!HU000005221T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 005 221
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA A61K 31/138
(21) Magyar ügyszám: E 05 803579 (22) A bejelentés napja: 2005. 10. 13. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20050803579 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1799201 A1 2006. 04. 20. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1799201 B1 2008. 11. 26.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 20040292447 2004. 10. 14. 20040638359 P 2004. 12. 23.
(73) Jogosult: LABORATOIRES BESINS INTERNATIONAL, 75003 Paris (FR)
EP US
(72) Feltaláló: MASINI-ETEVE, Valérie, F-91370 Verrieres le Buisson (FR) (54)
(2006.01) A61K 47/10 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) A61K 47/38 (2006.01) A61K 9/06 (2006.01) A61K 47/14 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 06040196 PCT/EP 05/011654
(74) Képviselõ: dr. Pethõ Árpád, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
4-Hidroxi-tamoxifent tartalmazó gélkészítmények
(57) Kivonat
HU 005 221 T2
A találmány tárgyát 4¹hidroxi-tamoxifent tartalmazó gyógyászati készítmények és gélek, valamint ezek alkalmazási eljárásai képezik.
A leírás terjedelme 12 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 005 221 T2
A jelen találmány tárgyát 4¹hidroxi-tamoxifent tartalmazó gyógyászati készítmények és gélek, valamint ezek alkalmazási eljárásai képezik. A 4¹hidroxi-tamoxifen {melyet a továbbiakban 4¹OHT-nek vagy 1¹[4¹(2¹N-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-1(4¹hidroxi-fenil)-2-fenil-but-1-énnek is nevezünk} a jól karakterizált antiösztrogén, a tamoxifen aktív anyagcseretermékét reprezentálja. A 4¹hidroxi-tamoxifen – két szénatom közötti kettõs kötés jelenléte miatt – két sztereoizomer alakban létezik. Az orvosi és biokémiai szakirodalom szerint a 4¹hidroxi-tamoxifen izomer alakjait szokásosan cisz¹, illetve transz-izomernek nevezik. Mindazonáltal, tisztán kémiai szempontból ez az elnevezés nem elég pontos, mivel a kettõs kötés kialakításában részt vevõ szénatomok nem azonos kémiai csoportot hordoznak. Ennek megfelelõen helyesebb, ha az izomereket (E)-konfigurációjúnak (az úgynevezett ciszalak), illetve (Z)-konfigurációjúnak (az úgynevezett transz-alak) nevezzük. Az US 2004/013314 számú iratban (Jay Bua) 4¹OHT-gélkészítményeket tárnak fel, melyek 20 mg vagy 57 mg 4¹OHT-tartalmaznak. A 4 919 937 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (Mauvais-Jarvis és munkatársai) 4¹OHTkészítményeket tárnak fel, azonban e készítmények nem tartalmaznak penetrációfokozó anyagot, és specifikusan a 4¹OHT progeszteronnal együttes adagolására vannak kifejlesztve. Szükség van olyan javított 4¹OHT-tartalmú készítményekre, amelyek a páciens számára könnyen alkalmazhatóak, jó beteg-együttmûködést tesznek lehetõvé, különösen nagyobb dózisok esetében, lehetõvé teszik a 4¹OHT reprodukálható célba juttatását, továbbá javított biztonsági profilúak és megfelelõ szisztémás hatásúak. Ezenfelül szükség van olyan topikus 4¹OHTkészítményekre, melyek lehetõvé teszik az aktív hatóanyag bõrön keresztüli hatékony behatolását. A jelen találmány értelmében 4¹OHT-tartalmú gyógyászati készítményeket és géleket, valamint ezek alkalmazási eljárásait tárjuk fel. Közelebbrõl, a találmány tárgyát topikus és transzdermális adagolásra alkalmas, vizes-alkoholos gyógyászati készítmények képezik, melyek a készítmény teljes tömegére vonatkoztatva 0,205–0,950 tömegszázalék (tömeg%) 4¹hidroxi-tamoxifent tartalmaznak. A találmány szerinti készítmények a 4¹OHT (önmagában vagy más gyógyszerrel együtt) nagyon hatékony célba juttatását teszik lehetõvé. Ezen túlmenõen a találmány szerinti gyógyászati készítmények hatékony beteg-együttmûködést tesznek lehetõvé, különösen nagyobb dózisok esetében (pl. 1 mg vagy még nagyobb mennyiségû 4¹OHT, elõnyösen 2 mg vagy még nagyobb mennyiségû 4¹OHT). Ezenfelül a találmány szerinti készítmények megfelelõ szisztémás expozíciót mutatnak. Ilyenformán a találmány tárgyát gyógyászati készítmények képezik, amelyek tartalmaznak 4¹OHT¹t, legalább egy 2–6 szénatomos alkoholt, legalább egy gélesítõanyagot, legalább egy penetrációfokozó anyagot és vizes hordozót. Az említett gyógyászati készítmény különbözõ alakokban (pl. gén, oldat, krém, lotion, spray, kenõcs vagy
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
aeroszol formájában) állítható elõ. Az említett gyógyászati készítmény elõnyösen gél, és topikus adagolásra alkalmas. Ahogy a találmány leírásában használjuk, a „4¹OHT” (4¹hidroxi-tamoxifen) kifejezés 1¹[4¹(2¹N-dimetil-amino-etoxi)-fenil]-1-(4¹hidroxi-fenil)-2-fenil-but-1énre vonatkozik. A „4¹OHT” kifejezés jelentése a (Z)és (E)-izomerre, illetve ezek keverékeire (beleértve a racém és nem racém elegyeket) egyaránt kiterjed. A (Z)-izomer elõnyösebb, mivel aktivitása nagyobb, mint az (E)-izomeré. A 2–6 szénatomos alkoholok a szakirodalomból jól ismertek. Az ilyen alkoholok közé tartoznak a következõk: etanol, propanol, izopropanol (propán-2¹ol), n¹propanol (propán-1¹ol), butanol, butan-1¹ol, butan-2¹ol, terc-butanol, pentanolok és hexanolok. Ezek közül az etanol elõnyös, mivel a bõrrel való érintkezést követõ gyors elpárolgása révén hatékonyan segíti elõ a 4¹OHT transzdermális behatolását. A gélesítõanyagok a szakirodalomból ismertek. A „gélesítõanyag” kifejezés általában olyan – lehetõség szerint polimer természetû – vegyületre vonatkozik, amely adott oldószerrel (pl. vízzel) érintkezve gélesedésre képes. A gélesítõanyagok lehetõvé teszik a találmány szerinti gyógyászati készítmények viszkozitásának növelését, de szolubilizálószerként is funkcionálhatnak. A gélesítõanyagok példái közé tartoznak bizonyos anionos polimerek, mint pl. az akrilsavalapú polimerek [köztük a poliakrilsavpolimerek, pl. CARBOPOL® (B.F. Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division of Cleveland, Ohio)], cellulózszármazékok, poloxamerek és poloxaminok, közelebbrõl karbomerek vagy akrilsavalapú polimerek, pl. Carbopol® 980 vagy 940, 981 vagy 941, 1382 vagy 1382, 5984, 2984, 934 vagy 934P (a Carbopol® rendszerint az allilszacharózzal vagy allil-pentraeritritollal keresztkötött akrilsav polimereinek elnevezése), Pemulen TR1® vagy TR2®, Ultrez, Synthalen CR stb.; cellulózszármazékok, pl. karboxi-metil-cellulózok, hidroxi-propil-cellulózok, hidroxi-etil-cellulózok, etil-cellulózok, hidroxi-metil-cellulózok, hidroxi-propil-metil-cellulózok és hasonlók, valamint keverékeik; poloxamerek vagy polietilénpolipropilén kopolimerek, mint pl. a Lutrol® 68 vagy 127, poloxaminok és egyéb gélesítõanyagok, mint pl. a kitozán, dextrán, pektinek és természetes gumik. A találmány szerinti gyógyászati készítményekben e gélesítõanyagok mindegyike (önmagában vagy kombinálva) felhasználható. A találmány szempontjából különösen elõnyösek a cellulózok, köztük a karboxi-metilcellulózok, hidroxi-propil-cellulózok, hidroxi-etil-cellulózok, etil-cellulózok, hidroxi-metil-cellulózok, hidroxipropil-metil-cellulózok, valamint ezek keverékei. A penetrációfokozó anyagok a szakirodalomból szintén ismertek. A „penetrációfokozó anyag” általában olyan szer, amelyrõl ismert, hogy felgyorsítja a drog vagy aktív hatóanyag bõrön keresztül történõ célba juttatását. Az ilyen anyagokat penetrációgyorsítóknak, adjuvánsoknak és abszorpciót elõsegítõ anyagoknak is nevezzük. A penetrációfokozó anyagok közé különbözõ hatásmechanizmusú anyagok tartoznak, mint pél-
