(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

!HU000004326T2! (19)

HU

(11) Lajstromszám:

E 004 326

(13)

T2

MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal

EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA C07D 417/12

(21) Magyar ügyszám: E 04 779219 (22) A bejelentés napja: 2004. 07. 27. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20040779219 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1660491 A1 2005. 02. 10. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1660491 B1 2008. 08. 06.

(51) Int. Cl.:

(30) Elsõbbségi adatok: 490710 P 2003. 07. 28.

(73) Jogosult: JANSSEN PHARMACEUTICA N. V., 2340 Beerse (BE)

US

(72) Feltalálók: AXE, Frank, U., Escondido, CA 92027 (US); BEMBENEK, Scott, D., San Diego, CA 92130 (US); BUTLER, Christopher, R., Urbana, IL 61801 (US); EDWARDS, James, P., San Diego, CA 92129 (US); FOURIE, Anne, M., San Diego, CA 92130 (US); GRICE, Cheryl, A., Carlsbad, CA 92009 (US); SAVALL, Brad, M., San Diego, CA 92123 (US); TAYS, Kevin, L., Cardiff-By-The-Sea, CA 92007 (US); WEI, Jianmei, San Diego, CA 92129 (US) (54)

(2006.01) C07D 263/58 (2006.01) C07D 277/68 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) C07D 471/10 (2006.01) A61K 31/428 (2006.01) A61K 31/4535 (2006.01) C07D 491/10 (2006.01) C07D 235/26 (2006.01) A61K 31/4184 (2006.01) A61K 31/423 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05012296 PCT/US 04/024050

(74) Képviselõ: dr. Molnár István, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest

Benzimidazol, benzotiazol és benzoxazol származékai és alkalmazásuk LTA4H enzim modulátoraiként

HU 004 326 T2

(57) Kivonat A találmány tárgyát képezik a (I) általános képletû leukotrién-A4-hidroláz (LTA4H) inhibitorok, az ezeket tartalmazó készítmények, és alkalmazásuk az LTA4H aktivitásának gátlására és a gyulladás vagy gyulladással összefüggõ állapotok kezelésére, megelõzésére vagy

gátlására; az (I) általános képletben X jelentése NR5csoport, O¹ és S¹atom, ahol R5 jelentése H vagy CH3csoport Y jelentése CH2-csoport vagy O¹atom; R4 jelentése H¹atom OCH3-csoport, Cl¹, F¹, Br¹, S¹atom, NH2¹, CN¹ és CF3-csoport közül választott.

A leírás terjedelme 52 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

1

HU 004 326 T2

A találmány tárgyát gyulladás kezelésére szolgáló leukotrién A4 hidroláz (LTA4H) inhibitorok képezik. A találmány tárgyát közelebbrõl bizonyos benzoxazol-2-il¹, benzo-tiazol-2-il- és 1H¹benzimidazol-2-il-vegyületek képezik, amelyek az LTA4H enzim szelektív inhibitoraiként hasznosak gyulladásos állapotok kezelésére szolgáló gyógyszer elõállításához. A gyulladás rendes körülmények között az immunrendszer által adott akut válasz mikrobás kórokozók betörésére, vegyszerekre vagy fizikai sérülésre. Egyes esetekben azonban a gyulladásos válasz idült állapottá fejlõdhet, és gyulladásos betegség oka lehet. Ennek az idült gyulladásnak a gyógyászati célú szabályozása különféle betegségek esetén egy alapvetõ orvosi szükséglet. A leukotriének (LT) az arachidonsav biológiailag aktív metabolitjai [B. Samuelsson, Science, 220(4597), 568–575, (1983)], amelyeket összefüggésbe hoztak gyulladásos betegségekkel, köztük az asztmával [D. A. Munafo és mtsai., J. Clin. Invest., 93(3), 1042–1050, (1994)], a gyulladásos bélbetegséggel (IBD) [P. Sharon és W. F. Stenson, Gastroenterology, 86(3), 453–460, (1984)], az idült obstruktív tüdõbetegséggel (COPD) [P. J. Barnes, Respiration, 68(5), 441–448, (2001)], az ízületi gyulladással [R. J. Griffiths és mtsai., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 92(2), 517–521, (1995); F. Tsuji és mtsai., Life Sci., 64(3), L51–L56, (1998)], a pikkelysömörrel [K. Ikai, J. Dermatol. Sci., 21(3), 135–146, (1999); Y. I. Zhu és M. J. Stiller, Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol., 13(5), 235–245, (2000)] és az érelmeszesedéssel [Friedrich, E. B. és mtsai., Arterioscler Thromb. Vasc. Biol., 23, 1761–1767, (2003); Subbaro, K. és mtsai., Arterioscler Thromb. Vasc. Biol., 24, 369–375, (2004); Helgadottir, A. és mtsai., Nat. Genet., 36, 233–239, (2004); Jala, V. R. és mtsai., Trends in Immun., 25, 315–322, (2004)]. A leukotrién szintézisét az arachidonsavnak egy instabil epoxid intermedierré, leukotrién A4¹é (LTA4), az 5¹lipoxigenáz (5¹LO) segítségével történõ átalakulása indítja meg [A. W. Ford-Hutchinson és mtsai., Annu. Rev. Biochem. 63, 383–347, (1994)]. Ez az enzim túlnyomó részben mieloid eredetû sejtek, különösen a neutrofilek, az eozinofilek, a monociták/makrofágok és a masztociták által expresszálódik [G. K. Reid és mtsai., J. Biol. Chem., 265(32), 19818–19823, (1990)]. Az LTA4 vagy leukotrién C4 (LTC4) szintáz segítségével glutationnal konjugált lehet, hogy az LTC4 ciszteinil-leukotriént létrehozza, vagy a leukotrién B4 (LTB4) diollá hidrolizált lehet [B. Samuelsson, Science, 220(4597), 568–575, (1983)]. Az LTC4 és a metabolitjai, az LTD4 és az LTE4, simaizom-összehúzódást, bronchokonstrikciót és fokozott vaszkuláris permeabilitást idéznek elõ, míg az LTB4 egy hatásos kemoattraktáns és neutrofilek aktivátora. Az LTA4 LTB4-gyé történõ sztereospecifikus hidrolízisét a leukotrién A4 hidroláz (LTA4H), egy cinktartalmú, citoszolikus enzim katalizálja. Ez az enzim ubikviter módon expresszálódik, magas szintekkel a vékonybél epiteliális sejtjeiben, a tüdõben és a fõütõérben [B.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 2

2

Samuelsson és C. D. Funk, J. Biol. Chem., 264(33), 19 469–19 472, (1989)]. Az LTA4H mérsékelt expresszióját figyelik meg a leukocitákban, különösen a neutrofilekben [T. Yokomizo és mtsai., J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12(2,3) 321–332, (1995)]. A leukotrién B4 egy alapvetõ fontosságú proinflammatorikus mediátor, amely képes a gyulladásos sejtek, úgymint a neutrofilek és az eozinofilek toborzására, valamint képes aktiválni a neutrofileket [F. A. Fitzpatrick és mtsai., Ann. N. Y. Acad. Sci., 714, 64–74, (1994); S. W. Crooks és R. A. Stockley, Int. J. Biochem. Cell Biol., 30(2), 173–178, (1998); A. Klein és mtsai., J. Immunol., 164, 4271–4276, (2000)]. Az LTB4 G¹fehérje-kapcsolt receptorokhoz, a leukotrién B4 receptor-1-hez (BLT1) és a leukotrién B4 receptor-2-höz (BLT2) történõ kötõdés útján mediálja a proinflammatorikus hatásait [T. Yokomizo és mtsai., Arch. Biochem. Biophys., 385(2), 231–241, (2005)]. Az elsõként azonosított BTL1 receptor nagy affinitással megköti az LTB4¹et, ami intracelluláris jeladáshoz és kemotaxishoz vezet. A BLT1 fõként perifériás leukocitákban, különösen a neutrofilekben, az eozinofilekben, a makrofágokban [Huang, W. W. és mtsai., J. Exp. Med., 188, 1063–1074, (1998)] és a monocitákban [Yokomizo, T., Izumi, T. és Shimizu, T., Life Sci., 68, 2207–2212, (2001)] expresszálódik. A patkány eredetû receptor szintén expresszálódik az effektor T¹sejteken, és nemrégiben kimutatták, hogy mediálja az effektor CD8+ T¹sejtek LTB4-dependens vándorlását [Goodarzi, K., Goodarzi, M., Tager, A. M., Luster, A. D. és von Andrian, U. H., Nat. Immunol., 4, 965–973, (2003); Ott, V. L., Cambier, J. C., Kappler, J., Marrack, P. és Swanson, B. J., Nat. Immunol., 4, 974–981, (2003)], a korai effektor CD4+ T¹helper-sejtek 1¹es típusának (TH1) és 2¹es típusának (TH2) kemotaxisát és endoteliális sejtekhez való tapadását, valamint a korai effektor CD4+ és CD8+ T¹sejtek toborzását asztma állatkísérletes modelljében [Tager, A. M. és mtsai., Nat. Immunol., 4, 982–990, (2003)]. Az LTB4 receptor BLT2 [S. Wang és mtsai., J. Biol. Chem., 275(52), 40 686–40 694, (2000); T. Yokomizo és mtsai., J. Exp. Med., 192(3), 421–431, (2000)] 42%¹os aminosavhomológiát mutat a BLT1¹gyel, de kiterjedtebben expresszálódik köztük olyan perifériás szövetekben, mint például a lép, a petefészek és a máj, valamint a leukocitákban. A BLT2 a BLT1-nél kisebb affinitással köti meg az LTB4¹et, az LTB4 magasabb koncentrációinál mediálja a kemotaxist, és különbözik a BLT1-tõl bizonyos antagonistákhoz való affinitásában. Míg az LTB4 receptor antagonisták különbözhetnek a BLT1hez való affinitásukban a BLT2-vel összehasonlítva, az LTB4 termelésének blokkolása LTA4H inhibitorok alkalmazásával várhatóan gátolja a mind a BLT1 mind a BLT2 által mediált „downstream” eseményeket. Vizsgálatok igazolták, hogy exogén LTB4 bejuttatása normál szövetekbe gyulladásos tüneteket tud elõidézni [R. D. R. Camp és mtsai., Br. J. Pharmacol., 80(3), 497–502, (1983); R. Camp és mtsai., J. Invest. Dermatol., 82(2), 202–204, (1984)]. Az LTB4 megemelkedett szintjeit figyelték meg számos gyulladásos betegségben, köztük az IBD-ben, a COPD-ben, a pik-

1

HU 004 326 T2

kelysömörben, a reumatoid arthritisben (RA), a cisztás fibrózisban és az asztmában [S. W. Crooks és R. A. Stockley, Int. J. Biochem. Cell Biol., 30(2), 173–178, (1998)]. Következésképpen az LTB4 termelésének csökkentése az LTA4H aktivitásának inhibitora segítségével elõre megjósolhatóan gyógyászati lehetõséget hordoz betegségek széles körében. Ezt az elképzelést alátámasztja egy olyan LTA4Hhiányos egerekre vonatkozó vizsgálat, amelyek jóllehet egyébként egészségesek voltak, a neutrofil kifejezetten lecsökkent beáramlását mutatták arachidonsav indukálta fülgyulladásos és zymosan indukálta hashártyagyulladásos modellekben [R. S. Byrum és mtsai., J. Immunol., 163(12), 6810–6819, (1999)]. Az LTA4H inhibitorok hatásos gyulladásellenes hatóanyagoknak bizonyultak preklinikai vizsgálatokban. Például az SC57461 jelû LTA4H inhibitor szájon át történõ beadása az ionofor indukálta LTB4-termelés gátlását okozta egér vérében ex vivo és patkány hashártyájában in vivo [J. K. Kachur és mtsai., J. Pharm. Exp. Ther., 300(2), 583–587, (2002)]. Ugyanazon inhibitorvegyülettel történt nyolc hetes kezelés jelentõsen javította gyapjasfejû tamarinok vastagbélgyulladásos tüneteit [T. D. Penning, Curr. Pharm. Des., 7(3), 163–179, (2001)]. Az ezekben az állatokban kialakuló spontán vastagbélgyulladás nagyon hasonló a humán IBD-hez. Következésképpen ezek az eredmények azt sejtetik, hogy az LTA4H inhibitoroknak lehet gyógyászati haszna ebben és más humán gyulladásos betegségekben. A gyulladásos választ kiváltó események magukban foglalják a proinflammatorikus mediátor leukotrién B4 képzõdését. Az LTA4H hidroláz katalizálja ennek a mediátornak a képzõdését, és az LTA4H inhibitorok blokkolják a proinflammatorikus mediátor LTB4 termelését, ily módon biztosítva a leukotrién által mediált állapotok, úgymint a gyulladás megelõzésének és/vagy kezelésének képességét. A gyulladásos választ fájdalom, megnövekedett testhõmérséklet, vörösség, duzzanat, vagy csökkent funkció, vagy ezen tünetek közül kettõnek vagy többnek egy kombinációja jellemzi. A gyulladás kezdetét és lefolyását tekintve a gyulladásos betegségek, vagy a gyulladás által mediált betegségek vagy állapotok közé tartoznak az akut gyulladás, az allergiás gyulladás és az idült gyulladás, nem korlátozva azonban ezekre. A gyulladás témájával foglalkozó kézikönyvekre vonatkozó példák közé tartoznak az alábbiak: J. I. Gallin és R. Snyderman, „Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates”, Gyulladás: Alapelvek és Klinikai Megfelelõi, 3. kiadás, kiad.: Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia (1999); V. Stvrtinova, J. Jakubovsky és I. Hulin, „Inflammation and Fever”, Pathophysiology Principles of Diseases Textbook for Medical Students”, „Gyulladás és Láz”, Betegségek Kórélettani Alapelvei (Kézikönyv Orvostanhallgatóknak), kiad.: Academic Press, (1995); Cecil és mtsai., „Textbook of Medicine”, Orvosi Kézikönyv, 18. kiadás, kiad.: W. B. Saunders Company, (1988); és a „Steadmans Medical Dictionary”, Steadmans Orvosi Szótár.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

2

A gyulladás és a gyulladással kapcsolatos állapotok hátterérõl és áttekintésérõl szóló anyagok találhatók olyan szakcikkekben, mint például a következõk: C. Nathan, „Points of control in inflammation”, Ellenõrzési pontok a gyulladásban, Nature, 420, 846–852, (2002); K. J. Tracey, „The inflammatory reflex”, A gyulladásos reflex, Nature, 420, 853–859, (2002); L. M. Coussens és Z. Werb, „Inflammation and cancer”, Gyulladás és rák, Nature, 420, 860–867, (2002); P. Libby, „Inflammation in atherosclerosis”, Gyulladás ateroszklerózisban, Nature, 420, 868–874, (2002); C. Benoist és D. Mathis, „Mast cells in autoimmune disease”, Masztociták az autoimmun betegségben, Nature, 420, 875–878, (2002); H. L. Weiner és D. J. Selkoe, „Inflammation and therapeutic vaccination in CNS diseases”, Gyulladás és terápiás vakcináció CNS (központi idegrendszeri) betegségekben, Nature, 420, 879–884, (2002); J. Cohen, „The immunopathogenesis of sepsis”, A vérmérgezés immunpatogenezise, Nature, 420, 885–891, (2002); D. Steinberg, „Atherogenesis in perspective: Hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime”, Aterogenezis a távlatokban: Hiperkoleszterinémia és gyulladás mint bûntársak, Nature Medicine, 8(11), 1211–1217, (2002). Az idézett publikációk referenciaként a kitanítás részét képezik. A gyulladás állapotok sokasága közül bármelyiknek tulajdonítható, úgymint az asztmának, az idült obstruktív tüdõbetegségnek (COPD), az érelmeszesedésnek, a reumatoid arthritisnek, a sclerosis multiplexnek, a gyulladásos bélbetegségeknek (beleértve a Crohn-betegséget és a fekélyes vastagbélgyulladást), vagy a pikkelysömörnek, amelyek mindegyikét súlyos vagy hosszan tartó gyulladás jellemez a betegség valamely szakaszában. Felismertük a benzoxazol-2¹il, benzo-tiazol-2¹il és 1H¹benzo-imidazol-2¹il vegyületeket és azok származékait; azok olyan enzimek inhibitoraiként történõ alkalmazását, mint például az LTA4H enzim a proinflammatorikus mediátorok, úgymint az LTB4 mediátor képzõdésében; azok alkalmazását gyulladásos állapotok kezelésére szolgáló gyógyszer elõállításához is; és gyulladás kezelésére szolgáló gyógyszerészeti készítmények elkészítését. Az alábbiakban röviden ismertetjük a találmány szerinti megoldást. A találmány tárgyát LTA4H enzim inhibitorai képezik, amelyek (1) általános képlete a következõ:

(I) 50

vagy annak egy enantiomere, diasztereomere, racém módosulata, tautomere, hidrátja, szolvátja, vagy 55 egy gyógyszerészetileg elfogadható sója, észtere vagy amidja, amelyben X jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: NR5-csoport, O¹ és S¹atom, ahol R5 jelentése 60 H¹atom és CH3-csoport közül az egyik; 3

1

HU 004 326 T2

Y jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: CH2-csoport és O¹atom; R4 jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: H¹atom, OCH3-csoport, Cl¹, F¹, Br¹, I¹atom, OH¹; CN¹; CF3¹ és CH3-csoport; R6 jelentése H¹ vagy F¹atom; és R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: A) H¹atom, C1–7-alkil¹, C3–7-alkenil-csoport, amelyben a nitrogéntaghoz kapcsolt alkenilben levõ szén csak egyes kötésekkel rendelkezik, C3–7-alkinilcsoport, amelyben a nitrogéntaghoz kapcsolt alkinilben levõ szén csak egyes kötésekkel rendelkezik, C3–7-cikloalkil-csoport, amely adott esetben benzokondenzált, C5–7-cikloalkenil¹, –C3–7-cikloalkil-C1–7-alkil¹, –C1–7-alkil-C3–7-cikloalkil- és fenilcsoport, amelyben A) szubsztituensek mindegyike egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2 RQ-val helyettesített, és mindegyik RQ egy szubsztituens egy olyan széntagnál, amely a nitrogéntagból eltávolított legalább egy széntag; B) egy Het-Ra képletû szubsztituens C) –C1–7-alkil-C(O)Rx-csoport, amely adott esetben CH2RAr¹ vagy CH2RAr’-csoporttal helyettesített; D) –C2–5-alkil-C(O)Rx-csoport, amelyben két, vegyérték által megengedett széntag a –C2–5-alkilC(O)Rx-csoport C2–5-alkil-csoportjában egy telített C3–6-széngyûrû része; E) –C2–5-alkil-OH-csoport, amelyben két, vegyérték által megengedett szén-tag a –C 2–5 -alkil-OHcsoport C2–5-alkil-csoportjában egy telített C3–6széngyûrû része; F) –C0–4-alkil-fenil-csoport, amelyben a fenilcsoport a –C 0–4 -alkil-fenil-csoportban két szomszédos szén-tagnál a fenilcsoportban Rf-hez kondenzált, vagy benzokondenzált; G) –C0–4-alkil-Ar6-csoport, ahol Ar6 jelentése hattagú heteroarilcsoport, amely szén-tagú kapcsolódási ponttal és egy vagy két –N= heteroatomtaggal rendelkezik, és benzokondenzált; H) –C0–4-alkil-Ar5-csoport, ahol Ar5 jelentése öttagú heteroarilcsoport, amely egy, az O¹atomot, S¹atomot és >NRY-csoportot tartalmazó csoportból választott heteroatomtaggal, és 0 vagy 1 –N= további heteroatomtaggal rendelkezik, adott esetben két karbonilcsoportot tartalmaz, és adott esetben benzokondenzált; I) –C1–4-alkil-Ar5-csoport, ahol Ar5 jelentése 3 vagy 4 nitrogéntagot tartalmazó öttagú heteroarilcsoport, adott esetben RY¹al helyettesített, és kapcsolódási pontként egy vegyérték által megengedett hellyel rendelkezik; J) –C0–4-alkil-Ar6–6-csoport, ahol Ar6–6 jelentése hattagú heteroarilcsoporthoz vegyérték által megengedett helyeken kondenzált, C 0–4 -alkil-csoporthoz kapcsolt fenilcsoport, amelyben a hattagú heteroarilcsoport egy vagy két –N= heteroatomtaggal rendelkezik; K) –C0–4-alkil-Ar6–5-csoport, ahol Ar6–5 jelentése öttagú heteroarilcsoporthoz vegyérték által megenge-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 4

2

dett helyeken kondenzált, C0–4-alkil-csoporthoz kapcsolt fenilcsoport, amelyben az öttagú heteroarilcsoport egy, az O¹atomot, S¹atomot és >NRYcsoportot tartalmazó csoportból választott heteroatomtaggal rendelkezik, és az öttagú heteroarilcsoport 0 vagy 1 további heteroatomtaggal rendelkezik, ami –N=; L) 2¹(4¹etil-fenoxi)-benzo-tiazol, 2¹(4¹etil-fenoxi)benzoxazol és 2¹(4¹etil-fenoxi)-1H¹benzimidazol egyike; és M) SO2C1–4-alkil-csoport; alternatív megoldásként R2¹t és R3¹t azzal a nitrogénatommal együtt tekintjük, amelyhez kapcsolódnak, hogy olyan heterociklusos gyûrût alkossanak, amely legalább egy heteroatomtagot tartalmaz, ami a kapcsolódást biztosító nitrogénatom, ahol a heterociklusos gyûrû az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: i) Het-Rb képletû 4¹7 tagú heterociklusos gyûrû, amely Het-Rb képletû 4¹7 tagú heterociklusos gyûrû egy heteroatomtaggal rendelkezik, ami a kapcsolódást biztosító nitrogénatom, és 0, 1 vagy 2 szubsztituenssel helyettesített ugyanazon vagy különbözõ szubsztitúciós tagoknál, ahol az említett szubsztituensek az alábbiakat tartalmazó csoportból választottak: –RY, –CN–, –C(O)RY¹, –C0–4-alkil-CO2RY¹, –C0–4-alkil-C(O)CO2RY¹, –C 0–4 -alkil-OR Y –, –C 0–4 -alkil-C(O)NR Y R Z ¹, –C0–4-alkil-NRYC(O)RZ¹, –C(O)NRZORY¹, –C0–4alkil-NRYC(O)CH2ORY¹, –C0–4-alkilNRYC(O)CH2C(O)RY¹, –C0–4-alkil-NRYCO2RY¹, –C0–4-alkil-NRYC(O)NRYRZ¹, –C0–4-alkilNRYC(S)NRYRZ¹, –NRYC(O)CO2RY¹, –NRYRZ¹, –C0–4-alkil-NRWSO2RY¹, 1,3-dihidroindol-2-on-1il¹, 1,3-dihidrobenzimidazol-2-on-1-il¹, tetrazol-5il¹, 1¹RY-1H¹tetrazol-5-il¹, RY-triazolil¹, 2¹RY2H¹tetrazol-5-il¹, pirrolidin-2-tion-1-il¹, piperidin-2tion-1-il¹, –C0–4-alkil-C(O)N(RY)(SO2RY)¹, –C 0–4 -alkil-N(R Y )(SO 2 )NR Y R Y ¹, –C 0–4 -alkilN(RY)(SO2)NRYCO2RY¹, halogéncsoport,

,

,

, és

;

ii) Het-Rc képletû 5¹7 tagú heterociklusos gyûrû, amely Het-Rc képletû 5¹7 tagú heterociklusos gyûrû egy további heteroatomtaggal rendelkezik, amely el van választva a kapcsolódást biztosító nitrogénatomtól legalább egy széntaggal, ahol a további heteroatomtag az O¹atomot, S(=O)0–2¹ és >NRM-csoportot tartalmazó csoportból választott, továbbá amely Het-Rc képletû 5¹7 tagú heterociklusos gyûrû 0 vagy 1 karbonilcsoport-taggal rendelkezik, és 0, 1 vagy 2 szubsztituenssel helyettesített ugyanazon vagy különbözõ szubsztitúciós széntagoknál, ahol a szubsztituensek az alábbiakat tartalmazó csoportból választottak: –C(O) RY¹, –CO2RY¹, –C3–4-alkil-CO2RY-csoport és RZ;

1

HU 004 326 T2

iii) az alábbiak egyike: imidazolidin-1-il¹, 2¹imidazolin-1-il¹, pirazol-1-il¹, imidazol-1-il¹, 2H¹tetrazol-2-il¹, 1H¹tetrazol-1-il¹, pirrol-1-il¹, 2¹pirrolin1-il- és 3¹pirrolin-1-il-csoport, ahol a 2H¹tetrazol2-il- és az 1H¹tetrazol-1-il-csoport mindegyike a szén-tagnál 0 vagy 1–C0–4-alkil-RZ¹, –C0–4-alkilSRY¹, –C0–4-alkil-CO2RY-csoporttal és Het-Ra képletû szubsztituenssel helyettesített; és iv) az alábbiak egyike: 1,2,3,4-tetrahidrokinolin1-il¹, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il¹, indol-1-il¹, izoindol-2-il¹, indolin-1-il¹, benzimidazol-1-il¹, 2,8-diaza-spiro[4.5]dekán-1-on-8-il¹, 4¹{[(2¹tercbutoxi-karbonil-amino-ciklobután-karbonil)-amino]-metil}-piperidin-1-il¹, 4¹{[(2¹amino-ciklobután-karbonil)-amino]-metil}-piperidin-1-il¹, 3,9diaza-spiro[5.5]undekán-karbonsav-9-il-terc-butil-észter¹, 4¹oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-il- és 4¹oxo-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-il-csoport; amelyben Het-Ra képletû szubsztituens egy 4¹7 tagú heterociklikus gyûrû, amely széntagú kapcsolódási ponttal rendelkezik, és heteroatomtagként egy >NRM-csoportot tartalmaz, és a heteroatomtag a széntagú kapcsolódási ponttól el van választva legalább egy további széntaggal; RK jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: H¹atom, –C1–4-alkil¹, –C0–4-alkil-RAr-csoport, amelyek mindegyike adott esetben 1, 2 vagy 3, RN képletû szubsztituenssel helyettesített; RL jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: –CO2RS¹ és –C(O)NRSRS’-csoport; RM jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: RZ, indol-7-il¹, –SO2RY¹, –C3–4-alkil-CO2RY¹, –CO2RY¹, –C(O)NRZORY¹, –C(O)RY¹, –C(O)C1–4-alkilORY¹, –C0–4-alkil-C(O)NRSRS’¹, –C0–4-alkil-C(O)CO2RY¹, 1,3-dihidrobenzimidazol-2-on-1-il¹, tetrazol-5-il¹, 1¹RY-1H¹tetrazol-5-il¹, RY-triazolil¹, 2¹RY-2H¹tetrazol-5il- és –C0–4-alkil-C(O)N(RY)(SO2RY)-csoport, amelyek mindegyike adott esetben 1, 2 vagy 3, RN képletû szubsztituenssel helyettesített; RN jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: OCH3-csoport, Cl¹, F¹, Br¹, I¹atom, OH¹, NH2¹, CN¹, CF3¹, CH3¹, OC(O)CH3¹ és NO2-csoport; RP jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: RY, –C2–4-alkil-ORY-csoport, RAr, –C1–2-alkilCO 2 R Y ¹, –C 1–2 -alkil-CONR S R S’ ¹, indol-7-il- és –SO2C1–4-alkil-csoport; RQ jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: fluor¹, klór¹, bróm¹, jód¹, trifluor-metil¹, triklórmetil¹, –CN¹, –C1–4-alkil¹, –C0–4-alkil-RAr¹, –C0–4-alkilRAr’¹, –C0–4-alkil-ORY¹, –C0–4-alkil-CO2RY¹, –C0–4-alkilNR Y R Z ¹, –C 0–4 -alkil-NR Y COR Y ¹, –C 0–4 -alkilY Y NR CONR RZ¹, –C0–4-alkil-NRYSO2RY¹ és –C0–4-alkil-SRY-csoport; RS és RS’ jelentése egymástól függetlenül az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: H¹atom, –C1–4-alkil¹, –C1–4-alkil-fenil-csoport; alternatív megoldásként RS¹t és RS’¹t együtt tekintjük azzal a nitrogéntaggal, amelyhez RS és RS’ kapcsolódik, hogy egy olyan

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

2

4¹7 tagú heterociklikus gyûrût alkosson, amely 0 vagy 1, az O¹atomot, S¹atomot és >NRY-csoportot tartalmazó csoportból választott további heteroatomtaggal rendelkezik, feltéve, hogy a további heteroatomtagot legalább két széntag választja el a nitrogéntagtól, amelyhez RS és RS’ kapcsolódik, és feltéve hogy ahol RY jelentése C0–4-alkil-RAr-csoport, akkor ott RAr nem helyettesített RL-lel; RW jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: RY és –C3–7-cikloalkil-csoport; RX jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: –ORY¹, –NRYRZ¹, –C1–4-alkil- és –C0–4-alkilRAr-csoport; RY jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: H¹atom, –C 1–4 -alkil¹, –C 0–4 -alkil-R Ar ¹, és –C0–4-alkil-RAr-csoport, amelyek mindegyike adott esetben 1, 2 vagy 3, RN képletû szubsztituenssel helyettesített; RZ jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: RY, –C2–4-alkil-OR Y¹, –C1–2-alkil-CO 2RY¹, –C1–2-alkil-C(O)NRSRS’¹ és –C2–4-alkil-NRSRS’-csoport; amikor RY és RZ egy nitrogéntaghoz kapcsolódik, RY és RZ a fentiek szerint választott, vagy RY¹t és RZ¹t együtt tekintjük az RY-hoz és RZ-hez kapcsolt nitrogén-taggal, hogy egy Het-Rd képletû 4¹7 tagú heterociklikus gyûrût alkosson, amely 0 vagy 1, az O¹atomot, S¹atomot és >NRM-csoportot tartalmazó csoportból választott további heteroatomtaggal rendelkezik, ahol a Het-Rd képletû 4¹7 tagú heterociklikus gyûrû 0 vagy 1 karbonil-taggal rendelkezik, és a Het-Rd képletû 4¹7 tagú heterociklikus gyûrû 0 vagy 1, vegyérték által megengedett olyan széntaggal rendelkezik, amely az RM, –CO2H- és –C0–1-alkilORY-csoport legalább egyikével helyettesített; RAr jelentése egy széntagú kapcsolódási ponttal rendelkezõ csoport, és amely csoport a fenil¹, piridil¹, pirimidil- és pirazinilcsoportot tartalmazó csoportból választott, amelyben mindegyik csoportban mindegyik vegyérték által megengedett széntag egymástól függetlenül a 0, 1, 2 vagy 3 RN, és 0 vagy 1 RL legalább egyikével helyettesített; RAr’ jelentése egy 3¹8 tagú gyûrû, amely az O¹, S¹, N¹atomot és >NRY-csoportot tartalmazó csoportból választott 0, 1 vagy 2 heteroatomtaggal, 0, 1 vagy 2 telítetlen kötéssel, 0 vagy 1 karboniltaggal rendelkezik, amelyben mindegyik vegyérték által megengedett tag mindegyik gyûrûben egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2 RK-val helyettesített; és Rf jelentése egy egyenes láncú, 3¹5 tagú szénhidrogéncsoport, amely 0 vagy 1 telítetlen szén-szén kötéssel és 0 vagy 1 karboniltaggal rendelkezik. A találmány szerinti kiviteli alakok olyan új vegyületeket tartalmaznak, amelyek az LTA4H enzim inhibitorai, és (II) általános képlettel rendelkeznek:

55 (II)

60 5

1

HU 004 326 T2

vagy annak egy enantiomere, diasztereomere, racém módosulata, tautomere, hidrátja, szolvátja, vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója, észtere vagy amidja, amelyben R4, R6, X és Y jelentése az (I) képlet szerinti vegyületnél megadottakkal, R2’ jelentése az (I) képlet szerinti vegyületnél R2-ként megadottal és R3’ jelentése az (I) képlet szerinti vegyületnél R3-ként megadottal egyezik, feltéve, hogy (a) R2’ és R3’ kielégíti továbbá a következõ feltételeket: (e1): R2’ és R3’ nem mindketten H¹atomot jelentenek, amikor Y jelentése O¹atom és X jelentése S¹atom; (e2): amikor Y jelentése CH2-csoport, X jelentése N¹atom, valamint R2’ és R3’ egy primer vagy szekunder aminocsoport részei, akkor R2’ és R3’ nem a H¹atomot és metilcsoportot tartalmazó csoportból választott, (például R2’ jelentéseként H¹atom, és R3’ jelentéseként metilcsoport választása ezáltal nem megengedett; R2’ jelentéseként metilcsoport, és R 3 jelentéseként H¹atom választása ezáltal nem megengedett; R2’ jelentéseként H¹atom, és R3’ jelentéseként H¹atom választása ezáltal nem megengedett; de R2’ jelentéseként metilcsoport, és R3’ jelentéseként metilcsoport választása ezáltal megengedett); (e3): az említett R2’ és R3’, amelyeket együtt tekintünk azzal a nitrogén-taggal, amelyhez kapcsolódnak, nem alkotnak piperazincsoportot, amikor X jelentése O¹atom, és Y jelentése O¹atom és CH2-csoport közül az egyik; (e4): az említett R2’ és R3’, amelyeket együtt tekintünk azzal a nitrogéntaggal, amelyhez kapcsolódnak, nem alkotnak olyan piperidincsoportot, amely egy telített 6 tagú gyûrûs csoporttal egyszeresen helyettesített, amikor X jelentése O¹atom, és Y jelentése O¹atom és CH2-csoport közül az egyik; és (e5): az említett R2’ és R3’ együtt azzal a nitrogéntaggal, amelyhez kapcsolódnak, nem alkotnak sem olyan helyettesített piperidincsoportot sem olyan helyettesített piperazincsoportot, amelyekben a helyettesített piperidincsoport vagy helyettesített piperazincsoport a 4¹es helyzetben egy XG képletû szubsztituenssel helyettesített, amely XG képletû szubsztituens szerkezete az alábbi ábra szerinti

