!HU000004395T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 004 395
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 738016 (22) A bejelentés napja: 2003. 06. 12. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20030738016 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1513556 A1 2003. 12. 24. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1513556 B1 2008. 08. 13.
(51) Int. Cl.: A61K 47/48 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 03105906 PCT/EP 03/006142
(30) Elsõbbségi adatok: 020013251 2002. 06. 17.
(73) Jogosult: CHIESI FARMACEUTICI S.p.A., 43100 Parma (IT)
EP
(72) Feltaláló: CAPOCCHI, Andrea, I-43100 Parma (IT)
(54)
(74) Képviselõ: dr. Gyõrffy Béla, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Eljárás piroxicam:béta-ciklodextrin zárványvegyületek elõállítására
(57) Kivonat
HU 004 395 T2
A találmány tárgya eljárás piroxicamnak b¹ciklodextrinnel alkotott zárványvegyületének elõállítására. Részletezve, a találmány szerinti eljárásban szárítás elõtt a két vegyület vizes oldatát nagyon nagy sebességû fagyasztóeljárásnak teszik ki. Az eredményül kapott
termékek fizikai-kémiai jellemzõi, valamint technikai és biofarmakológiai tulajdonságai elõnyösek a prior art szerinti eljárásokkal elõállítottakhoz képest. Az eredményül kapott termékek megfelelõek orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények elõállítására.
A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 2 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 004 395 T2
A találmány tárgya eljárás piroxicamnak b¹ciklodextrinnel alkotott zárványvegyületének elõállítására. Részletezve, a találmány szerinti eljárásban szárítás elõtt a két vegyület vizes oldatát nagyon nagy sebességû fagyasztóeljárásnak tesszük ki. Az eredményül kapott termékek fizikai-kémiai jellemzõi, valamint technikai és biofarmakológiai tulajdonságai elõnyösek a prior art szerinti eljárásokkal elõállítottakhoz képest. Az eredményül kapott termékek megfelelõek orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények elõállítására. Mûszaki háttér A Piroxicam a nem szteroid gyulladáscsökkentõ gyógyszerek („Non Steroidal Anti-Inflammatory Drugs”, NSAID) osztályába tartozó vegyület, amelyet széleskörûen alkalmaznak rheumatoid arthritis, osteoarthritis, vázizomzat rendellenességei esetén fellépõ akut fájdalom, sérülés és mûtét utáni fájdalom és dysmenorrhoea esetén. A Piroxicam gyengén oldódik vízben (0,003%, pH=5,37 °C¹on), és alacsony felszíni nedvesítõképességet mutat (76° vízérintkezési szög), és erõs kristályrácsot, amelyet megerõsít az olvadáspontja (198–200 °C). Mivel a molekulának jó membránáthatoló jellemzõi vannak, ezért az alacsony oldhatósága a felelõs az emésztõrendszerben lassú kioldódási sebességéért, amely viszont lassú abszorpciót és a hatás késleltetését eredményezi. A lassú kioldódás súlyosbíthatja a gyógyszerhez kapcsolódó lokális mellékhatásokat (például bélrendszeri irritáció). A piroxicam kezelése bonyolult a lehetséges tautomer átalakulásai és a polimorfizmusa miatt. A molekula valóban két polimorf alakban, az a¹ban és a b¹ban létezhet, amelyeknek megegyezik az intramolekuláris szerkezete EZE (I), de különbözõek az intra- és intermolekuláris hidrogénkötés kölcsönhatások és a pszeudopolimorf alakban, amely a kettõs ionos ZZZ forma hidrátja; a rezonanciaformák egyik lehetséges alakját mutatja a (II) képlet [Reck és munkatársai Pharmazie (1988), 43, 477; Bordner és munkatársai Acta Crystallogr 1984, C40, 989].