1
HU 005 221 T2
dául azok, amelyek funkciója a hatóanyag oldékonyságának és diffúziós képességének javítása, valamint azok, amelyek a stratum corneum nedvességet megtartó képességének megváltoztatásával, a bõr lágyításával, a bõr átjárhatóságának javításával, penetrációelõsegítõként vagy hajfolliculus-nyitóként funkcionálva, vagy a bõr határfelületként funkcionáló állapotának ideiglenes megváltoztatásával javítják a transzdermális abszorpciót. A találmány értelmében a penetrációfokozó lehet egy zsírsav funkcionális származéka, ideértve a zsírsavak izoszter módosulatait vagy egy zsírsav karboxil funkciós csoportjának nem savas származékait vagy azok izoszter módosulatait. Az egyik megvalósítási mód szerint egy zsírsav funkcionális származéka egy telítetlen alkánsav, amelyben a –COOH csoport egy funkcionális származékával van helyettesítve, mint pl. alkoholok, poliolok, amidok és ezek szubsztituált származékai. A „zsírsav” kifejezés 4–24 szénatomos zsírsavat jelent A penetrációfokozó anyagok nem korlátozó jellegû példái közé tartoznak következõk: 8–22 szénatomos zsírsavak, mint pl. az izosztearinsav, oktánsav és olajsav; 8–22 szénatomos zsíralkoholok, mint pl. oleil-alkohol és lauril-alkohol; 8–22 szénatomos zsírsavak kis szénatomszámú alkil-észterei, pl. etiloleát, izopropil-mirisztát, butil-sztearát és metil-laurát; 6–8 szénatomos disavak di(kis szénatomszámú alkil)észterei, mint például a diizopropil-adipát; 8–22 szénatomos zsírsavak monogliceridjei, mint például a gliceril-monolaurát; tetrahidrofurfuril-alkohol-polietilénglikoléter; polietilénglikol, propilénglikol; glikol-éterek, köztük a dietilénglikol-monoetil-éter; dietilénglikol-monometiléter; polietilén-oxid alkil-aril-éterei; polietilén-oxidmonometil-éterek; polietilén-oxid-dimetil-éterek; dimetil-szulfoxid; glicerin; etil-acetát; acetecet-észter; pirrolidonok és N¹alkil-pirrolidon; terpének; hidroxisavak; karbamid; esszenciális olajok; valamint ezek keverékei. Az elõnyös példák közé tartozik az izopropil-mirisztát. A felsorolt penetrációfokozók mindegyike alkalmazható önmagában vagy kombinálva, például két vagy több különbözõ penetrációfokozó kombinálásával. A vizes hordozók a szakirodalomból jól ismertek. A találmány egy következõ szempontjának megfelelõen az említett vizes hordozó, a víz mellett, pH¹szabályozó összetevõket (például legalább egy puffert) is tartalmaz. A pufferek – különösen a gyógyászatilag elfogadható pufferek – a szakirodalomból jól ismertek. Az egyik szempontnak megfelelõen az említett vizes hordozó legalább egy puffert tartalmaz, amely elõnyösen a következõkbõl álló csoportból választható ki: citrátpufferek (pl. nátrium-citrát és/vagy kálium-citrát); tris-pufferek, pl. tris-maleát; foszfátpufferek, köztük a Sörensen-típusú pufferek, két- és egybázisú foszfátpufferek, pl. kétbázisú vagy egybázisú nátrium-foszfát. A találmány egy következõ szempontjának megfelelõen a találmány szerinti gyógyászati készítmény tartalmaz egy bázist is, amely elõnyösen gyógyászatilag elfogadható, és elõnyösen a következõkbõl álló csoportból választható ki: trietanol-amin, nátrium-hidroxid, ammónium-hidroxid, kálium-hidroxid, arginin, aminometil-propanol vagy trometamin és ezek keverékei.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
Amennyiben az említett gyógyászati készítmény pH¹ja nincs transzdermális adagoláshoz optimalizálva (például ha az említett gélesítõanyag legalább egy akrilsavalapú polimert tartalmaz), úgy az említett bázis elõsegíti a szóban forgó gyógyászati készítmény semlegesítését emberi bõrön történõ topikus alkalmazáshoz. Ezen túlmenõen az említett bázis (semlegesítõ) a töltések semlegesítése és a polimer sók kialakulása során lehetõvé teszi a polimerláncok optimális duzzadását. Különösen olyan esetekben, ha az említett gélesítõanyag akrilsavalapú polimert tartalmaz, az említett bázis elõnyösen trietanol-amint tartalmaz. Ezen túlmenõen a bázis a találmány szerinti gyógyászati készítményben optimális viszkozitás elérését teszi lehetõvé. Szakember számára nem okoz gondot az említett bázis adott készítményben – annak kívánt végsõ pH¹értékének eléréséhez – megfelelõ mennyiségének kiválasztása, különös tekintettel a készítményben lévõ gélesítõanyag természetére, illetve a készítmény alkoholtartalmára. Például karbomerek jelenléte és/vagy nagy alkoholtartalom esetén bázisként trometamin és/vagy NaOH alkalmazható (a készítmény kívánt végsõ pH¹értékének eléréséhez kiválasztott mennyiségben). A bázis/gélesítõanyag aránya elõnyösen 10:1 és 0,1:1 közötti, elõnyösebben 7:1 és 0,5:1 közötti, még elõnyösebben 4:1 és 1:1 közötti. Hacsak másképpen nem jelezzük, a százalékértékek (%) a készítmény teljes tömegére vonatkoztatott tömegszázalékos mennyiségekre vonatkoznak. Az alkohol(ok) mennyiségét abszolút alkoholtartalomban (pl. abszolút etanoltartalomban) adjuk meg. A találmány egyik szempontjának megfelelõen az említett gyógyászati készítmény 0,205–0,950%, elõnyösen 0,210–0,900%, elõnyösebben 0,215–0,800%, még elõnyösebben 0,220–0,750%, még elõnyösebben 0,220–0,700%, még elõnyösebben 0,220–0,600%, még elõnyösebben 0,220–0,500%, még elõnyösebben 0,220–0,400%, legelõnyösebben 0,220–0,350% 4¹OHT¹t tartalmaz. A találmány egy következõ szempontjának megfelelõen a gyógyászati készítmény legalább egy alkoholt 40–80%, elõnyösen 45–75%, elõnyösebben 50–75%, még elõnyösebben 55–75%, legelõnyösebben 60–75% mennyiségben tartalmaz. A találmány egy további szempontjának megfelelõen az említett 2–6 szénatomos alkohol a következõkbõl álló csoportból választható ki: etanol, propán- 1¹ol és propán-2¹ol, valamint ezek keverékei. Az említett 2–6 szénatomos alkohol elõnyösen etanol. A találmány egy következõ szempontjának megfelelõen az említett gyógyászati készítmény legalább egy gélesítõanyagot 0,1–5,0%, elõnyösen 0,15–4,5%, elõnyösebben 0,2–4,0%, még elõnyösebben 0,25–3,5%, még elõnyösebben 0,3–3,0%, még elõnyösebben 0,4–2,5%, még elõnyösebben 0,5–2,0%, legelõnyösebben kb. 0,5–1,5% mennyiségben tartalmaz. A találmány egy következõ szempontjának megfelelõen az említett gélesítõanyag legalább egy, a cellulózok csoportjából kiválasztott anyagot foglal magában, ideértve a cellulóz-észtereket és cellulózszármazéko-
1
HU 005 221 T2