(XG)

amelyben n=0, 1 és amikor ne=1, akkor XL jelentése egy C1–6-alkil-csoport, OSG jelentése O¹atom vagy S¹atom, és XR1 és XR2, együtt azzal a nitrogéntaggal, amelyhez kapcsolódnak, egy piperidin¹,

2

20

egy piperazin¹, egy morfolin¹, egy tiomorfolin- és egy pirrolidincsoport egyikét alkotják, vagy XR1 és XR2 mindegyike egymástól függetlenül az alábbiak egyike: H¹atom, C1–6-alkil¹, aril¹, aralkil¹, C3–8cikloalkil¹, C3–8-cikloalkil-C1–6-alkil¹, heteroalkil¹, heteroaril-C1–6-alkil¹, heterocikloalkil- és heterocikloalkil-C1–6-alkil-csoport; amelyben az aril¹, aralkil¹, cikloalkil¹, heteroaril- vagy heterocikloalkil-csoport adott esetben a halogén¹, hidroxi¹, C1–6-alkil¹, C1–6alkoxi¹, halogénezett C1–6-alkil¹, halogénezett C1–6alkoxi¹, nitro¹, ciano¹, amino¹, C1–4-alkil-amino¹, di¹C1–4-alkil-amino¹, heteroaril- vagy heterocikloalkilcsoport közül egymástól függetlenül választott egy vagy több szubsztituenssel helyettesített lehet; és (b) feltéve továbbá, hogy amikor X jelentése S¹atom, és Y jelentése O¹atom, akkor R2 és R3 közül az egyik jelentése nem XCG, amikor a másik jelentése C1–6-alkil-csoport, ahol XCG jelentése az alábbi ábra szerinti csoport

25

(XCG)

5

10

15

30 amelyben HC16 jelentése a H¹atom, az C1–6-alkil¹, a halo-C1–6-alkil¹, az allil¹, és a C1–6-alkoxi-metil-csoport közül az egyik, és GO jelentése olyan széntag által kapcsolt csoport, amely egy =O szubsztituenssel rendelkezik, amely egy [>N–C(O)–] amidocsoportot alkot 35 azzal a nitrogéntaggal, amelyhez a GO¹csoport kapcsolódik. Az (I) és (II) képlet szerinti vegyületek izomer alakjait, és azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit, amidjait és észtereit felöleli a találmány, és a leírásban ilyen 40 izomer alakok egyikére történõ hivatkozás úgy értendõ, mint ilyen izomer alakok legalább egyikére történõ hivatkozás. A szakmában szokásos jártasságú szakember felismeri, hogy a találmány szerinti vegyületek létezhetnek például egyszerû izomer alakban, míg más 45 vegyületek létezhetnek regioizomer keverék alakjában. Akár kijelentjük nyíltan akár nem a leírás és az igénypontok bármely részében, magától értetõdik, hogy minden egyes szubsztituenshez és taghoz történõ hozzárendelést a találmány szerinti értelemben bár50 mely más taghoz és szubsztituenshez történõ hozzárendeléstõl függetlenül végzünk, hacsak másképpen nem nyilatkozunk róla. A szubsztituensek meghatározására vonatkozó elsõ példaként, ha S1example szubsztituens jelentése S1 és S2 közül az egyik, és S2example 55 szubsztituens jelentése S3 és S4 közül az egyik, akkor ezek a hozzárendelések a találmány olyan kiviteli alakjaira utalnak, amelyeket az alábbi választások szerint kapunk: S1example jelentése S1 és S2example jelentése S 3 ; S 1 example jelentése S 1 és S 2 example jelentése 60 S4; S1example jelentése S2 és S2example jelentése S3; 6

1

HU 004 326 T2

S1example jelentése S2 és S2example jelentése S4; és ilyen választások mindegyikével egyenértékû választások. A rövidebb, „S1example jelentése S1 és S2 közül az egyik, és S2example jelentése S3 és S4 közül az egyik” meghatározást ennek megfelelõen alkalmazzuk a leírásban a rövidség kedvéért, de nem korlátozásként. Az elõbb említett, szubsztituensek meghatározására vonatkozó elsõ példa, amelyet általános kifejezésekkel fogalmaztunk meg, különféle, a leírásban megadott R jelû szubsztituenshez történõ hozzárendelések magyarázatát szolgálja. A szubsztituensekre itt megadott elõbbi szabály kiterjed, amikor alkalmazható, olyan tagokra, mint például X, Y, Z és W, és az n indexre. Továbbá, amikor egynél több hozzárendelés van megadva bármely taghoz vagy szubsztituenshez, a találmány szerinti kiviteli alakok magukban foglalják a felsorolt hozzárendelésekbõl egymástól függetlenül készíthetõ különféle összeállításokat, és azok egyenértékû összeállításait. A szubsztituensek meghatározására vonatkozó második példaként, ha a leírásban az van megadva, hogy Sexample szubsztituens jelentése S1, S2 és S3 közül az egyik, ez a felsorolás a találmány olyan kiviteli alakjaira utal, amelyeknél Sexample jelentése S1; Sexample jelentése S2; Sexample jelentése S3; Sexample jelentése S1 és S2 közül az egyik; Sexample jelentése S1 és S3 közül az egyik; Sexample jelentése S2 és S3 közül az egyik; Sexample jelentése S1, S2 és S3 közül az egyik; és Sexample jelentése ezen választások mindegyikével bármilyen egyenértékû választás. A rövidebb, „Sexample jelentése S1, S2 és S3 közül az egyik” meghatározást ennek megfelelõen alkalmazzuk a leírásban a rövidség kedvéért, de nem korlátozásként. Az elõbb említett, szubsztituensek meghatározására vonatkozó második példa, amelyet általános kifejezésekkel fogalmaztunk meg, különféle, a leírásban megadott R jelû szubsztituenshez történõ hozzárendelések magyarázatát szolgálja. A szubsztituensekre itt megadott elõbbi szabály kiterjed, amikor alkalmazható, olyan tagokra, mint például X, Y, Z és W, és az n indexre. A „Ci–j” szaknyelvi elnevezés – j>i mellett – a szubsztituensek egy osztályára alkalmazva a leírásban a találmány olyan kiviteli alakjaira történõ utalást jelent, amelyek esetén a széntagok kivétel nélkül mindegyik száma i¹tõl j¹ig, i¹t és j¹t is beleértve, egymástól függetlenül érvényes. Példaként a C1–3 kifejezés egymástól függetlenül utal egy szén-taggal rendelkezõ kiviteli alakokra (C1), két széntaggal rendelkezõ kiviteli alakokra (C2) és három széntaggal rendelkezõ kiviteli alakokra (C3). A Cn–m alkilcsoport kifejezés egy alifás láncra utal, legyen az akár egyenes akár elágazó, a láncban található széntagok N¹el jelölt teljes száma mellett, amely kielégíti az n£N£m összefüggést m>n esetén. Amikor bármely szubsztituensre, vegyülettagra vagy indexre utaló változó egynél többször fordul elõ, a hozzárendelések teljes tartománya alkalmazandó mindegyik esetre függetlenül az ilyen változó bármely más esethez történõ adott hozzárendelésétõl/hozzárendeléseitõl.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 7

2

Az elõbb említett, a hozzárendelésekkel és szaknyelvi elnevezésekkel kapcsolatos magyarázó szempontok szerint magától értetõdik, hogy a leírásban egy halmazra történõ nyílt hivatkozás magában foglalja, ahol kémiailag értelmes és hacsak nincs másképpen feltüntetve, az ilyen halmaz kiviteli alakjaira történõ független hivatkozást, és a nyíltan hivatkozott halmaz részhalmazainak kivétel nélkül mindegyik lehetséges kiviteli alakjaira történõ hivatkozást. A találmányt az LTA4H enzim aktivitásának ilyen vegyületekkel történõ gátlását szolgáló eljárások, és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények, valamint az ilyen készítmények LTA4H enzim aktivitása által mediált állapotok kezelésére vagy megelõzésére szolgáló gyógyszer elõállításában történõ alkalmazásának eljárásai is jellemzik. A találmány szerinti gyógyszerészeti készítmények a találmány szerinti vegyületek legalább egyikét tartalmazzák. Ha egy készítmény egynél több ilyen vegyület tartalmaz, a gyógyászatilag hatásos mennyiség egy együttes hatásos mennyiség lehet. Mint az LTA4H enzim ilyen inhibitorai, a találmány szerinti vegyületek és készítmények hasznosak gyulladás megelõzésében, gátlásában vagy kezelésében. A találmányt egy olyan, betegben LTA4H által mediált állapot kezelésére vagy megelõzésére szolgáló gyógyszerészeti készítmény is jellemzi, amely legalább egy, az elõzõ képletek szerinti vegyületek, azok enantiomerei, diasztereomerei, racemátjai, azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, amidjai és észterei közül választott LTA4H modulátor gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza. Azonkívül a találmányt egy olyan, betegben gyulladásos válasz gátlását szolgáló gyógyszerészeti készítmény jellemzi, amely legalább egy, a (II) képletek szerinti vegyületek, azok enantiomerei, diasztereomerei, racemátjai, azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, amidjai és észterei közül választott LTA4H inhibitor gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza. A találmányt továbbá egy gyulladásellenes készítmény jellemzi, amely legalább egy, a (II) képletek szerinti vegyületek, azok enantiomerei, diasztereomerei, racemátjai, azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, amidjai és észterei közül választott gyulladásellenes vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza. A találmányt legalább egy, a (II) képletek szerinti vegyületek, azok enantiomerei, diasztereomerei, racemátjai, azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, amidjai és észterei közül választott gyulladásellenes vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségének alkalmazása jellemzi egy betegben gyulladás kezelésére vagy megelõzésére szolgáló gyógyszer elõállításában. A találmányt legalább egy, a (II) képletek szerinti vegyületek, azok enantiomerei, diasztereomerei, racemátjai, azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, amidjai és észterei közül választott LTA4H modulátor gyógyászatilag hatásos mennyiségének alkalmazása is jellemzi egy betegben LTA4H által mediált állapot kezelésére vagy megelõzésére szolgáló gyógyszer elõállításában. Továbbá a találmányt legalább egy, a (II) képletek sze-

1

HU 004 326 T2

rinti vegyületek, azok enantiomerei, diasztereomerei, racemátjai, azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, amidjai és észterei közül választott LTA4H inhibitor gyógyászatilag hatásos mennyiségének alkalmazása jellemzi egy betegben gyulladás gátlására szolgáló gyógyszer elõállításában. A találmányt olyan állapotok kezelésére megelõzésére és/vagy gátlására szolgáló, a fentiekben leírt alkalmazások jellemzik, amelyek gyulladással kapcsolatosak és/vagy gyulladást okoznak, mint például a következõ állapotok bármelyike közül egy vagy több: asztma, idült obstruktív tüdõbetegség (COPD), érelmeszesedés, reumatoid arthritis, sclerosis multiplex, gyulladásos bélbetegségek (beleértve a Chron-betegséget és a fekélyes vastagbélgyulladást), vagy pikkelysömör, amelyek mindegyikét súlyos vagy hosszan tartó gyulladás jellemez a betegség valamely szakaszában. A találmány további jellemzõi és elõnyei nyilvánvalóak lesznek az alábbi részletes, a példákat és a mellékelt igénypontokat tartalmazó leírásból. A továbbiakban részletesen ismertetjük a találmány szerinti megoldást. A találmány a leírásban meghatározott (II) képlet szerinti vegyületekre, azok enantiomereire, diasztereomereire, racemátjaira, azok gyógyszerészetileg elfogadható sóira, amidjaira és észtereire, ilyen vegyületek legalább egyikét tartalmazó gyógyszerészeti készítményekre, állapotok, úgymint az LTA4H által mediáltak kezelésére és/vagy megelõzésére szolgáló gyógyszerek elõállításához ilyen vegyületek alkalmazására, és ilyen gyógyszerészeti készítmények készítésének eljárásaira irányul. A következõ szakkifejezéseket az alábbiakban és a feltárás minden részében történõ alkalmazásukon keresztül határozzuk meg. Az „alkilcsoport” kifejezés magában foglalja az egyenes láncú és az elágazó láncú szénhidrogéneket, amelyeknél legalább egy hidrogénatom eltávolításra került, hogy gyököt képezzenek. Az alkilcsoportok közé tartozik a metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, t¹butil¹, 1¹metilpropil¹, pentil¹, izopentil¹, sec-pentil¹, hexil¹, heptil¹, oktilcsoport stb. Az alkilcsoport nem foglalja magában a cikloalkilcsoportot. Az „alkenilcsoport” kifejezés magában foglalja az egyenes láncú és az elágazó láncú szénhidrogéngyököket mint fent, legalább egy szén-szén kettõs kötéssel (sp2). Hacsak nincs másképpen feltüntetve a széntagok számát jelzõ prefixummal, az alkenilcsoportok közé tartoznak az etenil- (vagy vinil¹), prop-1-enil¹, prop-2-enil- (vagy allil¹), izopropenil- (vagy 1¹metilvinil¹), but-1-enil¹, but-2-enil-csoport, a butadienil¹, pentenilcsoportok, a hexa-2,4-dienil-csoport stb. Az „alkinilcsoport” kifejezés magában foglalja az egyenes láncú és az elágazó láncú szénhidrogéngyököket mint fent, legalább egy szén-szén hármas kötéssel (sp). Hacsak nincs másképpen feltüntetve a széntagok számát jelzõ prefixummal, az alkinilcsoportok közé tartoznak az etinilcsoport, a propinil¹, butinil¹, és pentinilcsoportok. Az olyan szénhidrogéngyököket, amelyek kettõs és hármas kötések keverékével rendelkeznek,

5

10

15

20

25

30

35

2

mint például a 2¹pentén-4-inil, a leírásban az alkinilcsoportok közé soroljuk. Az „alkoxicsoport” kifejezés egy egyenes láncú vagy egy elágazó láncú alkilcsoportot foglal magában egy véghelyzetû oxigénatommal, amely az alkilcsoportot a molekula maradékához köti. Az alkoxicsoportok közé tartoznak a metoxi¹, etoxi¹, propoxi¹, izopropoxi¹, butoxi¹, t¹butoxi¹, pentoxicsoportok stb. Az „amino-alkil¹”, „tioalkil¹” és „szulfonil-alkil-csoport” kifejezések analógok az alkoxicsoporttal, az alkoxicsoport véghelyzetû oxigénatomját külön-külön NH¹ (vagy NR¹) csoporttal, S¹atommal és SO2-csoporttal helyettesítve. Hacsak nincs másképpen feltüntetve a széntagok számát jelzõ prefixummal, a „cikloalkilcsoport” kifejezés magában foglalja a ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil¹, ciklohexil¹, cikloheptil¹, ciklooktilcsoportok stb. Hacsak nincs másképpen feltüntetve a gyûrûs szerkezetben a tagok számát jelzõ prefixummal, a „heterociklikus”, „heterociklusos” vagy „heterogyûrûs” kifejezés jelentése egy 3¹8 tagú aromás, telített, vagy részlegesen telített egyszerû vagy kondenzált, szénatomokat tartalmazó gyûrûrendszer, amelyben a heteroatomok az N¹atom, O¹atom és S¹atom közül választottak. A heterociklikus csoportokra vonatkozó példák közé tartozik a tiazoilil¹, furil¹, piranil¹, izobenzo-furanil¹, pirrolil¹, imidazolil¹, pirazolil¹, izotiazolil¹, izoxazolil¹, piridil¹, pirazinil¹, pirimidinil¹, piridazinil¹, indolizinil¹, izoindolil¹, indolil¹, indazolil¹, purinil¹, kinolil¹, furazanil¹, pirrolidinil¹, pirrolinil¹, imidazolidinil¹, imidazolinil¹, pirazolidinil¹, pirazolinil¹, piperidil¹, piperazinil¹, indolinil- és morfolinilcsoport. Például elõnyös heterociklikus vagy heterociklusos gyökök közé tartoznak a morfolinil¹, piperazinil¹, pirrolidinil¹, piridil¹, ciklohexil-imino¹, cikloheptil-iminoés elõnyösebben a piperidilcsoport. A szubsztitúciós helyekre a megszokott kifejezésekkel hivatkozunk. Például a piperidin- és piperazincsoport szubsztitúciós helyeit az alábbiak szerint számozzuk:

40

45

A „széngyûrû” kifejezés jelentése cikloalkilcsoport vagy részlegesen telített cikloalkicsoport, amely nem benzocsoport

50

Az „arilcsoport” kifejezés magában foglalja a fenil¹, naftil¹, bifenilil¹, tetrahidronaftilcsoportot stb., amelyek 55 bármelyike adott esetben helyettesített lehet. Az arilcsoport magában foglalja az aril-alkil-csoportokat is, úgymint a benzil¹, fenetil- és fenil-propil-csoportot. Az arilcsoport egy, adott esetben 6 tagú karbociklusos aromás gyûrût tartalmazó gyûrûrendszert foglal magá60 ban, amely rendszer lehet biciklikus, hídkötésû és/vagy 8

1

HU 004 326 T2

kondenzált. A rendszer olyan gyûrûket foglalhat magában amelyek aromásak, vagy részlegesen vagy teljesen telítettek. A gyûrûrendszerekre vonatkozó példák közé tartozik az indenil¹, pentalenil¹, 1¹4-dihidronaftil¹, indanil¹, benzimidazolil¹, benzo-tiofenil¹; indolil¹, benzofuranil¹, izokinolinil-csoport stb. Heteroaril-csoportot bemutató példák a tienil¹, furanil¹, pirrolil¹, imidazolil¹, oxazolil¹, tiazolil¹, benzo-tienil¹, benzo-furanil¹, benzimidazolil¹, benzoxazolil¹, benzo-tiazolil-csoport. A „halogéncsoport” kifejezés magában foglalja a fluor¹, klór¹, bróm- és jódcsoportot, és elõnyösen fluorvagy klórcsoportot jelent. A „karbonilcsoport” kifejezés egy >C=O csoportra utal oly módon, hogy amikor ezt a kifejezést egy láncvagy gyûrûs szerkezet részére vonatkoztatva írjuk le, akkor a karbonilcsoportban a szén-tagot úgy vesszük, mint az ilyen lánc- vagy gyûrûszerkezet szén-tagjainak egyikét. A szabványos kémiai szaknyelvet követve a fenilcsoportra a leírásban „fenil”-ként vagy „f¹ként utalunk. Magától értetõdik, hogy a leírásban említett helyettesítések és helyettesítések kombinációi, akár kijelentjük nyíltan akár nem, olyan helyettesítésekre utalnak, amelyek megfelelnek a helyettesített tag vegyértékének. Az olyan kifejezéseket, mint a „vegyérték által megengedett hely”, „vegyérték által megengedett tag” és ezek morfológiai változatait ebben az értelemben alkalmazzuk a leírásban. Például amikor a „vegyérték által megengedett” kifejezést egy széntagra alkalmazzuk, akkor az a C¹atom négyvegyértékûségére utal; amikor egy nitrogéntagra alkalmazzuk, akkor a N¹atom háromvegyértékûségére utal; és egy olyan nitrogéntag négy kötésére utal, amelyet szokásosan pozitív elektromos töltés jellemez. A vegyérték által megengedett választási lehetõségek a szakmabeli általános jártasság részét képezik. A „páciens” vagy „beteg” kifejezés emlõsöket foglal magában, úgymint embereket és állatokat (pl. kutyákat, macskákat, lovakat, patkányokat, nyulakat, egereket, nem humán fõemlõsöket), amelyeknek az adott betegséggel vagy állapottal kapcsolatos megfigyelésre, kísérletezésre, kezelésre vagy megelõzésre van szüksége. Elõnyösen a páciens ember. A „készítmény” kifejezés olyan terméket foglal magában, amely a meghatározott alkotórészeket a meghatározott mennyiségekben – a hatásos mennyiségeket is beleértve – tartalmazza, valamint bármely olyan terméket is magában foglal, amely a meghatározott mennyiségû meghatározott alkotórészek kombinációiból közvetlenül vagy közvetett módon származik. A „gyógyászatilag hatásos mennyiség” vagy „hatásos mennyiség” és a nyelvtanilag rokon kifejezések az aktív vegyületnek vagy gyógyszerészeti hatóanyagnak azt a mennyiségét jelentik, amely kiváltja a biológiai vagy gyógyhatású választ egy – kutató, állatorvos, orvos vagy más klinikai orvos kutatása tárgyát képezõ – állati vagy emberi szövetrendszerben, ami magában foglalja a kezelt betegség vagy rendellenesség tüneteinek enyhítését.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 9

2

Betûszavak táblázata Kifejezés Betûszó tetrahidrofurán THF N,N-dimetil-formamid DMF N,N-dimetil-acetamid DMA dimetil-szulfoxid DMSO terc-butil-karbamoil BOC marha-szérumalbumin BSA nagynyomású folyadékkromatográfia HPLC vékonyréteg-kromatográfia TLC A (II) képlet szerinti vegyületek olyan vegyületeket foglalnak magukban, amelyek kielégítik a leírásban megadott meghatározások kombinációinak bármelyikét és az azokkal egyenértékû meghatározásokat. Magától értetõdik, hogy a leírásban néhány hivatkozott vegyület királis és/vagy geometriai izomer középponttal rendelkezik, például E¹ és Z¹izomerek. A találmány minden ilyen optikai izomert felölel, köztük a diasztereoizomereket és a racém elegyeket, és az olyan geometriai izomereket, amelyek azzal az aktivitással rendelkeznek, amely jellemzi a találmány szerinti vegyületeket. Azonkívül bizonyos, a leírásban hivatkozott vegyületek létezhetnek szolvatált, valamint szolvatálatlan formákban. Magától értetõdik, hogy a találmány felölel minden ilyen szolvatált és szolvatálatlan formát, amelyek azzal az aktivitással rendelkeznek, amely jellemzi a találmány szerinti vegyületeket. A találmány szerinti olyan vegyületek, amelyeket azért módosítottak, hogy valamely analitikai eljárás által detektálhatóak legyenek, szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak. Ilyen vegyületekre példa egy izotóposán jelzett vegyület, úgymint egy 18F-izotóppal jelzett vegyület, amelyet nyomjelzõként alkalmazhatnak detektálásban és/vagy képalkotó eljárásokban, úgymint a pozitronemissziós tomográfiában (PET) és az egyfotonemissziós számítógépes tomográfiában (SPECT). Ilyen vegyületekre vonatkozó másik példa egy izotóposán jelzett vegyület, úgymint egy deutériummal és/vagy tríciummal jelzett vegyület, amely reakciókinetikai vizsgálatokban alkalmazható. Magától értetõdik, hogy a leírásban említett helyettesítések és helyettesítések kombinációi, akár kijelentjük nyíltan akár nem, olyan helyettesítésekre utalnak, amelyek megfelelnek a helyettesített tag vegyértékének. Például egy széntagra alkalmazott helyettesítés a C¹atom négyvegyértékûségére utal; a N¹atom háromvegyértékûségére utal, amikor egy nitrogéntagra alkalmazzuk; és egy olyan nitrogéntag négy kötésére utal, amelyet szokásosan pozitív elektromos töltés jellemez. A vegyérték által megengedett választási lehetõségek a szakmabeli általános jártasság részét képezik. Az „azok gyógyszerészetileg elfogadható sói, amidjai és/vagy észterei” kifejezés a találmány szerinti vegyületek azon sóira, amidjaira és észteres alakjaira utal, amelyek a gyógyszervegyész számára nyilvánvalóak, vagyis azokra, amelyek nem mérgezõek, és kedvezõen befolyásolják a találmány szerinti vegyületek farmakológiai jellemzõit. Azok a kedvezõ farmakológiai jellemzõkkel rendelkezõ vegyületek nyilvánvalóak a gyógyszervegyész számára, vagyis azok, amelyek

1

HU 004 326 T2

nem mérgezõek, és olyan farmakológiai jellemzõkkel rendelkeznek, hogy elegendõ ízletességet, felszívódást, eloszlást, metabolizmust és kiválasztódást biztosítsanak. Más, gyakorlatiasabb természetû tényezõk, amelyek szintén fontosak a kiválasztásban a következõk: nyersanyagok költsége, kristályosodási készség, kihozatal, stabilitás, higroszkóposság és a kapott gyógyszeralapanyag folyóképessége. Gyógyszerészetileg elfogadható sók elõállításában alkalmazható jellemzõ savak és bázisok közé tartoznak a következõk: savak, köztük az ecetsav, a 2,2-diklór-tejsav, az acilezett aminosavak, az adipinsav, az alginsav, az aszkorbinsav, az L¹aszparaginsav, a benzol-szulfonsav, a benzoesav, a 4¹acetamido-benzoesav, a (+)-kámforsav, a kámforszulfonsav, a (+)-(1S)-kámfor-10-szulfonsav, a kaprinsav, a kapronsav, a kaprilsav, a fahéjsav, a citromsav, a ciklaminsav, a dodecil-kénsav, az etán-1,2-diszulfonsav, az etánkénsav, a 2¹hidroxi-etánszulfonsav, a hangyasav, a fumársav, a galaktársav, a 2,5-dihidroxibenzoesav (gentistinsav), a glükoheptonsav, a D¹glükonsav, a D¹glükuronsav, az L¹glutaminsav, az a¹oxoglutársav, a glikolsav, a hippursav, a bróm-hidrogénsav, a sósav, a (+)-L-tejsav, a (±)-DL-tejsav, a laktobionsav, a maleinsav, a (–)-L-almasav, a malonsav, a (±)-DL-mandulasav, a metánszulfonsav, a naftalin-2-szulfonsav, a naftalin-1,5-diszulfonsav, az 1¹hidroxi-naftoesav, a nikotinsav, a salétromsav, az olajsav, az orotinsav, az oxálsav, a palmitinsav, a pamoátsav, a foszforsav, az L¹piroglutaminsav, a szalicilsav, a 4¹amino-szalicilsav, a szebacinsav, a sztearinsav, a borostyánkõsav, a kénsav, a csersav, a (+)-L-borkõsav, a tiociánsav, a p¹toluolszulfonsav és az undecilénsav; és bázisok, köztük az ammónia, az L¹arginin, az N¹benzil-2-fenetil-amin (benetamine), a benzatin, a kalcium-hidroxid, a kolin, a dimetil-etanol-amin, a dietanolamin, a dietil-amin, a 2¹(dietil-amino)-etanol, az etanol-

amin, az etilén-diamin, az N¹metil-glükamin, a hidrabamin, az 1H¹imidazol, az L¹lizin, a magnézium-hidroxid, a 4¹(2¹hidroxi-etil)-morfolin, a piperazin, a kálium-hidroxid, az 1¹(2¹hidroxi-etil)-pirrolidin, a szekunder amin, a nátrium-hidroxid, a trietanol-amin, a trometamin és a cink-hidroxid. Lásd például az S. M. Berge és mtsai., „Pharmaceutical Salts”, Gyógyszerészeti sók, J. Pharm. Sci., 66, 1–19, (1977) szakirodalmi publikációt, amely referenciaként a kitanítás részét képezi. A megfelelõ észterekre vonatkozó példák közé tartoznak a C1–7-alkil¹, a C5–7-cikloalkil¹, a fenil¹, a helyettesített fenil- és a fenilC1–6-alkil-észter. Elõnyös észterek közé tartoznak a metil-észterek. A találmány oltalmi körébe tartoznak a találmány szerinti vegyületek prodrogjai. Általában az ilyen prodrogok funckionális származékai azoknak a vegyületeknek, amelyek könnyen átalakíthatók in vivo a kívánt vegyületté. Tehát a találmány szerinti kezelési eljárásokban a „gyógyszerbeadás” kifejezés felöleli a leírt különféle rendellenességeknek a kifejezetten ismertetett vegyülettel történõ, vagy egy olyan vegyülettel történõ kezelését, amely esetleg nincs kifejezetten ismertetve, de amely a meghatározott vegyületté alakul in vivo a páciensnek való beadás után. A megfelelõ prodrogszármazékok kiválasztására és elõállítására vonatkozó hagyományos eljárásokat leírták például a „Design of Prodrugs”, Prodrogok tervezése, szerk.: H. Bundgaard, kiad.: Elsevier, (1985) szakirodalmi helyen. A találmány A–D és F–L sémákban vázolt szintetikus eljárások szerint készült kiviteli alakjai, ahol X jelentése O¹atom, LTA4H-gátló aktivitást mutattak, és az alábbiakat tartalmazó csoportból választottak: A találmány más, az A–G és I–L sémákban vázolt szintetikus eljárások szerint készült kiviteli alakjai, ahol X jelentése S¹atom, LTA4H-gátló aktivitást mutattak, és az alábbiakat tartalmazó csoportból választottak:

5

10

15

20

25

30

35

Példa

2

Vegyület

250.

1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-karbonsav.

251.

1-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-pirrolidin-2¹on.

252.

2-(2¹Fluor-4-piperidin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol.

253.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-2-hidroxi-acetamid.

254.

1-(2¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropil-amino}-etil)-4-hidroxi-pirrolidin-2¹on.

255.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-N-metil-metánszulfonamid.

256.

2-{4¹[4¹(1H-Tetrazol-5¹il)-piperidin-1-il-metil]-fenoxi}-benzo-tiazol.

257.

1-{4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1¹il}-2-hidroxi-etanon.

258.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-metánszulfonamid.

259.

3-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-oxazolidin-2¹on.

260.

4-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-morfolin-3¹on.

271.

2-(4¹Piperidin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-oxazol.

272.

[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklohexil-etil-amin.

273.

[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropil-metil-propil-amin.

274.

1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-karbonsavamid.

10

HU 004 326 T2

Táblázat (folytatás) Példa

Vegyület

275.

1’-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]¹[1,4’]bipiperidinil-2¹on.

276.

{4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1¹il}-piridin-3-il-metanon.

277.

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-karbaminsav-terc-butil-észter.

278.

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-karbaminsav-metil-észter.

279.

N-{C¹[[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il]-metil-amino-szulfonil}-karbaminsav-terc-butil-észter.

280.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-szulfamid-hidroklorid.

281.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-acetamid.

282.

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-ecetsav.

283.

Ecetsav-({1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-karbamoil)-metil-észter.

284.

[2¹({1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-karbamoil)-ciklobutil]-karbaminsav-terc-butil-észter.

285.

2-Amino-ciklobutánkarbonsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-amid-dihidroklorid.

286.

2-(4¹Pirrolidin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol.

287.

2-{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-etil-amino}-etanol.

288.

2-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-2¹il}-etanol.

289.

1-{4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1¹il}-etanon.

290.

8-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-2,8-diaza-spiro[4.5]dekán-1¹on.

291.

Spiro[izobenzo-furán-1(3H),4-piperidin]-3-on-1’-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil].

292.

(R)-1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-pirrolidin-3¹ol.

293.

2-[4¹(2¹Metil-piperidin-1-il-metil)-fenoxi]-benzo-tiazol.

294.

[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-dietil-amin.

295.

[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-butil-metil-amin.

296.


297.

1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹ol.

298.

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-2¹il}-metanol.

299.

(R)-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-pirrolidin-2¹il}-metanol.

300.

2-(4¹Azetidin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol.

301.

1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]¹[1,4]diazepan-5¹on.

302.


303.

1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-3-karbonsavamid.

304.

9-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-3,9-diaza-spiro[5.5]undekán-3-karbonsav-terc-butil-észter.

305.


357.

2-(4¹Piperidin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol.

358.

1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-4-fenil-piperidin-4¹ol.

359.


360.


361.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-metánszulfonamid.

362.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-2-hidroxi-acetamid.

363.

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-karbaminsav-metil-észter.

364.

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-karbamid.

365.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-2,2,2-trifluor-acetamid.

367.

2-[4¹(4¹Metánszulfonil-piperazin-1-il-metil)-fenoxi]-benzo-tiazol.

368.

1-{4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1¹il}-2,2,2-trifluor-etanon.

369.

2-(4¹Morfolin-4-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol.

370.

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-karbaminsav-fenil-észter.

371.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-benzeneszulfonamid.

11

HU 004 326 T2


Vegyület

372.

3-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil-amino]-propionsav-etil-észter.

373.

3-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil-amino]-propionsav.

