!HU000003189T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 003 189
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 750852 (22) A bejelentés napja: 2003. 07. 28. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20030750852 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1524968 A2 2004. 02. 05. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1524968 B1 2007. 12. 26.
(51) Int. Cl.: A61K 9/50 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 04010983 PCT/FR 03/02382
(30) Elsõbbségi adatok: 20020009532 2002. 07. 26.
(73) Jogosult: Flamel Technologies, Vénissieux (FR)
FR
(72) Feltalálók: Guimberteau, Florence, Montussan (FR); Castan, Catherine, Orlienas (FR); Meyrueix, Rémi, Lyon (FR) (54)
(74) Képviselõ: Baranyi Éva, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Nagyszámú mikrokapszulából álló orálisan adagolandó gyógyszerkészítmény rosszul oldódó hatóanyagok nyújtott hatóanyag-leadására
HU 003 189 T2
(57) Kivonat A találmány tárgya mikrokapszulák, amelyek lehetõvé teszik legalább egy rosszul oldódó hatóanyag – amelynek oldhatósága vízben 25 °C¹on kisebb, mint 10 g/l – módosított felszabadulását, amelyek orálisan adagolandók, és amelyek: – egyenként egy egy vagy több hatóanyagot tartalmazó magból és egy bevonófilmbõl állnak, amely bevonófilm a magra van felvive, és szabályozza az egy vagy több hatóanyag nyújtott leadását, – átlagos átmérõjük kisebb, mint 1000 mikron, elõnyösen 800 és 50 mikron közötti, különösen elõnyösen 600 és 100 mikron közötti, – az egyes mikrokapszulák bevonófilmje az alábbi komponenseket tartalmazza: – I. legalább egy, a gyomor-bél rendszer folyadékaiban oldhatatlan (P1) filmképzõ polimer, – II. legalább egy vízben oldódó (P2) polimer, – III. legalább egy lágyítószer (PL),
– IV. és adott esetben legalább egy kenõhatású felületaktív anyag (TA); azzal jellemezve, hogy: – bevonófilmjük legalább 3 tömeg% szárazanyagot, elõnyösen legalább 5 tömeg% szárazanyagot tesz ki a teljes tömegre vonatkoztatva, – a mag tartalmaz legalább egy hatóanyagot és legalább egy oldódást elõsegítõ szert, amelynek jellegzetessége, hogy amint vizes oldatba viszik, 37 °C¹on 20 tömeg% koncentrációban, a hatóanyag oldhatóságát több mint 50%-kal növeli, – az egy vagy több, a magban a hatóanyaggal együtt jelen lévõ oldhatóságot elõsegítõ szer a magnak, amelybe beépült, olyan tulajdonságokat biztosít, hogy a szabad (nem bevont) mag viselkedése egy adott oldódási tesztben (TD) az alábbi: a hatóanyag 80%-ának felszabadulása kevesebb mint két óra alatt, elõnyösen kevesebb mint egy óra alatt.
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 2 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 003 189 T2
A találmány alacsony oldhatóságú gyógyszerészeti hatóanyagok módosított felszabadulására vonatkozik. A leírásban a „módosított felszabadulás” kifejezés jelenti mind azt az esetet, amikor az egy vagy több hatóanyag felszabadulása azonnal megkezdõdik, amikor a gyógyszerészeti forma az oldóközeggel (in vivo vagy in vitro) érintkezik, mind azt az esetet, mikor az egy vagy több hatóanyag felszabadulása csak egy elõre meghatározott idõ után kezdõdik, amely idõ lehet például fél órától több óráig. Így a találmány értelmében a felszabadulás meghosszabbítása az egy vagy több hatóanyag 50%¹a felszabadulásának idejének felel meg, ami rendszerint több óra, és lehet például 0,25 és 20 óra között. Az „alacsony oldhatóság” kifejezés olyan hatóanyagokra vonatkozik, amelyek vízoldhatósága 25 °C¹on kisebb, mint 10 g/l. Közelebbrõl, a találmány alacsony oldhatóságú hatóanyagok nyújtott felszabadulásával rendelkezõ gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amely készítmény nagyszámú mikrokapszulából áll, a mikrokapszulák egy, az alacsony oldódással rendelkezõ hatóanyagot tartalmazó magból és egy, a hatóanyag felszabadulását szabályozó polimerréteg bevonatból állnak. A módosított hatóanyag-felszabadító különbözõ rendszerek közül különösen elõnyösek azok a módosított hatóanyag-felszabadítású gyógyszerészeti rendszerek, amelyek 1000 mikronnál kisebb átlagos átmérõjû tartály típusú nagyszámú mikrokapszulából állnak. Ezekben a rendszerekben ugyanis az adagolandó egy vagy több hatóanyag dózisa nagyszámú mikrokapszulában (rendszerint 500 mg dózis és 400 mikron átmérõ esetén 10 000 darab) oszlik el, és ezért az ilyen típusú rendszer az alábbi vele együtt járó elõnyökkel rendelkezik: – Különbözõ módosított hatóanyag-leadással rendelkezõ mikrokapszulák elegyének alkalmazásával lehetõség van többféle felszabadulási görbével rendelkezõ hatóanyag-leadási profilok megvalósítására, vagy olyanokéra, amelyek a különbözõ frakciók szabályozását biztosítják oly módon, hogy a hatóanyag plazmakoncentrációja állandó érték maradjon. – A gyomorürítés változékonysága kisebb, mivel az ürítés ilyenkor nagyon nagyszámú részecskén megy végbe, és ezért statisztikailag jobban reprodukálható. – Elkerülhetõ, hogy a szövetek nagy hatóanyagdózissal érintkezzenek („dose dumping”). Ugyanis az egyes mikrokapszulák csak nagyon kevés egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak. Ily módon csökkenthetjük annak a kockázatát, hogy a szövetek az egy vagy több agresszív hatóanyag helyi koncentrációnövekedésétõl károsodjanak. – Lehetõvé válik több gyógyszerészeti forma kombinálása (azonnali és/vagy késleltetett és/vagy nyújtott hatóanyag-leadás), amelyek az ilyen „multimikrokapszulás” rendszerekben egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak. – Nem indul meg a hatóanyag bomlása.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