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(I)
50
55
(II)
60 2
2
Az alacsony oldhatóságból adódó problémák megoldásának egy lehetséges módszere ciklodextrinekkel végzett zárványkomplex-elõállításon alapul, ahogy ezt az EP 153998 számú európai szabadalomban igényelték. A következõ ismertetésben a komplex, zárványkomplex és zárványvegyület kifejezéseket egymással felcserélhetõ módon alkalmazzuk. A ciklodextrinek (CD) természetes ciklikus oligoszacharidok, amelyeknek tórusz alakú makrogyûrû alakjuk van, amely keményítõ enzimes lebontásával állítható elõ. A három fõ ciklodextrin a 6(a), 7(b) vagy 8(g) (1®4) D¹glükopiranozid-egységbõl áll. Közülük a bCD bizonyult a legalkalmasabbnak a piroxicam komplexképzéséhez. Preklinikai és klinikai vizsgálatok bizonyították, hogy a piroxicam:b-ciklodextrin zárványvegyületre (a továbbiakban PbCD-nek jelöljük) orális abszorpciós mintázat jellemzõ, amely gyorsabb és hatásosabb, mint a piroxicamé magában (Deroubaix és munkatársai Eur J Clin Pharmacol 1995, 47, 531). Különösen a hatóanyag biológiai elérhetõsége a sebesség tekintetében, valamint az elsõ két órában az abszorpció mértékében nagymértékben feljavult. Amennyire figyelembe vesszük a sztöchiometriát, az 1:2,5 moláris arányú zárványkomplex jobb volt az 1:1 vagy 1:4 arányú komplexekhez képest [Acerbi, Drug Invest 1990, 2 (4), 42]. A zárványkomplex kialakítása gyorsabb kioldódást és abszorpciós sebességet eredményez a piroxicamra, mint az eddig ismert bármilyen kristálymódosítási eljárás [Acerbi és munkatársai: A pilot pharmacokinetic study after single oral administration of a sachet formulation of piroxicam:b-cyclodextrin inclusion complex versus a lyotablet formulation of plain piroxicam in healthy volunteers, poszter bemutatva a következõ konferencián: 8th International Cyclodextrin Symposium, Budapest, március 30–április 2., 1996; Wang D és munkatársai J Clin Pharmacol 2000, 40 (11), 1257–1266]. A gyorsabb hatás teszi a PbCD¹t különösen hatásos fájdalomcsillapítóvá, például fájdalmak kezelése esetén, mint amilyenek a fogfájás, fejfájás és dysmenorrhoea. A ciklodextrinek alkalmazásával elért sikeres eredmények azon a tényen alapulnak, hogy komplexképzés révén lehetséges stabil amorf szerkezetet elõállítani; mivel az amorf formának nagyobb felszíni területe van, és a rácsenergiája sokkal kisebb, mint a kristályé, ezért a piroxicamnak mind a nedvesedése, mind a vízoldhatósága megnövekszik. Az amorf piroxicam önmagában valójában egy metastabil forma, amely néhány óra alatt kikristályosodik (Redenti és munkatársai Int J Pharm 1996, 129, 289). Továbbá Raman vizsgálatokkal azt is bemutatták, hogy a piroxicam, a b¹ciklodextrin zárványvegyületben, kettõs ionos szerkezetet vesz fel, ahol a pozitív és a negatív töltések delokalizáltak hasonlóan a pszeudopolimorf hidrátéhoz (II). Ez a szerkezet stabilizálódik a b¹ciklodextrinnel való kémiai kölcsönhatás révén elektrosztatikus és hidrogénkötésekkel. A kettõs ionos szerkezet dipoláris jellege javítja a piroxicam oldhatóságát
1
HU 004 395 T2
