!HU000006172T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 006 172
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA A61K 8/18
(21) Magyar ügyszám: E 05 717499 (22) A bejelentés napja: 2005. 01. 27. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20050717499 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1689356 A1 2005. 09. 09. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1689356 B1 2008. 12. 31.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 0400826 2004. 01. 29.
(73) Jogosult: Pierre Fabre Dermo-Cosmetique, 92100 Boulogne-Billancourt (FR)
FR
(72) Feltalálók: SAURAT, Jean-Hilaire, CH-1206 Geneve (CH); KAYA, Gürkan, CH-1206 Geneve (CH); BORDAT, Pascal, F-31320 Mervilla (FR) (54)
(2006.01) A61K 31/74 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05082327 PCT/FR 05/000176
(74) Képviselõ: Kmethy Boglárka, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Nátrium-hialuronát-fragmenseket és egy retinoidot társító helyi készítmények
(57) Kivonat
HU 006 172 T2
A találmány szerinti helyi alkalmazásra szánt készítményekre jellemzõ, hogy hatóanyagként 50 000 és
750 000 Da közötti molekulatömegû egy vagy több hialuronátfragmenst és retinalt tartalmaznak.
A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 3 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 006 172 T2
A találmány tárgyát hialuronátalapú helyi készítmények és ezek szépségápolásban és bõrgyógyászatban történõ alkalmazása képezi. A hialuronát (HA) az extracelluláris mátrix fõ összetevõje. Jelen van mindenekelõtt az úgynevezett „lágy” kötõszövetekben, ellentétben más glükózaminoglikánokkal, mint amilyen az úgynevezett „kemény” szövetekben, például a porcban jelen lévõ kondroitin-szulfát. Tehát nagy mennyiségben találjuk meg fõként a bõrben. A HA egy nem szulfatált, lineáris glükózaminoglikán, amely ismétlõdõ D¹glükuronsav és N¹acetil-D-glükózamin-egységekbõl áll [Tammi R., Agren UM., Tuhkanen AL., Tammi M. Hyaluronan metabolism in skin. Progress in Histochemistry & Cytochemistry. 29 (2): 1–81, (1994)]. A normális bõrben a HA¹t elsõdlegesen a dermális flibroblasztok és az epidermális keratinocitak szintetizálják (Tammi R., fenti hivatkozás). A negatív töltést hordozó maradékainak köszönhetõen a HA egy vízpumpa szerepét játssza, amely lehetõvé teszi a bõr rugalmasságának fenntartását. A HA¹nak fontos szerepe van a kötõszöveti tápanyagok, hormonok, vitaminok és szervetlen sók diffúziójának szabályozásában és a gyulladásos reakciókat kiváltani képes metabolikus hulladékok tisztításában. Az életkorral a HA mennyisége és polimerizációs foka csökken, ami a kötõszövetben visszatartott víz mennyiségének csökkenését eredményezi. A bõr ekkor egy öregedési folyamaton megy keresztül, amely a fibrózis növekedését és a rugalmas rosttartalom csökkenését eredményezi. A normális emberi bõrben a HA nagy molekulatömegû polimer formájában van (600 000–1 000 000 Da). A HA fiziológiai degradációja a bõrben az alábbiak szerint történik: (i) keratinociták általi internalizáció a CD44 útján és (ii) intracelluláris fragmentáció közepes méretû fragmensekké a hialuronidázok által (60 000–300 000 Da). A fragmentált HA¹t a keratinocitak felszabadítják, áthalad a bazális membránon és közvetlenül felszabadul a nyirokedényekbe (Tammi R. et al., fenti hivatkozás). Gyulladásos körülmények között alacsony molekulatömegû HA formák felgyülemlését igazolták állatokban. A gyulladás során a vérlemezke kemotaktikus faktorok, mint például a fibrin, stimulálják a fibroblasztok felgyülemlését és