!HU000004645T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 004 645
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 781830 (22) A bejelentés napja: 2003. 11. 06. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20030781830 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1560819 A1 2004. 05. 27. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1560819 B1 2008. 10. 08.
(51) Int. Cl.: C07D 311/80 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 04043946 PCT/US 03/035599
(30) Elsõbbségi adatok: 425543 P 2002. 11. 12. 435027 P 2002. 12. 20.
(73) Jogosult: MALLINCKRODT INC., St. Louis, MO 63134 (US)
US US
(72) Feltaláló: DUCHEK, John, R., St. Louis, MO 63128 (US) (54)
(74) Képviselõ: dr. Kiss Ildikó, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Kristályos kannabinoidszármazékok és eljárás kannabinoidok tisztítására
(57) Kivonat
HU 004 645 T2
A D9-tetrahidrokannabinol(THC)-észterek a THC és legalább egy aril-szulfonil-klorid legalább egy tercier amin jelenlétében kialakított reakciótermékét tartalmazzák. A kapott aril-szulfonsav-THC-észterek nagyfokú kristályosságot mutatnak és szobahõmérsékleten,
levegõn stabilak, lehetõvé téve a korlátlan idõtartamú tárolást. Az aril-szulfonsav-THC-észterek tisztítás céljából átkristályosíthatók, majd hidrolízissel visszaalakíthatók tisztított THC¹vé.
A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 004 645 T2
A találmány mûszaki területe A jelen találmány kristályos kannabinoidszármazékokra, és közelebbrõl kannabinoid-aril-szulfonátokra vonatkozik, amelyek kannabinoidvegyületek tisztítására és/vagy tárolására alkalmazhatók. A találmány háttere A természetes kannabinoidok a cannabis biológiailag hatásos komponensei. A kannabinoidok iránti gyógyszerészeti érdekeltség megnövekedett, miután az FDA engedélyezte a D9-tetrahidrokannabinol (THC) alkalmazását számos terápiás célra. Ez az érdekeltség vezetett a szintetikus kannabinoidvegyületek fejlesztéséhez. Általánosságban mind a természetes, mind a szintetikus kannabinoidok nagyon nehezen kezelhetõ molekulák, mivel ezek gyakran kemény, üveges anyagok, és hajlamosak szobahõmérsékleten oxidálódni. A THC nem kristályos, üveges anyag szobahõmérsékleten, és hajlamos átrendezõdni és levegõn oxidálódni. Noha a THC¹t tipikusan sötétben, mélyhûtõben tárolják inert gáz alatt, a tisztaság megõrzése a tárolás során nagyon nehézkes. Ezek a tulajdonságok megnehezítik a kannabinoidok más szintetikus eljárásokban reaktánsként történõ alkalmazását vagy egyéb alkalmazásait is. A kannabinoidok tisztítása is nehézkes a fent említett tulajdonságok miatt. Ezenkívül a kannabinoid keverékekben gyakran megtalálható szennyezõdések többsége is problémás. A tisztítás szokásos módszerei tipikusan HPLC alkalmazásával járnak. Ezek a módszerek kényelmetlenek és drágák, és gyakorlatilag kivihetetlenné teszik a tisztítási eljárás méretnagyítását. Fahrenholtz és munkatársai [Journal of the American Chemical Society 89 (23), 5934–5941 (1967)] részletezik a szintetikus kannabinoid tisztítási módszerét. A fenti irodalmi helyen leírt kannabinoidokat Fahrenholtz-szintézis alkalmazásával szintetizálták. Fentiek miatt fennáll az igény olyan kannabinoidszármazékra, amely könnyen kezelhetõ, tárolás során stabil, jobb eljárással tisztítható, és könnyen visszaalakítható egy kannabinoiddá.