és kioldódási sebességét, és így az abszorpciós sebességét (Bertoluzza és munkatársai J Mol Struct 1999, 480–481, 535). Tehát a kioldódási sebesség és az abszorpciós sebesség tekintetében a legjobb teljesítmény biztosítása érdekében, amelyek olyan fontosak a fájdalomcsillapító hatáshoz, a PbCD gyártási eljárásának nemcsak a zárványképzési reakció teljességét kell elérnie, hanem az egész termék teljes amorfizálását is. Továbbá, mivel a kioldódási profil szigorúan függ a piroxicamnak a zárványvegyületben felvett intramolekuláris szerkezetétõl, ezért a gyártási eljárásnak képesnek kell lennie arra, hogy a piroxicam teljes konverzióját elérje a kettõs ionos formába. Az 1:2,5 arányú amorf PbCD zárványvegyület, amelyben a piroxicam teljesen kettõs ionos formában van, jellemezhetõ a Raman spektrumával, röntgendiffrakciós mintázatával és a termális viselkedésével. Az 1. ábrán mutatjuk be azt az FT¹Raman spektrumot, amelyet a pornak egyszerûen egy csészébe való helyezésével kaptunk. A következõ fõ csúcsokat mutatja az 1650–1000 cm–1 tartományban (pontosság: ±1 cm–1): 1613 cm–1 (sh), 1593 (s), 1578 (sh), 1561 (w), 1525 (br), 1519 (br), 1464 (m), 1436 (m), 1394 (s), 1331 (brm)/1306 (sh), 1280 (w), 1260 (w), 1234 (w), 1217 (vw), 1186 (w), 1158 (m), 1119 (m), 1083 (w), 1053 (w), 1036 (w), 992 (w), 947 (brw). Jelölés: sh=váll; s=erõs; m=közepes; w=gyenge; vw=nagyon gyenge; br=széles A differenciális pásztázó kalorimetra vizsgálatot („differential scanning calorimetry”, DSC) követõ termális mintázat nem mutat a kristályos piroxicamra jellemzõ semmilyen endotermális olvadási csúcsot a 190–200 °C tartományban. Egy jellemzõ DSC görbét mutatunk be a 2. ábrán. A körülmények a következõk voltak: kezdõhõmérséklet: 20 °C; pásztázási sebesség: 10 °C/perc; végsõ hõmérséklet: 250 °C. Általánosan a ciklodextrin zárványkomplexek elõállíthatóak az összetevõk közötti folyadékállapot¹, szilárdállapot- vagy féligszilárdállapot-reakciók alapján. Az elsõ a ciklodextrin és a gyógyszer megfelelõ oldószerben történõ feloldásával végezhetõ el, és ezt követõen kerül sor a szilárd állapotú komplex kristályosítással, bepárlással, porlasztva szárítással (Tokomura és munkatársai Yakuzaigaku 1985, 45, 1) és fagyasztva szárítással (Kurozumi és munkatársai Chem Pharm Bull 1975, 23, 3062) történõ izolálására. A félig szilárd állapot esetén a két komponenst dagasztják kis mennyiségû megfelelõ oldószer jelenlétében, és az eredményül kapott komplexeket kemencében szárítják, szûrik és homogenizálják (Torricelli és munkatársai Int J Pharm 1991, 75, 147). A szilárd állapot eljárás esetén a két komponens adott esetben szûrve lehet egységes szemcseméretre és teljesen elkeverve, ami után meg vannak õrölve nagy energiájú malomban adott esetben melegítéssel, szûréssel és homogenizálással. Az említett eljárásokat alkalmazták piroxicamból (P) és ciklodextrinekbõl (CDk) álló zárványvegyületek elõállítására is.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