kat is (mint például a karboxi-metil-cellulózok, hidroxipropil-cellulózok, hidroxi-etil-cellulózok, etil-cellulózok, hidroxi-metil-cellulózok, hidroxi-propil-metil-cellulózok és hasonlók), valamint ezek keverékei. Az említett gélesítõanyag elõnyösen a következõk közül választható ki: karboxi-metil-cellulózok, hidroxi-propil-cellulózok, hidroxi-etil-cellulózok, etil-cellulózok, hidroxi-metilcellulózok, hidroxi-propil-metil-cellulózok és ezek keverékei. Az említett gélesítõanyag legelõnyösebben hidroxi-propil-cellulózt (pl. Klucelt) foglal magában. A találmány egy további szempontjának megfelelõen az említett gyógyászati készítmény legalább egy penetrációfokozót 0,1–5,0%, elõnyösen 0,15–4,5%, még elõnyösebben 0,2–4,0%, még elõnyösebben 0,25–3,5%, még elõnyösebben 0,3–3,0%, még elõnyösebben 0,4–2,5%, még elõnyösebben 0,5–2,0%, legelõnyösebben kb. 0,5–1,5% mennyiségben tartalmaz. A találmány egy további szempontjának megfelelõen az említett gyógyászati készítmény 0,4–2,0%, elõnyösen 0,5–1,9%, elõnyösebben 0,5–1,8%, még elõnyösebben 0,5–1,7%, még elõnyösebben 0,5–1,6%, még elõnyösebben 0,5–1,5%, még elõnyösebben 0,6–1,4%, még elõnyösebben 0,7–1,3%, még elõnyösebben 0,8–1,2%, legelõnyösebben kb. 0,9–1,1% vagy 1,0% izopropil-mirisztátot tartalmaz. A találmány szerinti készítmények több különbözõ penetrációfokozót is tartalmazhatnak. A találmány egy további szempontjának megfelelõen az említett gyógyászati készítmény 20–50%, elõnyösen 20–40% mennyiségben vizes hordozót tartalmaz. A találmány egy további szempontjának megfelelõen az említett vizes hordozó elõnyösen legalább egy puffert, elõnyösen foszfátpuffert tartalmaz. A találmány egy következõ szempontjának megfelelõen a gyógyászati készítmény pH¹ja elõnyösen 7–11, elõnyösebben 7,5–10,5, még elõnyösebben 8,0–10,0, még elõnyösebben 8,5–10,0, legelõnyösebben kb. 8,5–9,5. A találmány egyik megvalósítási módja értelmében gyógyászati készítményt tárunk fel, amely tartalmazza a következõ komponenseket: – 0,205–0,950% 4¹OHT, – 40–80% mennyiségben legalább egy 2–6 szénatomos alkoholt, elõnyösen etanolt, – 0,1–5,0% mennyiségben legalább egy gélesítõanyagot, elõnyösen hidroxi-propil-cellulózt, – 0,1–5,0% mennyiségben legalább egy penetrációfokozót, – 20–50% mennyiségben vizes hordozót. A találmány egy következõ megvalósítási módja értelmében gyógyászati készítményt tárunk fel, amely tartalmazza a következõ komponenseket: – 0,210–0,900% mennyiségben 4¹OHT¹t, – 40–75% mennyiségben legalább egy 2–6 szénatomos alkoholt, elõnyösen etanolt, – 0,15–4,5% mennyiségben legalább egy gélesítõanyagot, elõnyösen hidroxi-propil-cellulózt, – 0,15–4,5% mennyiségben legalább egy penetrációfokozót, – 20–40% mennyiségben vizes hordozót.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
A találmány egy további megvalósítási módja szerint olyan gyógyászati készítményt tárunk fel, amely tartalmazza a következõ komponenseket: – 0,215–0,800% mennyiségben 4¹OHT¹t, – 45–75% mennyiségben legalább egy 2–6 szénatomos alkoholt, elõnyösen etanolt, – 0,2–4,0% mennyiségben legalább egy gélesítõanyagot, elõnyösen hidroxi-propil-cellulózt, – 0,2–4,0% mennyiségben legalább egy penetrációfokozót, – 20–40% mennyiségben vizes hordozót. A találmány egy következõ megvalósítási módja értelmében olyan gyógyászati készítményt tárunk fel, amely tartalmazza a következõ komponenseket: – 0,220–0,750% mennyiségben 4¹OHT¹t, – 45–75% mennyiségben legalább egy 2–6 szénatomos alkoholt, elõnyösen etanolt, – 0,25–3,5% mennyiségben legalább egy gélesítõanyagot, elõnyösen hidroxi-propil-cellulózt, – 0,25–3,5% mennyiségben legalább egy penetrációfokozót, – 20–40% mennyiségben vizes hordozót. A találmány egy további megvalósítási módja értelmében olyan gyógyászati készítményt tárunk fel, amely tartalmazza a következõ komponenseket: – 0,220–0,700% mennyiségben 4¹OHT¹t, – 50–75% mennyiségben legalább egy 2–6 szénatomos alkoholt, elõnyösen etanolt, – 0,3–3,0% mennyiségben legalább egy gélesítõanyagot, elõnyösen hidroxi-propil-cellulózt, – 0,3–3,0% mennyiségben legalább egy penetrációfokozót, – 20–40% mennyiségben vizes hordozót. A találmány egy további megvalósítási módja értelmében olyan gyógyászati készítményt tárunk fel, amely tartalmazza a következõ komponenseket: – 0,220–0,600% mennyiségben 4¹OHT¹t, – 60–75% mennyiségben legalább egy 2–6 szénatomos alkoholt, elõnyösen etanolt, – 0,4–2,5% mennyiségben legalább egy gélesítõanyagot, elõnyösen hidroxi-propil-cellulózt, – 0,4–2,5% mennyiségben legalább egy penetrációfokozót, – 20–40% mennyiségben vizes hordozót. A találmány egy további megvalósítási módja értelmében olyan gyógyászati készítményt tárunk fel, amely tartalmazza a következõ komponenseket: – 0,220–0,500% mennyiségben 4¹OHT¹t, – 60–75% mennyiségben legalább egy 2–6 szénatomos alkoholt, elõnyösen etanolt, – 0,5–2,0% mennyiségben legalább egy gélesítõanyagot, elõnyösen hidroxi-propil-cellulózt, – 0,5–2,0% mennyiségben legalább egy penetrációfokozót, – 20–40% mennyiségben vizes hordozót. A találmány egy további megvalósítási módja értelmében olyan gyógyászati készítményt tárunk fel, amely tartalmazza a következõ komponenseket: – 0,220–0,400% mennyiségben 4¹OHT¹t,
1
HU 005 221 T2
– 60–75% mennyiségben legalább egy 2–6 szénatomos alkoholt, elõnyösen etanolt, – 0,5–1,5% mennyiségben legalább egy gélesítõanyagot, elõnyösen hidroxi-propil-cellulózt, – 0,5–1,5% mennyiségben legalább egy penetrációfokozót, – 20–40% mennyiségben vizes hordozót. A találmány egy további megvalósítási módja értelmében olyan gyógyászati készítményt tárunk fel, amely tartalmazza a következõ komponenseket: – 0,220–0,350% mennyiségben 4¹OHT¹t, – 60–75% mennyiségben legalább egy 2–6 szénatomos alkoholt, elõnyösen etanolt, – 0,5–1,5% mennyiségben legalább egy gélesítõanyagot, elõnyösen hidroxi-propil-cellulózt, – 0,5–1,5% mennyiségben legalább egy penetrációfokozót, – 20–40% mennyiségben vizes hordozót. A találmány egy további megvalósítási módja értelmében olyan gyógyászati készítményt tárunk fel, amely tartalmazza a következõ komponenseket: – 0,205–0,950% mennyiségben 4¹OHT¹t, – 40–80% mennyiségben legalább egy 2–6 szénatomos alkoholt, elõnyösen etanolt, – 0,1–5,0% mennyiségben legalább egy gélesítõanyagot, elõnyösen hidroxi-propil-cellulózt, – 0,4–2,0% mennyiségben izopropil-mirisztátot, – 20–50% mennyiségben vizes hordozót. A találmány egy további megvalósítási módja értelmében olyan gyógyászati készítményt tárunk fel, amely tartalmazza a következõ komponenseket: – 0,210–0,900% mennyiségben 4¹OHT¹t, – 40–75% mennyiségben legalább egy 2–6 szénatomos alkoholt, elõnyösen etanolt, – 0,15–4,5% mennyiségben legalább egy gélesítõanyagot, elõnyösen hidroxi-propil-cellulózt, – 0,5–1,8% mennyiségben izopropil-mirisztátot, – 20–40% mennyiségben vizes hordozót. A találmány egy további megvalósítási módja értelmében olyan gyógyászati készítményt tárunk fel, amely tartalmazza a következõ komponenseket: – 0,215–0,800% mennyiségben 4¹OHT¹t, – 45–75% mennyiségben legalább egy 2–6 szénatomos alkoholt, elõnyösen etanolt, – 0,2–4,0% mennyiségben legalább egy gélesítõanyagot, elõnyösen hidroxi-propil-cellulózt, – 0,6–1,4% mennyiségben izopropil-mirisztátot, – 20–40% mennyiségben vizes hordozót. A találmány egy további megvalósítási módja értelmében olyan gyógyászati készítményt tárunk fel, amely tartalmazza a következõ komponenseket: – 0,220–0,750% mennyiségben 4¹OHT¹t, – 45–75% mennyiségben legalább egy 2–6 szénatomos alkoholt, elõnyösen etanolt, – 0,25–3,5% mennyiségben legalább egy gélesítõanyagot, elõnyösen hidroxi-propil-cellulózt, – 0,5–1,5% mennyiségben izopropil-mirisztátot, – 20–40% mennyiségben vizes hordozót.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
