!HU000007042T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 007 042
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 0401949 2004. 02. 26.
(73) Jogosult: Sanofi-Aventis, 75013 Paris (FR)
FR
(72) Feltalálók: ABOUABDELLAH, Ahmed, F-94320 Thiais (FR); BARTSCH-LI, Régine, F-92260 Fontenay-aux-Roses (FR); HOORNAERT, Christian, F-92160 Antony (FR); RAVET, Antoine, F-92500 Rueil-Malmaisoin (FR) (54)
HU 007 042 T2
C07C 271/10
(21) Magyar ügyszám: E 05 732902 (22) A bejelentés napja: 2005. 02. 25. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20050732902 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1720829 A1 2005. 09. 29. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1720829 B1 2009. 10. 14.
(2006.01) C07D 471/04 (2006.01) C07D 215/04 (2006.01) C07D 233/54 (2006.01) C07D 235/14 (2006.01) C07D 237/08 (2006.01) C07D 263/32 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05090292 PCT/FR 05/000451
(74) Képviselõ: Baranyi Éva, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Heteroaril-alkil-karbamát-származékok, eljárás elõállításukra és alkalmazásuk FAAH enziminhibitorként
A leírás terjedelme 16 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 007 042 T2
A találmány tárgya aril- és heteroaril-alkil-karbamátszármazékok, elõállításuk és gyógyászati alkalmazásuk. Jelenleg ismertek fenil-alkil-karbamát- és dioxán-2alkil-karbamát-származékok, ezeket a fenti sorrendben az FR2850377 A és a WO2004/020430 A2 számú dokumentumokban ismertetik, ezek a vegyületek az FAAH (Fatty Acid Amido Hydrolase) enziminhibitorai. A WO02/087569 számú dokumentumban (4,5-difenilimidazolil)-alkil-karbamát-származékokat írnak le, mint az FAAH enziminhibitorait. Továbbra is fennáll az igény az FAAH enziminhibitorai kifejlesztésére és megtalálására. A találmány szerinti vegyületek ennek a célnak tesznek eleget. A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg:
5
10
15
20 (I) ahol A jelentése egy vagy több X, Y és/vagy Z csoport; X jelentése metiléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1–6 szénatomos alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkil- vagy (3–7 szénatomos cikloalkil)-(1–3 szénatomos alkilén)-csoporttal; Y jelentése 2 szénatomos alkeniléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1–6 szénatomos alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkilvagy (3–7 szénatomos cikloalkil)-(1–3 szénatomos alkilén)-csoporttal; vagy egy 2 szénatomos alkiniléncsoport; Z jelentése egy alábbi képletû csoport:
25
30
35
40
m értéke 1 és 5 közötti egész szám; p és q értéke egész szám, amelyeket úgy definiálunk, hogy p+q értéke 1 és 5 közötti egész szám; n értéke 1 és 7 közötti egész szám; R1 jelentése R2 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R3 és/vagy R4 csoporttal; R2 jelentése egy következõk közül választott csoport: piridinil¹, pirimidinil¹, piridazinil¹, pirazinil¹, triazinil¹, pirrolil¹, furanil¹, tienil¹, imidazolil¹, oxazolil¹, tiazolil¹, pirazolil¹, izoxazolil¹, izotiazolil¹, oxadiazolil¹, tiadiazolil¹, triazolil¹, tetrazolil¹, naftil¹, kinolinil¹, tetrahidrokinolinil¹, izokinolinil¹, tetrahidroizokinolinil¹, 2¹oxo-3,4-dihidrokinolinil, 1¹oxo-3,4-dihidroizokinolinil¹, kinazolinil¹, kinoxalinil¹, ftalazinil¹, cinnolinil¹, naftiridinil¹, benzofuranil¹, dihidrobenzofuranil¹, benzotienil¹, dihidrobenzotienil¹, indolil¹, indolinil¹, indazolil¹, izoindolil¹, benzimidazolil¹, benzoxazolil¹, benzizoxazolil¹, benzotiazolil¹, benzizotiazolil¹, ben-
45
50
55
60 2
2
zotriazolil¹, benzoxadiazolil¹, benzotiadiazolil¹, pirrolopiridinil¹, furopiridinil¹, tienopiridinil¹, imidazopiridinil¹, oxazolopiridinil¹, tiazolopiridinil¹, pirazolopiridinil¹, izoxazolopiridinil¹, izotiazolo-piridinil-csoport; R3 jelentése halogénatom, ciano¹, nitro¹, 1–6 szénatomos alkil¹, 1–6 szénatomos alkoxi¹, hidroxil¹, 1–6 szénatomos tioalkil¹, 1–6 szénatomos fluor-alkil¹, 1–6 szénatomos fluor-alkoxi¹, 1–6 szénatomos fluor-tioalkil-csoport vagy egy következõ általános képletû csoport: NR5R6, NR5COR6, NR5CO2R6, NR5SO2R6, COR5, CO2R5, CONR5R6, SO2R5, SO2NR5R6, –O¹(1–3 szénatomos alkilén)-O-csoport; R4 jelentése fenil¹, fenil-oxi¹, benzil-oxi¹, naftil¹, piridinil¹, pirimidinil¹, piridazinil¹, pirazinilcsoport; az egy vagy több R4 csoport szubsztituálva lehet egy vagy több azonos vagy egymástól eltérõ R3 csoporttal; R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport, vagy az azokat hordozó egy vagy több atommal gyûrûs csoportot alkot a következõk közül: azetidin¹, pirrolidin¹, piperidin¹, morfolin¹, tiomorfolin¹, azepin- vagy piperazincsoport, amely gyûrû adott esetben szubsztituálva van egy 1–6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal; R7 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport; R8 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkil- vagy (3–7 szénatomos cikloalkil)-(1–3 szénatomos alkilén)-csoport. A találmány szerint tehát az (I) általános képletû vegyületek tartalmazhatnak több azonos vagy egymástól eltérõ A csoportot. Az (I) általános képletek körében egy elsõ vegyület alcsoportot azok a vegyületek alkotnak, amelyek képletében: A jelentése egy vagy több X és/vagy Y csoport; X jelentése metiléncsoport; Y jelentése 2 szénatomos alkiniléncsoport; n értéke 1 és 5 közötti egész szám; R1 jelentése R2 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R3 és/vagy R4 csoporttal; R2 jelentése egy következõk közül választott csoport: piridinil¹, pirimidinil¹, piridazinil¹, imidazolil¹, oxazolil¹, pirazolil¹, izoxazolil¹, oxadiazolil¹, naftil¹, kinolinil¹, izokinolinil¹, dihidroizokinolinil¹, 2¹oxo-3,4-dihidrokinolinil¹, indolil¹, benzimidazolil¹, pirrolopiridinilcsoport; R3 jelentése halogénatom (különösen klór- és fluoratom), 1–6 szénatomos alkilcsoport (különösen metilcsoport), 1–6 szénatomos alkoxicsoport (különösen metoxicsoport) vagy NR5R6 általános képletû csoport, R4 jelentése fenil¹, naftalinil- vagy piridinilcsoport; az egy vagy több R4 csoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy több azonos vagy egymástól eltérõ R3 csoporttal; R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül 1–6 szénatomos alkilcsoport (különösen metilcsoport), R7 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport;
1
HU 007 042 T2
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkil- vagy (3–7 szénatomos cikloalkil)-(1–3 szénatomos alkilén)-csoport. Az (I) általános képletû vegyületeken belül egy második vegyület alcsoportot azok a vegyületek alkotnak, amelyek képletében: A, X, Y, Z, m, p, q, n, R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben vagy a fenti definiált elsõ alcsoportban, R2 jelentése egy következõk közül választott csoport: piridinil¹, pirimidinil¹, oxazolil¹, izoxazolil¹, naftil¹, kinolinil¹, izokinolinilcsoport. Az (I) általános képletû vegyületek körében egy harmadik vegyület alcsoportot azok a vegyületek alkotnak, amelyek képletében: A, X, Y, Z, m, p, q, n, R1; R2, R3, R4, R5, R6 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben vagy a fentebb meghatározott alcsoportokban; R7 jelentése hidrogénatom, R8 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkil¹, különösen metilcsoport. A fenti vegyület alcsoportok közül név szerint is megemlíthetjük az alábbi vegyületeket: – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[(5¹fenil-piridin-2¹il)metil]-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(5¹fenil-piridin-2¹il)etil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(6¹fenil-piridin-3¹il)etil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(2¹fenil-pirimidin5¹il)-etil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(5¹fenil-pirimidin2¹il)-etil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[6¹(4¹klór-fenil)pirimidin-4¹il]-etil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[6¹(4¹klór-fenil)-2metil-pirimidin-4¹il]-etil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[6¹(4¹klór-fenil)-2(dimetil-amino)-pirimidin-4¹il]-etil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(2¹izokinolin-7-il-etil)karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(2¹fenil-1,3-oxazol4¹il)-etil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-[5¹(4¹klór-fenil)izoxazol-3-il-etil-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹piridin-2-il-propil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹piridin-3-il-propil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹piridin-4-il-propil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹pirimidin-5-il-propil)karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-3-[6¹(4¹klór-fenil)pirimidin-4¹il]-propil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-3-[6¹(4¹klór-fenil)-2metil-pirimidin-4¹il]-propil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-3-[6¹(4¹klór-fenil)-2(dimetil-amino)-pirimidin-4¹il]-propil-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹kinolin-2-il-propil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹kinolin-4-il-propil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹izokinolin-1-il-propil)karbamát
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
– 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹izokinolin-4-il-propil)karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-3-[5¹(4¹klór-fenil)izoxazol-3¹il]-propil-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-3-[3¹(4¹klór-fenil)-izoxazol5¹il]-propil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-3-[3¹(4¹klór-fenil)izoxazol-5¹il]-propil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-3-[3¹(4¹fenil-fenil)izoxazol-5¹il)-propil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-3-[3¹(naft-2¹il)izoxazol-5¹il]-propil-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹piridin-2-il-butil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹piridin-3-il-butil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹piridin-4-il-butil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹pirimidin-5-il-butil)karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-4-[6¹(4¹klór-fenil)pirimidin-4¹il]-butil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-4-[6¹(4¹klór-fenil)-2metil-pirimidin-4¹il]-butil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-4-[6¹(4¹klór-fenil)-2ciklopropil-pirimidin-4¹il]-butil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-4-[6¹(4¹klór-fenil)-2(dimetil-amino)-pirimidin-4¹il]-butil-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹kinolin-2-il-butil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹kinolin-4-il-butil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹izokinolin-1-il-butil)karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹izokinolin-4-il-butil)karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-4-[5¹(4¹klór-fenil)izoxazol-3¹il]-butil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-4-[3¹(4¹klór-fenil)izoxazol-5¹il]-butil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-4-[3¹(4¹fenil-fenil)izoxazol-5¹il]-butil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-4-[3¹(naft-2¹il)izoxazol-5¹il]-butil-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(5¹piridin-2-il-pentil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(5¹piridin-4-il-pentil)karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(5¹pirimidin-5-il-pentil)karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(5¹kinolin-2-il-pentil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(5¹kinolin-4-il-pentil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(5¹izokinolin-1-il-pentil)karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(5¹izokinolin-4-il-pentil)karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹naft-1-il-prop-2-in-1¹il)karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(3¹naft-1-il-prop-2-in1¹il)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(5¹naft-1-il-pent-4-in-1¹il)karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(5¹naft-1-il-pent-4-in1¹il)-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[5¹(4¹fluor-naft-1¹il)pent-4-in-1¹il]-karbamát