– A mikrokapszuláknak a gyomor-bél rendszer felsõ részeiben való tartózkodási ideje meghosszabbodhat, ami biztosítja az egy vagy több hatóanyagnak az abszorpciós ablakok elõtti elhaladása idõtartamának növelését, és ily módon maximálissá teszi az egy vagy több hatóanyag biohasznosulását. Abban az esetben azonban, amikor a hatóanyag oldhatósága gyenge, az ilyen módosított hatóanyag-leadású mikrorészecskeforma megvalósítása nagy nehézségekbe ütközik. Az egyes mikrokapszulákat körbevevõ bevonófilmen keresztül történõ hatóanyag-diffúzió annak a gradiensnek a hatására megy végbe, amely a mikrokapszula belsõ és külsõ része közötti oldott hatóanyagkoncentráció között van. Más szavakkal, a hatóanyag ozmózisnyomás-különbsége a mikrokapszula belsõ és külsõ része között az, amely a hatóanyag-felszabadulás motorja. A hatóanyag belsõ koncentrációja a telítettségi koncentráció. A hatóanyag külsõ koncentrációja pedig szokásos körülmények között elhanyagolható (úgynevezett „sink”). A hatóanyag-felszabadulás motorja tehát közvetlenül kapcsolódik a hatóanyag telítettségi koncentrációjához, vagyis oldhatóságához. A kevéssé oldható hatóanyagok esetén a hatóanyag telítettségi koncentrációja alacsonyabb, és a hatóanyag kifelé történõ diffúziója tehát a priori nagyon lassú akkor is, ha a bevonófilm nem vastag. Mindenesetre a kis vastagságú bevonófilmek esetében az alábbi nehézségekbe ütközünk: (a) A nagyon vékony bevonófilm felvitele nem szabályos: hiányok váltakoznak túl vastag részekkel, és a hatóanyag-felszabadulás ezért nem lesz nyújtott. (b) A nagyon vékony bevonat ipari elõállításának szabályozása nagyon nehézzé válik, és ezért kevéssé reprodukálható az eljárás. Egyébként a vastagabb bevonófilmek esetén a hatóanyag-felszabadulás rendkívül lassú, sõt akár nem is történik meg. Egy rosszul oldódó hatóanyag felszabadulásának módosításával járó nehézség ad magyarázatot arra, hogy miért annyira csekély a mai napig javasolt mûszaki megoldások száma. Gyógyszerészeti rendszerekkel kapcsolatban, amelyek szilárdak és multimikrokapszulásak, ismertek azok, amelyekben nagyszámú részecske vagy mikrokapszula van, amelyek valamennyien hatóanyagot tartalmaznak, és be vannak vonva például egy etil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), magnézium-sztearát és ricinusolaj összetételû bevonóréteggel. Ilyen rendszert ismertetnek a PCT WO–96/11675 számú szabadalmi bejelentésben. Az ilyen mikrokapszulatartályok a számosságukból eredõen azzal az elõnnyel rendelkeznek, hogy a gyomor ürítési idõ szabályosabb és reprodukálható. Ezenkívül méretük, amely 50 és 1000 mm közötti, valamint a bevonatok jellemzõi lehetõvé teszik, hogy a gyomor-bél rendszer felsõ részeiben hosszabb ideig tartózkodjanak, következésképpen az egy vagy több hatóanyag felszívódása fennmaradjon a vékonybélben
1
HU 003 189 T2
való tartózkodás teljes vagy részleges ideje alatt. A WO–96/11675 számú dokumentum szerinti multimikrokapszulás gyógyszerészeti rendszer azonban tökéletesítésre szorul az orálisan adagolandó, rosszul oldódó hatóanyagok szempontjából, mivel nem javasol megoldást az ilyen rosszul oldódó hatóanyagnak egy elegendõen vastag bevonófilmen, például többmikronos bevonófilmen keresztül történõ diffúziójának problémájára. Ami a technika állását illeti, a rosszul oldódó hatóanyagok módosított leadásával rendelkezõ mikrokapszulákkal kapcsolatban mindenekelõtt meg kell említenünk a PCT WO–99/49846 számú szabadalmi bejelentést, amelyben olyan gyógyszerészeti készítményt írnak le, amely mikronnál kisebb (0,05–10 mm) méretû részecskékbõl áll, és egy rosszul oldódó hatóanyagot egy foszfolipidvegyülettel, egy felületitöltés-módosító vegyülettel és egy blokkpolimerrel kombinál. Ennek a készítménynek az a célja, hogy javítsa a hatóanyag biohasznosulását és stabilitását, és ez injektálható formáknál vagy olyan formáknál alkalmazható, amelyek szemen keresztül vagy orron keresztül adagolandók. Nyújtott hatóanyag-leadású formát csak intramuszkuláris injekció esetében kapnak. A PCT WO–00/18374 számú szabadalmi bejelentésben az elõzõhöz hasonló jellegû találmányt ismertetnek: a szubmikron méretû (<1000 nm) formában lévõ hatóanyagot úgy stabilizálják, hogy egy, a részecskék felületére kapcsolódó vegyületet alkalmaznak, és egy polimerrel keverik. Ezt a keveréket azután szemcse vagy pellet formájúvá alakítják, és adott esetben tablettává alakítják. A hatóanyag gyorsan oldódik, és a méretcsökkenésnek köszönhetõ biohasznosulás teszi lehetõvé, hogy hosszú ideig hatékony plazmakoncentrációt érnek el. A GB–2 202 143 számú szabadalmi bejelentésben 0,5 mm¹nél, elõnyösen 0,8 mm¹nél nagyobb átmérõjû szferoidokat ismertetnek, amelyek a gyengén oldódó hatóanyagot 70–99,5% mikrokristályos cellulózban diszpergálva tartalmazzák. Ez a mátrixforma nem igényel olyan bevonatot, amely a hatóanyag felszabadulását szabályozza. A JP–8073345 számú szabadalmi bejelentésben filmmel bevont granulátumból álló, szabályozott hatóanyag-leadású rendszert ismertetnek. A granulátum semleges pH¹nál rosszul oldódó hatóanyagot és szervetlen savakat tartalmaz. A rendszer tehát olyan megoldást javasol, amely kizárólag rosszul oldódó bázisos hatóanyagok esetében felel meg. Végül az EP–B–0 249 587 számú európai szabadalmi leírásban olyan szilárd készítményrõl van szó, amely egy rosszul oldódó (<0,1 tömeg%) hatóanyag lassú hatóanyag-felszabadulását teszi lehetõvé. Ez a szabályozott leadású készítmény elõfordulhat kapszula formában, amely bevonattal ellátott szemcsékbõl áll. A szemcsék tartalmazzák a rosszul oldódó hatóanyagot és egy oldódást elõsegítõ szert, amely a Cremophor® RH 40 nevû kereskedelmi termék [hidrogénezett polietoxilezett ricinusolaj:40 etilén-oxid motívummal, továbbá tartalmaz egyéb adalékokat, így poli(vinil-pirrolidon)¹t,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