A találmány egy további megvalósítási módja értelmében olyan gyógyászati készítményt tárunk fel, amely tartalmazza a következõ komponenseket: – 0,220–0,700% mennyiségben 4¹OHT¹t, – 50–75% mennyiségben legalább egy 2–6 szénatomos alkoholt, elõnyösen etanolt, – 0,3–3,0% mennyiségben legalább egy gélesítõanyagot, elõnyösen hidroxi-propil-cellulózt, – 0,6–1,4% mennyiségben izopropil-mirisztátot, – 20–40% mennyiségben vizes hordozót. A találmány egy további megvalósítási módja értelmében olyan gyógyászati készítményt tárunk fel, amely tartalmazza a következõ komponenseket: – 0,220–0,600% mennyiségben 4¹OHT¹t, – 60–75% mennyiségben legalább egy 2–6 szénatomos alkoholt, elõnyösen etanolt, – 0,4–2,5% mennyiségben legalább egy gélesítõanyagot, elõnyösen hidroxi-propil-cellulózt, – 0,7–1,3% mennyiségben izopropil-mirisztátot, – 20–40% mennyiségben vizes hordozót. A találmány egy további megvalósítási módja értelmében olyan gyógyászati készítményt tárunk fel, amely tartalmazza a következõ komponenseket: – 0,220–0,500% mennyiségben 4¹OHT¹t, – 60–75% mennyiségben legalább egy 2–6 szénatomos alkoholt, elõnyösen etanolt, – 0,5–2,0% mennyiségben legalább egy gélesítõanyagot, elõnyösen hidroxi-propil-cellulózt, – 0,8–1,2% mennyiségben izopropil-mirisztátot, – 20–40% mennyiségben vizes hordozót. A találmány egy további megvalósítási módja értelmében olyan gyógyászati készítményt tárunk fel, amely tartalmazza a következõ komponenseket: – 0,220–0,400% mennyiségben 4¹OHT¹t, – 60–75% mennyiségben legalább egy 2–6 szénatomos alkoholt, elõnyösen etanolt, – 0,5–1,5% mennyiségben legalább egy gélesítõanyagot, elõnyösen hidroxi-propil-cellulózt, – 0,9–1,1% mennyiségben izopropil-mirisztátot, – 20–40% mennyiségben vizes hordozót. A találmány egy további megvalósítási módja értelmében olyan gyógyászati készítményt tárunk fel, amely tartalmazza a következõ komponenseket: – 0,220–0,350% mennyiségben 4¹OHT¹t, – 60–75% mennyiségben etanolt, – 0,5–1,5% mennyiségben hidroxi-propil-cellulózt, – 0,4–2,0% mennyiségben izopropil-mirisztátot, – 20–40% mennyiségben vizes hordozót. Ezen túlmenõen az említett gyógyászati készítmény tartalmazhat szokásos gyógyszerészeti adalék anyagokat, köztük só(ka)t, lágyítószer(eke)t, stabilizálószer(eke)t, antimikrobiális hatóanyago(ka)t, illatosítóanyago(ka)t és hajtógáz(oka)t is. Az említett gyógyászati készítmény tartalmazhat legalább egy további aktív komponenst is. A találmány értelmében feltárunk továbbá egy transzdermális vagy transzkután hatóanyag-bejuttatásra alkalmas gélt, amely találmány szerinti gyógyászati készítményt tartalmaz. Ennek megfelelõen szintén a találmány tárgyát képezi egy 4¹OHT-tartalmú vizes-alkoholos gél.
1
HU 005 221 T2
A találmány egy további megvalósítási módja értelmében feltárunk egy dóziscsomagot, egységdóziscsomagot vagy többszörös dóziscsomagot, amely tartalmazza az említett gyógyászati készítményt vagy az említett vizes-alkoholos gélt. Az említett gyógyászati készítmény ilyen kondicionálása a páciens számára megkönnyíti az alkalmazást. Ennek megfelelõen az ilyen csomagolási formák tükrözhetik az alkalmazási sémát, pl. napi vagy heti adagolást. A találmány egy további megvalósítási módja értelmében feltárunk egy adagolót (például kézipumpával vagy szeleppel ellátva), amely tartalmazza az említett gyógyászati készítményt vagy az említett vizes-alkoholos gélt. Az ilyen adagolók – a készítmény alkalmazandó mennyiségének függvényében – lehetõvé teszik a beadott dózis rugalmas változtatását. Az egyik megvalósítási mód értelmében az említett csomagokhoz vagy adagolókhoz alkalmazásukról útmutatást adó tájékoztató mellékelhetõ. A találmány szerinti gyógyászati készítmények, gélek, csomagok és tartályok különféle állapotok és/vagy rendellenességek kezelésére alkalmasak. Ahogy a leírásban használjuk, a „kezel” vagy „kezelés” kifejezés emlõst érintõ állapot, rendellenesség vagy betegség tetszõleges kezelésére vonatkozik, beleértve, többek között, a következõket: az állapot, rendellenesség vagy betegség olyan egyedben bekövetkezõ elõfordulásának megelõzését, amely egyed az állapot, rendellenesség vagy betegség kialakulására hajlamos lehet, de amelynél korábban az adott állapot, rendellenesség vagy betegség nem lett diagnosztizálva; az állapot, rendellenesség vagy betegség gátlását (például az állapot, rendellenesség vagy betegség kialakulásának feltartóztatását); az állapot, rendellenesség vagy betegség enyhítését (például az állapot, rendellenesség vagy betegség regressziójának elõidézését); vagy a betegség vagy rendellenesség által okozott állapot enyhítését (például a betegség vagy rendellenesség tüneteinek megszüntetését). A „megelõz” vagy „megelõzés” kifejezés – egy állapottal, rendellenességgel vagy betegséggel összefüggésben – azt jelenti, hogy nem alakul ki az állapot, rendellenesség vagy betegség, ha korábban egyik sem fordult elõ, vagy nem következik be az állapot, rendellenesség vagy betegség továbbfejlõdése, ha korábban már kifejlõdött az állapot, rendellenesség vagy betegség. Közelebbrõl, a találmány szerinti gyógyászati készítmények, gélek, csomagok és tartályok a következõ célokra alkalmasak: – denz emlõszövet-állománnyal jellemezhetõ állapotok kezelése és/vagy megelõzése. A nagy denzitású emlõszövetek jelenléte az emlõrák kockázatára utaló jel, és veszélyezteti a mammográfiai érzékenységet (amely a rák detektálásának és diagnosztizálásának egyik fõ pillére). A denz emlõszövet diffúz vagy noduláris lehet; – jóindulatú emlõbetegségek kezelése és/vagy megelõzése. A jóindulatú emlõbetegség általában az emlõszövet szokásos nem malignus rendellenességei-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 6
2
nek konstellációjára vonatkozik. Ezek a rendellenességek közé különféle olyan elváltozások tartoznak, amelyek jól definiált szövettani jellemzõkkel bírnak, és proliferatív, illetve nem proliferatív kategóriákba sorolhatók. Az itt feltárt eljárásokkal kezelhetõ jóindulatú emlõbetegségek példái közé tartoznak a következõk: adenosis, ciszták, ductus ectesia, fibroadenoma, fibrózis, hiperplázia, metaplázia és egyéb fibrocisztikus elváltozások. E betegségek mindegyike (melyeket gyakoriságuk miatt gyakran „elváltozás”-nak vagy „állapot”-nak nevezünk) jól definiált szövettani és klinikai jellemzõkkel bír. Az „adenosis” kifejezés az emlõ generalizált mirigybetegségére vonatkozik. Jellemzõen az emlõlebenykék megnagyobbodásával jár, melyek a szokásosnál több mirigyet tartalmaznak. A „szklerotizáló adenosis” vagy „fibrotizáló adenosis” esetén a megnagyobbodott emlõlebenykéket hegszerû fibrózus szövet torzítja el. A „ciszták” folyadékkal vagy félkemény anyaggal töltött abnormis zsákok, melyek a lobuláris struktúrákból kifejlõdõ emlõepithelsejtekkel vannak bélelve. A ciszták az emlõmirigyeken belül túlzott folyadékgyülemként képzõdnek, amely olyan mértékben fokozódhat, hogy a körülvevõ emlõszövet feszítésével fájdalmat okoz. A „fibrociszták” olyan cisztás elváltozások, amelyeket szembetûnõ mennyiségû rostos kötõszövet vesz körül (vagy amelyek ilyen kötõszövetbe vannak ágyazódva). A „ductus ectesia” az emlõvezetékek lipid vagy sejttörmelék hatására bekövetkezõ kitágulását jelenti. A vezetékek felrepedése granulociták és plazmasejtek infiltrációját eredményezi. A „fibroadenoma” kifejezés jóindulatú tumorokra vonatkozik, amelyek mirigyhámból származnak, és szembetûnõ – proliferálódó fibroblasztokból és kötõszövetbõl álló – sztrómát tartalmaznak. A „fibrózis” egyszerûen a rostos szövet túlsúlyát jelenti az emlõben. A „hiperplázia” a sejtek túlszaporodását jelenti, ahol a bazális membránt több sejtréteg béleli (tumorképzõdés nélkül). A hiperlázia növeli az emlõszövet terjedelmét. „Epithelialis hiperplázia” esetén az emlõvezetékeket és emlõlebenykéket bélelõ sejtek involválódnak („ductalis hiplerlázia”, illetve „lobularis hiperplázia”). A hiplerplázia – szövettani meghatározás alapján – „típusos”-ként és „atípusos”-ként karakterizálható. A „metaplázia” olyan jelenség, amelynek során egy adott típusú differenciálódott szövet egy másik típusú differenciálódott szövetté alakul át. A metapláziát gyakran környezeti változás okozza, és elõsegíti a sejtek változással szembeni jobb ellenálló képességét; – hegesedés megelõzése és/vagy kezelése, ideértve a túlburjánzó hegeket, keloidos hegeket és hipertrófiás hegeket. A „túlburjánzó heg” vagy „túlburjánzó hegesedés” kifejezés általában denz rostos szövet túlzott mértékû növekedésére vonatkozik, amit rendellenes sebgyógyulás okoz. A túlburjánzó hegek a normális sebgyógyuláshoz szükségesnél nagyobb méretûre nõnek, és a sejtek, kollagén és/vagy proteoglikán túlzott mértékû termelõdésével jellemezhetõk. A „keloidos hegek” olyan túlburjánzó hegek, amelyeknél a denz rostos szövet túlnyúlik az eredeti seb vagy metszés határain, és rendszerint nem fejlõdik vissza spontán. Bonyolult lehet meghatározni, hogy egy heg keloidos¹e, mivel a ke-