434.

1-{3¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil-amino]-propil}-pirrolidin-2¹on.

435.

1-(3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-metil-amino}-propil)-pirrolidin-2¹on.

436.

1-(3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-izopropil-amino}-propil)-pirrolidin-2¹on.

437.

1-(3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-etil-amino}-propil)-pirrolidin-2¹on.

438.

[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropil-amin.

439.

N-1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-N1-ciklopropil-propán-1,3-diamin.

440.

N-(3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropil-amino}-propil)-izobutiramid.

441.

1-(3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropil-amino}-propil)-3-izopropil-karbamid.

442.

1-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-3-izopropil-karbamid.

443.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-oxalaminsav-metil-észter.

444.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-izobutiramid.

445.

Tetrahidrofurán-2-karbonsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-amid.

446.

1-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-4-hidroxi-pirrolidin-2¹on.

447.


448.

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-karbamid.

449.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-oxalaminsav.

450.


451.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-2,2,2-trifluor-acetamid.

452.

2-[4¹(1,1-Dioxo-1,6-tiomorfolin-4-il-metil)-fenoxi]-benzo-tiazol.

453.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-amino-szulfonil}-karbaminsav-terc-butil-észter.

454.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-acetamid.

455.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}¹N,N-dimetil-szulfamid.

456.

1-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-3-etil-karbamid.

457.

1-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-3-etil-tiokarbamid.

458.

Propán-1-szulfonsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-amid.

459.


460.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-szulfamid.

461.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-formamid.

462.

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-karbaminsav-etil-észter.

463.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-propionamid.

464.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-butiramid.

465.

1-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-3-propil-karbamid.

466.

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-karbaminsav-propil-észter.

467.

1-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-3-metil-karbamid.

469.

1-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-1,3-dimetil-karbamid.

470.


471.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-N-metil-acetamid.

472.

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-metil-karbaminsav-metil-észter.

473.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-N-metil-oxalaminsav-metil-észter.

474.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-N-metil-oxalaminsav.

475.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-N-hidroxi-guanidin.

476.

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-karbaminsav-izopropil-észter.

477.


12

1

HU 004 326 T2

2


Vegyület

478.

Ecetsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-karbamoil}-metil-észter.

479.

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-tiokarbamid.

A találmány további, az A–C, F, G és J–L sémákban vázolt szintetikus eljárások szerint készült kiviteli alakjai – ahol X jelentése NR5-csoport, miközben R5 jelentése H¹atom és CH3-csoport közül az egyik –

LTA4H-gátló aktivitást mutattak, és az alábbiakat tar10 talmazó csoportból választottak: A találmánnyal összefüggésben felismert néhány elõnyös vegyület közé tartoznak a következõk:

271.

2-(4¹Piperidin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-oxazol.

250.

1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-karbonsav.

251.

1-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-pirrolidin-2¹on.

252.

2-(2¹Fluor-4-piperidin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol.

253.


254.

1-(2¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropil-amino}-etil)-4-hidroxi-pirrolidin-2¹on.

255.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-N-metil-metánszulfonamid.

256.

2-{4¹[4¹(1H-Tetrazol-5¹il)-piperidin-1-il-metil]-fenoxi}-benzo-tiazol.

257.

1-{4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1¹il}-2-hidroxi-etanon.

258.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-metánszulfonamid.

259.

3-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-oxazolidin-2¹on.

260.

4-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-morfolin-3¹on.

357.

2-(4¹Piperidin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol.

358.

1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-4-fenil-piperidin-4¹ol.

359.


360.


361.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-metánszulfonamid.

362.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-2-hidroxi-acetamid.

363.

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-karbaminsav-metil-észter.

364.

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-karbamid.

365.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-2,2,2-trifluor-acetamid.

366.

{4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1¹il}-ecetsav.

367.

2-[4¹(4¹Metánszulfonil-piperazin-1-il-metil)-fenoxi]-benzo-tiazol.

368.

1-{4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1¹il}-2,2,2-trifluor-etanon.

369.

2-(4¹Morfolin-4-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol.

370.

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-karbaminsav-fenil-észter.

371.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-benzolszulfonamid.

372.

3-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil-amino]-propionsav-etil-észter.

373.

3-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil-amino]-propionsav.

434.

1-{3¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil-amino]-propil}-pirrolidin-2¹on.

435.

1-(3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-metil-amino}-propil)-pirrolidin-2¹on.

436.

1-(3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-izopropil-amino}-propil)-pirrolidin-2¹on.

437.

1-(3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-etil-amino}-propil)-pirrolidin-2¹on.

438.

[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropil-amin.

439.

N-1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-N1-ciklopropil-propán-1,3-diamin.

440.

N-(3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropil-amino}-propil)-izobutiramid.

441.

1-(3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropil-amino}-propil)-3-izopropil-karbamid.

13

1

HU 004 326 T2

2

Táblázat (folytatás) 442.

1-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-3-izopropil-karbamid.

443.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-oxalaminsav-metil-észter.

444.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-izobutiramid.

445.

Tetrahidrofurán-2-karbonsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-amid.

446.


447.


448.

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-karbamid.

449.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-oxalamid-acid.

450.


451.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-2,2,2-trifluor-acetamid.

452.

2-[4¹(1,1-Dioxo-1,6-tiomorfolin-4-il-metil)-fenoxi]-benzo-tiazol.

453.

N-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-amino-szulfonil}-karbaminsav-terc-butil-észter.

454.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-acetamid.

455.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}¹N,N-dimetil-szulfamid.

456.

1-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-3-etil-karbamid.

457.

1-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-3-etil-tiokarbamid.

458.


459.


460.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-szulfamid.

461.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-formamid.

462.

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-karbaminsav-etil-észter.

463.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-propionamid.

464.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-butiramid.

465.

1-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-3-propil-karbamid.

466.

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-karbaminsav-propil-észter.

467.


469.


470.


471.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-N-metil-acetamid.

472.

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-metil-karbaminsav-metil-észter.

473.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-N-metil-oxalaminsav-metil-észter.

474.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-N-metil-oxalaminsav.

475.

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-N’-hidroxi-guanidin.

476.

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-karbaminsav-izopropil-észter.

477.


478.

Ecetsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-karbamoil}-metil-észter.

479.

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-tiokarbamid.

488.

2-(4¹Piperidin-1-il-metil-fenoxi)-1H-benzo-imidazol.

535.

1-[4¹(1H-Benzo-imidazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-karbonsav.

Az elõbb említett vegyületeket vagy elkészítettük, ahogy a leírásban nyíltan ismertetjük, vagy olyanok, amelyeket nem kísér annak nyílt ismertetése, hogy hogyan készültek; ez utóbbiak elkészítése a leírásban ismertetett szemléltetõ elkészítési módok azon változatait követte, amelyek a leírás figyelembevételével a szakmában való átlagos jártassággal együtt elvégezhetõk.

A találmány szerinti vegyületek elkészíthetõk az alábbiakban ismertetett reakciósémák alapján. A sé55 mák két alapvetõ megoldást ábrázolnak a vegyületek szintézisének célbavételére, mindkettõ egyenes láncú alakot követ a molekula kettõ közül bármelyik végérõl kezdve. A szakemberek felismerik, hogy bizonyos vegyületek elõállítása egyik séma szerint elõnyösebb, 60 mint egy másik szerint. 14

1

HU 004 326 T2

Ahhoz, hogy a különféle leírás szerinti vegyületeket megkapjuk, olyan kiindulási anyagokat alkalmazhatunk, amelyek úgy viszik végig az elsõsorban kívánt szubsztituenseket a reakciósémán védéssel vagy anélkül, ahogy az helyénvaló. A kiindulási anyagok kereskedelmi forrásokból beszerezhetõk, vagy szakember számára ismert eljárásokkal szintetizáltak lehetnek. Adott esetben az elsõsorban kívánt szubsztituens helyett egy megfelelõ csoport alkalmazása válhat szükségessé, amelyet úgy végig lehet vinni a reakciósémán, és helyettesíteni lehet – ahogy az helyénvaló – a kívánt szubsztituenssel. Bármely termék, amely egy királis középpontot tartalmaz, hagyományos eljárásokkal szétválasztható az enantiomereire. A leírásban szemléltetett folyamatok kiviteli megvalósításai magukban foglalnak, amikor kémiailag értelmes, egy vagy több lépést, úgymint hidrolízist, halogénezést, védést és védelem eltávolítását. Ezek a lépések a leírásban biztosított feltárás és átla-

2

gos szakmai jártasság figyelembevételével végrehajthatók. A találmány szerinti vegyületek elkészítésére szolgáló folyamatok bármelyike alatt szükséges és/vagy kí5 vánatos lehet, hogy megvédjük a szóban forgó molekulák bármelyikén az érzékeny vagy reakcióképes csoportokat. Azonkívül a találmány szerinti vegyületek módosíthatók védõcsoportok alkalmazásával; ilyen vegyületek, prekurzorok vagy prodrogok szintén a találmány 10 oltalmi körébe tartoznak. Ez elérhetõ hagyományos védõcsoportok segítségével, úgymint amelyeket a „Protective Groups in Organic Chemistry”, Védõcsoportok a szerves kémiában, szerk.: J. F. W. McOmie, kiad.: Plenum Press, (1973); és a T. W. Greene, P. G. M. Wuts, 15 „Protective Groups in Organic Synthesis”, Védõcsoportok a szerves szintézisben. 3. kiadás, kiad.: John Wiley & Sons, (1999) szakirodalmi helyeken ismertetnek. A védõcsoportok eltávolíthatók egy alkalmas rákövetkezõ lépésben a szakmában ismert eljárások alkalma20 zásával.

„A” séma

A2 A1

A3

A4

A5 A6 Az „A” séma vonatkozásában: n jelentése 1 vagy 2; a kereskedelemben beszerezhetõ „A1” 4¹benzil-oxi-fenolt „A2” amino-alkil-halogenidekkel alkilezzük; számos amino-alkil-klorid kereskedelemben beszerezhetõ. A reakciók széles hõmérsékleti tartományban lejátszódhatnak, köztük szobahõmérsékleten és magasabb hõmérsékleteken, egy szervetlen bázis jelenlétében, amelyrõl tudott, hogy megkönnyíti az O¹alkilezést, úgymint a K2CO3, Cs2CO3 és ezek keverékei, nem korlátozva azonban ezekre [J. Med. Chem., 40, 1407–1416, (1997)]. Megfelelõ oldószerek közé tartozik a DMF, nem korlátozva azonban erre. A benzilcsoport eltávolítása az „A3” vegyületen megvalósítható katalitikus hidrogénezési feltételek alkalmazásával, amely szakemberek számára jól ismert [Greene, T. W., Wuts, P. G. M., „Protective Groups in Organic Synthesis”, Védõ-

45 csoportok a szerves szintézisben. 3. kiadás, kiad.: John Wiley & Sons, New York, (1999)]. Megfelelõ katalizátorok közé tartozik, nem korlátozva azonban erre, a Pd szénhordozón (Pd/C), olyan oldószerekben, mint az etil-acetát, alkoholok és ezek keverékei. Az alkoholok50 ra vonatkozó példák közé tartoznak a CH3OH, az etanol, az i¹PrOH, nem korlátozva azonban ezekre. Ezek a reakciók jellemzõen szobahõmérsékleten játszódnak le. A benzilcsoport eltávolítása az „A3” vegyületen megvalósítható egyes kiviteli alakokban oldott fémek55 kel történõ redukciók vagy transzfer hidrogénezési feltételek alkalmazásával megfelelõ hõmérsékleteken. Például az oldott fémekkel történõ redukciókat jellemzõen szobahõmérsékletnél alacsonyabb hõmérsékleteken (–33 °C) hajtják végre. Az „A4” vegyület reakciója 60 az „A5” aromás kétgyûrûs rendszerrel, amely, ha az 15

1

HU 004 326 T2

helyénvaló, megfelelõen védett, megvalósítható hõmérsékletek széles tartományában, köztük szobahõmérsékleten és magasabb hõmérsékleteken, egy megfelelõ bázis jelenlétében, beleértve a fentiekben meghatározott amint vagy szervetlen bázist, nem korlátozva azonban ezekre. A megfelelõ aminbázisok közé tartoznak a trietilamin (TEA), az N,N-diizopropil-etil-amin, az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7¹én (DBU), a gyantakötésû aminbázisok és ezek keverékei, nem korlátozva azonban ezekre. Amikor X jelentése oxigénatom vagy kénatom, akkor a védõcsoportok nem alkalmazhatók. A megfelelõ oldószerek közé tartoznak a DMF, a

2

CH3N, az aceton és azok keverékei, nem korlátozva azonban ezekre. Amikor X jelentése NR5-csoport, és R5 jelentése egy megfelelõ szilíciumalapú védõcsoport, úgymint a SEM (trimetil-szilil-etoxi-metil), akkor az 5 NR5-csoporton a szilíciumalapú védõcsoport eltávolítása megvalósítható a szakemberek számára jól ismert feltételek alkalmazásával (Greene és mtsai. a fenti hivatkozás szerint). A jellemzõ reakciófeltételek közé tartozik, nem korlátozva azonban erre, a tetrabutil-ammó10 nium-fluorid (TBAF) alkalmazása megfelelõ oldószerekben, úgymint a THF-ben, megemelt hõmérsékleteken.

„B” séma

B1

A1

B3

B2

A3

A5 A4

A6

A „B” séma vonatkozásában: a kereskedelemben beszerezhetõ „A1” 4¹benzil-oxi-fenolt „B1” dihalogén-alkánokkal, elõnyösen dibróm-alkánokkal, úgymint a kereskedelemben beszerezhetõ 1,2-dibróm-etánnal és 1,3-dibróm-propánnal alkilezzük hõmérsékletek széles tartományában, elõnyösen megemelt hõmérsékleteken [Zhou, Z.¹L. és mtsai., J. Med. Chem., 42, 2993–3000, (1999)]. A reakciókat egy olyan szervetlen bázis jelenlétében vezetjük le, amelyrõl tudott, hogy megkönnyíti az O¹alkilezést, úgymint a K2CO3, a Cs2CO3 és ezek keverékei, nem korlátozva azonban

40 ezekre. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a CH3CN és a DMF, nem korlátozva azonban ezekre. A „B2” szerkezetû vegyületeket „B3” aminokkal kezeljük vagy egy, a fentiekben leírt megfelelõ aminbázis jelenlétében vagy anélkül, hõmérsékletek széles tarto45 mányában, elõnyösen megemelt hõmérsékleteken. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a CH3CN, a CH2Cl2 és a DMF. A kapott, „A3” szerkezetû termékek további átalakítása az „A6” szerkezetû vegyületekké úgy történik, amint azt a fentiekben részleteztük az „A” 50 séma esetén.

„C” séma

B2

C1

16

B3

1

HU 004 326 T2

2

A5 A4

A6

A „C” séma vonatkozásában: a „B2” szerkezetû vegyületek benzilcsoportja eltávolítható katalitikus hidrogénezési feltételek alkalmazásával, amely szakemberek számára jól ismert (Greene és mtsai. a fenti hivatkozás szerint). Megfelelõ katalizátorok közé tartozik, nem korlátozva azonban erre, a Pd/C, olyan oldószerekben, mint a THF és a THF/etanol keverékek. Ezek a reakciók jellemzõen szobahõmérsékleten játszódnak le. A benzilcsoport eltávolítása a „B2” vegyületen megvalósítható egyes kiviteli alakokban transzfer hidrogénezési feltéte-

lek alkalmazásával megfelelõ oldószerekkel és megfele10 lõ hõmérsékleteken. A „C1” általános szerkezetû vegyületeket „B3” szerkezetû aminokkal kezeljük vagy egy, a fentiekben leírt megfelelõ aminbázis jelenlétében vagy anélkül, hõmérsékletek széles tartományában, elõnyösen megemelt hõmérsékleteken. Megfelelõ oldószerek 15 közé tartoznak a CH3CN, a CH2Cl2 és a DMF, nem korlátozva azonban ezekre. A kapott, „A4” termékek további átalakítása „A6” vegyületekké úgy történik, amint azt a fentiekben részleteztük az „A” séma esetén.

„D” séma

A5

C1

B3

D1

A „D” séma vonatkozásában: az „A6” szerkezetû vegyületeket el lehet készíteni a „C1” szerkezetû vegyületek „A5” aromás kétgyûrûs vegyületekkel történõ kezelésével is, ahol X jelentése S¹atom és O¹atom, egy, a fentiekben meghatározott megfelelõ szervetlen bázis jelenlétében, hõmérsékletek széles tartományában, elõnyösen megemelt hõmérsékleteken. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a DMF, a CH3CN és ezek keverékei, nem korlátozva azonban ezekre. A „D1” szerkezetû vegyületek átalakítása „A6” szerkezetû vegyületekké megvalósítható „B3” szerkezetû vegyületekkel történõ kezeléssel. Ezek a reakciók végrehajthatók hõmérsékletek széles tartományában, elõnyösen megemelt hõmérsékleteken, vagy az aláb-

A6

35 biak jelenlétében vagy anélkül: egy, a fentiekben meghatározott megfelelõ aminbázis, vagy egy szervetlen bázis, úgymint a fentiekben leírt K 2 CO 3 , Cs2CO3 és ezek keverékei, nem korlátozva azonban ezekre. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a 40 CH3CN és a DMF. Érthetõ, hogy amikor X jelentése NR5-csoport, és 5 R jelentése egy megfelelõ szilíciumalapú védõcsoport, akkor a szintézis a fent leírtakat követi. Továbbá elõre látjuk, hogy bekövetkezik a szilíciumalapú védõ45 csoport eltávolítása a szintetikus szekvencia végén olyan feltételek alkalmazásával, mint amelyeket a szakirodalmi helyek leírnak, úgymint a Greene és mtsai. szerinti (a fenti hivatkozás szerint).

„E” séma

A5

E2

E1

17

1

HU 004 326 T2

2

E3

B3 E5

E4

Az „E” séma vonatkozásában: „E1” szerkezetû vegyületek kezelése „A5” aromás kétgyûrûs vegyületekkel, ahol X jelentése S¹atom – és miért ne lehetne O¹atom is – egy, a fentiekben meghatározott megfelelõ szervetlen bázis jelenlétében, hõmérsékletek széles tartományában, elõnyösen megemelt hõmérsékleteken. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a DMF, a CH3CN és ezek keverékei, nem korlátozva azonban ezekre. Az „E2” szerkezetû vegyületek átalakíthatók „E3” szerkezetû vegyületekké jellemzõ brómozási feltételek alkalmazásával, melyek közé tartozik, nem korlátozva azonban erre, a PBr3 alkalmazása megemelt hõmérsékleteken. Megfelelõ oldószerek közé tartozik a benzol, nem korlátozva azonban erre. Az „E2” szerkezetû vegyületek átalakíthatók „E4” szerkezetû vegyületekké is a szulfonilezés szabványos feltételeinek alkalmazásával, amelyek szakemberek számára jól ismertek. Ezek közé tartozik, nem korlátozva azonban erre, a TsCl alkalmazása tozilátok elkészítéséhez, amint azt a sémán jelöltük, egy aminbázis jelenlétében szobahõmérsékleten, CH2Cl2-ben. Az „E3” szerkezetû vegyületek „E5” szerkezetû vegyületekké történõ átalakítása megvalósítható „B3” szerkezetû vegyületekkel való ke-

15 zeléssel. Ezek a reakciók végrehajthatók hõmérsékletek széles tartományában, elõnyösen megemelt hõmérsékleteken, vagy az alábbiak jelenlétében vagy anélkül: egy, a fentiekben leírt megfelelõ aminbázis, vagy egy szervetlen bázis, úgymint a K 2 CO 3 , a 20 Cs2CO3 és ezek keverékei, nem korlátozva azonban ezekre. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a CH3CN és a DMF, nem korlátozva azonban ezekre. Az „E4” szerkezetû vegyületek átalakíthatók az „E5” szerkezetû vegyületekké „B3” szerkezetû vegyületekkel történõ 25 kezeléssel. Ezek a reakciók végrehajthatók vagy egy, a fentiekben leírt megfelelõ aminbázis jelenlétében vagy anélkül, hõmérsékletek széles tartományában. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a CH3CN és a DMF, nem korlátozva azonban ezekre. 30 Érthetõ, hogy amikor X jelentése NR5-csoport, és 5 R jelentése egy megfelelõ szilíciumalapú védõcsoport, akkor a szintézis a fent leírtakat követi. Továbbá érthetõ, hogy bekövetkezik a szilíciumalapú védõcsoport eltávolítása a szintetikus szekvencia végén olyan 35 feltételek alkalmazásával, mint amelyeket a szakirodalmi helyek leírnak, úgymint a Greene és mtsai. szerinti (a fenti hivatkozás szerint).

„F” séma

B3 E1

F2

F1

A5 Az „F” séma vonatkozásában: kereskedelemben beszerezhetõ 4¹(2¹hidroxi-etil)-fenolt és 4¹(2¹hidroxi-propil)-fenolt alakítunk át a megfelelõ „F1” alkilhalogenidekké, ahol HAL jelentése klorid- vagy bromidcsoport, jellemzõ brómozási vagy klórozási feltételek alkalmazásával. Ezek közé a feltételek közé tartozik, nem korlátozva azonban erre, a 48%¹os HBr-oldatokkal történõ kezelés megemelt hõmérsékleteken. A kapott, „F1”

F3 szerkezetû bróm-fenolokat azután „B3” szerkezetû aminokkal kezelhetjük vagy egy, a fentiekben leírt megfele55 lõ aminbázis jelenlétében vagy anélkül, hõmérsékletek széles tartományában. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a CH3CN és a DMF, nem korlátozva azonban ezekre. Az „F2” vegyület reakciója az „A5” aromás kétgyûrûs gyûrûrendszerrel, amely, ha az helyénvaló, 60 megfelelõen védett, megvalósítható hõmérsékletek szé18

1

HU 004 326 T2

les tartományában, köztük szobahõmérsékleten és magasabb hõmérsékleteken, egy megfelelõ, a fentiekben meghatározott amin vagy szervetlen bázis jelenlétében. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a DMF, a CH3CN, az aceton és ezek keverékei, nem korlátozva azonban ezekre. Amikor X jelentése O¹ vagy S¹atom, akkor védõcsoportok nem alkalmazhatók. Amikor X jelentése NR5-csoport, és R5 jelentése egy megfelelõ szilícium-

5

2

alapú védõcsoport, úgymint a SEM (trimetil-szilil-etoximetil), akkor az NR5-csoporton a szilíciumalapú védõcsoport eltávolítása megvalósítható a szakemberek számára jól ismert feltételek alkalmazásával (Greene és mtsai. a fenti hivatkozás szerint). A jellemzõ reakciófeltételek közé tartozik, nem korlátozva azonban erre, a TBAF alkalmazása megfelelõ oldószerekben, úgymint a THF-ben, megemelt hõmérsékleteken.

„G” séma

B3

G2

G1

A5

F2

F3 A „G” séma vonatkozásában: a „G1” vegyületek, amelyekben n jelentése 0 vagy 2, és HAL jelentése klorid- vagy bromidcsoport, kereskedelemben beszerezhetõ anyagok, vagy **¹bõl megkaphatók, és olyan „G1” vegyületek, amelyekben n jelentése 1, elõre látjuk, hogy elérhetõk szabványos alkilezési feltételek alkalmazásával 4¹(2¹hidroxi-etil)-fenolból és benzil-bromidból kiindulva. A benzilcsoport a „G1” vegyületben védõcsoportként szolgál. Más, szakember számára ismert, kompatibilis védõcsoportok alkalmazhatók ebben a szekvenciában. A „G2” általános szerkezetû vegyületek megkaphatók a „B3” általános szerkezetû aminokkal történõ kezeléssel vagy egy megfelelõ, a fentiekben meghatározott aminbázis jelenlétében vagy anélkül, hõmérsékletek széles tartományában. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a CH3CN és a DM F, nem korlá-

tozva azonban ezekre. A benzilcsoport eltávolítása megvalósítható katalitikus hidrogénezési feltételek al35 kalmazásával, amely szakemberek számára jól ismert (Greene és mtsai. a fenti hivatkozás szerint). Megfelelõ katalizátorok közé tartozik a Pd/C, nem korlátozva azonban erre, olyan oldószerekben, mint például az etil-acetát, alkoholok, és ezek keverékei. Az alkoholok40 ra vonatkozó példák közé tartozik a CH3OH, az etanol, az i¹PrOH, nem korlátozva azonban ezekre. Ezek a reakciók jellemzõen szobahõmérsékleten játszódnak le. A benzilcsoportok eltávolítása a „G2” vegyületen megvalósítható egyes kiviteli alakokban transzfer hid45 rogénezési feltételek alkalmazásával megfelelõ hõmérsékleteken. A kapott „F2” termékek további átalakítása a végsõ „F3” célvegyületekké a fentiekben részletezett „F” séma szerint történik.

„H” séma

A1

H1 H2

19

1

HU 004 326 T2

2

B3 H3

A5 H4

H5

A „H” séma vonatkozásában: a kereskedelemben beszerezhetõ „A1” 4¹benzil-oxi-fenolt a kereskedelemben szintén beszerezhetõ „H1” epiklórhidrinnel kezeljük. A reakció-hõmérsékletek széles tartományában lefolytatható, elõnyösen megemelt hõmérsékleteken, egy szervetlen bázis, úgymint a következõk jelenlétében: K2CO3, Cs2CO3 és ezek keverékei, nem korlátozva azonban ezekre. Megfelelõ oldószerek közé tartozik a DMF, nem korlátozva azonban erre. A „H2” szerkezetû vegyületek átalakítása „H3” szerkezetû vegyületekké megvalósítható „B3” általános szerkezetû aminokkal történõ kezeléssel hõmérsékletek széles tartományában, elõnyösen megemelt hõmérsékleteken, vagy az alábbiak jelenlétében vagy anélkül: egy, a fentiekben leírt megfelelõ aminbázis, vagy egy szervetlen bázis, úgymint a K2CO3, a CS2CO3 és ezek keverékei, nem korlátozva azonban ezekre. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a CH3CN és a DMF, nem korlátozva azonban ezekre. A benzilcsoport eltávolítása a „H3” vegyületen megvalósítható katalitikus hidrogénezési feltételek alkalmazásával, amely szakemberek számára jól ismert (Greene és mtsai. a fenti hivatkozás szerint). Megfelelõ katalizátorok közé tartozik, nem korlátozva azonban erre, a Pd/C, olyan oldószerekben, mint

20

25

30

35

40

például az etil-acetát, alkoholok, és ezek keverékei. Az alkoholokra vonatkozó példák közé tartozik az etanol, a CH3OH, az i¹PrOH. Ezek a reakciók jellemzõen szobahõmérsékleten játszódnak le. A benzilcsoportok eltávolítása a „B2” vegyületen megvalósítható egyes kiviteli alakokban transzfer hidrogénezési feltételek alkalmazásával megfelelõ oldószerekkel és hõmérsékleteken. A „H4” szerkezetû vegyületek átalakítása a végsõ „H5” célvegyületekké megvalósítható az „A5” aromás kétgyûrûs gyûrûrendszerrel történõ kezeléssel, amelyben X jelentése O¹atom, egy megfelelõ szervetlen bázis jelenlétében, amint azt a fentiekben meghatároztuk, hõmérsékletek széles tartományában, elõnyösen alacsonyabb hõmérsékleteken. Megfelelõ oldószerek közé tartozik az aceton, nem korlátozva azonban erre. Érthetõ, hogy amikor X jelentése NR5-csoport, és 5 R jelentése egy megfelelõ szilíciumalapú védõcsoport, akkor a szintézis a fent leírtakat követi. Továbbá érthetõ, hogy bekövetkezik a szilíciumalapú védõcsoport eltávolítása a szintetikus szekvencia végén olyan feltételek alkalmazásával, mint amelyeket a szakirodalmi helyek leírnak, úgymint a Greene és mtsai. szerinti (a fenti hivatkozás szerint).

„I” séma

I1

I3

I2

I4

B3

Az „I” séma vonatkozásában: az „I5” típusú vegyületeket úgy készítjük, hogy a kereskedelemben beszerezhetõ 4¹hidroxi-fenil-ecetsavat, ha X jelentése S¹atom, akkor 2¹amino-tiofenollal, ha X jelentése O¹atom, akkor 2¹amino-fenollal együtt melegítjük. A két kiindulási 60 20

B1

I5 anyagot oldószer jelenléte nélkül melegítjük, és a kapott „I3” fenolokat dihalogén-alkánokkal, elõnyösen dibrómalkánokkal, úgymint a kereskedelemben beszerezhetõ „B1” 1,2-dibróm-etánnal és 1,3-dibróm-propánnal kezeljük hõmérsékletek széles tartományában, elõnyösen

1

HU 004 326 T2

megemelt hõmérsékleteken (Zhou, Z.¹L. és mtsai. a fenti hivatkozás szerint). A reakciókat egy olyan szervetlen bázis jelenlétében vezetjük le, amelyrõl tudott, hogy megkönnyíti az O¹alkilezést, úgymint a K2CO3, a Cs2CO3 és ezek keverékei, nem korlátozva azonban ezekre. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a CH3CN

5

2

és a DMF, nem korlátozva azonban ezekre. Az „I4” szerkezetû vegyületeket „B3” aminokkal kezeljük vagy egy, a fentiekben leírt megfelelõ aminbázis jelenlétében vagy anélkül, hõmérsékletek széles tartományában, elõnyösen megemelt hõmérsékleteken. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a CH3CN, a CH2Cl2 és a DMF.

„J” séma

J1

J2

J3

J4

J5

A „J” séma vonatkozásában: a „J1” szerkezetû vegyületeket tovább lehet alakítani az igénypontok határain belül, hogy jobban funkcionalizált célvegyületeket szolgáltassanak. Például hidrolízist alkalmazó eljárások jól ismertek a szakemberek számára, úgymint LiOH, KOH vagy NaOH vizes oldatainak, vagy HCl vagy CH3CO2H vizes oldatainak, vagy (CH3)3SiOK alkalmazása, nem korlátozva azonban ezekre. Azonkívül szakemberek felismerik, hogy bizonyos vegyületeket elõnyösebben állítunk elõ az egyik módszerrel, mint egy másikkal összehasonlítva, és a kívánt vegyületek sói állhatnak elõ kezdetben. A „J2” szerkezetû vegyületeket tovább lehet módosítani, hogy amidokat szolgáltassanak, a szakemberek számára jól ismert eljárások alkalmazásával, melyek közé tartozik, nem korlátozva

azonban erre, a (COCl2)2 alkalmazása, hogy átalakítsuk az intermedier savkloriddá, ami után a „B3” szerke35 zetû aminok hatásának tesszük ki. Adott esetben szabványos amidkötést képzõ feltételeket lehet alkalmazni, amelyek közé tartozik, nem korlátozva azonban erre, az 1¹(3¹dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid (EDCI) alkalmazása adalék anyagokkal, úgymint HOBT-vel, és 40 „B3” szerkezetû aminokkal vagy azok nélkül. A „J4” szerkezetû vegyületeket tovább lehet módosítani reduktív aminálással szakemberek számára jól ismert szabványos feltételek alkalmazásával, amelyek közé tartozik, nem korlátozva azonban erre, egy „B3” szer45 kezetû amin és NaBH(OAc)3 alkalmazása megfelelõ oldószerben, úgymint a CH2Cl2-ban, a ClCH2CH2Clban vagy a CF3CH2OH-ban.

„K” séma

K1

K3

B3

K2

A5 K4 21

1

HU 004 326 T2

A „K” séma vonatkozásában: a kereskedelemben beszerezhetõ „K1” 3¹fluoro-4-hidroxi-benzoesavat átalakítjuk „K2” amidokká „B3” szerkezetû aminokkal szabványos peptidkötõ feltételek alkalmazásával, amelyek szakemberek számára jól ismertek, úgymint az 1¹(3¹dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid (EDCI), az 1,3-diciklohexil-karbodiimid (DCC), az O¹(7¹aza-benzo-triazol-1¹il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronium-hexafluoro-foszfát (HATU), az O¹benzo-triazol1-N,N,N’,N’-tetrametil-uronium-hexafluoro-foszfát (HBTU) és ezek keverékei alkalmazásával, nem korlátozva azonban ezekre. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a CH2Cl2 és a THF, nem korlátozva azonban ezekre. A kapott „K2” szerkezetû amidokat „K3” képlet szerinti aminokká redukáljuk szakemberek számára jól ismert redukciós feltételek között, amelyek közé tartozik, nem korlátozva azonban erre, a lítium-alumínium-hidrid egy megfelelõ oldószerben, úgymint a THF-ben, nem

2

korlátozva azonban erre. „K3” benzil-aminok átalakítása a végsõ „K4” célvegyületekké megvalósítható az „A5” aromás kétgyûrûs gyûrûrendszerrel történõ kezeléssel, amelyben X jelentése S¹ vagy O¹atom, egy megfelelõ 5 szervetlen bázis jelenlétében hõmérsékletek széles tartományában, elõnyösen megemelt hõmérsékleteken. Megfelelõ szervetlen bázisok közé tartoznak a K2CO3, a Cs2CO3 és ezek keverékei, nem korlátozva azonban ezekre. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak az aceton 10 és a CH3CN, nem korlátozva azonban ezekre. Érthetõ, hogy amikor X jelentése NR5-csoport, és 5 R jelentése egy megfelelõ szilíciumalapú védõcsoport, akkor a szintézis a fent leírtakat követi. Továbbá elõre látjuk, hogy bekövetkezik a szilíciumalapú védõ15 csoport eltávolítása a szintetikus szekvencia végén olyan feltételek alkalmazásával, mint amelyeket a szakirodalmi helyek leírnak, úgymint a Greene és mtsai. szerinti (a fenti hivatkozás szerint).