1
HU 007 042 T2
– 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[3¹(piridin-3¹il)izoxazol-5-il-propil]-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[3¹(4¹metoxi-naft-1¹il)izoxazol-5-il-propil]-karbamát. Az (I) általános képletû vegyületeken belül egy vegyület alcsoportot alkotnak az (I’) általános képletû vegyületek:
5
10
(I’) ahol A jelentése egy vagy több X, Y és/vagy Z csoport; X jelentése metiléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1–6 szénatomos alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkil- vagy (3–7 szénatomos cikloalkil)-(1–3 szénatomos alkilén)-csoporttal; Y jelentése 2 szénatomos alkeniléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1–6 szénatomos alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkilvagy (3–7 szénatomos cikloalkil)-(1–3 szénatomos alkilén)-csoporttal; vagy egy 2 szénatomos alkiniléncsoport; Z jelentése egy alábbi képletû csoport:
15
20
25
30
m értéke 1 és 5 közötti egész szám; p és q értéke egész szám, amelyeket úgy definiálunk, hogy p+q értéke 1 és 5 közötti egész szám; n értéke 1 és 7 közötti egész szám; R1 jelentése R2 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R3 és/vagy R4 csoporttal; R2 jelentése egy következõk közül választott csoport: piridinil¹, pirimidinil¹, piridazinil¹, pirazinil¹, triazinil¹, pirrolil¹, furanil¹, tienil¹, imidazolil¹, oxazolil¹, tiazolil¹, pirazolil¹, izoxazolil¹, izotiazolil¹, oxadiazolil¹, tiadiazolil¹, triazolil¹, tetrazolil¹, naftil¹, kinolinil¹, tetrahidrokinolinil¹, izokinolinil¹, tetrahidroizokinolinil¹, 2¹oxo-3,4-dihidrokinolinil, 1¹oxo-3,4-dihidroizokinolinil¹, kinazolinil¹, kinoxalinil¹, ftalazinil¹, cinnolinil¹, naftiridinil¹, benzo-furanil¹, dihidrobenzo-furanil¹, benzo-tienil¹, dihidrobenzo-tienil¹, indolil¹, indolinil¹, indazolil¹, izoindolil¹, benzimidazolil¹, benzoxazolil¹, benzizoxazolil¹, benzotiazolil¹, benzizotiazolil¹, benzo-triazolil¹, benzoxadiazolil¹, benzotiadiazolil¹, pirrolopiridinil¹, furopiridinil¹, tienopiridinil¹, imidazopiridinil¹, oxazolopiridinil¹, tiazolopiridinil¹, pirazolopiridinil¹, izoxazolopiridinil¹, izotiazolo-piridinil-csoport; R3 jelentése halogénatom vagy ciano¹, nitro¹, 1–6 szénatomos alkil¹, 1–6 szénatomos alkoxi¹, hidroxil¹, 1–6 szénatomos tioalkil¹, 1–6 szénatomos fluor-alkil¹, 1–6 szénatomos fluor-alkoxi¹, 1–6 szénatomos fluor-tioalkil-csoport vagy egy következõ általános képletû csoport: NR 5 R 6 , NR 5 COR 6 ,
35
40
45
50
55
60 4
2
NR5CO2R6, NR5SO2R6, COR5, CO2R5, CONR5R6, SO2R5) SO2NR5R6, –O¹(1–3 szénatomos alkilén)O-csoport; R4 jelentése fenil¹, fenil-oxi¹, benzil-oxi¹, naftil¹, piridinil¹, pirimidinil¹, piridazinil¹, pirazinilcsoport; az egy vagy több R4 csoport szubsztituálva lehet egy vagy több azonos vagy egymástól eltérõ R3 csoporttal; R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport, vagy az azokat hordozó egy vagy több atommal gyûrûs csoportot alkot a következõk közül: azetidin¹, pirrolidin¹, piperidin¹, morfolin¹, tiomorfolin¹, azepin- vagy piperazincsoport, amely gyûrû adott esetben szubsztituálva van egy 1–6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal; R7 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport; R8 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkil- vagy (3–7 szénatomos cikloalkil)-(1–3 szénatomos alkilén)-csoport. Az (I’) általános képletû vegyületeken belül egy elsõ vegyület alcsoportot alkotnak azok a vegyületek, amelyek képletében: A jelentése egy vagy több X és/vagy Y csoport; X jelentése metiléncsoport; Y jelentése 2 szénatomos alkiniléncsoport; n értéke 1 és 5 közötti egész szám; R1 jelentése R2 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több fenilcsoporttal, különösen egy fenilcsoporttal; R2 jelentése egy következõk közül választott csoport: piridinil¹, pirimidinil¹, piridazinil¹, imidazolil¹, oxazolil¹, oxadiazolil¹, naftil¹, kinolinil¹, izokinolinil¹, dihidroizokinolinil¹, 2¹oxo-3,4-dihidrokinolinil¹, indolil¹, benzimidazolil¹, pirrolopiridinilcsoport; R7 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport; R8 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkil¹, (3–7 szénatomos cikloalkil)-(1–3 szénatomos alkilén)-csoport. Az (I’) általános képletû vegyületeken belül egy második vegyület alcsoportot azok a vegyületek alkotnak, amelyek képletében A, n és R1 jelentése ugyanaz, mint a fent meghatározott elsõ alcsoportban; R7 jelentése hidrogénatom; R8 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkil¹, különösen metilcsoport. Az (I’) általános képletû vegyületek közül név szerint is megemlíthetjük az alábbi vegyületeket: – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-[(5¹fenil-piridin-2¹il)metil]-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(5¹fenil-piridin-2¹il)etil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(6¹fenil-piridin-3¹il)etil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(6¹fenil-piridazin3¹il)-etil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(2¹fenil-pirimidin5¹il)-etil-karbamát
1
HU 007 042 T2
– 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(5¹fenil-pirimidin2¹il)-etil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(2¹izokinolin-7-il-etil)karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(4¹fenil-1H¹imidazol1¹il)-etil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(2¹fenil-1,3-oxazol4¹il)-etil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-2-(5¹fenil-1,2,4oxadiazol-3¹il)-etil-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹piridin-2-il-propil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹piridin-3-il-propil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹piridin-4-il-propil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹pirimidin-5-il-propil)karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹kinolin-2-il-propil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹kinolin-4-il-propil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹izokinolin-1-il-propil)karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹izokinolin-4-il-propil)karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-3-(4¹fenil-1H¹imidazol1¹il)-propil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-3-(1H¹benzimidazol1¹il)-propil-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹piridin-2-il-butil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹piridin-3-il-butil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹piridin-4-il-butil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹pirimidin-5-il-butil)karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹kinolin-2-il-butil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹kinolin-4-il-butil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹izokinolin-1-il-butil)karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(4¹izokinolin-4-il-butil)karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-4-(1H¹benzimidazol1¹il)-butil-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-4-(1H-indol-1¹il)-butilkarbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-4-(1H¹indol-1¹il)-butilkarbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-4-(1H¹pirrolo[2,3¹b]-piridin1¹il)-butil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-4-(1H¹pirrolo[2,3¹b]piridin-1¹il)-butil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-4¹(3,4dihidroizokinolin-2(1H)¹il)-butil-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-4-(2¹oxo-3,4-dihidrokinolin1(2H)¹il)-butil-karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-4-(2¹oxo-3,4dihidrokinolin-1(2H)¹il)-butil-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(5¹piridin-2-il-pentil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(5¹piridin-4-il-pentil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(5¹pirimidin-5-il-pentil)karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(5¹kinolin-2-il-pentil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(5¹kinolin-4-il-pentil)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(5¹izokinolin-1-il-pentil)karbamát
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
– 2¹amino-2-oxo-etil-(5¹izokinolin-4-il-pentil)karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(3¹naft-1-il-prop-2-in-1¹il)karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(3¹naft-1-il-prop-2-in1¹il)-karbamát – 2¹amino-2-oxo-etil-(5¹naft-1-il-pent-4-in-1¹il)karbamát – 2¹(metil-amino)-2-oxo-etil-(5¹naft-1-il-pent-4-in1¹il)-karbamát. Az (I) általános képletû vegyületek tartalmazhatnak egy vagy több aszimmetrikus szénatomot. Létezhetnek enantiomer vagy diasztereoizomer formában. Ezek az enantiomerek és diasztereoizomerek, továbbá keverékeik, beleértve a racém keveréket is, a találmány részét alkotják. Az (I) általános képletû vegyületek létezhetnek bázis vagy savakkal alkotott addíciós só formájában. Az ilyen addíciós sók a találmány részét alkotják. Ezeket a sókat elõnyösen gyógyszerészetileg alkalmazható savakkal állítjuk elõ, azonban más savakkal alkotott sók, amelyek például az (I) általános képletû vegyületek tisztítására vagy izolálására használhatók, ugyancsak a találmány részét alkotják. Az (I) általános képletû vegyületek elõfordulhatnak hidrát vagy szolvát formában is, vagyis egy vagy több molekula vízzel vagy oldószerrel alkotott asszociációk vagy kombinációk formájában. Az ilyen hidrátok és szolvátok is a találmány részét alkotják. A találmány szerint alkalmazott jelöléseken a következõket értjük: – a Ct–z, ahol t és z értéke lehet 1 és 7 közötti szám, olyan szénláncot jelent, amely t–z számú szénatomot tartalmazhat, például a C1–3 olyan szénláncot jelöl, amely 1–3 szénatomot tartalmazhat; – alkilcsoporton telített, egyenes vagy elágazó alifás csoportot értünk, például egy C 1–6 -alkilcsoport vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport olyan szénláncot jelöl, amely 1–6 szénatomot tartalmazhat, lehet egyenes vagy elágazó láncú. Különösen ilyenek a következõk: metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, terc-butil¹, pentil¹, hexilcsoport; – alkiléncsoporton kétértékû telített, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot értünk, ilyen például a C1–3-alkilén-csoport, amely 1–3 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú kétértékû szénláncot jelöl, ilyen különösen a metilén¹, etilén¹, 1¹metil-etilén¹, propiléncsoport; – cikloalkilcsoport gyûrûs alkilcsoportot jelöl, például a C3–7-cikloalkil- vagy 3–7 szénatomos cikloalkilcsoport olyan gyûrûs szénatomokból álló csoportot jelöl, amely 3–7 szénatomot tartalmazhat, különösen ilyenek a következõk: ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil¹, ciklohexil¹, cikloheptilcsoport; – alkeniléncsoport 2 szénatomot tartalmazó telítetlen, kétértékû alifás csoportot jelöl, különösen az etiléncsoportot;
1
HU 007 042 T2
– C2-alkinilén-csoport a következõ csoportot jelöli: –CºC–; – alkoxicsoport telített, egyenes vagy elágazó láncú, alifás –O¹alkil-csoportot jelöl; – tioalkilcsoport telített, egyenes vagy elágazó láncú, alifás –S¹alkil-csoportot jelöl; – fluor-alkil-csoport olyan alkilcsoportot jelöl, amelynek egy vagy több hidrogénatomját egy fluoratom helyettesíti; – fluor-alkoxi-csoport olyan alkoxicsoportot jelöl, amelynek egy vagy több hidrogénatomját fluoratom helyettesíti; – fluor-tioalkil-csoport olyan tioalkilcsoportot jelöl, amelynek egy vagy több hidrogénatomját fluoratom helyettesíti; – a halogénatom fluor¹, klór¹, bróm- vagy jódatomot jelöl. A találmány szerinti vegyületeket különbözõ eljárásokkal állíthatjuk elõ, ezeket az alábbi reakcióvázlatokon mutatjuk be.