2
A találmány összefoglalása A találmány egyik tárgyát képezik az (A) képletû kannabinoid-aril-szulfonátok, 5
10
15
20
25
30
35
(A) képlet ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése H vagy alkilcsoport; A jelentése telített alkán, alkén, dién, amely hattagú kondenzált gyûrût alkot, vagy egy aromás gyûrû; és Y jelentése alkilcsoporttal szubsztituált benzol. A találmány szerinti kannabinoid-észterek elõállítására alkalmas eljárás során a kannabinoidot legalább egy aril-szulfonil-halogeniddel reagáltatjuk legalább egy bázis jelenlétében. A találmány további tárgya eljárás kannabinoidok tisztítására, amelynek során a kannabinoidot legalább egy aril-szulfonil-halogeniddel észterezve legalább egy bázis jelenlétében (A) képletû kannabinoid-aril-szulfonáttá alakítjuk, a kannabinoid-aril-szulfonátot kristályosítjuk, és a kannabinoid-aril-szulfonátot hidrolizálva visszanyerjük a kannabinoidot. A kannabinoid-aril-szulfonát kristályok átkristályosíthatók a kannabinoid-arilszulfonát tisztítása céljából.
Részletes leírás Eljárást biztosítunk kannabinoidok észterezésére a 40 következõ reakció szerint:
1. reakció ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése H vagy alkilcsoport; A jelentése telített alkán, alkén, dién vagy aromás gyûrû;
Y jelentése alkilcsoporttal szubsztituált benzol, és X jelentése halogenid. 60 2
1
HU 004 645 T2
A szennyezett kannabinoidokat legalább egy arilszulfonil-halogeniddel kezelhetjük legalább egy bázis jelenlétében, hogy a fenolos hidroxicsoportot reakcióba vigyük, és így találmány szerinti aril-szulfonátot állítunk elõ. A bázis hozzáadásának az a célja, hogy az észterezés során képzõdött halogenid savat megkössük. Ezért bármely alkalmas bázis alkalmazható, amely nem zavarja az észterezési reakciót. A rövid szénláncú alkil-aminok, különösen tercier aminok, például trietilamin, nem drága bázisok, amelyek alkalmasak a találmány céljára. Primer és szekunder aminokat is alkalmazhatunk, azonban ezek nemkívánatos reakciókhoz vezethetnek a szulfonil-halogeniddel. Az R5R6R7N képletû aminok elõnyösek, ahol R5, R6 és R7 jelentése jellegzetesen rövid szénláncú alkilcsoport, amely körülbelül 1–körülbelül 6 szénatomot tartalmaz. A szulfonil-halogenid arilcsoportja egy aromás rendszer, amely nem zavarja az észterezési reakciót, és ez egy alkilcsoporttal szubsztituált benzol. Egy elõnyös megvalósítási mód szerint a kannabinoidot, az aril-szulfonil-halogenidet és egy tercier amint egy szerves oldószerben összekeverünk, és szobahõmérsékleten reagáltatjuk, amíg a reakció lejátszódik, jellegzetesen néhány óra alatt. Az oldószer megválasztása nem kritikus, és a megfelelõ oldószerek közé tartoznak – a korlátozás szándéka nélkül – a toluol, metilén-klorid, kloroform és heptán. Egy másik kiviteli mód szerint a reakciót magasabb hõmérsékleten játszathat-
5
10
15
20
25
2