cellulózt, keményítõt és laktózt]. Ezeket a 700 és 1120 mm közötti méretû szemcséket etil-cellulózból álló bevonóréteggel vonják be, amely lehetõvé teszi a hatóanyag-felszabadulás szabályozását. A szemcsék komponensei, a poli(vinil-pirrolidon), a cellulóz, a kukoricakeményítõ és a laktóz tûnnek a hidrofil gélrendszer elemeinek, amely az EP–B–0 249 587 szerinti gyógyszerészeti forma. Ezek a kapszulák tehát a bevonórétegükben csak egyetlen komponenst (etil-cellulóz) tartalmaznak, ami korlátozza a hatóanyag-felszabadulás módosításában betöltött lehetõségeiket. Különösen kétséges, hogy egy kizárólag etil-cellulózból álló bevonóréteg (amelyrõl ismert, hogy átnemeresztõ filmet képez) lehetõvé teszi egy rosszul oldódó hatóanyag-felszabadítását, mégpedig szabályozottan és iparilag reprodukálhatóan, például néhány órán keresztül. Az említett szabadalmi bejelentések egyike sem ismertet olyan tartály vagy mikrokapszula típusú mikrorészecskéket, amelyeknél a rosszul oldódó hatóanyag nyújtott leadását egy olyan membránon keresztül történõ diffúzióval szabályozzák, amelynek vastagsága elegendõen nagy a szabályozott áteresztéshez, és ipari méretekben reprodukálható. Ugyancsak nem tartalmaznak ezek a dokumentumok utalást arra, hogy hogyan lehetne egy ilyen rendszert elõállítani. A technika állása ezen hiányosságát figyelembe véve a jelen találmány egyik lényeges célja olyan rosszul oldódó hatóanyag(ok) módosított felszabadulására alkalmas forma kialakítása, amely nagyszámú mikrokapszulából áll, ahol az egyes mikrokapszulák egy, a hatóanyagot tartalmazó és egy bevonófilmmel bevont magból állnak. A találmány további célja nagyszámú rosszul oldódó hatóanyag tartály típusú mikrokapszula az egy vagy több hatóanyag orális adagolására, ahol a mikrokapszula bevonófilmjének vastagsága elegendõ a szabályozott permeabilitás biztosításához, és ipari méretekben reprodukálható. A találmány egy további lényeges célja nagyszámú rosszul oldódó hatóanyagot vagy hatóanyagokat tartalmazó mikrokapszula kialakítása, amelynek mérete 1000 mm-nél kisebb. A találmány további célja orálisan adagolandó gyógyszerészeti forma kialakítása, amely nagyszámú (például több ezer körüli) mikrokapszulából áll, ahol ez a számosság biztosítja statisztikailag a hatóanyagnak a teljes gyomor-bél rendszerben való tartózkodása jól reprodukálható kinetikáját oly módon, hogy az eredmény a biohasznosulás jobb szabályozhatósága, vagyis nagyobb hatékonyság. A találmány további lényeges célja nagyszámú rosszul oldódó hatóanyag-mikrokapszulák az egy vagy több hatóanyag orális adagolására, nyújtott és/vagy esetleg késleltetett hatóanyag-leadási profil szerint, oly módon, hogy a t1/2 hatóanyag-felszabadulási félidõ 0,25 és 20 óra közötti legyen. A találmány további lényeges célja olyan módosított hatóanyag-leadású orális forma kialakítása, amelyben az egy vagy több hatóanyag nagyszámú részecske formában van, amelyek egyedileg vannak bevonva,
1
HU 003 189 T2
így mikrokapszulákat alkotnak, és amelyeknél lehetõség van több hatóanyag multimikrokapszulás elegyítésére, amelyek külön-külön eltérõ felszabadulási idõvel rendelkeznek. Egyebek között a fenti célokat tekintve dolgoztunk ki egy olyan multimikrokapszulás gyógyszerészeti rendszert, amely a rosszul oldódó hatóanyag nyújtott leadását biztosítja: – amely lehetõvé teszi a hatóanyag-felszabadulás félidejének 0,5 és 20 óra közé történõ szabályozását, – amely reprodukálható és iparilag könnyen megvalósítható, annak köszönhetõen, hogy a bevonófilm tömegaránya a részecske tömegéhez nagyobb, mint 3 tömeg% szárazanyagban, elõnyösen nagyobb, mint 5 tömeg% szárazanyagban, különösen elõnyösen 3 és 40 tömeg% közötti szárazanyagban kifejezve. Ennek érdekében számos kísérletet végeztünk, majd sikerült felismernünk különös szerkezetû mikrokapszulákat, amelyekkel többek között a fent említett célok teljesíthetõk. A találmány tárgya tehát mikrokapszulák, amelyek lehetõvé teszik legalább egy rosszul oldódó hatóanyag módosított felszabadulását, amelyek orálisan adagolandók, és amelyek: – egyenként egy egy vagy több hatóanyagot tartalmazó magból és egy bevonófilmbõl állnak, amely bevonófilm a magra van felvive, és szabályozza az egy vagy több hatóanyag nyújtott leadását, – átlagos átmérõjük kisebb, mint 1000 mikron, elõnyösen 800 és 50 mikron közötti, különösen elõnyösen 600 és 100 mikron közötti, – az egyes mikrokapszulák bevonófilmje az alábbi komponenseket tartalmazza: – I. legalább egy, a gyomor-bél rendszer folyadékaiban oldhatatlan (P1) filmképzõ polimer, – II. legalább egy vízben oldódó (P2) polimer, – III. legalább egy lágyítószer (PL), – IV. és adott esetben legalább egy kenõhatású felületaktív anyag (TA); azzal jellemezve, hogy: – bevonófilmjük legalább 3 tömeg% szárazanyagot, elõnyösen legalább 5 tömeg% szárazanyagot tesz ki a teljes tömegre vonatkoztatva, – a mag tartalmaz legalább egy hatóanyagot és legalább egy oldódást elõsegítõ szert, amelynek jellegzetessége, hogy amint vizes oldatba visszük, 37 °C¹on 20 tömeg% koncentrációban, a hatóanyag oldhatóságát több mint 50%-kal növeli, – az egy vagy több, a magban a hatóanyaggal együtt jelen lévõ oldhatóságot elõsegítõ szer a magnak, amelybe beépült, olyan tulajdonságokat biztosít, hogy a szabad (nem bevont) mag viselkedése egy adott oldódási tesztben (TD), amelyet a késõbbi példákban határozunk meg, az alábbi: a hatóanyag 80%-ának felszabadulása kevesebb mint két óra alatt, elõnyösen kevesebb mint egy óra alatt.
5
10
15
20
25
30
2
Érdekes megjegyeznünk, hogy a mikrokapszulák ezen originális szerkezete, ahol egy mag tartalmaz egy oldódást elõsegítõ szert és egy P1/P2/PL/(TA) alapú bevonatot, úgy van kialakítva, hogy a hatóanyag vizes oldatban való oldhatósága lényegesen javuljon. Ehhez a találmány szerinti mikrokapszulákat úgy állítjuk elõ, hogy azok elõsegítik a hatóanyagkristályok felületének vízzel történõ nedvesítését. A hatóanyag oldékonyságát például úgy mérjük, hogy a hatóanyagot egy, az oldhatóságot elõsegítõ szert tartalmazó vizes oldatba adagoljuk. Az oldatot 6 órán keresztül 37 °C¹on keverjük, majd 0,2 mm pórusátmérõjû szûrõn leszûrjük. Az oldott hatóanyag-tartalmat HPLC kromatográfiás eljárással vagy bármely más megfelelõ analitikai eljárással határozzuk meg. Elõnyösen a bevonófilm P1, P2, PL komponensei az alábbi jellemzõknek felelnek meg: – P1 tömegaránya szárazanyagban kifejezve a bevonat teljes tömegéhez viszonyítva 40 és 90% közötti, elõnyösen 50 és 80% közötti; – a P2/P1+P2 tömegarány szárazanyagban 15 és 60% közötti, elõnyösen 15 és 55% közötti; – a PL/P1+PL tömegarány szárazanyagban kifejezve 1 és 30% közötti, elõnyösen 1 és 25% közötti. Egy elõnyös változat szerint a bevonófilm a TA komponensbõl 2–20%¹ot, elõnyösen 4–15%¹ot tartalmaz a száraz bevonat összes tömegére vonatkoztatva. Elõnyösen a bevonófilm a mikrokapszula összes tömegének 3–40 tömeg%¹át teszi ki szárazanyagban kifejezve. A találmány elõnyös megvalósításai szerint a hatóanyagot és az oldódást elõsegítõ szert tartalmazó mag valamely alábbi szerkezetû lehet.