1
HU 005 221 T2
loidok felületileg gyakran egyéb túlburjánzó hegekre emlékeztetnek. Mindazonáltal a keloidok megkülönböztethetõ szövettani jellemzõkkel bírnak. Az egyik ilyen jellemzõ a kollagéncsomó, amely nagy sûrûségben tartalmaz fibroblasztokat, illetve nagymértékben szervezõdött, határozott orientációjú, egyirányú kollagénrostokat. Ezen túlmenõen a keloidokra jellemzõ még a gazdag érhálózat, a mezenzchimasejtek nagy sûrûsége és a megvastagodott epidermális sejtréteg. A „hipertróf hegek” olyan túlburjánzásos hegek, amelyekben a denz rostos szövet nem terjed túl az eredeti seb vagy metszés határain. Az ilyen hegek a normális sebgyógyuláshoz szükségesnél szélesebbek. Szövettanilag a hipertróf hegek szervezettebb kollagénrostokat tartalmaznak, mint a keloidok, és csekély mennyiségû mucoid állomány jellemzõ rájuk. A hipertróf elváltozások egytengelyes orientációjú extracelluláris állományból és sejtekbõl álló, véletlenszerûen szétszórt szövetkötegek; – gynecomastia kezelése. A gynecomastia egy gyakori klinikai állapot, amely gyakran egy alapbetegség kapcsán másodlagosan jelentkezik, és fiatal fiúkban és felnõtt férfiakban az emlõszövet jóindulatú (és néha fájdalmas) túlburjánzásával jár; – emlõrák (elsõsorban nem invazív emlõrák) megelõzése és/vagy kezelése. – mastalgia kezelése. A mastalgia (más néven „mastodynia” vagy mellfájdalom) a leggyakoribb emlõprobléma, amellyel kapcsolatban a nõk háziorvosukhoz fordulnak. Súlyossága változó lehet, de a mastalgia olyan hosszan tartó és intenzív lehet, ami gátolja a normális napi tevékenységet, és akár munkaképtelenné is teheti az érintett személyt. A mastalgia a fájdalom három általános forrása alapján csoportosítható: (1) ciklusos mellfájdalom, (2) nem ciklusos mellfájdalom és (3) emlõn kívüli fájdalom. A ciklusos mastalgia fiziológiai emlõmegnagyobbodásból ered, amit a menstruációs ciklus luteális fázisa során bekövetkezõ ösztrogénfüggõ érváltozások okoznak. A ciklusos mastalgia a menopauza elõtt álló nõk többségénél elõfordul, de ösztrogénhelyettesítõ terápia hatására a menopauza utáni korban lévõ nõkben (dózisfüggõ hatásként) újra jelentkezhet. A „nem ciklusos mastalgia”, ahogyan neve is sugallja, az emlõk menstruációs ciklustól független mellfájdalomra vonatkozik. A nem ciklusos mastalgiát számos állapot elõidézheti, mint pl. a szklerotizáló adenózis, Tietz-szindróma és – ritkán – az emlõrák. Végül az emlõn kívüli mastalgia olyan mellfájdalom, amely más forrásokból sugárzik a mellbe, például ha a páciens a mellek alapját képezõ izmokból vagy bordákból kisugárzó fájdalmat érez. A találmány szerinti gyógyászati készítmények és gélek további aktív hatóanyaggal együtt „kombinációs terápiában” is alkalmazhatók. Egy következõ szempontnak megfelelõen a találmány tárgyát képezi a találmány szerinti gél vagy oldat alkalmazása olyan gyógyászati termék elõállítására, amely alkalmas a fentebb felsorolt indikációk legalább egyikének kezelésére. Egy következõ szempontnak megfelelõen a találmány tárgyát képezi egy kezelési eljárás.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 7
2
Az egyik megvalósítási mód értelmében az említett eljárás magában foglalja a 4¹OHT rászoruló páciensnek történõ topikus adagolását. A találmány egy következõ szempontjának megfelelõen a találmány szerinti gyógyászati készítményt vagy gélt, az indikáció függvényében, egyik vagy mindkét emlõre vagy hegre alkalmazzuk. A 4¹OHT dózisát szakember állíthatja be. Emlõre történõ alkalmazás esetén a dózis 0,50–3,0 mg/nap/emlõ, elõnyösen 0,60–2,5 mg/nap/emlõ, elõnyösebben 0,75–2,3 mg/nap/emlõ, még elõnyösebben 1,0–2,0 mg/nap/emlõ. Ideális esetben a készítmény (gél) egységdózisa kb. 0,5 grammtól kb. 3,5 grammig terjed, ami a találmány szerinti gél hozzávetõleges farmakokinetikai linearitási tartományát reprezentálja. Azt találtuk, hogy kb. 3,5 gramm felett a páciensek együttmûködési készsége – a farmakokinetikai változékonyság mellett – korlátozó tényezõvé válik. Ezenfelül kb. 0,5 grammnál kisebb dózisnál a farmakokinetika nonlineáris lesz. Még elõnyösebben a gél egységdózisa kb. 0,75 grammnál nagyobb vagy akár kb. 1 grammnál nagyobb. Heg esetében a dózis 0,25–3,0 mg/cm2, elõnyösen 0,5–2,5 mg/cm2, még elõnyösebben 1,0–2,0 mg/cm2. A találmány szerinti gyógyászati készítmények és eljárások különösen elõnyösek páciensek, elsõsorban nõk számára, mivel – különösen nagyobb dózisok esetén – könnyen és reprodukálhatóan elfogadtathatók. Nagyobb dózisokon a 4¹OHT 1 mg vagy nagyobb, elõnyösen 2 mg vagy nagyobb dózisait értjük. A 4¹OHT nagyobb dózisait illetõen helyesebb a páciensnek adagolt gél tényleges mennyisége kifejezés, függetlenül az alkalmazás során érintett bõrfelület méretétõl (pl. mell mérete). Más szavakkal, a páciens együttmûködési készsége nem függ a kezelt bõrfelület méretétõl (pl. a mell vagy a heg méretétõl). Ezzel szemben egyéb, kisebb töménységû készítmények esetén a páciensnek ténylegesen beadni kívánt dózis függhet az adagolásra alkalmazott bõrfelülettõl, így kockáztathatja a megfelelõ együttmûködési készséget. A találmány egy másik szempontjának megfelelõen eljárást tárunk fel a találmány szerinti gyógyászati készítmény vagy gél elõállítására. Az egyik szempontnak megfelelõen az eljárás magában foglalja egy olyan elegy elõállításának lépését, amely tartalmaz legalább egy 2–6 szénatomos alkoholt és legalább egy penetrációfokozót. Egy másik szempont szerint az említett eljárás magában foglalja a 4¹OHT kívánt mennyiségben történõ hozzáadásának és elegyítésének lépését. Egy következõ szempont szerint az említett eljárás magában foglalja legalább egy gélesítõanyag hozzáadásának és elegyítésének lépését. Egy másik szempontnak megfelelõen az említett eljárás magában foglalja legalább egy vizes hordozó hozzáadásának és elegyítésének lépését. Egy következõ szempont szerint az említett eljárás magában foglalja a következõ lépéseket: – legalább egy 2–6 szénatomos alkoholt és legalább egy penetrációfokozót tartalmazó elegy elõállítása;
1
HU 005 221 T2
– 4¹OHT kívánt mennyiségben történõ hozzáadása és elegyítése; – legalább egy gélesítõanyag hozzáadása és ismételt elegyítés; – legalább egy vizes hordozó hozzáadása és ismételt elegyítés. Szakember számára az ilyen lépések és a megfelelõ technikák ismertek, így nem okoz gondot az említett eljárás végrehajtása. A találmány elõnyei a következõ példák alapján nyilvánvalók lesznek. E példákat pusztán szemléltetési célból mutatjuk be, és nem értelmezhetõk a találmány oltalmi körének korlátozásaként.
