berendezés az alkalmazott folyadékok hígítására vagy összetételének (például sótartalmának) megváltoztatására szolgáló helyettesítõ anyagok adagolására, berendezés dializálható, az eltávolítani kívánt anyaghoz kötõdõ vegyületek adagolására, és berendezés az alkalmazott folyadék hullámokkal történõ besugárzására. A találmány keretében a különbözõ berendezések tetszõlegesen kombinálhatók egymással. Körforgásos rendszerben legalább egy, a pH¹érték beállítására szolgáló berendezés és egy, a hõmérséklet beállítására szolgáló berendezés is alkalmazható. A találmány egyik elõnye, hogy egyszerû eszközökkel, azaz sav, bázis és adott esetben adalékok vagy dializálható anyagok adagolására alkalmas hagyományos berendezésekkel, vagy hagyományos fûtõ¹, hûtõvagy ultrahangkészülékkel, vagy egyéb, fény, infravörös, ultraibolya vagy elektromágneses hullámok (az alábbiakban: hullámok) létrehozására alkalmas készülékekkel az eltávolítani kívánt anyagok egyszerû és költségkímélõ módon oldatba vihetõk, mégpedig a proteinhez kötõdõ anyag és a hordozóprotein, ill. adszorbens közötti kötés gyengítése útján. Az oldott anyagok (toxinok) dializálhatók, és így egyszerû módon eltávolíthatók. Azt találtuk ugyanis, hogy a hordozóproteinek, így albumin, illetve adszorbensek és a toxinok közötti kötési affinitás néhány intézkedéssel szelektív módon csökkenthetõ, ami ahhoz vezet, hogy a szabad toxin koncentrációja az oldatban nõ. A biológiai folyadékban vagy a dializálófolyadékban a proteinhez kötött anyagok ugyanis egyensúlyban állnak kis mennyiségû meg nem kötött anyaggal. A kötési affinitás csökkentésével a meg nem kötött, dializálható anyagok koncentrációja növelhetõ, és ezek a szabad anyagok oldatba mennek. Az említett intézkedésekhez tartoznak: a megkötött toxinokat tartalmazó folyadék hõmérsékletének emelése, a pH¹érték megváltoztatása (savas vagy bázikus tartomány), hullámokkal történõ besugárzás, a folyadék hígítása, a sótartalom megváltoztatása és a toxinokhoz kötõdõ dializálható anyagok adagolása. Az utóbbi dializálható komplexek kialakulásához vezet. Amennyiben a dializálófolyadék körforgásában legalább egy, a toxin-protein komplex és a szabad toxin és szabad protein közötti koncentrációs arány megváltoztatására alkalmas eszköz, mégpedig legalább a dializálófolyadék pH¹értékének pH 8–13¹ra történõ beállítására való berendezés van, a berendezésben alkalmazható dializálófolyadék célszerûen olyan adszorbenst tartalmaz, amely a biológiai folyadékból eltávolítani kívánt anyagokat megköti. A biológiai folyadékban a proteinhez kötni képes toxinok egy kis része szabadon, oldott állapotban van jelen, és ez a rész a dializátor félig áteresztõ membránján keresztül diffundálhat és a dializálófolyadékban lévõ adszorbens szabad kötési helyeihez kapcsolódhat. Ezt követõen a toxin-protein komplex és a szabad toxin és szabad protein közötti koncentrációs arány megváltoztatására szolgáló
1
HU 006 093 T2
eszköz, mégpedig a dializálófolyadék pH¹értékének 8–13 értékre történõ beállítására szolgáló eszköz segítségével az adszorbens és a toxin közötti kötési affinitást legalább átmenetileg csökkentjük, ezzel az eltávolítani kívánt anyagok feloldódnak és dialízissel (diffundálás) vagy szûréssel (áramlás), vagy e két eljárás kombinációjával (az alábbiakban diaszûrésnek nevezzük) a dialízis körforgásából eltávolíthatók. A találmány értelmében az adszorbens és a szabad toxin szétválasztása centrifugálással is lehetséges, például hasonlóan ahhoz, ahogy plazmaferézis céljából plazmát különítenek el. A találmány keretében a centrifugálás tehát a dialízis (mint elválasztómódszer) mellett alternatív elválasztási módszer. Az eltávolítani kívánt, hordozóproteinhez kötött anyagokat tartalmazó biológiai folyadék körforgásában szintén legalább egy találmány szerinti, a toxin-protein komplex és a szabad toxin és szabad protein közötti koncentrációs arány megváltoztatására szolgáló eszköz lehet. Így például a hõmérséklet emelésének az a hatása, hogy a hordozóprotein kötési affinitása csökken és az anyagok feloldódnak. Az oldott, szabad anyagok dializálhatók. Mind a biológiai folyadék körforgása, mind