aktiválását, amelyek degradálják a HA¹t hialuronidázok elválasztásával, ami kis HA fragmensek magas szövetbeli koncentrációját eredményezi. Ezeknek a kis HA fragmenseknek a képzõdése más mechanizmusok által is bekövetkezik, mint például a granulociták által felszabadított vagy az ultraibolya sugárzással besugárzott bõrben lévõ reaktív oxigén specieszek általi depolimerizáció, vagy alacsony molekulatömegû fragmensek de novo szintézise. Több vizsgálat arra utalt, hogy a nagy és kis molekulatömegû HA eltérõ biológiai hatásokat gyakorolhat a sejtekre és szövetekre [McKee CM., Penno MB., Cowman M., Burdick MD., Strieter RM., Bao C., Noble PW. Hyaluronan (HA) fragments induce chemokine gene expression in alveolar macrophages. The role of HA size and CD44. Jour-
5
10
15
20
25
30
35
2
nal of Clinical Investigation. 98 (10): 2403–13, (1996); Termeer CC., Hennies J., Voith U., Ahrens T., Weiss JM., Prehm P., Simon JC. Oligosaccharides of hyaluronan are potent activators of dendritic cells. Journal of Immunology. 165 (4): 1863–70, (2000); Fitzgerald KA., Bowie AG., Skeffington BS., O’Neill LA., Ras, Protein kinase C zeta, and I kappa B kinases 1 and 2 are downstream effectors of CD44 during the activation of NF¹kappa B by hyaluronic acid fragments in T¹24 carcinoma cells. Journal of Immunology. 164 (4): 2053–63, (2000)]. Bemutatták, hogy közepes molekulatömegû (50 000–250 000 Da) HA patkány és emberi bõrön alkalmazva áthalad az epidermális és dermális rétegeken. A degradációs termékek megjelennek a szérumban két órával a HA bõrön történõ alkalmazása után. A szérumban megtalált HA molekulatömege kicsit kisebb, mint a bõrre felvitt HA molekulatömege, ez mutatja azt, hogy a HA transzkután áthaladása nemcsak a legkisebb méretû fragmensekre (100–10 000 Da) korlátozódik [Brown TJ., Alcorn D, Fraser JR. Absorption of hyaluronan applied to the surface of intact skin. Journal of Investigative Dermatology. 113 (5): 740–6, (1999)]. Az A¹vitamin (retinol) és természetes és szintetikus származékai, amelyeket összefoglalóan retinoidoknak nevezünk, számos különbözõ vegyületet jelentenek, amelyek kifejezett hatást gyakorolnak különösen az embriogenezisre, a szaporodásra, a látás mechanizmusára, a növekedés szabályozására és a sejtdifferenciálódás jelenségére [Blomhoff R. et al. 1991, Physiol. Rev. 71: 951–990; Sporn M. B. et al. (1994) in the Retinoids, 2nd Ed. Raven Press, NY]. A természetes retinoidokat az alábbi (I) általános képlettel definiálják [IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature in Eur. J. Biochem. (1982), 129, 1–5]:
40 (I)
45 ahol R=CH2OH megfelel a retinolnak (ROL), R=CHO megfelel a retinalnak (RAL), R=COOH megfelel a retinsavnak (RA). A retinoidok biológiai hatásait a RAR (retinsavreceptor) és RXR (retinsav X receptor) típusú magrecep50 torokkal való kölcsönhatásuk mediálja. A RAR receptorok ismert liganduma az A¹vitamin savformájának transz izomere (transz-retinsav). Sok sejttípusban, ideértve az epiteliális sejteket is, a ROL retinil-észterekké metabolizálódik. A retinoidok bõrgyógyászati fontossága állatokban 55 az A¹vitamin hiány által indukált bõrelváltozások elsõ megfigyeléseiig nyúlik vissza (Wolbach et Howe, J. exp. Med. 43: 753). Napjainkban már számos retinoidot szintetizáltak. 60 A fõ alkalmazási területek még mindig bõrgyógyászati 2
1
HU 006 172 T2