juk le a reakció hatékonyságának befolyásolása nélkül, azonban a reakciósebesség minimális növelésével. Jellegzetesen a hõmérséklet szobahõmérséklettõl 80 °C¹ig terjedõ tartományban van. Ezután az oldószert bármilyen alkalmas eljárással eltávolítjuk, így a kannabinoid-aril-szulfonát-olajat képez, amely azután kristályosítható. A kristályosítás elõsegíthetõ egy oldószer és oltókristályok hozzáadásával, amint az a szakmában jól ismert. Alkalmas oldószerek közé tartoznak – a korlátozás szándéka nélkül – a heptán, hexán, (terc-butil)-metil-éter, n¹pentanol, n¹butanol, izopropanol, izobutanol, etanol, aceton, acetonitril és izopropil-acetát. Elõnyösek az alkoholok, beleértve a metanolt. Általában ennek a nyers kristályos észternek a tisztasága jóval 90% felett van. Az eredetileg meghatározott kannabinoid 70–80%¹a kinyerhetõ az elsõ kristályos hozadékban. Jellegzetesen nagyobb, mint 99%¹os tisztaság is elérhetõ egyetlen átkristályosítással, elõnyösen egy alkoholból, minimális hozamveszteségekkel. (Az összes itt megadott százalék tömeg%¹ot jelent, ellenkezõ értelmû megjegyzés híján.) A kapott kannabinoid-észterek nagyfokú kristályossággal rendelkeznek és stabilak szobahõmérsékleten. Szobahõmérsékleten, levegõ jelenlétében korlátlan ideig tárolhatók. A tiszta kannabinoid visszanyerése céljából ezután a kannabinoid-észtereket lúgos hidrolízissel hidrolizáljuk az alábbi reakció szerint:
2. reakció ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése H vagy alkilcsoport; A jelentése telített alkán, alkén, dién vagy aromás gyûrû, Y jelentése alkilcsoporttal szubsztituált benzol, M jelentése fém, és Z jelentése alkilcsoport, amely jellegzetesen 1–10 szénatomot tartalmaz. A hidrolízist a szakmában ismert bármely módszerrel végezhetjük. Egy elõnyös kiviteli mód szerint a bázis legalább egy alkil-oxid-fémsót tartalmaz legalább
egy alkil-alkoholban. Megfelelõ bázisok közé tartoznak – a korlátozás szándéka nélkül – a kálium-metoxid, ¹etoxid, ¹propoxid, ¹izopropoxid, ¹terc-butoxid és ¹tercpentán-oxid, elõnyösek a tercier alkoxidok. Megfelelõ 55 alkoholok közé tartoznak – a korlátozás szándéka nélkül – a metanol, etanol, n¹propanol, izopropanol, tercbutanol és terc-pentanol, elõnyösek a tercier alkoxidok. Elõnyös ugyanazon alkilcsoport alkalmazása mind az oxidban, mind az alkoholban, hogy a csoportok kicse60 rélõdését megakadályozzuk, például kálium-terc-buto3
1
HU 004 645 T2
xid alkalmazása terc-butanolban, néhány ekvivalens víz hozzáadásával. A reakcióelegy elõnyösen legalább 3 ekvivalens bázist és legalább 4 ekvivalens vizet tartalmaz az alkalmazott kannabinoid 1 ekvivalensére vonatkoztatva. A reakciót elõnyösen legalább 40 °C hõmérsékleten játszatjuk le. A visszanyert kannabinoid tisztasága jellegzetesen meghaladja a 99%¹ot, 85%–95% hozammal. Az alkil-oxidok és alkoholok jellegzetesen 1–körülbelül 6 szénatomos alkilcsoportokat tartalmaznak a gyakorlatban, noha nagyobb szénatomszámú alkilcsoportok is alkalmazhatók. A hidrolízis alkalmas módszere abból áll, hogy a tozilátot egy háromnyakú lombikba helyezzük inert atmoszférában. A lombikot jellegzetesen mágneses keverõvel és elektronikus hõmérséklet-szabályozóval, visszafolyató hûtõvel, inert gáz bevezetõvel és fûtõköpennyel szereljük fel. A lombikba beadagoljuk az ionmentes vizet, majd az alkil-oxidot alkoholban. Az összes alkalmazott oldószert oxigénmentesítjük egy inert gáz átvezetésével. Egyik kiviteli mód szerint a kapott sûrû szuszpenziót ezután legalább 40 °C¹ra melegítjük, hogy a reakciósebességet fokozzuk, és a reakció befejezõdését elõsegítsük. Noha a reakció alacsonyabb hõmérsékleteken is végbemegy, a