„L” séma

L1

L2

A5

B3 Az „L” séma vonatkozásában: leírjuk az (I) képlet szerinti vegyületek elkészítésének egy másik kiviteli megvalósítását, ahol n jelentése 0. Az „L1” kiindulási anyagot, ami 4¹hidroxi-benzaldehid, átalakítjuk „L2” képlet szerinti éterekké az „A5” aromás kétgyûrûs gyûrûrendszerrel történõ kezeléssel, amelyben X jelentése S¹ vagy O¹atom, egy megfelelõ szervetlen bázis jelenlétében hõmérsékletek széles tartományában, elõnyösen megemelt hõmérsékleteken. Megfelelõ szervetlen bázisok közé tartoznak a K2CO3, a Cs2CO3 és ezek keverékei, nem korlátozva azonban ezekre. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak az aceton és a CH3CN, nem korlátozva azonban ezekre. Érthetõ, hogy amikor X jelentése NR5-csoport, és R5 jelentése egy megfelelõ szilíciumalapú védõcsoport, akkor a szintézis a fent leírtakat követi. Továbbá érthetõ, hogy bekövetkezik a szilíciumalapú védõcsoport eltávolítása a szintetikus szekvencia végén olyan feltételek alkalmazásával, mint amelyeket a szakirodalmi helyek leírnak, úgymint a Greene és mtsai. szerinti (a fenti hivatkozás szerint). Az „L2” képlet szerinti aldehideket „L3” képlet szerinti aminokká alakítjuk reduktív aminálási feltételek között „B3” képlet szerinti aminokkal. Megfelelõ redukálószerek közé tartoznak a Na(OAc)3BH és a NaCNBH3 aktiválószerek, úgymint ecetsav vagy ZnCl2 hozzáadásával vagy azok nélkül. Megfelelõ oldószerek közé tartoznak a THF és a metanol, és a reakció-

L3 hõmérsékletek 0 °C¹tól 70 °C¹ig terjedhetnek. Elõnyös 35 reakciófeltételek a Na(OAc)3BH THF-ben szobahõmérsékleten. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói, észterei és amidjai a találmány szerinti vegyületek azon só, észter és amid alakjaira utalnak, 40 amelyek a gyógyszervegyész számára nyilvánvalóak, vagyis azokra, amelyek nem mérgezõek, és kedvezõen befolyásolják a találmány szerinti vegyületek farmakokinetikai jellemzõit. Azok a kedvezõ farmakokinetikai jellemzõkkel rendelkezõ vegyületek nyilvánvalóak 45 a gyógyszervegyész számára, vagyis azok, amelyek nem mérgezõek, és olyan farmakokinetikai jellemzõkkel rendelkeznek, hogy elegendõ ízletességet, felszívódást, eloszlást, metabolizmust és kiválasztódást biztosítsanak. Más, gyakorlatiasabb természetû tényezõk, 50 amelyek szintén fontosak a kiválasztásban a következõk: nyersanyagok költsége, kristályosodási készség, kihozatal, stabilitás, higroszkóposság és a kapott gyógyszeralapanyag folyóképessége. Azonkívül karboxilátok elfogadható sói közé tartoz55 nak a nátrium¹, a kálium¹, a kalcium- és a magnéziumsó. Megfelelõ kationos sókra vonatkozó példák közé tartoznak a hidrobromid¹, a hidrojodid¹, a hidroklorid¹, a perklorid¹, a kén¹, a malein¹, a fumár¹, az alma¹, a borkõ¹, a citrom¹, a benzoe¹, a mandula¹, a metánszulfon¹, 60 a hidroetán-szulfon¹, a benzol-szulfon¹, az oxál¹, a pal22

1

HU 004 326 T2

mitin¹, a 2¹naftalin-szulfon¹, a p¹toluolszulfon¹, a ciklohexán-szulfo- és a szacharinsó. Gyógyszerészetileg elfogadható sók elkészítésében alkalmazható savakra és bázisokra vonatkozó példák kiterjedtebb felsorolásába tartoznak a következõk: savak, úgymint az ecetsav, a 2,2-diklór-tejsav, az acilezett aminosavak, az adipinsav, az alginsav, az aszkorbinsav, az L¹aszparaginsav, a benzol-szulfonsav, a benzoesav, a 4¹acetamido-benzoesav, a (+)-kámforsav, a kámforszulfonsav, a (+)-(1S)-kámfor-10-szulfonsav, a kaprinsav, a kapronsav, a kaprilsav, a fahéjsav, a citromsav, a ciklaminsav, a dodecil-kénsav, az etán1,2-diszulfonsav, az etánkénsav, a 2¹hidroxi-etánszulfonsav, a hangyasav, a fumársav, a galaktársav, a 2,5dihidroxi-benzoesav (gentistinsav), a glükoheptonsav, a D¹glükonsav, a D¹glükuronsav, az L¹glutaminsav, az a¹oxo-glutársav, a glikolsav, a hippursav, a bróm-hidrogénsav, a sósav, a (+)-L-tejsav, a (±)-DL-tejsav, a laktobionsav, a maleinsav, a (–)-L-almasav, a malonsav, a (±)-DL-mandulasav, a metánszulfonsav, a naftalin-2szulfonsav, a naftalin-1,5-diszulfonsav, az 1¹hidroxinaftoesav, a nikotinsav, a salétromsav, az olajsav, az orotinsav, az oxálsav, a palmitinsav, a pamoátsav, a foszforsav, az L¹piroglutaminsav, a szalicilsav, a 4¹amino-szalicilsav, a szebacinsav, a sztearinsav, a borostyánkõsav, a kénsav, a csersav, a (+)-L-borkõsav, a tiociánsav, a p¹toluolszulfonsav és az undecilénsav; és bázisok, úgymint az ammónia, az L¹arginin, az N¹benzil-2-fenetil-amin (benetamin), a benzatin, a kalciumhidroxid, a kolin, a dimetil-etanol-amin, a dietanol-amin, a dietil-amin, a 2¹(dietil-amino)-etanol, az etanol-amin, az etilén-diamin, az N¹metil-glükamin, a „hydrabamine”, az 1H¹imidazol, az L¹lizin, a magnézium-hidroxid, a 4¹(2¹hidroxi-etil)-morfolin, a piperazin, a kálium-hidroxid, az 1¹(2¹hidroxi-etil)-pirrolidin, a szekunder aminok, a nátrium-hidroxid, a trietanol-amin, a trometamin és a cink-hidroxid. Lásd például az S. M. Berge és mtsai., „Pharmaceutical Salts”, Gyógyszerészeti sók, J. Pharm. Sci., 66, 1–19, (1977) szakirodalmi publikációt, amely hivatkozás útján a kitanítás részét képezi. A megfelelõ észterekre vonatkozó példák közé tartoznak az olyan észterek, amelyekben egy vagy több karboxil szubsztituens a következõkkel helyettesített: p¹metoxi-benzil-oxi-karbonil¹, 2,4,6-trimetil-benzil-oxikarbonil¹, 9¹antril-oxi-karbonil¹, CH3SCH2COO¹, tetrahidrofur-2-il-oxi-karbonil¹, tetrahidropirán-2-il-oxi-karbonil¹, fur-2-il-oxi-karbonil¹, benzoil-metoxi-karbonil¹, p¹nitro-benzil-oxi-karbonil¹, 4¹piridil-metoxi-karbonil¹, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil¹, 2,2,2-tribróm-etoxi-karbonil¹, t¹butil-oxi-karbonil¹, t¹amil-oxi-karbonil¹, difenil-metoxi-karbonil¹, trifenil-metoxi-karbonil¹, adamantil-oxikarbonil¹, 2¹benzil-oxi-fenil-oxi-karbonil¹, 4¹metiltiofenil-oxi-karbonil- vagy tetrahidropirán-2-il-oxi-karbonil-csoport. A találmány szerinti vegyületek olyan páciensek (emberek és emlõsállatok) kezelésére szolgáló gyógyszerek elõállítására alkalmazhatók, amelyek az LTA4H enzim mûködését érintõ rendellenességeket mutatnak. A találmány szerinti vegyületek különösen gyulladás kezelésére szolgáló gyógyszerek elõállítására alkal-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 23

2

mazhatók. Még közelebbrõl a találmány szerinti vegyületek gyulladásos állapotok kezelésére szolgáló gyógyszerek elõállítására alkalmazhatók, úgymint a gyulladásos bélbetegség (IBD), (mint például a Crohn-betegség és a fekélyes vastagbélgyulladás), az idült obstruktív tüdõbetegség (COPD), az ízületi gyulladás, a pikkelysömör, az asztma, a cisztás fibrózis, az érelmeszesedés, a reumatoid arthritis és a sclerosis multiplex esetében. A találmányt ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények és az LTA4H enzim aktivitása által mediált állapotok kezelésében vagy megelõzésében ilyen készítmények alkalmazásának eljárásai jellemzik. Következésképpen olyan gyógyszerészeti készítmény is a találmány tárgykörébe tartozik, amely a találmány szerinti legalább egy vegyületet tartalmaz, elõnyösen egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagban eloszlatva. A találmány szerinti legalább egy vegyület olyan mennyiségben van jelen ilyen készítményben, amely elegendõ az LTA4H enzim aktivitásának gátlásához. Még közelebbrõl a találmány szerinti legalább egy vegyület gyulladásgátló hatású mennyiségben van jelen ilyen készítményben. Következésképpen egy olyan gyógyszerészeti készítmény, amely legalább egy, a találmány szerinti vegyületbõl gyulladásgátló hatású mennyiséget tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagban, szintén a leírás tárgykörébe tartozik. A készítmény a találmány szerinti legalább egy vegyület egységdózisát tartalmazza. Elõnyös megvalósítás során a gyógyszerészeti készítményben tartalmazott, a találmány szerinti legalább egy vegyület képes az LTA4H enzim aktivitásának gátlására abban a mennyiségben, amelyben a vegyület jelen van a gyógyszerészeti készítményben, amikor azt a gyógyszerészeti készítményt egységdózisként bejuttatjuk egy páciensbe vagy betegbe. Az „egységdózis” kifejezés és nyelvtanilag egyenértékû formái a leírás szerinti értelemben fizikailag különálló egységekre vonatkoznak, amelyek megfelelnek, mint egységes dózisok emberi páciensek és állatok számára oly módon, hogy mindegyik egység a hatóanyag elõre meghatározott hatásos, farmakológiai mennyiségét tartalmazza, amely a kívánt farmakológiai hatás kiváltására hivatott. A találmány szerinti újszerû egységdózisformákra vonatkozó elõírásokat a hatóanyag jellemzõi határozzák meg, és az elõírások közvetlenül azoktól függnek, és függnek azoktól a korlátoktól, amelyek egy ilyen, emberekben és állatokban történõ gyógyászati alkalmazásra szolgáló hatóanyag készítésének tudományához tartoznak. A gyógyszerészeti készítményeket hagyományos gyógyszerészeti kötõanyagok és készítési eljárások alkalmazásával lehet elõállítani. A megfelelõ egységdózisformákra vonatkozó példák a tabletták, a kapszulák, a pirulák, a port tartalmazó csomagok, a granulátumok, az ostyák és más hasonlók, bármely egységdózis forma elkülönített többszörösei, valamint folyékony oldatok és szuszpenziók. Orális dózis formák lehetnek az elixírek, a szirupok, a kapszulák, a tabletták és más ha-

1

HU 004 326 T2

sonlók. A szilárd hordozóanyagokra vonatkozó példák közé tartoznak a pirulák és tabletták gyártásában általában alkalmazott anyagok, úgymint a laktóz, a keményítõ, a glükóz, a metil-cellulóz, a magnézium-sztearát, a dikalcium-foszfát, a mannit és más hasonlók, a sûrítõanyagok, úgymint a tragakant és USP (Amerikai Gyógyszerkönyv szerinti) metil-cellulóz, a finomõrlésû SiO2, a poli(vinil-pirrolidon) a magnézium-sztearát és más hasonlók. Orális készítmény jellemzõ folyékony kötõanyagai közé tartoznak az etanol, a glicerin, a víz és más hasonlók. Mindegyik kötõanyag szükség szerint összekeverhetõ dózisformák elkészítésének szakmájában jártas, átlagos felkészültségû szakember számára ismert hagyományos eljárások útján az alábbiakkal: közömbös töltõanyagok (például nátrium- és kalcium-karbonátok, nátrium- és kalcium-foszfátok és laktóz), lazítóanyagok (például kukoricakeményítõ és alginsav), oldószerek, granulálószerek, kenõanyagok (például magnézium-sztearát, sztearinsav és talkum), kötõszerek (például keményítõ és zselatin), sûrítõanyagok (például paraffin, viaszok és petróleum), ízesítõszerek, színezõanyagok, tartósítószerek és más hasonlók. Jelen lehetnek bevonatok, és azok például gliceril-monosztearátot és/vagy gliceril-disztearátot tartalmazhatnak. Orális alkalmazásra szolgáló kapszulák közé tartoznak a keményzselatin-kapszulák, amelyekben a hatóanyag egy szilárd töltõanyaggal van összekeverve, és a lágyzselatin-kapszulák, amelyekben a hatóanyag vízzel vagy olajjal, úgymint földimogyoróolajjal, folyékony paraffinnal vagy olívaolajjal van összekeverve. Parenterális dózisformák készíthetõk víz vagy más steril hordozóanyag alkalmazásával. Intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és intravénás alkalmazáshoz a találmány szerinti vegyületek általában megfelelõ pH¹értékre és izotóniásra pufferezett, steril vizes oldatokban vagy szuszpenziókban állnak rendelkezésre. Megfelelõ vizes oldószerek közé tartoznak a Ringer-oldat és az izotóniás nátrium-klorid. A vizes szuszpenziók tartalmazhatnak olyan szuszpendálószereket, mint például a cellulózszármazékok, a nátrium-alginát, a polivinil-pirrolidin és a tragantmézga, és tartalmazhatnak nedvesítõszert, mint például a lecitin. Vizes szuszpenziók megfelelõ tartósítószerei közé tartoznak az etil és az n¹propil-p-hidroxi-benzoát. A fiziológiailag elfogadható hordozóanyagok jól ismertek a szakmában. A folyékony hordozóanyagokra vonatkozó példák az oldatok, amelyekben a találmány szerinti vegyületek oldatokat, emulziókat és diszperziókat alkotnak. Kompatibilis antioxidánsok, mint például a metil-parabén és a propil-parabén, csakúgy, mint édesítõszerek jelen lehetnek szilárd és folyékony készítményekben. A találmány szerinti gyógyszerészeti készítmények tartalmazhatnak emulziós készítményekben jellemzõen alkalmazott megfelelõ emulgálószereket. Az ilyen emulgálószereket leírják a mértékadó szakirodalmi publikációkban, úgymint a H. P. Fiedler, „Lexikon der Hilfstoffe für Pharmazie, Kosmetic und angrenzende Gebiete”, Gyógyszerészet, kozmetika és kapcsolódó

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 24

2

szakterületek segédanyagainak lexikonja, kiad.: Cantor, Aulendorf, Németország, (1989) és a „Handbook of Pharmaceutical Excipients”, Gyógyszerészeti kötõanyagok kézikönyve, kiad.: American Pharmaceutical Association, Washington, DC, USA és Pharmaceutical Society of Great Britain, London, Anglia (1986) kiadványokban, amelyek hivatkozás útján a kitanítás részét képezik. Gélképzõ anyagok is adhatók a találmány szerinti készítményekhez. Gélképzõ anyagokra vonatkozó példák a poliakrilsav származékai, úgymint a karbomerek és még közelebbrõl a karbopol különbözõ típusai, amelyeket jellemzõen körülbelül 0,2%-tól körülbelül 2%¹ig terjedõ mennyiségben alkalmaznak. A szuszpenziókat el lehet készíteni úgy, mint krémet, kenõcsöt, ideértve a következõket: vízmentes kenõcs, „víz az olajban” emulzió, „olaj a vízben” emulzió, emulziós gél vagy gél. Elõreláthatólag a találmány szerinti vegyületeket be lehet adni orálisan vagy parenterális utakon, köztük intravénás, intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután, rektális és helyi beadással, és inhalálással. Orális beadás esetén a találmány szerinti vegyületeket általában tabletták, kapszulák alakjában, vagy oldatként vagy szuszpenzióként biztosítjuk. A „gyógyászatilag hatásos mennyiség” vagy „hatásos mennyiség” és a nyelvtanilag rokon kifejezések az aktív vegyületnek vagy gyógyszerészeti hatóanyagnak azt a mennyiségét jelentik, amely kiváltja a biológiai vagy gyógyhatású választ egy – kutató, állatorvos, orvos vagy más klinikai orvos célcsoportját képezõ – betegben, ami magában foglalja a kezelt betegség vagy rendellenesség tüneteinek enyhítését. A „beteg” vagy „páciens” kifejezés emlõsöket foglal magában, úgymint embereket és állatokat (pl. kutyákat, macskákat, lovakat, patkányokat, nyulakat, egereket, nem humán fõemlõsöket) amelyeknek az adott betegséggel vagy állapottal kapcsolatos megfigyelésre, kísérletezésre, kezelésre vagy megelõzésre van szüksége. Elõnyösen a páciens vagy beteg egy ember. A találmány szerinti vegyületek hatásos dózisait hagyományos eljárásokkal lehet megállapítani. A bármely adott páciens részére szükséges egyéni dózisszint számos tényezõtõl függ, köztük az állapot súlyosságától, a beadási úttól és a páciens tömegétõl. Általában elõreláthatólag a napi dózis (akár egyszeri akár több részre osztott dózisként adják be) a körülbelül 0,01 mg/nap-tól körülbelül 1000 mg/nap¹ig, még gyakrabban a körülbelül 1 mg/nap-tól körülbelül 500 mg/nap¹ig, és leggyakrabban a körülbelül 10 mg/nap-tól körülbelül 200 mg/nap¹ig terjedõ tartományba esik. Egységnyi testtömegre esõ dózisban kifejezve a jellemzõ dózis várhatóan körülbelül 0,0001 mg/kg és körülbelül 15 mg/kg közé, fõleg körülbelül 0,01 mg/kg és körülbelül 7 mg/kg közé, és legfõképpen körülbelül 0,15 mg/kg és 2,5 mg/kg közé esik. Elõreláthatólag az orális dózisok tartománya a napi körülbelül 0,01 mg/kg-tól körülbelül 500 mg/kg¹ig, elõnyösebben a körülbelül 0,05 mg/kg-tól körülbelül 100 mg/kg¹ig terjed 1–4 különálló dózisban véve. Egyes találmány szerinti vegyületeket a napi körülbelül

1

HU 004 326 T2

0,05 mg/kg-tól körülbelül 50 mg/kg¹ig, míg másokat a napi 0,05 mg/kg-tól körülbelül 20 mg/kg¹ig terjedõ tartományba esõ dózisban lehet orálisan adagolni. Infúziós dózisok a körülbelül 1,0 mg/(kg.min)-tõl körülbelül 1,0×104 mg/(kg.min)¹ig terjedhetnek az inhibitorra számítva, gyógyszerészeti hordozóanyaggal néhány perctõl néhány napig tartó tartományba esõ idõtartamon át összekeverve. Helyi beadáshoz a találmány szerinti vegyületek keverhetõk gyógyszerészeti hordozóanyaggal a hatóanyag oldószerhez mért körülbelül 0,1%-tól körülbelül 10%¹ig terjedõ koncentrációjában. Egy, a találmány szerinti vegyület alkalmazása gyulladásos állapotú vagy arra hajlamos páciensben gyulladás kezelésére szolgáló gyógyszer elõállítására szintén a találmány tárgykörébe tartozik. Továbbá LTA4H által mediált állapot kezelésére szolgáló alkalmazás szintén a találmány tárgykörébe tartozik. Azért, hogy tömörebb leírást biztosítsunk, a leírásban megadott mennyiségi kifejezések némelyike nincs módosítva a „körülbelül” szóval. Magától értetõdik, hogy akár alkalmazzuk nyíltan a „körülbelül” szót akár nem, mindegyik, a leírásban megadott mennyiséget úgy értjük, hogy a megadott tényleges értékre vonatkozik, és úgy is értjük, hogy ilyen megadott érték olyan közelítésére is vonatkozik, amelyre ésszerûen következtetni lehet átlagos szakmai jártasság alapján, beleértve az ilyen megadott értékekre vonatkozó kísérleti és/vagy mérési körülményeknek tulajdonítható közelítéseket. Valahányszor egy kihozatal százalékban van megadva, az ilyen kihozatal azon entitás tömegére utal, amelyre a kihozatal meg van adva ugyanazon entitás maximális mennyiségére vonatkozóan, amely megkapható az adott sztöchiometrikus körülmények mellett. Százalékban megadott koncentrációk tömegarányokra vonatkoznak, hacsak nincs másképpen jelezve. Példák A találmány szemléltetése érdekében a következõ példákat foglaltuk szabadalmi leírásunkba. Ezen példák nem korlátozzák a találmányt. Célunk kizárólag eljárás biztosítása a találmány megvalósításához. A szakember találhat más számára nyilvánvaló eljárásokat a találmány megvalósítására. Azok az eljárások a találmány oltalmi körén belül vannak.

15

Gilson215

Oldószer

CH3CN (0,05% trifluorecetsav, TFA)/H2O (0,05% TFA)

Áramlási sebesség

25 ml/min

Gradiens

0 perc 10% CH3CN; 20 perces lineáris rámpa 99% CH3CN¹ig;

Oszlop

YMC-Pack ODS¹A AA 12505–1.530WT SH–362–5 (S–5 mm, 12 nM, 150×30 mm)

Hõmérséklet

25 °C

Hullámhossz

Kettõs detektálás 220 és 254 nM¹nél.

Az oszlopkromatográfiás eljárást ISCO Foxy 200 vagy ISCO OPTIX 10X rendszerekkel hajtottuk 20 végre a következõ kereskedelmi forgalomban kapható elõcsomagolt oszlopok alkalmazásával: Biotage 40S (SiO2 40 g), Biotage 40M (SiO2 90 g), Biotage 40L (SiO2 120 g), Biotage 65M (SiO2 300 g) vagy ISCO Redisep (SiO2, 10 g, 12 g, 35 g, 40 g, or 120 g). Amint azt a jelen leírás kontextusában jeleztük, a 25 találmány szerinti hivatkozott vegyületek, amelyekre kifejezett elõállítási eljárást nem ismertettünk, elõállíthatók azon eljárásokkal analóg eljárások szerint, amelyeket itt ismertetünk a szakterületen átlagos tudással ren30 delkezõ szakember tudása és a jelen leírásban foglalt kitanítás fényében. 250. példa 35

40

45 Általános kísérleti eljárások: Az NMR-spektrumokat Bruker DPX400 (400 MHz) vagy DPX500 (500 MHz) típusú spektrométeren vettük fel. Az 1H–NMR-adatok formátuma az alábbiakban a következõ: ppm-ben megadott kémiai eltolódás a tetrametil-szilán referenciától (multiplicitás, J kapcsolási állandó Hz¹ben, integrálás). A tömegspektrumokat egy Agilent 1100 MSD sorozaton vettük fel elektroszpray ionizáció (ESI) alkalmazásával vagy pozitív vagy negatív módban a jelzettek szerint. A „számított tömeg” az összegképletre a vegyület monoizotópos tömege. A fordított fázisú HPLC retenciós idõket percben adtuk meg az alábbiakban ismertetett eljárások és körülmények alkalmazásával.

Eszköz

5

10

2

50

55

60 25

1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4karbonsav A. 1¹(4¹Benzil-oxi-benzil)-piperidin-4-karbonsavetil-észter 4-Benzil-oxi-benzil-klorid (15,2 g, 65,3 mmol), izonipekotinsav-etil-észter (15 ml, 97 mmol) és K2CO3 (13,5 g, 97,6 mmol) CH3CN-ben (300 ml) képzett keverékét visszafolyási hõmérsékleten 20 óráig keverjük. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtjük és szûrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így tiszta arany színû olajat kapunk. Ezt az anyagot iPrOH-val (100 ml) hígítjuk, és az elegyet szûrjük. A szilárd anyagot a levegõn szárítjuk, így fehér színû szilárd anyagot kapunk (19,7 g, 85% yield). TLC (SiO2, 15% aceton/CH2Cl2): Rf=0,32. MS (ESI): molekulatömeg C 22 H 27 NO 3 összegképletre számítva: 353,2; m/z mérve: 354,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,44 (d, J=7,1, 2H), 7,39 (t, J=7,1, 2H), 7,33 (d, J=7,2, 1H), 7,18 (d, J=8,2, 2H), 6,94 (2H, J=8,6, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,04 (q, J=7,09, 2H), 2,72 (d, J=11,5, 2H), 2,32–2,18 (m, 1H), 1,94 (t, J=11,6, 2H),

1

HU 004 326 T2

1,76 (d, J=10,2, 2H), 1,59–1,48 (m, 2H), 1,17 (t, J=7,1, 3H). B. 1¹(4¹Hidroxi-benzil)-piperidin-4-karbonsav-etilészter 1-(4¹Benzil-oxi-benzil)-piperidin-4-karbonsav-etilésztert (10,0 g, 28,3 mmol) feloldunk 1:1 arányú etanol/etil-acetát elegyben (150 ml). Ehhez az oldathoz adunk szénhordozós Pd¹t (10 tömeg%, 503 mg) etanolban (5,0 ml) képzett szuszpenzióként. A keletkezõ szuszpenziót Parr hidrogénezõkészülékre helyezzük 40 psi H 2 -nyomáson és egy éjszakán át rázzuk. A reakcióelegyet diatomaföld párnán át szûrjük, és a szûrletet csökkentett nyomáson töményítjük, így tiszta aranysárga színû olajat kapunk. Az olajat SiO2¹on (90 g; 50% aceton/CH2Cl2) tisztítjuk, így fehér színû szilárd anyagot kapunk (2,0 g, 27% yield). TLC (SiO2, 50% aceton/CH2Cl2): Rf=0,32. MS (ESI): molekulatömeg C15H21NO3, összegképletre számítva: 263,2; m/z mérve: 264,2 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,25 (s, 1H), 7,05 (d, J=8,4, 2H), 6,68 (d, J=8,4, 2H), 4,04 (q, J=7,1, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,71 (d, J=11,5, 2H), 2,32–2,18 (m, 1H), 1,92 (t, J=11,6, 2H), 1,76 (d, J=10,2, 2H), 1,59¹ 1,48 (m, 2H), 1,17 (t, J=7,1, 3H). C. 1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4karbonsav-etil-észter 1-(4¹Hidroxi-benzil)-piperidin-4-karbonsav-etil-észter (508 mg, 1,93 mmol) CH3CN-ben (15 ml) képzett, kevert oldatához K2CO3¹t (564 mg, 4,1 mmol) és 2¹klórbenzo-tiazolt (0,50 ml, 4,0 mmol) adunk. A szuszpenziót 80 °C hõmérsékletre melegítjük és egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre engedjük hûlni, majd diatomaföldön keresztül szûrjük. A szûrletet csökkentett nyomáson töményítjük, és a maradékot SiO2¹on (12 g; 0–15% aceton/CH2Cl2) tisztítjuk, így tiszta és színtelen tapadós olajat kapunk (717 mg, 94% hozam). TLC (SiO2, 15% aceton/CH2Cl2): Rf=0,5. MS (ESI): molekulatömeg C22H24N2O3S összegképletre számítva: 396,2; m/z mérve: 397,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,92 (d, J=8,0, 1H), 7,68 (d, J=8,0, 1H), 7,48–7,33 (m, 5H), 7,33 (t, J=7,1, 1H), 4,06 (q, J=7,1, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,76 (d, J=11,5, 2H), 2,34–2,22 (m, 1H), 2,02 (t, J=11,6, 2H), 1,80 (d, J=10,2, 2H), 1,64–1,54 (m, 2H), 1,18 (t, J=7,1, 3H). D. 1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4karbonsav 1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-karbonsav-etil-észter (663 mg, 1,7 mmol) 25%¹os iPrOH/H2O elegyben (20 ml) kevert oldatához káliumhidroxidot (206 mg, 3,1 mmol) adunk. A reakcióelegyet szobahõmérsékleten 20 óráig keverjük, és az oldat kémhatását 1 M HCl-dal pH=5,5¹re állítjuk. A keletkezõ oldatot 10%¹os iPrOH/CHCl3-mal (3×50 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk (MgSO4), szûrjük, és csökkentett nyomáson töményítjük, és így fehér színû szilárd anyagot kapunk (561 mg, 91% hozam). MS (ESI): molekulatömeg C20H20N2O3S összegképletre számítva: 368,1; m/z mérve: 369,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 7,92 (d, J=7,6, 1H), 6 7,69 (d, J=7,6, 1H), 7,48–7,34 (m, 5H), 7,33 (t, J=7,1, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,76 (d, J=11,4, 2H), 2,22–2,11 (m,

2

1H), 2,02 (t, J=11,2, 2H); 1,80 (d, J=13,2, 2H), 1,62–1,48 (m, 2H), 1,18 (t, J=7,1, 3H). 251. példa 5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}pirrolidin-2¹on A. 4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzaldehid 4-Hidroxi-benzaldehid (1 g, 8,2 mmol) és 2¹klórbenzo-tiazol (2,03 ml, 16,4 mmol) CH3CN-ben (100 ml) képzett oldatához Cs2CO3¹at (5,5 g, 17,2 mmol) adunk. A reakcióelegyet 60 °C hõmérsékleten 24 óráig keverjük. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtjük, diatomaföldön át szûrjük és csökkentett nyomáson töményítjük, így a nyersterméket narancssárga színû olaj formájában kapjuk. Az olajat hexánok/CH2Cl2 elegyével (100 ml) eldörzsöljük, és az oldószer réteget dekantáljuk és csökkentett nyomáson töményítjük, így narancssárga színû olajat kapunk, amelyet SiO 2 ¹on (120 g; 0–50% etil-acetát/hexánok) tovább tisztítunk, így fehér színû szilárd anyagot kapunk (853 mg, 41% hozam). 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 10,1 (s, 1H), 7,97–7,78 (m, 2H), 7,78–7,70 (m, 2H), 7,60–7,50 (m, 2H), 7,48–7,38 (m, 1H), 7,36–7,30 (m, 1H). B. 1¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin4¹il}-pirrolidin-2-on 4-(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzaldehid (500 mg, 1,9 mmol), 1¹piperidin-4-il-pirrolidin-2-on-hidroklorid (440 mg, 2,2 mmol), Et3N (300 mL, 2,2 mmol) és molekulaszita (500 mg, összetört, 4Å) ClCH2CH2Cl-ben (10 ml) képzett elegyét szobahõmérsékleten 1 óráig keverjük. A keletkezõ elegyhez NaBH(OAc) 3 ¹at (830 mg, 3,92 mmol) adunk. Az elegyet szobahõmérsékleten 24 óráig keverjük, diatomaföldön át szûrjük, CH2Cl2-val (50 ml) mossuk és csökkentett nyomáson töményítjük, így a nyersterméket sárga színû, szilárd anyag formájában kapjuk. A nyersterméket SiO2¹on (40 g; 0–100%) aceton/CH2Cl2 tisztítjuk, így tiszta olajat kapunk, amely az állás során kristályosodik (287 mg, 36% hozam). MS (ESI): molekulatömeg C23H25N3O2S összegképletre számítva: 407,5; m/z mérve: 408,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,76 (d, J=8,0, 1H), 7,69 (d, J=8,0, 1H), 7,41–7,30 (m, 3H), 7,35–7,27 (m, 3H), 4,46–3,98 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,36 (t, J=6,9, 2H), 2,97 (d, J=11,7, 2H), 2,40 (t, J=8,1, 2H), 2,17–1,97 (m, 4H), 1,81–1,62 (m, 4H). 252. példa