a dializálófolyadék körforgása legalább egy, a toxin-protein komplex és a szabad toxin és szabad protein közötti koncentrációs arány megváltoztatására szolgáló eszközt tartalmazhat. Így a dializálófolyadék körforgása legalább olyan berendezést tartalmaz, amellyel a dializálófolyadék pH¹értéke pH 8–13 értékre beállítható. A találmány egyik elõnye, hogy a rendelkezésre álló különbözõ eszközök miatt különbözõ kötési affinitást mutató anyagok eltávolíthatók, így különbözõ intézkedések egymással kombinálhatók. Különlegesen hatékony és költség szempontjából elõnyös eszköz a folyadék pH¹értékének beállítására alkalmas berendezés. A folyadék pH¹értékének bázikus és adott esetben savas tartományban történõ beállítása révén különbözõ anyagoknak a hordozóproteinekhez, ill. adszorbensekhez való kötõdése szelektív módon befolyásolható. Így sav adagolásával a folyadék pH¹értéke csökkenthetõ, azzal bizonyos toxinok és proteinek közötti kapcsolódása gyengíthetõ, és ezzel a szabad toxinok koncentrációja a folyadékban nõ. A fenti módon például a rézionok és albumin közötti kötõdése gyengül, így szabad, oldott rézionok a kapcsolódó szûrõben dialízis, szûrés, diaszûrés vagy centrifugálás útján eltávolíthatók. Analóg módon a folyadék pH¹értékét a bázikus tartományban lehet beállítani, így a bázikus tartományban szabaddá váló toxinok utána dialízis, szûrés vagy diaszûrés révén a folyadékból eliminálhatók. A találmány értelmében bázis adagolásával bizonyos toxinok proteinekhez való kötõdése gyengíthetõ, így a dializálófolyadékban a szabad toxin koncentrációja emelkedik. Ehhez a találmány szerint a 8 és 13 közötti pH¹tartományt alkalmazzuk. Miután a toxinokat dialízis, szûrés, diaszûrés vagy centrifugálás segítségével a folyadékból eltávolítottuk, a pH¹értéket adott esetben egy további, elõnyös érték-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
re állítjuk. Ez különösen akkor lehet elõnyös, ha adszorbenst, például albumint alkalmazunk. Ez esetben a további elõnyös pH¹értéket úgy választjuk meg, hogy az adszorbens és toxin közötti affinitás újból nõ. Ezzel lehetõvé válik az adszorbens regenerálása, ami költség szempontjából döntõ elõny. A dializálófolyadék vagy a tisztítani kívánt biológiai folyadék körforgása két, különösen elõnyösen három, a pH¹érték beállítását szolgáló berendezést tartalmazhat. Az elsõvel a pH¹értéket bázikus, ill. savas tartományban, a másodikkal savas, ill. bázikus tartományban és a harmadik újból az eredeti (általában semleges) tartományban lehet beállítani. Továbbá a dializálófolyadék vagy a tisztítani kívánt biológiai folyadék körforgása két, a hõmérséklet beállítására alkalmas berendezést tartalmazhat, amellyel az alkalmazható folyadék például melegíthetõ, majd ezt követõen hûtéssel újból az eredeti hõmérsékletre vagy az éppen kívánt hõmérsékletre állítható. A körforgás rendszere három pH¹beállító berendezést és két, a hõmérséklet beállítását szolgáló berendezést is tartalmazhat. A találmány egyik további elõnye az, hogy a dializálófolyadék és adott esetben a biológiai folyadék körforgásában elhelyezkedõ dialízisberendezések, szûrõk vagy diaszûrési berendezések révén az oldott, dializálható anyagok – miután a hordozóproteinektõl, ill. adszorbensektõl leváltak – könnyen és hatékonyan távolíthatók el a dializálófolyadékból vagy a tisztítani kívánt biológiai folyadékból. E feladatra hagyományos, szakember számára ismert dialízisberendezések alkalmazhatók. Járulékosan elõnyösen a pH¹érték és a hõmérséklet megváltoztatására alkalmas berendezéseket és e változások ellenõrzésére szolgáló eszközöket alkalmazzuk. A találmány szerinti berendezésben elõnyösen az alkalmazott folyadék pH¹értékének/hõmérsékletének beállítására szolgáló eszköz után dializáló¹, szûrõ¹, diaszûrõ- vagy centrifugálóegységet kapcsolunk, hogy a szabad, oldott anyagokat közvetlenül távolíthassuk el a folyadékból. Különösen elõnyös az olyan berendezés, amely a dializálófolyadék körforgásában és/vagy a biológiai folyadék körforgásában a következõ egységeket a következõ sorrendben tartalmazza: berendezés sav vagy bázis adagolására, dializálóberendezés vagy diaszûrõ vagy