Például az EP 153998 számú európai szabadalmi irat ismerteti, hogy az 1:1 és 1:10 közötti moláris arányú P és CDk komplexei különbözõ módon elõállíthatóak: a) a két összetevõt tartalmazó vizes vagy szerves/vizes oldatból kristályosítással; b) víz/ammónia oldatból bepárlással; c) víz/ammónia oldat fagyasztva szárításával vagy levegõáramban történõ porlasztásával (porlasztva szárítás). A példák mindegyike 1:2,5 PbCD készítményeket ismertet laborléptékben (milligrammtól grammig). Az EP 449167 számú európai szabadalmi irat P:CD komplex elõállítási eljárásokat ismertet, amelyekre jellemzõ, hogy a két összetevõ, melyek mindegyike por alakban van, össze van keverve, majd együtt õrölve egy nagy energiájú malomban, amelynek az õrlõkamrája telítve van gõzzel. Ebben az esetben is a legjobb teljesítményt nyújtó 1:2,5 PbCD elõállítását grammos léptékben végezték. Az EP 449167 számú európai szabadalmi irat 2. példájában az igényelt eljárással elõállított 1:2,5 PbCD hatóanyagot tartalmazó tabletták kioldódási sebességét hasonlították más eljárással elõállított ugyanezen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményéhez és a piacon elérhetõ kapszula formájú gyógyászati készítményekéhez. A kioldódási vizsgálat körülményeit nem ismertették. Ebben a vizsgálatban, habár a szabadalom szerinti eljárással elõállított zárványkomplexbõl volt a piroxicam kioldódási sebessége a legnagyobb, tíz perc (600’’) alatt ³90%¹a kioldódott piroxicamot értek el az összes kiszerelés, ideértve a kapszulákat, esetén. A WO 9528965 nemzetközi közzétételi irat ismertet többkomponensû zárványkomplexeket, amelyek alapvetõen gyógyszert hordozó savas csoportból, ciklodextrinbõl és bázisból állnak. A fagyasztva szárítást csak általánosan említik a leírásban, amely nem ad semmilyen információt az eljárási körülményekrõl. Nagarsenker és munkatársai Indian J. Pharm. Sci. (1997), 59. kötet, 174–180. oldal a hidroxi-propil-bétaciklodextrin (HPB) hatásával foglalkozik a piroxicamkioldódásra és orális beadás esetén patkányok gyomrára kifejtett irritálásra. A találmányt megalapozó technikai probléma jó teljesítmény elérése a komplexszel elõállított tablettákkal a kioldódási sebesség tekintetében, laborléptékrõl ipari léptékre történõ váltás során. A találmány szerint ipari léptékben 1:2,5 PbCD állítható elõ fagyasztva szárítással (liofilezéssel). A liofilezés egy olyan eljárás, melynek során termékbõl vizet távolítunk el szublimálással, például olyan termékhõmérsékleten, amely alacsonyabb, mint az eutektikus hõmérséklete. Ezt a folyamatot liofilezéssel (fagyasztva szárítással) végezzük, amely egy hõmérséklet-szabályozott polcokat tartalmazó szárítókamrából, a termékbõl eltávolított víz begyûjtésére alkalmas kondenzátorból, hûtõrendszerbõl, amely a hûtõközeget eljuttatja a polcokhoz és a kondenzátorba, és vákuumrendszerbõl a kamra nyomásának csökkentésére és kon-
1
HU 004 395 T2
denzátorból áll a szárítási folyamat elõsegítésére. Az 1:2,5 PbCD esetében a találmány szerinti liofilezési eljárás a következõ lépéseket tartalmazza: i. piroxicam és b¹ciklodextrin feloldása forró vízben ammónium-hidroxid jelenlétében; ii. az oldat hõmérsékletét legalább körülbelül –10 °C¹ra csökkentjük annak érdekében, hogy elérjük a teljes megfagyását; iii. a fagyott oldat hõmérsékletének további csökkentése, például a termék eutektikus hõmérsékleténél (–18 °C) alacsonyabb hõmérsékletre, például legalább –20 °C¹ra és elõnyösen (–30) °C–(–40) °C hõmérsékletre; iv. a fagyasztott oldat szárítása vákuumban. Azt találtuk, és a találmánynak az az elsõ szempontja, hogy