A találmány gyakorlati kivitelezése során, hacsak másképpen nem jelezzük, szakember számára ismert, szokásos gyógyszerészeti és gyógyászati technikákat alkalmazunk. 5 Példák Az 57 mg vagy 114 mg 4¹OHT¹t tartalmazó készítmények nem tartoznak a találmány igényelt oltalmi köréhez. 10
1. példa: Gyógyászati készítmények (gélek) elõállítása Különbözõ gyógyászati készítményeket állítottunk elõ:
Összetevõ
Mennyiség (100 g gélre) 57 mg 4¹OHT-gél (0,057% 4¹OHT)
4-Hidroxi-tamoxifen Abszolút etanol, EP¹USP
2
0,057 g
114 mg 4¹OHT-gél (0,114% 4¹OHT)
0,114 g
228 mg 4¹OHT-gél (0,228% 4¹OHT)
0,228 g
66,5 g
66,5 g
66,5 g
Izopropil-mirisztát, EP¹USP
1,g
1,g
1,g
Hidroxi-propil-cellulóz, EP¹USP
1,5 g
1,5 g
1,5 g
Foszfátpuffer (pH=7, 1:4 hígítás)
100 g¹hoz elégséges mennyiségben
100 g¹hoz elégséges mennyiségben
100 g¹hoz elégséges mennyiségben
EP: Európai Gyógyszerkönyv; USP: Egyesült Államok Gyógyszerkönyve
A 4¹OHT¹t tartalmazó készítményeket többlépcsõs elegyítési eljárással állítottuk elõ. Általánosságban: a penetrációfokozót (esetünkben izopropil-mirisztátot) és az alkoholt (esetünkben etanolt) elegyítjük; majd az elegyhez kívánt mennyiségben 4¹OHT¹t adunk, s ezt hidroxi-propil-cellulózzal (Klucel HF) elegyítjük. Az eljárás végén a készítményt összekeverjük a vizes hordozóval (esetünkben pufferelt vizes oldattal). A kész terméket turbószivattyúval tartály/zárófedél rendszerbe töltöttük. Mivel a hatóanyagot tartalmazó termék fényérzékeny, a hatóanyaggal végzett lépéseket inaktinikus („inactinic”: a fényérzékeny fotópapírt nem károsító) fénnyel történõ megvilágítás mellett hajtjuk végre. – Vizes foszfátpuffer (pH=7) elõállítása: Vizes puffer (pH=7) 1000 grammos tételéhez kimérünk 0,85 g KH2PO4¹ot és 3,46 g Na2HPO4¹ot, és ezeket 1000 g tisztított vízzel hígítjuk. Az oldatot hordozható keverõben legalább 10 percig keverjük. – Ellenõrizzük, hogy a primer keverõedényben elvégzésre kerültek¹e a megfelelõ tisztítási mûveletek. – Az alkoholt 800 mbar vákuumban, keverés mellõzésével a keverõedénybe töltjük. – A keverõedénybe izopropil-mirisztátot töltünk. Az excipienstartályt alkohollal kiöblítjük. – Az inaktinikus megvilágítást bekapcsoljuk, a szobavilágítást lekapcsoljuk. – A 4¹OHT¹t betöltjük a keverõedénybe, és a tartályt alkohollal kiöblítjük.
35
40
45
50
55
60 8
– Az oldatot a turbina 2000¹es percenkénti fordulatszáma és a kaparókés 40¹es percenkénti fordulatszáma mellett 20 percig keverjük. – A keverõedénybe 800 mbar vákuumban hidroxipropil-cellulózt (Klucel HF) töltünk. A mûvelet végén a turbinát leállítjuk. – Az anyagot 20 percig keverjük a következõ, váltakozó üzemmód alkalmazásával: – Turbina-fordulatszám: 20 másodpercig percenként 2000, 20 másodpercig percenként 600. – Kaparókés: 40¹es percenkénti fordulatszám. – A mûvelet végén a turbinát leállítjuk. – A keverõtartályban fokozatosan 100 mbar vákuumot alakítunk ki: – 1. lépés: 250 mbar – 2. lépés: 150 mbar – 3. lépés: 100 mbar – A 100 mbar vákuumot két percig fenntartjuk, miközben a kaparókés fordulatszáma percenként 40. A terméket 10 percig 40¹es percenkénti kaparókésfordulatszámmal keverjük. A mûvelet végén a kaparókést leállítjuk. – A gélt csapolóturbinával (további levegõ bejutásának megakadályozása érdekében) fedéllel ellátott rozsdamentes acél tartályba juttatjuk át. –A mintavételt az átjuttatás közben végezzük. Az így létrehozott gél stabil, színtelen, és átlátszótól enyhén opálosig terjedõ megjelenésû.
1
HU 005 221 T2
2. példa: In vitro felszívódási vizsgálatok Anyagok és módszerek 4-OHT-gélek A fentebb leírt gyógyászati készítmények elõállítása során radioaktívan jelölt (3H) 4¹OHT¹t alkalmaztunk. 0,057%, 0,114% és 0,228% 4¹OHT-koncentrációjú készítményeket (géleket) állítottunk elõ. In vitro bõrön keresztüli felszívódás Alapelv Az in vitro bõrön keresztüli felszívódás kvantitatív vizsgálatát dermatommal készített, statikus diffúziós cellába (Franz-cella) helyezett humán hasi biopsziákon végeztük. A Franz-cella lehetõvé teszi a dermisz „életben tartó” folyadékkal (receptorfolyadékkal) történõ érintkeztetését, mely folyadékban a bõrön keresztüli abszorpció mennyiségét kívánjuk meghatározni. Cella A bõrbiopsziát a cella két része között vízszintesen tartjuk, miáltal az két rekeszt határol: – a bõr felsõ oldala felett elhelyezkedõ, üveghengerbõl álló epidermális rekesz, amely pontosan meghatározott területtel (1,77 cm2) bír; – a bõr alsó felszínéhez illesztett dermális rekesz, amely – oldalsó gyûjtõnyílással ellátott – rögzített térfogatú tartályt tartalmaz. A két elem kapoccsal van egymáshoz rögzítve. Az alsó (dermális) rekeszt folyadékkal – 15 g/l szarvasmarha-szérumalbuminnal kiegészített, 9 g/l koncentrációjú nátrium-klorid-oldattal – töltjük fel. Az egyes idõpontokban az „életben tartó” folyadékot az oldalsó gyûjtõnyíláson át teljes egészében lecsapoljuk, majd friss folyadékkal helyettesítjük. A cella alsó részét 37 °C¹on termosztáljuk. A receptorfolyadékban a hõmérséklet és az anyagösszetétel homogenitását mágneskeverõvel végzett keveréssel tartjuk fenn. A felsõ rész (epidermális rekesz) a külvilág felé nyitott, szabaddá téve ezáltal az epidermális felület laboratóriumi levegõvel történõ érintkezését. Humán dermális bõrbiopsziák készítése dermatommal Ezek a minták fehér donorokból plasztikai mûtét során kimetszett humán hasi bõrbõl származnak. A bõrt felhasználásig –20 °C¹on tartjuk. A letapadt szubdermális zsírt szikével eltávolítjuk, és a bõrt dermatommal kb. 0,5 mm vastagságúra alakítjuk. Mindegyik tesztelt készítményre és mindegyik térfogatra 12 Franz-cellát
Készítmény Dózis/térfogat
2
állítottunk be, és a 12 cella között egyenlõen három különbözõ donorból származó bõrmintákat osztunk szét. Általános protokoll A Franz-cellákat rendszerint a vizsgálni kívánt készítmény felvitele elõtti napon helyezzük üzembe. Az epidermális rekesz a laboratórium légkörével érintkezik, míg a dermális rekeszt 37 °C¹on termosztáljuk, és a bõrt az albuminnal kiegészített fiziológiás szérummal 10 kb. 17 óra hosszat érintkeztetjük. A gél kívánt mennyiségét (5 ml, 10 ml vagy 20 ml) mikropipettával visszük fel az üveghenger által határolt teljes epidermiszfelületre. A dermális rekeszben lévõ folyadékból a mintavételt a 24. órában, az oldalsó gyûj15 tõnyíláson keresztül végezzük. 5
Radioaktivitási mérések A detektálást Packard-tricarb 2900 TR típusú részecskeszámláló alkalmazásával, folyadékszcintillá20 ciós módszerrel végezzük. Radioaktív minták készítése A diffúziós cellák alsó rekeszébõl vett receptorfolyadék-mintákat közvetlenül 15 ml folyadékszcintillá25 ciós koktélba (Picofluor 40R, Packard) juttatjuk, és mérjük radioaktivitásukat. Radioaktivitási mérések A mérési sebességet – a kioltás vonatkozásában – 30 külsõ kalibrációs módszerrel korrigáljuk, hogy az egyes minták valós aktivitásáról számot adó dezintegráció/perc (dpm) értéket kapjunk. A háttérértéket minden minta esetében cpm-ben vonjuk le. Mindegyik szcintillációs folyadékra specifikus kioltási görbét készítünk. Az eredményeket a mintákban talált anyag felvitt 35 anyagra vonatkoztatott tömegeként vagy százalékaként adjuk meg, amit a megfelelõen hígított kalibrációs oldatok mérési sebessége alapján határoztunk meg. 40
Protokoll A készítmény adott 4¹OHT-koncentrációjára és a bõrre felvitt készítmény adott térfogatára vonatkozó átlageredményeket adunk meg, amelyek 11–12 kísérleti mérés átlaga ±szórás értékeknek felelnek meg.