szûrõ vagy centrifuga, berendezés sav vagy bázis adagolására, dializálóberendezés vagy szûrõ vagy diaszûrõ vagy centrifuga és berendezés sav vagy bázis adagolására. Ezzel az elrendezéssel különbözõ, proteinhez kötõdõ anyagok igen hatékonyan távolíthatók el a dializálófolyadékból és a biológiai folyadékból, és a tisztított dializálófolyadék visszavezethetõ a dializátorba, hogy az adszorbens további, proteinhez kötõdõ anyagokat megkössön. A pH¹érték beállítására alkalmas berendezések fõleg sav vagy bázis adagolására szolgáló berendezések, például adagolószivattyúk. Sav vagy bázis gyanánt biológiailag elviselhetõ savak vagy bázisok vizes oldatai jöhetnek számításba. Általában elõnyösek az olyan savak és bázisok, amelyek konjugált bázisok vagy savak az emberi szervezetben ionként fordulnak elõ. Savként például sósav, kénsav vagy ecetsav alkal-
1
HU 006 093 T2
mazható. Bázisként például nátrium-hidroxid-oldat vagy kálium-hidroxid-oldat, elõnyösen nátrium-hidroxid-oldat jöhet számításba. A dializálófolyadék pH¹értékét bázis adagolásával 8 és 13 közötti értékre állítjuk. A biológiai folyadék vagy a dializálófolyadék pH¹értékét sav adagolásával 1 és 7 közötti, elõnyösen 2,5 és 5 közötti értékre, bázis adagolásával 7 és 13 közötti, elõnyösen 8 és 13 közötti értékre állíthatjuk. A mindenkor kívánatos pH¹érték lényegében az alkalmazott folyadék milyenségétõl, a protein milyenségétõl és az eltávolítani kívánt anyagok tulajdonságaitól függ. A réz és albumin közötti kötési affinitás például pH 2 körül szignifikánsan csökkent értékû. Ugyanakkor ez megfordítva azt jelenti, hogy 3¹nál nagyobb pH¹érték esetén a réz és albumin közötti kötési affinitás nagyobb. Azt is megfigyelték például, hogy 12 körüli pH¹értéken a bilirubin és albumin közötti kötési affinitás szignifikánsan csökkent értékû. A hõmérséklet beállítására alkalmas eszközök különösen melegítésre szolgáló berendezések, így hagyományos fûtõkészülékek, mikrohullámú készülékek vagy infravörössugárzók, vagy hûtésre szolgáló berendezésként hagyományos hûtõgépek. A dializálófolyadék körforgásában és/vagy a biológiai folyadék körforgásában egy vagy több melegítõ/hûtõ berendezés lehet. Az alkalmazható folyadékok melegítésével vagy hûtésével az eltávolítani kívánt anyagok oldatba vihetõk, továbbá hûtéssel vagy melegítéssel a biológiai folyadék vagy a dializálófolyadék hõmérséklete újból a kívánt értékre állítható. Az alkalmazott hõmérsékleti gradiens jellege és terjedelme a folyadék milyenségétõl, az adszorbenstõl, valamint az eltávolítandó toxintól függ. Például lehet elõször felfûteni és utána megint hûteni. A megfordított folyamat is lehet elõnyös. Elõnyös lehet továbbá a felfûtés/lehûtés lépcsõzetes végrehajtása. A találmány egyik további elõnye, hogy a dializálófolyadék hûtését/melegítését végzõ berendezés segítségével az adszorbens kötési affinitása szelektív módon növelhetõ, így a dializálófolyadékba diffundált szabad, oldott anyagok a körfolyamatban vezetett adszorbenshez kötõdnek. Az alkalmazható folyadék kívánt hõmérséklete lényegében a folyadék milyenségétõl függ. Ha a biológiai folyadék vér vagy vértermék, így vérplazma vagy annak frakciói, a melegítést kb. 150 °C¹ig (a nyomás megfelelõ emelésével együtt, mint ahogy ez például a tej hõsterilizálásakor szokásos), elõnyösen 45 °C¹ig lehet folytatni. A melegítés tehát a fiziológiai tartományon túl is lehetséges. Ha a találmány szerinti dializálóberendezést egy beteg extrakorporális (testen kívüli) keringésén használják, a hõmérsékletet újból csökkenthetõ a beteg számára optimális értékre a 35–37 °C¹os tartományban, hepatikus encefalopátiás beteg esetén kb. 35 °C¹ra. Amennyiben a hõmérséklet beállítását végzõ berendezést a dializálófolyadék körforgásában alkalmazzák, a hõmérséklet – például gõz adagolása vagy nyomásemelés, vagy más stabilizátorok adagolása nyomán (ismert az albumin pasztörizálókezelésébõl) – 150 °C fölé is emelhetõ.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