reakcióelegyet elõnyösen 40 °C–80 °C hõmérsékletre, optimálisan 50 °C–70 °C hõmérsékletre melegítjük, a maximális hõmérsékletet az alkalmazott oldószer forráspontja határozza meg. A reakcióelegyet a kívánt hõmérsékleten tartjuk, amíg a reakció lényegében befejezõdik, jellegzetesen körülbelül 2–12 óra alatt, majd szobahõmérsékletre hûtjük. Ionmentes vizet adunk hozzá, és a reakcióelegyet keverjük. Egy szerves oldószert adunk hozzá, és a kapott elegyet keverjük vagy összerázzuk, választótölcsérbe helyezzük, és szétválasztjuk. A kannabinoid terméket tartalmazó szerves frakciót ezután legalább egy aliquot ionmentes, oxigénmentesített vízzel mossuk. A szerves frakciót ezután jellegzetesen sóoldattal szárítjuk, szûrjük, és vákuumban bepárolva olajat kapunk. A kapott olajat nagyvákuumban desztillálva nagy tisztaságú kannabinoid terméket kapunk. A találmányt a következõ példákkal kívánjuk megvilágítani, a korlátozás szándéka nélkül. 1. példa D9-tetrahidrokannabinol-tozilát szintézise 64,9 g D9-tetrahidrokannabinolt, 292 ml toluolt, 21,7 ml trietil-amint és 41,3 g p¹toluolszulfonil-kloridot adagoltunk egy 1000 ml¹es, háromnyakú gömblombikba nitrogén alatt. A reakcióelegyet szobahõmérsékleten egy éjszakán, körülbelül 16 órán keresztül kevertük. A reakció lefolyását LC¹vel ellenõriztük, és azt találtuk, hogy az teljesen befejezõdött. A reakcióelegyhez 292 ml vizet adtunk, és 20 percen keresztül kevertük. A vizes fázist elkülönítettük, és a toluolos oldatot még kétszer mostuk 292 ml aliquot vízzel. A toluolt 292 ml telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, hogy a vízmentesítést elõsegítsük, és a toluolt ezután vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A száraz toluolos oldatot bepárlóban bepároltuk, így
5
10
15
20
25
30
35
40
2
99,76 g olajat kaptunk. Az olajat egy 500 ml¹es Erlenmeyer-lombikba öntöttük, és hozzáadtunk 150 ml heptánt. Az oldatot egy korábbi kísérletbõl származó néhány kristállyal beoltottuk, és hûtõszekrényben tároltuk egy éjszakán keresztül. A kapott szilárd anyagot leszûrtük. A kristályokat még a szûrõn kétszer mostuk körülbelül 10 ml aliquot hûtött heptánnal. A kristályokat vákuumban 15 percen keresztül szárítottuk a Büchner-tölcsérben, és lemértük. Az enyhén nedves kristályok tömege 65,4 g volt. Szobahõmérsékleten, 23 ’’Hg (77,6 kPa) vákuumban egy éjszakán keresztül történõ szárítás után a kristályok tömege 65,37 g volt. Második hozadékként 6,34 g kristályt kaptunk oly módon, hogy a heptán fõ tömegét elpárologtattuk, és az anyalúgot egy éjszakán át hûtõszekrényben hûtöttük. A kristályokat 440 ml forró metanolban oldottuk reflux alatt. A kristályok könnyen oldódtak 66 °C¹on. A lombikot lassan szobahõmérsékletre hagytuk hûlni, és a kristályosodás 51 °C¹on elkezdõdött. A lombikot ezután közel 0 °C¹ra hûtöttük jeges fürdõben, miközben friss metanolt hûtöttünk mosófolyadékként. A lombikot 0 °C¹on tartottuk 1,5 órán keresztül, majd a szuszpenziót szûrtük. A szilárd anyagot összesen 110 ml hideg metanollal mostuk két részletben. A kristályok nedves tömege 64,09 g volt. A kristályokat 23’’ vákuumban szobahõmérsékleten szárítottuk egy hétvégén keresztül. A száraz kristályok tömege 62,64 g volt. A szabad D9-tetrahidrokannabinoltól eltérõen