35 A szerkezet A mag egy krónikus orális adagolásra megfelelõ mikrogömbbõl áll, amely például – nem kizárólag – áll cellulózszármazékokból és/vagy hidrofil vegyületekbõl, 40 például szacharózból és/vagy dextrózból stb. Ez a mag semleges, és be van fedve egy olyan réteggel, amely a hatóanyag és legalább egy késõbbiekben meghatározandó oldhatóságot elõsegítõ szer keverékét tartalmazza. 45 B szerkezet A mag egy hatóanyag-monokristályból áll, amely be van vonva egy, a késõbbiekben meghatározandó oldhatóságot elõsegítõ szert tartalmazó réteggel. 50 C szerkezet A mag egy granulátum, amely áll egy vagy több hatóanyag, egy vagy több szakember által ismert granulálási vivõanyag és egy vagy több késõbbiekben 55 meghatározandó oldhatóságot elõsegítõ szer elegyébõl. Azonkívül, hogy a találmány alapját képezõ mûszaki probléma megoldását lehetõvé teszik, az ilyen oldhatóságot elõsegítõ szerek számos elõnyös jellemzõje 60 közül az egyik az, hogy a krónikus orális adagolásra 4
1
HU 003 189 T2
megfelelõ gyógyszerészeti vivõanyagok családjába tartoznak, amelyet a világon a legtöbb kompetens szakhatóság engedélyez. Ezenkívül az ilyen oldódást elõsegítõ szereket úgy választjuk meg, hogy azok ne okozzák a hatóanyag bomlását. Ezeket az oldódást elõsegítõ szereket elõnyösen – de nem kizárólag – az alábbi csoportokból választjuk: (a) hidrofil polimerek, elõnyösen: – poli(vinil-pirrolidon), – poli(vinil-alkohol), – hidrofil cellulózszármazékok, elõnyösen hidroxipropil-cellulóz és/vagy karboxi-metil-cellulóz, – maltodextrinek, – polietilénglikol (PEG); (b) felületaktív anyagok, elõnyösen: – poli(etilén-oxid)-poli(propilén-oxid) kopolimerek, – polietoxilezett hidrogénezett ricinusolaj, – nátrium-dodecil-szulfát, – szacharóz és szorbitán-észterek, – foszfolipidek, – polietilénglikol (PEG)-sztearát, – dinátrium-pamoát, – polietoxilezett olajok, – poliszorbátok; (c) vagy komplexképzõ szerek, elõnyösen ciklodextrinek; (d) és keverékeik. A találmány egyik elõnyös jellemzõje szerint az [oldhatóságot elõsegítõ szer]×100/[oldhatóságot elõsegítõ szer+PA] tömegarány nagyobb vagy egyenlõ 5%, elõnyösen 10 és 98% közötti. Elõnyösen P1¹et az alábbi termékcsoportból választjuk: – cellulóz vízben oldhatatlan származékai, elõnyösen etil-cellulóz és/vagy cellulóz-acetát, – akrilszármazékok, – poli(vinil-acetát)¹ok, – és keverékeik. Elõnyösen a P2¹t az alábbi termékcsoportból választjuk: – cellulóz vízben oldható származékai, – poliakrilamidok, – poli-N-vinil-amidok, – poli-N-vinil-laktámok, – poli(vinil-alkohol)¹ok (APV), – poli(etilén-oxid)¹ok (POE), – poli(vinil-pirrolidon)¹ok (PVP) (ez utóbbiak elõnyösek), – és keverékeik. Elõnyösen a PL¹t az alábbi termékcsoportból választjuk: – glicerin és észterei, elõnyösen az alábbi alcsoportokból: acetilezett gliceridek, glicerin-monosztearát, gliceril-triacetát, glicerin-tributirát, – ftalátok, elõnyösen az alábbi alcsoportból: dibutilftalát, dietil-ftalát, dimetil-ftalát, dioktil-ftalát, – citrátok, elõnyösen az alábbi alcsoportból: acetiltributil-citrát, acetil-trietil-citrát, tributil-citrát, trietilcitrát,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
– szebacátok, elõnyösen az alábbi alcsoportból, dietil-szebacát, dibutil-szebacát, – adipátok, – azelátok, – benzoátok, – növényi olajok, – fumarátok, elõnyösen dietil-fumarát, – malátok, elõnyösen dietil-malát, – oxalátok, elõnyösen dietil-oxalát, – szukcinátok, elõnyösen dibutil-szukcinát, – butirátok, – cetil-alkohol-észterek, – a szalicilsav, – a triacetin, – malonátok, elõnyösen dietil-malonát, – kutin, – ricinusolaj (ez különösen elõnyös), – és keverékeik. Elõnyösen a TA¹t az alábbi termékcsoportból választjuk: – anionos felületaktív anyagok, elõnyösen zsírsavak, elõnyösen sztearinsav és/vagy olajsav, alkálifém- vagy alkáliföldfémsói, – és/vagy nemionos felületaktív anyagok, elõnyösen az alábbi alcsoportból: – polietoxilezett olajok, elõnyösen hidrogénezett polietoxilezett ricinusolaj, – poli(etilén-oxid)-poli(propilén-oxid) kopolimerek, – polietoxilezett szorbitán-észterek, – polietoxilezett ricinusolaj-származékok, – sztearátok, elõnyösen kalcium¹, magnézium¹, alumínium- vagy cink-sztearát, – sztearil-fumarátok, elõnyösen nátriumszármazék, – glicerin-behenát, – és keverékeik. Ezzel a találmány szerinti készítménnyel megvalósítható rosszul oldódó hatóanyagokból módosított felszabadulású multimikrokapszulás forma, ahol a hatóanyag felszabadulásának félidejét 0,25 és 20 óra között tudjuk beállítani reprodukálható módon, a bevonófilm alkalmazásának köszönhetõen, amelyet elegendõen vastag diffúziós bevonófilmként minõsíthetünk. Egyébként a rosszul oldódó hatóanyagok esetében, amelyeknek a terápiás ablaka korlátozott, egy ilyen nagyszámú mikrokapszula (rendszerint 500 mg¹os dózis és 400 mikronos átlagos átmérõ esetén 10 000) az alábbi elõnyökkel rendelkezik: – Különbözõ késleltetett és szabályozott felszabadulású profillal rendelkezõ mikrokapszulák elegyének alkalmazásával olyan hatóanyag-felszabadulási profilokat tudunk megvalósítani, amelyek több felszabadulási görbét mutatnak, vagy a különbözõ frakciók megfelelõ szabályozása révén állandó plazma-hatóanyag-koncentrációt biztosítanak. – Kisebb a gyomorürítés változékonysága, mivel az ürítés, amely itt nagyszámú részecskékkel megy végbe, statisztikailag jobban reprodukálható.