2
ben R7 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és így a (VII) általános képletû oxazolidin-dionszármazékot állítjuk elõ. Abban az esetben, amikor W jelentése hidroxilcso5 port, a reakciót végezhetjük a Mitsunobu-reakció körülményei között [lásd Syntesis, 1–28 (1981)], például dietil- vagy diizopropil-azodikarboxiláttal, trifenil-foszfin jelenlétében. Abban az esetben, amikor W jelentése klór¹, bróm- vagy jódatom vagy mezilát- vagy tozilátcsoport, a 10 reakciót végezhetjük bázis, például 1,1,3,3-tetrametilguanidin vagy nátrium-hidrid vagy nátrium-terc-butoxid jelenlétében, oldószerben, például tetrahidrofuránban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, 0 °C és 80 °C közötti hõmérsékleten. Az így elõállított (VII) általános 15 képletû oxazolidin-dion-származékot azután aminolízissel egy R8NH2 általános képletû amin felhasználásával, ahol R8 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, alakítjuk (I) általános képletû vegyületté. 2. reakcióvázlat
20
1. reakcióvázlat (V) 25 (II)
(VI)
(III) 30 (I)
(I)
35
(IV) Az (I) általános képletû vegyületek elõállítására szolgáló elsõ eljárás (lásd az 1. reakcióvázlatot) abból áll, hogy egy (II) általános képletû amint, ahol R1, A és n jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, egy (III) általános képletû karbonáttal reagáltatunk, a (III) képletben V jelentése hidrogénatom vagy nitrocsoport, R7 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és R jelentése metil- vagy etilcsoport. Az így elõállított (IV) általános képletû karbamát-észtert azután aminolízissel egy R8NH2 általános képletû amin segítségével, amelyben R8 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, (I) általános képletû vegyületté alakítjuk. Az aminolízis reakciót végezhetjük oldószerben, például metanolban vagy etanolban, vagy oldószerkeverékben, például metanol és tetrahidrofurán elegyében. Az (I) általános képletû vegyületek elõállítására szolgáló másik eljárás (lásd a 2. reakcióvázlatot) abból áll, hogy egy (V) általános képletû származékot, ahol R1, n és A jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, és W jelentése hidroxi¹, mezilát¹, tozilátcsoport vagy klór¹, bróm- vagy jódatom, egy (VI) általános képletû oxazolidin-dionnal reagáltatunk, ebben a képlet-
40
45
50
55
60 6
(VII) Az (I), (IV) és (VII) általános képletû vegyületeket, ahol R1 jelentése aril-aril, aril-heteroaril, heteroaril-aril vagy heteroaril-heteroaril típusú csoport, elõállíthatjuk úgy is, hogy a megfelelõ olyan (I), (IV) vagy (VII) általános képletû vegyületeket, ahol R2 szubsztituálva van klór¹, bróm¹, jódatommal vagy triflátcsoporttal abban a helyzetben, amelybe az R4 csoportot kell bevinni, reagáltatjuk egy aril- vagy heteroaril-boronsav-származékkal a Suzuki-reakció körülményei között [lásd Chem. Rev. 95, 2457–2483 (1995)] vagy egy aril- vagy heteroaril-trialkilsztannán-származékkal a Stille-reakció körülményei között [lásd Angew. Chem. Int. Ed. 25, 504–524 (1986)]. A (III) általános képletû karbonátokat bármely a szakirodalomból ismert eljárással elõállíthatjuk, például úgy, hogy egy HOCHR5COOR általános képletû alkoholt, ahol R jelentése metil- vagy etilcsoport, egy fenilvagy 4¹nitro-fenil-klórformiáttal reagáltatunk bázis, például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében. A (II), (V) és (VI) általános képletû vegyületek, valamint az olyan R8NH2 általános képletû aminok, amelyek elõállítását nem ismertetjük, kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a szakirodalomból ismertek, vagy különbözõ, a szakirodalomban ismertetett vagy a szakember által ismert eljárásokkal elõállíthatók.
1
HU 007 042 T2
Az olyan (IV) általános képletû vegyületek, ahol n, A, R1 és R7 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben és R jelentése metil- vagy etilcsoport, újak, és ugyancsak a találmány részét alkotják az alábbi vegyületek kivételével: – etil-2-[({[2¹(5¹hidroxi-1H-indol-3¹il)-etil]-amino}karbonil)-oxi]-propanoát; – etil-2-[({[2¹[5¹(fenil-metoxi)-1H-indol-3¹il]-etil}amino)-karbonil]-oxi]-propanoát. A (IV) általános képletû vegyületek szintézis intermedierként használhatók (I) általános képletû vegyületek elõállításához. Az olyan (VII) általános képletû vegyületek, amelyek képletében n, A, R1 és R7 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, újak és ugyancsak a találmány részét alkotják az alábbi vegyületek kivételével: – 2¹[2¹(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)-etil]-1-metilpiridinium-jodid; – 2¹[2¹(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)-etil]-5-etil-1-metilpiridinium-jodid; – 4¹[2¹(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)-etil]-1-metilpiridinium-jodid; – 5¹metil-3-[2¹(4¹piridinil)-etil]-2,4-oxazolidindionhidroklorid; – 5¹metil-3-[2¹(2¹piridinil)-etil]-2,4-oxazolidindionhidroklorid; – 3¹(5¹imidazo[1,2¹a]-piridin-5-il-pentil)-2,4oxazolidindion; – 3¹[2¹(5¹metil-4-tiazolil)-etil]-2,4-oxazolidindion; – 3¹[2¹(1H-pirrol-2¹il)-etil]-2,4-oxazolidindion; – 3¹[2¹(2¹tienil)-etil]-2,4-oxazolidindion; – 3¹[3¹(2¹tienil)-propil]-2,4-oxazolidindion; – 3¹[4¹(2¹tienil)-butil]-2,4-oxazolidindion; – 5¹metil-3-[2¹(2¹tienil)-etil]-2,4-oxazolidindion; – 5¹etil-3-[2¹(2¹tienil)-etil]-2,4-oxazolidindion; – 3¹[2¹(3¹tienil)-etil]-2,4-oxazolidindion; – 3¹[2¹(5¹metil-2-tienil)-etil]-2,4-oxazolidindion; – 3¹[2¹(5¹acetil-2-tienil)-etil]-2,4-oxazolidindion; – 3¹[2¹(5¹bróm-2-tienil)-etil]-2,4-oxazolidindion; – 5¹[2¹(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)-etil]-2-tiofénkarboxaldehid; – 3¹[3¹(1¹indolinil)-propil]-2,4-oxazolidindion; – 3¹[3¹(1¹indolinil)-propil]-5-metil-2,4oxazolidindion; – 3¹[2¹(2¹piridinil)-etil]-2,4-oxazolidindion; – 3¹[2¹(5¹etil-2-piridinil)-etil]-5-metil-2,4oxazolidindion; – 5¹etil-3-[2¹(5¹etil-2-piridinil)-etil]-2,4oxazolidindion; – 3¹[2¹(5¹etil-2-piridinil)-etil]-5-izopropil-2,4oxazolidindion; – 3¹[2¹(4¹piridinil)-etil]-2,4-oxazolidindion; – 5¹etil-3-[2¹(4¹piridinil)-etil]-2,4-oxazolidindion; – 5¹etil-3-[2¹(2¹piridinil)-etil]-2,4-oxazolidindion; – 5¹izopropil-3-[2¹(4¹piridinil)-etil]-2,4oxazolidindion; – 5¹izopropil-3-[2¹(2¹piridinil)-etil]-2,4oxazolidindion; – 3¹[2¹(5¹etil-2-piridinil)-etil]-2,4-oxazolidindion.