a tozilátszármazék szobahõmérsékleten stabilnak mutatkozott levegõ jelenlétében, és laboratóriumi megvilágítás mellett. A D9-THC-4-metil-benzolszulfonát (tozilát) kristályokat IR, proton-NMR, C13–NMR és MS eljárásokkal jellemeztük. A tozilát infravörös spektruma konzisztens volt a D9-THC spektrumával, további sávokkal a szerves szulfonát funkcionalitásra. Az NMR-analízis meggyõzõen alátámasztotta a D 9 -THC-4-metilbenzolszulfonát (tozilát) szerkezetet. A tömegspektrum eredmények szerint a fõ komponens moltömege 468 Da, amely konzisztens a D 9 -THC-4-metilbenzolszulfonát (tozilát) molekulatömegével. Ezenkívül az MS/MS fragmentációs minta is konzisztens a fõ komponens mint D9-THC-4-metil-benzolszulfonát (tozilát) azonosításával.
45 2. példa (referencia) D9-tetrahidrokannabinol-benzolszulfonát-kristályokat állítottunk elõ az 1. példában leírtak szerint, benzolszulfonil-kloridot alkalmazva p¹toluolszulfonil-klorid he50 lyett. A kapott kristályok szobahõmérsékleten stabilak voltak levegõ jelenlétében és laboratóriumi megvilágítás mellett. 3. példa (referencia) D9-tetrahidrokannabinol-benzolszulfonát-kristályokat állítottunk elõ az 1. példában leírtak szerint, 4¹metoxi-benzol-szulfonil-kloridot alkalmazva p¹toluolszulfonil-klorid helyett. A kapott kristályok szobahõmérsékleten stabilak voltak levegõ jelenlétében és laboratóriumi 60 megvilágítás mellett. 55
4
1
HU 004 645 T2
4. példa (referencia) D9-tetrahidrokannabinol-benzolszulfonát-kristályokat állítottunk elõ az 1. példában leírtak szerint, 4¹bróm-benzolszulfonil-kloridot alkalmazva p¹toluolszulfonil-klorid helyett. A kapott kristályok szobahõmérsékleten stabilak voltak levegõ jelenlétében és laboratóriumi megvilágítás mellett. 5. példa (referencia) D9-tetrahidrokannabinol-benzolszulfonát-kristályokat állítottunk elõ az 1. példában leírtak szerint, 4¹klórbenzolszulfonil-kloridot alkalmazva p¹toluolszulfonilklorid helyett. A kapott kristályok szobahõmérsékleten stabilak voltak levegõ jelenlétében és laboratóriumi megvilágítás mellett. 6. példa (referencia) D9-tetrahidrokannabinol-benzolszulfonát-kristályokat állítottunk elõ az 1. példában leírtak szerint, 2¹nitrobenzolszulfonil-kloridot alkalmazva p¹toluolszulfonilklorid helyett. A kapott kristályok szobahõmérsékleten stabilak voltak levegõ jelenlétében és laboratóriumi megvilágítás mellett. 7. példa (referencia) D9-tetrahidrokannabinol-benzolszulfonát-kristályokat állítottunk elõ az 1. példában leírtak szerint, 3¹nitrobenzolszulfonil-kloridot alkalmazva p¹toluolszulfonilklorid helyett. A kapott kristályok szobahõmérsékleten stabilak voltak levegõ jelenlétében és laboratóriumi megvilágítás mellett. 8. példa (referencia) D9-tetrahidrokannabinol-4-nitro-benzolszulfonátot állítottunk elõ az 1. példában leírtak szerint, 4¹nitrobenzolszulfonil-klorid alkalmazásával p¹toluolszulfonilklorid helyett, azzal az eltéréssel, hogy a kapott olaj nem kristályosodott. 9. példa (referencia) D9-tetrahidrokannabinol-4-nitro-benzolszulfonátot állítottunk elõ az 1. példában leírtak szerint, 1¹naftilszulfonil-klorid alkalmazásával p¹toluolszulfonil-klorid helyett, azzal az eltéréssel, hogy a kapott olaj nem kristályosodott. 