45 Eredmények 4-OHT Franz-cellákban in vitro mért penetrációja A receptorfolyadékban 24 óra elteltével lévõ 4¹OHT mennyiségének átlag ±szórás értékei:
Az alkalmazott dózis %¹a átlag
szórás
Mennyiség (ng) átlag
szórás
57 mg/5 ml
0,146
0,068
3,154
1,442
57 mg/10 ml
0,352
0,224
15,900
10,170
57 mg/20 ml
0,788
0,371
74,312
35,012
0,249
0,244
10,491
10,802
114 mg/5 ml
9
1
HU 005 221 T2
2
Táblázat (folytatás) Készítmény Dózis/térfogat
Az alkalmazott dózis %¹a
Mennyiség (ng)
átlag
szórás
átlag
szórás
114 mg/10 ml
0,382
0,255
34,105
23,587
114 mg/20 ml
0,995
0,762
185,592
144,420
228 mg/5 ml
0,258
0,170
20,300
13,908
228 mg/10 ml
0,313
0,180
56,048
33,006
228 mg/20 ml
0,908
0,603
339,058
224,372
Például a fenti táblázatban „114 mg/10 ml” azt jelenti, hogy 1,77 cm¹es bõrfelületre 10 ml gélkészítményt viszünk fel, mely gélkészítmény 100 g gélre vonatkoztatva 114 mg 4¹OHT¹t tartalmaz (0,114% 4¹OHT). A fenti eredmények azt mutatják, hogy a felszívódott 4¹OHT mennyisége – ugyanazon mennyiségû 4¹OHT felvitele esetén – sokkal jobban kontrollálható a 0,114%¹os, illetve 0,228%¹os készítménnyel, mint a 0,057%-ossal. A 0,057%¹os készítmény esetében a felvitt térfogat négyszeres növelése (5 ml-rõl 20 ml¹re) a felszívódási százalékot váratlanul ötszörösére növelte. Ez a 4¹OHT felszívódott mennyiségét illetõen 23,5-szeres növekedést eredményez, annak ellenére, hogy a 4¹OHT felvitt mennyisége csak négyszeresére nõtt (a felvitt térfogat 5 ml-rõl 20 ml¹re történõ növelése). Más szavakkal, a 4¹OHT felvitt mennyiségének négyszeres növelése a tényleges felszívódott mennyiség 23,5-szeres növekedését eredményezte. Következésképpen, a 0,057% koncentrációjú készítmény esetében a felszívódott 4¹OHT mennyisége nagy változékonyságot mutat, és a felszívódás nem lineáris a felvitt térfogattal. Ez a hatás, meglepõ módon, csökkent a 0,114%¹os és 0,228%¹os készítmény alkalmazásakor. Például a 0,228%¹os készítmény felvitt térfogatának négyszeres növelése (5 ml-rõl 20 ml¹re) a 4¹OHT felszívódási százalékát kisebb mértékben növeli, és a 4¹OHT felszívódott mennyiségének növekedése csupán 16,6-szeres. Ez a tulajdonság különösen elõnyös, ha a találmány szerinti készítmények alkalmazása emlõkre javallott. A fentebb leírt kísérlet eredményei azt mutatják, hogy a 4¹OHT felszívódott mennyisége a 0,114% és 0,228% koncentrációjú készítmények esetében kevésbé változik a felvitt térfogat függvényében, mint a 0,057%¹os készítmény esetében. A fenti kísérletek mindegyikét azonos területû bõrfelületen (1,77 cm2) végeztük, így ez a protokoll (a felvitt gél mennyiségének változtatása azonos méretû bõrfelületen) annak hatását tükrözi, ha ugyanazon gélmennyiséget különbözõ méretû bõrfelületekre vinnénk fel. Pontosan ez a helyzet, ha a készítményeket emlõ bõrére visszük fel. A találmány szerinti készítmények elõnyösen a páciens jobb együttmûködési készségét eredményezik: azonos alkalmazandó terápiás dózisok (nagyobb dózisok) esetén a 0,228%¹os és 0,114%¹os készítmények-
kel a készítmény (gél) alkalmazandó mennyisége csök15 ken, ami a kétnaponkénti alkalmazás helyett naponkénti alkalmazást igényel. A várakozásoknak megfelelõen látható, hogy a 4¹OHT ugyanazon mennyiségének felvitele (10 ml 0,114%¹os készítmény vagy 5 ml 0,228%¹os készítmény alkalmazása) hasonló mennyiségû 4¹OHT 20 felszívódását eredményezi (34±24, illetve 20±14; p>0,05; Mann Whitney). Mindazonáltal a 0,057%¹os készítmény nagyobb térfogatával összefüggõ, fentebb említett, nem lineárisan fokozódott abszorpciót illetõen, a 4¹OHT azonos mennyiségének felvitele (20 ml 25 0,057%¹os vagy 10 ml 0,114%¹os készítmény alkalmazásával) szignifikánsan eltérõ mennyiségû 4¹OHT felszívódását eredményezi (74±35, illetve 34±24; p=0,004, Mann Whitney). Hasonlóan ha a 4¹OHT azonos mennyiségét 20 ml 0,057%¹os készítmény, illetve 30 5 ml 0,228%¹os készítmény alkalmazásával visszük fel, a felszívódott 4¹OHT mennyisége ugyancsak szignifikáns eltérést mutat (74±35, illetve 20±14; p=0,001, Mann Whitney). Ennek megfelelõen látható, hogy a kisebb mellû páciensek, akiknek a 0,057%¹os készítmény 35 vastag rétegben történõ alkalmazása van elõírva (ami a Franz-cella 1,77 cm2-ére 20 ml készítménynek felel meg), túladagolást szenvednek az ugyanazon mennyiségû/térfogatú készítményt nagyobb bõrfelületre alkalmazó páciensekhez viszonyítva. Ilyenformán a kisebb 40 mellû páciensek számára elõnyös a találmány szerinti készítmények alkalmazása, mivel azok jobb együttmûködési készséget biztosítanak. 2. példa: In vivo felszívódási vizsgálatok Protokoll A következõkben leírásra kerülõ vizsgálatok a 4¹OHT különbözõ dózisaival 32, szabályos menstruációs ciklusú, egészséges nõ bevonásával végzett nyílt („open label”) vizsgálatok. A nõket véletlenszerûen a 50 következõ dózisokat alkalmazó csoportokba soroltuk be: napi 1 mg 4¹OHT (A és B csoport), napi 2 mg 4¹OHT (C csoport) és napi 4 mg 4¹OHT (D csoport). A kísérleti személyek a megadott dózisokat 21 egymást követõ napon reggelente vitték fel melleikre. 55 A 4¹OHT¹t – az 1. példában leírtak szerint elõállított – 0,228 m/m%¹os vizes-alkoholos gélként formulált készítményben [napi 4¹OHT-dózisok: 1 mg (B csoport) és 4 mg (D csoport)], illetve 0,057 m/m%¹os vizes-alkoholos gélként formulált készítményben [napi 4¹OHT-dózi60 sok: 1 mg (A csoport) és 2 mg (C csoport)] vizsgáltuk. 45
10
1
HU 005 221 T2
Az utolsó kezelés napján (21. nap) értékeltük a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idõt (tmax.), a maximális plazmakoncentrációt (Cmax.), a plazmakoncentráció vs. idõ (24. óráig, illetve az utolsó mérhetõ plazmakoncentrációig eltelt idõ) görbe alatti területet (AUC0–24, illetve AUCtlast), és végtelenig extrapoláltuk (AUC0–¥). Eredmények A 4¹OHT 1 mg, 2 mg és 4 mg dózisainak többszöri alkalmazását követõen a 14. és 20. nap között állandósult állapot alakult ki.