A körforgásban alkalmazható folyadék melegítése a folyadékkal töltött tömlõrendszer közvetlen, fûtõberendezéssel végzett melegítésével vagy mikrohullámú vagy infravörös besugárzásával történhetik. Tekintve, hogy a tisztítani kívánt folyadék és a dializálófolyadék között a dializátorban hõcsere történik, elegendõ lehet például, ha csak a dializálófolyadék körforgása tartalmaz fûtõberendezést; a biológiai folyadék mégis melegszik. Egy további kiviteli alak esetén a melegítésre szolgáló berendezés a dializálófolyadék vagy a biológiai folyadék körforgásba való belépés elõtt, egy pH¹beállító berendezés vagy helyettesítõ anyagok adagolására szolgáló berendezés után helyezkedhet el. Ez esetben a dializálófolyadék és/vagy a tisztítani kívánt folyadék melegítése melegített oldatok adagolásával történik. Hullámokkal történõ besugárzás céljára például ultrahangot kibocsátó készülék alkalmazható. További alkalmas berendezések az olyanok, amelyek fény, ultraibolya fény, infravörös sugárzás, radio- és mikrohullámok létrehozására alkalmasak. A toxin-protein komplex és a szabad toxin és szabad protein közötti koncentrációs arány megváltoztatására szolgáló eszköz lehet olyan berendezés, amelyekkel dializálható, az eltávolítani kívánt anyagokhoz kötõdõ vegyületek adagolhatók. Ezek hagyományos adagolószivattyúk lehetnek, amelyek a dializálható vegyületek vizes oldatát adagolják. A dializálható anyagok, amelyeknek egy része a toxinhoz kötõdött, hagyományos dializálóberendezés vagy diaszûrésre alkalmas egység segítségével egyszerû módon eltávolíthatók. A toxinhoz kötõdõ anyagok lehetnek kis, esetleg közepes móltömegû, dializálható vegyületek, amelyek az eltávolítani kívánt anyagokhoz erõs affinitást mutatnak. Az elõnyös ilyen vegyületekhez tartozik a bilirubint megkötõ koffein, továbbá ismert kelátképzõk, így penicillamin, trientine, deferoxamin, preferipone és HBED, C¹vitamin, BAL, DMPS vagy DMSA, amelyek fémionokat, így például réz- vagy vasionokat kötnek meg. A dializálható vegyületek mind a biológiai folyadékhoz, mind a dializálófolyadékhoz adagolhatók, a dializálófolyadékhoz történõ adagolás azonban elõnyösebb, mert így elkerülhetõ a biológiai folyadék szennyezõdése, ha a dialízises eltávolítás nem volna teljes. Elõfordulhat, hogyha a toxin-protein komplex és a szabad toxin és szabad protein közötti koncentrációs arány megváltoztatására két eszközt alkalmazunk, például a pH¹érték emelését és megkötõanyag (pl. koffein) adagolását, szinergetikus hatás lép fel. Az alkalmazható folyadékok hígítására, sótartalmuk megváltoztatására szolgáló helyettesítõ anyagok (szubsztituátumok) adagolására alkalmas berendezéshez tartoznak a szokásos adagolószivattyúk, amelyekkel a helyettesítõ anyag oldata adagolható. Egy ilyen berendezést elõnyösen (az áramlási irányban nézve) utána elhelyezkedõ, melegítésre szolgáló berendezéssel együtt alkalmazunk, hogy az alkalmazott folyadékok körforgásába elõmelegített helyettesítõ anyagot táplálhassunk be. Helyettesítõ anyag oldataként különbözõ sókat, valamint karbamidot tartalmazó vizes olda-
1
HU 006 093 T2
tok jöhetnek számításba. Ezek a kereskedelmi forgalomban kapható dializálófolyadékok is lehetnek, amelyek sók adagolásával a kívánt koncentrációra beállíthatók. Szóba jöhetnek azonban, ahogy ezt fent már említettük, stabilizátorok, vérhígító anyagok, így heparin vagy citrát, vagy az ozmotikus egyensúly (sók) vagy az elektrofiziológiai egyensúly (Donnan-effektus) megváltoztatására alkalmas anyagok, így negatív vagy pozitív töltésû anyagok is. A helyettesítõ anyagoknak nemcsak az a feladata, hogy az eltávolítani kívánt anyagokat a folyadék sókoncentrációjának megváltoztatásával oldatba vigyék, hanem a biológiai folyadék, például vér sókoncentrációja helyettesítõ anyagok adagolásával pontosan a beteg állapotának megfelelõen állítható be. Ezen túlmenõen vele a dialízis körfolyamatában vezetett adszorbens toxinra való affinitása állítható helyre. A karbamid adagolására az adszorbens kötõképességének javítására is lehet szükség. A dializátor lehet hagyományos készülék, amilyet jelenleg is használnak pl. a hemodialízisre. Elképzelhetõ azonban az is, hogy a jelenleg használatosoknál nagyobb pórusú membránok alkalmazhatók. A dializátornak hagyományos, félig áteresztõ membránja van, a membránon keresztül