5
10
15
20
25
30
35
40
2
A (VII) általános képletû vegyületek szintézis intermedierként használhatók (I) általános képletû vegyületek elõállításához. A (IV) és (VII) általános képlethez tartozó vegyületek közül kizárt vegyületek az alábbi dokumentumokban szerepelnek: US 3,876,661; US 3,054,794; US 2,866,734; WO95/35296; JP 60163881; JP 60174766; JP 59216885; Kobayashi, Michihiro és munkatársai, Yakugaku Zasshi, 104(6), 680–90 (1984). A (VII) általános képletû vegyületek egy alcsoportját azok a vegyületek alkotják, amelyek képletében: n, A, R1 és R7 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, azzal a megkötéssel, hogy: – amikor R2 jelentése pirrolil¹, imidazo[1,2¹a]-piridinil- vagy indolinilcsoport, akkor R2 szubsztituálva van egy vagy több R3 és/vagy R4 csoporttal; – amikor R2 jelentése piridinilcsoport, akkor R2 szubsztituálva van egy vagy több R3 és/vagy R4 csoporttal, ahol R3 jelentése metil- vagy etilcsoporttól eltérõ; – amikor R 2 jelentése tienilcsoport, akkor R 2 szubsztituálva van egy vagy több R3 és/vagy R4 csoporttal, ahol R3 jelentése brómatomtól, metilcsoporttól és CHO vagy COCH3 csoporttól eltérõ; – amikor R2 jelentése R3 csoporttal szubsztituált tiazolilcsoport, akkor R3 jelentése metilcsoporttól eltérõ. Az alábbi példákban néhány találmány szerinti vegyület elõállítását mutatjuk be. Ezek a példák csupán a találmány illusztrálására szolgálnak. Az elemanalízis, az IR és NMR-spektrumok és/vagy LC¹MS spektrumok (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) igazolják a kapott vegyületek szerkezetét és tisztaságát. Az op. (°C) az olvadáspontot jelenti Celsius-fokban kifejezve. A példák címében zárójelben szereplõ számok a késõbbi táblázat elsõ oszlopában szereplõ számoknak felelnek meg. 1. példa (3¹as számú vegyület) 2-(Metil-amino)-2-oxo-etil-2-(6¹fenil-piridin-3¹il)-etilkarbamát
45
50 1.1. Fenil-metil-2-(6¹fenil-piridin-3¹il)-etil-karbamát 4,5 g (25,60 mmol) fenil-metil-etenil-karbamát [Org. Proc. Res. & Develop.; 6, 74–77 (2002)] 25 ml tetrahidrofuránnal készített és körülbelül –10 °C¹ra lehûtött ol55 datához cseppenként inert atmoszférában hozzáadjuk 3,12 g (12,80 mmol) 9¹borabiciklo[3.3.1]nonil (BBN) 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, miközben a reakcióelegy hõmérsékletét –10 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül –10 °C¹on, majd további 60 4 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük. 7
1
HU 007 042 T2
Ezután hozzáadunk 18 ml (3N) vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és a keverést még 1 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyhez ezután 4,0 g (17,1 mmol) 5¹bróm-2-fenil-piridint és 2,12 g (2,6 mmol) PdCl2 (dppf).CH2Cl2¹t adunk (dppf: 1,1’-bisz(difenil-foszfino)ferrocén). A keverést szobahõmérsékleten 18 órán keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet jeges vizes fürdõvel lehûtjük, majd cseppenként hozzáadunk 40 ml pH=7¹es pufferoldat és 30%¹os hidrogén-peroxid 2/1 arányú elegyet. A reakcióelegyet szobahõmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk és háromszor extraháljuk diklór-metánnal. A szerves fázisokat egyesítjük és egymás után mossuk vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és a szûrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etilacetát és ciklohexán 20/80 térfogatarányú elegyét használjuk. 2,9 g terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Op.: (°C): 118 °C. 1.2. 2¹(6¹Fenil-piridin-3¹il)-etán-amin 1,8 g (5,42 mmol) 1.1. lépésben elõállított fenil-metil-2-(6¹fenil-piridin-3¹il)-etil-karbamát 50 ml diklór-metánnal készített oldatát körülbelül 0 °C¹ra hûtjük, cseppenként hozzáadunk 9 ml 33%¹os ecetsavas hidrogénbromidot. A reakcióelegyet szobahõmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot diklór-metánnal és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felvesszük. A vizes fázist elválasztjuk, kétszer etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és a szûrletet vákuumban bepároljuk. 0,86 g terméket kapunk olaj formájában, ezt a következõ lépéshez további kezelés nélkül használjuk fel. 1.3. Etil-({[2¹(6¹fenil-piridin-3¹il)-etil]-amino}karbonil)-oxi-etil-acetát 0,85 g (4,29 mmol) 1.2. lépésben elõállított 2¹(6¹fenil-piridin-3¹il)-etán-amin és 1,25 g (5,58 mmol) etil-[(fenil-oxi-karbonil)-oxi]-etil-acetát és [lásd J. Med. Chem., 42, 277–290 (1999)] 40 ml toluollal készített oldatát 12 órán keresztül 60 °C¹on melegítjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahõmérsékletre lehûlni, az oldhatatlan részeket szûréssel elválasztjuk, és a szûrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30/70 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,06 g terméket kapunk olaj formájában. 1.4. 2¹(Metil-amino)-2-oxo-etil-2-(6¹fenil-piridin-3¹il)etil-karbamát 1,0 g (3,06 mmol) 1.3. lépésben elõállított etil({[2¹(6¹fenil-piridin-3¹il)-etil]-amino}-karbonil)-oxi-etilacetát 6 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 4,6 ml (9,17 mmol) 2 mólos tetrahidrofuránnal készített metil-amin-oldatot. A reakcióelegyet szobahõmérsékle-
2
ten 4 órán keresztül keverjük, majd vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán 95/5 térfogatarányú elegyét használjuk. Fehér szilárd anyagot 5 kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályosítunk. 0,510 g terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. LC¹MS: M+H=314. Op. (°C): 130–132 °C. 1H–NMR (CDCl ) d (ppm): 2,85 (d, 3H); 2,95 (t, 2H); 3 3,55 (q, 2H); 4,60 (s, 2H); 5,05 (széles s, 1H); 6,10 10 (széles s, 1H); 7,50 (m, 3H); 7,70 (m, 2H); 8,0 (d, 2H); 8,60 (s, 1H).
15
2. példa (56¹os számú vegyület) 2-(Metil-amino)-2-oxo-etil-4-(1H-indol-1¹il)-butilkarbamát
20 2.1. 1¹(4¹Bróm-butil)-1H-indol 2 g (17,07 mmol) 1H¹indol és 1,15 ml (51,22 mmol) 1,4-dibróm-bután 80 ml dimetil-formamiddal készített oldatát jeges vizes fürdõn lehûtjük, és kis részletekben 25 hozzáadunk 0,96 g (17,07 mmol) nátrium-hidroxidot. A hûtõfürdõt elvesszük, és a keverést szobahõmérsékleten 15 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel és etil-acetáttal felvesszük, a vizes fázist elválasztjuk, kétszer etil30 acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és a szûrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és ciklohexán 35 1/99 térfogatarányú elegyét használjuk. 3 g terméket kapunk sárga színû olaj formájában.
40
45
50
55
2.2. 3¹[4¹(1H-Indol-1¹il)-butil]-1,3-oxazolidin-2,4dion 3 g (11,90 mmol) 2.1. lépésben elõállított 1¹(4¹bróm-butil)-1H-indol, 2,41 g (23,80 mmol) 1,3-oxazolidin-2,4-dion [lásd J. Med. Chem., 34, 1538–1544 (1991)] és 2,74 g (23,80 mmol) 1,1,3,3-tetrametilguanidin 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát inert atmoszférában 14 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuum bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal és vízzel felvesszük, a vizes fázist elválasztjuk, kétszer etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és ciklohexán 10/90, majd 20/80 térfogatarányú elegyét használjuk. 2 g terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában.
2.3. 2¹(Metil-amino)-2-oxo-etil-4-(1H-indol-1¹il)butil-karbamát Az 1. példában, a 4. lépésben leírtak szerint járunk 60 el. 0,90 g (3,31 mmol) 2.2. lépés szerint elõállított 8
1
HU 007 042 T2
3¹[4¹(1H-indol-1¹il)-butil]-1,3-oxazolidin-2,4-dion és 5 ml (9,93 mmol) (2 mólos) tetrahidrofuránnal készített metil-amin-oldat mint kiindulási anyag felhasználásával, majd szilikagélen kromatográfiás eljárással végzett tisztítással, eluensként diklór-metán és metanol 98/2 térfogatarányú elegyét használva 0,70 g terméket kapunk amorf fehér szilárd anyag formájában. LC¹MS: M+H=304. Op. (°C): 64–67 °C. 1H–NMR (CDCl ) d (ppm): 1,50 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 3 2, 80 (d, 3H); 3,20 (q, 2H); 4,20 (t, 2H); 4,55 (s, 2H); 5,95 (széles s, 1H); 6,10 (széles s, 1H); 6,50 (d, 1H); 7,20 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,70 (d, 1H). 3. példa (71¹es számú vegyület) 2-Amino-2-oxo-etil-(5¹naft-1-il-pent-4-in-1¹il)karbamát
3.1. 5¹Naft-1-il-pent-4-in-1¹ol 0,59 g (7 mmol) 4¹pentin-1¹ol 3 ml acetonitrillel készített oldatát argonatmoszférában cseppenként hozzáadjuk 1,78 g (7 mmol) 1¹jód-naftalin, 1,48 ml (10,5 mmol) trietil-amin, 0,066 g (0,35 mmol) réz(I)-jodid és 0,147 g (0,21 mmol) di(trifenil-foszfin)-palládiumdiklorid (Ph 3 P) 2 PdCl 2 ) 4 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához. Az elegyet 3 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 4 g szilícium-dioxidot és szárazra pároljuk. A terméket szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként ciklohexán és etil-acetát 80/20, majd 60/40 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,22 g terméket kapunk sárga színû olaj formájában. 3.2. 5¹Naft-1-il-pent-4-in-1-il-metánszulfonát 1,2 g (5,71 mmol) 3.1. lépés szerint elõállított 5¹naft-1-il-pent-4-in-1¹ol és 1,6 ml (11,4 mmol) trietilamin 12 ml diklór-metánnal készített oldatát jeges fürdõn lehûtjük, cseppenként hozzáadjuk 0,85 g (7,42 mmol) metánszulfonil-klorid 5 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet 1 órán keresztül 0 °C¹on, majd 2 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük. Ezután 25 ml vizet és 75 ml diklór-metánt adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, 25 ml vízzel, majd 25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 1,68 g terméket kapunk narancs színû olaj formájában, amelyet közvetlenül használunk fel a következõ lépésben. 3.3. 3¹(5¹Naft-1-il-pent-4-in-1¹il)-1,3-oxazolidin-2,4dion 1,64 g (5,70 mmol) 3.2. lépés szerint elõállított 5¹naft-1-il-pent-4-in-1-il-metánszulfonátot és 0,72 g (7,1 mmol) 1,3-oxazolidin-2,4-diont feloldunk 9 ml tetrahidrofuránban. Hozzáadunk 1,3 g (11,4 mmol) 1,1,3,3-tetrametil-guanidint 3 ml tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet éjszakán át visszafolyató hûtõ alatt forraljuk, majd 25 ml etil-acetátot és 6 g szilícium-dioxi-
5
2
dot adunk hozzá. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként ciklohexán és etil-acetát 90/10, majd 80/20 és 70/30 térfogatarányú elegyét használjuk. 1,33 g terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Op. (°C):99–101 °C.