1
HU 003 189 T2
– Elkerülhetõ a szöveteknek magas hatóanyagdózissal történõ érintkezése („dose dumping”), tulajdonképpen az egyes mikrokapszulák csak nagyon alacsony hatóanyagdózist tartalmaznak. Így elkerüljük a szöveteknek az agresszív hatóanyagok helyi magas koncentrációja miatti károsodása kockázatát. – Meghosszabbítható a mikrokapszulák tartózkodási ideje az emésztõrendszer felsõ szakaszában, ezáltal megnõ a hatóanyag áthaladásának idõtartama az abszorpciós ablakok elõtt, és maximalizálható a hatóanyag biohasznosulása. A találmány szerinti módosított, elõnyösen szabályozott felszabadulású mikrokapszulák elõállításához alkalmazott rosszul oldódó hatóanyagokat egy vagy több alábbi nagyszámú hatóanyag közül választjuk: fekélyellenes, diabéteszellenes, koagulációgátló, trombózisellenes, vérzsírcsökkentõ, aritmiaellenes, értágító, anginaellenes, magas vérnyomás-ellenes, érvédõ, termékenységnövelõ, méhösszehúzódást kiváltó és gátló, fogamzásgátló, antibiotikus hatású, gombaellenes, vírusellenes, rákellenes szerek, gyulladásgátlók, fájdalomcsillapítók, epilepsziaellenes, Parkinson-kórellenes szerek, neuroleptikumok, hipnotikumok, szorongásoldók, pszichostimulánsok, migrénellenes szerek, antidepresszánsok, köhögésellenes szerek, antihisztaminok vagy allergiaellenes szerek. Elõnyösen az egy vagy több hatóanyagot az alábbi vegyületek közül választjuk: prazoszin, aciklovir, nifedipin, naproxen, ibuprofen, ketoprofen, fenoprofen, indometacin, diklofenak, szulpirid, terfenadin, karbamezepin, fluoxetin, alprazolam, famotidin, ganciklovir, spironolakton, acetilszalicilsav, kinidin, morfin, amoxillin, paracetamol, metoklopramid, verapamil és keverékeik. Ami a találmány szerinti mikrokapszulák elõállítását illeti, az a szakember által hozzáférhetõ mikrokapszulázási módszerekkel történik, amelyek fõ jellemzõit az alábbi irodalmi helyen lehet megtalálni: C. DUVERNEY és J. P. BENOIT „L’actualité chimique”, 1986. december. Közelebbrõl, az alkalmazott eljárás a fóliázással történõ mikrokapszulázás, amely egyedi „tartály”-rendszerekhez vezet, ellentétben a mátrixrendszerekkel. Az eljárás részletesebben megtalálható az EP–B–0 953 359 számú szabadalmi leírásban. A találmány szerinti mikrokapszulák elõállításához kívánatos és szükséges szemcseméretû hatóanyagrészecskék lehetnek tiszta hatóanyagkristályok és/vagy olyanok, amelyeket elõzetesen valamely a szakterületen szokásos eljárással elõkezeltünk, ilyen például a granulálás, legalább egy szokásos kötõanyag jelenlétében, és/vagy egy olyan anyag jelenlétében, amely a hatóanyag saját oldékonysági jellemzõit módosítja. A találmány további tárgya gyógyszer, amely a fentiekben meghatározott mikrokapszulákat tartalmazza. Ez a gyógyszer lehet szilárd alakú: tabletta, kapszula, por stb., vagy folyékony alakú, például vizes szuszpenzió. A találmány szerint javasoljuk nagyszámú mikrokapszulák alkalmazását is a leírás elején kifejtett prob-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 6
2
lémák megoldására, vagyis: rosszul oldódó hatóanyagok módosított, elõnyösen nyújtott leadása könnyen lenyelhetõ gyógyszerészeti formában, hosszú ideig tartó, hatékony és biztonságos terápia perspektívájával: ahol a mikrokapszulák: – egyenként egy egy vagy több hatóanyagot tartalmazó magból és egy bevonófilmbõl állnak, amely bevonófilm a magra van felvive, és szabályozza az egy vagy több hatóanyag nyújtott leadását, – átlagos átmérõjük kisebb, mint 1000 mikron, elõnyösen 800 és 50 mikron közötti, különösen elõnyösen 600 és 100 mikron közötti, – az egyes mikrokapszulák bevonófilmje az alábbi komponenseket tartalmazza: – I. legalább egy, a gyomor-bél rendszer folyadékaiban oldhatatlan (P1) filmképzõ polimer, – II. legalább egy vízben oldódó (P2) polimer, – III. legalább egy lágyítószer (PL), – IV. és adott esetben legalább egy kenõhatású felületaktív anyag (TA); azzal jellemezve, hogy: – bevonófilmjük legalább 3 tömeg% szárazanyag, elõnyösen legalább 5 tömeg% szárazanyag a teljes tömegre vonatkoztatva, – a mag tartalmaz legalább egy hatóanyagot és legalább egy oldódást elõsegítõ szert, amelynek jellegzetessége, hogy amint vizes oldatba visszük, 37 °C¹on 20 tömeg% koncentrációban, a hatóanyag oldhatóságát több mint 50%-kal növeli, – az egy vagy több, a magban a hatóanyaggal együtt jelen lévõ oldhatóságot elõsegítõ szer a magnak, amelybe beépült, olyan tulajdonságokat biztosít, hogy a szabad (nem bevont) mag viselkedése egy adott oldódási tesztben (TD), amelyet a késõbbi példákban határozunk meg, az alábbi: a hatóanyag 80%-ának felszabadulása kevesebb mint két óra alatt, elõnyösen kevesebb mint egy óra alatt, legalább egy rosszul oldódó hatóanyagot tartalmazó és orálisan adagolandó, könnyen lenyelhetõ gyógyszer elõállítására, amely in vivo szabályozott, nyújtott és adott esetben késleltetett módon szabadul fel. Egy további szempontból a találmány vonatkozik egy gyógyászati kezelési eljárásra is, amelyben egy fentiekben meghatározott gyógyszert alkalmazunk, mint terméket, vagy mint a fentiekben ismertetett eljárással elõállított terméket. A találmány tulajdonságai és megvalósítása jobban érthetõ lesz az alábbi példák elolvasása alapján, amelyeket kizárólag illusztrációképpen adunk meg, és amelyekbõl kitûnnek a találmány megvalósítási variációi és elõnyei. Az ábrák leírása – Az 1. ábra az oldott hatóanyag százalékát (D %) mutatja az idõ (órában) (H) függvényében, a TD oldódási vizsgálatban az 1. példa szerinti mikrokapszulák esetében.