történõ diffúzió adott esetben szûrés útján elõsegített áramlásos transzporttal erõsíthetõ. Lényegében a dializátor két kamrából áll, amelyeket dializálómembrán választ el egymástól. A két kamrához tömlõkbõl álló körforgási rendszer csatlakozik, amelyben az alkalmazott folyadékok vannak. A tisztítani kívánt biológiai folyadékot és a dializálófolyadékot általában ellenáramban vezetik, de egyenáramú kivitelezés is lehetséges. A találmány szerinti berendezéshez a dializátorhoz szokásosan tartozó felszerelés, így nyomásmérõ, levegõt, buborékot jelzõ készülék, szivattyúk, így heparin- vagy vérszivattyúk stb., is tartozik. A találmány szerinti berendezéssel a dializátum mind lassú (1–2 I/h), mind normális (25–50 l/h) áramlása, valamint szükség esetén bármely, e kettõ közötti sebesség valósítható meg. A találmány szerinti berendezéssel, ill. találmány szerinti eljárással tisztítható biológiai folyadékokhoz emberek és állatok különbözõ testfolyadékai tartoznak, különösen vér vagy vérplazma, különösen elõnyösen humán vér vagy vérplazma. A biológiai folyadékból a proteinhez kötõdõ anyagokon kívül a hagyományos dialízis esetén is eliminálható, vízben oldódó anyagok, például karbamid vagy különbözõ ionok kerülnek eltávolításra. Az eltávolítani kívánt, proteinhez kötõdõ anyagok hordozóproteinként elõnyösen albuminhoz kötõdnek. A találmány szerinti berendezés különösen alkalmas a gyógyászat területén végzett vér- és plazmatisztításra, és mind a vérkonzervek feldolgozására, mind betegeken végzett extrakorporális dialízisben alkalmazható. A dializálófolyadék lehet hagyományos, szakember számára ismert dializálófolyadék. Az ionkoncentráció a beteg szükségleteinek megfelelõen állítható be. A szükségtõl függõen szokásos, iontartalmú vizes oldat vagy tiszta víz alkalmazható. A hagyományos dializálófolyadék adott esetben az eltávolítani kívánt, proteinhez kötõdõ anyagokat megkötõ adszorbenssel lát-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 6
2
ható el. Adszorbensként például gyanta és akceptor protein jöhet számításba. Elõnyös akceptor protein az albumin, amely lehet humán szérumalbumin, állati eredetû albumin vagy géntechnológiailag elõállított albumin is. Különösen elõnyös a humán szérumalbumin. A szérumalbumin oldata adott esetben vízzel vagy hagyományos dializálófolyadékkal, vagy egyéb folyadékokkal hígítható. Az alkalmazott dializálófolyadék elõnyösen 0,1–25 g/100 ml, még elõnyösebben 2–10 g/100 ml, különösen elõnyösen 4–6 g/100 ml humán szérumalbumint tartalmaz. Ezen túlmenõen dializálófolyadékként vér, vérszérum vagy fagyasztott friss plazma (fresh frozen plasma) alkalmazható. A dializálófolyadék bioreaktorból származó dializátum is lehet. Jelenleg a bioreaktorok (élõ májsejtekkel dolgozó májpótló terápiás rendszerek) üzemeltetésére nagy mennyiségû vérre van szükség: a bioreaktor mûködése közben a beteg keringésébõl akár egy liter vért kell venni. A bioreaktor májsejtjei szintézisfunkciójának stimulálására azonban elegendõ lehet olyan dializátum, amely egy egészséges májban méregtelenítésre kerülõ anyagokat tartalmaz. Ennek megfelelõen az 1. és 2. pont alatt leírt dializátumot elõször extrakorporális keringésben a bioreaktoron keresztül lehet vezetni, majd ezt a dializátumot a 2. pontban leírtak szerint tisztítani és újból a beteg keringésébe vezetni. Ennek során szükség lehet arra, hogy a dializátumba folyamatosan albumint adagoljunk vagy olyan kapillárist, ill. membránt alkalmazzunk, amely a jelenleg alkalmazott dialízises szûrõknél jobban engedi át az albumint. A találmány szerinti berendezés egy vagy több hagyományos pH¹mérõvel és/vagy hõmérsékletet mérõ mûszerrel lehet ellátva az alkalmazott folyadékok megfelelõ tulajdonságainak ellenõrzésére. Az alábbiakban leírunk továbbá egy eljárást nemkívánatos anyagok biológiai folyadékokból való eltávolítására, biológiai folyadékok ex vivo tisztítására, amelynek során a biológiai folyadékot félig áteresztõ membránon keresztül dializálófolyadékkal szemben dializáljuk, továbbá a dializálófolyadék az eltávolítandó, proteinhez kötõdõ anyagokat megkötõ adszorbenst tartalmaz, és adott esetben a biológiai