Csoport
2
Az utolsó dózis utáni maximális koncentráció az 1 mg (0,057%¹os gél), 1 mg (0,228%¹os gél), 2 mg (0,057%¹os gél) és 4 mg (0,228%¹os gél) dózissal kezelt csoportoknál átlagosan 12,8, 6,0, 11,8, illetve 5 3,5 óra elteltével jelentkezett. Mindazonáltal az egyéni t max. -értékek rendkívül változóak voltak, és 0¹tól 24 óráig terjedtek. A tmax.-értékek nagy változékonysága a koncentráció-idõ profilok laposságát tükrözik (egyértelmû csúcskoncentrációk hiánya). 10 A következõ táblázatokban C max. (pg/ml) és AUC0–24 (pg·óra/ml) értékeket mutatunk be.
A
B
C
D
1 mg 4¹OHT 0,057% gél=1,76 g gél
1 mg 4¹OHT 0,228% gél=0,44 g gél
2 mg 4¹OHT 0,057% gél=3,5 g gél
4 mg 4¹OHT 0,228% gél=0,44 g gél
Cmax.
35±22
20±9
52±32
149±99
AUC0–24
619±466
383±177
998±653
2810±1850
0,057% gél=0,057% 4¹OHT¹t tartalmazó gél 0,228% gél=0,228% 4¹OHT¹t tartalmazó gél
A fenti eredményekhez a következõ magyarázatok fûzhetõk: – A 4¹OHT felszívódása [melyet a görbe alatti terület (AUC) reprezentál] a 2 mg¹os és 4 mg¹os dózis vonatkozásában dózisarányos, figyelembe véve a variabilitást (lásd a C csoport, illetve a D csoport eredményeit). Mivel a 0,057%¹os gél esetében a gél túl nagy mennyisége miatt (7 g mindkét mellre) nem lehetséges a 4 mg¹os napi dózist napi egyszeri felvitellel biztosítani, a 0,228%¹os gél alkalmazásával elõnyösen biztosítható a megfelelõ gélmennyiség és a megfelelõ felszívódás (2810 pg·óra/ml; D csoport), amely hasonló a kisebb töménységû gél elméleti felszívódásához (2998 pg·óra/ml, a C csoportra jellemzõ felszívódás kétszerese); ez összhangban van a fenti in vitro eredményekkel, s azt mutatja, hogy megfelelõ gélmennyiség (10 ml és 5 ml) esetén az egyes gélekkel hasonló 4¹OHT-felszívódás érhetõ el (a felszívódás arányos a dózissal); – Bár a fentiek szerint dózisarányosságot figyeltünk meg, a 0,228%¹os gél esetében az 1 mg és 4 mg 4¹OHT-dózisok között, váratlan módon, nem tapasztaltunk linearitást (2810 pg·óra/ml osztva 4¹gyel ¹383 pg·óra/ml; lásd a B csoportra, illetve a D csoportra kapott eredményeket: bár a D csoport esetében a dózis négyszerese a B csoporténak, a D csoportra jellemzõ felszívódás nem négyszerese a B csoportra jellemzõ felszívódásnak); ez összhangban van a gélmennyiség felszívódásra gyakorolt hatását mutató in vitro adatokkal, ami azt bizonyítja, hogy a gél túl nagy mennyiségei nem lineáris módon befolyásolják a felszívódást. Mindazonáltal esetünkben a mellekre felvitt gél mennyisége nem túlzott, így ezek az
30
35
40
45
in vivo adatok meglepõ eredményeket reprezentálnak, hiszen nagyon kis gélmennyiségekrõl (0,44 g) van szó; – A fenti eredményekbõl az a következtetés vonható le, hogy az abszorpció nem hasonlítható össze egy körülhatárolt területre (a mellre) felvitt kétféle gél (0,057% és 0,228%) ugyanazon (1 mg) terápiás dózisai vonatkozásában; ez azt jelenti, hogy az 1 cm2¹re jutó gélmennyiség négyszeres növelése szignifikánsan növeli a felszívódást, ami meglepõ és teljes mértékben váratlan volt, mivel egy nagyon hasonló – de a 4¹OHT helyett tesztoszteront tartalmazó – gél esetében éppen ellenkezõ eredmények adódtak: e tesztoszterongél adott dózisának egy helyre, illetve négy helyre történõ felvitele (ami az 1 cm2¹re jutó gélmennyiség négyszeres változását eredményezte) nem befolyásolta szignifikánsan a tesztoszteronfelszívódást [Wang, C. és munkatársai: „Pharmacokinetics of Transdermal testosterone gel in hypogonadal men: application of gel at one site versus four sites: a general clinical research center study” The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 85(3), 964–969 (2000)].
50 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Gyógyászati készítmény, amely tartalmazza a 55 következõ komponenseket: – 0,205–0,950% mennyiségben 4¹hidroxi-tamoxifent, – 50–75% mennyiségben legalább egy 2–6 szénatomos alkoholt, – 0,1–5,0% mennyiségben legalább egy gélesítõa60 nyagot, 11
1
HU 005 221 T2
– 0,1–5,0% mennyiségben legalább egy penetrációfokozót, – 20–50% mennyiségben vizes hordozót, ahol a százalékértékek (%) tömegszázalék-értékek. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely tartalmazza a következõ komponenseket: – 0,220–0,350%, elõnyösen körülbelül 0,228% mennyiségben 4¹hidroxi-tamoxifent, – 60–75% mennyiségben etanolt, – 0,5–1,5% mennyiségben hidroxi-propil-cellulózt, – 0,4–2,0% mennyiségben izopropil-mirisztátot, – 20–40% mennyiségben foszfátpuffert, ahol a százalékértékek (%) tömegszázalék-értékek. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az említett 2–6 szénatomos alkohol a következõkbõl álló csoportból van kiválasztva: etanol, propán-1¹ol és propán-2¹ol és ezek keverékei. 4. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol az említett gélesítõanyag a következõkbõl álló csoportból van kiválasztva: akrilsavalapú polimerek, cellulózok és ezek keverékei. 5. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol az említett gélesítõanyag tartalmaz legalább egy gélesítõanyagot, amely a következõkbõl álló csoportból van kiválasztva: karboxi-metilcellulózok, hidroxi-propil-cellulózok, hidroxi-etil-cellulózok, etil-cellulózok, hidroxi-metil-cellulózok, hidroxipropil-metil-cellulózok és ezek keverékei. 6. Az 1–5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely tartalmaz izopropil-mirisztátot. 7. Az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol a vizes hordozó tartalmaz legalább egy bázist, amely elõnyösen a következõkbõl álló csoportból van kiválasztva: trietanol-amin, nátriumhidroxid, ammónium-hidroxid, kálium-hidroxid, arginin, amino-metil-propanol, trometamin és ezek keverékei.
5
10
15
20
25
30
35
2
8. Az 1–7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol az említett vizes hordozó tartalmaz legalább egy puffert, amely elõnyösen a következõkbõl álló csoportból van kiválasztva: citrátpuffer, trismaleát-puffer, foszfátpufferek és ezek keverékei. 9. Az 1–8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amelynek pH¹ja 7,5–10,0. 10. Gél, amely alkalmas transzdermális vagy transzkután bejuttatásra, és amely tartalmaz egy 1–9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítményt. 11. Dóziscsomag, egységdóziscsomag vagy többszörös dóziscsomag, amely tartalmaz egy 1–9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítményt vagy egy 10. igénypont szerinti gélt. 12. Adagoló, pl. kézipumpával ellátva, amely tartalmaz egy 1–9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítményt vagy egy 10. igénypont szerinti gélt. 13. Eljárás 1–9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény vagy 10. igénypont szerinti gél elõállítására, amely magában foglalja a következõ lépéseket: – legalább egy 2–6 szénatomos alkoholt és legalább egy penetrációfokozót tartalmazó elegy elõállítása; – 4¹hidroxi-tamoxifen kívánt mennyiségben történõ hozzáadása és elegyítés; – legalább egy gélesítõanyag hozzáadása és ismételt elegyítés; – legalább egy vizes hordozó hozzáadása és ismételt elegyítés. 14. Az 1–9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény vagy a 10. igénypont szerinti gél jóindulatú emlõbetegségek, hegek és keloidok, gynecomastia, emlõrák, mastalgia, valamint a denz emlõszövetet involváló állapotok kezelésére és/vagy megelõzésére történõ alkalmazásra.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