1
HU 003 189 T2
– A 2. ábra az oldott hatóanyag százalékát (D %) mutatja az idõ (órában) (H) függvényében, a TD oldódási vizsgálatban a 2. példa szerinti mikrokapszulák esetében. – A 3. ábra az oldott hatóanyag százalékát (D %) mutatja az idõ (órában) (H) függvényében, a TD oldódási vizsgálatban a 3. példa szerinti mikrokapszulák esetében. 1. példa 1.1 – Spironolakton mikrokapszulák elõállítása 1. lépés: Granulátum 180 g spironolaktont, 100 g polietoxilezett hidrogénezett ricinusolajat (40 EtO), amelyet Cremophor® RH 40 néven forgalmaznak, és 120 g Povidont (Plasdone® K29/32) elõzetesen feloldunk víz/aceton/izopropanol 5/57/38 tömegarányú elegyében. Ezt az oldatot porlasztjuk 800 g Celphere® CP–305 cellulózgömbre (ASAHI KASEI; átmérõ 300 és 500 mm között) Glatt® GPC¹G1 típusú fluid ágyas készülékben. 2. lépés: Bevonás 50 g elõzõek szerint elõállított granulátumot bevonunk miniGlatt fluid ágyas készülékben 1,60 g etil-cellulóz (Ethocel® 7 Premium), 0,16 g dibutil-szebacát, 0,64 g polietoxilezett, hidrogénezett ricinusolaj (40 EtO), amelyet Cremophor® RH 40 néven forgalmaznak, és 0,80 g Povidon (Plasdone® K29/32) elõzetesen aceton/izopropanol 60/40 tömegarányú elegyével készített oldatával. 1.2 – Mikrokapszulák öszetétele
puffer pH=6,8, térfogat 1000 ml, hõmérséklet 37 °C, lapátos keverés 100 ford./perc, detektálás UV 240 nm). A TD tesztet elõször bevonat nélküli granulátumokon, majd az ezeket a granulátumokat tartalmazó mik5 rokapszulákon végezzük. A TD teszt eredménye – Bevonat nélküli granulátum: a felszabadulás teljes (nagyobb, mint 97%¹os oldódás) t=1 óránál. – Mikrokapszulák: Az eredményt a mellékelt 1. ábra mutatja. 10 A fentiekben ismertetett mikrokapszula-összetétellel 8 órán keresztül tapasztalható módosított felszabadulási profil érhetõ el, a nagyon rosszul oldódó (0,02 g/l) spironolaktonnal. A membrán a mikrokapszula tömegének 15 6%¹át teszi ki, ami biztosítja ipari eljárásban a reprodukálható felszabadulási profilt.
20
25
30
1. táblázat 35 Komponensek
Spironolaktongranulátum – Cellulózgömb – Plasdone® K29/32 – Cremophor® RH 40 – Spironolakton Bevonat –
Ethocel®
94,00
7 Premium
Cremophor®
RH 40
– Dibutil-szebacát
Gyártási összetétel (g¹ban)
2. példa 2.1 – Spironolakton mikrokapszula elõállítása 1. lépés: Granulátum 180 g spironolaktont, 100 g polietoxilezett hidrogénezett ricinusolajat (40 EtO), amelyet Cremophor® RH 40 néven forgalmaznak, és 120 g Povidont (Plasdone® K29/32) elõzetesen feloldunk víz/aceton/izopropanol 5/57/38 tömegarányú elegyében. Ezt az oldatot porlasztjuk 800 g Celphere® CP–305 cellulózgömbre (átmérõ 300 és 500 mm között) Glatt® GPC¹G1 típusú fluid ágyas készülékben. 2. lépés: Bevonat 50 g elõzõek szerint elõállított granulátumot bevonunk miniGlatt® fluid ágyas készülékben 1,44 g etilcellulóz (Ethocel® 7 Premium), 0,16 g ricinusolaj, 0,64 g polietoxi-polipropoxi kopolimer (Lutrol® F–68) és 0,96 g Povidon (Plasdone® K29/32) aceton/izopropanol 60/40 tömegarányú elegyével készített oldattal. 2.2 – A mikrokapszulák összetétele 2. táblázat
50
40
(62,7)
Komponensek
Tömeg%
(9,4) (7,8) Spironolaktongranulátum
(14,1) 6,00
– Plasdone® K29/32 –
Tömeg%
2
3,2
45
– Plasdone® K29/32
(3,0)
–
(1,5)
1.3 – Az oldékonyság növelése Vizes oldatban pH=6,8-nél, amely oldat 20 tömeg% Cremophor® RH 40¹et tartalmaz, a spironolakton oldékonysága 25 °C¹on, amely oldékonyságot elõsegítõ szer nélkül körülbelül 38 mg/l, ötszörösre növekedett. 1.4 – Oldódási teszt (TD) A spironolakton felszabadulásának kinetikáját oldékonysági teszttel határozzuk meg (az Európai Gyógyszerkönyv 3. kiadás, II típusú készülék, közeg foszfát-
Cremophor®
RH 40
– Spironolakton
(1,2) (0,3)
– Cellulózgömb
50
Bevonat – Ethocel 7 Premium
55
94,00
Gyártási összetétel (g¹ban)
50
(62,7) (9,4) (7,8) (14,1) 6,00
3,2
(2,7)
– Plasdone K29/32
(1,8)
– Lutrol F–68
(1,2)
– Ricinusolaj
(0,3)
2.3 – TD teszt A spironolakton felszabadulásának kinetikáját oldékonysági teszttel határozzuk meg (az Európai Gyógy60 szerkönyv 3. kiadás, II típusú készülék, közeg foszfát7
1
HU 003 189 T2
puffer pH=6,8, térfogat 1000 ml, hõmérséklet 37 °C, lapátos keverés 100 ford./perc, detektálás UV 240 nm). A TD teszt eredménye Az eredményt a mellékelt 2. ábrán mutatjuk be. A fentiekben ismertetett mikrokapszula-összetétellel 8 órán keresztül tapasztalható módosított felszabadulási profil érhetõ el, a nagyon rosszul oldódó (0,02 g/l) spironolaktonnal. A membrán a mikrokapszula tömegének 6%¹át teszi ki, ami biztosítja ipari eljárásban a reprodukálható felszabadulási profilt. 3. példa 3.1 – Spironolakton mikrokaszula elõállítása 1. lépés: Granulátum 35 g spironolaktont, 2,5 g polietoxilezett hidrogénezett ricinusolajat (40 EtO), amely Cremophor® RH 40 néven van kereskedelmi forgalomban, 12,5 g Povidont (Plasdone® K29/32) és 200 g laktózt elõzetesen szárazon összekeverünk 5 percen keresztül laboratóriumi granulálókészülékben (MI-PRO/Pro-C-ept). Ezt a porkeveréket azután vízzel (20 g) granuláljuk. A granulátumot 40 °C¹on szellõztetett szárítószekrényben szárítjuk, majd 500 mm¹es rácson osztályozzuk. Szitálással a 200–500 mm¹es frakciót választjuk ki. 2. lépés: Bevonat 50 g elõzõek szerint elõállított granulátumot bevonunk 1,88 g etil-cellulóz (Ethocel® 7 Premium), 0,23 g ricinusolaj, 0,75 g polietoxilezett hidrogénezett ricinusolaj (40 EtO), amelyet Chemophor® RH 40 néven lehet kereskedelmi forgalomból beszerezni, és 0,90 g Povidon (Plasdone® K29/32) aceton/izopropanol 60/40 tömegarányú elegyével készített oldatával, miniGlatt fluid ágyas készülékben. 3.2 – A mikrokapszulák összetétele