indikációk, mint például aktinikus keratózis, akné, és általában véve keratinizációs zavarok, például pszoriázis és Darier-betegség helyi vagy orális úton végzett kezelésére. Egyébként már ismert néhány retinoidokkal való kombináció vagy társítás: – a sejtdifferenciációra és az immunmodulációra ható molekulákkal való kombinációk, például retinoidok és kemoterápia kombinációja bõrlimfómában (Thestrup–Petersen et al. Br. J. Dermatol. 118:811–818), – retinoidok és fényterápia kombinációja, például pszoralénekkel társítva (Saurat et al. Dermatologica 177: 218–224) – a retinoidok metabolizmusát befolyásoló molekulák kombinációja. Ez az eset áll fenn például az azolok és a D¹vitaminszármazékok közötti kölcsönhatás esetén, amelyek gátolják a retinoidok metabolizmusát és lehetõvé teszik, hogy növekedjen az aktív hormon intracelluláris mennyisége [Kato et al. Biochem. J. (1992) 286: 755–760, Jugert et al. Skin Pharmacol. (1998)]. Egyébként ismert, hogy helyi alkalmazás során a retinoidok fõ mellékhatásainak egyike továbbra is a kiváltott irritáció. Ez a hatás megakadályozhatja a kezelés betartását. A retinaldehid (RAL) a retinoidok családjának egyik tagja, és ez az A¹vitamin egyik természetes metabolitja, amelyet jelenleg helyi alkalmazásra használnak embereknél. Bemutatták, hogy a RAL biológiai aktivitást fejt ki a bõrben azáltal, hogy epidermális hiperpláziát vált ki, valamint egyértelmûen fokozza a CD44 és a HA expresszióját C57BL/6 és szõrtelen SKH1 egerek (SKH1 „hairless”) follikuláris és interfollikuláris epidermiszében. Ezeket a hatásokat megfigyelték retinsav (RA) és retinol (ROL) helyi alkalmazását követõen is. Ugyanakkor a CD44 és a HA expressziója nagyobb mértékben növekedett a RAL-lal kezelt egerekben, mint az RA¹val vagy a ROL-lal kezeltekben. A CD44 egy polimorf transzmembrán glikoprotein, amelynek számos izoformája képzõdik alternatív splicing és poszttranszlációs módosítások útján. Egy közelmúltbeli tanulmányban bemutattuk, hogy a CD44 két fõ funkciója patkányfélék bõrében a következõ: (i) az extracelluláris ingerekre válaszképpen történõ keratinocita proliferáció szabályozása és (ii) a HA lokális homeosztázisának fenntartása [Kaya G., Rodriguez I., Jorcano JL., Vassalli P., Stamenkovic I. Selective suppression of CD44 in keratinocytes of mice bearing an antisense CD44 transgene driven by a tissue-specific promoter disrupts hyaluronate metabolism in the skin and impairs keratinocyte proliferation. Genes & Development. 11 (8): 996–1007, (1997)]. Azt is megfigyeltük, hogy az epidermális CD44 expressziója csökken lichen sclerosus et atróficusban szenvedõ betegekben, ami feltehetõleg felelõs a HA dermális deponálódásáért és az epidermális atrófiáért ebben a betegségben [Kaya G., Augsburger E., Stamenkovic K., Saurat JH.: Decrease in epidermal CD44 expression as a potential mechanism for abnormal hyaluronate ac-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
cumulation in superficial dermis in lichen sclerosus and atróficus. Journal of Investigate Dermatology. 115 (6): 1054–8, (2000)]. A CD44 szerepet játszik a sejt-sejt és a sejt-mátrix kölcsönhatásokban. Egy közelmúltbeli tanulmány bebizonyítja, hogy a CD44 és a HA fragmensek által alkotott pár (CD44-HAF) mitózis és HA¹neoszintézis indukáló [Laurent TC, Laurent UB, Fraser JR. The structure and function of hyaluronan: An overview. Immunol Cell Biol 79 (2): 1–7, (1996)]. Tehát úgy tûnik, hogy a HA és a RAL epidermális és dermális hatásait a CD44 mediálja. Jelenleg vannak olyan gyógyászati és kozmetikai készítmények, amelyek nagy molekulatömegû HA szervetlen sóit tartalmazzák, különösen a Healon, a Hyalgan, a Provisc és a Vitrax, valamint a Martindale The Complete Drug reference, 32. kiadás, 1999, The