annak érdekében, hogy olyan 1:2,5 PbCD¹t kapjunk, amelyre jellemzõ: i) a zárványképzési reakció teljessége; ii) a teljes amorf jelleg; iii) a piroxicam teljes konverziója a kettõs ionos formába, az oldatot olyan hõmérsékletre szükséges hûteni, amelynél teljes fagyás történik, olyan gyorsan amilyen gyorsan csak lehetséges, és mindenesetre körülbelül 1 °C/min vagy ennél nagyobb sebességgel. Szükséges a nagy hûtési sebesség a fagyasztáshoz és a szilárd állapotban a zárványkomplex oldatbeli formájának fenntartásához, ahol a piroxicam kettõs ionos formában van. A feltalálók azt találták, hogy amennyiben a hûtési folyamat kisebb sebességgel történik, akkor a b¹ciklodextrin elkezd újra kristályosodni az oldat teljes megfagyása elõtt, amelyet a piroxicam komplex bomlása követ, és a kettõs ionos forma részleges elvesztése. Az oldat gyors hûtése elvégezhetõ az oldat tálcákon való megosztásával, amely tálcák fagyasztva szárító berendezés hõmérséklet-szabályozott polcain helyezkednek el. Annak érdekében, hogy az oldat körülbelül 1 °C/min vagy ennél nagyobb sebességgel hûljön, a hõmérséklet-szabályozott polcoknak elõ kell lenniük hûtve legalább –30 °C hõmérsékletre, elõnyösebben –40 °C¹ra. Egy alternatív megvalósítási mód esetén a hûtési folyamat további gyorsítására a termék oldata a fagyasztva szárító berendezésen kívül fagyasztható le, például folyékony nitrogénnel töltött dewar edénybe öntéssel, és ezután az eredményül kapott termék kerül szárításra fagyasztva szárítóban. Valójában azt találtuk, és ez a találmány egy további szempontja, hogy a folyékony nitrogénben történõ fagyasztás eredményeként szilárd granulátum formájú termék jön létre. A szilárd granulátumoknak viszont nagyobb szublimációs felszínük van, mint a rétegek por formájának, amely az oldat hõmérsékletszabályozott polcokon való hûtésével lett elõállítva, tehát csökkenti a szárítási idõt és növeli a termelési hozamot. A prior art dokumentumai közül egy sem említi a hûtési sebesség kritikusságát a fagyasztva szárított 1:2,5 moláris arányú PbCD elõállítása során, amely megfelel a fent ismertetett kívánalmaknak, azaz: i) a zárványképzési reakció teljessége; ii) a teljes amorf jel-
2
leg; iii) a piroxicam teljes konverziója a kettõs ionos formába. Habár említik azokat az elõnyöket, amelyek elérhetõek a termelési hozamban a komplexet tartalmazó oldat folyékony nitrogénben történõ elõfagyasztási 5 kezelésével. Az EP 153998 európai szabadalom 4. példája, amely a PPCD fagyasztva szárításos elõállítását ismerteti, azt állítja, hogy az átlátszó oldat fagyasztva szárítóba volt öntve, amely –20 °C¹ra volt elõhûtve. Az 10 oldat hûtési sebességének fontosságáról nem mondanak semmit, és a –20 °C hõmérséklet nem elég a forró oldat 1 °C/perces vagy ennél gyorsabb hûtési sebességének garantálásához. Acerbi és munkatársai (Drug Invest 1990, 2, 4. melléklet, 29–36) ismertetnek egy fo15 lyamatábrát, amely a PbCD gyártási folyamatait vázolja fel. Ami a fagyasztva szárítást illeti, csak a szárítás elõtti fagyasztott oldat hõmérséklete (–40 °C) van feltüntetve. Továbbá ebben az esetben sem említik a fagyasz20 tási lépés körülményeinek a kritikusságát, különösen a hûtési sebességet.