Tömeg%
Spironolaktongranulátum
93,00
–
K29/32
– Spironolakton Bevonat
25
30
Gyártási összetétel (g¹ban)
40
50
(4,65) (0,93)
7,00 (3,50)
– Plasdone® K29/32
(1,68)
Cremophor®
RH 40
45
(13,02)
– Ethocel® 7 Premium
–
4. táblázat
(74,40)
– Cremophor® RH 40
– Ricinusolaj
4. példa A Cremophor® RH 40 oldódást elõsegítõ szer azon képességét, amellyel a spironolakton hatóanyag oldódását elõsegíti, az alábbi oldékonyságmérési eljárással vizsgáltuk. A hatóanyagot az oldódást elõsegítõ szert tartalma15 zó vizes oldatba adagoljuk. Az oldatot 37 °C¹on 6 órán keresztül keverjük, majd 0,2 mm pórusátmérõjû szûrõn leszûrjük. Az oldott hatóanyag-tartalmat HPLC eljárással határozzuk meg. Az eredményeket az alábbi 4. táb20 lázatban adjuk meg. 10
Crémophor® RH 40 tömeg% 37 °C¹on
Oldatban oldott spironolakton (mg/ml)
0
<0,1
1
0,1
2
0,2
5
0,4
10
0,8
20
1,4
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Komponensek
Plasdone®
A TD teszt eredménye Az eredményt a mellékelt 3. ábrán mutatjuk be. A fentiekben ismertetett mikrokapszula-összetétellel 12 órán keresztül tapasztalható módosított felszabadulási profil érhetõ el, a nagyon rosszul oldódó (0,02 g/l) spironolaktonnal. A membrán a mikrokapszula tömegének 7%¹át teszi ki, ami biztosítja ipari eljárásban a reprodukálható felszabadulási profilt.
35
3. táblázat
– Laktóz
5
2
3,76
50
(1,40) (0,42)
3.3 – Teszt A spironolakton felszabadulásának kinetikáját oldékonysági teszttel határozzuk meg (az Európai Gyógyszerkönyv 3. kiadás, II típusú készülék, közeg foszfátpuffer pH=6,8, térfogat 1000 ml, hõmérséklet 37 °C, lapátos keverés 100 ford./perc, detektálás UV 240 nm).
55
60 8
1. Mikrokapszulák, amelyek lehetõvé teszik legalább egy rosszul oldódó hatóanyag – amelynek oldhatósága vízben 25 °C¹on kisebb, mint 10 g/l – módosított felszabadulását, amelyek orálisan adagolandók, és amelyek: – egyenként egy egy vagy több hatóanyagot tartalmazó magból és egy bevonófilmbõl állnak, amely bevonófilm a magra van felvive, és szabályozza az egy vagy több hatóanyag módosított leadását, – átlagos átmérõjük kisebb, mint 1000 mikron, elõnyösen 800 és 50 mikron közötti, különösen elõnyösen 600 és 100 mikron közötti, – az egyes mikrokapszulák bevonófilmje az alábbi komponenseket tartalmazza: – I. legalább egy, a gyomor-bél rendszer folyadékaiban oldhatatlan (P1) filmképzõ polimer, – II. legalább egy vízben oldódó (P2) polimer, – III. legalább egy lágyítószer (PL), – IV. és adott esetben legalább egy kenõhatású felületaktív anyag (TA); azzal jellemezve, hogy: – bevonófilmjük legalább 3 tömeg% szárazanyagot, elõnyösen legalább 5 tömeg% szárazanyagot tesz ki a teljes tömegre vonatkoztatva,
1
HU 003 189 T2
– a mag tartalmaz legalább egy hatóanyagot és legalább egy oldódást elõsegítõ szert, amelynek jellegzetessége, hogy amint vizes oldatba visszük, 37 °C¹on 20 tömeg% koncentrációban, a hatóanyag oldhatóságát több mint 50%-kal növeli, – az egy vagy több, a magban a hatóanyaggal együtt jelen lévõ oldhatóságot elõsegítõ szer a magnak, amelybe beépült, olyan tulajdonságokat biztosít, hogy a szabad (nem bevont) mag viselkedése egy adott oldódási tesztben (TD) az alábbi: a hatóanyag 80%-ának felszabadulása kevesebb mint két óra alatt, elõnyösen kevesebb mint egy óra alatt. 2. Az 1. igénypont szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy a bevonófilm P1, P2, PL komponensei az alábbi jellemzõknek felelnek meg: – P1 tömegaránya szárazanyagban kifejezve a bevonat teljes tömegéhez viszonyítva 40 és 90% közötti, elõnyösen 50 és 80% közötti; – a P2/P1+P2 tömegarány szárazanyagban 15 és 60% közötti, elõnyösen 15 és 55% közötti; – a PL/P1+PL tömegarány szárazanyagban kifejezve 1 és 30% közötti, elõnyösen 5 és 25% közötti. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy a bevonófilm a TA komponensbõl 2–20%¹ot, elõnyösen 4–15%¹ot tartalmaz a száraz bevonat összes tömegére vonatkoztatva. 4. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy az oldódást elõsegítõ szert valamely alábbi csoportból választjuk: (a) hidrofil polimerek, elõnyösen: – poli(vinil-pirrolidon), – poli(vinil-alkohol), – hidrofil cellulózszármazékok, elõnyösen hidroxipropil-cellulóz és/vagy karboxi-metil-cellulóz, – maltodextrinek, – polietilénglikol (PEG); (b) felületaktív anyagok, elõnyösen: – poli(etilén-oxid)-poli(propilén-oxid) kopolimerek, – polietoxilezett hidrogénezett ricinusolaj, – nátrium-dodecil-szulfát, – szacharóz és szorbitán-észterek, – foszfolipidek, – polietilénglikol (PEG)-sztearát, – dinátrium-pamoát, – polietoxilezett olajok, – poliszorbátok; (c) vagy komplexképzõ szerek, elõnyösen ciklodextrinek; (d) és keverékeik. 5. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy az [oldhatóságot elõsegítõ szer]×100/[oldhatóságot elõsegítõ szer+PA] tömegarány nagyobb vagy egyenlõ 5%, elõnyösen 10 és 98% közötti. 6. Az 1–5. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy P1¹et az alábbi termékcsoportból választjuk:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 9
2