Pharmaceutical Press Editor szakirodalmi helyen hivatkozottak. Ugyanakkor a HA nehezen halad át a bõrön, mivel nagy a molekulatömege. Ezért a WO 02/076470 A1 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés szerzõi egy olyan készítményt javasolnak, amelyben N¹acetil-glükózamin egy retinoiddal való társítása van. Ez a készítmény lehetõvé teszi, hogy in vitro az epidermisz sejtek általi hialuronsavszintézis szinergikus módon fokozódjon. Nem közölnek a készítmény in vivo alkalmazása után kapott eredményt. A 11279042 számú japán szabadalmi bejelentésben szulfatált hialuronsavfragmenseken alapuló készítményeket ismertetnek, mely fragmensek elõnyösen 1000 és 50 000 Da közötti molekulatömeggel rendelkeznek és a szulfátcsoportok az R1, R2, R3 és R4 szubsztituensei összességének 10–90%¹át foglalják el. Ezek a kis molekulatömegû fragmensek nagyon aktívak a bõr elaszticitásának fenntartásában és a keratinizáció elkerülésében. A nem szulfatált hialuronsavfragmensek viszont inaktívnak bizonyultak a vizsgálatban. A WO 01/03657 A1 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben egy készítményt ismertetnek jó állapotban lévõ bõr idõ elõtti öregedésének elkerülésére, amely retinolt és 1 és 1 000 000 Da közötti molekulatömegû hialuronátot tartalmaz. A WO 2005/039532 A1 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben mikroemulziók formájában helyileg alkalmazható készítményeket ismertetnek, amelyek egy retinoidot, például 13¹cisz-retinsavat tartalmaznak hatóanyagként egy hialuronsavszármazékkal kombinációban, mely utóbbinak molekulatömege elõnyösen 400 és 1 000 000 Da közötti és még elõnyösebben 400 és 200 000 Da közötti. Az EP 0 197 718 számú bejelentésben 50 000 és 750 000 Da közötti molekulatömegû hialuronsavfragmensek alkalmazását ismertetik egy másik, dermatológiailag aktív hatóanyaggal társítva. A feltalálók meglepõ módon bemutatták, hogy a nem szulfatált HA 50 000 és 750 000 Da közötti molekulatömegû fragmensekre hidrolizálva biológiai aktivitást fejt ki a bõrre, ami felerõsödik, ha ezeket a fragmenseket retinallal társítják.
1
HU 006 172 T2
Következésképpen a találmány tárgyát képezik helyi alkalmazásra szánt készítmények, amelyekre jellemzõ, hogy hatóanyagként egy vagy több 50 000 és 750 000 Da közötti kis molekulatömegû hialuronátfragmenst és ezenkívül retinalt tartalmaznak. A találmány egy elõnyös megvalósítási módjában a hialuronátfragmensek molekulatömege 50 000 és 250 000 Da közötti vagy 250 000 és 750 000 Da közötti. Az 50 000 és 750 000 Da közötti molekulatömegû hialuronátfragmensek retinallal alkotott kombinációja szinergikus hatást gyakorol a keratinociták hialuronsavszintézisére. Hialuronáton értünk bármilyen sót, különösen a nátrium-hialuronátot. A találmány szerinti helyi készítmények tartalmazhatnak színezékeket, szilikonolajokat, retinoidokat vagy színezõpigmenteket, antiszeptikus anyagokat, növényi olajokat, antioxidánsokat, ásványi sókat, sûrítõszereket, pH¹módosítókat, ultraibolya sugárzást abszorbeáló szereket, vitaminokat vagy bármilyen más, a bõrgyógyászatban és a gyógyászatban elfogadható hordozót. A találmány szerinti készítményeket használhatjuk a szépségápolásban és a bõrgyógyászatban ráncos bõr vagy száraz bõr megelõzésére vagy javítására, valamint lehetõvé teszik a bõr tömörségének és nedvességtartalmának fenntartását. A találmány szerinti készítményeket használhatjuk helyi készítményekben, a bõrgyógyászat vagy a szépségápolás területén olyan céllal, hogy megelõzzük vagy kezeljük egy bõrszövet atrófiájához társuló bõrbántalmakat, amelyekhez