25
30
35
40
45
50
55
60 4
A találmány részletes ismertetése A PbCD zárványkomplexek találmány szerinti eljárásának jellemzõi világosabbak lesznek a következõ részletes ismertetéstõl. A találmány szerinti eljárás liofilezésbõl áll. Sokféle méretû és konfigurációjú liofilizátor alkalmazható. Elsõ lépésben megfelelõ moláris arányban piroxicam és b¹ciklodextrin és ammónium-hidroxidot adunk egy csappal felszerelt tartályhoz, amely melegebb mint 60 °C hõmérsékletû vizet tartalmaz, elõnyösen melegebb mint 70 °C, még elõnyösebben 70–75 °C hõmérsékletû vizet tartalmaz, ezután a feloldódásig kevertetjük. Második lépésben a forró oldatot a csapon keresztül a legalább –30 °C hõmérsékletre hûtött hõmérséklet-szabályozott polcokra vezetjük oly módon, hogy teljes fagyási hõmérsékletet (–10 °C) érjünk el nem több mint 90 perc alatt (sebesség »1 °C/perc), elõnyösebben kevesebb mint 60 perc alatt (sebesség »1,5 °C/perc). Elõnyösebben a polcokat –40 °C¹ra hûtjük elõ, hogy körülbelül 30 perc alatt elérjük a kezdeti fagyási hõmérsékletet (körülbelül 5 °C). Egy harmadik lépésben a hõmérsékletet tovább csökkentjük legalább –20 °C¹ra és elõnyösen (–30)–(–40) °C hõmérsékletre, azaz a termék eutektikus hõmérsékleténél (–18 °C) alacsonyabb hõmérsékletre, körülbelül 120 perc alatt (teljes fagyasztási idõ: 210 perc). A fagyott terméket ezt követõen a vákuum alatti szárítási fázisnak vetjük alá, a polcok hõmérsékletének 50–60 °C¹ra állításával, elõnyösen 55 °C¹on. A szárítási fázis végezhetõ egy vagy két lépésben, és a terméket másodszor is száríthatjuk a polcok 50–60 °C hõmérsékletre állításával annak érdekében, hogy tovább csökkentsük a maradék víz mennyiségét a komplexben. Alternatív megvalósítási mód esetén a forró oldatot úgy töltjük folyékony nitrogénnel teli dewar edénybe, hogy az eutektikus hõmérsékletnél (–18 °C) alacsonyabb hõmérsékletet érjünk el gyakorlatilag azonnal (a sebesség sokkal nagyobb, mint 1 °C/perc).
1
HU 004 395 T2
A fagyott terméket visszanyerjük és szárítási fázisnak vetjük alá a fagyasztva szárító polcain a fent ismertetett módon. A találmány szerint piroxicam és b¹ciklodextrin 1:1 és 1:4 moláris arányban van alkalmazva, elõnyösen 1:2,5 arányban. Az eljárás elsõ lépésében tömény ammónium-hidroxidot alkalmazunk elõnyösen 28–30% tömeg/tömeg koncentrációban és a piroxicamra vetítve 1:1 tömegarányban. A találmány szerinti eljárással elõállított PbCD komplex elõnyösen alkalmazható fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentõ és antireumatikus aktivitású gyógyászati készítmények elõállítására orális, rektális és topikális beadásra, elõnyösen orális beadásra való tabletták, pezsgõtabletták vagy tasakok formájában. Elõnyösen az orális beadásra szánt tabletták 40 mg–200 mg 1:2,5 komplexet tartalmaznak egységdózisonként, elõnyösen 95,6 mg¹ot vagy 191,2 mg¹ot (rendre 10 és 20 mg piroxicamnak felel meg), és laktózt, kroszpovidont, nátrium-keményítõ-glikolátot, szilícium-dioxidot, keményítõt és magnézium-sztearátot excipiensként. A következõ példák jobban szemléltetik a találmányt. 1. példa: Az 1:2,5 PbCD elõállítása liofilezéssel Körülbelül 50 liter vizet töltöttünk egy 70–73 °C¹ra melegített tartályba. 8,6 kg (7,57 mol) b¹ciklodextrint, 1 kg (3,02 mol) piroxicamot és 1 kg 28%¹os ammónium-hidroxidot adtunk hozzá sorban, és a keveréket 30 percig kevertük. Az oldatot a csapon keresztül a –40 °C¹ra hûtött fagyasztva szárító hõmérséklet-szabályozott polcaira vezettük. 210 perc elteltével a fagyott termék –30 °C hõmérsékletet ér el, és ezután alávetjük az elsõdleges szárítási fázisnak vákuumban, a polcok hõmérsékletét 50–60 °C¹ra állítva, ezt követõen egy másodlagos szárítási fázisnak ugyanezen a hõmérsékleten a maradék víztartalom lecsökkentése érdekében. Az 1:2,5 PbCD terméket rétegek formájában begyûjtöttük a tálcákról. Az eredményül kapott termék a rendre az 1. ábrán és 2. ábrán bemutatott Raman spektrumot és termális görbét mutatja. A röntgenkrisztallográfiai vizsgálat az amorf termékekre jellemzõ diffúz diffrakciós mintázatot mutatja. 2. példa: A tabletták kioldódási sebessége Az 1. példa eljárása szerint elõállított 1:2,5 PbCD¹t hatóanyagként tartalmazó tablettákat állítottunk elõ közvetlen préseléssel a következõ egységösszetétel szerint: Összetevõ