– cellulóz vízben oldhatatlan származékai, elõnyösen etil-cellulóz és/vagy cellulóz-acetát, – akrilszármazékok, – poli(vinil-acetát)¹ok, – és keverékeik. 7. Az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy a P2¹t az alábbi termékcsoportból választjuk: – cellulóz vízben oldható származékai, – poliakrilamidok, – poli-N-vinil-amidok, – poli-N-vinil-laktámok, – poli(vinil-alkohol)¹ok (APV), – poli(etilén-oxid)¹ok (POE), – poli(vinil-pirrolidon)¹ok (PVP) (ez utóbbiak elõnyösek), – és keverékeik. 8. Az 1–7. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy a PL¹t az alábbi termékcsoportból választjuk: – glicerin és észterei, elõnyösen az alábbi alcsoportokból: acetilezett gliceridek, glicerinmonosztearát, gliceril-triacetát, glicerin-tributirát, – ftalátok, elõnyösen az alábbi alcsoportból: dibutilftalát, dietil-ftalát, dimetil-ftalát, dioktil-ftalát, – citrátok, elõnyösen az alábbi alcsoportból: acetiltributil-citrát, acetil-trietil-citrát, tributil-citrát, trietilcitrát, – szebacátok, elõnyösen az alábbi alcsoportból, dietil-szebacát, dibutil-szebacát, – adipátok, – azelátok, – benzoátok, – növényi olajok, – fumarátok, elõnyösen dietil-fumarát, – malátok, elõnyösen dietil-malát, – oxalátok, elõnyösen dietil-oxalát, – szukcinátok, elõnyösen dibutil-szukcinát, – butirátok, – cetil-alkohol-észterek, – a szalicilsav, – a triacetin, – malonátok, elõnyösen dietil-malonát, – kutin, – ricinusolaj (ez különösen elõnyös), – és keverékeik. 9. Az 1–8. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy a TA¹t az alábbi termékcsoportból választjuk: – anionos felületaktív anyagok, elõnyösen zsírsavak, elõnyösen sztearinsav és/vagy olajsav, alkálifém- vagy alkáliföldfémsói, – és/vagy nemionos felületaktív anyagok, elõnyösen az alábbi alcsoportból: – polietoxilezett olajok, elõnyösen hidrogénezett polietoxilezett ricinusolaj, – poli(etilén-oxid)-poli(propilén-oxid) kopolimerek, – polietoxilezett szorbitán-észterek,
1
HU 003 189 T2
– polietoxilezett ricinusolaj-származékok, – sztearátok, elõnyösen kalcium¹, magnézium¹, alumínium- vagy cink-sztearát, – sztearil-fumarátok, elõnyösen nátriumszármazék, – glicerin-behenát, – és keverékeik. 10. Az 1–9. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy a rosszul oldódó hatóanyagokat legalább egy alábbi nagyszámú hatóanyag közül választjuk: fekélyellenes, diabéteszellenes, koagulációgátló, trombózisellenes, vérzsírcsökkentõ, aritmiaellenes, értágító, anginaellenes, magas vérnyomás-ellenes, érvédõ, termékenységnövelõ, méhösszehúzódást kiváltó és gátló, fogamzásgátló, antibiotikus hatású, gombaellenes, vírusellenes, rákellenes szerek, gyulladásgátlók, fájdalomcsillapítók, epilepsziaellenes, Parkinson-kór-ellenes szerek, neuroleptikumok, hipnotikumok, szorongásoldók, pszichostimulánsok, migrénellenes szerek, antidepresszánsok, köhögésellenes szerek, antihisztaminok vagy allergiaellenes szerek. 11. A 10. igénypont szerinti mikrokapszulák, azzal jellemezve, hogy az egy vagy több rosszul oldódó hatóanyagot az alábbi vegyületek közül választjuk: prazoszin, aciklovir, nifedipin, naproxen, ibuprofen, ketoprofen, fenoprofen, indometacin, diklofenak, szulpirid, terfenadin, karbamezepin, fluoxetin, alprazolam, famotidin, ganciklovir, spironolakton, acetilszalicilsav, kinidin, morfin, amoxillin, paracetamol, metoklopramid, verapamil és keverékeik. 12. Gyógyszer, amely az 1–11. igénypontok bármelyike szerinti mikrokapszulákat tartalmazza. 13. A 12. igénypont szerinti gyógyszer, azzal jellemezve, hogy szilárd formájú, elõnyösen tabletta, kapszula vagy por, vagy folyékony formájú, elõnyösen vizes szuszpenzió.
5
10
15
20
25
30
35
10
2
14. Olyan mikrokapszulák alkalmazása, amelyek: – egyenként egy egy vagy több hatóanyagot tartalmazó magból és egy bevonófilmbõl állnak, amely bevonófilm a magra van felvive, és szabályozza az egy vagy több hatóanyag nyújtott leadását, – átlagos átmérõjük kisebb, mint 1000 mikron, elõnyösen 800 és 50 mikron közötti, különösen elõnyösen 600 és 100 mikron közötti, – az egyes mikrokapszulák bevonófilmje az alábbi komponenseket tartalmazza: – I. legalább egy, a gyomor-bél rendszer folyadékaiban oldhatatlan (P1) filmképzõ polimer, – II. legalább egy vízben oldódó (P2) polimer, – III. legalább egy lágyítószer (PL), – IV. és adott esetben legalább egy kenõhatású felületaktív anyag (TA); azzal jellemezve, hogy: – bevonófilmjük legalább 4 tömeg% szárazanyag, elõnyösen legalább 5 tömeg% szárazanyag a teljes tömegre vonatkoztatva, – a mag tartalmaz legalább egy hatóanyagot és legalább egy oldódást elõsegítõ szert, amelynek jellegzetessége, hogy amint vizes oldatba visszük, 37 °C¹on 20 tömeg% koncentrációban, a hatóanyag oldhatóságát több mint 50%-kal növeli, – az egy vagy több, a magban a hatóanyaggal együtt jelen lévõ oldhatóságot elõsegítõ szer a magnak, amelybe beépült, olyan tulajdonságokat biztosít, hogy a szabad (nem bevont) mag viselkedése egy adott oldódási tesztben (TD) az alábbi: a hatóanyag 80%-ának felszabadulása kevesebb mint két óra alatt, elõnyösen kevesebb mint egy óra alatt, legalább egy rosszul oldódó hatóanyagot – amelynek vízoldhatósága 25 °C¹on kisebb, mint 10 g/l – tartalmazó és orálisan adagolandó, könnyen lenyelhetõ gyógyszer elõállítására, amely in vivo szabályozott, nyújtott és adott esetben késleltetett módon szabadul fel.
HU 003 189 T2 Int. Cl.: A61K 9/50
11
HU 003 189 T2 Int. Cl.: A61K 9/50
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törõcsik Zsuzsanna fõosztályvezetõ-helyettes Windor Bt., Budapest