szükséges a bõr hidratáltsági állapotának javítása, hogy csökkentsük a bõr atrófiáját, ami felléphet például kortikoid kezelések mellékhatásaiként, valamint a ráncok csökkentése, a bõr öregedésének leküzdése céljából, amely lehet fény által indukált vagy más eredetû, az epidermális és dermális sejtek aktivitásának fellendítése, a bõr feszessé tétele és rugalmasságának fokozása céljából. A találmányt az alábbi példákkal és ábrákkal szemléltetjük. Az 1. ábra a HA mért mennyiségét mutatja az 1. és 2. példákban ismertetett módon elõállított 5. készítménnyel, 3. készítménnyel vagy 7. készítménnyel naponta kétszer kezelt állatok vagy nem kezelt állatok epidermiszében. A 2. ábra a HA dózisát mutatja az 1. és 2. példa szerint elõállított 5., 3. vagy 7. készítményekkel kezelt vagy nem kezelt állatok dermájában. 1. összehasonlító példa: Helyi úton alkalmazott hialuronátfragmensek hatása 1. Anyagok és módszerek 1.1 Készítmények Három típusú hialuronátfragmenst (HAF) vizsgáltunk: – nagyon nagy molekulatömegû HAF (1 000 000–2 000 000 Da),
5
2
– kis molekulatömeg HAF (50 000–750 000 Da), – HAF (250 000–750 000 Da), – HAF (50 000–250 000 Da), – nagyon kis molekulatömegû HAF (1000–20 000 Da). Ezeket a fragmenseket szokásos kozmetikai készítményekbe kevertük, ezekbõl kettõnek az összetételét megadjuk az alábbi 1. táblázatban:
10
Összetevõk
PEG 600
15
30
–
–
1
Szorbit
–
2
–
10
Glicerin
Nátrium-lauril-szulfát
25
5
Mennyiség %
PEG 400
BHT
20
Mennyiség %
0,02
–
–
0,25
Carbopol
1
–
E-vitamin-acetát
0,5
–
Cetvelõ
–
6
Cetosztearil-alkohol
–
3
Sûrû vazelinolaj
5
–
RH 40 kremofor
2
–
Szorbinsav
0,05
–
Nipagine
0,15
Phenonip Trietanol-amin Víz
– 1
2,48
–
100¹ra kiegészítve
100¹ra kiegészítve
1.2 A HAF aktivitásának vizsgálata Szõrtelen SKH1 egereket (SKH1 hariless) használunk, csoportonként három állatot. A különbözõ készítményeket helyi úton alkalmazzuk. Az epidermisz vastagságát egy skálázott okulárral 40 (Zeiss) mérjük; negyvenszeres nagyítással, egerenként 5 látómezõre átlagot képzünk. A dermális cellularitást úgy határozzuk meg, hogy megszámoljuk a dermális sejtek számát, negyvenszeres 45 nagyítással, egerenként 5 látómezõre átlagot képzünk. Az epidermisz és a derma proliferatív sejtjeinek számát Ki–67 immunjelzéssel állapítjuk meg egy anti Ki–67 antitest alkalmazásával (antiegér patkány, Dako). A hialuronát jelenlétét a bõrben a különbözõ készít50 mények naponta kétszeri alkalmazása után határozzuk meg ELISA technikával (Corgenix) és a hialuronátot hisztológiai metszeteken hívjuk elõ kolloid vassal történõ színezéssel. 35
2. Eredmények 2.1 Az epidermisz vastagságára, a dermális cellularitásra és a proliferatív sejtek számára gyakorolt hatás Az eredményeket a 2. és 3. táblázatokban gyûjtöt60 tük össze. 55
4
1
HU 006 172 T2
A találmány szerinti kis molekulatömeg HAF-ekkel formulázott és helyi úton alkalmazott 2. és 3. készítmények jelentõsen növelik az epidermisz vastagságát és a dermális cellularitást szõrtelen SKH1 egerekben (SKH1 hairless), a nagy, illetve nagyon kis molekulatömegû HAF¹et tartalmazó L, illetve 4. készítményekhez képest (2. táblázat). A 3. készítmény jelentõs módon növeli az epidermisz és a derma proliferatív sejtjeinek számát is szõrtelen SKH1 egerekben (SKH1 hairless) az 1. és 4. készítményekhez képest (3. táblázat). A 2. és 3. készítmények helyi alkalmazása fokozott cellularitást vált ki a felszíni és a mély dermában. Azok a sejtek, amelyeknek a száma növekszik, elsõsorban fibroblasztok, amelyek egy nagyon kifejlett endoplazmás retikulummal rendelkezõ aktivációs fenotípust mutatnak. 