folyadékot sav, bázis vagy dializálható anyagok adagolásával, hígítással, a sótartalom megváltoztatásával, hullámokkal végzett besugárzással vagy melegítéssel úgy állítjuk be, hogy a hordozóprotein és a megkötött, eltávolítani kívánt anyagok közötti kötési affinitás csökkenjen, és ezáltal a szabad nemkívánatos anyagok koncentrációja nõ. Ennek során az alkalmazható dializálófolyadék pH¹értékét átmenetileg 8 és 13 közötti értékre állítjuk. Elõnyös továbbá olyan eljárás, amelyben körforgási rendszert alkalmazunk, és az eljárás során a sav, bázis vagy dializálható anyagok adagolása, hígítás, sótartalom változtatása, hullámokkal történõ besugárzás vagy a dializálófolyadék, vagy a biológiai folyadék melegítése/hûtése intézkedéseket legalább kétszer foganatosítjuk. A leírt eljárások és berendezések általánosan biológiai folyadékok tisztítására alkalmazhatók. A biológiai
1
HU 006 093 T2
folyadékokhoz emberek és állatok minden testfolyadéka tartozik, különösen vér vagy vérplazma, különösen elõnyösen humán eredetû. A kivett folyadék, különösen vér vagy vérplazma visszavezethetõ a testbe vagy más célokra hasznosítható. Így például vérkonzervek tisztíthatók, vagy a tisztított biológiai folyadékok más, gazdasági vagy kutatási célokra alkalmazhatók. Az eljárások végrehajtására az elõzõleg leírt berendezés alkalmas. Az eljárás további részletei, ismérvei és elõnyei a berendezés fenti ismertetésébõl és az igénypontokból vehetõk ki. Az alábbiakban a rajzok segítségével a találmány három kiviteli alakját közelebbrõl ismertetjük. A rajzok mutatják a találmány szerinti berendezés különleges kiviteli formait vázlatos ábrázolásban. Az 1. ábra a találmány szerinti berendezés egyik kiviteli alakját mutatja egyszerûsített vázlatos ábrázolási módban. A berendezés melegítésre és hûtésre szolgáló egységeket, valamint helyettesítõ anyagok extrakorporális körforgásba történõ adagolására való berendezést tartalmaz (a rajzon csak a biológiai folyadék körforgását tüntettük fel.) A 2. ábra olyan kiviteli alak egyszerûsített vázlatos képe, amely az extrakorporális körforgásban pH¹beállító egységet tartalmaz (itt is csak a biológiai folyadék körforgását tüntettük fel). A 3. ábra egyszerûsített ábrázolásban olyan kiviteli alakot szemléltet, amely melegítésre és hûtésre alkalmas egységet, pH¹beállító berendezéseket és a helyettesítõ anyagoknak a dializálófolyadékba való adagolására alkalmas berendezést tartalmaz. Az 1. ábra hemodialízisre alkalmas berendezést mutat, amely lényegében 1 dializátorból, a dializálófolyadék 2 körforgásából (az ábrán csak vázlatosan rajzolt), 3 vérkeringésbõl (szintén csak vázlatosan rajzolt), 6 fûtõ- és hûtõegységekbõl, helyettesítõ anyagot 7 adagoló berendezésbõl és 10 hõmérõ eszközbõl áll. A vérhez a 3 vérkeringésben, az 1 dializátorba való belépés elõtt a 7 adagolóberendezés a 6 fûtõegységben elõmelegített helyettesítõ anyagot, például hagyományos hemoszûréshez használatos oldatot adagol. Utána az elõmelegített vér az 1 dializátor vérkamrájába kerül. A vér emelt hõmérséklete következtében a proteinekhez kötött anyagok egy része felszabadul, így a szabad, dializálható toxinok mennyisége nõ; ezek a membránon keresztül az 1 dializátor dialíziskamrájába diffundálnak. Miután a proteinhez kötött anyagoktól tisztított vér a dializátort elhagyta, a 6 hûtõegység újból fiziológiailag elfogadható, a 10 hõmérõ eszköz által ellenõrzött hõmérsékletre lehûti. Alternatív lehetõségként a vér hõmérséklete és ezzel a beteg hõmérséklete a dializátum hõmérsékletének szabályozásával is beállítható. Utána a vér visszakerül a 3 vérkeringésbe. A 2. ábrán bemutatott hemodializálóberendezés lényegében 1 dializátorból, a dializálófolyadék 2 körforgásából (az ábrán csak vázlatosan rajzolva), 3 vérkeringésbõl (szintén csak vázlatosan rajzolva), sav vagy
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 7
2