Mennyiség (mg/tabletta)
1:2,5 PbCD
191,2
Laktóz-monohidrát
102,8
2
Összetevõ
5
10
Mennyiség (mg/tabletta)
Kroszpovidon
50
Nátrium-keményítõ-glikolát
20
Kolloid hidratált szilícium-dioxid
20
Elõzselésített keményítõ
10
Magnézium-sztearát Összesen
6 400
Jól ismert az, hogy a kioldódási vizsgálat alkalmazott 15 paraméterei nagyon kritikusak, és erõsen befolyásolhatják a kioldódási teljesítményeket. A különbözõ zárványkomplexek közötti különbségtétel érdekében a kioldódási vizsgálatot az USP pedál eljárás szerint végeztük a következõ módosításokkal: hat tablettát oldottunk fel 20 300 ml vízben 37 °C¹on és 125 fordulat/percen; egy részét kivettük 10 perc elteltével, és spektrofotometriás vizsgálattal meghatároztuk a piroxicamtartalmat. A kívánt abszorpciós profil eléréséhez a kioldódási specifikációhoz szükséges ³90% kioldódott piroxicam 25 tíz perc alatt. A találmány szerinti eljárással (1. példa) elõállított 1:2,5 PbCD komplexet tartalmazó tabletták kielégítik az ilyen specifikációt, miközben a prior art szerinti eljárásokkal elõállított ugyanezen komplexet tartalmazók 30 nem.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 35
40
45
50
55
60 5
1. Liofilizálási eljárás 1:2,5 moláris arányú piroxicam:b-ciklodextrin zárványvegyület elõállítására, amely tartalmazza a következõ lépéseket: a) 1:2,5 moláris arányú piroxicam:b-ciklodextrin és ammónium-hidroxid feloldása legalább 60 °C hõmérsékletû vízben; b) a forró oldat –10 °C teljes fagyási hõmérsékletre hûtése; és c) a fagyott oldat szárítása vákuumban, azzal jellemezve, hogy az a) lépés forró oldatának –10 °C hõmérsékletû teljes fagyási hõmérséklete legalább 1 °C/perc vagy ennél gyorsabb sebességgel van elérve. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a forró oldat teljes fagyási hõmérséklete nem több, mint 90 perc alatt van elérve. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a forró oldat teljes fagyási hõmérséklete kevesebb, mint 60 perc alatt van elérve. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hûtési sebesség 1,5 °C/perc. 5. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépés forró oldata fagyasztva szárító hõmérséklet-szabályozott polcaira van öntve, és a fagyasztva szárító említett polcai legalább –30 °C hõmérsékletre vannak elõhûtve annak ér-
1
HU 004 395 T2
dekében, hogy 1 °C/perc vagy ennél nagyobb hûtési sebességet érjen el. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fagyasztva szárító polcai –40 °C hõmérsékletre vannak elõhûtve. 7. Az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amely tartalmazza továbbá a b) lépés fagyott oldata hõmérsékletének további csökkentését legalább –20 °C hõmérsékletre. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hõmérséklet –30— – 40 °C¹ra van csökkentve. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépés forró oldata folyékony nitrogénnel töltött dewar edénybe van öntve.
2
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott termék szilárd granulátum formában van. 11. Az 1–9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) lépés szerinti szárítás 5 50–60 °C hõmérsékleten van elvégezve. 12. Az 1–9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a víz az a) lépésben legalább 70 °C hõmérsékletre van melegítve. 13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez10 ve, hogy a víz 70–75 °C hõmérsékletre van melegítve. 14. Az 1–9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ammónium-hidroxid 28–30% koncentrációban és a piroxicamra vetítve 1:1 tömegarányban (tömeg/tömeg) van alkalmazva.
6
HU 004 395 T2 Int. Cl.: A61K 47/48
7
HU 004 395 T2 Int. Cl.: A61K 47/48
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