55

60 26

2-(2¹Fluor-4-piperidin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol

1

HU 004 326 T2

A. (3¹Fluor-4-hidroxi-fenil)-piperidin-1-il-metanon 3-Fluor-4-hidroxi-benzoesav (5,0 g, 32 mmol), piperidin (5 ml, 51 mmol) és EDCI (9,3 g, 49 mmol) CH2Cl2ban (100 ml) képzett oldatát szobahõmérsékleten 20 óráig keverjük. A reakcióelegyet CH 2 Cl 2 -hez (200 ml) adjuk és 1 M HCl-dal (2×100 ml) mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk (MgSO4), és csökkentett nyomáson töményítjük, így tiszta, aranyszínû olajat kapunk. Az olajat SiO2¹on (120 g; 0–10% aceton/CH2Cl2) tisztítjuk, így fehér színû, szilárd anyagot kapunk (2,4 g, 34% hozam). TLC (SiO2, 15% aceton/CH 2 Cl 2 ): R f =0,35. MS (ESI): molekulatömeg Cl2H14FNO2 összegképletre számítva: 223,1; m/z mérve: 224,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,26 (s, 1H), 7,18 (d, J=11,6, 1H), 7,00 (d, J=8,3, 1H), 6,98 (t, J=8,5, 1H), 3,42 (br s, 4H), 1,65–1,45 (m, 6H). B. 2¹Fluor-4-piperidin-1-il-metil-fenol Lítium-alumínium-hidrid (1,9 g, 50 mmol) THF-ben (40 ml) képzett oldatát 5 °C hõmérsékleten keverjük. Az elegyhez (3¹fluor-4-hidroxi-fenil)-piperidin-1-il-metanont (2,3 g, 10,4 mmol) THF-ban (10 ml) adunk és ezután az elegyet 60° C hõmérsékleten 15 percen át melegítjük. 20 óra múlva az elegyet 5° C hõmérsékletre hûtjük és telített NH4Cl¹t (200 ml) adunk hozzá, majd CH2Cl2¹t (200 ml) adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk (MgSO4), és töményítjük csökkentett nyomáson, így fehér színû szilárd anyagot kapunk (812 mg, 37% hozam). TLC (SiO2, aceton): Rf=0,22. MS (ESI): molekulatömeg Cl2H16FNO összegképletre számítva: 209,1; m/z mérve: 210,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6,58 (d, J=13,4, 1H), 6,48 (d, J=8,2, 1H), 6,40 (t, J=9,9, 1H), 3,14 (s, 2H), 2,24 (br s, 4H), 1,54–1,30 (m, 6H). C. 2¹(2¹Fluor-4-piperidin-1-il-metil-fenoxi)-benzotiazol 2-Fluor-4-piperidin-1-il-metil-fenol (152 mg, 0,73 mmol) CH3CN-ban (10 ml) kevert oldatához K2CO3¹at (201 mg, 1,5 mmol) és 2¹klór-benzo-tiazolt (0,14 ml, 1,1 mmol) adunk. A szuszpenziót 80 °C hõmérsékleten melegítjük és egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre engedjük hûlni, majd diatomaföldön keresztül szûrjük. A szûrletet csökkentett nyomáson töményítjük és a maradékot SiO2¹on (12 g; 0–50% aceton/CH2Cl2) tisztítjuk, így tiszta, aranysárga színû olajat kapunk (142 mg, 57% hozam). TLC (SiO2, 50% aceton/CH2Cl2): Rf=0,44. MS (ESI): molekulatömeg C19H19FN2OS összegképletre számítva: 342,1; m/z mérve: 343,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 7,95 (d, J=7,9, 1H), 7,69 (d, J=7,5, 1H), 7,56 (t, J=8,2, 1H), 7,47–7,32 (m, 3H), 7,44 (d, J=15,4, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,36 (s, 4H), 1,63–1,37 (m, 6H).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

253. példa 55

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}2-hidroxi-acetamid

60 27

2

A. {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}karbaminsav-terc-butil-észter 4-(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzaldehid (251. példa, A. lépés, 500 mg, 1,9 mmol), piperidin-4-il-karbaminsavterc-butil-észter (785 mg, 3,9 mmol) és molekulaszûrõ (500 mg, összetört, 4Å) ClCH2CH2Cl-ban (10 ml) képzett elegyet szobahõmérsékleten 40 percig keverjük. A keletkezõ reakcióelegyhez részletenként 1,5 óra alatt NaBH(OAc)3¹ot (4×207 mg, 3,9 mmol) adunk. A keletkezõ elegyet szobahõmérsékleten 24 óráig keverjük, diatomaföldön keresztül szûrjük és CH2Cl2-val (50 ml) mossuk. A szûrletet telített vizes NaHCO 3 -mal (1×25 ml) mossuk, szárítjuk (Na2SO4) és csökkentett nyomáson töményítjük, így a terméket világossárga színû olaj formájában kapjuk. A nyersterméketet SiO2¹on (40 g; 0–5% 2 M NH3 CH3OH/CH2Cl2-ban) tisztítjuk, így fehér színû habot kapunk (504 mg, 59% hozam). MS (ESI): molekulatömeg C 24 H 29 N 3 O 3 S összegképletre számítva: 439,6; m/z mérve: 440,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,74 (d, J=8,0, 1H), 7,67 (d, J=8,0, 1H), 7,42–7,36 (m, 3H), 7,32–7,24 (m, 3H), 4,44 (br s, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,82–2,76 (m, 2H), 2,16–2,06 (m, 2H), 1,96–1,88 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,48–1,38 (m, 2H). B. 1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-ilamin {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}karbaminsav-terc-butil-észtert (200 mg, 0,45 mmol) CH2Cl2-ban (2 ml) képzett oldatához 0 °C hõmérsékleten cseppenként 4 N dioxánban lévõ HCl¹ot (1,8 ml, 7,2 mmol) adunk. A keletkezõ reakcióelegyet szobahõmérsékleten 2 óráig keverjük. A kívánt terméket szûréssel elválasztjuk és Et2O-val (50 ml) mossuk, így fehér színû port kapunk (187 mg, 100% hozam). MS (ESI): molekulatömeg C19H2IN3OS összegképletre számítva: 339,5; m/z mérve: 340,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,68–7,64 (m, 1H), 7,58–7,52 (m, 2H), 7,48–7,44 (m, 1H), 7,40–7,35 (m, 2H), 7,30–7,24 (m, 1H), 7,20–7,14 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,52–3,46 (m, 2H), 3,36–3,28 (m, 1H), 3,08–2,99 (m, 2H), 2,16–2,08 (m, 2H), 1,92–1,80 (m, 2H). C. Ecetsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]piperidin-4-il-karbamoil}-metil-észter {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-ilamin} dihidroklorid (413 mg, 1,0 mmol) CH2Cl2-ban (20 ml) képzett oldatához szobahõmérsékleten TEA¹t (0,70 ml, 5,0 mmol), majd acetoxi-acetil-kloridot (0,16 ml, 1,5 mmol) adunk. A keletkezõ elegyet szobahõmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet CH2Cl2-ban (100 ml) feloldjuk, telített vizes NaHCO3-mal (1×25 ml) mossuk, szárítjuk (Na2SO4) csökkentett nyomáson töményítjük, így a nyersterméket törtfehér színû, szilárd anyag formájában kapjuk. A nyersterméket SiO2¹on (40 g; 0–10% CH3OH/CH2Cl2) tisztítjuk, így fehér színû, szilárd anyagot kapunk (410 mg, 93% hozam). MS (ESI): molekulatömeg C23H25N3O4S összegképletre számítva: 439,2; m/z mérve: 440,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,72 (d, J=7,8, 1H), 7,65 (d, J=8,1, 1H), 7,40–7,35 (m, 3H), 7,32–7,23 (m, 3H), 6,11 (d, J=8,3, 1H), 4,53, (s, 2H),

1

HU 004 326 T2

3,93–3,82 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,83 (d, J=11,9, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,14 (t, J=11,9, 2H), 1,93 (d, J=12,1, 2H), 1,56–1,45 (m, 2H). D. N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin4¹il}-2-hidroxi-acetamid Ecetsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin4-il-karbamoil}-metil-észter (368 mg, 0,84 mmol) THFben (30 ml), CH3OH-ban (10 ml) és H2O-ban (10 ml) képzett oldatához lítium-hidroxidot (80,2 mg, 3,34 mmol) adunk. A keletkezõ elegyet szobahõmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az elegyet CH2Cl2-val (3×30 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat csökkentett nyomáson töményítjük, így a nyersterméket törtfehér színû szilárd anyag formájában kapjuk. A nyersterméketet SiO2¹on (40 g; 0–10% CH3OH/CH2Cl2) tisztítjuk, így fehér színû, szilárd anyagot kapunk (297 mg, 82% hozam). MS (ESI): molekulatömeg C21H23N3O3S összegképletre számítva: 397,2; m/z mérve: 398,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ): 7,72 (d, J=7,8, 1H), 7,65 (d, 3 J=8,1, 1H), 7,40–7,35 (m, 3H), 7,31–7,23 (m, 3H), 6,83 (d, J=8,1, 1H), 5,33 (br s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,87–3,75 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,85 (d, J=11,4, 2H), 2,14 (t, J=10,9, 2H), 1,92 (d, J=12,6, 2H), 1,56–1,43 (m, 2H). 254. példa

5

10

15

20

25

30 1-(2¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropilamino}-etil)-4-hidroxi-pirrolidin-2¹on A. [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropil-amin 4-(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzaldehid (5,0 g, 19,6 mmol), ciklopropil-amin (3,35 g, 58,7 mmol) ClCH2CH2Cl-ban (80 ml) képzett elegyét szobahõmérsékleten 40 percig keverjük. A keletkezõ reakcióelegyhez részletenként 1,5 óra alatt NaBH(OAc)3¹at (4×2,1 g, 39,2 mmol) adunk. A keletkezõ elegyet szobahõmérsékleten 24 óráig keverjük, diatomaföldön át szûrjük és CH2Cl2-val (500 ml) mossuk. A szûrletet telített vizes NaHCO3-mal (1×250 ml) mossuk, szárítjuk (Na2SO4) és csökkentett nyomáson töményítjük, így a nyersterméket halványsárga színû olaj formájában kapjuk. A nyersterméket SiO2¹on (330 g; 0–5% CH3OH/CH2Cl2) tisztítjuk, így fehér színû, szilárd anyagot kapunk (3,95 g, 68% hozam). MS (ESI): molekulatömeg C17H16N2OS összegképletre számítva: 296,1; m/z mérve: 297,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ): 7,72 (d, J=8,1, 1H), 7,63 (d, 3 J=8,1, 1H), 7,40–7,33 (m, 3H), 7,32–7,27 (m, 2H), 7,24 (t, J=8,1, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,19–2,12 (m, 1H), 1,86 (br s, 1H), 0,48–0,35 (m, 4H). B. (2¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropilamino}-etil)-karbaminsav-terc-butil-észter [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropil-amin (2,96 g, 10 mmol) CH3CN-ban (40 ml) képzett oldatához szobahõmérsékleten N,N-diizopropil-etil-amint (3,48 ml, 20 mmol), majd (2¹bróm-etil)-karbaminsavterc-butil-észtert (3,36 g, 15 mmol) adunk. A keletkezõ

35

40

45

50

55

60 28

2

elegyet 60 °C hõmérsékleten egy éjszakán át melegítjük. Az elegyet hûtjük és CH2Cl2-ben (200 ml) feloldjuk, telített vizes NaHCO3-mal (1×25 ml) és H2O (2×25 ml) mossuk, szárítjuk (Na2SO4) és csökkentett nyomáson töményítjük, így a nyersterméket halványsárga színû, szilárd anyag formájában kapjuk. A nyersterméket SiO2¹on (120 g; 0–50% etil-acetát/hexánok) tisztítjuk, így fehér színû, szilárd anyagot kapunk (3,44 g, 78% hozam). MS (ESI): molekulatömeg C 24 H 29 N 3 O 3 S összegképletre számítva: 439,2; m/z mérve: 440,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,73 (d, J=8,1, 1H), 7,64 (d, J=8,1, 1H), 7,39–7,22 (m, 6H), 4,75 (br s, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,25 (dd, J=5,8, 6,1, 2H), 2,65 (t, J=6,3, 2H), 1,82–1,75 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 0,54–0,48 (m, 2H), 0,43–0,37 (m, 2H). C. N1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-N1ciklopropil-ethane-1,2-diamin (2¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropilamino}-etil)-karbaminsav-terc-butil-észter CH2Cl2ban (16 ml) képzett oldatához 0 °C hõmérsékleten cseppenként dioxánban (4 ml) lévõ trifluor-ecetsavat adunk. A keletkezõ reakcióelegyet szobahõmérsékleten 2 óráig keverjük és csökkentett nyomáson töményítjük, így a nyersterméket halványsárga színû olaj formájában kapjuk. Az olajat CH2Cl2-ban (100 ml) feloldjuk, telített vizes NaHCO3-ban (1×25 ml) mossuk, szárítjuk (Na2SO4) csökkentett nyomáson töményítjük, így a terméket tiszta olaj formájában kapjuk. MS (ESI): molekulatömeg C19H21N3OS összegképletre számítva: 339,1; m/z mérve: 340,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,71 (d, J=8,1, 1H), 7,61 (d, J=8,1, 1H), 7,37–7,18 (m, 6H), 3,75 (s, 2H), 2,76 (t, J=6,3, 2H), 2,60 (t, J=6,3, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,79–1,73 (m, 1H), 0,51–0,45 (m, 2H), 0,42–0,37 (m, 2H). D. 1¹(2¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropilamino}-etil)-4-hidroxi-pirrolidin-2-on N1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-N1-ciklopropiletán-1,2-diamin (1,5 g, 4,4 mmol) CH3CN-ben (18 ml) képzett oldatához szobahõmérsékleten N,N-diizopropil-etil-amint (1,15 ml, 6,63 mmol), majd 4¹(R)-bróm-3hidroxi-vajsav-etil-észtert (1,11 g, 5,3 mmol) adunk. A keletkezõ elegyet egy éjszakán át 60 °C hõmérsékleten melegítjük, az elegyet lehûtjük és CH2Cl2-val (100 ml) feloldjuk, telített vizes NaHCO3-mal (1×10 ml) és H2O-val (2×10 ml) mossuk, szárítjuk (Na2SO4) és csökkentett nyomáson töményítjük, így a nyersterméket világosbarna színû olaj formájában kapjuk. A nyersterméket fordított fázisú HPLC-vel tisztítjuk (0–99%, 0,05% TFA in H2O/CH3CN), így tiszta olajat kapunk (435 mg, 18,3% hozam). MS (ESI): molekulatömeg C23H25N3O3S összegképletre számítva: 423,2; m/z mérve: 424,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 7,64 (d, J=8,1, 1H), 7,58–7,54 (m, 2H), 7,49 (d, J=8,1, 1H), 7,37–7,33 (m, 2H), 7,26 (t, J=7,6, 1H), 7,16 (t, J=7,6, 1H), 4,48 (dd, J=8,8, 12,9, 2H), 4,32 (t, J=5,8, 1H), 3,84–3,75 (m, 1H), 3,64–3,56 (m, 2H), 3,38 (t, J=6,3, 2H), 3,24 (t, J=10,9, 1H), 2,73–2,66 (m, 1H), 2,59 (dd, J=6,3, 11,1, 1H), 2,15 (d, J=17,2, 1H), 0,79 (d, J=6,6, 4H).

1

HU 004 326 T2

255. példa

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}N-metil-metánszulfonamid A. {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}metil-karbaminsav-terc-butil-észter 4-(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzaldehid (4,4 g, 17,2 mmol), metil-piperidin-4-il-karbaminsav-terc-butilészter (4,06 g, 18,9 mmol) ClCH2CH2Cl-ban (172 ml) képzett elegyet szobahõmérsékleten 40 percig keverjük. A keletkezõ reakcióelegyhez részletenként 1,5 óra alatt NaBH(OAc)3¹at (4×1,82 g, 34,4 mmol) adunk. A keletkezõ elegyet szobahõmérsékleten 24 óráig keverjük, diatomaföldön át szûrjük és CH2Cl2-val (300 ml) mossuk. A szûrletet telített vizes NaHCO 3 -mal (1×50 ml) mossuk, szárítjuk (Na2SO4) és csökkentett nyomáson töményítjük, így a nyersterméket halványsárga színû olaj formájában kapjuk. A nyersterméket SiO2¹on (330 g; 0–100% etil-acetát/hexánok) tisztítjuk, így világossárga színû habot kapunk (3,75 g, 48% hozam). MS (ESI): molekulatömeg C25H31N3O3S összegképletre számítva: 453,2; m/z mérve: 454,5 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ): 7,73 (d, J=8,1, 1H), 7,66 3 (d, J=8,1, 1H), 7,41–7,35 (m, 3H), 7,33–7,23 (m, 3H), 4,13–3,94 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,93 (d, J=11,6, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,08 (t, J=11,6, 2H), 1,81–1,69 (m, 2H), 1,65–1,57 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). B. {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}metil-amin {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}metil-karbaminsav-terc-butil-észter (3,7 g, 8,2 mmol) CH2Cl2-ban (41 ml) képzett oldatához 0 °C hõmérsékleten cseppenként dioxánban lévõ 4 N HCl¹ot (8,2 ml, 32,6 mmol) adunk. A keletkezõ elegyet szobahõmérsékleten 2 óráig keverjük. A kívánt terméket szûréssel elválasztjuk és Et2O-val (150 ml) mossuk, így fehér színû port (3,38 g, 97% hozam) kapunk. MS (ESI): molekulatömeg C 20 H 23 N 3 OS összegképletre számítva: 353,2; m/z mérve: 354,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 8,92 (br s, 1H), 7,72 (d, J=8,1, 1H), 7,63 (d, J=8,1, 1H), 7,39–7,33 (m, 3H), 7,30–7,21 (m, 3H), 3,49 (s, 2H), 2,98–2,86 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,08–1,98 (m, 4H), 1,84–1,71 (m, 2H). C. N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin4¹il}-N-metil-metánszulfonamid {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}metil-amin-dihidroklorid (354 mg, 1,0 mmol) CH2Cl2ban (20 ml) képzett oldatához szobahõmérsékleten TEA¹t (0,70 ml, 5,0 mmol), majd metánszulfonil-kloridot (0,12 ml, 1,5 mmol) adunk. A keletkezõ elegyet szobahõmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az elegyet CH2Cl2-ban (100 ml) feloldjuk, telített vizes NaHCO3mal (1×25 ml) mossuk, szárítjuk (Na2SO4) és csökkentett nyomáson töményítjük, így a nyersterméket halványsárga színû szilárd anyag formájában kapjuk.

2

A nyersterméket SiO 2 ¹on tisztítjuk (40 g; 0–10% CH3OH/CH2Cl2), így fehér színû, szilárd anyagot kapunk (378 mg, 88% hozam). MS (ESI): molekulatömeg C21H25N3O3S2 összegképletre számítva: 431,1; m/z 5 mérve: 432,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,73 (d, J=8,1, 1H), 7,66 (d, J=8,1, 1H), 7,41–7,35 (m, 3H), 7,33–7,23 (m, 3H), 3,80–3,70 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,96 (d, J=11,6, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,08 (t, J=11,6, 2H), 1,89–1,77 (m, 2H), 1,70–1,60 (m, 10 2H). 256. példa

15

20

25

30

35

40

2-{4¹[4¹(1H-Tetrazol-5¹il)-piperidin-1-il-metil]fenoxi}-benzo-tiazol 4-(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzaldehid (251. példa, A. lépés, 620 mg, 2,4 mmol), 4¹(1H¹tetrazol-5¹il)-piperidinhidroklorid (565 mg, 3,0 mmol) és Et3N (0,43 ml, 3,1 mmol) 30%¹os THF/CH2Cl2 elegyben (35 ml) képzett oldatát szobahõmérsékleten 30 percig keverjük. A kevert elegyhez Na(AcO)3BH¹t (787 mg, 3,7 mmol) adunk. 20 óra múlva a reakcióelegyet 10%¹os i¹PrOH/H2O (50 ml) elegyhez adjuk és a szerves fázist elválasztjuk és szárítjuk (MgSO4). Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, így tiszta sárga színû tapadós olajat kapunk. Ezt az anyagot etanollal (10 ml) hígítjuk, 80 °C hõmérsékletre melegítjük és forrón szûrjük. A szûrlethez Et2O¹t (10 ml) adunk és a lombikot jégen hûtjük. Szilárd anyag képzõdik és azt szûrjük, így fehér színû, szilárd anyagot kapunk (48 mg, 5% hozam). MS (ESI): molekulatömeg C20H20N6OS összegképletre számítva: 392,1; m/z mérve: 393,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 7,95 (d, J=7,9, 1H), 6 7,70 (d, J=7,9, 1H), 7,53–7,35 (m, 5H), 7,33 (t, J=7,9, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,09–3,00 (m, 1H), 2,91 (d, J=10,8, 2H), 2,22 (t, J=9,8, 2H), 1,85–1,72 (m, 2H). 257. példa

45

1-{4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1¹il}2-hidroxi-etanon A. 4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1karbonsav tert-butil-észter 4-(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzaldehid (2,5 g, 55 9,8 mmol), piperazin-1-karbonsav-terc-butil-észter2¹on (3,7 g, 19,6 mmol) és molekulaszûrõ (2,5 g, összetört, 4Å) ClCH2CH2Cl-ban (25 ml) képzett elegyét szobahõmérsékleten 40 percig keverjük. A keletkezõ reakcióelegyhez részletenként 1,5 óra alatt 60 NaBH(OAc)3¹at (4×504 mg, 19,6 mmol) adunk. A kelet50

29

1

HU 004 326 T2

kezõ elegyet szobahõmérsékleten 24 óráig keverjük, diatomaföldön át szûrjük és CH2Cl2-vel (200 ml) mossuk. A szûrletet telített vizes NaHCO3-mal (1×50 ml) mossuk, szárítjuk (Na2SO4) és csökkentett nyomáson töményítjük, így a nyersterméket sárga színû, félszilárd anyag formájában kapjuk. A nyersterméket SiO2¹on (120 g; 0–100% aceton/CH2Cl2) tisztítjuk, így törtfehér színû, szilárd anyagot kapunk (1,72 g, 42% hozam). MS (ESI): molekulatömeg C23H27N3O3S összegképletre számítva: 425,5; m/z mérve: 426,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,74 (d, J=8,2, 1H), 7,67 (d, J=8,2, 1H), 7,42–7,37 (m, 3H), 7,4–7,25 (m, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,45 (széles t, J=4,9, 4H), 2,41 (széles t, J=4,5, 4H), 1,46 (s, 9H). B. 2¹(4¹Piperazin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol 4-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1-karbonsav-terc-butil-észter (1,7 g, 4,0 mmol) CH2Cl2-ban (20 ml) képzett oldatához 0 °C hõmérsékleten 4 N dioxánban (5 ml, 20 mmol) oldott HCl¹ot adunk cseppenként. A keletkezõ elegyet szobahõmérsékleten 2 óráig keverjük és csökkentett nyomáson töményítjük, így a nyersterméket fehér színû, szilárd anyag formájában kapjuk. A nyersterméket Et2O-val (50 ml) eldörzsöljük és szûréssel izoláljuk, így a kívánt terméket fehér színû por formájában kapjuk (1,37 g, 87% hozam). MS (ESI): molekulatömeg C18H19N3OS összegképletre számítva: 325,4; m/z mérve: 326,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 7,81 (d, J=8,0, 1H), 7,77–7,72 (m, 2H), 7,62 (d, J=8,2, 1H), 7,57–7,53 (m, 2H), 7,45–7,40 (m, 1H), 7,35–7,31 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,62 (br s, 8H). C. 1¹{4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin1¹il}-2-hidroxi-etanon Glikolsav (47 mg, 0,62 mmol) és HOBT (1,25 ml, 0,62 mmol, 0,5 M DMF-ban) CH2Cl2-ban (25 ml) képzett elegyéhez 2¹(4¹piperazin-1-il-metil-fenoxi)-benzotiazolt (150 mg, 0,42 mmol), majd EDCI¹t (150 mg, 0,79 mmol) adunk. A keletkezõ elegyet szobahõmérsékleten 24 óráig keverjük, CH2Cl2-vel (50 ml) hígítjuk és telített vizes NaHCO 3 -mal (1×20 ml) mossuk. A szerves fázist szárítjuk (Na2SO4) és csökkentett nyomáson töményítjük, így a nyersterméket halványsárga színû olaj formájában kapjuk. A nyersterméket SiO2¹on (40 g; 0–3% 2 M NH3 CH3OH/CH2Cl2-ban), így fehér színû habot kapunk (93 mg, 59% hozam). MS (ESI): molekulatömeg C20H21N3O3S összegképletre számítva: 383,5; m/z mérve: 384,4 [M+H] + . 1 H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,74 (d, J=8,0, 1H), 7,68 (d, J=8,0, 1H), 7,45–7,25 (m, 6H), 4,16 (d, J=4,1, 2H), 3,71–3,68 (m, 2H), 3,64–3,61 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,32–3,25 (m, 2H), 2,53–2,44 (m, 4H).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

258. példa

55

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-ilmetil}-metánszulfonamid

60 30

2

A. {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-ilmetil}-karbaminsav-terc-butil-észter 4-(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzaldehid (1,0 g, 3,9 mmol), piperidin-4-il-metil-karbaminsav-terc-butilészter (1,3 g, 5,9 mmol) és molekulaszûrõ (1,0 g, összetört, 4A) ClCH2CH2Cl-ban (15 ml) képzett elegyet szobahõmérsékleten 40 percig keverjük. A keletkezõ elegyhez részletenként 1,5 óra alatt NaBH(OAc)3¹at (4×412 mg, 7,8 mmol) adunk. Az elegyet szobahõmérsékleten 24 óráig keverjük, diatomaföldön át szûrjük és CH2Cl2-val (100 ml) mossuk. A szûrletet telített vizes NaHCO3-mal (1×50 ml) mossuk, szárítjuk (Na2SO4) és csökkentett nyomáson töményítjük, így a nyersterméket sárga színû, félszilárd anyag formájában kapjuk. A nyersterméket SiO2¹n (40 g; 0–100% aceton/CH2Cl2) tisztítjuk, így fehér színû habot kapunk (890 mg, 50% hozam). MS (ESI): molekulatömeg C 25 H 31 N 3 O 3 S összegképletre számítva: 453,6; m/z mérve: 454,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,74 (d, J=8,0, 1H), 7,67 (d, J=8,0, 1H), 7,41–7,36 (m, 3H), 7,32–7,24 (m, 3H), 4,59 (br s, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,06–3,00 (m, 2H), 2,94–2,88 (m, 2H), 1,97 (t, J=11,4, 2H), 1,68 (d, J=11,4, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,22–1,33 (m, 2H). B. C¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin4¹il}-metil-amin {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-ilmetil}-karbaminsav-terc-butil-észter (866 mg, 1,9 mmol) CH2Cl2-ban (5 ml) képzett oldatához 0 °C hõmérsékleten cseppenként 4 N dioxánban lévõ (2,4 ml, 9,5 mmol) HCl¹ot adunk. A keletkezõ elegyet szobahõmérsékleten 24 óráig keverjük és csökkentett nyomáson töményítjük, így a nyersterméket fehér színû szilárd anyag formájában kapjuk. A nyersterméket Et2O-val (50 ml) eldörzsöljük, és szûréssel izoláljuk, így a kívánt terméket fehér színû por formájában kapjuk (813 mg, 100% hozam). MS (ESI): molekulatömeg C20H23N3OS összegképletre számítva: 353,5; m/z mérve: 354,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,80 (d, J=8,0, 1H), 7,69 (d, J=8,6, 2H), 7,60 (d, J=8,0, 1H), 7,51 (d, J=8,6, 1H), 7,42–7,38 (m, 1H), 7,33–7,28 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,78 (br d, J=12,7, 1H), 2H), 3,13–3,04 (m, 2H), 2,89 (d, J=6,6, 2H), 2,08–1,92 (m, 3H), 1,68–1,56 (m, 2H). C. N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4il-metil}-metánszulfonamid C-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}metil-amin (150 mg, 0,39 mmol) CH2Cl2-ban (5 ml) képzett elegyéhez adunk Et3N¹t (400 mL, 2,86 mmol). A keletkezõ elegyet 0 °C hõmérsékletre hûtjük és hozzá fecskendõn át CH 3 SO 2 Cl¹t adunk (41 ml, 0,52 mmol). Az elegyet szobahõmérsékleten 24 órán át keverjük, CH2Cl2-val (10 ml) hígítjuk és telített vizes NaHCO3-mal (1×5 ml) mossuk. A szerves fázist szárítjuk (Na2SO4) és csökkentett nyomáson töményítjük, így a nyersterméket fehér színû, szilárd anyag formájában kapjuk. A nyersterméket SiO2¹on (10 g; 0–3% 2 M NH3 CH3OH/CH2Cl2-ben) tisztítjuk, így fehér színû, szilárd anyagot kapunk (112 mg, 67% hozam). MS (ESI): molekulatömeg C21H25N3O3S2 összegképletre számít-

1

HU 004 326 T2

va: 431,6; m/z mérve: 432,4 [M+H] + . 1 H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,74 (d, J=8,0, 1H), 7,67 (d, J=8,0, 1H), 7,42–7,36 (m, 3H), 7,33–7,25 (m, 3H), 4,25 (széles t, J=6,6, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,04 (d, J=6,6, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,91–2,84 (m, 2H), 1,98 (t, J=11,7, 2H), 1,74 (br d, J=12,7, 2H), 1,60–1,48 (m, 2H), 1,36–1,24 (m, 2H).

5

259. példa 10

15 3-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}oxazolidin-2¹on A. 3¹Piperidin-4-il-oxazolidin-2-on-hidrokloridsó 1-Benzil-4-piperidinon (10,3 g, 54 mmol) és etanolamin (13,2 ml, 218 mmol) CH3OH-ban (20 ml) képzett oldatához nátrium-ciano-borohidridet (10,2 g, 163 mmol) és trifluor-metánszulfonsavat (5 ml) adunk, és a reakcióelegyet 23 °C hõmérsékleten 3 napig keverjük. Az elegyet 0 °C hõmérsékletre hûtjük és lassan 12 N HCl¹ot adunk hozzá addig, amíg a gázfejlõdés megszûnik és a következõ elegyet további 3 óráig keverjük. Az elegyet szûrjük és a szûrletet csökkentett nyomáson töményítjük. A nyers olajat vízben (50 ml) ismét feloldjuk, az oldatot 10 N NaOH hozzáadásával lúgosítjuk. Az elegyet CH2Cl2-val (8×70 ml) extraháljuk. Az egyesített CH2Cl2 extraktumokat szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük, így a nyersterméket kapjuk (12,0 g, 95%). 2¹(1¹Benzil-piperidin-4-il-amino)-etanol (3,6 g, 15,3 mmol) ClCH2CH2Cl-ban (5 ml) képzett oldatát karbonil-diimidazollal (CDI) (2,6 g, 16 mmol) kezeljük, és az elegyet 23 °C hõmérsékleten 30 percig keverjük. Az elegyet CH2Cl2-val (100 ml) hígítjuk, H2O-val (1×50 ml) és telített vizes NaHCO3-mal (1×50 ml) mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson töményítjük, így 2,85 g (65%) 3¹(1¹benzil-piperidin-4¹il)oxazolidin-2-ont kapunk. 3¹(1¹Benzil-piperidin-4¹il)-oxazolidin-2¹on (2,3 g, 8,8 mmol) ClCH2CH2Cl-ban (40 ml) képzett oldatához a¹klór-etil-acetil-kloridot (1,5 g, 10,6 mmol) adunk és az elegyet 90 percig 100 °C hõmérsékleten melegítjük. Az elegyet 23 °C hõmérsékletre hûtjük és csökkentett nyomáson töményítjük. A nyers maradékot CH3OH-ban feloldjuk és 1 órára visszafolyási hõmérsékletre melegítjük. Az elegyet 0 °C hõmérsékletre hûtjük és csökkentett nyomáson töményítjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (1,89 g, 99%). MS (ESI): pontos molekulatömeg C8H14N2O2 összegképletre számítva: 170,1; m/z mérve: 171,2 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,97 (széles s, 2H), 4,27 (dd, J=9,1, 7,8, 2H), 3,80 (tt, J=11,8, 4,2, 1H), 3,49 (dd, J=8,0, 6,6, 1H), 3,30 (br d, J=12,7, 2H), 2,97 (dt, J=12,6, 2,3, 2H), 1,90 (ddd, J=16,6, 13,0, 4,1, 2H), 1,86–1,75 (m, 2H). B. [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-fenil]-metanol 4-Hidroxi-benzil-alkohol (12 g, 97 mmol) CH3CNban (200 ml) képzett elegyéhez, amely K2CO3¹at (22 g,

20

25

30

35

40

45

2

159 mmol) tartalmaz, 2¹klór-benzo-tiazolt (22 g, 130 mmol) adunk, és az elegyet 72 órára visszafolyási hõmérsékletre melegítjük. Az elegyet szobahõmérsékletre hûtjük, szûrjük és csökkentett nyomáson töményítjük, így a nyersterméket aranysárga színû olaj formájában kapjuk. A nyers olajat SiO2¹on (300 g; 5% aceton/CH2Cl2) tisztítjuk, így tiszta és színtelen olajat kapunk (15 g, 60% hozam). MS (ESI): pontos molekulatömeg C14H11NO2S összegképletre számítva: 257,1; m/z mérve: 258,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 7,92 (d, J=7,4, 1H), 7,69 (d, J=8,0, 1H), 7,50–7,31 (m, 5H), 7,32 (t, J=7,5, 1H), 5,32 (t, J=5,7, 1H), 4,55 (d, J=5,7, 2H). C. 2¹(4¹Klór-metil-fenoxi)-benzo-tiazol [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-fenil]-metanol (11 g, 43 mmol) CH2Cl2-ban (100 ml) képzett, trietil-amint (9 ml, 65 mmol) tartalmazó elegyéhez 5 °C hõmérsékleten cseppenként, 15 perc alatt tionil-kloridot (4 ml g, 55 mmol) adunk. A jégfürdõt eltávolítjuk, és az elegyet szobahõmérsékletre melegítjük és 24 óráig keverjük. Az elegyet egyszer telített K2CO3-mal (100 ml) mossuk, szárítjuk (MgSO4) és csökkentett nyomáson töményítjük, így fekete színû olajat kapunk. A nyers olajat SiO2¹on (300 g; 100% CH2Cl2) tisztítjuk, így tiszta, narancssárga színû olajat kapunk (10 g, 84% hozam). MS (ESI): pontos molekulatömeg C 14 H 10 CINOS összegképletre számítva: 275,0; m/z mérve: 276,2 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,95 (d, J=7,3, 1H), 7,70 (d, J=7,6, 1H), 7,59 (d, J=8,6, 2H), 7,47 (d, J=8,6, 2H), 7,37 (t, J=7,4, 1H), 7,33 (t, J=7,5, 1H), 4,84 (s, 2H). D. 3¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin4¹il}-oxazolidin-2-on 2-(4¹Klór-metil-fenoxi)-benzo-tiazol (670 mg, 2,4 mmol) CH3CN-ban (15 ml) képzett, K2CO3¹at (544 mg, 3,9 mmol) tartalmazó elegyéhez 3¹piperidin4-il-oxazolidin-2-on-hidrokloridsót (355 mg, 1,7 mmol) adunk, és az elegyet 24 órára 60 °C hõmérsékletre melegítjük. Az elegyet szobahõmérsékletre hûtjük, szûrjük és csökkentett nyomáson töményítjük, így a nyersterméket aranysárga színû olaj formájában kapjuk. A nyers olajat SiO2¹on (12 g; aceton) tisztítjuk, így fehér színû, szilárd anyagot kapunk (591 mg, 84% hozam). MS (ESI): molekulatömeg C22H23N3O3S összegképletre számítva: 409,2; m/z mérve: 410,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 7,94 (d, J=8,7, 1H), 6 7,70 (d, J=7,5, 1H), 7,48–7,37 (m, 5H), 7,33 (d, J=8,0, 1H), 4,25 (t, J=7,7, 2H), 3,60–3,42 (m, 5H), 2,85 (d, J=11,5, 2H), 2,04 (t, J=11,4, 2H), 1,78–1,58 (m, 4H).