10. példa (referencia) D9-tetrahidrokannabinol-4-nitro-benzolszulfonátot állítottunk elõ az 1. példában leírtak szerint, 2¹naftilszulfonil-klorid alkalmazásával p¹toluolszulfonil-klorid helyett, azzal az eltéréssel, hogy a kapott olaj nem kristályosodott. 11. példa D8-tetrahidrokannabinol-4-metil-benzolszulfonátkristályokat állítottunk elõ az 1. példában leírtak szerint, D8-tetrahidrokannabinol alkalmazásával D9-tetrahidrokannabinol helyett. A kapott kristályok szobahõmérsékleten stabilak voltak levegõ jelenlétében és laboratóriumi megvilágítás mellett.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
12. példa Kannabinol-4-metil-benzolszulfonát kristályokat állítottunk elõ az 1. példában leírtak szerint, kannabinol alkalmazásával D9-tetrahidrokannabinol helyett. A kapott kristályok szobahõmérsékleten stabilak voltak levegõ jelenlétében és laboratóriumi megvilágítás mellett. 13. példa D9-tetrahidrokannabinol-tozilát hidrolízise szabad D9-tetrahidrokannabinollá 25 g tisztított D 9 -tetrahidrokannabinol-4-metilbenzolszulfonátot (tozilát), amely vizsgálatok szerint 99+% tisztaságú volt, 500 ml¹es háromnyakú gömblombikba helyeztünk nitrogén alatt. A lombik mágneses keverõvel, elektronikus hõmérséklet-szabályozóval, visszafolyató hûtõvel, nitrogénbevezetõvel és fûtõköpennyel volt ellátva. Az összes alkalmazott oldószert oxigénmentesítettük oly módon, hogy alkalmazás elõtt 15 percen keresztül N2¹t buborékoltattunk át rajta. 3,9 ml ionmentes vizet, majd 162,5 ml 1 mol/l kálium-butoxidot terc-butanolban (1. megjegyzés) adagoltunk a lombikba. A kapott sûrû szuszpenziót 65 °C¹on melegítettük. A reakció enyhén exoterm, a hõmérséklet 70,1 °C¹ra emelkedett, azonban gyorsan visszaállt 65 °C¹ra. A reakcióelegyet 65 °C¹on tartottuk 5 órán keresztül, majd szobahõmérsékletre hûtöttük. A reakcióelegyhez 250 ml vizet adtunk, és 1,0 órán keresztül kevertük. Várható, hogy ezzel elbontjuk a reakcióban keletkezett kis mennyiségû terc-butil-tozilátot. Ezután hozzáadtunk 250 ml heptánt. Az elegyet néhány percen keresztül kevertük, majd egy választótölcsérbe (1000 ml) vittük át, és szétválasztottuk. (Kis mennyiségû vizet adhatunk hozzá, ha egy kevés, tercbutanolból álló harmadik fázist figyelünk meg). A kannabinoid terméket tartalmazó heptános oldatot még kétszer mostuk 250 ml aliquot ionmentes, oxigénmentesített vízzel. Az elsõ mosás pH¹ja 14, a második mosás pH¹ja 9, és a harmadik mosás pH¹ja 8 volt. Elõzetes szárítást végeztünk oly módon, hogy a heptános oldatot 250 ml telített nátrium-klorid-oldattal mostuk. A heptános oldatot ezután vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk. Az oldatot szûrtük, és vákuumban bepároltuk, 16,68 g olajat kaptunk. Az olajat <2 mmHg nagyvákuumban desztilláltuk körülbelül 200–220 °C¹on. Közel színtelen, üveges anyagot kaptunk, amelynek tömege 15,41 g, és a hozam 88% volt. A termék LC analízis szerint >99,9 terület%-ban D9tetrahidrokannabinolnak bizonyult. Egy vásárolt, standard anyaggal összehasonlítva 104% tisztaságot mutatott. A terméket gondosan vedrük fénytõl és oxigéntõl, és mélyhûtõben tároltuk, hogy ez a tisztaság megmaradjon. A találmány oltalmi körét nem szándékozzuk az ismertetett specifikus kiviteli módokra korlátozni. Az oltalmi kört az alábbi igénypontok és azok ekvivalensei határozzák meg.