3.4. 2¹Amino-2-oxo-etil-(5¹naft-1-il-pent-4-in-1¹il)karbamát 0,75 g (2,56 mmol) 3.3. lépésben elõállított 3¹(5¹naft-1-il-pent-4-in-1¹il)-1,3-oxazolidin-2,4-diont feloldunk 18 ml 7 mólos metanolos ammóniaoldatban (126 mmol). Az elegyet éjszakán át szobahõmérsékle15 ten állni hagyjuk, majd 3 g szilícium-dioxidot adunk hozzá és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklórmetán és metanol 98/2, majd 96/4 és 94/6 térfogatarányú elegyét használjuk. A reakcióelegyet ezután etil20 acetát és diizopropil-éter elegyébõl átkristályosítjuk, és így 0,59 g terméket kapunk fehér kristályok formájában. LC¹MS: M+H=311. Op. (°C): 105–108 °C. 25 1H–NMR (CDCl3) d (ppm): 8,33 (d, 1H); 7,85 (m, 2H); 7,70–7,40 (m, 4H); 5,90 (széles m, 1H); 5,50 (széles m, 1H); 5,20 (széles m, 1H); 4,55 (s, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,70 (t, 2H); 1,95 (m, 2H). 10
30
4. példa (29¹es számú vegyület) 2-(Metil-amino)-2-oxo-etil-(3¹[3¹(4¹klór-fenil)izoxazol-5¹il]-propil)-karbamát
35
4.1. 3¹[3¹(4¹Klór-fenil)-izoxazol-5¹il]-propan-1¹ol 1,6 ml (11,5 mmol) trietil-amint hozzáadunk 1,18 ml 40 (12,6 mmol) pent-4-in-1¹ol és 2,0 g (10,5 mmol) 4¹klórN-hidroxi-benzolkarboximidoil-klorid [lásd J. Med. Chem. 41, 4556–4566 (1998)] 30 ml diklór-metánnal készített és jeges fürdõn lehûtött oldatához. A reakcióelegyet éjszakán át szobahõmérsékleten hagyjuk reagálni, 45 majd hozzáadunk 50 ml diklór-metánt és 70 ml vizet. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 70 ml vízzel, majd 70 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett 50 szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként ciklohexán és etil-acetát elegyét használjuk, 1,3 g (5,47 mmol) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. Op. (°C): 60–62 °C. 55 4.2. 3¹{3¹[3¹(4¹Klór-fenil)-izoxazol-5¹il]-propil}-1,3oxazolidin-2,4-dion 1,30 g (5,47 mol) 4.1. lépésben elõállított 3¹[3¹(4¹klór-fenil)-izoxazol-5¹il]-propan-1¹ol és 0,9 ml 60 (7,11 mmol) trietil-amin 70 ml diklór-metánnal készített 9
1
HU 007 042 T2
oldatát jeges fürdõn lehûtjük, cseppenként hozzáadunk 0,5 ml (6,0 mmol) metánszulfonil-kloridot. a reakcióelegyet ezután 2 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük, majd 70 ml vizet adunk hozzá, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 70 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves fázisokat 100 ml vízzel és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot feloldjuk 60 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 0,9 g (8,9 mmol) 1,3-oxazolidin-2,4-diont és 1,1 ml (8,7 mmol) 1,1,3,3-tetrametil-guanidint. Az elegyet éjszakán át 65 °C¹on melegítjük, majd 100 ml vízzel és 100 ml etil-acetáttal felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 80 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml vízzel, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 90,5/0,5 térfogatarányú elegyét használjuk, és így 1,0 g (3,1 mmol) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. 4.3. 2¹(Metil-amino)-2-oxo-etil-{3¹[3¹(4¹klór-fenil)izoxazol-5¹il]-propil}-karbamát 0,6 g (1,87 mmol) 4.2. lépésben elõállított 3¹{3¹[3¹(4¹klór-fenil)-izoxazol-5¹il]-propil}-1,3-oxazolidin-2,4-diont feloldunk 8 ml tetrahidrofurán és 15 ml metanol elegyében. Hozzáadunk 2,8 ml (5,6 mmol) 2 mólos tetrahidrofurános metil-amin-oldatot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahõmérsékleten reagáltatjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 98/2, majd 95/5 és 90/10 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket etil-acetát és metanol elegyébõl átkristályosítjuk, és így 0,49 g (1,4 mmol) fehér kristályt kapunk. LC¹MS: M+H=352. Op. (°C): 158–160 °C. 1H–NMR (CDCl ) d (ppm): 7,75 (d, 2H); 7,45 (d, 2H); 3 6,35 (s, 1H); 6,10 (széles s, 1H); 5,00 (széles s, 1H); 4,60 (s, 2H); 3,35 (m, 2H); 2,85 (m+d, 5H); 2,05 (m, 2H). 5. példa (20¹as számú vegyület) 2-(Metil-amino)-2-oxo-etil-(3¹[6¹(4¹klór-fenil)pirimidin-4¹il]-propil)-karbamát
5.1.1-(4¹Klór-fenil)-6-(tetrahidro-2H¹piran-2-il-oxi)hex-2-in-1¹ol 13,25 g (78,8 mmol) 2¹(pent-4-in-1-il-oxi)-tetrahidro2H¹pirán 130 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített argonatmoszférában –78 °C¹ra lehûtött oldatához cseppenként hozzáadunk 61,5 ml 1,6 mólos (98,4 mmol) hexánnal készített n¹butil-lítium-oldatot. A reakcióelegyet 1 órán keresztül –78 °C¹on keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 12,18 g (86,6 mmol)
2
4¹klór-benzaldehid 40 ml tetrahidrofuránnal készítette oldatát. Az elegyet még 2 órán keresztül keverjük –78 °C¹on, majd 0 °C¹ra melegítjük, és 300 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük. Az elegyet ezután 5 450 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist 50 ml vízzel, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként n¹hexán és etil-acetát 70/30 térfogat10 arányú elegyét használjuk. 16,64 g (53,88 mmol) terméket kapunk színtelen olaj formájában. 5.2.1-(4¹Klór-fenil)-6-(tetrahidro-2H-piran-2-il-oxi)hex-2-in-1¹on 16,60 g (53,7 mmol) 5.1. lépésben elõállított 15 1¹(4¹klór-fenil)-6-(tetrahidro-2H¹piran-2-il-oxi)-hex-2-in1¹ol oldatot cseppenként hozzáadunk 93 g (1,07 mol) mangán-dioxid 500 ml diklór-metánnal készített jeges fürdõn lehûtött szuszpenziójához. Az elegyet 1,5 órán 20 keresztül keverjük, majd celitszûrõn leszûrjük és diklórmetánnal öblítjük. A szûrletet bepároljuk, és így 16,3 g (53,1 mmol) terméket kapunk sárgás színû olaj formájában. 5.3. 4¹(4¹Klór-fenil)-6-[3¹(tetrahidro-2H¹piran-2-iloxi)-propil]-pirimidin 3,60 g (11, 73 mmol) 5.2. lépésben elõállított 1¹(4¹klór-fenil)-6-(tetrahidro-2H¹piran-2-il-oxi)-hex-2-in1¹on, 9,45 g (117 mmol) formamidin-hidroklorid és 25 g 30 (234 mmol) nátrium-karbonát 108 ml acetonitrillel és 0,1 ml vízzel készített szuszpenziója keverékét 40 °C¹on 5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután 600 ml vízzel és 400 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, 200 ml 35 vízzel és 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként n¹hexán és etil-acetát 70/30 térfogatarányú elegyét használjuk. 3,22 g (9,67 mmol) terméket 40 kapunk sárgás színû olaj formájában. 25
5.4. 3¹[6¹(4¹Klór-fenil)-pirimidin-4¹il]-propan-1¹ol 3,22 g (9,67 mmol) 5.3. lépés szerint elõállított 4¹(4¹klór-fenil)-6-[3¹(tetrahidro-2H¹piran-2-il-oxi)-pro45 pil]-pirimidint feloldunk 32 ml metanolban, és hozzáadunk 16 ml 4 N dioxánnal készített sósavoldatot. Az elegyet 1,5 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük, majd több részletben hozzáadunk 150 ml félig telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. A reakció50 elegyet 350 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist 50 ml vízzel és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,33 g (9,36 mmol) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. 55 Op. (°C): 75–76 °C. 5.5. 3¹{3¹[6¹(4¹Klór-fenil)-pirimidin-4¹il]-propil}-1,3oxazolidin-2,4-dion 0,111 g (0,44 mmol) 5.4. lépésben elõállított 60 3¹[6¹(4¹klór-fenil)-pirimidin-4¹il]-propan-1¹ol, 0,077 g 10
1
HU 007 042 T2
(0,76 mmol) 1,3-oxazolidin-2,4-dion és 0,235 g (0,89 mmol) trifenil-foszfin 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát jeges fürdõn lehûtjük, hozzáadunk 0,4 ml 40%¹os toluolos dietil-azo-dikarboxilátot (0,9 mmol). Az elegyet éjszakán át szobahõmérsékleten keverjük, majd etil-acetát és víz elegyével felvesszük. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 97/3 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,117 g (0,35 mmol) terméket kapunk szilárd anyag formájában. 5.6. 2¹(Metil-amino)-2-oxo-etil-{3¹[6¹(4¹klór-fenil)pirimidin-4¹il]-propil}-karbamát 0,113 g (0,34 mmol) 5.5. lépésben elõállított 3¹{3¹[6¹(4¹klór-fenil)-pirimidin-4¹il]-propil}-1,3-oxazolidin-2,4-diont újra feloldunk 4 ml etanol, 1 ml metanol és
2
1 ml diklór-metán elegyében. Hozzáadunk 2 ml (16 mmol) 8 mólos etanolos metil-amin-oldatot. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A szilárd maradékot dietil-éterrel 5 felvesszük, és így 0,127 g (0,34 mmol) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. LC¹MS: M+H=363. Op. (°C): 147–149 °C. 1H–NMR (CDCl ) d (ppm): 9,15 (s, 1H); 8,05 (d, 2H); 3 7,65 (s, 1H); 7,55 (d, 2H); 6,15 (széles s, 1H); 5,30 10 (széles s, 1H); 4,55 (s, 2H); 3,35 (m, 2H); 2,85 (m+d, 5H); 2,10 (m, 2H). Az alábbi 1. táblázat néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait tar15 talmazza. A táblázatban: – valamennyi vegyület szabad bázis formájában van, – i¹propil, n¹butil és t¹butil izopropil, lineáris butil és terc-butil-csoportot jelent.