2.2 A HA¹szint hatásai a dermára Az eredmények a 4. táblázatban vannak összegyûjtve. A HA jelenlétét a dermában a 2. és a 3. készítményekre detektáltuk (3. készítmény >2. készítmény). A HA szint nem detektálható az 1. és 4. készítmények alkalmazása után. A feltalálók tehát bemutatták, hogy a kis molekulatömegû HAF helyi alkalmazásának két fõ következménye van: 1. jelentõs epidermisz hiperplázia, amit a sejtproliferáció fokozódása kísér; 2. a HA fokális felgyülemlése a felszíni dermában, a fibroblasztok számának jelentõs növekedésével. Ezeket a következményeket nem figyeltük meg a nagy vagy nagyon kis molekulatömegû HAF-ekkel. 2. példa: Retinal kis molekulatömegû HAF-ekkel való társításának hatásai 1. Anyagok és módszerek Az 5. táblázat fragmenseit foglaljuk bele szokásos kozmetikai készítményekbe, amelyeket a korábban példaként említettünk. 2. Eredmények Az eredményeket a 6. és 7. táblázatban és az 1. és 2. ábrán foglaltuk össze. A 6. és 7. készítmények helyi alkalmazása növeli a megvastagodott epidermiszgócok számát. Az önmagában vett RAL (5. készítmény) alkalmazásának hatása összehasonlítható a kis molekulatömegû HAF¹ot a RAL-lal társító 8. készítménnyel kapott hatással, ami azt bizonyítja, hogy nincs szinergia a
2
RAL és a nagyon kis molekulatömegû fragmensek között. A HAF-RAL társítás szinergikus hatása különösen látható a dermális cellularitás szintjén a 6. és 7. készít5 ményekre (vesd össze 5. táblázattal). A 6. és 7. készítmények helyi alkalmazása fokozza a dermális HA festését is (7. készítmény >6. készítmény) (vesd össze 7. táblázattal). A HAF-RAL társítás szinergikus hatását igazoltuk a 10 fent említett különbözõ készítményekkel kezelt egerek dermájában és epidermiszében lévõ HA ELISA-val történõ mennyiségi meghatározásával is. Az eredmények a HA termelõdés jelentõs növekedését mutatják mind a dermában (2. ábra), mind az 15 epidermiszben (1. ábra) a HAF-RAL társítással (7. készítmény) végzett kezelés után, összehasonlítva az önmagában vett RAL-lal (5. készítmény) vagy önmagában vett HAF-fal (3. készítmény) végzett kezeléssel. 20 SZABADALMI IGÉNYPONTOK
25
30
35
40
45
50
5
1. Helyi alkalmazásra szánt készítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több 50 000 és 750 000 Da közötti molekulatömegû hialuronátfragmenst tartalmaznak, és hogy ezenkívül retinalt tartalmaznak. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy a hialuronátfragmensek molekulatömege 50 000 és 250 000 Da közötti vagy 250 000 és 750 000 Da közötti. 3. Az 1–2. igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkalmazása a szépségápolásban. 4. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény mint bõrgyógyászatban alkalmazható gyógyszer. 5. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több 50 000 és 750 000 Da közötti molekulatömegû hialuronátfragmenst tartalmaz, és hogy ezenkívül retinalt tartalmaz gyógyászatilag elfogadható adalék anyagokkal társítva. 6. Az 1., 2. vagy 4. és 5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkalmazása a bõrszövet atrófiája vagy a bõr fény által indukált vagy más eredetû öregedése kezelésére vagy megelõzésére szánt gyógyszer elõállítására. 7. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a készítményt a bõrszövet atrófiájára, a bõr hidratáltsági állapotának javítására, ráncok csökkentésére vagy a bõr erõsítésére használjuk.
HU 006 172 T2 Int. Cl.: A61K 8/18
6
HU 006 172 T2 Int. Cl.: A61K 8/18
7
HU 006 172 T2 Int. Cl.: A61K 8/18
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