1
HU 004 645 T2
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (A) képletû kannabinoid-észterek 5
10
15 (A) képlet ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése H vagy alkilcsoport; A jelentése telített alkán, alkén, dién vagy aromás gyûrû; és Y jelentése alkilcsoporttal szubsztituált benzol. 2. Eljárás kannabinoidok tisztítására, amelynek során: a kannabinoidot legalább egy aril-szulfonil-halogeniddel észterezve legalább egy bázis jelenlétében (A) képletû kannabinoid-aril-szulfonáttá alakítjuk,
20
25
30
35
(A) képlet ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése H vagy alkilcsoport; A jelentése telített alkán, alkén, dién vagy aromás gyûrû; és
40
2
Y jelentése alkilcsoporttal szubsztituált benzol; és a kannabinoid-aril-szulfonátot kristályosítjuk, majd a kannabinoid-aril-szulfonátot hidrolizálva visszanyerjük a kannabinoidot. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, ahol a kannabinoid-aril-szulfonát kristályosítása során legalább egy oldószert és legalább egy oltókristályt is adagolunk. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, ahol a legalább egy oldószert metanol, heptán, hexán, (terc-butil)-metil-éter, n¹pentanol, n¹butanol, izopropanol, izobutanol, etanol, aceton, acetonitril és izopropil-acetát csoportjából választjuk. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, amelynek során továbbá a kannabinoid-aril-szulfonátot átkristályosítva a kannabinoid-aril-szulfonátot tisztítjuk. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás, ahol a kannabinoid a cannabis természetben elõforduló komponense. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás, ahol a legalább egy bázis legalább egy tercier amin. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, ahol a legalább egy tercier amin egy R5R6R7N képletû vegyület, ahol R5, R6 és R7 jelentése alkilcsoport. 9. A 2. igénypont szerinti eljárás, ahol a kannabinoid-aril-szulfonát hidrolízisét lúgos hidrolízissel végezzük. 10. Eljárás kannabinoid-aril-szulfonát hidrolízisére, amelynek során: a kannabinoid-aril-szulfonátot legalább egy alkil-oxid-fémsóval és legalább egy alkilalkohollal reagáltatjuk. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, ahol a legalább egy alkil-oxid-fémsó és a legalább egy alkil-alkohol 1–körülbelül 6 szénatomot tartalmaz. 12. A 10. igénypont szerinti eljárás, ahol a legalább egy alkil-oxid-fémsó és a legalább egy alkil-alkohol azonos alkilcsoportot tartalmaz. 13. A 2. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, ahol a kannabinoid-aril-szulfonát hidrolízisét 40 °C–80 °C hõmérséklet-tartományban hajtjuk végre. 14. A 2. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, ahol a kannabinoid-aril-szulfonát hidrolízisét 50 °C–70 °C hõmérséklet-tartományban hajtjuk végre.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