1. táblázat
(I)
Vegyület száma
R1
[A]n
R7
R8
Op. °C (M+H)
136–138
1.
5-fenil-piridin-2-il
CH2
H
CH3
2.
5-fenil-piridin-2-il
(CH2)2
H
CH3
(314)
3.
6-fenil-piridin-3-il
(CH2)2
H
CH3
130–132
4.
6-fenil-piridazin-3-il
(CH2)2
H
CH3
159–161
5.
2-fenil-pirimidin-5-il
(CH2)2
H
CH3
125–127
6.
5-fenil-pirimidin-2-il
(CH2)2
H
CH3
150–152
7.
6-(4¹Cl-fenil)-pirimidin-4-il
(CH2)2
H
CH3
139–141
8.
6-(4¹CI-fenil)-2-metil-pirimidin-4-il
(CH2)2
H
CH3
140–142
9.
6-(4¹Cl-fenil)-2-(dimetil-amino)pirimidin-4-il
(CH2)2
H
CH3
131–133
10.
izokinolin-7-il
(CH2)2
H
CH3
134–136
11.
4-fenil-imidazol-1-il
(CH2)2
H
CH3
111–113
12.
2-fenil-oxazol-4-il
(CH2)2
H
CH3
94–98
13.
5-(4¹Cl-fenil)-izoxazol-3-il
(CH2)2
H
CH3
150–152
14.
3-(4¹Cl-fenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il
(CH2)2
H
CH3
125–127
15.
5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il
(CH2)2
H
CH3
131–135
16.
piridin-2-il
(CH2)3
H
H
114–115
17.
piridin-3-il
(CH2)3
H
H
105–107
18.
piridin-4-il
(CH2)3
H
H
161–162
19.
pirimidin-5-il
(CH2)3
H
H
119–121
20.
6-(4¹Cl-fenil)-pirimidin-4-il
(CH2)3
H
CH3
147–149
21.
6-(4¹Cl-fenil)-2-metil-pirimidin-4-il
(CH2)3
H
CH3
(377)
22.
6-(4¹Cl-fenil)-2-(dimetil-amino)pirimidin-4-il
(CH2)3
H
CH3
150–152
23.
kinolin-2-il
(CH2)3
H
H
117–119
24.
kinolin-4-il
(CH2)3
H
H
150–152
11
HU 007 042 T2
1. táblázat (folytatás) Vegyület száma
R1
[A]n
R7
R8
Op. °C (M+H)
25.
izokinolin-1-il
(CH2)3
H
H
123–124
26.
izokinolin-4-il
(CH2)3
H
H
154–156
27.
5-(4¹Cl-fenil)-izoxazol-3-il
(CH2)3
H
CH3
138–140
28.
3-(4¹Cl-fenil)-izoxazol-5-il
(CH2)3
H
H
176–178
29.
3-(4¹Cl-fenil)-izoxazol-5-il
(CH2)3
H
CH3
158–160
30.
3-(4¹fenil-fenil)-izoxazol-5-il
(CH2)3
H
CH3
198–200
31.
3-(naft-2¹il)-izoxazol-5-il
(CH2)3
H
CH3
143–145
32.
3-(4¹Cl-fenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il
(CH2)3
H
CH3
(365)
33.
4-fenil-imidazol-1-il
(CH2)3
H
CH3
96–98
34.
benzimidazol-1-il
(CH2)3
H
CH3
154–156
35.
piridin-2-il
(CH2)4
H
H
141–143
36.
piridin-3-il
(CH2)4
H
H
131–133
37.
piridin-4-il
(CH2)4
H
H
124–126
38.
pirimidin-5-il
(CH2)4
H
H
139–141
39.
6-(4¹Cl-fenil)-pirimidin-4-il
(CH2)4
H
CH3
101–103
40.
6-(4¹Cl-fenil)-2-metil-pirimidin-4-il
(CH2)4
H
CH3
118–120
41.
6-(4¹Cl-fenil)-2-ciklopropil-pirimidin4-il
(CH2)4
H
CH3
118–120
42.
6-(4¹Cl-fenil)-2-(dimetil-amino)pirimidin-4-il
(CH2)4
H
CH3
120–122
43.
kinolin-2-il
(CH2)4
H
H
131–133
44.
kinolin-4-il
(CH2)4
H
H
(302)
45.
izokinolin-1-il
(CH2)4
H
H
119–121
46.
izokinolin-4-il
(CH2)4
H
H
154–156
47.
5-(4¹Cl-fenil)-izoxazol-3-il
(CH2)4
H
CH3
130–132
48.
3-(4¹Cl-fenil)-izoxazol-5-il
(CH2)4
H
CH3
138–140
49.
3-(4¹fenil-fenil)-izoxazol-5-il
(CH2)4
H
CH3
193–195
50.
3-(naft-2¹il)-izoxazol-5-il
(CH2)4
H
CH3
158–160
51.
3-(4¹Cl-fenil)-1-metil-1H-pirazol-5-il
(CH2)4
H
CH3
144–146
52.
4-fenil-imidazol-1-il
(CH2)4
H
H
113–115
53.
4-fenilimidazol-1-il
(CH2)4
H
CH3
109–111
54.
benzimidazol-1-il
(CH2)4
H
CH3
114–116
55.
indol-1-il
(CH2)4
H
H
100–102
56.
indol-1-il
(CH2)4
H
CH3
64–67
57.
pirrolo[2,3¹b]piridin-1-il
(CH2)4
H
H
102–104
58.
pirrolo[2,3¹b]piridin-1-il
(CH2)4
H
CH3
52–54
59.
tetrahidroizokinolin-2-il
(CH2)4
H
CH3
(320)
60.
2-oxo-3,4-dihidrokinolin-1(2H)-il
(CH2)4
H
H
(320)
61.
2-oxo-3,4-dihidrokinolin-1(2H)-il
(CH2)4
H
CH3
(M+H) (334)
62.
piridin-2-il
(CH2)5
H
H
77–79
63.
piridin-4-il
(CH2)5
H
H
155–157
64.
pirimidin-5-il
(CH2)5
H
H
115–117
65.
kinolin-2-il
(CH2)5
H
H
(316)
66.
kinolin-4-il
(CH2)5
H
H
115–117
67.
izokinolin-1-il
(CH2)5
H
H
134–135
12
1
HU 007 042 T2
2
1. táblázat (folytatás) Vegyület száma
R1
[A]n
R7
R8
Op. °C (M+H)
(CH2)5
H
H
(316)
CºCCH2
H
H
132–134
68.
izokinolin-4-il
69.
naft-1-il
70.
naft-1-il
CºCCH2
H
CH3
107–109
71.
naft-1-il
CºC(CH2)3
H
H
105–108
72.
naft-1-il
CºC(CH2)3
H
CH3
73–76
73.
4-F-naft-1-il
CºC(CH2)3
H
CH3
96–98
74.
3-(piridin-3¹il)-izoxazol-5-il
(CH2)3
H
CH3
133–135
75.
3-(4¹metoxi-naft-1¹il)-izoxazol-5-il
(CH2)3
H
CH3
95–97
A találmány szerinti vegyületeket farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá abból a célból, hogy meghatározzuk FAAH (Fatty Acid amido Hydrolase) enziminhibitor-hatásukat. Az inhibitorhatást egy radioenzim vizsgálattal mutattuk ki, amely azon alapul, hogy mérjük az anandamid [etanol-amin 1¹3H] FAAH által bekövetkezõ hidrolízis termékét (etanol-amin [1¹3H]) [lásd Life Sciences, 56, 1999–2005 (1995) és Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283, 729–734 (1997)]. Egerek agyát (a kisagy kivételével) kivesszük és –80 °C¹on tároljuk. A membrán homogenátumokat közvetlenül felhasználáskor készítjük el úgy, hogy a szövetet homogenizáljuk politronnal 10 mmol¹os trisz-HCl pH=8¹as pufferban, amely tartalmaz 150 mmol NaCl¹ot és 1 mmol EDTA¹t. Az enzimes reakciót ezután 70 ml olyan pufferban végezzük, amely tartalmazza a zsírsav nélküli szarvasmarha-szérumalbumint (1 mg/ml). Ezután egymás után hozzáadjuk a különbözõ koncentrációjú vizsgálandó vegyületeket, az anandamidot [etanol-amin 1¹3H¹t] (fajlagos aktivitás 15–20 Ci/mmol) hideg anadamiddal 10 mmol-osra hígítva, és a membrán preparátumot (kísérletenként 400 mg fagyasztott szövet). Az enzimes reakciót 15 percen keresztül 25 °C¹on folytatjuk, majd 140 ml kloroform/metanol (2:1 arányú) elegy hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet 10 percen keresztül keverjük, majd 15 percen keresztül 3500 g¹vel centrifugáljuk. Az etanol-amin [1¹3H]¹t tartalmazó vizes fázisból 30 ml¹es aliquot mennyiséget folyadékszcintillációs eljárással megszámlálunk. Ilyen körülmények között a legaktívabb találmány szerinti vegyületek CI5 értéke (ez az a koncentráció, amely 50%-ban gátolja az FAAH kontrollenzim-aktivitást) 0,001 és 1 mmol közötti. Például a táblázatban szereplõ 68¹as számú vegyület CI50 értéke 0,267 mmol. Látható tehát, hogy a találmány szerinti vegyületek gátlóhatással rendelkeznek az FAAH enzimre. A találmány szerinti vegyületek in vivo aktivitását fájdalomcsillapító tesztben határoztuk meg. PBQ¹t (fenil-benzokinon, 2 mg/kg 0,9%¹os nátrium-klorid-oldatban, amely 5% etanolt tartalmaz) OF1 25–30 g¹os hímnemû egereknek történõ intraperitoneális (ip.) adagolása hasi csavarásokat vált ki; átlagosan az injekció utáni 5–15. percben 30 csavarást vagy összehúzódást.