50 260. példa

55

60 31

4-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}morfolin-3¹on

1

HU 004 326 T2

A. 4¹Piperidin-4-il-morfolin-3-on 1-Benzil-4-piperidinon (10,3 g, 54 mmol) és etanolamin (13,2 ml, 218 mmol) CH3OH-ban (20 ml) képzett oldatához nátrium-ciano-borohidridet (10,2 g, 163 mmol) és trifluor-metánszulfonsavat (5 ml) adunk és a reakcióelegyet 23 °C hõmérsékleten 3 napig keverjük. Az elegyet 0 °C hõmérsékletre hûtjük és lassan 12 N HCl¹ot adunk hozzá, amíg a gázfejlõdés megszûnik, és a keletkezõ elegyet további 3 óráig keverjük. Az elegyet szûrjük és a szûrletet töményítjük. A nyers olajat vízben (50 ml) újra feloldjuk és az oldatot 10 N NaOH hozzáadásával lúgosítjuk. Az elegyet CH2Cl2val (8×70 ml) extraháljuk. Az egyesített CH2Cl2-extraktumokat szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük, így 12,0 g (95% hozam) nyersterméket kapunk. 2¹(1¹Benzil-piperidin-4-il-amino)-etanol (2,13 g, 9,1 mmol) etanolban (11 ml) és H2O-ban (5 ml) képzett 0 °C hõmérsékletû oldatát egyidejûleg klór-acetil-kloriddal (1,8 ml, 22,7 mmol) és 35%¹os vizes NaOH-oldattal kezeljük, és az elegyet 20 °C alatt 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet H2O-val (20 ml) hígítjuk és etil-acetáttal (2×50 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sóoldattal mossuk, szárítjuk és töményítjük, így 1‚83 g (66%¹os hozam) 4¹(1¹benzil-piperidin4¹il)-morfolin-3-ont kapunk. 4¹(1¹Benzil-piperidin-4¹il)morfolin-3¹on (1,1 g, 3,9 mmol) ClCH 2 CH 2 Cl-ban (20 ml) képzett oldatához a¹klór-etil-acetil-kloridot (660 mg, 4,6 mmol) adunk, és a reakcióelegyet 16 órára 100 °C hõmérsékletre melegítjük. Az elegyet 23 °C hõmérsékletre hûtjük és csökkentett nyomáson töményítjük. A keletkezõ nyersanyagot SiO2¹on tisztítjuk (12 g, 0–10% 2 M ammónia CH3OH/CH2Cl2-ban), így 282 mg (53%¹os hozam) 4¹piperidin-4-il-morfolin-3-ont kapunk. MS (ESI): pontos molekulatömeg C8H14N2O2 összegképletre számítva: 184,1; m/z mérve: 185,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 3,72 (s, 2H), 2,94 (t, J=6,6, 2H), 2,55 (t, J=3,6, 2H), 2,46 (tt, J=10,3, 3,7, 1H), 1,92 (dd, J=12,3, 2,3, 2H), 1,82–1,70 (m, 2H), 1,70–1,60 (m, 1H), 1,40–1,02 (m, 4H). B. 4¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin4¹il}-morfolin-3-on A cím szerinti vegyületet a 259. példa D lépése szerint állítottuk elõ. MS (ESI): pontos molekulatömeg C24H27N3O3S, összegképletre számítva: 423,16; m/z mérve: 424,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,77 (dd, J=8,1, 0,6, 1H), 7,70 (dd, J=7,9, 0,7, 1H), 7,45–7,40 (m, 2H), 7,36–7,28 (m, 4H), 4,57 (tt, J=12,1, 4,2, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,90 (t, J=4,9, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,34 (t, J=5,1, 2H), 3,01 (br d, J=11,6, 2H), 2,18 (ddd, J=11,7, 11,7, 2,2, 2H), 1,79 (dddd, J=12,1, 12,1, 12,0, 3,8, 2H), 1,72–1,65 (m, 2H).

5

10

15

20

25

30

2

A. 4¹Piperidin-1-il-metil-fenol 4-Hidroxi-benzaldehid (10 g, 82 mmol), piperidin (16 ml, 164 mmol) és molekulaszûrõ (10 g, összetört, 4A) ClCH2CH2Cl-ban (150 ml) képzett elegyet szobahõmérsékleten 40 percig keverjük. A keletkezõ elegyhez részletenként 1,5 óra alatt NaBH(OAc)3¹at (7×5 g, 164 mmol) adunk. Az elegyet szobahõmérsékleten 24 óráig keverjük. A keletkezõ elegyet CH2Cl2-vel (300 ml) hígítjuk, diatomaföldön át szûrjük és további CH2Cl2-vel (100 ml) mossuk. A szûrletet telített vizes NaHCO3-mal (3×150 ml) mossuk és 25%¹os izopropanol/CHCl3, eleggyel extraháljuk, szárítjuk (Na2SO4) és csökkentett nyomáson töményítjük, így a nyersterméket narancssárga színû, félszilárd anyag formájában kapjuk. A nyersterméket SiO2¹on (120 g; 0–100% aceton/CH2Cl2) tisztítjuk, így sárga színû szilárd anyagot kapunk (3,08 g, 48%¹os hozam). MS (ESI): molekulatömeg C12H17NO összegképletre számítva: 191,1; m/z mérve: 192,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,18 (d, J=8,4, 2H), 6,75 (d, J=8,4, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,81 (széles s, 4H), 1,77 (quint, J=5,7, 4H), 1,54 (széles s, 2H). B. 2¹(4¹Piperidin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-oxazol A cím szerinti vegyületet a 13. példa B. lépésére ismertetett eljárás szerint 4¹piperidin-1-il-metil-fenol felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C19H20N2O2S összegképletre számítva: 308,2; m/z mérve: 309,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,64 (d, J=3,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,3 (q, J=8,3 Hz, 4H), 7,34–7,26 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,33 (br.s, 4H), 1,57–1,46 (m, 4H), 1,44–1,32 (m, 2H). 1H), 7,68–7,56 (m, 5H), 7,53 (t, J=7,1, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,51–3,45 (m, 4H), 2,60–2,50 (m, 4H), 1,66 (t, J=5,3, 4H), 1,58 (s, 9H), 1,54 (t, J=5,4, 4H).

35 305. példa 2-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-3¹il}etanol 40

A cím szerinti vegyületet a 259. példa D. lépésére ismerteti eljárás szerint, 2¹piperidin-3-il-etanol felhasz45 nálásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C21H24N2O2S összegképletre számítva: 368,2; m/z mérve: 369,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,71 (d, J=8,4, 1H), 7,47 (d, J=7,9, 1H), 7,25–7,15 (m, 5H), 7,10 (t, J=8,1, 1H), 4,12 (t, J=5,1, 1H), 3,33–3,15 50 (m, 4H), 2,58–2,42 (m, 2H), 1,67 (t, J=9,6, 1H), 1,53–1,33 (m, 4H), 1,30–1,00 (m, 3H), 0,70–0,58 (m, 1H).

271. példa 357. példa 55

2-(4¹Piperidin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-oxazol

60 32

2-(4¹Piperidin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol

1

HU 004 326 T2

A cím szerinti vegyületet a 251. példa B. lépésére ismertetett eljárás szerint piperidin felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C19H20N2OS összegképletre számítva: 324,4; m/z mérve: 325,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,75 (d, J=8,2, 1H), 7,73 (d, J=8,2, 1H), 7,36–7,42 (m, 3H), 7,24–7,32 (m, 3H), 3,49 (s, 2H), 2,39 (széles s, 3H), 1,56–1,64 (m, 5H), 1,40–1,48 (m, 2H). 358. példa

1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-4-fenil-piperidin4¹ol A cím szerinti vegyületet a 251. példa B. lépésére ismertetett eljárás szerint 4¹fenil-piperidin-4¹ol felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C25H24N2O2S képletre számítva: 416,5; m/z mérve: 417,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,75 (d, J=8,0, 1H), 7,66 (d, J=8,0, 1H), 7,55–7,51 (m, 2H), 7,47–7,25 (m, 9H), 3,63 (s, 2H), 2,85–2,77 (m, 2H), 2,50 (dt, J=11,8, 2,5, 2H), 2,18 (dt, J=13,0, 4,4, 2H), 1,80–1,74 (m, 2H), 1,55 (széles s, 1H). 359. példa

1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹ol A cím szerinti vegyületet a 251. példa B. lépésére ismerteti eljárás szerint 4¹piperidinol felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C19H20N2O2S összegképletre számítva: 340,4; m/z mérve: 341,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,74 (d, J=8,0, 1H), 7,67 (d, J=8,0, 1H), 7,42–7,36 (m, 3H), 7,32–7,24 (m, 3H), 3,68–3,64 (m, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,81–2,25 (m, 2H), 2,20–2,15 (m, 2H), 1,95–1,90 (m, 2H), 1,67–1,58 (m, 3H).

2

3H), 7,32–7,25 (m, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,51 (d, J=6,5, 2H), 2,97–2,90 (m, 2H), 2,01 (dt, J=11,6, 2,4, 3H), 1,73 (d, J=12,1, 2H), 1,58–1,47 (m, 1H), 1,37–1,26 (m, 2H). 5

361. példa

10 N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}metánszulfonamid A cím szerinti vegyületet a 253. példa A és B lépé15 se és ezt követõen a 258. példa C lépése szerinti eljárás szerint állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C20H23N3O3S2 összegképletre számítva: 417,6; m/z mérve: 418,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,74 (d, J=8,0, 1H), 7,68 (d, J=8,0, 1H), 7,42–7,36 (m, 20 3H), 7,35–7,25 (m, 3H), 4,32–4,5 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,43–3,32 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,87–2,80 (m, 2H), 2,18–2,10 (m, 2H), 2,04–1,96 (m, 2H), 1,64–1,54 (m, 2H). 25

362. példa

30 N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-ilmetil}-2-hidroxi-acetamid A cím szerinti vegyületet a 258. példa A és B lépé35 sére és ezt követõen a 253. példa C lépésére ismertetett eljárások szerint, glikolsav felhasználásával állítottuk elõ MS (ESI): molekulatömeg C 22 H 25 N 3 O 3 S összegképletre számítva: 411,5; m/z mérve: 412,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,74 (d, 40 J=8,2, 1H), 7,67 (d, J=8,2, 1H), 7,42–7,37 (m, 3H), 7,32–7,25 (m, 3H), 4,11 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,24 (t, J=6,3, 2H), 2,88–2,94 (m, 2H), 2,20 (d, J=11,5, 1H), 2,02–1,92 (m, 2H), 1,72–1,65 (m, 2H), 1,62–1,50 (m, 2H), 1,36–1,26 (m, 2H). 45 363. példa

360. példa

50

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}metanol A cím szerinti vegyületet a 251. példa B. lépésére ismertetett eljárás szerint piperidin-4-il-metanol felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C20H22N2O2S összegképletre számítva: 354,5; m/z mérve: 355,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,74 (d, J=8,0, 1H), 7,67 (d, J=8,0, 1H), 7,42–7,37 (m,

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}karbaminsav-metil-észter A cím szerinti vegyületet a 253. példa A és B lépé55 sére, majd a 258. példa C lépésére ismertetett eljárások szerint, metil-izocianát felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C21H23N3O3S összegképletre számítva: 397,5; m/z mérve: 398,3 [M+H]+. 60 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,74 (d, J=8,0, 1H), 7,67 33

1

HU 004 326 T2

2

mérve: 384,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 7,77 (d, J=8,0, 1H), 7,62 (d, J=8,0, 1H), 7,50–7,46 (m, 2H), 7,42–7,26 (m, 4H), 6,67 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,34 (széles s, 4H), 2,77 (széles s, 4H).

(d, J=8,0, 1H), 7,42–7,36 (m, 3H), 7,32–7,24 (m, 3H), 4,57 (széles s, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,85–2,79 (m, 2H), 2,18–2,09 (m, 2H), 1,98–1,90 (m, 2H), 1,51–1,40 (m, 2H). 5 364. példa

367. példa

10

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-ilmetil}-karbamid A cím szerinti vegyületet a 258. A, B és C lépésére ismertetett eljárás szerint, trimetil-szilil-izocianát felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C21H24N4O2S összegképletre számítva: 396,5; m/z mérve: 397,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,74 (d, J=8,0, 1H), 7,67 (d, J=8,0, 1H), 7,42–7,36 (m, 3H), 7,32–7,24 (m, 3H), 4,64 (széles s, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,07 (széles t, J=6,3, 2H), 2,94–2,88 (m, 2H), 1,86–2,01 (m, 2H), 1,72–1,66 (m, 2H), 1,56–1,44 (s, 1H), 1,24–1,23 (m, 2H). 365. példa

2-[4¹(4¹Metánszulfonil-piperazin-1-il-metil)-fenoxi]benzo-tiazol A cím szerinti vegyületet a 257. példa A és B lépésére és ezt követõen a 258. példa C lépésére ismertetett eljárások szerint állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C 19 H 21 N 3 O 3 S 2 összegképletre számítva: 20 403,53; m/z mérve: 404,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,74 (d, J=8,0, 1H), 7,68 (d, J=8,0, 1H), 7,42–7,36 (m, 3H), 7,35–7,26 (m, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,26 (széles t, J=4,7, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,58 (széles t, J=4,7, 4H). 25 368. példa 15

30

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-ilmetil}-2,2,2-trifluor-acetamid A cím szerinti vegyületet a 258. példa A és B lépésére és ezt követõen a 257. példa C lépésére ismertetett eljárások szerint, trifluor-ecetsav felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C22H22F3N3O2S összegképletre számítva: 449,5; m/z mérve: 450,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,74 (d, J=8,0, 1H), 7,67 (d, J=8,0, 1H), 7,42–7,36 (m, 3H), 7,32–7,24 (m, 3H), 6,41 (széles s, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,28 (t, J=6,46, 2H), 2,92 (d, J=11,5, 2H), 2,02–1,94 (m, 2H), 1,74–1,54 (m, 3H), 1,38–1,27 (m, 2H).

1-{4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1¹il}2,2,2-trifluor-etanon A cím szerinti vegyületet a 257. példa A, B és C lépésére ismertetett eljárások szerint, trifluor-ecetsav felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C20H18F3N3O2S összegképletre számítva: 421,44; m/z 40 mérve: 422,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,74 (d, J=8,0, 1H), 7,68 (d, J=8,0, 1H), 7,42–7,27 (m, 6H), 3,74–3,70 (m, 2H), 3:65–3,60 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,56–2,50 (m, 4H). 35

45

369. példa

366. példa

50

{4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1¹il}ecetsav A cím szerinti vegyületet a 259. példa C és D lépésére és ezt követõen a 250. példa D lépésére ismertetett eljárások szerint, piperazin-1-il-ecetsav felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C20H21N3O3S összegképletre számítva: 383,5; m/z

2-(4¹Morfolin-4-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol A cím szerinti vegyületet a 259. példa C és D lépésére ismertetett eljárás szerint, morfolin felhasználá55 sával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C18H18N2O2S összegképletre számítva: 326,42; m/z mérve: 327,4 [M+H]+. 1H–NMR (500 MHz, CDCl3): 7,74 (d, J=7,7, 1H), 7,67 (d, J=7,7, 1H), 7,42–7,37 (m, 3H), 7,33–7,25 (m, 3H), 3,72 (t, J=3,7, 4H), 3,52 (s, 60 2H), 2,46 (széles s, 4H). 34

1

HU 004 326 T2

370. példa

2

2H), 3,87 (s, 2H), 2,95 (t, J=6,3, 2H), 2,58 (t, J=6,3, 2H), 1,26 (t, J=7,2, 3H). 373. példa 5

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}karbaminsav-fenil-észter A cím szerinti vegyületet a 253. példa A és B lépésére, majd a 258. példa C lépésére ismertetett eljárás szerint állítottuk elõ fenil-izocianát felhasználásával. MS (ESI): molekulatömeg C26H25N3O3S összegképletre számítva: 459,57; m/z mérve: 460,4 [M+H] + . 1H–NMR (400 MHz, CDCl ): 7,74 (d, J=8,0, 1H), 7,67 3 (d, J=8,0, 1H), 7,42–7,10 (m, 11H), 4,95 (br d, J=7,8, 1H), 3,67–3,58 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,88–2,82 (m, 2H), 2,21–2,06 (m, 2H), 2,03–1,99 (m, 2H), 1,61–1,44 (m, 2H).

10 3-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil-amino]propionsav A cím szerinti vegyületet a 372. példa és a 250. pél15 da D lépésére ismertetett eljárás szerint állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C17H16N2O3S összegképletre számítva: 328,39; m/z mérve: 329,3 [M+H] + . 1H–NMR (400 MHz, DMSO): 7,87 (d, J=8,0, 1H), 7,62 (d, J=8,0, 1H), 7,44–7,23 (m, 6H), 3,77 (s, 2H), 2,72 (t, 20 J=6,6, 2H), 2,29 (t, J=6,6, 2H).

371. példa 434. példa

25

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}benzolszulfonamid A cím szerinti vegyületet a 253. példa A és B lépésére, majd a 258. példa C lépésére ismertetett eljárás szerint állítottuk elõ benzolszulfonil-klorid felhasználásával. MS (ESI): molekulatömeg C 25 H 25 N 3 O 3 S 2 összegképletre számítva: 479,62; m/z mérve: 480,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,86–7,84 (m, 2H), 7,75 (d, J=8,0, 1H), 7,67 (d, J=8,0, 1H), 7,60–7,48 (m, 3H), 7,41–7,24 (m, 6H), 4,56 (br d, J=7,8, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,26–3,16 (m, 1H), 2,76–2,68 (m, 2H), 2,06–1,97 (m, 2H), 1,78–1,70 (m, 1H), 1,52–1,42 (m, 2H).

1-{3¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil-amino]-propil}pirrolidin-2¹on A cím szerinti vegyületet a 251. példa B. lépésére ismertetett eljárás szerint 1¹(3¹amino-propil)-pirrolidin2¹on felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): moleku35 latömeg C 21 H 23 N 3 O 2 S összegképletre számítva: 381,15; m/z mérve: 382,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,71 (d, J=8,1, 1H), 7,64 (d, J=8,1, 1H), 7,45–7,41 (m, 2H), 7,36 (t, J=8,1, 1H), 7,32–7,28 (m, 2H), 7,24 (t, J=8,1, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,38–3,27 (m, 40 5H), 3,63 (t, J=6,8, 2H), 3,35 (t, J=7,6, 2H), 2,02–1,93 (m, 2H), 1,82–1,73 (m, 2H). 30


1-(3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-metil-amino}propil)-pirrolidin-2¹on A cím szerinti vegyületet a 409. példában ismertetett eljárás szerint, formaldehid felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C 22 H 25 N 3 O 2 S 55 összegképletre számítva: 395,17; m/z mérve: 396,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,71 (d, J=8,1, 1H), 7,64 (d, J=8,1, 1H), 7,43–7,27 (m, 5H), 7,24 (t, J=8,1, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,32 (dd, J=7,1, 7,1, 4H), 2,43 (t, J=7,1, 2H), 2,34 (t, J=7,1, 2H), 2,23 (s, 60 3H), 2,00–1,91 (m, 2H), 1,80–1,70 (m, 2H). 50

3-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil-amino]propionsav-etil-észter A cím szerinti vegyületet a 251. példa A és B lépésére ismertetett eljárás szerint 3¹amino-propionsav-etilészter felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C19H20N2O3S összegképletre számítva: 356,45; m/z mérve: 357,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,74 (d, J=8,0, 1H), 7,67 (d, J=8,0, 1H), 7,44–7,25 (m, 6H), 4,21 (széles s, 1H), 4,15 (q, J=7,2,

35

1

HU 004 326 T2

2

439. példa

436. példa

5

1-(3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-izopropilamino}-propil)-pirrolidin-2¹on A cím szerinti vegyületet a 409. példában ismertetett eljárás szerint, aceton felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C24H29N3O2S összegképletre számítva: 423,20; m/z mérve: 424,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ): 7,72 (d, J=8,1, 1H), 7,65 3 (d, J=8,1, 1H), 7,45–7,40 (m, 2H), 7,37 (t, J=7,8, 1H), 7,30–7,21 (m, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,29–3,20 (m, 4H), 3,01–2,90, (m, 1H), 2,42 (t, J=7,1, 2H), 2,32 (t, J=7,8, 2H), 1,97–1,83 (m, 2H), 1,63–1,53 (m, 2H), 1,02 (d, J=6,6, 6H).

N-1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-N1-ciklopropilpropán-1,3-diamin A cím szerinti vegyületet a 421. példában ismerte10 tett eljárás szerint, a 438. példa vegyületének felhasználásával állítottuk elõ MS (ESI): molekulatömeg C20H23N3OS összegképletre számítva: 353,16; m/z mérve: 354,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,73 (d, J=8,1, 1H), 7,65 (d, J=8,1, 1H), 7,41–7,32 (m, 15 3H), 7,30–7,23 (m, 3H), 3,75 (s, 2H), 2,67 (t, J=7,1, 2H), 2,58 (t, J=7,1, 2H), 1,80–1,73 (m, 1H), 1,72–1,64 (m, 2H), 1,19 (széles s, 2H), 0,52–0,46 (m, 2H), 0,42–0,36 (m, 2H). 20

440. példa

437. példa

25

1-(3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-etil-amino}propil)-pirrolidin-2¹on A cím szerinti vegyületet a 409. példában ismertetett eljárás szerint, acetaldehid felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C 23 H 27 N 3 O 2 S összegképletre számítva: 409,18; m/z mérve: 410,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,72 (d, J=8,1, 1H), 7,66 (d, J=8,1, 1H), 7,43–7,34 (m, 3H), 7,32–7,23 (m, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,30 (dd, J=7,1, 7,1, 4H), 2,53 (dd, J=7,1, 7,1, 2H), 2,45 (t, J=7,1, 2H), 2,34 (t, J=7,8, 2H), 2,00–1,91 (m, 2H), 1,73–1,64 (m, 2H), 1,04 (t, J=7,1, 3H).

N-(3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropilamino}-propil)-izobutiramid. A cím szerinti vegyületet a 422. példában ismerte30 tett eljárás szerint, izobutiril-klorid felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESi): molekulatömeg C24H29N3O2S összegképletre számítva: 423,20; m/z mérve: 424,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,72 (d, J=8,1, 1H), 7,65 (d, J=8,1, 1H), 7,40–7,22 (m, 6H), 35 6,26 (széles s, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,23 (dd, J=6,3, 5,8, 2H), 2,61 (t, J=6,6, 2H), 2,29–2,18 (m, 1H), 1,79–1,68 (m, 3H), 1,09 (d, J=6,8, 6H), 0,54–0,47 (m, 2H), 0,43–0,37 (m, 2H). 40

441. példa

438. példa 45

[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropilamin A cím szerinti vegyületet a 251. példa B. lépésére ismertetett eljárás szerint ciklopropil-amin felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C17H16N2OS összegképletre számítva: 296,10; m/z mérve: 297,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,72 (d, J=8,1, 1H), 7,63 (d, J=8,1, 1H), 7,40–7,33 (m, 3H), 7,32–7,27 (m, 2H), 7,24 (t, J=8,1, 1H), 3,85 (s, 2H), 2,19–2,12 (m, 1H), 1,86 (széles s, 1H), 0,48–0,35 (m, 4H).

1-(3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropilamino}-propil)-3-izopropil-karbamid A cím szerinti vegyületet a 422. példában ismerte50 tett eljárás szerint, izopropil-izocianát felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C24H30N4O2S összegképletre számítva: 438,21; m/z mérve: 439,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 55 7,69 (d, J=8,1, 1H), 7,63 (d, J=8,1, 1H), 7,38–7,29 (m, 3H), 7,27–7,20 (m, 3H), 5,44 (széles s, 1H), 5,15 (d, J=7,8, 1H), 3,87–3,76 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,12 (dd, J=6,3, 6,1, 2H), 2,56 (t, J=7,1, 2H), 1,76–1,67 (m, 3H), 1,07 (d, J=6,3, 6H), 0,49–0,42 (m, 2H), 0,40–0,34 (m, 60 2H). 36

1

HU 004 326 T2

2

445. példa

442. példa

5

1-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}3-izopropil-karbamid A cím szerinti vegyületet a 253. példa C lépésére ismertetett eljárás szerint, izopropil-izocianát felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C23H28N4O2S összegképletre számítva: 424,19; m/z mérve: 425,3 (M+H]+). 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,73 (d, J=8,1, 1H), 7,67 (d, J=8,1, 1H), 7,41–7,35 (m, 3H), 7,32–7,24 (m, 3H), 4,77 (dd, J=8,1, 7,8, 1H), 3,88–3,78 (m, 1H), 3,66–3,55 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,82 (d, J=11,6, 2H), 2,13 (t, J=10,9, 2H), 1,94 (d, J=11,9, 2H), 1,69 (széles s, 1H), 1,48–1,36 (m, 2H), 1,14 (d, J=6,6, 6H).

Tetrahidrofurán-2-karbonsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-amid A cím szerinti vegyületet a 253. példa D lépésére, 10 majd ezt követõen a 431. példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C24H27N3O3S összegképletre számítva: 437,18; m/z mérve: 438,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 15 11,03 (széles s, 1H), 7,73 (d, J=7,8, 1H), 7,67 (d, J=7,8, 1H), 7,46–7,42 (m, 2H), 7,41–7,32 (m, 3H), 7,27 (d, J=7,8, 1H), 4,31 (t, J=8,34, 1H), 3,98–3,89 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,19 (d, J=11,6, 2H), 2,43 (t, J=10,4, 2H), 2,34–2,21 (m, 2H), 2,08–1,69 (m, 8H). 20 446. példa

443. példa

25

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}oxalaminsav-metil-észter. A cím szerinti vegyületet a 253. példa C lépésére ismertetett eljárás szerint, klór-oxo-ecetsav-metilészter felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C22H23N3O4S összegképletre számítva: 425,14; m/z mérve: 426,2 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,78 (d, J=8,1, 1H), 7,64 (d, J=8,1, 1H), 7,55–7,50 (m, 2H), 7,44–7,36 (m, 3H), 7,31 (t, J=8,1, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,81–3,72 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,11 (d, J=10,9, 2H), 2,59–2,47 (m, 2H), 2,00–1,91 (m, 2H), 1,79–1,66 (m, 2H).

1-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}4-hidroxi-pirrolidin-2¹on A cím szerinti vegyületet a 253. példa D lépésére, majd ezt követõen a 254. példa D lépésére ismertetett eljárás szerint állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C23H25N3O3S összegképletre számítva: 423,16; m/z 35 mérve: 424,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 7,80 (d, J=8,1, 1H), 7,68–7,62 (m, 3H), 7,53–7,49 (m, 2H), 7,42 (t, J=8,1, 1H), 7,32 (t, J=8,3, 1H), 4,44 (t, J=6,3, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,25–4,15 (m, 1H), 3,68–3,57 (m, 3H), 3,33–3,13 (m, 3H), 2,71 (dd, J=10,9, 6,3, 1H), 40 2,28 (t, J=17,7, 1H), 2,13–2,02 (m, 2H), 2,01–1,92 (m, 2H). 30


N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}izobutiramid A cím szerinti vegyületet a 253. példában ismertetett eljárás szerint, izobutiril-klorid felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C23H27N3O2S összegképletre számítva: 409,18; m/z mérve: 410,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,84 (d, J=8,6, 2H), 7,69 (t, J=7,8, 2H), 7,44 (d, J=8,6, 2H), 7,41–7,33 (m, 2H), 7,27 (t, J=8,1, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,16–4,00 (m, 1H), 3,57–3,42 (m, 2H), 3,31–3,16 (m, 2H), 2,58–2,45 (m, 1H), 2,31–2,07 (m, 4H), 1,10 (d, J=6,8, 6H).

50 1-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}4-hidroxi-pirrolidin-2¹on A cím szerinti vegyületet a 253. példa D lépésére, majd ezt követõen a 254. példa D lépésére ismertetett 55 eljárás szerint állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C23H25N3O3S összegképletre számítva: 423,16; m/z mérve: 424,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 7,80 (d, J=8,1, 1H), 7,68–7,62 (m, 3H), 7,53–7,49 (m, 2H), 7,42 (t, J=8,1, 1H), 7,32 (t, J=8,3, 1H), 4,44 (t, 60 J=6,3, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,25–4,15 (m, 1H), 3,68–3,57 37

1

HU 004 326 T2

(m, 3H), 3,33–3,13 (m, 3H), 2,71 (dd, J=10,9, 6,3, 1H), 2,28 (t, J=17,7, 1H), 2,13–2,02 (m, 2H), 2,01–1,92 (m, 2H). 448. példa

2

3,87–3,75 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,85 (d, J=11,4, 2H), 2,14 (t, J=10,9, 2H), 1,92 (d, J=12,6, 2H), 1,56–1,43 (m, 2H). 5

451. példa

10 {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}karbamid. A cím szerinti vegyületet a 253. példa C lépésére ismertetett eljárás szerint, trimetil-szilil-izocianát felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C20H22N4O2S összegképletre számítva: 382,15; m/z mérve: 383,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,71 (d, J=7,8, 1H), 7,63 (d, J=7,8, 1H), 7,40–7,33 (m, 3H), 7,30–7,21 (m, 3H), 5,82 (d, J=7,8, 1H), 5,10 (d, J=4,6, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,56 (széles s, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,81 (d, J=11,6, 2H), 2,12 (t, J=11,1, 2H), 1,90 (d, J=11,9, 2H), 1,51–1,39 (m, 2H).

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}2,2,2-trifluor-acetamid A cím szerinti vegyületet a 431. példában ismerte15 tett eljárás szerint, trifluor-ecetsav felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C21H20F3N3O2S összegképletre számítva: 435,12; m/z mérve: 436,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,71 (d, J=8,3, 2H), 7,54 (d, J=8,6, 2H), 7,47 (d, J=8,8, 2H), 20 7,41 (t, J=8,3, 1H), 7,34–7,28 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,15–4,02 (m, 1H), 3,59 (d, J=12,1, 2H), 3,40, (széles s, 1H), 2,87 (t, J=11,9, 2H), 2,22–2,02 (m, 4H). 452. példa

449. példa

25

30 N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}oxalaminsav A cím szerinti vegyületet a 443. példában, majd ezt követõen a 433. példa C lépésére ismertetett eljárás szerint állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C21H21N3O4S összegképletre számítva: 411,13; m/z mérve: 412,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 7,78 (d, J=8,1, 1H), 7,64 (d, J=8,1, 1H), 7,55–7,50 (m, 2H), 7,44–7,36 (m, 3H), 7,31 (t, J=8,1, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,81–3,72 (m, 1H), 3,11 (d, J=10,9, 2H), 2,59–2,47 (m, 2H), 2,00–1,91 (m, 2H), 1,79–1,66 (m, 2H). 450. példa

2-[4¹(1,1-Dioxo-1,6-tiomorfolin-4-il-metil)-fenoxi]benzo-tiazol A cím szerinti vegyületet a 251. példában ismertetett eljárás szerint, tiomorfolin-1,1-dioxid felhasználásá35 val állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C18H18N2O3S2 összegképletre számítva: 374,08; m/z mérve: 375,2 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,72 (d, J=8,1, 1H), 7,67 (d, J=8,1, 1H), 7,42–7,31 (m, 5H), 7,27 (t, J=7,8, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,03 (d, J=26,3, 40 8H). 453. példa

45

N-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4amino-szulfonil}-karbaminsav-terc-butil-észter A cím szerinti vegyületet a 253. példában ismertetett eljárás szerint, karbaminsav, N¹(szulfonil-klorid)terc-butil-észter felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C24H30N4O5S2 összegképletre 55 számítva: 518,17; m/z mérve: 519,5 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,73 (d, J=8,2, 1H), 7,67 (d, J=8,2, 1H), 7,42–7,35 (m, 3H), 7,34–7,24 (m, 3H), 5,18 (széles s, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,39–3,29 (m, 1H), 2,83 (d, J=11,7, 2H), 2,31–2,18 (m, 2H), 1,98 (d, J=11,7, 2H), 60 1,72–1,59 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). 50

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}2-hidroxi-acetamid A cím szerinti vegyületet a 431. példában ismertetett eljárás szerint, glikolsav felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C21H23N3O3S összegképletre számítva: 397,15; m/z mérve: 398,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ): 7,71 (d, J=7,8, 1H), 7,65 3 (d, J=8,1, 1H), 7,40–7,35 (m, 3H), 7,31–7,23 (m, 3H), 6,83 (d, J=8,1, 1H), 5,33, (széles s, 1H), 3,99 (s, 2H),

38

1

HU 004 326 T2

2

457. példa

454. példa

5 N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}acetamid A cím szerinti vegyületet a 253. példa C lépésére ismertetett eljárás szerint, acetil-klorid felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C21H23N3O2S összegképletre számítva: 381,15; m/z mérve: 382,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,73 (d, J=7,8, 1H), 7,67 (d, J=8,1, 1H), 7,43–7,36 (m, 3H), 7,33–7,24 (m, 3H), 5,65 (széles s, 1H), 3,87–3,76 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,86 (d, J=12,1, 2H), 2,17 (t, J=11,4, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,93 (d, J=11,9, 2H), 1,56–1,44 (m, 2H). 455. példa

1-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}3-etil-tiokarbamid A cím szerinti vegyületet a 253. példa C lépésére is10 mertetett eljárás szerint, etil-izotiocianát felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C22H26N4OS2 összegképletre számítva: 426,15; m/z mérve: 427,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,71 15 (d, J=7,8, 1H), 7,67 (d, J=8,1, 1H), 7,41–7,34 (m, 3H), 7,32–7,24 (m, 3H), 6,03 (széles s, 1H), 5,74 (széles s, 1H), 4,20–4,00 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,47–3,35 (m, 2H), 2,82 (d, J=11,6, 2H), 2,05 (t, J=11,1, 2H), 2,05 (d, J=11,9, 2H), 1‚57–1,45 (m, 2H), 1,21 (t, J=7,3, 3H). 20 458. példa

25 N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin4¹il}¹N,N-dimetil-szulfamid A cím szerinti vegyületet a 253. példa C lépésére ismertetett eljárás szerint, N,N-dimetil-szulfamoil-klorid felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C21H26N4O3S2 összegképletre számítva: 446,14; m/z mérve: 447,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,73 (d, J=8,1, 1H), 7,66 (d, J=8,1, 1H), 7,41–7,35 (m, 3H), 7,32–7,23 (m, 3H), 4,37 (d, J=7,8, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,28–3,17 (m, 1H), 2,81 (d, J=10,9, 2H), 2,78 (s, 6H), 2,11 (t, J=11,1, 2H), 1,98 (d, J=10,9, 2H), 1,61–1,50 (m, 2H). 456. példa

Propán-1-szulfonsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)benzil]-piperidin-4¹il}-amid A cím szerinti vegyületet a 253. példa C lépésére ismertetett eljárás szerint, 1¹propánszulfonil-klorid felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C22H27N3O3S2 összegképletre számítva: 445,15; m/z 35 mérve: 446,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,73 (d, J=8,1, 1H), 7,65 (d, J=8,1, 1H), 7,40–7,34 (m, 3H), 7,32–7,22 (m, 3H), 4,85 (d, J=8,1, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,36–3,24 (m, 1H), 3,02–2,94 (m, 2H), 2,81 (d, J=11,9, 2H), 2,11 (t, J=10,6, 2H), 1,95 (d, J=12,6, 2H), 40 1,89–1,78 (m, 2H), 1,65–1,54 (m, 2H), 1,04 (t, J=7,3, 3H). 30

459. példa 45

1-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}3-etil-karbamid A cím szerinti vegyületet a 253. példa C lépésére ismertetett eljárás szerint, etil-izocianát felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C22H26N4O2S összegképletre számítva: 410,18; m/z mérve: 411,5 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,72 (d, J=8,1, 1H), 7,66 (d, J=8,1, 1H), 7,42–7,34 (m, 3H), 7,32–7,23 (m, 3H), 4,54 (széles s, 1H), 4,45 (d, J=7,6, 1H), 3,67–3,55 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,23–3,14 (m, 2H), 2,80 (d, J=11,9, 2H), 2,13 (t, J=11,4, 2H), 1,93 (d, J=12,6, 2H), 1,48–1,36 (m, 2H), 1,12 (t, J=7,3, 3H).

Propán-2-szulfonsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)benzil]-piperidin-4¹il}-amid A cím szerinti vegyületet a 253. példa C lépésére ismertetett eljárás szerint, 2¹propánszulfonil-klorid felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg 55 C22H27N3O3S2 összegképletre számítva: 445,15; m/z mérve: 446,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,73 (d, J=8,1, 1H), 7,66 (d, J=8,1, 1H), 7,41–7,35 (m, 3H), 7,32–7,24 (m, 3H), 3,79 (d, J=5,6, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,38–3,27 (m, 1H), 2,89–2,78 (m, 2H), 2,19–1,94 60 (m, 5H), 1‚76 (d, J=30,8, 6H), 1‚69–1‚55 (m, 2H). 50

39

1

HU 004 326 T2

2

463. példa

460. példa

5

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}szulfamid A cím szerinti vegyületet 453. példában és ezt követõen a 253. példa B lépésére ismertetett eljárások szerint állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C19H22N4O3S2 összegképletre számítva: 418,11; m/z mérve: 419,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 10,68 (széles s, 1H), 7,60 (d, J=8,3, 1H), 7,56 (d, –J=8,3, 1H), 7,48–7,38 (m, 2H), 7,32–7,24 (m, 3H), 7,18 (t, J=7,8, 1H), 6,24 (széles s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,80–3,66 (m, 1H), 3,57–3,10 (m, 2H), 3,04–2,61 (m, 2H), 2,41–1,61 (m, 4H). 461. példa

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}propionamid A cím szerinti vegyületet a 253. példa C lépésére 10 ismertetett eljárás szerint, propionil-klorid felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C22H25N3O2S összegképletre számítva: 395,17; m/z mérve: 396,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 15 7,72 (d, J=8,1, 1H), 7,65 (d, J=8,1, 1H), 7,41–7,34 (m, 3H), 7,32–7,22 (m, 3H), 5,61 (d, J=8,1, 1H), 3,87–3,76 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,82 (d, J=11,9, 2H), 2,22–2,07 (m, 4H), 1,90 (d, J=13,1, 2H), 1,51–1,39 (m, 2H), 1,14 (t, J=7,6, 3H). 20 464. példa

25

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}formamid A cím szerinti vegyületet a 432. példában ismertetett eljárás szerint, hangyasav felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C 20 H 21 N 3 O 2 S összegképletre számítva: 367,14; m/z mérve: 368,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 12,28 (széles s, 1H), 7,73 (d, J=7,8, 1H), 7,68 (d, J=7,8, 1H), 7,47–7,24 (m, 6H), 6,33 (d, J=7,3, 1H), 4,05–3,94 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,14 (d, J=11,6, 2H), 2,41 (t, J=11,9, 2H), 1,99 (d, J=13,1, 2H), 1,83–1,70 (m, 2H). 462. példa

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil)-piperidin-4¹il}butiramid A cím szerinti vegyületet a 253. példa C lépésére 30 ismertetett eljárás szerint, butiril-klorid felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C23H27N3O2S összegképletre számítva: 409,18; m/z mérve: 410,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 35 7,72 (d, J=8,1, 1H), 7,65 (d, J=8,1, 1H), 7,40–7,35 (m, 3H), 7,31–7,23 (m, 3H), 5,64 (d, J=8,1, 1H), 3,87–3,77 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,81 (d, J=11,6, 2H), 2,16–2,07 (m, 4H), 1,91 (d, J=12,9, 2H), 1,71–1,60 (m, 2H), 1,51–1,39 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,3, 3H). 40 465. példa

45

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}karbaminsav-etil-észter A cím szerinti vegyületet a 253. példa C lépésére ismertetett eljárás szerint, etil-klór-formiát felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C22H25N3O3S összegképletre számítva: 411,16; m/z mérve: 412,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,73 (d, J=8,1, 1H), 7,66 (d, J=8,1, 1H), 7,41–7,34 (m, 3H), 7,32–7,22 (m, 3H), 4,62 (széles s, 1H), 4,10 (dd, J=7,3, 6,8, 2H), 3,59–3,51 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,80 (d, J=11,6, 2H), 2,12 (t, J=11,6, 2H), 1,93 (d, J=12,1, 2H), 1,51–1,39 (m, 2H), 1,23 (t, J=7,1, 3H).

1-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}3-propil-karbamid A cím szerinti vegyületet a 253. példa C lépésére 50 ismertetett eljárás szerint, propil-izocianát felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C23H28N4O2S összegképletre számítva: 424,19; m/z mérve: 425,5 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 55 7,70 (d, J=8,1, 1H), 7,63 (d, J=8,1, 1H), 7,39–7,33 (m, 3H), 7,28–7,21 (m, 3H), 5,54 (széles s, 1H), 5,37 (d, J=8,1, 1H), 3,66–3,56 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,11 (dd, J=7,1, 6,8, 2H), 2,80 (d, J=11,1, 2H), 2,11 (t, J=11,1, 2H), 1,91 (d, J=11,1, 2H), 1,54–1,38 (m, 4H), 0,91 (t, 60 J=7,3, 3H). 40

1

HU 004 326 T2

2

470. példa

466. példa

5

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}karbaminsav-propil-észter A cím szerinti vegyületet a 253. példa C lépésére ismertetett eljárás szerint, propil-klór-formiát felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C23H27N3O3S összegképletre számítva: 425,18; m/z mérve: 426,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,72 (d, J=8,1, 1H), 7,63 (d, J=8,1, 1H), 7,39–7,33 (m, 3H), 7,31–7,21 (m, 3H), 4,83 (d, J=7,6, 1H), 4,00 (t, J=6,6, 2H), 3,58–3,49 (m, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,79 (d, J=11,6, 2H), 2,10 (t, J=10,9, 2H), 1,91 (d, J=11,1, 2H), 1‚67–1‚56 (m, 2H), 1‚52–1‚40 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,6, 3H).

1-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}1-metil-karbamid A cím szerinti vegyületet a 255. példa C lépésére 10 ismertetett eljárás szerint, trimetil-szilil-izocianát felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C21H24N4O2S összegképletre számítva: 396,16; m/z mérve: 397,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 15 7,72 (d, J=8,1, 1H), 7,65 (d, J=8,1, 1H), 7,42–7,34 (m, 3H), 7,32–7,21 (m, 3H), 4,93 (s, 2H), 4,16–4,03 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,94 (d, J=11,4, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,09 (t, J=11,4, 2H), 1,79–1,66 (m, 2H), 1,65–1,56 (m, 2H). 20 471. példa

467. példa

25

1-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}3-metil-karbamid A cím szerinti vegyületet a 253. példa C lépésére ismertetett eljárás szerint, metil-izocianát felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C21H24N4O2S összegképletre számítva: 396,16; m/z mérve: 397,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,71 (d, J=8,1, 1H), 7,65 (d, J=8,1, 1H), 7,45–7,34 (m, 3H), 7,33–7,22 (m, 3H), 5,71 (széles s, 2H), 3,69–3,59 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,87 (d, J=11,9, 2H), 2,73 (d, J=4,8, 3H), 2,21 (t, J=10,1, 2H), 1,93 (d, J=10,4, 2H), 1,58–1,45 (m, 2H).

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}N-metil-acetamid A cím szerinti vegyületet a 255. példa C lépésére 30 ismertetett eljárás szerint, acetil-klorid felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C22H25N3O2S összegképletre számítva: 395,17; m/z mérve: 396,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 35 7,72 (d, J=8,1, 1H), 7,65 (d, J=8,1, 1H), 7,41–7,34 (m, 3H), 7,31–7,22 (m, 3H), 4,55–4,44 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,01–2,90 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,15–2,09 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,77–1,65 (m, 2H), 1,64–1,53 (m, 2H). 40 472. példa

469. példa

45

1-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}1,3-dimetil-karbamid A cím szerinti vegyületet a 255. példában ismertetett eljárás szerint metil-izocianát felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C22H26N4O2S összegképletre számítva: 410,18; m/z mérve: 411,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,72 (d, J=8,1, 1H), 7,65 (d, J=8,1, 1H), 7,41–7,34 (m, 3H), 7,31–7,22 (m, 3H), 4,63 (dd, J=4,6, 4,6, 1H), 4,21–4,11 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,93 (d, J=11,9, 2H), 2,79 (d, J=4,8, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,08 (t, J=11,9, 2H), 1,76–1,64 (m, 2H), 1,63–1,54 (m, 2H).

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}metil-karbaminsav-metil-észter A cím szerinti vegyületet a 255. példa C lépésére ismertetett eljárás szerint, metil-klór-formiát felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C21H25N3O3S összegképletre számítva: 411,16; m/z 55 mérve: 412,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,73 (d, J=8,1, 1H), 7,66 (d, J=8,1, 1H), 7,42–7,35 (m, 3H), 7,33–7,24 (m, 3H), 4,16–3,96 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,95 (d, J=11,4, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,08 (t, J=10,9, 2H), 1,82–1,69 (m, 2H), 1,65–1,57 (m, 60 2H). 50

41

1

HU 004 326 T2

473. példa

5

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}N-metil-oxalaminsav-metil-észter A cím szerinti vegyületet a 255. példa C lépésére ismertetett eljárás szerint, klór-oxo-ecetsav-metilészter felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C23H25N3O4S összegképletre számítva: 439,16; m/z mérve: 440,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,73 (d, J=8,1, 1H), 7,66 (d, J=8,1, 1H), 7,41–7,34 (m, 3H), 7,33–7,23 (m, 3H), 4,41–4,32 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,97 (d, J=11,9, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,13 (t, J=11,9, 2H), 1,95–1,83 (m; 2H), 1,72–1,62 (m, 2H).

10

15

20 474. példa

25

2

szorbeáljuk és tisztítjuk (0–10% CH3OH/CH2Cl2), így egy instabil olajat kapunk (123 mg, 34% hozam). MS (ESI): molekulatömeg C20H20N4OS összegképletre számítva: 364,14; m/z mérve: 365,3 [M+H]+. B. N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin4¹il}-N1-hidroxi-guanidin 1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-cianamid (123 mg, 0,34 mmol) DMF-ben (2 ml) képzett oldatához hidroxil-amin-hidrokloridot (41,5 mg, 0,60 mmol), majd nátrium-karbonátot (119 mg, 1,12 mmol) kis részletekben adunk. A reakcióelegyet szobahõmérsékleten 2 óráig keverjük, és EtOAc (20 ml) és H2O (20 ml) között elválasztjuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson töményítjük, így a nyersterméket halvány színû, szilárd anyag formájában kapjuk. A nyersterméket SiO2¹n (12 g; 0–10% CH3OH/CH2Cl2) tisztítjuk, így fehér színû, szilárd anyagot kapunk (117 mg, 86% hozam). MS (ESI): molekulatömeg C20H23N5O4S összegképletre számítva: 397,16; m/z mérve: 398,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ): 7,71 (d, J=8,1, 1H), 7,63 3 (d, J=8,1, 1H), 7,38–7,32 (m, 3H), 7,28–7,21 (m, 3H), 4,69 (széles s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,27–3,16 (m, 1H), 2,78 (d, J=10,9, 2H), 2,04 (t, J=11,1, 2H), 1,92 (d, J=11,1, 2H), 1,51–1,38 (m, 2H). 476. példa

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}N-metil-oxalaminsav A cím szerinti vegyületet a 473. példában ismertetett eljárás szerint, majd ezt követõen a 433. példa C lépésére ismertetett eljárás szerint állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C22H23N3O4S összegképletre számítva: 425,14; m/z mérve: 426,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,68 (d, J=8,1, 1H), 7,59 (d, J=8,1, 1H), 7,37–7,28 (m, 3H), 7,27–7,16 (m, 3H), 4,27–4,16 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,93 (d, J=11,897, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,01 (t, J=11,9, 2H), 1,82–1,65 (m, 2H), 1,58–1,47 (m, 2H). 475. példa

N-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}N’-hidroxi-guanidin A. 1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-ilciánamid 1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-ilamin (339 mg, 1,0 mmol) CH3OH-ban (2,0 ml) képzett szuszpenziójához nátrium-acetátot (180 mg, 2,2 mmol) adunk szobahõmérsékleten. A szuszpenzió tiszta oldattá alakul. Az oldatot 0 °C hõmérsékletre hûtjük. Cián-bromidot (159 mg, 1,5 mmol) CH3OH-ban (0,7 ml) adunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet 5 °C hõmérsékleten 2 óráig keverjük és a környezet hõmérsékletén egy éjszakán át keverjük. Az elegyet frit tölcséren keresztül szûrjük és a szûrletet szilikagélre (40 g) ab-

30

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}karbaminsav-izopropil-észter A cím szerinti vegyületet a 253. példa C lépésére ismertetett eljárás szerint, izopropil-izocianát felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C23H27N3O3S összegképletre számítva: 425,18; m/z 40 mérve: 426,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,72 (d, J=8,1, 1H), 7,63 (d, J=8,1, 1H), 7,38–7,33 (m, 3H), 7,31–7,21 (m, 3H), 4,95–4,85 (m, 1H), 4,75 (d, J=7,1, 1H), 3,58–3,49 (m, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,79 (d, J=11,6, 2H), 2,09 (t, J=11,4, 2H), 1,91 (d, J=11,9, 2H), 45 1‚50–1‚39 (m, 2H), 1,21 (d, J=6,5, 6H). 35

477. példa

50

3-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}1,1-dimetil-karbamid A cím szerinti vegyületet a 253. példa C lépésére ismertetett eljárás szerint, N,N-dimetil-karbamoil-klorid felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C22H26N4O2S összegképletre számítva: 410,18; 60 m/z mérve: 411,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 55

42

1

HU 004 326 T2

7,71 (d, J=8,1, 1H), 7,64 (d, J=8,1, 1H), 7,39–7,33 (m, 3H), 7,30–7,21 (m, 3H), 4,41 (d, J=7,8, 1H), 3,73–3,62 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,87 (s, 6H), 2,81 (d, J=11,6, 2H), 2,11 (t, J=11,9, 2H), 1,93 (d, J=11,6, 2H), 1,50–1,38 (m, 2H).

5

478. példa

10

Ecetsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]piperidin-4-il-karbamoil}-metil-észter A cím szerinti vegyületet a 253. példa C lépésére ismertetett eljárás szerint, ecetsav-klór-karbonil-metilészter felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C23H25N3O4S összegképletre számítva: 439,16; m/z mérve: 440,4 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,72 (d, J=7,8, 1H), 7,65 (d, J=8,1, 1H), 7,40–7,35 (m, 3H), 7,32–7,23 (m, 3H), 6,11 (d, J=8,3, 1H), 4,53, (s, 2H), 3,93–3,82 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,83 (d, J=11,9, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,14 (t, J=11,9, 2H), 1‚93 (d, J=12,1, 2H), 1‚56–1‚45 (m, 2H).

15

20

25

479. példa

30

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}tiokarbamid A. 1¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin4¹il}-3-benzoil-tiokarbamid A cím szerinti vegyületet a 253. példa C lépésére ismertetett eljárás szerint, benzoil-izocianát felhasználásával állítottuk elõ. MS (ESI): molekulatömeg C27H26N4O2S2 összegképletre számítva: 502,15; m/z mérve: 503,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 10,80 (d, J=8,1, 1H), 9,06 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,3, 2H), 7,72 (d, J=8,3, 1H), 7,65 (d, J=7,8, 1H), 7,59 (t, J=7,6, 1H), 7,50–7,45 (m, 2H), 7,42–7,34 (m, 3H), 7,33–7,22 (m, 3H), 4,40–4,29 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,80 (d, J=11,1, 2H), 2,26 (t, J=10,1, 2H), 2,12 (d, J=11,9, 2H), 1,76–1,64 (m, 2H). B. {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}tiokarbamid 1-{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}3-benzoil-tiokarbamidhoz (300 mg, 0,60 mmol) 10%¹os vizes nátrium-hidroxidot (10 ml) adunk. A reakcióelegyet visszafolyási hõmérsékleten 1 óráig melegítjük. A keletkezõ fehér színû szuszpenziót szobahõmérsékletre hûtjük és 10%¹os CH 3 OH/CH 2 Cl 2 eleggyel (3×50 ml) extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk (Na2SO4) és csökkentett nyomáson töményítjük, így a nyersterméket törtfehér színû szilárd anyag formájában kapjuk. A nyersterméket SiO2¹on (40 g; 0–10% CH3OH/CH2Cl2) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet

35

40

45

50

55

60 43

2

fehér színû szilárd, anyag formájában kapjuk (219 mg, 92% hozam). MS (ESI): molekulatömeg C20H22N4OS2 összegképletre számítva: 398,12; m/z mérve: 399,3 [M+H]+. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,72 (d, J=8,1, 1H), 7,68 (d, J=8,1, 1H), 7,42–7,36 (m, 3H), 7,34–7,26 (m, 3H), 6,09 (m, 1H), 4,29–4,02 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,88 (d, J=11,1, 2H), 2,29 (s, 2H), 2,20 (t, J=11,1, 2H), 2,04 (d, J=10,1, 2H), 1,60–1,45 (m, 2H). Vizsgálati eljárások A leírásban bemutatott vizsgálati eredmények szemléltetõ eredményei a találmány szerinti vegyületekkel végrehajtott vizsgálatoknak. Rekombináns humán LTA4 hidroláz vizsgálata az LTA4 hidroláz inhibitor aktivitására vonatkozóan A találmány szerinti vegyületeket teszteltük az LTA4 hidroláz inhibitor aktivitását a rekombináns humán LTA4 hidroláz (rhLTA4H) ellenében vizsgálva. Vektorokat készítettünk és alkalmaztunk rhLTA4H expresszálásához lényegében a következõk szerint: LTA4 hidrolázt kódoló DNS¹t sokszoroztunk polimerázláncreakció (PCR) segítségével humán placentáris cDNS-könyvtárat alkalmazva templátként. A PCRreakcióhoz az oligonukleotidprimerek a humán LTA4 hidroláz gén kódoló régiójához közzétett nukleotidszekvencia 5’¹végén és a 3’¹végének komplemensén alapulnak [C. D. Funk és mtsai., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (84), 6677–6681, (1987)]. Az LTA4 hidrolázt kódoló megsokszorozott 1,9 kb DNS-fragmenst elkülönítettük, és a pFastBac1 vektorba (ami az Invitrogen vállalat terméke) klónoztuk. Rekombináns bakulovírust hoztunk létre a gyártó leírása szerint, és Spodoptera frugiperda (Sf–9) sejtek megfertõzésére alkalmaztuk. A rekombináns LTA4 hidroláz enzimet megtisztítottuk a fertõzött Sf¹9 sejtektõl lényegében a J. K. Gierse és mtsai., „Protein Expression és Purification”, Fehérje expressziója és megtisztítása, (4), 358–366, (1993) szakirodalmi publikáció szerint. A megtisztított enzimoldatot beállítottuk, hogy az alábbiakat tartalmazza: 0,29 mg/ml LTA4 hidroláz, 50 mM Tris (pH=8,0), 150 mM NaCl, 5 mM ditio-treitol, 50% glicerin és EDTA-mentes komplett proteázinhibitor koktél (a Roche vállalat terméke). Az enzim fajlagos aktivitása 3,8 mmol/perc/mg volt. LTA4 szubsztrátumot készítettünk az LTA4 metilészterébõl (ami a Cayman Chemical vállalat terméke) 67 ekvivalens NaOH-dal nitrogén alatt szobahõmérsékleten 40 percig tartó kezeléssel. Az LTA4 szubsztrátumot a maga szabad sav alakjában fagyott állapotban tartottuk –80 °C¹on, ameddig szükséges volt. Minden egyes vegyületet különbözõ koncentrációkra hígítottunk 10% DMSO¹t tartalmazó vizsgálati pufferben [0,1 M kálium-foszfát (pH=7,4), 5 mg/ml zsírsavmentes BSA]. Minden egyes vegyülethígítás egy 25 ml¹es aliquot részét 10 percig szobahõmérsékleten inkubáltuk azonos térfogatú vizsgálati pufferben, amely 36 ng¹nyi rekombináns humán LTA4H¹t tartalmazott. Az oldatot azután 200 ml-esre állítottuk be vizsgálati pufferrel. A (szabad sav) LTA4¹et felolvasztottuk és vizsgálati pufferben 357 ng/ml koncentrációra hígítottuk, és 25 ml

1

HU 004 326 T2

(9 ng) mennyiségû LTA4 szubsztrátumot adtunk a reakcióelegyhez (teljes térfogat=225 ml) a nulla idõpillanatban. Mindegyik reakciót szobahõmérsékleten 10 percig végeztük. A reakciót a reakciókeverék 10 mljének 200 ml vizsgálati pufferrel történt hígításával állítottuk le. Meghatároztuk az LTB4 mennyiségét a hígított mintában egy, a kereskedelemben elérhetõ enzimjelzéses immunvizsgáló készlettel (ami a Cayman Chemical Co. vállalat terméke) a gyártó ajánlása szerint. Lényegében azonos feltételekkel, de inhibitor vegyület hozzáadása nélkül pozitív kontrollokat, és enzim kivételével minden vizsgálati összetevõt tartalmazó negatív kontrollokat szokásos módon alkalmaztunk mindegyik kísérletben. Meghatároztuk az IC50-értékeket a vegyületek különbözõ koncentrációinál az aktivitás adatainak egy 4¹paraméteres egyenletre való illesztésével a Grafit program alkalmazásával (ami az Erithacus Software vállalat terméke). Az alábbi táblázatban közölt IC50-értékek várhatóan az ilyen típusú vizsgálatok jellemzõ hármas szóródásán belülre esnek. Az itt közölt értékek általában 1¹tõl 3¹ig terjedõ számú meghatározások átlagai.

5

10

15

20

25 IC50 (nM)

Példa száma

IC50 (nM)

Példa száma

IC50 (nM)

11.

6

45.

15

94.

1

13.

2

46.

17

135.

92

14.

9

59.

5

136.

25

27.

7

77.

10

271.

2

36.

14

78.

3

481.

55

44.

8

92.

1

484.

19

IC50 (nM)

Példa száma

IC50 (nM)

Példa száma

IC50 (nM)

35

40 12.

100

176.

12

298.

15

15.

22

180.

2

302.

60

18.

6

183.

18

325.

12

22.

7

192.

3

328.

22

23.

1

195.

58

331.

13

25.

4

202.

4

334.

100

31.

17

206.

4

336.

24

80.

23

207.

16

353.

7

81.

5

211.

9

357.

45

102.

3

214.

18

358.

11

104.

14

224.

14

359.

48

109.

21

225.

25

360.

33

110.

40

250.

26

361.

8

143.

64

251.

16

363.

4

146.

43

255.

1

366.

39

147.

33

259.

14

380.

6

IC50 (nM)

Példa száma

IC50 (nM)

Példa száma

IC50 (nM)

150.

1

261.

33

389.

2

153.

8

262.

4

419.

4

155.

9

263.

5

437.

21

156.

7

265.

112

446.

8

157.

1

270.

16

447.

28

161.

1

274.

29

450.

7

163.

9

285.

76

454.

4

167.

37

287.

28

462.

27

168.

27

288.

4

471.

19

169.

32

296.

33

479.

7

172.

27

294.

6

483.

45

Példa száma

IC50 (nM)

Példa száma

IC50 (nM)

37.

10

134.

110

123.

4

230.

36

127.

29

231.

18

132.

139

485.

39

133.

111

30

2. táblázat Példa száma

Példa száma

3. táblázat


2

45

50

55

60 44

LTA4H inhibitor aktivitására vonatkozóan kalciumionoforral stimulált egér vér általi LTB4-termelés CD–1 egereket áldoztunk fel, és a vért kardiális punkcióval összegyûjtöttük heparint tartalmazó fecskendõkben. A vért RPMI–1640 közeggel 1:15 arányban hígítottuk, és a hígított vér 200 ml¹es aliquot részeit egy 96 mérõhelyes mikrotiterlemez mérõhelyeibe adagoltuk. Az LTA4H inhibitor tesztvegyületeket különféle koncentrációkban készítettük el 1% DMSO¹t tartalmazó RPMI–1640 közegben, és minden egyes tesztoldat 20 ml-jét hígított teljes vért tartalmazó mérõhelybe adagoltuk (a végsõ DMSO koncentráció 0,1%). Miután a mikrotiterlemez tartalmát 15 percig 37 °C¹on inkubáltuk egy párásított inkubátorban, A23187 kalcium-ionofort (ami a Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo, USA, vállalat terméke) adagoltunk minden egyes mintamérõhelybe (végsõ koncentráció=20 ng/ml). Az inkubációt folytattuk ugyanazon feltételekkel további 10 percig, hogy lehetõvé tegyük az LTB4 kialakulását. A reakciónak centrifugálással vetettünk véget (833× g, 10 percig 4 °C¹on), és a felülúszókat LTB4 szempontjából analizáltuk egy, a kereskedelemben elérhetõ enzimjelzéses immunvizsgáló készlettel (ami a Cayman Chemical Co. vállalat terméke) a gyártó utasításai szerint. Lényegében azonos feltételekkel, de inhibitor vegyület hozzáadása nélkül pozitív kontrollokat, és kalcium-ionofor kivételével minden vizsgálati összetevõt tartalmazó negatív stimulálatlan kontrollokat szokásos módon alkalmaztunk mindegyik kísérletben. Meghatároztuk az IC50-értékeket a vegyületek különbözõ koncentrációi-

1

HU 004 326 T2

nál az aktivitás adatainak egy 4¹paraméteres egyenletre való illesztésével a Grafit program alkalmazásával (ami az Erithacus Software vállalat terméke). 4. táblázat

5

Példa száma

IC50 (nM)

Példa száma

IC50 (nM)

Példa száma

IC50 (nM)

11.

44

27.

143

94.

72

13.

41

44.

23

481.

264

14.

89

46.

29

484.

11

10


IC50 (nM)

Példa száma

IC50 (nM)

Példa száma

IC50 (nM)

15.

251

250.

99

328.

143

18.

162

198.

39

331.

85

22.

123

206.

43

334.

453

23.

93

207.

81

336.

153

81.

41

251.

159

359.

446

102.

55

259.

49

360.

246

104.

520

261.

81

380.

17

109.

189

263.

49

437.

105

150.

52

274.

331

446.

131

155.

127

288.

57

447.

240

156.

2000

296.

133

462.

144

161.

100

298.

69

483.

161

180.

15

302.

212

6. táblázat

15

20

25

30

35

Példa száma

IC50 (nM)

Példa száma

IC50 (nM)

127.

376

133.

290

132.

347

134.

436

Egér arachidonsav által indukált gyulladásos modell A találmány szerinti LTA4H inhibitor vegyületeket feloldottunk 20%¹os ciklodextrán/H2O-ban 3 mg/ml koncentráció mellett. Az oldatokat beadtuk orális szonda segítségével Balb/c nõstény egereknek, melyek mindegyike közelítõleg 20 g tömegû volt (0,2 ml egerenként, 30 mg¹nyi LTA4H inhibitor vegyület kg¹onként). Hatvan perccel egy LTA4 inhibitor beadása után mindegyik egér helyi kezelésben részesült 20 ml arachidonsav (100 mg/ml acetonban) alkalmazásával a bal fülén, és 20 ml aceton alkalmazásával csak a jobb fülén. 3 óra elteltével az egereket feláldoztuk, a vért heparinozott fecskendõkben kinyertük, és a fülön 8 mm¹es biopsziát végeztünk. A fülbõl vett biopsziákat megmértük, hogy meghatározzuk az ödémát, és lefagyasztottuk –80 °C¹on, amíg nem lett rájuk szükség a neutrofil beáramlásának meghatározásához.

40

2

Heparinozott vér 100 ml¹es aliquot részeit adagoltuk egy mikrotiterlemez mérõhelyeibe RPMI–1640 közeg azonos térfogataival együtt, és A23287 kalcium-ionofort adtunk minden egyes mintamérõhelyhez (végsõ koncentráció=20 ng/ ml). A mikrotiterlemez tartalmát 10 percig 37 °C¹on inkubáltuk egy párásított inkubátorban. A reakciónak centrifugálással vetettünk véget (833× g, 10 percig 4 °C¹on). A felülúszókat LTB4 szempontjából analizáltuk egy, a kereskedelemben elérhetõ enzimjelzéses immunvizsgáló készlettel (ami a Cayman Chemical Co. vállalat terméke) a gyártó elõírásaival összhangban. Az ex vivo stimulált LTB4 termelésének százalékban kifejezett gátlását (% Inh. LTB4) oly módon határoztuk meg, hogy leszámítva azt, hogy az orális szondával beadott oldat inhibitorvegyülettõl mentes volt, azonosan kezelt állatokkal tettünk összehasonlítást. A neutrofil beáramlás mennyiségét úgy határoztuk meg, hogy megmértük egy neutrofilre specifikus enzim, a mieloperoxidáz (MPO) aktivitását. A fülbõl vett biopsziát 0,5 ml¹nyi extrakciós pufferben [0,3 M szacharóz, 0,22% (m/V) hexadecil-trimetil-ammónium-bromid (CTAB), és 0,5 M citrát törzsoldatból (pH=5,0) készített 2,5 mM citrát] homogenizáltuk. A felesleges maradványokat eltávolítottuk 14 000× g sebességen 10 percig tartó centrifugálással. A kapott felülúszó 10 ml¹es aliquot részeit egy mikrotiterlemez mérõhelyeibe adagoltuk hígítópuffer (10 mM citrát, 0,22% CTAB) 90 ml¹es aliquot részeivel együtt, amelyet 20 ml TMB folyékony szubsztrátum rendszer (ami a Sigma Chemical Co. vállalat terméke) mindegyik mintamérõhelybe való adagolása követett. A mikrotiterlemez tartalmát szobahõmérsékleten tartottuk 1 órán át. A reakciónak 100 ml-nyi 1 M H2SO4 mindegyik mintamérõhelyhez való adagolásával vetettünk véget, és meghatároztuk a mieloperoxidáz aktivitását mindegyik mintában a 405 nm¹en történõ abszorbanciából. A csak acetonnal kezelt jobb fülbõl származó kiindulási értéket levontuk az acetonba kevert arachidonsavval kezelt bal fül adatából minden egyes állat esetében. A neutrofil beáramlás találmány szerinti vegyületek okozta százalékos gátlását (% Inh. MPO) oly módon határoztuk meg, hogy leszámítva azt, hogy az orális szondával beadott oldat inhibitorvegyülettõl mentes volt, azonosan kezelt állatokkal tettünk összehasonlítást. 7. táblázat

45 Példa száma

% Inh. LTB4

% Inh. MPO

11.

83

95

14.

81

56

27.

50

72

50

8. táblázat 55

60 45

Példa száma

% Inh. LTB4

% Inh. MPO

Példa száma

% Inh. LTB4

% Inh. MPO

15.

32

29

251.

79

66

18.

78

83

259.

95

74

22.

79

79

263.

0

19

1

HU 004 326 T2

8. táblázat (folytatás) Példa száma

% Inh. LTB4

% Inh. MPO

Példa száma

% Inh. LTB4

% Inh. MPO

23.

67

84

274.

93

87

81.

78

83

325.

76

67

109.

51

44

336.

67

0

150.

81

91

360.

87

88

155.

96

93

361.

86

90

180.

87

87

446.

64

43

250.

80

94

447.

90

48

206.

67

76

471.

90

89

250.

80

94

5

10

15

Miután ismertettük a találmány jellemzõ részleteit, és példákon keresztül bemutattuk azokat a módokat, amelyekkel a találmányt a gyakorlatba át lehet ültetni, a szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a találmány alapgondolatának számtalan változata, alkalmazása, módosítása és kiterjesztése készíthetõ.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

20

25

1. (II) képlet szerinti vegyület

30 (II),

35 vagy annak egy enantiomere, diasztereomere, racém módosulata, tautomere, hidrátja, szolvátja, vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sója, észtere vagy amidja, amelyben X jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: NR5-csoport, O¹ és S¹atom, ahol R5 jelentése H¹atom és CH3-csoport közül az egyik; Y jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: CH2-csoport és O¹atom; R4 jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: H¹atom, OCH3-csoport, Cl¹, F¹, Br¹, I¹atom, OH¹; CN¹; CF3¹ és CH3-csoport; R6 jelentése H¹ vagy F¹atom; és R2’ jelentése R2 alábbi jelentésével és R3’ jelentése R3 alábbi jelentésével egyezõ: R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: A) H¹atom, C1–7-alkil¹, C3–7-alkenil-csoport, amelyben a nitrogéntaghoz kapcsolt alkenilben levõ szén csak egyes kötésekkel rendelkezik, C3–7-alkinilcsoport, amelyben a nitrogéntaghoz kapcsolt alkinilben levõ szén csak egyes kötésekkel rendelkezik, C3–7-cikloalkil-csoport, amely adott esetben benzokondenzált, C5–7-cikloalkenil¹, –C3–7-cikloal-

40

45

50

55

60 46

2

kil-C1–7-alkil¹, –C1–7-alkil-C3–7-cikloalkil- és fenilcsoport, amelyben az A) szubsztituensek mindegyike egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2 RQ-val helyettesített, és mindegyik RP egy szubsztituens egy olyan széntagnál, amely a nitrogéntagból eltávolított legalább egy széntag; B) egy Het-Ra képletû szubsztituens C) –C1–7-alkil-C(O)RX-csoport, amely adott esetben CH2RAr¹ vagy CH2RAr’-csoporttal helyettesített; D) –C2–5-alkil-C(O)RX-csoport, amelyben két, vegyérték által megengedett széntag a –C2–5-alkilC(O)RX-csoport C2–5-alkilcsoportjában egy telített C3–6-széngyûrû része; E) –C2–5-alkil-OH-csoport, amelyben két, vegyérték által megengedett széntag a –C 2–5 -alkil-OHcsoport C2–5-alkil-csoportjában egy telített C3–6széngyûrû része; F) –C0–4-alkil-fenil-csoport, amelyben a fenilcsoport a –C 0–4 -alkil-fenil-csoportban két szomszédos széntagnál a fenilcsoportban Rf-hez kondenzált, vagy benzokondenzált; G) –C0–4-alkil-Ar6-csoport, ahol Ar6 jelentése hattagú heteroaril-csoport, amely széntagú kapcsolódási ponttal és egy vagy két –N= heteroatomtaggal rendelkezik, és benzokondenzált; H) –C0–4-alkil-Ar5-csoport, ahol Ar5 jelentése öttagú heteroarilcsoport, amely egy, az O¹atomot, S¹atomot és >NRY-csoportot tartalmazó csoportból választott heteroatomtaggal, és 0 vagy 1–N= további heteroatomtaggal rendelkezik, adott esetben két karbonilcsoportot tartalmaz, és adott esetben benzokondenzált; I) –C1–4-alkil-Ar5’-csoport, ahol Ar5’ jelentése 3 vagy 4 nitrogéntagot tartalmazó öttagú heteroarilcsoport, adott esetben RY-nal helyettesített, és kapcsolódási pontként egy vegyérték által megengedett hellyel rendelkezik; J) –C0–4-alkil-Ar6–6-csoport, ahol Ar6–6 jelentése hattagú heteroarilcsoporthoz vegyérték által megengedett helyeken kondenzált, C0–4-alkil-csoporthoz kapcsolt fenilcsoport, amelyben a hattagú heteroarilcsoport egy vagy két –N= heteroatomtaggal rendelkezik; K) –C0–4-alkil-Ar6–5-csoport, ahol Ar6–5 jelentése öttagú heteroarilcsoporthoz vegyérték által megengedett helyeken kondenzált, C0–4-alkil-csoporthoz kapcsolt fenilcsoport, amelyben az öttagú heteroarilcsoport egy, az O¹atomot, S¹atomot és >NRYcsoportot tartalmazó csoportból választott heteroatomtaggal rendelkezik, és az öttagú heteroarilcsoport 0 vagy 1 további heteroatomtaggal rendelkezik, ami –N=; L) 2¹(4¹etil-fenoxi)-benzo-tiazol, 2¹(4¹etil-fenoxi)benzoxazol és 2¹(4¹etil-fenoxi)-1H¹benzo-imidazol egyike; és M) SO2C1–4-alkil-csoport; alternatív megoldásként R2 és R3 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy olyan heterociklusos gyûrût alkotnak, amely legalább egy heteroatomtagot tartalmaz, ami a kap-

1

HU 004 326 T2

csolódást biztosító nitrogénatom, ahol a heterociklusos gyûrû az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: i) Het-Rb képletû 4–7 tagú heterociklusos gyûrû, amely Het-Rb képletû 4–7 tagú heterociklusos gyûrû egy heteroatomtaggal rendelkezik, ami a kapcsolódást biztosító nitrogénatom, és 0, 1 vagy 2 szubsztituenssel helyettesített ugyanazon vagy különbözõ szubsztitúciós tagoknál, ahol a szubsztituensek az alábbiakat tartalmazó csoportból választottak: –RY, –CN¹, –C(O)RY¹, –C0–4-alkil-CO2RY¹, –C0–4-alkil-C(O)CO2RY¹, –C 0–4 -alkil-OR Y ¹, –C 0–4 -alkil-C(O)NR Y R Z ¹, –C 0–4 -alkil-NR Y C(O)R Z ¹, –C(O)NR Z OR Y ¹, –C 0–4 -alkil-NR Y C(O)CH 2 OR Y ¹, –C 0–4 -alkilNRYC(O)CH2C(O)RY¹, –C0–4-alkil-NRYCO2RY¹, –C 0–4 -alkil-NR Y C(O)NR Y R Z ¹, –C 0–4 -alkilNRYC(S)NRYRZ¹, –NRYC(O)CO2RY¹, –NRYRZ¹, –C0–4-alkil-NRWSO2RY¹, 1,3-dihidroindol-2-on1-il¹, 1,3-dihidrobenzimidazol-2-on-1-il¹, tetrazol-5-il¹, 1¹R Y -1H¹tetrazol-5-il¹, R Y -triazolil¹, 2¹RY-2H¹tetrazol-5-il¹, pirrolidin-2-tion-1-il¹, piperidin-2-tion-1-il¹, –C 0–4 -alkil-C(O)N(R Y ) (SO 2 RY)¹, –C 0–4 -alkil-N(R Y )(SO 2 )NR Y R Y ¹, –C0–4-alkil-N(RY)(SO2)NRYCO2RY¹, halogéncsoport,

,

,

,

és

;

ii) Het-Rc képletû, 5–7 tagú heterociklusos gyûrû, amely Het-Rc képletû 5–7 tagú heterociklusos gyûrû egy további heteroatomtaggal rendelkezik, amely el van választva a kapcsolódást biztosító nitrogénatomtól legalább egy széntaggal, ahol a további heteroatomtag az O¹atomot, S(=O)0–2¹ és >NRM-csoportot tartalmazó csoportból választott, továbbá amely Het-Rc képletû 5–7 tagú heterociklusos gyûrû 0 vagy 1 karbonilcsoport-taggal rendelkezik, és 0, 1 vagy 2 szubsztituenssel helyettesített ugyanazon vagy különbözõ szubsztitúciós széntagoknál, ahol a szubsztituensek az alábbiakat tartalmazó csoportból választottak: –C(O) RY¹, –CO2RY¹, –C3–4-alkil-CO2RY-csoport és RZ; iii) az alábbiak egyike: imidazolidin-1-il¹, 2¹imidazolin-1-il¹, pirazol-1-il¹, imidazol-1-il¹, 2H¹tetrazol-2-il¹, 1 H¹tetrazol-1-il¹, pirrol-1-il¹, 2¹pirrolin-1-il- és 3¹pirrolin-1-il-csoport, ahol a 2H¹tetrazol-2-il- és az 1H¹tetrazol-1-il-csoport mindegyike a széntagnál 0 vagy 1–C0–4-alkil-RZ¹, –C0–4alkil-SRY¹, –C0–4-alkil-CO2RY-csoporttal és HetRa képletû szubsztituenssel helyettesített; és iv) az alábbiak egyike: 1,2,3,4-tetrahidrokinolin1-il¹, 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il¹, indol-1-il¹, izoindol-2-il¹, indolin-1-il¹, benzimidazol-1-il¹, 2,8-diaza-spiro[4.5]dekán-1-on-8-il¹, 4¹{[(2¹tercbutoxi-karbonil-amino-ciklobutánkarbonil)-amino]-metil}-piperidin-1-il¹, 4¹{[(2¹amino-ciklobu-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 47

2

tánkarbonil)-amino]-metil}-piperidin-1-il¹, 3,9diaza-spiro[5.5]undekán-3-karbonsav-9-il-tercbutil-észter¹, 4¹oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-il- és 4¹oxo-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dec-8-il-csoport; amelyben Het-Ra képletû szubsztituens egy 4–7 tagú heterociklikus gyûrû, amely széntagú kapcsolódási ponttal rendelkezik, és heteroatomtagként egy >NRM-csoportot tartalmaz, és a heteroatomtag a széntagú kapcsolódási ponttól el van választva legalább egy további széntaggal; RK jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: H¹atom, –C1–4-alkil¹, –C0–4-alkil-RAr-csoport, amelyek mindegyike adott esetben 1, 2 vagy 3, RN képletû szubsztituenssel helyettesített; RL jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: –CO2RS¹ és –C(O)NRSRS’-csoport; RM jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: RZ, indol-7-il¹, –SO2RY¹, –C3–4-alkil-CO2RY¹, –CO2RY¹, –C(O)NRZORY¹, –C(O)RY¹, –C(O)C1–4-alkilORY¹, –C0–4-alkil-C(O)NRSRS’¹, –C0–4-alkil-C(O)CO2RY¹, 1,3-dihidroindol-2-on-1-il¹, 1,3-dihidrobenzimidazol-2-on-1-il¹, tetrazol-5-il¹, 1–RY-1H¹tetrazol-5-il¹, RYtriazolil¹, 2¹R Y -2H¹tetrazol-5-il- és –C 0–4 -alkilC(O)N(RY)(SO2RY)-csoport, amelyek mindegyike adott esetben 1, 2 vagy 3, RN képletû szubsztituenssel helyettesített; RN jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: OCH3-csoport, CI¹, F¹, Br¹, I¹atom, OH¹, NH2¹, CN¹, CF3¹, CH3¹, OC(O)CH3¹ és NO2-csoport; RP jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: RY, –C2–4-alkil-ORY-csoport, RAr, –C1–2-alkilCO 2 R Y ¹, –C 1–2 -alkil-CONR S R S’ ¹, indol-7-il- és –SO2C1–4-alkil-csoport; RQ jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: fluor¹, klór¹, bróm¹, jód¹, trifluor-metil¹, triklórmetil¹, –CN¹, –C1–4-alkil¹, –C0–4-alkil-RAr¹, –C0–4-alkilRAr’¹, –C0–4-alkil-ORY¹, –C0–4-alkil-CO2RY¹, –C0–4-alkilNR Y R Z ¹, –C 0–4 -alkil-NR Y COR Y ¹, –C 0–4 -alkilNRYCONRYRZ¹, –C0–4-alkil-NRYSO2RY¹ és –C0–4-alkilSRY-csoport; RS és RS’ jelentése egymástól függetlenül az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: H¹atom, –C1–4-alkil¹, –C0–4-alkil-fenil-csoport; alternatív esetben RS és RS’ együtt azzal a nitrogén-taggal, amelyhez RS és RS’ kapcsolódik, egy olyan 4–7 tagú heterociklikus gyûrût alkotnak, amely 0 vagy 1, az O¹atomot, S¹atomot és >NRY-csoportot tartalmazó csoportból választott további heteroatomtaggal rendelkezik, feltéve, hogy a további heteroatomtagot legalább két széntag választja el a nitrogéntagtól, amelyhez RS és RS’ kapcsolódik, és feltéve, hogy ahol RY jelentése C0–4-alkil-RAr-csoport, akkor ott RAr nem helyettesített RL-lel; RW jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: RY és –C3–7-cikloalkil-csoport; RX jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: –ORY¹, –NRYRZ¹, –C1–4-alkil- és –C0–4-alkilRAr-csoport; RY jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: H¹atom, –C1–4-alkil¹, –C0–4-alkil-RAr¹ és –C0–4-

1

HU 004 326 T2

alkil-RAr’-csoport, amelyek mindegyike adott esetben 1, 2 vagy 3, RN képletû szubsztituenssel helyettesített; RZ jelentése az alábbiakat tartalmazó csoportból választott: RY, –C2–4-alkil-ORY¹, –C1–2-alkil-CO2RY¹, –C 1–2 -alkil-C(O)NR S R S’ ¹ és –C 2–4 -alkil-NR S R S’ csoport; amikor RY és RZ egy nitrogén-taghoz kapcsolódik, RY és RZ a fentiek szerint választott, vagy RY és RZ együtt az RY-hoz és RZ-hez kapcsolt nitrogén-taggal egy HetRd képletû 4–7 tagú heterociklikus gyûrût alkotnak, amely 0 vagy 1, az O¹atomot, S¹atomot és >NRM-csoportot tartalmazó csoportból választott további heteroatomtaggal rendelkezik, ahol a Het-Rd képletû 4–7 tagú heterociklikus gyûrû 0 vagy 1 karboniltaggal rendelkezik, és a Het-Rd képletû 4–7 tagú heterociklikus gyûrû 0 vagy 1, vegyérték által megengedett olyan széntaggal rendelkezik, amely az RM, –CO2H- és –C0–1-alkilORY-csoport legalább egyikével helyettesített; RAr jelentése egy széntagú kapcsolódási ponttal rendelkezõ csoport, és amely csoport a fenil¹, piridil¹, pirimidil- és pirazinilcsoportot tartalmazó csoportból választott, amelyben mindegyik csoportban mindegyik vegyérték által megengedett széntag egymástól függetlenül a 0, 1, 2 vagy 3 RN, és 0 vagy 1 RL legalább egyikével helyettesített; RAr’ jelentése egy 3¹8 tagú gyûrû, amely az O¹, S¹, N¹atomot és >NRY-csoportot tartalmazó csoportból választott 0, 1 vagy 2 heteroatomtaggal, 0, 1 vagy 2 telítetlen kötéssel, 0 vagy 1 karboniltaggal rendelkezik, amelyben mindegyik vegyérték által megengedett tag mindegyik gyûrûben egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2 RK-val helyettesített; és Rf jelentése egy egyenes láncú, 3¹5 tagú szénhidrogéncsoport, amely 0 vagy 1 telítetlen szén-szén kötéssel és 0 vagy 1 karboniltaggal rendelkezik; feltéve, hogy (a) R2’ és R3’ kielégíti továbbá a következõ feltételeket: (e1): R2’ és R3 nem egyaránt H¹atomot jelentenek, amikor Y jelentése O¹atom és X jelentése S¹atom; (e2): amikor Y jelentése CH2-csoport, X jelentése N¹atom, valamint R2’ és R3’ egy primer vagy szekunder aminocsoport részei, akkor R2’ és R3’ nem a H¹atomot és metilcsoportot tartalmazó csoportból választott, (e3): R2 és R3’ együtt azzal a nitrogéntaggal, amelyhez kapcsolódnak, nem alkotnak piperazincsoportot, amikor X jelentése O¹atom, és Y jelentése O¹atom és CH2-csoport közül az egyik; (e4): R2’ és R3’ együtt azzal a nitrogéntaggal, amelyhez kapcsolódnak, nem alkotnak olyan piperidincsoportot, amely egy telített 6 tagú gyûrûs csoporttal egyszeresen helyettesített, amikor X jelentése O¹atom, és Y jelentése O¹atom és CH2-csoport közül az egyik; és (e5): R2’ és R3’ együtt azzal a nitrogéntaggal, amelyhez kapcsolódnak, nem alkotnak sem olyan helyettesített piperidincsoportot sem olyan helyettesített piperazincsoportot, amelyekben a helyettesített piperidincsoport vagy helyettesített piperazin-

2

csoport a 4¹es helyzetben egy XG képletû szubsztituenssel helyettesített, amely XG képletû szubsztituens szerkezete az alábbi ábra szerinti 5 (XG)

10

15

20

25

30

amelyben n=0, 1 és amikor ne=1, akkor XL jelentése egy C1–6-alkil-csoport, OSG jelentése O¹atom vagy S¹atom, és XR1 és XR2 együtt azzal a nitrogéntaggal, amelyhez kapcsolódnak, egy piperidin¹, egy piperazin¹, egy morfolin¹, egy tiomorfolin- és egy pirrolidincsoport egyikét alkotják, vagy XR1 és XR2 mindegyike egymástól függetlenül az alábbiak egyike: H¹atom, C1–6-alkil¹, aril¹, aralkil¹, C3–8-cikloalkil¹, C3–8-cikloalkil-C1–6-alkil¹, heteroalkil¹, heteroaril-C1–6-alkil¹, heterocikloalkil- és heterocikloalkil-C1–6-alkil-csoport; amelyben az aril¹, aralkil¹, cikloalkil¹, heteroaril- vagy heterocikloalkilcsoport adott esetben a halogén¹, hidroxi¹, C1–6-alkil¹, C1–6-alkoxi¹, halogénezett C1–6-alkil¹, halogénezett C1–6-alkoxi¹, nitro¹, ciano¹, amino¹, C1–4-alkil-amino¹, di(C1–4-alkil)-amino¹, heteroaril- vagy heterocikloalkilcsoport közül egymástól függetlenül választott egy vagy több szubsztituenssel helyettesített lehet; és (b) továbbá feltéve, hogy amikor X jelentése S¹atom, és Y jelentése O¹atom, akkor R2’ és R3 közül az egyik jelentése nem XCG, amikor a másik jelentése C1–6-alkil-csoport, ahol XCG jelentése az alábbi ábra szerinti csoport

35

(XCG) 40

45

50

55

60 48

amelyben HC16 jelentése a H¹atom, a C1–6-alkil¹, a halo-C1–6-alkil¹, az allil¹, és a C1–6-alkoxi-metil-csoport közül az egyik, és GO jelentése olyan széntag által kapcsolt csoport, amely egy =O szubsztituenssel rendelkezik, amely egy amidocsoportot alkot azzal a nitrogéntaggal, amelyhez a GO¹csoport kapcsolódik. 2. Egy, az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R4 jelentése H¹atom. 3. Egy, az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül választott (i) az A)¹t, B)¹t, C)¹t, D)¹t, E)¹t és I)¹t tartalmazó csoportból; vagy (ii) az A) jelû csoportból; vagy (iii) a B) jelû csoportból; vagy (iv) a C) jelû csoportból; vagy (v) a D) jelû csoportból; vagy (vi) az E) jelû csoportból; vagy (vii) az I) jelû csoportból, amint azokat az 1. igénypontban meghatároztuk.

1

HU 004 326 T2

4. Egy, az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R2 és R3 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak olyan heterociklusos gyûrût alkotnak, amely legalább egy heteroatomtagot tartalmaz, ami a kapcsolódást biztosító nitrogénatom, ahol a heterociklusos gyûrû az alábbiak bármelyike közül választott: (a) az i)¹t és ii)¹t tartalmazó csoport; (b) az i) jelû csoport, és (c) az ii) jelû csoport, amint azokat az 1. igénypontban meghatároztuk. 5. Egy, az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben a vegyület a következõk egyike: 2¹(4¹piperidin-1-il-metil-fenoxi)-benzoxazol; és 2¹(2¹fluor-4-piperidin-1-il-metil-fenoxi)-benzoxazol. 6. Egy, az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben a vegyület a következõk egyike: 1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4karbonsav. 1¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}pirrolidin-2¹on. 2¹(2¹Fluor-4-piperidin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol. 1¹(2¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropilamino}-etil)-4-hidroxi-pirrolidin-2¹on. N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-Nmetil-metánszulfonamid. 2¹{4¹[4¹(1H-Tetrazol-5¹il)-piperidin-1-il-metil]-fenoxi}benzo-tiazol. 1¹{4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1¹il}-2hidroxi-etanon. N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-ilmetil}-metánszulfonamid. 3¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}oxazolidin-2¹on. 4¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}morfolin-3¹on. 2¹(4¹Piperidin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol. 1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-4-fenil-piperidin4¹ol. 1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹ol. {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}metanol. N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}metánszulfonamid. N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-ilmetil}-2-hidroxi-acetamid. {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}karbaminsav-metil-észter. {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}karbamid. N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-ilmetil}-2,2,2-trifluor-acetamid. {4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1¹il}ecetsav. 2¹[4¹(4¹Metánszulfonil-piperazin-1-il-metil)-fenoxi]benzo-tiazol. 1¹{4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1¹il}2,2,2-trifluor-etanon. 2¹(4¹Morfolin-4-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol. {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}karbaminsav-fenil-észter.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 49

2

N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}benzolszulfonamid. 3¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil-amino]-propionsavetil-észter. 3¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil-amino]-propionsav. 1¹{3¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil-amino]-propil}pirrolidin-2¹on. 1¹(3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-metil-amino}propil)-pirrolidin-2¹on. 1¹(3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-izopropil-amino}propil)-pirrolidin-2¹on. 1¹(3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-etil-amino}propil)-pirrolidin-2¹on. [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropil-amin. N¹1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-N1-ciklopropilpropán-1,3-diamin. N¹(3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropilamino}-propil)-izobutiramid. 1¹(3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropilamino}-propil)-3-izopropil-karbamid. 1¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-3izopropil-karbamid. N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}oxalaminsav-metil-észter. N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}izobutiramid. Tetrahidrofurán-2-karbonsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-iloxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-amid. 1¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-4hidroxi-pirrolidin-2¹on. 1¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-4hidroxi-pirrolidin-2¹on. {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}karbamid. N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}oxalaminsav. N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-2hidroxi-acetamid. N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}2,2,2-trifluor-acetamid. 2¹[4¹(1,1-Dioxo-1,6-tiomorfolin-4-il-metil)-fenoxi]benzo-tiazol. N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4amino-szulfonil}-karbaminsav-terc-butil-észter. N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}acetamid. N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin4¹il}¹N,N-dimetil-szulfamid. 1¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-3etil-karbamid. 1¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-3etil-tiokarbamid. Propán-1-szulfonsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)benzil]-piperidin-4¹il}-amid. Propán-2-szulfonsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)benzil]-piperidin-4¹il}-amid. N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}szulfamid. N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}formamid.

1

HU 004 326 T2

{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}karbaminsav-etil-észter. N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}propionamid. N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}butiramid. 1¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-3propil-karbamid. {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}karbaminsav-propil-észter. 1¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-3metil-karbamid. 1¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-1,3dimetil-karbamid. 1¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-1metil-karbamid. N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-Nmetil-acetamid. {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-metilkarbaminsav-metil-észter. N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-Nmetil-oxalaminsav-metil-észter. N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-Nmetil-oxalaminsav. N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-N’hidroxi-guanidin. {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}karbaminsav-izopropil-észter. 3¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-1,1dimetil-karbamid. Ecetsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4il-karbamoil}-metil-észter. {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}tiokarbamid. 1’-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]¹[1,4’]bipiperidinil. {4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1¹il}(tetrahidrorurán-2¹il)-metanon. {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}karbaminsav-terc-butil-észter. 4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1karbonsav-terc-butil-észter. 1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-ilamin. 2¹(4¹Piperazin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol. 4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1karbonsav-amid. 2¹[4¹(4¹Benzolszulfonil-piperazin-1-il-metil)-fenoxi]benzo-tiazol. C¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}metil-amin. 2¹(2¹{4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1¹il}2-oxo-etil)-ciklopentanon. {4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1¹il}ecetsav-etil-észter. 4¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}vajsav-4-(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil-észter. 1¹(3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropilamino}-propil)-pirrolidin-2¹on. (3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropil-amino}propil)-karbaminsav-terc-butil-észter.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 50

2

Tetrahidrofurán-2-karbonsav-(3¹{[4¹(benzo-tiazol-2-iloxi)-benzil]-ciklopropil-amino}-propil)-amid. 1¹(3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropilamino}-propil)-4-hidroxi-pirrolidin-2¹on. (2¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-ciklopropil-amino}etil)-karbaminsav-terc-butil-észter. N¹1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-N1-ciklopropiletán-1,2-diamin. Etánszulfonsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]piperidin-4¹il}-amid. 1¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}pirrol-2,5-dion. {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-metilkarbaminsav-terc-butil-észter. {1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-metilamin. 1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-2karbonsav. [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-metil-amin. Benzo-tiazol-2-il-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]piperidin-4¹il}-amin. (3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-metil-amino}propil)-karbaminsav-terc-butil-észter. 4¹({[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-metil-amino}metil)-fenol. N¹1-[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-N1-metil-propán1,3-diamin. Ecetsav-(3¹{[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-metilamino}-propil-karbamoil)-metil-észter. N¹(3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-metil-amino}propil)-2-hidroxi-acetamid. N¹(3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-metil-amino}propil)-metánszulfonamid. 6¹Klór-2-(4¹piperidin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol. 6¹Metoxi-2-(4¹piperidin-1-il-metil-fenoxi)-benzotiazol. 4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1szulfonsav-dimetil-amid. 2¹{4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1¹il}-1pirrolidin-1-il-etanon. 2¹{4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1¹il}-1morfolin-4-il-etanon. {4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-1¹il}tiofén-2-il-metanon. 4¹Metil-2-(4¹piperidin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol. 4¹Klór-2-(4¹piperidin-1-il-metil-fenoxi)-benzo-tiazol. 2¹[4¹(4,4-Difluor-piperidin-1-il-metil)-fenoxi]-benzotiazol. 2¹Amino-ciklobutánkarbonsav-{1¹[4¹(benzo-tiazol-2-iloxi)-benzil]-piperidin-4-il-metil}-amid. [4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-metil-(1¹metilpiperidin-4¹il)-amin. 3¹{[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-metil-amino}propionitril. 4¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperazin-2¹on. 2¹[4¹(3¹Metil-piperidin-1-il-metil)-fenoxi]-benzo-tiazol. Ecetsav-({1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin4¹il}-metil-karbamoil)-metil-észter. N¹{1¹[4¹(Benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4¹il}-2hidroxi-N-metil-acetamid és

1

HU 004 326 T2

1¹[4¹(benzo-tiazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4karbonsav-etil-észter. 7. Egy, az 1. igénypont szerinti vegyület, amely a következõk egyike: 2¹(4¹piperidin-1-il-metil-fenoxi)-Hbenzimidazol; és 1¹[4¹(1H-benzimidazol-2-il-oxi)-benzil]-piperidin-4-karbonsav. 8. Egy gyógyszerészeti készítmény, amely legalább egy, az 1–7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül választott legalább egy LTA4H modulátor gyógyászatilag hatásos mennyiségének alkalmazása betegben gyulladás kezelését, megelõzését vagy gátlását szolgáló gyógyszer elõállításában. 10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a gyulladás az asztma, az idült obstruktív tüdõbetegség, az érelmeszesedés, a reumatoid arthritis, a sclerosis multiplex, a gyulladásos bélbetegség és a pikkelysömör legalább egyikének tulajdonítható. 11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül választott legalább egy LTA4H modulátor gátló hatású mennyiségének alkalmazása LTA4H enzim aktivitásának gátlására szolgáló gyógyszer elõállításában. 12. A 9–11. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben R4 jelentése H¹atom.

5

10

15

20

25

51

2

13. A 9–11. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül választott (i) az A)¹t, B)¹t, C)¹t, D)¹t, E)¹t és I)¹t tartalmazó csoportból; vagy (ii) az A) jelû csoportból; vagy (iii) a B) jelû csoportból; vagy (iv) a C) jelû csoportból; vagy (v) a D) jelû csoportból; vagy (vi) az E) jelû csoportból; vagy (vii) az I) jelû csoportból, amint azokat az 1. igénypontban meghatároztuk. 14. A 9–11. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben R2 és R3 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, olyan heterociklusos gyûrût alkotnak, amely legalább egy heteroatomtagot tartalmaz, ami a kapcsolódást biztosító nitrogénatom, ahol a heterociklusos gyûrû az alábbiak bármelyike közül választott: (d) az i)¹t és ii)¹t tartalmazó csoport; (e) az i) jelû csoport, és (f) az ii) jelû csoport, amint azokat az 1. igénypontban meghatároztuk. 15. A 9–11. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelyben a legalább egy LTA4H modulátor az 5–7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek közül választott.

Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest

(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Recommend Documents