bázis adagolására alkalmas 4 adagolószivattyúkból, 5 dializátorból és 9 pH¹mérõbõl áll. A vérhez a 3 vérkeringésben, az 1 dializátorba való belépés elõtt a 4 adagolószivattyú sósavoldatot adagol. Ennek következtében a vér pH¹értéke csökken, és a toxinok egy része oldatba megy. Ezt követõen a savanyított vér az 1 dializátor vérkamrájába kerül. Az oldott, dializálható anyagok a membránon keresztül az 1 dializátor dialíziskamrájába diffundálnak. Miután a proteinhez kötött anyagoktól részben mentesített vér az 1 dializátorból kilépett, a 4 adagolószivattyú nátrium-hidroxid-oldatot adagol, ezzel a vér pH¹ja bázikus lesz, és további, proteinhez kötött toxinok mennek oldatba. A vér egy további 5 dializátorba kerül. Ott újból dialízisre, szûrésre vagy diaszûrésre kerül sor a bázikus tartományban oldódott, máskülönben proteinhez kötött toxinok eltávolítására. Ezt követõen sósavoldatot adagoló 4 szivattyú segítségével a vér pH¹értéke semleges tartományba állítása történik, ami a 9 pH¹mérõvel ellenõrizhetõ. Utána a vér visszakerül a 3 vérkeringésbe. A 3. ábrán bemutatott hemodializálóberendezés lényegében 1 dializátorból, dializálófolyadék 2 körforgásából, 3 vérkeringésbõl (az ábrán csak vázlatosan rajzolva), sav vagy bázis adagolására alkalmas 4 adagolószivattyúkból, 5 dializátorokból, 6 fûtõ- és hûtõegységekbõl, helyettesítõ anyagok adagolására alkalmas 7 berendezésbõl, koffein adagolására szolgáló 8 egységbõl, 9 pH¹mérõbõl és 10 hõmérõ eszközbõl áll. A vérhez a 3 vérkeringésben, az 1 dializátorba való belépés elõtt a 7 adagolóberendezés a 6 fûtõegységben elõmelegített helyettesítõ anyagot, például hagyományos hemoszûréshez használatos oldatot adagol. Utána az elõmelegített vér az 1 dializátor vérkamrájába kerül. A vér emelt hõmérséklete következtében a proteinekhez kötött anyagok egy része felszabadul, így a szabad, dializálható toxinok mennyisége nõ; ezek a membránon keresztül az 1 dializátor dialíziskamrájába diffundálnak. Ezen túlmenõen a dializálófolyadék albumint tartalmaz, amely a toxinokat megköti, így a dializálófolyadékban kicsi a szabad anyagok koncentrációja, emiatt a toxinok erõsebben diffundálnak a dializálófolyadékba. A proteinhez kötött anyagoktól mentesített vér elhagyja az 1 dializátort és visszakerül a 3 vérkeringésbe. Az 1 dializátorból az albuminhoz kötött toxinokat tartalmazó dializálófolyadék a dializálófolyadék 2 körforgásába kerül, ahol a 4 adagolószivattyúval sósavoldatot adunk hozzá. A csökkent pH¹érték következtében a toxinok növekvõ mértékben felszabadulnak. Az áramlási irányában nézve utána a dializálófolyadék 2 körforgásában 6 fûtõberendezés helyezkedik el, amely a dializálófolyadékot 41–45 °C¹ra melegíti. Ez az oldott szabad toxinok koncentrációjának további növekedéséhez vezet, a proteinhez kötött toxinok mennyisége tovább csökken. A 2 körforgásban most koffein adagolására alkalmas 8 adagolószivattyú következik. A koffein fõleg bilirubint köt meg, ezzel a dializálófolyadékban a proteinhez kötött bilirubin mennyisége csökken. A dializálófolyadék 5 dializátorba kerül, amelyben a dializálófolyadék egy része a rendszerbõl kivonódik, hogy az adszorbens koncentrációja a kívánt tarto-
1
HU 006 093 T2
mányban maradjon. Emellett dialízis, szûrés vagy diaszûrés útján a dializátor a dializátumot tisztítja, fõleg a proteinhez kötõdõ, szabad anyagoktól és a koffeinhez kötött bilirubintól. Az albumin, nagy móltömege következtében, nem tud a szûrõn áthaladni. A dializálófolyadék 2 körforgásában az 5 dializátor után 4 adagolószivattyú helyezkedik el, amely nátrium-hidroxid-oldatot adagol; a 2 körforgásba való belépés elõtt 6 fûtõegység van. Az áramlás irányában újból 5 dializátor következik, amely az adagolt folyadékot kivonja a rendszerbõl, és bázikus tartományon oldódott anyagokat dialízis, szûrés vagy diaszûrés útján eltávolítja. Utána a 2 körforgásban 6 hûtõberendezés következik, amellyel a dializálófolyadék hõmérséklete a beteg kívánt hõmérsékletének megfelelõen szabályozható. Az ezt követõ 4 adagolószivattyú segítségével sósavoldat adagolható a dializálófolyadék pH¹értékének semlegesen tartására, mert így az albumin kötési affinitása újból nõ, és a vér pH¹értéke sincs kitéve negatív befolyásnak a dializátorban. Végül a 2 körforgásban 9 pH¹mérõ és 10 hõmérõ eszköz következik, hogy a dializálófolyadék pH¹ja és hõmérséklete ellenõrizhetõ legyen, mielõtt a folyadék visszatér az 1 dializátorba.
5
10
15
20
25 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Berendezés proteinhez kötõdõ, eltávolítani kívánt anyagokat tartalmazó biológiai folyadék dializálására – a biológiai folyadék körforgásával (3) és – dializátorral (1), és a dializálófolyadék körforgásában (2) – legalább egy, a proteinhez kötött, eltávolítani kívánt anyagok feloldódását elõsegítõ eszköz (4; 6; 7; 8; 9), és – legalább egy, dialízisre, szûrésre vagy diaszûrésre alkalmas berendezés helyezkedik el, és a berendezésben alkalmazható dializálófolyadék a biológiai folyadékból eltávolítani kívánt anyagokat megkötõ adszorbenst tartalmaz, azzal jellemezve, hogy az eltávolítani kívánt, proteinhez kötött anyagok feloldódását elõsegítõ eszközhöz (4; 6; 7; 8; 9) legalább egy berendezés (4) tartozik, amellyel az alkalmazható dializálófolyadék pH¹értéke 8 és 13 közötti értékre állítható. 2. Az 1. igénypont szerinti berendezés, amely legalább egy további, az eltávolítani kívánt, proteinhez kötött anyagok feloldódását elõsegítõ eszközt (4; 6; 7; 8; 9) tartalmaz az alábbiak közül: – berendezés (4) az alkalmazható folyadékok pH¹értékének 2,5 és 5 közötti értékre történõ beállítására, – berendezés (6) az alkalmazható folyadékok hõmérsékletének beállítására, – berendezés (7) az alkalmazható folyadékok hígítására vagy sótartalmuk megváltoztatására szolgáló helyettesítõ anyagok adagolására,
30
35
40
45
50
55
2
– berendezés (8) dializálható, az eltávolítani kívánt anyagokat megkötõ vegyületek adagolására, – berendezés (9) az alkalmazható folyadékok hullámokkal való besugárzására. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a biológiai folyadék körforgásában (3) legalább egy, az eltávolítani kívánt, proteinhez kötött anyagok feloldódását elõsegítõ eszköz (4; 6; 7; 8; 9) helyezkedik el. 4. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy az alkalmazható folyadékok pH¹értékének beállítására szolgáló berendezés (4) bázis adagolására alkalmas eszközt és sav adagolására alkalmas eszközt tartalmaz. 5. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a hõmérséklet beállítására szolgáló berendezés (6) melegítésre és hûtésre alkalmas eszközöket tartalmaz. 6. Az 5. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a berendezés (6) melegítésre alkalmas eszköze fûtõegység, mikrohullámú készülék vagy infravöröskészülék, hûtésre alkalmas eszköze hûtõkészülék. 7. A 2. igénypont szerinti bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a besugárzásra alkalmas berendezés (9) ultrahangot kibocsátó készülék. 8. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a biológiai folyadék körforgásában (3) legalább egy további, dialízisre, szûrésre vagy diaszûrésre alkalmas berendezés (5) helyezkedik el. 9. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a biológiai folyadék körforgásában (3) a biológiai folyadék 45 °C¹ig történõ melegítésére alkalmas berendezés (6), valamint az alkalmazott folyadékok hûtésére alkalmas berendezés (6) helyezkedik el. 10. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a melegítésre szolgáló berendezés (6) a dializálófolyadék körforgásába (2) való belépés vagy a biológiai folyadék körforgásába (3) való belépés elõtt, áramlási irányban a pH¹beállító berendezés (4) vagy a helyettesítõ anyag adagolására alkalmas berendezés (7) után helyezkedik el. 11. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy az adszorbens albumint tartalmaz. 12. A 11. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a dializálófolyadék humán szérumalbumint tartalmaz 1–25 g/100 ml, elõnyösen 2–10 g/100 ml, különösen elõnyösen 4–6 g/100 ml mennyiségben. 13. Az 1–10. igénypontok bármelyike szerinti berendezés proteinhez kötõdõ, eltávolítani kívánt anyagokat tartalmazó biológiai folyadék dializálására, ahol a berendezésben alkalmazható dializálófolyadék nem tartalmaz adszorbenst, amely a biológiai folyadékból eltávolítani kívánt anyagokat megköti.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