20
25
30
35
40
45
50
55
60 13
A vizsgált vegyületeket orálisan (po.) vagy interaperitoneálisan (ip.) adagoljuk 0,5%¹os Tween 80¹ban szuszpendálva, 60 perccel vagy 120 perccel a PBQ adagolása elõtt. Ilyen körülmények között a leghatékonyabb találmány szerinti vegyületek 35–70%-kal csökkentik a PBQ által kiváltott csavarodások számát 1 és 30 mg/kg közötti dózistartományban. Például a táblázatban szereplõ 48¹as számú vegyület 53, illetve 62%-kal csökkenti a PBQ által kiváltott csavarodások számát 10 mg/kg dózisban orálisan adagolva 60 perccel, illetve 120 perccel korábban. Az FAAH enzim [lásd Chemistry and Physics of Lipids, 108, 107–121 (2000)] katalizálja különbözõ zsírsavak endogén amid- és észterszármazékai, például az N¹arachidonoil-etanol-amin (anandamid), az N¹palmitoil-etanol-amin, az N¹oleoil-etanol-amin, az oleamid vagy a 2¹arachidonoilglicerin hidrolízisét. Ezek a származékok különbözõ farmakológiai hatást fejtenek ki, kölcsönhatásba lépve többek között a kannabinoid és vanilloid receptorokkal. A találmány szerinti vegyületek blokkolják ezt a lebomlási utat, és növelik ezen endogén anyagok szöveti koncentrációját. Ezért felhasználhatók olyan betegségek megelõzésében és kezelésében, amelyekben szerepet játszanak az endogén kannabinoidok és/vagy bármely egyéb az FAAH enzimmel metabolizált szubsztrátok. Példaképpen az alábbi betegségeket és rendellenességeket említhetjük: a fájdalom, így a neurogén típusú akut vagy krónikus fájdalom: migrén, neuropátiás fájdalmak, beleértve a herpeszvírussal és a cukorbetegséggel társuló formákat; gyulladásos betegségekhez kapcsolódó akut vagy krónikus fájdalmak: artritisz, reumatoid artritisz, oszteoartritisz, spondilitisz, köszvény, érgyulladás, Crohn-betegség, irritálható bél szindróma; perifériás akut vagy krónikus fájdalmak; szédülés, hányás, hányinger, különösen a kemoterápiát követõ ilyen állapotok; táplálkozási viselkedészavarok, különösen a különféle anorexiák és kachexiák; neurológiai és pszichiátriai betegségek: remegés, diszkinézia, disztónia, görcsösség, kényszeres-rögeszmés viselkedések, Tourette-szindróma, különféle eredetû és fajtájú depresszió és szorongás formák, kedélyzavarok, pszichózisok;
1
HU 007 042 T2
akut és krónikus neurodegeneratív betegségek: Parkinson-kór, Alzheimer-kór, aggkori demencia, Huntington-kór, agyi ischaemiához és agyi és gerincvelõ sérülésekhez kapcsolódó sérülések; epilepszia; alvászavarok, beleértve az alvási apnoét; szív-érrendszeri betegségek, különösen magas vérnyomás, szívaritmiák, arteriosclerosis, szívroham, szívischaemiák; veseischaemia; rákok: bõr jóindulatú daganatai, papillómák és agydaganatok, prosztatadaganatok, agydaganatok (glioblasztómák, medullo-epitéliómák, medulloblasztómák, neuroblasztómák, embrionális eredetû daganatok, asztrocitómák, asztroblasztómák, ependiómák, oligodendrogliómák, plexus daganat, neuroepitéliómák, epifízis daganat, ependimoblasztóma, rosszindulatú meningiómák, szarkomatózisok, rosszindulatú melanómák, schwennómák); immunrendszeri rendellenességek, különösen autoimmun betegségek: pszoriázis, lupus erythematosus, kötõszöveti betegségek vagy kötõszövet gyulladások, Sjögren-szindróma, ízületi merevséget okozó spondilartritisz, differenciálatlan spondilartritisz, Behcet-betegség, hemolitikus autoimmun anémiák, sclerosis multiplex, amiotrófiás laterális sclerosis, amilózisok, átültetett szövetkilökõdés, plazmocita sejtvonalat befolyásoló betegségek; allergiás betegségek: azonnali vagy késleltetett hiperszenzibilitás, allergiás náthák vagy kötõhártyagyulladások, kontakt dermatitisz; parazita, vírus vagy baktérium okozta fertõzõ betegségek: AIDS, meningitisz, gyulladásos betegségek, különösen ízületi betegségek, artritisz, reumatoid artritisz, oszteoartritisz, spondilitisz, köszvény, érgyulladás, Crohn-betegség, irritálható bél szindróma, oszteoporózis, szembetegségek, szem-magas vérnyomás, glaukóma; tüdõbetegségek: légzõúti megbetegedések, hörgõ görcsök, köhögés, asztma, krónikus bronchitisz, légzõutak krónikus elzáródása, emfizéma; gyomor-bél betegségek: irritálható bél szindróma, gyulladásos bél rendellenességek, fekélyek, hasmenések; vizeletinkontinencia és hólyaggyulladás. Egy (I) általános képletû vegyület alkalmazása gyógyszerészetileg alkalmazható bázis, só, hidrát vagy szolvát formában a fent említett betegségek kezelésére szolgáló gyógyszer elõállítására a találmány elválaszthatatlan részét képezi. A találmány további tárgya gyógyszerek, amelyek tartalmaznak egy (I) általános képletû vegyületet vagy egy (I) általános képletû vegyület gyógyszerészetileg alkalmazható sóját, hidrátját vagy szolvátját. Ezek a gyógyszerek a gyógyászatban alkalmazhatók, különösen a fentebb említett betegségek kezelésénél. Egy további szempontból a találmány tárgya gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Ezek a gyógyszerkészítmények hatékony mennyiségû talál-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2
mány szerinti vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg alkalmazható sóját, hidrátját vagy szolvátját tartalmazzák, és adott esetben tartalmaznak egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivõanyagot. Az említett vivõanyagokat a kívánt gyógyszerészeti forma és adagolási mód szerint választjuk meg, a szakember által ismert szokásos vivõanyagok közül. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben, amelyek orális, szublingvális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, topikális, helyileg történõ, intratecális, intranazális, transzdermális, tüdõn át, szemen át vagy rektálisan történõ adagolásra alkalmasak, a fenti (I) általános képletû hatóanyagot vagy esetleg sóját, szolvátját vagy hidrátját egységnyi adagolási mennyiségben adagolhatjuk szokásos gyógyszerészeti vivõanyagokkal összekeverve állatoknak és embernek a fenti betegségek vagy rendellenességek megelõzésére vagy kezelésére. Az alkalmas adagolási egységformák közé tartoznak az orális formák, így a tabletta, lágy vagy kemény kapszula, por, granulátum, rágógumi, és az orális oldatok, szuszpenziók, valamint a szublingvális, bukkális, intratracheális, intraokuláris, intranazális, inhalációval történõ és szubkután adagolásra alkalmas formák, továbbá az intramuszkuláris vagy intravénás, valamint rektális vagy vaginális adagolásra alkalmas formák. Helyi alkalmazáshoz a találmány szerinti vegyületeket krémekben, kenõcsökben vagy folyadékokban adagolhatjuk. Például egy tabletta formájú találmány szerinti vegyület adagolására alkalmas egységforma az alábbi komponenseket tartalmazhatja: Találmány szerinti vegyület 50,0 mg Mannit 223, 75 mg Kroszkarmellóz-nátrium 6,0 mg Kukoricakeményítõ 15,0 mg Hidroxi-propil-metil-cellulóz 2,25 mg Magnézium-sztearát 3,0 mg Az említett egységnyi formákat úgy adagoljuk, hogy a gyógyszerészeti formától függõen testtömegkg-onként naponta 0,01–20 mg hatóanyagot tudjunk adagolni. Elõfordulhatnak egyedi esetek, amelyekben ennél magasabb vagy alacsonyabb dózis megfelelõ, ezek a dózisok is a találmány körébe tartoznak. A gyakorlatban az egyes betegeknek legmegfelelõbb dózist az orvos határozza meg, az adagolás módja, a beteg testtömege és reakciója alapján.
50 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) általános képletû vegyület 55
60 14
(I),
1
HU 007 042 T2
ahol A jelentése egy vagy több X, Y és/vagy Z csoport; X jelentése metiléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1–6 szénatomos alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkil- vagy (3–7 szénatomos cikloalkil)-(1–3 szénatomos alkilén)-csoporttal; Y jelentése 2 szénatomos alkeniléncsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1–6 szénatomos alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkilvagy (3–7 szénatomos cikloalkil)-(1–3 szénatomos alkilén)-csoporttal; vagy egy 2 szénatomos alkiniléncsoport; Z jelentése egy alábbi képletû csoport:
5
10
15
20 m értéke 1 és 5 közötti egész szám; p és q értéke egész szám, amelyeket úgy definiálunk, hogy p+q értéke 1 és 5 közötti egész szám; n értéke 1 és 7 közötti egész szám; R1 jelentése R2 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R3 és/vagy R4 csoporttal; R2 jelentése egy következõk közül választott csoport: piridinil¹, pirimidinil¹, piridazinil¹, pirazinil¹, triazinil¹, pirrolil¹, furanil¹, tienil¹, imidazolil¹, oxazolil¹, tiazolil¹, pirazolil¹, izoxazolil¹, izotiazolil¹, oxadiazolil¹, tiadiazolil¹, triazolil¹, tetrazolil¹, naftil¹, kinolinil¹, tetrahidrokinolinil¹, izokinolinil¹, tetrahidroizokinolinil¹, 2¹oxo3,4-dihidrokinolinil, 1¹oxo-3,4-dihidroizokinolinil¹, kinazolinil¹, kinoxalinil¹, ftalazinil¹, cinnolinil¹, naftiridinil¹, benzo-furanil¹, dihidrobenzo-furanil¹, benzo-tienil¹, dihidrobenzo-tienil¹, indolil¹, indolinil¹, indazolil¹, izoindolil¹, benzimidazolil¹, benzoxazolil¹, benzizoxazolil¹, benzo-tiazolil¹, benzizotiazolil¹, benzo-triazolil¹, benzoxadiazolil¹, benzo-tiadiazolil¹, pirrolopiridinil¹, furopiridinil¹, tienopiridinil¹, imidazopiridinil¹, oxazolopiridinil¹, tiazolopiridinil¹, pirazolopiridinil¹, izoxazolopiridinil¹, izotiazolo-piridinil-csoport; R3 jelentése halogénatom, ciano¹, nitro¹, 1–6 szénatomos alkil¹, 1–6 szénatomos alkoxi¹, hidroxil¹, 1–6 szénatomos tioalkil¹, 1–6 szénatomos fluor-alkil¹, 1–6 szénatomos fluor-alkoxi¹, 1–6 szénatomos fluor-tioalkil-csoport vagy egy következõ általános képletû csoport: NR5R6, NR5COR6, NR5CO2R6, NR5SO2R6, COR5, CO2R5, CONR5R6, SO2R5, SO2NR5R6, –O¹(1–3 szénatomos alkilén)-O-csoport; R4 jelentése fenil¹, fenil-oxi¹, benzil-oxi¹, naftil¹, piridinil¹, pirimidinil¹, piridazinil¹, pirazinilcsoport; az egy vagy több R4 csoport szubsztituálva lehet egy vagy több azonos vagy egymástól eltérõ R3 csoporttal; R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport, vagy az azokat hordozó egy vagy több atommal gyûrûs csoportot alkot a következõk közül: azetidin¹, pirrolidin¹, piperidin¹, morfolin¹, tiomorfolin¹, azepin- vagy
25
30
35
40
45
50
2
piperazincsoport, amely gyûrû adott esetben szubsztituálva van egy 1–6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoporttal; R7 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport; R8 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkil- vagy (3–7 szénatomos cikloalkil)-(1–3 szénatomos alkilén)-csoport; bázis, savval alkotott addíciós só, hidrát- vagy szolvátállapotban. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy A jelentése egy vagy több X és/vagy Y csoport; X jelentése metiléncsoport; Y jelentése 2 szénatomos alkiniléncsoport; n értéke 1 és 5 közötti egész szám; R1 jelentése R2 csoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy több R3 és/vagy R4 csoporttal; R2 jelentése egy következõk közül választott csoport: piridinil¹, pirimidinil¹, piridazinil¹, imidazolil¹, oxazolil¹, pirazolil¹, izoxazolil¹, oxadiazolil¹, naftil¹, kinolinil¹, izokinolinil¹, dihidroizokinolinil¹, 2¹oxo-3,4-dihidrokinolinil¹, indolil¹, benzimidazolil¹, pirrolopiridinilcsoport; R3 jelentése halogénatom, 1–6 szénatomos alkilcsoport, 1–6 szénatomos alkoxicsoport vagy NR5R6 általános képletû csoport, R4 jelentése fenil¹, naftalinil- vagy piridinilcsoport; az egy vagy több R4 csoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy több azonos vagy egymástól eltérõ R3 csoporttal; R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül 1–6 szénatomos alkilcsoport, R7 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport; R8 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkil¹, 3–7 szénatomos cikloalkil- vagy (3–7 szénatomos cikloalkil)-(1–3 szénatomos alkilén)-csoport; bázis, savval alkotott addíciós só, hidrát- vagy szolvátállapotban. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése egy következõk közül választott csoport: piridinil¹, pirimidinil¹, oxazolil¹, izoxazolil¹, naftil¹, kinolinil¹, izokinolinilcsoport. 4. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy R7 jelentése hidrogénatom; R8 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport; bázis, savval alkotott addíciós só, hidrátvagy szolvátállapotban. 5. Eljárás az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület elõállítására, amely tartalmazza azt a lépést, amely abból áll, hogy a (IV) általános képletû karbamát-észtert
55
60 15
(IV)
1
HU 007 042 T2
a képletben A, n, R1 és R7 jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypont szerinti (I) képletben, és R jelentése metilvagy etilcsoport, egy R8NH2 általános képletû aminnal végzett aminolízissel, a képletben R8 jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypontban az (I) képletben, átalakítjuk. 6. Eljárás egy 1–4. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület elõállítására, amely tartalmazza azt a lépést, amely abból áll, hogy a (VII) általános képletû oxazolidin-dion-származékot
5
10
15 (VII) ahol A, n, R1 és R7 jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypont szerinti (I) képletben, aminolízissel egy R8NH2 általános képletû amin segítségével, ahol R8 jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypont szerinti (I) képletben, átalakítjuk. 7. (IV) általános képletû vegyület,
20
25
30 (IV) ahol A, n, R1 és R7 jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypont szerinti (I) képletben, és R jelentése metilvagy etilcsoport, az alábbi vegyületek kivételével: – etil-2-[({[2¹(5¹hidroxi-1H-indol-3¹il)-etil]-amino}karbonil)-oxi]-propanoát; – etil-2-[({[2¹[5¹(fenil-metoxi)-1H-indol-3¹il]-etil}-amino)-karbonil]-oxi]-propanoát. 8. (VII) általános képletû vegyület,
35
40
45
(VII) ahol A, n, R1 és R7 jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypont szerinti (I) képletben, az alábbi vegyületek kivételével: – 2¹[2¹(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)-etil]-1-metilpiridinium-jodid; – 2¹[2¹(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)-etil]-5-etil-1-metilpiridinium-jodid; – 4¹[2¹(2,4-dioxo-3-oxazolidinil]-etil]-1-metilpiridinium-jodid; – 5¹metil-3-[2¹(4¹piridinil)-etil]-2,4-oxazolidindionhidroklorid;
50
55
60
2
– 5¹metil-3-[2¹(2¹piridinil)-etil]-2,4-oxazolidindionhidroklorid; – 3¹(5¹imidazo[1,2¹a]-piridin-5-il-pentil)-2,4oxazolidindion; – 3¹[2¹(5¹metil-4-tiazolil)-etil]-2,4-oxazolidindion; – 3¹[2¹(1H-pirrol-2¹il)-etil]-2,4-oxazolidindion; – 3¹[2¹(2¹tienil)-etil]-2,4-oxazolidindion; – 3¹[3¹(2¹tienil)-propil]-2,4-oxazolidindion; – 3¹[4¹(2¹tienil)-butil]-2,4-oxazolidindion; – 5¹metil-3-[2¹(2¹tienil)-etil]-2,4-oxazolidindion; – 5¹etil-3-[2¹(2¹tienil)-etil]-2,4-oxazolidindion; – 3¹[2¹(3¹tienil)-etil]-2,4-oxazolidindion; – 3¹[2¹(5¹metil-2-tienil)-etil]-2,4-oxazolidindion; – 3¹[2¹(5¹acetil-2-tienil)-etil]-2,4-oxazolidindion; – 3¹[2¹(5¹bróm-2-tienil)-etil]-2,4-oxazolidindion; – 5¹[2¹(2,4-dioxo-3-oxazolidinil)-etil]-2-tiofénkarboxaldehid; – 3¹[3¹(1¹indolinil)-propil]-2,4-oxazolidindion; – 3¹[3¹(1¹indolinil)-propil]-5-metil-2,4oxazolidindion; – 3¹[2¹(2¹piridinil)-etil]-2,9-oxazolidindion; – 3¹[2¹(5¹etil-2-piridinil)-etil]-5-metil-2,4oxazolidindion; – 5¹etil-3-[2¹(5¹etil-2-piridinil)-etil]-2,4oxazolidindion; – 3¹[2¹(5¹etil-2-piridinil)-etil]-5-izopropil-2,4oxazolidindion; – 3¹[2¹(4¹piridinil)-etil]-2,4-oxazolidindion; – 5¹etil-3-[2¹(4¹piridinil)-etil]-2,4-oxazolidindion: – 5¹etil-3-[2¹(2¹piridinil)-etil]-2,4-oxazolidindion; – 5¹izopropil-3-[2¹(4¹piridinil)-etil]-2,4oxazolidindion; – 5¹izopropil-3-[2¹(2¹piridinil)-etil]-2,4oxazolidindion; – 3¹[2¹(5¹etil-2-piridinil)-etil]-2,4-oxazolidindion. 9. Gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz legalább egy az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületet bázis vagy gyógyszerészetileg alkalmazható só, hidrát- vagy szolvátállapotban, és tartalmaz adott esetben egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható vivõanyagot. 10. Egy 1–4. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület, bázis vagy gyógyszerészetileg alkalmazható só, hidrát- vagy szolvátállapotban, gyógyszerként történõ alkalmazásra. 11. Egy 1–4. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület alkalmazása, bázis vagy gyógyszerészetileg alkalmazható só, hidrát- vagy szolvátállapotban, az alábbiak megelõzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszer elõállítására: akut vagy krónikus fájdalmak, szédülés, hányinger, hányás, táplálkozási viselkedészavarok, neurológiai és pszichiátriai betegségek, akut vagy krónikus neurodegeneratív betegségek, epilepszia, alvászavarok, szív-érrendszeri megbetegedések, veseischaemia, rákok, immunrendszeri rendellenességek, allergiás betegségek, paraziták, vírusok vagy baktériumok okozta fertõzõ betegségek, gyulladásos betegségek, oszteoporózis, szembetegségek, tüdõbetegségek, gyomor-bél rendszeri betegségek és vizeletinkontinencia.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest