!HU000006434T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 006 434
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA C07D 213/65
(21) Magyar ügyszám: E 07 730888 (22) A bejelentés napja: 2007. 01. 30. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20070730888 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1979321 A1 2007. 08. 02. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1979321 B1 2009. 07. 29.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 0600784 2006. 01. 30.
(73) Jogosult: Les Laboratoires Servier, 92415 Courbevoie Cedex (FR)
FR
(72) Feltalálók: GOLDSTEIN, Solo, F-92150 Suresnes (FR); GUILLONNEAU, Claude, F-92140 Clamart (FR); CHARTON, Yves, F-92330 Sceaux (FR); LOCKHART, Brian, F-78810 Feucherolles (FR); LESTAGE, Pierre, F-78170 La Celle St Cloud (FR) (54)
(2006.01) C07D 401/10 (2006.01) A61K 31/4418 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 07085750 PCT/FR 07/000170
(74) Képviselõ: Baranyi Éva, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Új piridinil-amino-alkilén- és piridinil-oxi-alkilén-ciklopropán-aminok, eljárás elõállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
(57) Kivonat A találmány tárgya (I) általános képletû vegyületek:
HU 006 434 T2
(I)
ahol: n értéke 1–6 egész szám a szélsõ értékeket is beleértve, X jelentése oxigénatom vagy NR6 csoport, Y jelentése szénatom vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy amikor Y jelentése nitrogénatom, akkor Rd hiányzik,
Z jelentése szénatom vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy amikor Z jelentése nitrogénatom, akkor Rc hiányzik, R1 és R2 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen, egymástól függetlenül hidrogénatom, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy aril-(1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport, R3 és R4 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, halogénatom, hidroxil¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi¹, ciano¹, nitro¹, 2–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acil¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-karbonil¹, trihalogén-
A leírás terjedelme 34 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 006 434 T2
2
(1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)¹, trihalogén-(1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi)- vagy aminocsoport, amely utóbbi adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal, vagy aril- vagy heteroarilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy aril-(1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport, Ra, Rb, Rc, Rd és Re jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, halogénatom, halogén(1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport, hidroxil¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú hidroxi-alkil¹, ciano¹, nitro¹,
karboxi¹, izotiocianát¹, 2–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acil¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-karbonil¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú trihalogén-alkil¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú trihalogén-alkoxi¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-tio¹, 1–6 szénatomos alkilkarbonil-amino-csoport, amelyben az alkilrész egyenes vagy elágazó láncú, 1–6 szénatomos halogén-alkil-karbonil-amino-csoport, amelyben az alkilrész egyenes vagy elágazó láncú, amino-karbonil-csoport, aminocsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal, tetrazolilcsoport. A találmány a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket és a vegyületek elõállítására szolgáló eljárást is magában foglalja.
A találmány tárgya új piridinil-amino-alkilén- és piridiniloxi-alkilén-ciklopropán-aminok, eljárás elõállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények. A találmány szerinti vegyületek különösen figyelemre méltóak farmakológiai szempontból, mivel specifikusan kölcsönhatásba lépnek az a4b2 típusú központi nikotinreceptorokkal, ezért felhasználhatók az agyi öregedéssel kapcsolatos idegrendszeri megbetegedések, kedélyzavarok, fájdalom és dohányfüggõség kezelésénél. A születéskori várható élettartam növekedésével végbemenõ népesség öregedéssel együtt jár az életkorral kapcsolatos idegrendszeri megbetegedések elõfordulásának növekedése, különösen az Alzheimer-kóré. Az agyi öregedés és különösen az életkorral kapcsolatos idegrendszeri megbetegedések klinikai fõ megnyilvánulásai a memória- és kognitív mûködészavarok, amelyek elbutuláshoz vezethetnek. Széleskörûen kimutatták, hogy a különbözõ neurotranszmettorok között az acetil-kolinnak fõ szerepe van a memória mûködésében, és hogy a kolinerg neuronutak drámaian károsodnak bizonyos neurodegeneratív betegségek során vagy az agyi öregedéskor történõ aktivációs hiányban. Ezért számos gyógyászati megközelítés arra irányult, hogy megakadályozza a neuromediátor károsodását az acetil-kolin-észteráz gátlásával, vagy megkísérelték a hiányos neuromediátort helyettesíteni. Ez utóbbi esetben a javasolt kolinerg agonisták muszkarin típusúak voltak, amelyek az M1 posztszinaptikus receptorokra specifikusak. A közelmúltban kimutatták, hogy az Alzheimer-kórral kapcsolatos kolinerg károsodás jobban érinti a nikotinreceptorokat tartalmazó neuronokat, mint a muszkarinreceptorokat tartalmazókat [lásd Schroder és munkatársai., «Alzheimer disease: therapeutic strategies», Birkhauser Boston, 181–185 (1994)]. Ezenkívül számos vizsgálatban kimutatták, hogy a nikotin memóriajavító tulajdonságokkal rendelkezik [lásd Prog. Neuropsychopharmacol., 16, 181–191 (1992)], és hogy ezek
a tulajdonságok kifejezésre jutnak a memóriamûködésnél [lásd Psychopharmacol., 123, 88–97 (1996)], valamint a figyelem és éberség képességénél [lásd Psychopharmacol., 118, 195–205 (1995)]. Egyébként a nikotin neuroprotektor hatást fejt ki izgató mérgezõ szerekkel, például glutamáttal szemben [lásd Brain Res., 644, 181–187 (1994)]. Valószínûleg valamennyi említett adat kapcsolatba hozható a járványtani vizsgálatokkal, amelyek kimutatták, hogy a dohányzó embereknél kisebb a hajlam Alzheimer- vagy Parkinson-kór kialakulására. Ezenfelül több vizsgálatban kimutatták, hogy a nikotin szerepet játszik kedélyzavarok, például depressziós, szorongásos vagy skizofrén állapotok kezelésénél. Végül kimutatták, hogy a nikotinnak fájdalomcsillapító tulajdonsága is van. A nikotin gyógyászati tulajdonságainak együttese, valamint az egyéb nikotinszármazékok hatása a központi receptorokkal szembeni aktivitáson alapul, amely receptorok szerkezetileg és farmakológiailag eltérnek a perifériás receptoroktól (izom és ganglion). Az a4b2 típusú központi receptorok fordulnak elõ leggyakrabban a központi idegrendszerben, és szerepet játszanak a nikotin legtöbb gyógyhatásában [lásd Life Sci., 56, 545–570 (1995)]. Számos dokumentumban [Synlett, 7, 1053–1054 (1999); J. Med. Chem, 28 (12), 1953–1957 (1985) és 23 (3), 339–341 (1980); 13 (5), 820–826 (1970); 15 (10), 1003–1006 (1972); J. Am. Chem. Soc., 109 (13), 4036–4046 (1987)], továbbá néhány szabadalmi leírásban vagy szabadalmi bejelentésben (DE 36 08 727, EP 124 208 vagy WO 94/10158) ismertetnek 1,1- vagy 2,2-diszubsztituált ciklopropáncsoportot tartalmazó vegyületet. Egyik említett dokumentumban sem ismertetik vagy sugallják azt, hogy ezek a vegyületek a nikotinreceptorokkal szemben és különösen az a4b2 típusú központi nikotinreceptorokkal szemben specifikus farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznének, amely tulajdonság az általunk ismertetett vegyületek originális tulajdonsága. Az EP 1 170 281 számú
25
30
35
40
45
50
55
60 2
1
HU 006 434 T2
szabadalmi bejelentésben 1,1- és 1,2-diszubsztituált ciklopropánszármazékokat ismertetnek, amelyek nikotinligandumok. A találmány szerinti vegyületek tehát újak és hatékony nikotinligandumok, amelyek szelektívek a központi a4b2 receptoraltípusra. Ezért felhasználhatók agyi öregedéssel és neurodegeneratív megbetegedésekkel kapcsolatos memóriadeficitek kezelésénél, amilyen neurodegeneratív betegségek az Alzheimer-kór, Parkinson-kór, Pick-betegség, Korsakoff-kór és frontális és kéreg alatti demenciák; továbbá kedélyzavarok, Tourette-szindróma, figyelemhiányos hiperaktivitás szindróma, dohányfüggõség és fájdalom kezelésére. Közelebbrõl, a találmány tárgya (I) általános képletû vegyületek:
45
atomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport, hidroxil¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú hidroxi-alkil¹, ciano¹, nitro¹, karboxi¹, izotiocianát¹, 2–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acil¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-karbonil¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú trihalogén-alkil¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú trihalogén-alkoxi¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiltio¹, 1–6 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, amelyben az alkilrész egyenes vagy elágazó láncú, 1–6 szénatomos halogén-alkil-karbonil-aminocsoport, amelyben az alkilrész egyenes vagy elágazó láncú, amino-karbonil-csoport, aminocsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal, tetrazolilcsoport, arilcsoporton fenil¹, bifenil¹, naftil¹, dihidronaftil¹, tetrahidronaftil¹, indanil- és indenilcsoportot értünk, valamennyi csoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy több azonos vagy különbözõ következõk közül választott csoporttal: halogénatom, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, hidroxil¹, ciano¹, nitro¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi¹, 2–7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acil¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-karbonil¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú trihalogén-alkil¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú trihalogén-alkoxi-csoport vagy aminocsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal, heteroarilcsoporton 5–12 tagú monociklusos aromás vagy biciklusos rendszert értünk, amely egy–három azonos vagy különbözõ az oxigén¹, nitrogén- és kénatom közül választott heteroatomot tartalmaz, és ahol a biciklusos rendszer esetén az egyik gyûrû aromás jellegû, a másik lehet aromás vagy részlegesen hidrogénezett, ahol valamennyi csoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy több azonos vagy különbözõ az elõzõekben az arilcsoport esetén meghatározott szubsztituensek közül választott csoporttal. A találmány egyik elõnyös változata szerint az elõnyös vegyületek (I/A) képletû vegyületek:
50
(I/A)
5
10
15
(I) 20
ahol: n értéke 1–6 egész szám a szélsõ értékeket is beleértve, X jelentése oxigénatom vagy NR6 csoport, Y jelentése szénatom vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy amikor Y jelentése nitrogénatom, akkor Rd hiányzik, Z jelentése szénatom vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy amikor Z jelentése nitrogénatom, akkor Rc hiányzik, R1 és R2 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen, egymástól függetlenül hidrogénatom, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy aril-(1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport, R3 és R4 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, halogénatom, hidroxil¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi¹, ciano¹, nitro¹, 2–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acil¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-karbonil¹, trihalogén(1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)¹, trihalogén-(1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi)- vagy aminocsoport, amely utóbbi adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal, vagy aril- vagy heteroarilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy aril-(1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport, Ra, Rb, Rc, Rd és Re jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, halogénatom, halogén-(1–6 szén-
2
25
30
35
40
55 R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, X és n jelentése a fenti. Egy másik elõnyös változata szerint a találmány szerinti elõnyös vegyületek az (I/B) képlettel jellemez60 hetõk: 3
1
HU 006 434 T2
(I/B)
ahol R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rd, Re, X és n jelentése a fenti. A találmány egy harmadik elõnyös változata szerint az elõnyös vegyületek (I/C) képletû vegyületek:
2
Például (1S,2S), (1R,2R)-2-metil-1-[(3¹piridinil-oxi)-metil]-ciklopropán-amin azt jelenti, hogy a kapott termék a racém keverék, tartalmazza az (1S,2S)-2-metil-1-[(3¹piridinil5 oxi)-metil]-ciklopropán-amint és az (1R,2R)-2-etil-1[(3¹piridinil-oxi)-metil]-ciklopropán-amint. Az (R vagy S) jelölés egy vegyületnév elõtt azt jelenti, hogy a kapott termék optikailag tiszta enantiomer. A (–) és/vagy (+) az optikai forgatóképességet je10 löli. Az (R,S) jelölés egy vegyületnév elõtt azt jelenti, hogy a kapott termék racém keverék, tehát a két konfiguráció jelen van. Az (1S,2S) vagy (1R,2R) jelölés egy vegyületnév 15 elõtt azt jelenti, hogy a kapott termék egy optikailag tiszta enantiomer. A (–) és/vagy (+) az optikai forgatóképességet jelöli.
(I/C)
ahol R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Re, X és n jelentése a fenti. A találmány szerint elõnyösek azok a vegyületek, ahol n értéke 1 egész szám. A találmány szerint R1 és R2 szubsztituens elõnyös jelentése a hidrogénatom és az 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport. Különösen elõnyösen a találmány szerint R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. A találmány szerint R3 és R4 szubsztituens elõnyösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. A találmány szerint R5 elõnyös jelentése hidrogénvagy halogénatom vagy 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport. A találmány szerint R6 elõnyös jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. Elõnyösen a találmány szerinti elõnyös vegyületek az olyan vegyületek, ahol Y jelentése nitrogénatom és Z jelentése szénatom, amely adott esetben Rc¹vel szubsztituálva van. Elõnyösen a találmány szerint elõnyösek azok a vegyületek, ahol Y jelentése nitrogénatom, Z jelentése szénatom, Ra jelentése hidrogénatom, Rb jelentése hidrogénatom, Rc jelentése hidrogénatom és Re jelentése hidrogénatom. Különösen elõnyösen a találmány szerinti elõnyös vegyületek azok a vegyületek, ahol Y jelentése szénatom, amely adott esetben Rd¹vel szubsztituálva van, és Z jelentése nitrogénatom. Elõnyösen a találmány szerint elõnyösek azok a vegyületek, ahol Y jelentése szénatom, Z jelentése nitrogénatom, Ra jelentése hidrogénatom, Rb jelentése hidrogénatom, Rd jelentése hidrogénatom és Re jelentése hidrogénatom. Az (1S,2S), (1R,2R) egy vegyületnév elõtt azt jelenti, hogy a kapott termék racém keverék, tehát két konfiguráció van jelen.
Például 20 (1S,2S) vagy (1R,2R)¹(–)-N,2-dimetil-1-[(3¹piridinil-oxi)metil]-ciklopropán-amin-dihidroklorid azt jelenti, hogy a kapott termék, amely optikailag tiszta enantiomer, az (1S,2S)¹(–)-N,2-dimetil-1-[(3¹piridinil-oxi)-metil]-ciklopropán-amin-dihidroklorid vagy az (1R,2R)¹(–)-N,225 dimetil-1-[(3¹piridinil-oxi)-metil]-ciklopropán-amin-dihidroklorid. a enantiomeren és b enantiomeren a megfelelõ racém keverék optikailag tiszta enantiomerjeit értjük. Különösen elõnyösen a találmány szerinti elõnyös 30 vegyületek a következõk: [1¹({[5¹(3¹metoxi-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid, [1¹({[6¹klór-5-(3¹metoxi-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid, 35 [1¹({[5¹(4¹metoxi-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid, [1¹({[5¹(4¹klór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]metil-amin-hidroklorid, [1¹({[6¹klór-5-(4¹fluor-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)40 ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid, {1¹[({6¹klór-5-[4¹(metil-tio)-fenil]-piridin-3¹il}-oxi)-metil]ciklopropil}-metil-amin-dihidroklorid, [1¹({[6¹klór-5¹(3,5-diklór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid, 45 N¹[3¹(2¹klór-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}piridin-3¹il)-fenil]-acetamid-hidroklorid, etil-4-(2¹klór-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}piridin-3¹il)-benzoát-dihidroklorid, 4¹(2¹klór-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}-piridin50 3¹il)-benzamid-hidroklorid, 4¹(2¹klór-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}-piridin3¹il)-benzoesav-hidroklorid, (1¹{[(2¹klór-3,4’-bipiridin-5¹il)-oxi]-metil}-ciklopropil)metil-amin-dihidroklorid, 55 {1¹[({6¹klór-5-[4¹(2H-tetrazol-5¹il)-fenil]-piridin-3¹il}-oxi)metil]-ciklopropil}-metil-amin-dihidroklorid, [1¹({[5,6-bisz(4¹klór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid, 5¹(4¹amino-fenil)-6-metil-N-{[1¹(metil-amino)60 ciklopropil]-metil}-piridin-3-amin-trihidroklorid. 4
1
HU 006 434 T2
Az elõnyös vegyületek enantiomerjei és diasztereoizomerjei, valamint gyógyszerészetileg alkalmazható savval vagy bázissal alkotott addíciós sói a találmány elválaszthatatlan részét alkotják. A gyógyszerészetileg alkalmazható savak közül – nem korlátozva azokat – példaként a következõket említhetjük: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszfonsav, ecetsav, trifluor-ecetsav, tejsav, piruvinsav, malonsav, borostyánkõsav, glutársav, fumársav, borkõsav, maleinsav, citromsav, aszkorbinsav, oxálsav, metánszulfonsav, kámforsav stb. A gyógyszerészetileg alkalmazható bázisok közül példaként, de nem korlátozó jelleggel, a következõket említhetjük: nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, trietilamin, terc-butil-amin stb. A találmány további tárgya eljárás (I) általános képletû vegyületek elõállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként egy (II) általános képletû vegyületet alkalmazunk:
(II)
R’2 jelentése úgynevezett hidrogénatom, metilcsoport vagy terc-butoxi-karbonil-csoport és R1, R3, R4, R5, X és n jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, a (II) képletû vegyületeket egy (III) képletû vegyülettel reagáltatjuk:
5
2
ahol R1, R’2, R3, R4, R5, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re és n jelentése a fenti, a (IV) képletû vegyületeket abban az esetben, amikor R’2 jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, sósavval reagáltatjuk, és így az (I) képletû vegyületek szûkebb körét alkotó (I/a) képletû vegyületekhez jutunk:
10 (I/a)
15 ahol R1, R3, R4, R5, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re és n jelentése ugyanaz, mint fentebb, az (I/a) képletû vegyületeket egy (V) képletû vegyülettel reagáltatjuk: R’’2–L2 (V) 20 ahol R’’2 jelentése 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy aril-(1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport és L2 jelentése a szerves kémiában szokásos kilépõcsoport, a 25 reakciót lúgos közegben végezzük, és így az (I) képletû vegyületek szûkebb körét alkotó (I/b) képletû vegyületet kapjuk:
30 (I/b)
35 (III)
ahol W jelentése –Sn(C4H9)3, –B(OH)2 és
csoport és Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Y és Z jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, a reakciót Pd(PPh3)4 jelenlétében lúgos közegben végezzük és így (IV) képletû vegyületeket kapunk:
ahol R1, R’’2, R3, R4, R5, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re és n jelentése a fenti, a találmány szerinti vegyületeket alkotó (I/a) és (I/b) 40 képletû valamennyi vegyületet adott esetben szokásos tisztítási eljárásokkal tisztítjuk, szokásos elválasztási eljárásokkal különbözõ izomerjeikké adott esetben szétválasztjuk, és adott esetben gyógyszerészetileg alkalmazható savval vagy bázissal alkotott addíciós sóik45 ká alakítjuk. A találmány egyik változata szerint a (II) képletû vegyületeket, abban az esetben, amikor X jelentése oxigénatom, R3 és R4 jelentése egyidejûleg hidrogénatom és R’2 jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, amely ve50 gyületeket a (II/a) képlettel ábrázolhatjuk:
(II/a) 55 (IV)
ahol Boc jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, R1, R5 60 és n jelentése a fenti, 5
1
HU 006 434 T2
elõállíthatjuk egy (VI) képletû vegyületbõl:
2
ahol R1, Boc és n jelentése a fenti, majd a (XII) képletû vegyületeket egy (XIII) képletû vegyülettel reagáltatjuk: (VI) 5 (XIII)
ahol n értéke a fenti, amely (VI) képletû vegyületet lúgos közegben difenil-foszforil-aziddal reagáltatunk, majd terc-butanolt adunk hozzá, és így (VII) képletû vegyületeket kapunk:
(VII)
ahol n és Boc jelentése a fenti, amely (VII) képletû vegyületeket egy (VIII) képletû vegyülettel reagáltatunk: R’1–L1 (VIII) ahol R’1 jelentése 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy aril-(1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport, és L1 jelentése a szerves kémiában szokásos kilépõcsoport, a reakciót lúgos közegben végezzük, és így (IX) képletû vegyületekhez jutunk:
ahol R5 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, lúgos 10 közegben, így (II/a) képletû vegyületekhez jutunk, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti. A találmány egy másik változata szerint a (II) képletû vegyületeket, abban az esetben amikor X jelentése oxigénatom, n értéke 1, R’2 jelentése metilcsoport és 15 R3 vagy R4 csoportok közül az egyik jelentése metilcsoport és a másik jelentése hidrogénatom, ilyenkor a vegyületeket a (II/b) képlet ábrázolja:
20 (II/b)
25 ahol R1 és R5 jelentése a fenti, elõállíthatjuk 1,2-dibróm-propánból és etil-izocianátból lúgos közegben, így (XIV) képletû vegyületet kapunk:
(IX) 30 (XIV) ahol R’1, Boc és n jelentése a fenti, ahol a (VII) és (IX) képletû vegyületek alkotják a (X) képletû vegyületeket:
amelyet redukálószerrel reagáltatunk, így (XV) képletû 35 vegyületet állítunk elõ:
(XV)
(X) 40 ahol R1 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, és Boc és n jelentése a fenti, majd a (X) képletû vegyületeket redukálószerrel reagáltatjuk, és így (XI) képletû vegyületekhez jutunk:
(XI)
ahol R1, Boc és n jelentése a fenti, majd a (XI) képletû vegyületeket szén-tetrabromiddal és trifenil-foszfinnal reagáltatjuk, így (XII) képletû vegyületekhez jutunk:
amely (XV) képletû vegyületet egy (XVI) képletû vegyülettel reagáltatunk:
45
(XVI)
ahol R5 jelentése a fenti, a reakciót lúgos közegben vé50 gezzük, így (XVII) képletû vegyületekhez jutunk:
(XVII) 55
(XII) 60 ahol R5 jelentése a fenti, 6
1
HU 006 434 T2
majd a (XVII) képletû vegyületet egy (VIII) képletû vegyülettel reagáltatjuk, amelyben a szubsztituensek jelentése a fenti, ugyanolyan körülmények között, mint a (VII) képletû vegyületeknél, és így (XVIII) képletû vegyületeket kapunk:
5
2
(XXI)
(XVIII) 10 ahol R1, R3, R4, R5, Boc és n jelentése a fenti, majd a (XXI) képletû vegyületeket: – vagy hangyasavval és ecetsavanhidriddel reagáltatjuk, így (XXII) képletû vegyületeket kapunk: ahol R’1 és R5 jelentése a fenti, ahol a (XVII) és (XVIII) képletû vegyületek együtt alkotják a (II/b) képletû vegyületeket, amelyben a szubsztituensek jelentése a fenti. A találmány egy további változata szerint a (II) képletû vegyületeket, abban az esetben, amikor X jelentése NR6 csoport és R’2 jelentése terc-butoxi-karbonilcsoport, amely vegyületeket a (II/c) képlettel ábrázolhatjuk:
15
(XXII) 20
ahol R1, R3, R4, R5, Boc és n jelentése a fenti, majd a (XXII) képletû vegyületeket borán-dimetil-szulfid 25 komplex jelenlétében (XXIII) képletû vegyületekké alakítjuk: (II/c)
30
ahol R1, R3, R4, R5, R6, Boc és n jelentése a fenti, elõállíthatjuk a korábban már definiált (XI) képletû vegyületbõl oly módon, hogy a vegyületet oxalil-kloriddal és DMSO-val reagáltatjuk, így (XIX) képletû vegyületeket kapunk:
(XIX)
(XXIII)
35 ahol R1, R3, R4, R5, Boc és n jelentése a fenti, – vagy egy (XXIV) képletû vegyülettel reagáltatjuk: R’6–L6 (XXIV) ahol R’6 jelentése 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy aril-(1–6 szénatomos egyenes 40 vagy elágazó láncú alkil)-csoport, és L6 jelentése a szerves kémiában szokásos kilépõcsoport, a reakciót lúgos közegben végezzük, és így (XXV) képletû vegyületeket állítunk elõ: 45 (XXV)
ahol R1, R3, R4, Boc és n jelentése a fenti, majd a (XIX) képletû vegyületeket egy (XX) képletû vegyülettel reagáltatjuk:
(XX)
ahol R5 jelentés a fenti, a reakciót ecetsav jelenlétében, majd nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében végezzük, így jutunk a (XXI) képletû vegyületekhez:
50 ahol R1, R3, R4, R5, R’6, Boc és n jelentése a fenti, ahol a (XXI), (XXIII) és (XXV) képletû vegyületek együttesen alkotják a fentebb már definiált (II/c) képletû 55 vegyületeket. A találmány szerinti vegyületek – mivel a nikotinligandumok és szelektíven az a4b2 receptoraltípus ligandumai – felhasználhatók agyi öregedéssel és neurodegeneratív megbetegedésekkel kapcsolatos memó60 riadeficitek kezelésénél, amilyen neurodegeneratív be7
1
HU 006 434 T2
tegségek a Alzheimer-kór, Parkinson-kór, Pick-betegség, Korsakoff-kór és frontális és kéreg alatti demenciák; továbbá kedélyzavarok, Tourette-szindróma, figyelemhiányos hiperaktivitás szindróma, dohányfüggõség és fájdalom kezelésére. A találmány további tárgya gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) képletû vegyületet vagy annak valamely izomerjét vagy gyógyszerészetileg alkalmazható savval vagy bázissal alkotott addíciós sóját tartalmazzák, önmagukban vagy egy vagy több inert, nem toxikus, gyógyszerészetileg alkalmazható vivõ- vagy segédanyaggal együtt. A találmány szerinti parenterális injekció számára készített gyógyszerkészítmények közé tartoznak a vizes és nemvizes steril oldatok, diszperziók, szuszpenziók és emulziók, valamint az olyan steril porok, amelyekbõl az injektálható oldatok vagy diszperziók felhasználás elõtt elkészíthetõk. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek szilárdak és orális adagolásra alkalmasak, közé tartoznak az egyszerû vagy bevonattal ellátott tabletták, a nyelv alatti tabletták, zacskók, kapszulák, granulátumok, továbbá a folyékony formában történõ adagolásra orálisan, nazálisan, bukkálisan vagy okulárisan alkalmasak az emulziók, oldatok, szuszpenziók, cseppek, szirupok és aeroszolok. A rektális vagy vaginális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények elõnyösen kúpok, a per- vagy transzkután adagolásra alkalmasak közé tartoznak a porok, aeroszolok, krémek, kenõcsök, gélek és tapaszok. Az elõzõekben felsorolt gyógyszerkészítmények a találmányt illusztrálják, de azt semmiképpen nem korlátozzák. Az inert, nem toxikus, gyógyszerészetileg alkalmazható vivõ- vagy segédanyagok közül példaként – nem korlátozó céllal – a következõket említhetjük: hígítószerek, oldószerek, konzerválószerek, nedvesítõszerek, emulgeálószerek, diszpergálószerek, kötõanyagok, duzzadást elõsegítõ szerek, szétesést elõsegítõ szerek, késleltetõanyagok, síkosítószerek, abszorbeálószerek, szuszpenziót elõsegítõ szerek, színezékek, ízesítõanyagok stb. Az adagolás a beteg életkora és testtömege, valamint az adagolás módja, az alkalmazott gyógyszerkészítmény, a betegség fajtája és súlyossága és az esetleges társított kezelések szerint változik. Az adagolás 1 mg és 500 mg között változhat egyszerre vagy napi többszöri bevételre elosztva. A következõkben a találmányt példákkal illusztráljuk, de ezek a találmányt nem korlátozzák. Az alkalmazott kiindulási anyagok ismert anyagok vagy ismert eljárással vannak elõállítva. A különbözõ preparátumok olyan intermedierekhez vezetnek, amelyek hasznosak a találmány szerinti vegyületek elõállításához. A példákban és a preparátumokban leírt vegyületek szerkezetét szokásos spektrofotometriai eljárásokkal (infravörös, mágneses magrezonancia, tömegspektrometria stb.) határoztuk meg.
2
Az olvadáspontokat Kofler-féle fûtött lapon vagy mikroszkóp alatt fûtött lapon határoztuk meg. 1. preparátum terc-Butil-(1¹{[(5¹bróm-piridin-3¹il)-oxi]-metil}ciklopropil)-metil-karbamát 1. lépés: Metil-1-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]ciklopropánkarboxilát 80 g 1¹(metoxi-karbonil)-ciklopropánkarbonsav, 10 78 ml trietil-amin 550 ml toluollal készített oldatához hozzáadunk 152 g difenil-foszforil-azidot, és az oldatot 80 °C¹on melegítjük. A gázfejlõdés leállása után a hõmérsékletet 50 °C¹ra hagyjuk hûlni, és hozzáadunk 61 g terc-butanolt. A reakcióelegyet 7 órán keresztül 15 80 °C¹on reagáltatjuk, majd besûrítjük. A maradékot éterrel felvesszük, telített vizes Na 2 CO 3 -oldattal, majd 1 N sósavoldattal, végül NaHCO 3 -oldattal mossuk. Szárítás után a szerves fázist lepároljuk, a maradékot 300 ml ciklohexánnal felvesszük és szá20 razra pároljuk. A kapott maradékot pentánnal eldörzsöljük, szûrjük és szárítjuk. A kívánt vegyületet izoláljuk. 5
2. lépés: Metil-1-[(terc-butoxi-karbonil)-(metil)amino]-ciklopropánkarboxilát 99,7 g elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület 1,7 l vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 5 °C¹ra hûtjük, majd több részletben hozzáadunk 24,7 g 60%¹os nátrium-hidridet. Az elegyet 15 percen keresz30 tül 5 °C¹on, majd 3 órán keresztül szobahõmérsékleten reagáltatjuk, ezután cseppenként hozzáadunk 38,2 ml metil-jodidot. A reakcióelegyet 20 órán keresztül reagáltatjuk, majd bepároljuk. A maradékot éterrel felvesszük és szokásos módon kezeljük. Szilikagélen 35 kromatográfiás eljárással (diklór-metánnal) a kívánt vegyületet izoláljuk. 25
3. lépés: terc-Butil-1-(hidroxi-metil)-ciklopropil(metil)-karbamát 23 g elõzõ 2. lépés szerint elõállított vegyület 40 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 100 ml 2 mólos tetrahidrofurános lítium-bór-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet 20 órán keresztül szobahõmérsékleten, majd 8 órán keresztül visszafolyató 45 hûtõ alatt forralva keverjük, ezután 0 °C¹ra hûtjük, hidrolizáljuk, éterrel hígítjuk, dekantáljuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk (diklór-metán/tetrahidrofurán: 95/5), és így a kívánt terméket izoláljuk. 50 4. lépés: terc-Butil-1-(bróm-metil)-ciklopropil(metil)-karbamát 4 g elõzõ 3. lépés szerint elõállított vegyület 100 ml éterrel készített oldatához 20 °C¹on hozzá55 adunk 7,9 g trifenil-foszfint, majd 9,9 g tetrabróm-metánt. Az elegyet 24 órán keresztül keverjük, majd leszûrjük, szárazra pároljuk és kromatográfiás eljárással szilikagélen (diklór-metánnal) a kívánt terméket izoláljuk. 60 Olvadáspont: 62–64 °C. 8
1
HU 006 434 T2
2
23 g 1. preparátum 1. lépése szerint elõállított ve5. lépés: terc-Butil-(1¹{[(5¹bróm-piridin-3¹il)-oxi]gyület 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához metil}-ciklopropil)-metil-karbamát hozzáadunk 100 ml 2 mólos tetrahidrofurános lítium12,3 g por alakú kálium-hidroxidot adunk 13,1 g bór-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet 20 órán keresztül 5¹bróm-piridin-3¹ol 375 ml DMF-fel készített oldatához. A reakcióelegyet 40 percen keresztül keverjük, majd 5 szobahõmérsékleten, majd 8 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forralva keverjük, majd 0 °C¹ra hûtjük, 20 perc alatt hozzáadjuk 24,3 g elõzõ 4. lépés szerint hidrolizáljuk, éterrel hígítjuk, a fázisokat elválasztjuk, elõállított vegyület 115 ml DMF-fel készített oldatát. Az szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen kromatográfiás elelegyet 8 órán keresztül 85 °C¹on melegítjük, majd a dijárással tisztítjuk a maradékot (diklór-metán/tetrahidroklór-metánt lepároljuk. A maradékot 10%¹os vizes lítiumklorid-oldattal felvesszük és többször extraháljuk etil- 10 furán: 95/5), és így a kívánt terméket izoláljuk Olvadáspont: 80–82 °C. acetáttal, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kromatográfiás eljárással szilikagélen (diklór-me2. lépés: terc-Butil-[1¹(bróm-metil)-ciklopropil]tán/tetrahidrofurán: 98/2) 23,9 g kívánt terméket kapunk. karbamát 92,5 g szén-tetrabromid 150 ml éterrel készített ol2. preparátum 15 datát szobahõmérsékleten hozzáadjuk 34,5 g elõzõ 1. terc-Butil-(1¹{[(5¹bróm-6-klór-piridin-3¹il)-oxi]-metil}lépés szerint elõállított vegyület és 73,5 g trifenil-foszfin ciklopropil)-metil-karbamát 750 ml éterrel készített oldatához. A reakcióelegyet 9,5 g cézium-karbonátot hozzáadunk 7,3 g 1. prepa20 órán keresztül keverjük, majd szûrjük és bepároljuk. rátum 4. lépése szerint elõállított vegyület és 7,5 g 5¹bróm6-klór-piridin-3¹ol 200 ml 2¹butanonnal készített oldatá- 20 Szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklór-metán/ciklohexán: 50/50) 15 g kívánt terméket kapunk. hoz. A reakcióelegyet 20 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk, majd a butanont lepároljuk. A mara3. lépés: terc-Butil-(1¹{[(5¹bróm-6-klór-piridin-3¹il)dékot telített vizes nátrium-karbonát-oldattal felvesszük, oxi]-metil}-ciklopropil)-karbamát majd többször éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat A vegyületet a 3. preparátum szerinti eljárással állítegyesítjük, telített vizes nátrium-karbonát-oldattal és nát- 25 juk elõ az elõzõ 2. lépés szerint elõállított vegyület felrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett használásával, és az 5¹bróm-6-metil-piridin-3¹ol szárítjuk és bepároljuk. 10,6 g kívánt vegyületet kapunk. 5¹bróm-6-klór-piridin-3-ollal történõ helyettesítésével. 3. preparátum 6. preparátum terc-Butil-(1¹{[(5¹bróm-6-metil-piridin-3¹il)-oxi]30 (1S,2R),(1R,2S)-1-{[(5¹Bróm-3-piridinil)-oxi]metil}-ciklopropil)-metil-karbamát metil}¹N,2-dimetil-ciklopropán-amin 13 g cézium-karbonátot hozzáadunk 10.5 g 1. pre1. lépés: Etil-(1R,2S),(1S,2R)-1-izociano-2-metilparátum 4. lépése szerint elõállított vegyület és 7,5 g ciklopropán-karboxilát 5¹bróm-6-metil-piridin-3¹ol 300 ml 2¹butanonnal készí2,5 g etil-izocianát, 2,3 cm3 1,2-dibróm-propán, tett oldatához, a reakcióelegyet 20 órán keresztül 35 25 cm3 dimetil-szulfoxid és 60 cm3 éter oldatát csepvisszafolyató hûtõ alatt forraljuk, majd hagyjuk szobapenként egy óra alatt hozzáadjuk 1,93 g 60%¹os olahõmérsékletre hûlni, a szervetlen anyagokat leszûrjük jos nátrium-hidrid 20 cm3 éterrel készített szuszpenés a butanont lepároljuk. Szilikagélen kromatográfiás ziójához. A reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafoeljárással (diklór-metán/butanon: 95/5) 14,8 g kívánt terméket kapunk. 40 lyató hûtõ alatt forraljuk, majd lehûtjük és 50 cm3 jeges víz és 50 cm3 éter elegyére öntjük. A vizes fázist elvá4. preparátum lasztjuk és ismét 3×40 cm3 éterrel extraháljuk. A szerterc-Butil-(1¹{[(5¹bróm-6-fluor-piridin-3¹il)-oxi]ves fázisokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid-oldattal metil}-ciklopropil)-metil-karbamát mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 12,9 g cézium-karbonátot hozzáadunk 10,5 g 1. 45 Szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklór-mepreparátum 4. lépése szerint elõállított vegyület és tán/tetrahidrofurán: 97/3) 4,88 g kívánt terméket ka5,8 g 5¹bróm-6-fluor-piridin-3¹ol 300 ml butanonnal képunk. szített oldatához. A reakcióelegyet 20 órán keresztül Diasztereoizomerarány: 90/10. visszafolyató hûtõ alatt melegítjük, majd leszûrjük és 2. lépés: [(1R,2S),(1S,2R)-2-Metil-1-(metil-amino)bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal felvesszük, 50 ciklopropil]-metanol telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium4,88 g 1. lépés szerint elõállított vegyület 85 cm3 szulfát felett szárítjuk, majd a szerves fázist bepároljuk. éterrel készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 3,73 g Szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklór-melítium-alumínium-hidrid 250 cm3 éterrel készített szusztán/butanon: 98/2) 10,7 g kívánt vegyületet kapunk. 55 penziójához. A reakcióelegyet 4 órán keresztül vissza5. preparátum folyató hûtõ alatt forraljuk, majd 16 órán keresztül szoterc-Butil-(1¹{[(5¹bróm-6-klór-piridin-3¹il)-oxi]-metil}bahõmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jeges fürciklopropil)-karbamát dõn hûtjük, majd vízzel impregnált nátrium-szulfátot 1. lépés: terc-Butil-1-(hidroxi-metil)-ciklopropiladunk hozzá. Két órán keresztül végzett keverés után a karbamát 60 szervetlen anyagokat leszûrjük, az éteres fázist nát9
1
HU 006 434 T2
rium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, 2,75 g kívánt vegyületet kapunk. Diasztereoizomerarány: 90/10. 3. lépés: (1S,2R),(1R,2S)-1-{[(5¹Bróm-3-piridinil)oxi]-metil}¹N,2-dimetil-ciklopropán-amin 1,7 g 60%¹os olajos nátrium-hidridet hozzáadunk 4,6 g elõzõ 2. lépés szerint elõállított vegyület 160 cm3 dimetil-formamiddal készített elegyéhez. A reakcióelegyet egy órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 10,2 g 3,5-dibróm-piridint. A reakcióelegyet 16 órán keresztül 60 °C¹on melegítjük, majd a dimetil-formamidot lepároljuk. A maradékot 300 cm3 éterrel felvesszük, a szerves fázist vizes lítiumklorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklór-metán/metanol: 96/4), 4,86 g kívánt vegyületet kapunk. Tömegspektrométer (ESI): m/z=271,1 Th ([M+H]+).
2
1. lépés: terc-Butil-(1¹{[(5¹bróm-piridin-3¹il)-(formil)amino]-metil}-ciklopropil)-metil-karbamát 7,64 g 8. preparátum szerinti vegyülethez 0 °C¹on 20 perc alatt hozzáadjuk 2,69 ml hangyasav 5,38 ml 5 ecetsavanhidriddel készített elegyét. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 50 °C¹on melegítjük, majd hagyjuk 20 °C¹ra hûlni, és 5,38 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. Az elegyet ezután –20 °C¹ra hûtjük, hozzáadjuk 7,64 g 8. preparátum szerinti vegyület 11 ml tetrahidro10 furánnal készített oldatát. Az elegyet 1 órán keresztül –20 °C¹on keverjük, majd 20 órán keresztül 0 °C¹on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot diklór-metánnal felvesszük. Ezt kétszer 10%¹os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, nát15 rium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklór-metán/butanon: 90/10) 8,09 g kívánt vegyületet kapunk. 2. lépés: terc-Butil-(1¹{[(5¹bróm-piridin-3¹il)-(metil)amino]-metil}-ciklopropil)-metil-karbamát 7,7 g (0,02 mol) elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület 80 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C¹on 5 ml borán-dimetil-szulfit komplexet (BMS) adagolunk. A reakcióelegyet hagyjuk 20 °C¹ra felmelegedni, 25 majd 3 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. Az elegyet ismét 0 °C¹ra hûtjük, majd 10 ml metanolt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot diklór-metánnal felvesszük. Ezt 10%¹os vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát 30 felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Szilikagélen kromatográfiás eljárással végzett tisztítással (diklór-metán) 5,68 g kívánt vegyületet kapunk. 20
7. preparátum terc-Butil-1-(formil)-ciklopropil-(metil)-karbamát 25,8 g oxalil-klorid 430 ml diklór-metánnal készített oldatához –60 °C¹on 20 perc alatt hozzáadunk 33,5 g dimetil-szulfoxidot. A reakcióelegyet 20 percen keresztül –60 °C¹on keverjük, majd hozzáadjuk egy óra alatt –60 °C¹on 34,3 g 1. preparátum 3. lépése szerint elõállított vegyület 100 ml diklór-metánnal készített elegyét. A kapott reakcióelegyet 30 percen keresztül –60 °C¹on keverjük, majd –60 °C¹on hozzáöntünk 20 perc alatt 81 ml trietil-amint, és a hõmérsékletet hagyjuk 20 °C¹ra emelkedni. Ekkor 60 ml vizet adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist többször diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklór-metán/tetrahidrofurán: 97/3) 31,2 g kívánt vegyületet kapunk. 8. preparátum terc-Butil-(1¹{[(5¹bróm-piridin-3¹il)-amino]-metil}ciklopropil)-metil-karbamát 6 g 7. preparátum szerinti vegyület és 5,2 g (0,03 mol) 3¹amino-5-bróm-piridin 60 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 6 ml ecetsavat. Az elegyet 30 percen keresztül szobahõmérsékleten keverjük, majd 5 °C¹ra hûtjük, és több részletben hozzáadunk 2,44 g nátrium-ciano-bór-hidridet. Az elegyet 4 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük, majd 6,3 ml vizet adunk hozzá és szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml telített vizes kálium-karbonát-oldattal felvesszük és diklór-metánnal extraháljuk. A szûrletet nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklór-metán/butanon: 90/10) 7,6 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont (kapilláris): 96 °C. 9. preparátum terc-Butil-(1¹{[(5¹bróm-piridin-3¹il)-(metil)-amino]metil}-ciklopropil)-metil-karbamát
35
10. preparátum terc-Butil-(1¹{[(5¹bróm-6-klór-piridin-3¹il)-amino]metil}-ciklopropil)-metil-karbamát A vegyületet a 8. preparátum szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a 3¹amino-5-bróm-piridint 3¹amino-5bróm-6-klór-piridinnel helyettesítjük.
40 11. preparátum terc-Butil-(1¹{[(5¹bróm-6-klór-piridin-3¹il)-(metil)amino]-metil}-ciklopropil)-metil-karbamát 1. lépés: terc-Butil-(1¹{[(5¹bróm-6-klór-piridin-3¹il)(formil)-amino]-metil}-ciklopropil)-metil-karbamát 45 A vegyületet a 9. preparátum 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a 8. preparátum szerinti vegyületet a 10. preparátum szerinti vegyülettel helyettesítjük. 50 2. lépés: terc-Butil-(1¹{[(5¹bróm-6-klórpiridin-3¹il)-(metil)-amino]-metil}-ciklopropil)-metilkarbamát A vegyületet a 9. preparátum 2. lépése szerinti eljá55 rással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával.
60 10
12. preparátum terc-Butil-(1¹{[(5¹bróm-6-metil-piridin-3¹il)-amino]metil}-ciklopropil)-metil-karbamát
1
HU 006 434 T2
A vegyületet a 8. preparátum szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a 3¹amino-5-bróm-piridint 3¹amino-5bróm-6-metil-piridinnel helyettesítjük. 13. preparátum terc-Butil-(1¹{[(5¹Bróm-6-metil-piridin-3¹il)-(metil)amino]-metil}-ciklopropil)-metil-karbamát 1. lépés: terc-Butil-(1¹{[(5¹bróm-6-metil-piridin-3¹il)(formil)-amino]-metil}-ciklopropil)-metil-karbamát A vegyületet a 9. preparátum 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a 8. preparátum szerinti vegyületet a 12. preparátum szerinti vegyülettel helyettesítjük. 2. lépés: terc-Butil-(1¹{[(5¹bróm-6-metil-piridin-3¹il)(metil)-amino]-metil}-ciklopropil)-metil-karbamát A vegyületet a 9. preparátum 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. 1. példa [1¹({[5¹(3¹Metoxi-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(3¹metoxi-fenil)-piridin3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát 1 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot nitrogénatmoszférában hozzáadunk 6,3 g 1. preparátum szerint elõállított vegyület 120 ml toluollal készített oldatához. A reakcióelegyet 20 percen keresztül keverjük, majd hozzáadjuk 4,09 g (3¹metoxi-fenil)-boronsav 110 ml etanollal készített oldatát és 60 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet 4 órán keresztül 80 °C¹on melegítjük, majd szûrjük, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 10%¹os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 10%¹os nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, (diklór-metán/tetrahidrofurán: 97/3), és így 5,06 g kívánt vegyületet kapunk. 2. lépés: [1¹({[5¹(3¹Metoxi-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}metil)-ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorld 50 ml 4 N dioxános sósavoldatot hozzáadunk 5 g elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület 25 ml dioxánnal készített oldatához. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük, éterrel hígítjuk, majd szûrjük, 4,6 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont (kapilláris): 210–212 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=285,1582 Th ([M+H]+). 2. példa Metil-[1¹({[5¹(4¹metil-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-metil-[1¹({[5¹(¹4-metil-fenil)piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a (3¹metoxi-fenil)-boronsavat (4¹metil-fenil)-boronsavval helyettesítjük. 2. lépés: Metil-[1¹({[5¹(4¹metil-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}metil)-ciklopropil]-amin-dihidroklorid
2
10 ml 4 N dioxánnal készített sósavoldatot hozzáadunk 0,78 g elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület 5 ml dioxánnal készített oldatához. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük, majd az oldószert lepároljuk. 5 A maradékot etanolban oldjuk, majd az etanolt lepároljuk. A kristályos terméket éter jelenlétében keverjük, majd szûrjük és szárítjuk. 0,7 g kívánt vegyületet kapunk, kitermelés: 98%. Olvadáspont (kapilláris): 218–223 °C. 10 Tömegspektrométer (ESI) m/z=269,1643 Th ([M+H]+). 3. példa [1¹({[5¹(4¹Metoxi-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(4¹metoxi-fenil)-piridin15 3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a (3¹metoxi-fenil)-boronsavat (4¹metoxi-fenil)-boronsavval helyettesítjük. 20 2. lépés: [1¹({[5¹(4¹Metoxi-fenil)-piridin3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-amindihidroklorid A vegyületet a 2. példa 2. lépése szerinti eljárással 25 állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerinti vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 215–220 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=285,1585 Th ([M+H]+). 4. példa Metil-(1¹{[(5¹fenil-piridin-3¹il)-oxi]-metil}-ciklopropil)amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-metil-(1¹{[(5¹fenil-piridin-3¹il)oxi]-metil}-ciklopropil)-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással 35 állítjuk elõ úgy, hogy a (3¹metoxi-fenil)-boronsavat fenil-boronsavval helyettesítjük. 30
2. lépés: Metil-(1¹{[(5¹fenil-piridin-3¹il)-oxi]-metil}cikloproil)-amin-dihidroklorid A vegyületet a 2. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 205–210 °C. 45 Tömegspektrométer (ESI) m/z=255,1481 Th ([M+H]+). 40
5. példa [1¹({[5¹(4¹Fluor-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹4-fluor-fenil)-piridin-3¹il]50 oxi}-metil)-ciklopropil)-metil-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a (3¹metoxi-fenil)-boronsavat (4¹fluor-fenil)-boronsavval helyettesítjük. 55 2. lépés: [1¹({[5¹(4¹Fluor-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}metil)-ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid A vegyületet a 2. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület 60 felhasználásával. 11
1
HU 006 434 T2
A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 2. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹metoxi-fenil)boronsav helyett fenil-boronsavat alkalmazunk.
Olvadáspont (kapilláris): 218–223 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=273,1402 Th ([M+H]+). 6. példa [1¹({[5¹(4¹Nitro-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(4¹nitro-fenil)-piridin-3¹il]oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a (3¹metoxi-fenil)-boronsavat (4¹nitro-fenil)-boronsavval helyettesítjük. 2. lépés: [1¹({[5¹(4¹Nitro-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}metil)-ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid A vegyületet a 2. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 212–217 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=300,1340 Th ([M+H]+). 7. példa [1¹({[5¹(4¹Klór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(4¹klór-fenil)-piridin-3¹il]oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a (3¹metoxi-fenil)-boronsavat (4¹klór-fenil)-boronsavval helyettesítjük. 2. lépés: [1¹({[5¹(4¹Klór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid A vegyületet a 2. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 208–213 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=289,1108 Th ([M+H]+). 8. példa [1¹({[6¹Klór-5-(3¹metoxi-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[6¹klór-5-(3¹metoxi-fenil)piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metilkarbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 2. preparátum szerinti vegyületet alkalmazzuk. 2. lépés: [1¹({[6¹Klór-5-(3¹metoxi-fenil)piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-amindihidroklorid A vegyületet a 2. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Tömegspektrométer (ESI) m/z=319,1219 Th ([M+H]+).
5 2.2. lépés: (1¹{[(6¹Klór-5-fenil-piridin-3¹il)-oxi]metil}-ciklopropil)-metil-amin-dihidroklorid A vegyületet a 2. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület 10 felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 130–135 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=289,1094 Th ([M+H]+). 10. példa [1¹({[6¹Klór-5-(4¹metil-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[6¹klór-5-(4¹ metil-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]metil-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással 20 állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 2. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹metoxi-fenil)-boronsav helyett (4¹metil-fenil)-boronsavat alkalmazunk. 15
2. lépés: [1¹({[6¹Klór-5-(4¹metil-fenil)piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-amindihidroklorid A vegyületet a 2. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület 30 felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 150–155 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=303,1249 Th ([M+H]+). 25
11. példa [1¹({[5¹(4¹Metoxi-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[6¹klór-5-(4¹metoxi-fenil)piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással 40 állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 2. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹metoxi-fenil)boronsav helyett (4¹metoxi-fenil)-boronsavat alkalmazunk. 35
2. lépés: [1¹({[5¹(4¹Metoxi-fenil)-piridin3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-amindihidroklorid A vegyületet a 2. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület 50 felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 180–185 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=319,1199 Th ([M+H]+). 45
12. példa [1¹({[6¹Klór-5-(4¹nitro-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[6¹klór-5-(4¹nitro-fenil)piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással 60 állítjuk elõ úgy, hogy 1,1 g 2. preparátum szerinti ve55
9. Példa (1¹{[(6¹Klór-5-fenil-piridin-3¹il)-oxi]-metil}ciklopropil)-metil-amin-dihidroklorid 2. lépés: terc-Butil-(1¹{[(6¹klór-5-fenil-piridin-3¹il)oxi]-metil}-ciklopropil)-metil-karbamát
2
12
1
HU 006 434 T2
gyületet és 0,7 g (4¹nitro-fenil)-boronsavat reagáltatunk. Szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklór-metán/tetrahidrofurán: 97/3) 0,63 g kívánt vegyületet kapunk. 5 2. lépés: [1¹({[6¹Klór-5-(4¹nitro-fenil)-piridin-3¹il]oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid A vegyületet a 2. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 145–150 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=334,0945 Th ([M+H]+). 13. példa [1¹({[5¹(4¹Klór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[6¹klór-5-(4¹klór-fenil)piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát A vegyületet a 12. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy (4¹nitro-fenil)-boronsav helyett (4¹klór-fenil)-boronsavat használunk. 2. lépés: [1¹({[5¹(4¹Klór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid A vegyületet a 2. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 160–165 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=323,0699 Th ([M+H]+). 14. példa [4¹(2¹Klór-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}piridin-3¹il)-fenil]-metanol-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-{1¹[({6¹klór-5-[4¹(hidroxi-metil)fenil]-piridin-3¹il}-oxi)-metil]-ciklopropil}-metilkarbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 2. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹metoxi-fenil)boronsav helyett (4¹hidroxi-metil-fenil)-boronsavat alkalmazunk. 2. lépés: [4¹(2¹Klór-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]metoxi}-piridin-3¹il)-fenil]-metanol-dihidroklorid A vegyületet a 2. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 142–146 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=319 Th ([M+H]+). 15. példa [1¹({[5¹(4¹Klór-fenil)-6-metil-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(4¹klór-fenil)-6-metilpiridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 3. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹metoxi-fenil)-boronsav helyett (4¹klór-fenil)-boronsavat alkalmazunk.
2
2. lépés: [1¹({[5¹(4¹Klór-fenil)-6-metil-piridin-3¹il]oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid A vegyületet a 2. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 194–199 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=303,1 Th ([M+H]+).
16. példa [1¹({[5¹(3¹Klór-fenil)-6-metil-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-1-({[5¹(3¹klór-fenil)-6-metilpiridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással 15 állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 3. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹metoxi-fenil)boronsav helyett (3¹klór-fenil)-boronsavat alkalmazunk. 10
2. lépés: [1¹({[5¹(3¹Klór-fenil)-6-metil-piridin-3¹il]oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid A vegyületet a 2. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 223–227 °C. 25 Tömegspektrométer (ESI) m/z=303,1 Th ([M+H]+). 20
17. példa 3-(2¹Metil-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}piridin-3¹il)-benzonitril-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(3¹ciano-fenil)-6-metil30 piridin-3¹il]-oxi}-metil)-cikloproil]-metil-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 3. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹metoxi-fenil)35 boronsav helyett (3¹ciano-fenil)-boronsavat alkalmazunk. 2. lépés: 3¹(2¹Metil-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]metoxi}-piridin-3¹il)-benzonitril-dihidroklorid A vegyületet a 2. példa 2. lépése szerinti eljárással 40 állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 238–242 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=294,2 Th ([M+H]+). 45 18. példa 4-(2¹Klór-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}piridin-3¹il)-benzonitril-hidroklorid 1. lépés: terc-Butil-1-({[6¹klór-5-(4¹ciano-fenil)piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát 50 A vegyületet a 12. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, a (4¹nitro-fenil)-boronsav helyett (4¹ciano-fenil)-boronsavat használunk. 2. lépés: 4¹(2¹Klór-5-{[1¹(metil-amino)ciklopropil]-metoxi}-piridin-3¹il)-benzonitrilhidroklorid 8 ml 4 N dioxánnal készített sósavoldatot hozzáadunk 0,6 g elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület 60 100 ml acetonitrillel készített oldatához. A reakcióele55
13
1
HU 006 434 T2
gyet 16 órán keresztül keverjük, majd éterrel hígítjuk, és a csapadékot szûrjük. A csapadékot etanolban feloldjuk, az oldatot bepároljuk, majd a kapott maradékot ismét feloldjuk etanolban. Ezt az oldatot éterrel hígítjuk, majd szûrjük. 0,53 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont (kapilláris): 215–220 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=314 Th ([M+H]+). 19. példa 4-(2¹Metil-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}piridin-3¹il)-benzonitril-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(4¹ciano-fenil)-6-metilpiridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 3. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹metoxi-fenil)boronsav helyett (4¹ciano-fenil)-boronsavat alkalmazunk. 2. lépés: 4¹(2¹Metil-5-{[1¹(metil-amino)ciklopropil]-metoxi}-piridin-3¹il)-benzonitrildihidroklorid A vegyületet a 18. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint kapott vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 220–224 °C. Tömegspektrométer (ESD m/z=294,1622 Th ([M+H]+). 20. példa 4-(5¹{[1¹(Metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}-piridin3¹il)-benzonitril-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(4¹cianofenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metilkarbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a (3¹metoxi-fenil)-boronsavat (4¹ciano-fenil)-boronsavval helyettesítjük. 2. lépés: 4¹(5¹{[1¹(Metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}piridin-3¹il)-benzonitril-dihidroklorid 7,5 ml trifluor-ecetsavat hozzáadunk 0,85 g elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület 7,5 ml diklór-metánnal készített oldatához. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük, majd szárazra pároljuk, és diklór-metán és telített vizes nátrium-karbonát-oldat elegyével felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk (toluol/etanol: 93/7), és így a kívánt vegyületet bázis formában izoláljuk. A bázist éterben oldjuk, éteres sósavoldatot adunk hozzá, szûrjük és szárítjuk, és így 0,52 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont (kapilláris): 150–160 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=280,1439 Th ([M+H]+). 21. példa 3-(5¹{[1¹(Metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}-piridin3¹il)-benzonitril-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(3¹ciano-fenil)-piridin-3¹il]oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát
2
A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a (3¹metoxi-fenil)-boronsavat (3¹ciano-fenil)-boronsavval helyettesítjük. 2. lépés: 3¹(5¹{[1¹(Metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}piridin-3¹il)-benzonitril-dihidroklorid A vegyületet a 20. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépésben kapott vegyület felhasználásával. 10 Olvadáspont (kapilláris): 110–120 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=280,1435 Th ([M+H]+). 5
22. példa [1¹({[5¹(4¹Klór-fenil)-6-fluor-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid 15 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(4¹klór-fenil)-6fluor-piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metilkarbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással 20 állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 4. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹metoxi-fenil)boronsav helyett (4¹klór-fenil)-boronsavat alkalmazunk. 2. lépés: [1¹({[5¹(4¹Klór-fenil)-6-fluor-piridin-3¹il]oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid 2,5 ml trifluor-ecetsavat hozzáadunk 0,4 g elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület 5 ml diklór-metánnal készített oldatához. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük, majd szárazra pároljuk, a maradékot diklór30 metán és telített vizes nátrium-karbonát-oldat elegyével felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott bázist etanollal felvesszük, a hidrokloridot éteres sósavoldat hozzáadásával csapatjuk ki, majd éterrel hígítjuk. Szû35 rés és szárítás után 0,24 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont (kapilláris): 55–60 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=307,1043 Th ([M+H]+). 25
23. példa [1¹({[5¹(3¹Klór-fenil)-6-fluor-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(3¹klór-fenil)-6-fluorpiridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárás45 sal állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 4. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹metoxi-fenil)-boronsav helyett (3¹klór-fenil)-boronsavat alkalmazunk. 40
2. lépés: [1¹({[5¹(3¹Klór-fenil)-6-fluor-piridin-3¹il]oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid A vegyületet a 22. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az elõzõ 1. lépésben kapott vegyület felhasználásával. 55 Olvadáspont (kapilláris): 126–130 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=307,1018 Th ([M+H]+). 50
60 14
24. példa 4-(2¹Fluor-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}piridin-3¹il)-benzonitril-hidroklorid
1
HU 006 434 T2
1. lépés: terc-Butil-[1¹({[6¹fluor-5-(4¹ciano-fenil)piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 4. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹metoxi-fenil)-boronsav helyett (4¹ciano-fenil)-boronsavat alkalmazunk.
5
2
bázist etanolban oldjuk, és hozzáadunk 1,5 ml 4 N dioxánnal készített sósavoldatot. Bepárlás és kristályosítás után, majd a kristályok éteres mosása és szárítása után 0,86 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont (kapilláris): 194–196 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=307,0998 Th ([M+H]+).
2. lépés: 4¹(2¹Fluor-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]metoxi}-piperidin-3¹il)-benzonitril-hidroklorid A vegyületet a 22. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az elõzõ 1. lépésben kapott vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 90–105 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=298,1370 Th ([M+M]+).
27. példa [1¹({[5¹(3¹Amino-fenil)-6-klór-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid 10 A vegyületet a 26. példa szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy (4¹fluor-fenil)-boronsav helyett (3¹aminofenil)-boronsavat használunk. Tömegspektrométer (ESI) m/z=304,1146 Th ([M+H]+). 15 25. példa 28. példa 3-(2¹Fluor-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}[1¹({[6¹Klór-5-(3¹nitro-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)piridin-3¹il)-benzonitril-hidroklorid ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[6¹fluor-5-(3¹cianoA vegyületet a 26. példa szerinti eljárással állítjuk fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil20 elõ úgy hogy a (4¹fluor-fenil)-boronsav helyett (3¹nitrokarbamát fenil)-boronsavat alkalmazunk. A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással Olvadáspont (kapilláris): 229–232 °C. állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 4. Tömegspektrométer (ESI) m/z=334,0923 Th ([M+H]+). preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹metoxi-fenil)-bo29. példa ronsav helyett (3¹ciano-fenil)-boronsavat alkalmazunk. 25 {1¹[({6¹Klór-5-[4¹(metil-tio)-fenil]-piridin2. lépés: 3¹(2¹Fluor-5-{(1¹(metil-amino)-ciklopropil]3¹il}-oxi)-metil]-ciklopropil}-metil-aminmetoxi}-piridin-3¹il)-benzonitril-hidroklorid dihidroklorid A vegyületet a 22. példa 2. lépése szerinti eljárásA vegyületet a 26. példa szerinti eljárással állítjuk sal állítjuk elõ, az elõzõ 1. lépésben kapott vegyület fel- 30 elõ úgy hogy a (4¹fluor-fenil)-boronsav helyett (4¹metilhasználásával. tiofenil)-boronsavat alkalmazunk. Olvadáspont (kapilláris): 211–215 °C. Olvadáspont (kapilláris): 144–148 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=298,1363 Th ([M+H]+). Tömegspektrométer (ESI) m/z=335,0952 Th ([M+H]+).
26. példa [1¹({[6¹Klór-5-(4¹fluor-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid 0,16 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot [Pd(PPh3)4] argonatmoszférában hozzáadunk 1,63 g 2. preparátum szerinti vegyület 30 ml toluollal készített oldatához. A reakcióelegyet 45 percen keresztül keverjük, majd hozzáadjuk 0,59 g (4¹fluor-fenil)-boronsav 15 ml etanollal készített oldatát, és hozzáadunk 15 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot is. A reakcióelegyet 4,5 órán keresztül 85 °C¹on melegítjük, majd szûrjük, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, 1,95 g nyers kapcsolási terméket kapunk. Ezt a nyersterméket feloldjuk 15 ml diklór-metánban, majd hozzáadunk 3,5 ml trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük, ezalatt a védõcsoport eltávolítása teljessé válik, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A kapott maradékot RP18 12–25 m¹os kolonnán kromatográfiás eljárással tisztítjuk (víz/trifluor-ecetsav: 1000/2,5-víz/acetonitril/trifluor-ecetsav: 750/250/2,5). A kromatográfiás eljárásnál kapott frakciókat analizáljuk és egyesítjük, majd az acetonitrilt lepároljuk. A visszamaradó vizes oldatot semlegesítjük, majd szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal telítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, a kapott
30. példa [1¹({[6¹Klór-5-(4¹etil-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid A vegyületet a 26. példa szerinti eljárással állítjuk elõ úgy hogy a (4¹fluor-fenil)-boronsav helyett (4¹etil-fe40 nil)-boronsavat alkalmazunk. Olvadáspont (kapilláris): 112–114 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=317,1382 Th ([M+H]+). 35
31. példa [1¹({[6¹Klór-5-(2¹metil-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid A vegyületet a 26. példa szerinti eljárással állítjuk elõ úgy hogy a (4¹fluor-fenil)-boronsav helyett (2¹metilfenil)-boronsavat alkalmazunk. 50 Olvadáspont (kapilláris): 130–132 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=303,1326 Th ([M+H]+). 45
32. példa [1¹({[6¹Klór-5-(3¹fluor-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid 55 A vegyületet a 26. példa szerinti eljárással állítjuk elõ úgy hogy a (4¹fluor-fenil)-boronsav helyett (3¹fluorfenil)-boronsavat alkalmazunk. Olvadáspont (kapilláris): 172–175 °C. 60 Tömegspektrométer (ESI) m/z=307,0976 Th ([M+H]+). 15
1
HU 006 434 T2
33. példa [1¹({[6¹Klór-5-(3¹metil-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid A vegyületet a 26. példa szerinti eljárással állítjuk elõ úgy hogy a (4¹fluor-fenil)-boronsav helyett (3¹metilfenil)-boronsavat alkalmazunk. Olvadáspont (kapilláris): 152–154 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=303,1239 Th ([M+H]+). 34. példa [1¹({[6¹Klór-5-(3¹klór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid A vegyületet a 26. példa szerinti eljárással állítjuk elõ úgy hogy a (4¹fluor-fenil)-boronsav helyett (3¹klórfenil)-boronsavat alkalmazunk. Olvadáspont (kapilláris): 182–184 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=323,0724 Th ([M+H]+). 35. példa 3-(2¹Klór-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}piridin-3¹il)-benzonitril-hidroklorid A vegyületet a 26. példa szerinti eljárással állítjuk elõ úgy hogy a (4¹fluor-fenil)-boronsav helyett (3¹cianofenil)-boronsavat alkalmazunk. Olvadáspont (kapilláris): 228–232 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=314,1034 Th ([M+H]+). 36. példa [1¹({[6¹Klór-5¹(2,3,4-trimetoxi-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}metil)-ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid A vegyületet a 26. példa szerinti eljárással állítjuk elõ úgy hogy a (4¹fluor-fenil)-boronsav helyett (2,3,4-trimetoxi-fenil)-boronsavat alkalmazunk. Olvadáspont (kapilláris): 168–170 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=379,1433 Th ([M+H]+). 37. példa [1¹({[6¹Klór-5¹(3,4,5-trimetoxi-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}metil)-ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid A vegyületet a 26. példa szerinti eljárással állítjuk elõ úgy hogy a (4¹fluor-fenil)-boronsav helyett (3,4,5-trimetoxi-fenil)-boronsavat alkalmazunk. Olvadáspont (kapilláris): 138–140 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=379,1436 Th ([M+H]+). 38. példa {1¹[({5¹[3,5-bisz(Trifluor-metil)-fenil]-6-klór-piridin3¹il}-oxi)-metil]-ciklopropil}-metil-amin-hidroklorid A vegyületet a 26. példa szerinti eljárással állítjuk elõ úgy hogy a (4¹fluor-fenil)-boronsav helyett [3,5bisz(trifluor-metil)-fenil]-boronsavat alkalmazunk. Olvadáspont (kapilláris): 182–188 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=425,0875 Th ([M+H]+). 39. példa [1¹({(6¹Klór-5¹(2,5-difluor-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}metil)-ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid A vegyületet a 26. példa szerinti eljárással állítjuk elõ úgy hogy a (4¹fluor-fenil)-boronsav helyett (2,5-difluor-fenil)-boronsavat alkalmazunk.
2
Olvadáspont (kapilláris): 140–142 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=325,0887 Th ([M+H]+). 40. példa [1¹({[6¹Klór-5¹(2,5-diklór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}metil)-ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid A vegyületet a 26. példa szerinti eljárással állítjuk elõ úgy hogy a (4¹fluor-fenil)-boronsav helyett (2,5-diklór-fenil)-boronsavat alkalmazunk. 10 Olvadáspont (kapilláris): 140–142 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=357,0330 Th ([M+H]+). 5
41. példa [1¹({[6¹Klór-5¹(3,5-diklór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}metil)-ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid 15 A vegyületet a 26. példa szerinti eljárással állítjuk elõ úgy hogy a (4¹fluor-fenil)-boronsav helyett (3,5-diklór-fenil)-boronsavat alkalmazunk. Olvadáspont (kapilláris): 186–188 °C. 20 Tömegspektrométer (ESI) m/z=357,0308 Th ([M+H]+). 42. példa [1¹({(6¹Klór-5¹(2,6-diklór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}metil)-ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid A vegyületet a 26. példa szerinti eljárással állítjuk 25 elõ úgy hogy a (4¹fluor-fenil)-boronsav helyett (2,6-diklór-fenil)-boronsavat alkalmazunk. Olvadáspont (kapilláris): 182–186 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=357,0322 Th ([M+H]+). 30 43. példa N-[3¹(2¹klór-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}piridin-3¹il)-fenil]-acetamid-hidroklorid A vegyületet a 26. példa szerinti eljárással állítjuk 35 elõ úgy hogy a (4¹fluor-fenil)-boronsav helyett ({3¹[(metil-amino)-karbonil]-fenil})-boronsavat alkalmazunk. Olvadáspont (kapilláris): 220–222 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=346,1324 Th ([M+H]+). 44. példa [1¹({[S¹(3¹Metil-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(3¹metil-fenil)-piridin-3¹il]oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással 45 állítjuk elõ úgy, hogy a (3¹metoxi-fenil)-boronsavat (3¹metil-fenil)-boronsavval helyettesítjük. 40
2. lépés: [1¹({[5¹(3¹Metil-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}metil)-ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid 25 ml 1,5 N etanolos savoldatot hozzáadunk 0,9 g elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyülethez. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük, majd 10 ml 6 N etanolos sósavoldatot adunk hozzá a védõcsoport-eltávo55 lítás teljessé tétele érdekében. A reakcióelegyet további 20 órán keresztül keverjük, majd éterrel 100 ml¹re egészítjük ki a térfogatát, a csapadékot szûrjük és szárítjuk. 0,64 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont (kapilláris): 215–218 °C. 60 Tömegspektrométer (ESI) m/z=269,1655 Th ([M+H]+). 50
16
1
HU 006 434 T2
45. példa [1¹({[5¹(3¹Nitro-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(3¹nitro-fenil)-piridin-3¹il]oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a (3¹metoxi-fenil)-boronsavat (3¹nitro-fenil)-boronsavval helyettesítjük. 2. lépés: [1¹({[5¹(3¹Nitro-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}metil)-ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid A vegyületet a 44. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint kapott vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 220–225 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=300,1347 Th ([M+H]+). 46. példa [1¹({[5¹(3¹Klór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(3¹klór-fenil)-piridin-3¹il]oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a (3¹metoxi-fenil)-boronsavat (3¹klór-fenil)-boronsavval helyettesítjük. 2. lépés: [1¹({[5¹(3¹Klór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid A vegyületet a 44. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 230–235 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=289,1074 Th ([M+H]+). 47. példa [1¹({[5¹(3¹Fluor-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(3¹fluor-fenil)-piridin-3¹il]oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a (3¹metoxi-fenil)-boronsavat (3¹fluor-fenil)-boronsavval helyettesítjük. 2. lépés: [1¹({[5¹(3¹Fluor-fenil)-piridin3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-amindihidroklorid A vegyületet a 44. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 210–214 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=273,1387 Th ([M+H]+). 48. példa Metil-{1¹[({5¹[4¹(metil-tio)-fenil]-piridin-3¹il}-oxi)metil]-ciklopropil}-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-metil-{1¹[({5¹[4¹(metil-tio)-fenil]piridin-3¹il}-oxi)-metil]-ciklopropil}-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a (3¹metoxi-fenil)-boronsavat [4¹(metil-tio)-fenil]-boronsavval helyettesítjük.
5
2
2. lépés: Metil-[1¹[({5¹[4¹(metil-tio)-fenil]-piridin-3¹il}oxi)-metil]-ciklopropil}-amin-dihidroklorid A vegyületet a 44. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 232–235 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=301,1367 Th ([M+H]+).
49. példa [1¹({[5¹(4¹Etil-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(4¹etil-fenil)piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metilkarbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással 15 állítjuk elõ úgy, hogy a (3¹metoxi-fenil)-boronsavat (4¹etil-fenil)-boronsavval helyettesítjük. 10
2. lépés: [1¹({[5¹(4¹Etil-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid A vegyületet a 44. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 197–200 °C. 25 Tömegspektrométer (ESI) m/z=283,1796 Th ([M+H]+). 20
50. példa Metil-[1¹({(5¹(2¹metil-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-metil-[1¹({[5¹(2¹metil-fenil)30 piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a (3¹metoxi-fenil)-boronsavat (2¹metil-fenil)-boronsavval helyettesítjük. 35 2. lépés: Metil-[1¹({[5¹(2¹metil-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}metil)-ciklopropil]-amin-dihidroklorid A vegyületet a 44. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az elõzõ 1. lépés szerint elõállított ve40 gyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 192–196 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=269,1660 Th ([M+H]+). 51. példa [1¹({[5¹(2,5-Difluor-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(2,5-difluorfenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metilkarbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással 50 állítjuk elõ úgy, hogy a (3¹metoxi-fenil)-boronsavat (2,5difluor-fenil)-boronsavval helyettesítjük. 45
2. lépés: [1¹({[5¹(2,5-Difluor-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}metil)-ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid A vegyületet a 44. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 188–192 °C. 60 Tömegspektrométer (ESI) m/z=291 Th ([M+H]+). 55
17
1
HU 006 434 T2
52. példa [1¹({[5¹(3,5-Diklór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}metil)-ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(3,5-diklór-fenil)-piridin3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a (3¹metoxi-fenil)-boronsavat (3,5diklór-fenil)-boronsavval helyettesítjük. 2. lépés: [1¹({[5¹(3,5-Diklór-fenil)-piridin3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-amindihidroklorid A vegyületet a 44. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 215–220 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=323 Th ([M+H]+). 53. példa Metil-[1¹({[5¹(3,4,5-trimetoxi-fenil)-piridin3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-amin-hidroklorid 1. lépés: terc-Butil-metil-[1¹({[5¹(3,4,5-trimetoxifenil-piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a (3¹metoxi-fenil)-boronsavat (3,4,5-trimetoxi-fenil)-boronsavval helyettesítjük. 2. lépés: Metil-[1¹({[5¹(3,4,5-trimetoxifenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-aminhidroklorid A vegyületet a 44. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 116–120 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=345,1801 Th ([M+H]+). 54. példa [1¹({[5¹(2,5-Diklór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(2,5-diklór-fenil)-piridin3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a (3¹metoxi-fenil)-boronsavat (2,5diklór-fenil)-boronsavval helyettesítjük.
5
2
2. lépés: [1¹({[5¹(2,6-Diklór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}metil)-ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid A vegyületet a 44. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Tömegspektrométer (ESI) m/z=323,0699 Th ([M+H]+).
56. példa {1¹[({5¹[3,5-bisz(Trifluor-metil)-fenil]-piridin-3¹il}oxi)-metil]-ciklopropil}-metil-amin-hidroklorid 10 1. lépés: terc-Butil-{1¹[({5¹[3,5-bisz(trifluor-metil)fenil]-piridin-3¹il}-oxi)-metil]-ciklopropil}-metilkarbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással 15 állítjuk elõ úgy, hogy a (3¹metoxi-fenil)-boronsavat [3,5bisz(trifluor-metil)-fenil]-boronsavval helyettesítjük. 2. lépés: {1¹[({5¹[[3,5-bisz(Trifluor-metil)-fenil]-fenil]piridin-3¹il}-oxi)-metil]-ciklopropil}-metil-aminhidroklorid 20 A vegyületet a 44. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 132–136 °C. 25 Tömegspektrométer (ESI) m/z=391,1249 Th ([M+H]+). 57. példa Metil-[1¹({[5¹(2,3,4-trimetoxi-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}metil)-ciklopropil]-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-metil-[1¹({[5¹(2,3,4-trimetoxi30 fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a (3¹metoxi-fenil)-boronsavat (2,3,4-trimetoxi-fenil)-boronsavval helyettesítjük. 35 2. lépés: Metil-[1¹({[(2,3,4-trimetoxi-fenil)-piridin3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-amin-dihidroklorid A vegyületet a 44. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az elõzõ 1. lépés szerint elõállított ve40 gyület felhasználásával. Tömegspektrométer (ESI) m/z=345,1783 Th ([M+H]+).
2. lépés: [1¹({[5¹(2,5-Diklór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}metil)-clklopropil]-metil-amin-dihidroklorid A vegyületet a 44. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 195–200 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=323 Th ([M+H]+).
58. példa N-[3¹(5¹{[1¹(Metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}piridin-3¹il)-fenil]-acetamid-dihidroklorid 45 1. lépés: terc-Butil-{1¹[({5¹[3¹(acetil-amino)-fenil]piridin-3¹il}-oxi)-metil]-ciklopropil}-metil-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a (3¹metoxi-fenil)-boronsavat 50 [3¹(acetil-amino)-fenil]-boronsavval helyettesítjük.
55. példa [1¹({[5¹(2,6-Diklór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(2,6-dlklórfenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metilkarbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a (3¹metoxi-fenil)-boronsavat (2,6diklór-fenil)-boronsavval helyettesítjük.
2. lépés: N¹[3¹(5¹{[1¹(Metil-amino)-ciklopropil]metoxi}-piridin-3¹il)-fenil]-acetamid-dihidroklorid 1,05 g elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyületet 55 feloldunk 5 ml etanolban, és hozzáadunk 15 ml 5 N etanollal készített sósavoldatot. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük, majd háromnegyed részéig besûrítjük, és éterrel hígítjuk. A csapadékot telített nátrium-karbonát-oldattal felvesszük, és etil-acetáttal ext60 raháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárít18
1
HU 006 434 T2
juk, majd bepároljuk. A kapott elegyet 40 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, és így 0,13 g kívánt vegyületet izolálunk bázis formában. A bázist etanollal felvesszük, majd éteres sósavoldatot adunk hozzá, a szilárd anyagot leszûrjük, majd ismét felvesszük és liofilizáljuk. 0,14 g kívánt vegyületet kapunk. Tömegspektrométer (ESI) m/z=312,1704 Th ([M+H]+). 59. példa [1¹({[5¹(3¹Amino-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-trihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(3¹amino-fenil)-piridin3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a (3¹metoxi-fenil)-boronsavat (3¹amino-fenil)-boronsavval helyettesítjük. 2. lépés: [1¹({[5¹(3¹Amino-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}metil)-ciklopropil]-metil-amin-trihidroklorid A vegyületet a 44. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 185–190 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=270,1604 Th ([M+H]+).
2
3. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹metoxi-fenil)boronsav helyett (3¹amino-fenil)-boronsavat alkalmazunk. 2. lépés: [1¹({[5¹(3¹Amino-fenil)-6-metil-piridin-3¹il]oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-amin-trihidroklorid 1,05 g elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyülethez hozzáadunk 40 ml dioxánt, majd 10 ml 4 N dioxánnal készített sósavoldatot. Az elegyhez 40 ml etanolt 10 adunk, ezzel teljes homogenizációt érünk el. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük, az oldószert lepároljuk, a maradékot minimális mennyiségû etanollal felvesszük. Éteres hígítás és szûrés után 0,71 g kívánt terméket kapunk. 15 Olvadáspont (kapilláris): 222–228 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=284,1783 Th ([M+H]+). 5
62. példa Etil-4-(2¹klór-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]metoxi}-piridin-3¹il)-benzoát-dihidroklorid 20 1. lépés: Etil-4-[5¹({1¹[(terc-butoxi-karbonil)-(metil)amino]-ciklopropil}-metoxi)-2-klór-piridin-3¹il]benzoát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással 25 állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 2. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹metoxi-fenil)boronsav helyett (4¹etoxi-karbonil-fenil)-boronsavat alkalmazunk.
60. példa [1¹({[5¹(3¹Amino-fenil)-6-fluor-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(3¹amino-fenil)-6-fluor2. lépés: Etil-4-(2¹klór-5-{[1¹(metil-amino)piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil)-metil-karbamát 30 ciklopropil]-metoxi}-piridin-3¹il)-benzoátA vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással dihidroklorid állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 4. 5 ml dioxánnal készített 4 N sósavoldatot hozzápreparátum szerinti vegyületet, és a (3¹metoxi-fenil)-boadunk 0,5 g elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület ronsav helyett (3¹amino-fenil)-boronsavat alkalmazunk. 35 5 ml dioxánnal és 5 ml etanollal készített elegyéhez. 2. lépés: [1¹({[5¹(3¹Amino-fenil)-6-fluor-piridin-3¹il]A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük, ezalatt a oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid védõcsoport eltávolítása teljessé válik, majd a 75 ml dioxánt, majd 10 ml 4 N dioxános sósavoldareakcióelegyet bepároljuk. A kapott maradékot tot adunk 1,03 g elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyüRP18 12–25 m¹es kolonnán kromatográfiás eljárással lethez. 50 ml etanolt adunk hozzá, így a reakcióelegy 40 tisztítjuk (víz/trifluor-ecetsav: 1000/2,5–víz/acetonitteljesen homogénné válik. A reakcióelegyet 20 órán ril/trifluor-ecetsav: 450/550/2,5). A kromatográfiás frakkeresztül keverjük, majd az oldószert lepároljuk, a maciókat egyesítjük, majd az acetonitrilt lepároljuk. radékot nátrium-karbonát-oldattal felvesszük és diklórA visszamaradó vizes oldatot semlegesítjük, majd telítmetánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát jük szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal, ezután etilfelett szárítjuk, majd bepároljuk, a kapott maradékot 45 acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk (diklórfelett szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott bázist etanolmetán/metanol: 97/3) így 0,53 g kívánt terméket kaban oldjuk, és 4 N dioxános sósavoldatot adunk hozzá. punk bázis formában. Ehhez éteres sósavoldatot Bepárlás és kristályosítás után a kapott terméke éterrel adunk, a szilárd anyagot leszûrjük, és így 0,5 g kívánt mossuk és szárítjuk. 0,25 g kívánt vegyületet kapunk. vegyületet kapunk. 50 Olvadáspont (kapilláris): 146–148 °C. Olvadáspont (kapilláris): 158–161 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=361,1357 Th ([M+H]+). + Tömegspektrométer (ESI) m/z=288,1488 Th ([M+H] ). 63. példa 61. példa Etil-3-(2¹klór-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil][1¹({[5¹(3¹Amino-fenil)-6-metil-piridin-3¹il]-oxi}metoxi}-piridin-3¹il)-benzoát-dihidroklorid 55 metil)-ciklopropil]-metil-amin-trihidroklorid 1. lépés: Etil-3-[5¹({1¹[(terc-butoxi-karbonil)-(metil)1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(3¹amino-fenil)-6-metilamino]-ciklopropil}-metoxi)-2-klór-piridin-3¹il]piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát benzoát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 60 állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 19
1
HU 006 434 T2
Olvadáspont (kapilláris): 208–210 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=333,1377 Th ([M+H]+).
2. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹metoxi-fenil)boronsav helyett (3¹etoxi-karbonil-fenil)-boronsavat alkalmazunk. 2. lépés: Etil-3-(2¹klór-5-{[1¹(metil-amino)ciklopropil]-metoxi}-piridin-3¹il)-benzoátdihidroklorid A vegyületet a 62. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. A végterméket vízzel felvesszük, majd liofilizáljuk. Tömegspektrométer (ESI) m/z=361,1328 Th ([M+H]+). 64. példa [1¹({[6¹Klór-5-(4¹metoxi-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[6¹klór-5-(4¹metoxi-fenil)piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 2. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹metoxi-fenil)boronsav helyett (4¹metoxi-fenil)-boronsavat alkalmazunk. Olvadáspont (kapilláris): 131 °C. 2. lépés: [1¹({[6¹Klór-5-(4¹metoxi-fenil)-piridin-3¹il]oxi}-metil)-ciklopropil]-amin-dihidroklorid 2 ml 4 N dioxános sósavat hozzáadunk 1,64 g elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület 40 ml metanollal készített oldatához. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük, majd az oldószert lepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük és leszûrjük. A szilárd anyagot 20 ml 1,5 N metanolos sósavoldattal felvesszük. Ezt oldódásig melegítjük, majd hagyjuk szobahõmérsékletre hûlni, az elegy kikristályosodik. A kristályokat szûrjük és szárítjuk. 0,95 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont (kapilláris): 207–211 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=305,1046 Th ([M+H]+). 65. példa [1¹({[6¹Klór-5-(4¹metoxi-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-dimetil-amin-hidroklorid 1,28 g 11. példa 1. lépése szerint elõállított vegyület 12,5 ml hangyasavval készített oldatát 2 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük. Hozzáadunk 12,5 ml 40%¹os vizes formaldehidoldatot, majd a reakcióelegyet 2 órán keresztül 70 °C¹on melegítjük. További 2,5 ml hangyasavat és 2,5 ml formaldehidoldatot adunk a reakcióelegyhez, és azt még 2 órán keresztül 70 °C¹on melegítjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, hozzáadunk 15 ml telített vizes kálium-karbonát-oldatot, és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk (diklór-metán/metanol: 97/3), így 0,63 g bázist izolálunk. Az izolált bázist feloldjuk 5 ml etanolban, és hozzáadunk 1,1 ml 4 N dioxánnal készített sósavoldatot. A reakcióelegyet 100 ml éterrel hígítjuk és 30 percen keresztül keverjük. Szûrés és szárítás után 0,57 g kívánt vegyületet kapunk.
2
66. példa [1¹({[6¹Klór-5-(klór-metil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid 1. lépés: terc-Butil-1-({[6¹klór-5-(klórmetil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metilkarbamát 1,65 g trifenil-foszfint hozzáadunk 2 g 14. példa 1. 10 lépése szerint elõállított vegyület 10 ml szén-tetrakloriddal készített oldatához. Az elegyet visszafolyató hûtõ alatt forraljuk mindaddig, amíg vékonyréteg-kromatográfiás eljárással azt tapasztaljuk, hogy a kiindulási 15 anyag eltûnik, ezután az elegyet szobahõmérsékletre hûtjük és leszûrjük. A szûrletet bepároljuk, a kapott maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk (diklór-metán/tetrahidrofurán: 97/3) 1,8 g kívánt vegyületet kapunk. 20 2. lépés: [1¹({[6¹Klór-5-(klór-metil)piridin-3¹il]-oxil}-metil)-ciklopropil]-metil-aminhidroklorid A vegyületet a 2. példa 2. lépése szerinti eljárással 25 állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 136–140 °C. 5
30
35
40
45
50
55
60 20
67. példa 4-(2¹Klór-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}piridin-3¹il)-benzamid-hidroklorid 1,2 g kálium-karbonátot hozzáadunk 2,2 g 18. példa 1. lépése szerint elõállított vegyület 30 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához. A reakcióelegyet 0–5 °C közötti hõmérsékletre hûtjük jeges vízzel, majd cseppenként hozzáadunk 3,6 ml 30%¹os vizes hidrogén-peroxid-oldatot. A reakcióelegyet 45 percen keresztül keverjük, majd vízzel hígítjuk és szûrjük. Az összegyûjtött szilárd anyagot vízzel mossuk, és etilacetáttal felvesszük. Az etil-acetátos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,1 g nyers intermediert, vagyis terc-butil-[1¹({[5¹(amino-karbonil)-6klór-piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil)-metil-karbamátot 10 ml etanollal felveszünk, majd hozzáadunk majd 15 ml 4 N dioxánnal készített sósavoldatot. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük, majd éterrel hígítjuk és szûrjük. A szilárd anyagot RP18 12–25 m¹es kolonnán kromatográfiás eljárással tisztítjuk (víz/trifluorecetsav: 1000/2,5–víz/acetonitril/trifluor-ecetsav: 675/325/2,5). A kromatográfiás frakciókat egyesítjük, majd az acetonitrilt lepároljuk. A visszamaradó vizes oldatot semlegesítjük, majd telítjük szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal, ezután diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott bázist 25 ml etanolban oldjuk, és hozzáadunk 1 ml 4 N dioxános sósavoldatot. A kapott elegyet bepároljuk és éterbõl kristályosítjuk, majd szûrjük, szárítjuk. 1,1 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont (kapilláris): 130 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=332,1184 Th ([M+H]+).
1
HU 006 434 T2
68. példa 3-(5¹{[1¹(Metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}-piridin3¹il)-benzoesav-dihidroklorid 1. lépés: 3¹[5¹({1¹[(terc-Butoxi-karbonil)(metil)-amino]-ciklopropil}-metoxi)-piridin-3¹il]benzoesav 25 ml 0,4 mólos nátrium-karbonát-oldatot és 0,58 g (3¹karboxi-fenil)-boronsavat adunk 1 g 1. preparátum szerint elõállított vegyület 25 ml acetonitrillel készített oldatához. A reakcióelegyet argonatmoszférában 45 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 0,15 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot, és az elegyet 5,5 órán keresztül 80 °C¹on melegítjük. A reakcióelegyet melegen szûrjük, szûrlet pH¹ját hûtjük és pH¹méter segítségével a pH¹t 5,5¹re állítjuk be 1 N vizes sósavoldattal. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklór-metán/metanol: 97/3) 0,9 g kívánt vegyületet izolálunk. 2. lépés: 3¹(5¹{[1¹(Metil-amino)ciklopropil]-metoxi}-piridin-3¹il)-benzoesavdihidroklorid 5 ml 4 N dioxános sósavoldatot adunk 0,9 g elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület 10 ml dioxánnal készített oldatához. Az elegyet 20 órán keresztül keverjük, éterrel hígítjuk, majd szûrjük. Az összegyûjtött szilárd anyagot 25 ml vízzel felvesszük, majd liofilizálás után 0,595 g kívánt vegyületet kapunk. Tömegspektrométer (ESI) m/z=299,1374 Th ([M+H]+). 69. példa 4-(5¹{[1¹(Metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}-piridin4¹il)-benzoesav-dihidroklorid 1. lépés: 4¹[5¹({1¹[(terc-Butoxi-karbonil)(metil)-amino]-ciklopropil}-metoxi)-piridin-3¹il]benzoesav A vegyületet a 68. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a (3¹karboxi-fenil)-boronsavat (4¹karboxi-fenil)-boronsavval helyettesítjük. 2. lépés: 4¹(5¹{[1¹(Metil-amino)ciklopropil]-metoxi}-piridin-4¹il)-benzoesavdihidroklorid A vegyületet a 68. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Tömegspektrométer (ESI) m/z=299,1372 Th ([M+H]+). 70. példa 3-(2¹Klór-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}piridin-3¹il)-benzoesav-hidroklorid 1. lépés: 3¹[5¹({1¹[(terc-Butoxi-karbonil)-(metil)amino]-ciklopropil}-metoxi)-2-klór-piridin-3¹il]benzoesav A vegyületet a 68. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 2. preparátum szerinti vegyületet alkalmazva.
5
2
2. lépés: 3¹(2¹Klór-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]metoxi}-piridin-3¹il)-benzoesav-hidroklorid A vegyületet a 68. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Tömegspektrométer (ESI) m/z=333,1004 Th ([M+H]+).
71. példa 4-(2¹Klór-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}piridin-3¹il)-benzoesav-hidroklorid 10 1. lépés: 4¹[5¹({1¹[(terc-Butoxi-karbonil)-(metil)amino]-ciklopropil}-metoxi)-2-klór-piridin-3¹il]benzoesav A vegyületet a 68. példa 1. lépése szerinti eljárás15 sal állítjuk elõ úgy, hogy az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 2. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹karboxi-fenil)-boronsav helyett a (4¹karboxi-fenil)boronsavat használjuk. 2. lépés: 4¹(2¹Klór-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]metoxi}-piridin-3¹il)-benzoesav-hidroklorid A vegyületet a 68. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. 25 Tömegspektrométer (ESI) m/z=333,1003 Th ([M+H]+). 20
72. példa 3-(2¹Fluor-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}piridin-3¹il)-benzoesav-dihidroklorid 1. lépés: 3¹[5¹({1¹[(terc-Butoxi-karbonil)-(metil)30 amino]-ciklopropil}-metoxi)-2-fluor-piridin-3¹il]benzoesav A vegyületet a 68. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület he35 lyett a 4. preparátum szerinti vegyületet használjuk. 2. lépés: 3¹(2¹Fluor-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]metoxi}-piridin-3¹il)-benzoesav-dihidroklorid A vegyületet a 68. példa 2. lépése szerinti eljárás40 sal állítjuk elõ, az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Tömegspektrométer (ESI) m/z=317,1315 Th ([M+H]+). 73. példa 4-(2¹Fluor-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}piridin-3¹il)-benzoesav-dihidroklorid 1. lépés: 4¹[5¹({1¹[(terc-Butoxi-karbonil)-(metil)amino]-ciklopropil}-metoxi)-2-fluor-piridin-3¹il]benzoesav A vegyületet a 68. példa 1. lépése szerinti eljárás50 sal állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 4. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹karboxi-fenil)-boronsav helyett a (4¹karboxi-fenil)-boronsavat használjuk. 55 2. lépés: 4¹(2¹Fluor-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]metoxi}-piridin-3¹il)-benzoesav-dihidroklorid A vegyületet az 1. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület 60 felhasználásával. 45
21
1
HU 006 434 T2
Olvadáspont (kapilláris): 211–215 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=317,1324 Th ([M+H]+). 74. példa 3-(2¹Metil-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}piridin-3¹il)-benzoesav-dihidroklorid 1. lépés: 3¹[5¹({1¹[(terc-Butoxi-karbonil)-(metil)amino]-ciklopropil}-metoxi)-2-metil-piridin-3¹il]benzoesav A vegyületet a 68. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 3. preparátum szerinti vegyületet használjuk. 2. lépés: 3¹(2¹Metil-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]metoxi}-piridin-3¹il)-benzoesav-dihidroklorid A vegyületet az 1. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 210–215 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=313,1515 Th ([M+H]+). 75. példa 4-(2¹Metil-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}piridin-3¹il)-benzoesav-dihidroklorid 1. lépés: 4¹[5¹({1¹[(terc-Butoxi-karbonil)-(metil)amino]-ciklopropil}-metoxi)-2-metil-piridin-3¹il]benzoesav A vegyületet a 68. példa szerinti 1. lépés szerint állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 3. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹karboxi-fenil)boronsav helyett a (4¹karboxi-fenil)-boronsavat használjuk. 2. lépés: 4¹(2¹Metil-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]metoxi}-piridin-3¹il)-benzoesav-dihidroklorid A vegyületet az 1. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 228–235 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=313,1580 Th ([M+H]+). 76. példa (1¹{[(2¹Klór-3,3’-bipiridin-5¹il)-oxi]-metil}-ciklopropil)metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-(1¹{[(2¹klór-3,3’-bipiridin-5¹il)oxi]-metil}-ciklopropil)-metil-karbamát 0,87 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot nitrogénatmoszférában hozzáadunk 2,91 g 2. preparátum szerinti vegyület 45 ml toluollal készített oldatához. A reakcióelegyet 20 percen keresztül keverjük, majd hozzáadjuk 3 g 3¹(1,1,1-tributil¹ón)-piridin 6 ml toluollal készített oldatát, és a reakcióelegyet 20 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. Ezután egy második rész 0,87 g Pd(PPh3)4¹ot adagolunk, és a forralást 24 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet lehûtjük, 120 ml toluollal hígítjuk, 50%¹os vizes kálium-karbonátoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklór-metán/butanon: 97/3¹diklór-metán/butanon: 80/20) 1,76 g kívánt vegyületet kapunk.
2
2. lépés: (1¹{[(2¹Klór-3,3’-bipiridin-5¹il)-oxi]-metil}ciklopropil)-metil-amin-dihidroklorid 24,6 ml 4 N dioxános sósavoldatot hozzáadunk 2,46 g elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület 24,6 ml 5 metanollal készített oldatához. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük, majd az oldószert lepároljuk, a maradékot vizes 50%¹os kálium-karbonát-oldattal felvesszük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 10 A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk (diklór-metán/metanol: 97/3), és így 1,05 g bázist izolálunk. A bázist 120 ml etanollal felvesszük, és savas pH eléréséig etanolos sósavoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet bepároljuk, majd éterrel eldörzsöl15 jük, kristályosítás, szûrés és szárítás után 1,15 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont (kapilláris): 210–215 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=290,1037 Th ([M+H]+). 77. példa (1¹{[(2¹Klór-3,4’-bipiridin-5¹il)-oxi]-metil}-ciklopropil)metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-(1¹{[(2¹klór-3,4’-bipiridin-5¹il)oxi]-metil}-ciklopropil)-metil-karbamát A vegyületet a 76. példa 1. lépése szerinti eljárás25 sal állítjuk elõ úgy, hogy a 3¹(1,1,1-tributil¹ón)-piridin helyett 4¹(1,1,1-tributil¹ón)-piridint használunk. 20
2. lépés: (1¹{[(2¹Klór-3,4’-bipiridin-5¹il)-oxi]-metil}ciklopropil)-metil-amino-dihidroklorid A vegyületet a 76. példa. 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az elõzõ 1. lépés szerinti vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 125–130 °C. 35 Tömegspektrométer (ESI) m/z=290,1035 Th ([M+H]+). 30
78. példa (1¹{[(2¹Fluor-3,3’-bipiridin-5¹il)-oxi]-metil}ciklopropil)-metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-(1¹{[(2¹fluor-3,3’-bipiridin-5¹il]40 oxi}-metil]-ciklopropil)-metil-karbamát 0,76 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot nitrogénatmoszférában hozzáadunk 2,5 g 4. preparátum szerinti vegyület 40 ml toluollal készített oldatához. 45 A reakcióelegyet 20 percen keresztül keverjük, majd hozzáadjuk 2,6, g 3¹(1,1,1-tributil¹ón)-piridin 5 ml toluollal készített oldatát, és a reakcióelegyet 20 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. Az elegyet lehûtjük, toluollal hígítjuk, majd 50%¹os vizes kálium-kar50 bonát-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklór-metán/butanon: 97/3¹diklór-metán/butanon: 90/10) 1,66 g kívánt vegyületet kapunk. 2. lépés: (1¹{[(2¹Fluor-3,3’-bipiridin-5¹il)-oxi]-metil}ciklopropil)-metil-amin-dihidroklorid 16 ml 4 N dioxános sósavoldatot hozzáadunk 1,6 g elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület 100 ml etanolos oldatához, a reakcióelegyet 20 órán keresztül ke60 verjük, az oldószert lepároljuk, a maradékot minimális 55
22
1
HU 006 434 T2
mennyiségû etanolban oldjuk, és étert adunk hozzá. Az elegyet 20 órán keresztül keverjük, az oldószereket elválasztjuk, és a szilárd maradékhoz ismét étert adunk, kristályosítás, szûrés és szárítás után 0,7 g kívánt vegyületet kapunk. Tömegspektrométer (ESI) m/z=274,1365 Th ([M+H]+). 79. példa (1¹{[(2¹Fluor-3,4’-bipiridin-5¹il)-oxi]-metil}ciklopropil)-metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-(1¹{[(2¹fluor-3,4’-bipiridin-5¹il)oxi]-metil}-ciklopropil)-metil-karbamát A vegyületet a 78. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a 3¹(1,1,1-tributil¹ón)-piridin helyett 4¹(1,1,1-tributil¹ón)-piridint használunk. 2. lépés: (1¹{[(2¹Fluor-3,4’-bipiridin5¹il)-oxi]-metil}-ciklopropil)-metil-amindihidroklorid 24 ml 4 N dioxános sósavat hozzáadunk 2,4 g elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület 120 ml etanollal készített oldatához. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük, az oldószert lepároljuk, a maradékot 50%¹os vizes kálium-karbonát-oldattal felvesszük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk (diklór-metán/metanol: 97/3), a kapott bázist minimális mennyiségû etanolban oldjuk, és ezután savas pH eléréséig éteres sósavoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet bepároljuk, éterrel eldörzsöljük, kristályosítás, szûrés és szárítás után 1 g kívánt vegyületet kapunk. Tömegspektrométer (ESI) m/z=274,1344 Th ([M+H]+). 80. példa Metil-(1¹{[(2¹metil-3,3’-bipiridin-5¹il)-oxi]-metil}ciklopropil)-amin-trihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-metil-(1¹{[(2¹metil-3,3’-bipiridin5¹il)-oxi]-metil}-ciklopropil)-karbamát A vegyületet a 78. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, a 4. preparátum szerinti vegyület helyett a 3. preparátum szerinti vegyületet használjuk. 2. lépés: Metil-(1¹{[(2¹metil-3,3’-bipiridin-5¹il)-oxi]metil}-ciklopropil-amin-trihidroklorid A vegyületet a 78. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az 1. lépés szerinti vegyület felhasználásával. Tömegspektrométer (ESI) m/z=270,1619 Th ([M+H]+). 81. példa Metil-(1¹{[(2¹metil-3,4’-bipiridin-5¹il)-oxi]-metil}ciklopropil)-amin-trihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-metil-(1¹{[(2¹metil-3,4’-bipiridin5¹il)-oxi]-metil}-ciklopropil)-karbamát A vegyületet a 78. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, a 4. preparátum szerinti vegyület helyett a 3. preparátum szerinti vegyületet használjuk, 3¹(1,1,1-tributil¹ón)-piridin helyett pedig 4¹(1,1,1-tributil¹ón)-piridin használunk.
5
2
2. lépés: Metil-(1¹{[(2¹metil-3,4’-bipiridin-5¹il)-oxi]metil}-ciklopropil)-amin-trihidroklorid A vegyületet a 78. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 130–138 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=270,1609 Th ([M+H]+).
82. példa [1¹({[5¹(4¹Amino-fenil)-6-klór-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil)-metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(4¹amino-fenil)6-klór-piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metilkarbamát 0,67 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot nitro15 génatmoszférában hozzáadunk 1 g 2. preparátum szerinti vegyület és 4¹(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolán-2¹il)-anilin 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. A reakcióelegyet 20 percen keresztül keverjük, 20 majd hozzáadjuk 1,65 g nátrium-karbonát 10 ml vízzel készített oldatát, és az elegyet 20 órán keresztül 60 °C¹on melegítjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot nátrium-karbonát-oldattal felvesszük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fe25 lett szárítjuk és bepároljuk. Szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklór-metán/etil-acetát: 98/2–90/10) 0,87 g kívánt vegyületet kapunk. 10
2. lépés: [1¹({[5¹(4¹Amino-fenil)-6-klór-piridin-3¹il]oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid A vegyületet a 2. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 240–243 °C. 35 Tömegspektrométer (ESI) m/z=304 Th ([M+H]+). 30
83. példa [1¹({[5¹(4¹Amino-fenil)-6-fluor-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(4¹amino-fenil)-6-fluor40 piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát A vegyületet a 82. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, a 2. preparátum szerinti vegyület helyett a 4. preparátum szerinti vegyületet használjuk. 45 2. lépés: [1¹({[5¹(4¹Amino-fenil)-6-fluor-piridin-3¹il]oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid A vegyületet a 22. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyü50 let felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 225–230 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=288,1521 Th ([M+H]+). 84. példa 4-{5¹[(1¹Amino-ciklopropil)-metoxi]-2-klór-piridin3¹il}-fenol-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[6¹klór-5-(4¹hidroxi-fenil)piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-karbamát A vegyületet a 82. példa 1. lépése szerinti eljárással 60 állítjuk elõ, a 2. preparátum szerinti vegyület helyett az 5. 55
23
1
HU 006 434 T2
preparátum szerinti vegyületet használjuk, és a 4¹(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolán-2¹il)-anilint a 4¹(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolán-2¹il)-fenollal helyettesítjük. 2. lépés: 4¹{5¹[(1¹Amino-ciklopropil)metoxi]-2-klór-piridin-3¹il}-fenoldihidroklorid A vegyületet az 1. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): bomlás >200 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=291,0894 Th ([M+H]+). 85. példa 4-(2¹Klór-5-{[1¹(metil-amino)ciklopropil]-metoxi}-piridin-3¹il)-fenoldihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-1-({[6¹klór-5-(4¹hidroxifenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metilkarbamát A vegyületet a 82. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a 4¹(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxa-borolán-2¹il)-anilint a 4¹(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxa-borolán-2¹il)-fenollal helyettesítjük. 2. lépés: 4¹(2¹Klór-5-{[1¹(metil-amino)ciklopropil]-metoxi}-piridin-3¹il)-fenoldihidroklorid A vegyületet az 1. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 216–220 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=305,1062 Th ([M+H]+). 86. példa 2-Klór-N-[4¹(2¹klór-5-{[1¹(metil-amino)ciklopropil]-metoxi}-piridin-3¹il)-fenil]-acetamidhidroklorid 1. lépés: terc-Butil-(1¹{[(6¹klór-5-{4¹[(klór-acetil)amino]-fenil}-piridin-3¹il)-oxi]-metil}-ciklopropil)metil-karbamát 0,44 g klór-acetil-kloridot adunk 10 °C¹on 1,5 g 82. példa 1. lépése szerint elõállított vegyület és 0,54 ml trietil-amin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. A reakcióelegyet 20 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot éterrel és vízzel felvesszük, majd bepároljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, 1,7 g kívánt vegyületet kapunk. 2. lépés: 2¹Klór-N-[4¹(2¹klór-5-{[1¹(metil-amino)ciklopropil]-metoxi}-piridin-3¹il)-fenil]-acetamidhidroklorid A vegyületet az 1. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 140–144 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=380,0928 Th ([M+H]+).
2
87. példa [1¹({[6¹Klór-5-(4¹izotiocianáto-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}metil)-ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[6¹klór-5-(4¹izotiocianátofenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil5 karbamát 1,05 g nátrium-hidrogén-karbonát 20 ml vízzel készített oldatát hozzáadjuk 1,01 g 82. példa 1. lépése szerint elõállított vegyület 20 ml tetrahidrofuránnal ké10 szített oldatához. Ezután cseppenként a reakcióelegyhez 1,38 g tiofoszgént adunk, és a narancsszínû elegyet 1 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és diklór-metánnal extra15 háljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklór-metán/tetrahidrofurán: 98/2) 1 g kívánt vegyületet kapunk. 2. lépés: [1¹({[6¹Klór-5-(4¹izotiocianáto-fenil)-piridin3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid A vegyületet az 1. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. 25 Olvadáspont (kapilláris): 172–176 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=346,0770 Th ([M+H]+). 20
88. példa Metil-{1¹[({5¹[3¹(2H-tetrazol-5¹il)-fenil]-piridin-3¹il}oxi)-metil]-ciklopropil}-amin-dihidroklorid 30 1. lépés: terc-Butil-metil-{1¹[({5¹[3¹(2H-tetrazol-5¹il)fenil]-piridin-3¹il}-oxi)-metil]-ciklopropil}-karbamát 1,2 g azido-trimetil-ónt hozzáadunk 0,7 g 21. példa 1. lépése szerint elõállított vegyület 20 ml toluollal ké35 szített oldatához. A reakcióelegyet 20 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk majd bepároljuk. Szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklór-metán/metanol: 95/5) 0,7 g kívánt vegyületet kapunk. 2. lépés: Metil-{1¹[({5¹[3¹(2H-tetrazol-5¹il)fenil]-piridin-3¹il}-oxi)-metil]-ciklopropil}-amindihidroklorid 10 ml 4 N dioxánnal készített sósavoldatot adunk 0,65 g elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület 10 ml 45 etanollal készített oldatához. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük, majd éterrel hígítjuk és leszûrjük. Az összegyûjtött szilárd anyagot vízzel felvesszük, és a vizes oldatot liofilizáljuk. 0,49 g kívánt vegyületet kapunk. 50 Tömegspektrométer (ESI) m/z=323,1595 Th ([M+H]+). 40
89. példa Metil-{1¹[({5¹[4¹(2H-tetrazol-5¹il)-fenil]-piridin-3¹il}oxi)-metil]-ciklopropil}-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-metil-{1¹[({5¹[4¹(2H-tetrazol-5¹il)55 fenil]-piridin-3¹il}-oxi)-metil]-ciklopropil}-karbamát A vegyületet a 88. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, a 21. példa 1. lépése szerint elõállított vegyület helyett a 20. példa 1. lépése szerint elõállított 60 vegyületet alkalmazva. 24
1
HU 006 434 T2
2. lépés: Metil-{1¹[({5¹[4¹(2H-tetrazol-5¹il)fenil]-piridin-3¹il}-oxi)-metil]-ciklopropil}-amindihidroklorid A vegyületet a 88. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Tömegspektrométer (ESI) m/z=323,1610 Th ([M+H]+). 90. példa {1¹[({6¹Klór-5-[4¹(2H-tetrazol-5¹il)-fenil]piridin-3¹il}-oxi)-metil]-ciklopropil}-metil-amindihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-{1¹[({6¹klór5-[4¹(2H-tetrazol-5¹il)-fenil]-piridin3¹il}-oxi)-metil]-ciklopropil}-metilkarbamát A vegyületet a 88. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, a 21. példa 1. lépése szerint elõállított vegyület helyett a 18. példa 1. lépése szerint elõállított vegyületet alkalmazva. 2. lépés: {1¹[({6¹Klór-5-[4¹(2H-tetrazol-5¹il)-fenil]piridin-3¹il}-oxi)-metil]-ciklopropil}-metil-amindihidroklorid 6 ml 4 N dioxánnal készített sósavoldatot hozzáadunk 0,84 g elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület 15 ml etanollal készített oldatához. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük, majd éterrel hígítjuk és leszûrjük. Szárítás után 0,75 g szilárd kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont (kapilláris): bomlik >160 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=357,1216 Th ([M+H]+). 91. példa {1¹[({6¹Klór-5-[3¹(2H-tetrazol-5¹il)-fenil]piridin-3¹il}-oxi)-metil]-ciklopropil}-metil-amindihidroklorid 1. lépés: 3¹(2¹Klór-5-{[1¹(metilamino)-ciklopropil]-metoxi}-piridin-3¹il)benzonitril A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, a 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 2. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹metoxi-fenil)boronsav helyett (3¹ciano-fenil)-boronsavat alkalmazunk. 2. lépés: terc-Butil-{1¹[({6¹klór-5-[3¹(2H-tetrazol5¹il)-fenil]-piridin-3¹il}-oxi)-metil]-ciklopropil}-metilkarbamát A vegyületet a 88. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. 3. lépés: {1¹[({6¹Klór-5-[3¹(2H-tetrazol-5¹il)-fenil]piridin-3¹il}-oxi)-metil]-ciklopropil}-metil-amindihidroklorid A vegyületet a 88. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Tömegspektrométer (ESI) m/z=357,1230 Th ([M+H]+).
5
10
15
20
25
2
92. példa (1S,2R),(1R,2S)¹N,2-Dimetil-1-({[5¹(2¹metil-fenil)piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropán-amindihidroklorid 0,17 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot nitrogénatmoszférában hozzáadunk 1 g 6. preparátum szerinti vegyület 20 ml toluollal készített oldatához. Az elegyet 20 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 0,61 g (2¹metil-fenil)-boronsavat 10 ml etanolban oldva, és 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet 12 órán keresztül 80 °C¹on melegítjük, majd szûrjük, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot RP 18 12–25 m¹es kolonnán kromatográfiás eljárással tisztítjuk (víz/trifluor-ecetsav: 1000/2,5-víz/acetonitril/trifluor-ecetsav: 800/200/2,5). A kromatográfiás frakciókat egyesítjük, majd az acetonitrilt lepároljuk. A visszamaradó vizes oldatot semlegesítjük, majd telítjük szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal, végül diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, 0,57 g bázist kapunk. Ezt feloldjuk 10 ml etanolban, és hozzáadunk 1,35 ml 4 N dioxánnal készített sósavoldatot. A kapott terméket bepárlás és éteres kristályosítás után leszûrjük és szárítjuk. 0,51 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont (kapilláris): 198–201 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=282 Th ([M+H]+).
93. példa (1S,2R),(1R,2S)-1-[({5¹[3,5-bisz(Trifluor-metil)fenil]-piridin-3¹il}-oxi)-metil]¹N,2-dimetil-ciklopropánamin-dihidroklorid A vegyületet a 92. példa szerinti eljárással 35 állítjuk elõ úgy, hogy a (2¹metil-fenil)-boronsav helyett [3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-boronsavat használunk. Olvadáspont (kapilláris): 117–120 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=405,1418 Th ([M+H]+). 40 94. példa (1S,2R),(1R,2S)¹N,2-Dimetil-1-({[5¹(2,3,4-trimetoxifenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropán-amindihidroklorid A vegyületet a 92. példa szerinti eljárással állítjuk 45 elõ úgy, hogy a (2¹metil-fenil)-boronsav helyett a (2,3,4-trimetoxi-fenil)-boronsavat használjuk. Olvadáspont (kapilláris): 196–199 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=359,1964 Th ([M+H]+). 50 95. példa [1¹({[5,6-bisz(4¹Klór-fenil)-piridin-3¹ il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-amindihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5,6-bisz(4¹klór55 fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metilkarbamát A vegyületet, amely diszubsztituált származék, a 13. példa 1. lépése szerinti eljárása során kap60 juk. 30
25
1
HU 006 434 T2
2. lépés: [1¹({[5,6-bisz(4¹Klór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}metil)-ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid A vegyületet a 2. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 220–225 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=399,1033 Th ([M+H]+). 96. példa [1¹({[5,6-bisz(4¹Nitro-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5,6-bisz((4¹nitro-fenil)piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát A vegyületet, amely diszubsztituált termék, a 12. példa 1. lépése szerinti eljárás során kapjuk. 2. lépés: [1¹({[5,6-bisz(4¹Nitro-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}metil)-ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid A vegyületet a 2. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 215–220 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=421,1500 Th ([M+H]+). 97. példa 4,4’-(5¹{[1¹(Metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}-piridin2,3-diil)-dibenzonitril-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({5,6-bisz(4¹ciano-fenil)piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát A vegyületet, amely diszubsztituált termék, a 18. példa 1. lépése szerinti eljárás során kapjuk. 2. lépés: 4,4’-(5¹{[1¹(Metil-amino)-ciklopropil]metoxi}-piridin-2,3-diil)-dibenzonitril-dihidroklorid A vegyületet a 2. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 205–208 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=381,1718 Th ([M+H]+). 98. példa [1¹({[5¹(4¹Amino-fenil)-6-metil-piridin-3¹il]-oxi}metil)-ciklopropil]-metil-amin-trihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(4¹amino-fenil)-6-metilpiridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-karbamát A vegyületet az 1. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az 1. preparátum szerinti vegyület helyett a 3. preparátum szerinti vegyületet, és a (3¹metoxi-fenil)-boronsav helyett (4¹amino-fenil)-boronsavat alkalmazunk. 2. lépés: [1¹({[5¹(4¹Amino-fenil)-6-metil-piridin-3¹il]oxi}-metil)-ciklopropil]-metil-amin-trihidroklorid 40 ml dioxánt, majd 10 ml 4 N dioxánnal készített sósavoldatot adunk 1,05 g elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyülethez. Ezután hozzáadunk 40 ml etanolt, így a reakcióelegy teljesen homogénné válik. Az elegyet 20 órán keresztül keverjük, az oldószert lepároljuk, a maradékot minimális mennyiségû etanollal felvesszük. Éteres hígítás, szûrés és szárítás után 0,9 g kívánt vegyületet kapunk.
2
Olvadáspont (kapilláris): 245–250 °C. Tömegspektrométer (ESI) m/z=284,169 Th ([M+H]+).
5
10
15
20
25
99. példa 3-[5¹({[1¹(Metil-amino)-ciklopropil]-metil}-amino)piridin-3¹il]-benzoesav-dihidroklorid 1. lépés: 3¹{5¹[({1¹[(terc-Butoxi-karbonil)-(metil)amino]-ciklopropil}-metil)-amino]-piridin-3¹il}benzoesav 140 ml acetonitrilt és 4,68 g 8. preparátum szerint elõállított vegyületet tartalmazó elegyhez egymás után hozzáadunk 3,96 g nátrium-karbonátot 94 ml vízben oldva, majd 2,05 g 3¹karboxi-fenil-boronsavat. A reakcióelegyet 1 órán keresztül nitrogénatmoszférában keverjük, majd 0,55 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot adunk hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül 20 °C¹on, majd 20 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forralva keverjük. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 40 ml vízzel felvesszük és többször éterrel extraháljuk. A vizes fázist pH=5,5 eléréséig 1 N sósavval savanyítjuk. Ezután diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklór-metán/metanol: 95/5) 2,4 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont (kapilláris): 109 °C.
2. lépés: 3¹[5¹({[1¹(Metil-amino)-ciklopropil]-metil}amino)-piridin-3¹il]-benzoesav-dihidroklorid 2,26 g 1. lépés szerint elõállított vegyületet felol30 dunk 44 ml dioxánban. Hozzáadunk 44 ml 4 mólos dioxános sósavoldatot, majd az elegyet 1 órán keresztül keverjük, és hozzáadunk 7,3 ml vizet. Az elegyet ezután 20 órán keresztül keverjük, centrifugáljuk, a csa35 padékot éterrel mossuk és 60 °C¹on 0,5 torr nyomáson szárítjuk. 1,96 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont (kapilláris): 248–250 °C. Tömegspektrométer (ESI) (H2O/CH3CN) m/z=298,1527 Th ([M+H]+). 40 100. példa 4-[5¹({[1¹Metil-amino)-ciklopropil]-metil}-amino)piridin-3¹il]-benzoesav-dihidroklorid 1. lépés: 4¹{5¹[({1¹[(terc-Butoxi-karbonil)-(metil)amino]-ciklopropil}-metil)-amino]-piridin-3¹il}45 benzoesav A vegyületet a 99. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy 3¹karboxi-fenil-boronsav helyett 4¹karboxi-fenil-boronsavat használunk. 50 Olvadáspont (kapilláris): 120 °C. 2. lépés: 4¹[5¹({[1¹Metil-amino)-ciklopropil]metil}-amino)-piridin-3¹il]-benzoesavdihidroklorid A vegyületet a 99. példa 2. lépése szerinti eljárás55 sal állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 256–260 °C. Tömegspektrométer (ESI) (H2O/CH3CN) m/z=298,1522 Th ([M+H]+). 60 26
1
HU 006 434 T2
101. példa 4-[5¹(Metil-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metil}amino)-piridin-3¹il]-benzoesav-dihidroklorid 1. lépés: 4¹{5¹[({1¹[(terc-Butoxi-karbonil)-(metil)amino]-ciklopropil}-metil)-(metil)-amino]-piridin-3¹il}benzoesav A vegyületet a 99. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, a 8. preparátum szerinti vegyület helyett a 9. preparátum szerinti vegyületet használjuk, és a 3¹karboxi-fenil-boronsavat a 4¹karboxi-fenil-boronsavval helyettesítjük. 2. lépés: 4¹[5¹(Metil-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]metil}-amino)-piridin-3¹il]-benzoesav-dihidroklorid A vegyületet a 99. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Tömegspektrométer (ESI) (H2O/CH3CN) m/z=312,1676 Th ([M+H]+).
5
2
készített elegyét 20 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, majd centrifugáljuk és 60 °C¹on 1 torr nyomáson szárítjuk. 0,78 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont (kapilláris): 180–185 °C. Tömegspektrométer (ESI) (H2O/CH3CN) m/z=289,1219 Th ([M+H]+).
104. példa 3-[2¹Klór-5-({[1¹(metil-amino)-ciklopropil]metil}-amino)-piridin-3¹il]-benzoesavdihidroklorid 1. lépés: 3¹{5¹[({1¹(terc-Butoxi-karbonil)-(metil)amino]-ciklopropil}-metil)-amino]-2-klór-piridin-3¹il}benzoesav 15 A vegyületet a 99. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, a 8. preparátum szerinti vegyület helyett a 10. preparátum szerinti vegyületet használjuk. 10
2. lépés: 3¹[2¹Klór-5-({[1¹(metil-amino)ciklopropil]-metil}-amino)-piridin-3¹il]-benzoesavdihidroklorid A vegyületet a 99. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyü25 let felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 140–145 °C. Tömegspektrométer (ESI) (H2O/CH3CN) m/z=332,1 Th ([M+H]+). 20
102. példa 3-[5¹(Metil-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metil}amino)-piridin-3¹il]-benzoesav-dihidroklorid 1. lépés: 3¹{5¹[({1¹[terc-(Butoxi-karbonil)-(metil)amino]-ciklopropil}-metil)-(metil)-amino]-piridin-3¹il}benzoesav A vegyületet a 99. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, a 8. preparátum szerinti vegyület helyett a 9. preparátum szerinti vegyületet használjuk.
105. példa 4-[2¹Klór-5-({[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metil}amino)-piridin-3¹il]-benzoesav-dihidroklorid 1. lépés: 4¹{5¹[({1¹(terc-Butoxi-karbonil)-metil]amino-ciklopropil}-metil)-amino]-2-klór-piridin-3¹il}benzoesav 35 A vegyületet a 99. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, a 8. preparátum szerinti vegyület helyett a 10. preparátum szerinti vegyületet használjuk, és a 3¹karboxi-fenil-boronsavat a 4¹karboxi-fenil-boronsav40 val helyettesítjük. 30
2. lépés: 3¹[5¹(Metil-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]metil}-amino)-piridin-3¹il]-benzoesav-dihidroklorid A vegyületet a 99. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Tömegspektrométer (ESI) (H2O/CH3CN) m/z=312,1689 Th ([M+H]+). 103. példa 2-Klór-N-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metil}-3,3’bipiridin-5-amin-trihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-(1¹{[(2¹klór-3,3’-bipiridin-5¹il)amino]-metil}-ciklopropil)-metil-karbamát 1 g 10. példa szerinti vegyület, 25 ml toluol és 0,15 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium keverékét 1 órán keresztül 20 °C¹on keverjük. Egymás után hozzáadunk 0,39 g piridin-3-boronsavat, 12,5 ml etanolt és 12,5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. A reakcióelegyet 20 órán keresztül 80 °C¹on erõteljesen keverjük. Lehûlés után toluolt adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklór-metán/tetrahidrofurán: 97/3) 0,99 g kívánt vegyületet kapunk. 2. lépés: 2¹Klór-N-{[1¹(metil-amino)ciklopropil]-metil}-3,3’-bipiridin-5-amintrihidroklorid 1,0 g elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület 50 ml etanollal és 10 ml 4 N dioxánnal készített sósavoldattal
2. lépés: 4¹[2¹Klór-5-({[1¹(metil-amino)ciklopropil]-metil}-amino)-piridin-3¹il]-benzoesavdihidroklorid A vegyületet a 99. példa 2. lépése szerinti eljárás45 sal állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 175–182 °C. Tömegspektrométer (ESI) (H2O/CH3CN) m/z=332,1147 Th ([M+H]+). 50 106. példa 2-Klór-N-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metil}-3,4’bipiridin-5-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-(1¹{[(2¹klór-3,4’55 bipiridin-5¹il)-amino]-metil}-ciklopropil)-metilkarbamát A vegyületet a 103. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a piridin-3-boronsavat a piri60 din-4-boronsavval helyettesítjük. 27
1
HU 006 434 T2
2. lépés: 2¹Klór-N-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]metil}-3,4’-bipiridin-5-amin-dihidroklorid A vegyületet a 103. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 100–110 °C. Tömegspektrométer (ESI) (H2O/CH3CN) m/z=289,1219 Th ([M+H]+).
5
107. példa 6-Klór-5-(4¹klór-fenil)-N-{[1¹(metil-amino)ciklopropil]-metil}-piridin-3-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[6¹klór-5-(4¹klór-fenil)piridin-3¹il]-amino}-metil)-ciklopropil]-metilkarbamát A vegyületet a 103. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ úgy, hogy a 3¹piridinboronsavat a (4¹klórfenil)-boronsavval helyettesítjük.
10
2. lépés: 6¹Klór-5-(4¹klór-fenil)-N-{[1¹(metil-amino)ciklopropil]-metil}-piridin-3-amin-dihidroklorid 2 g elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület 80 ml dioxánnal készített oldatához hozzáadunk 18 ml 4 N dioxános sósavat. A reakcióelegyet 16 órán keresztül 20 °C¹on keverjük, majd 80 ml éterrel hígítjuk. A kapott elegyet 1 órán keresztül keverjük, centrifugáljuk, és a csapadékot 50 °C¹on 1 torr nyomáson szárítjuk. 1,57 g kívánt vegyületet kapunk. Olvadáspont (kapilláris): 128–139 °C. Tömegspektrométer (ESI) (H2O/CH3CN) m/z=332,0876 Th ([M+H]+).
20
108. példa 5-(4¹Amino-fenil)-6-klór-N-{[1¹(metil-amino)ciklopropil]-metil}-piridin-3-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(4¹amino-fenil)-6-klórpiridin-3¹il]-amino}-metil)-ciklopropil]-metilkarbamát 2,0 g 10. preparátum szerinti vegyület, 0,25 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium és 1,33 g 4¹(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2¹il)-anilin 60 ml THF-fel készített elegyét 30 percen keresztül nitrogénatmoszférában keverjük. Ezután hozzáadjuk 3,2 g kálium-karbonát 20 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 20 órán keresztül 60 °C¹on keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot vizes nátrium-karbonát-oldattal felvesszük és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Szilikagélen kromatográfiás eljárással (diklórmetán/butanon: 93/7) 1,67 g kívánt vegyületet kapunk. 2. lépés: 5¹(4¹Amino-fenil)-6-klór-N-{[1¹(metilamino)-ciklopropil]-metil}-piridin-3-amindihidroklorid A vegyületet a 103. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 190–196 °C. Tömegspektrométer (ESI) (H2O/CH3CN) m/z=303,1 Th ([M+H]+).
2
109. példa 4-[2¹Klór-5-({[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metil}amino)-piridin-3¹il]-benzonitril-hidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[6¹klór-5-(4¹ciano-fenil)piridin-3¹il]-amino}-metil)-ciklopropil]-metilkarbamát A vegyületet a 103. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, a piridin-3-boronsavat a (4¹ciano-fenil)boronsavval helyettesítjük.
2. lépés: 4¹[2¹Klór-5-({[1¹(metil-amino)ciklopropil]-metil}-amino)-piridin-3¹il]-benzonitrilhidroklorid A vegyületet a 107. példa 2. lépése szerinti eljárás15 sal állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Tömegspektrométer (ESI) (H2O/CH3CN) m/z=313,1 Th ([M+H]+). 110. példa 4-[2¹Klór-5-(metil-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]metil}-amino)-piridin-3¹il]-benzoesav-dihidroklorid 1. lépés: 4¹{5¹[({1¹[(terc-Butoxi-karbonil)-(metil)amino]-ciklopropil}-metil-(metil)-amino]-2-klórpiridin-3¹il}-benzoesav 25 A vegyületet a 99. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, a 8. preparátum szerinti vegyület helyett a 11. preparátum szerinti vegyületet használjuk, és a 3¹karboxi-fenil-boronsavat a 4¹karboxi-fenil-boronsav30 val helyettesítjük. 2. lépés: 4¹[2¹Klór-5-(metil-{[1¹(metil-amino)ciklopropil]-metil}-amino)-piridin-3¹il]-benzoesavdihidroklorid A vegyületet a 99. példa 2. lépése szerinti eljárás35 sal állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 138–145 °C. Tömegspektrométer (ESI) (H2O/CH3CN) m/z=346,1 Th ([M+H]+). 40 111. példa 2-Klór-N-metil-N-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]metil}-3,4’-bipiridin-5-amin-dihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-(1¹{[(2¹klór-3,4’-bipiridin-5¹il)45 (metil)-amino]-metil}-ciklopropil)-metil-karbamát A vegyületet 103. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, a 10. preparátum szerinti vegyület helyett a 11. preparátum szerinti vegyületet használjuk, és a piri50 din-3-boronsavat piridin-4-boronsavval helyettesítjük. 2. lépés: 2¹Klór-N-metil-N-{[1¹(metil-amino)ciklopropil]-metil}-3,4’-bipiridin-5-amindihidroklorid A vegyületet a 103. példa 2. lépése szerinti eljárás55 sal állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 110–120 °C. Tömegspektrométer (ESI) (H2O/CH3CN) m/z=303,1 Th ([M+H]+). 60 28
1
HU 006 434 T2
112. példa 4-[2¹Metil-5-({[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metil}amino)-piridin-3¹il]-benzoesav-dihidroklorid 1. lépés: 4¹{5¹[({1¹[(terc-Butoxi-karbonil)-(metil)amino]-ciklopropil}-metil)-amino]-2-metil-piridin3¹il}-benzoesav A vegyületet a 99. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, a 8. preparátum szerinti vegyület helyett a 12. preparátum szerinti vegyületet használjuk, és a 3¹karboxi-fenil-boronsavat a 4¹karboxi-fenil-boronsavval helyettesítjük. Olvadáspont (kapilláris): 146 °C. 2. lépés: 4¹[2¹Metil-5-({[1¹(metil-amino)ciklopropil]-metil}-amino)-piridin-3¹il]-benzoesavdihidroklorid A vegyületet a 99. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 241–245 °C. Tömegspektrométer (ESI) (H2O/CH3CN) m/z=312,2 Th ([M+H]+). 113. példa 2-Metil-N-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metil}-3,4’bipiridin-5-amin-trihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-metil-(1¹{[(2¹metil-3,4’-bipiridin5¹il)-amino]-metil}-ciklopropil)-karbamát A vegyületet a 103. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, a 10. preparátum szerinti vegyület helyett a 12. preparátum szerinti vegyületet használjuk, és a piridin-3-boronsavat a piridin-4-boronsavval helyettesítjük. 2. lépés: 2¹Metil-N-{[1¹(metil-amino)ciklopropil]-metil}-3,4’-bipiridin-5-amintrihidroklorid A vegyületet a 103. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 240–248 °C. Tömegspektrométer (ESI) (H2O/CH3CN) m/z=269,2 Th ([M+H]+).
2
Olvadáspont (kapilláris): 190–200 °C. Tömegspektrométer (ESI) (H2O/CH3CN) m/z=283,2 Th ([M+H]+). 115. példa 4-[2¹Metil-5(metil-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]metil}-amino)-piridin-3¹il]-benzoesav-dihidroklorid 1. lépés: 4¹{5¹[({1¹[(terc-Butoxi-karbonil)-(metil)amino]-ciklopropil}-metil-(metil)-amino]-2-metilpiridin-3¹il}-benzoesav 10 A vegyületet a 99. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, a 9. preparátum szerinti vegyület helyett a 13. preparátum szerinti vegyületet használjuk, és a 3¹karboxi-fenil-boronsavat a 4¹karboxi-fenil-boronsav15 val helyettesítjük. 5
2. lépés: 4¹[2¹Metil-5-(metil-{[1¹(metil-amino)ciklopropil]-metil}-amino)-piridin-3¹il]-benzoesavdilhidroklorid A vegyületet a 99. példa 2. lépése szerinti eljárás20 sal állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával. Tömegspektrométer (ESI) (H2O/CH3CN) m/z=326,1870 Th ([M+H]+). 25 116. példa N,2-Dimetil-N-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metil}3,4’-bipiridin-5-amin-trihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-metil-(1¹{[metil-(2¹metil-3,4’bipiridin-5¹il)-amino]-metil}-ciklopropil)-karbamát 30 A vegyületet a 103. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, a 10. preparátum szerinti vegyület helyett a 13. preparátum szerinti vegyületet használjuk, és a piridin-3-boronsav a piridin-4-boronsavval helyettesítjük. 35 2. lépés: N,2-Dimetil-N-{[1¹(metil-amino)ciklopropil]-metil}-3,4’-bipiridin-5-amin-trihidroklorid A vegyületet a 103. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyü40 let felhasználásával. Olvadáspont (kapilláris): 182–187 °C. Tömegspektrométer (ESD (H2O/CH3CN) m/z=283,2 Th ([M+H]+). 117. példa 5-(4¹Amino-fenil)¹N,6-dimetil-N-{[1¹(metil-amino)ciklopropil]-metil}-piridin-3-amin-trihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-(1¹{[5¹(4¹amino-fenil)-6-metilpiridin-3-il-(metil)-amino]-metil}-ciklopropil)-metilkarbamát 50 A vegyületet a 108. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, a 10. preparátum szerinti vegyület helyett a 13. preparátum szerinti vegyületet használjuk.
114. példa 5-(4¹Amino-fenil)-6-metil-N-{[1¹(metil-amino)ciklopropil]-metil}-piridin-3-amin-trihidroklorid 1. lépés: terc-Butil-[1¹({[5¹(4¹amino-fenil)-6-metilpiridin-3¹il]-amino}-metil)-ciklopropil]-metilkarbamát A vegyületet a 108. példa 1. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ, a 10. preparátum szerinti vegyület helyett a 12. preparátum szerinti vegyületet használjuk.
45
2. lépés: 5¹(4¹Amino-fenil)-6-metil-N-{[1¹(metilamino)-ciklopropil]-metil}-piridin-3-amintrihidroklorid A vegyületet a 103. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyület felhasználásával.
55
2. lépés: 5¹(4¹Amino-fenil)¹N,6-dimetil-N-{[1¹(metilamino)-ciklopropil]-metil}-piridin-3-amintrihidroklorid A vegyületet a 103. példa 2. lépése szerinti eljárással állítjuk elõ az elõzõ 1. lépés szerint elõállított vegyü60 let felhasználásával. 29
1
HU 006 434 T2
Olvadáspont (kapilláris): 235–240 °C. Tömegspektrométer (ESI) (H2O/CH3CN) m/z=297,2 Th ([M+M]+). A találmány szerinti vegyületek farmakológiai vizsgálata A példa [125I]-a-bungarotoxin kapcsolódásának kiszorítása villamos rája elektromos szerve nikotinreceptorain Ennek a vizsgálatnak, amelyet a J. Pharmacol. Exp. Ther., 271, 624–631 (1994) irodalmi helyen ismertetett módszerrel végzünk, az a célja, hogy meghatározzuk a találmány szerinti vegyületek affinitását a „muszkuláris típusú” nikotinreceptorokon. Az elektromos rája elektromos szerve membránjait (1–5 mg/ml) inkubáljuk 1 órán keresztül 22 °C¹on különbözõ koncentrációjú találmány szerinti vegyület (0,01–10 mmol) jelenlétében (hígítás 10 mmol¹os DMSO-val készített anyaoldatból) [125I]-a-bungarotoxin (A. S.: 7,4 TBq/mmol: 0,2 nmol) jelenlétében Krebs-pufferben (Tris-HCl 50 mmol, KCl 5 mmol, MgCl2 1 mmol, CaCl2 2 mmol, NaCl 100 mmol, pH=7,4) 0,01% BSAval, 500 ml végsõ térfogatban. A nemspecifikus kapcsolódást úgy határozzuk meg, hogy a membránokat 1 mmólos a¹bungarotoxin jelenlétében inkubáljuk. Az eredmények azt mutatják, hogy egyetlen találmány szerinti vegyület sem rendelkezik semmilyen szignifikáns affinitással a „muszkuláris típusú” nikotinreceptorokkal szemben, egészen 10 mmólos koncentrációig (Ki>10–5 M). B példa [3H]-epibatidin kapcsolódás kiszorítása IMR32 sejtek nikotinreceptorairól Ennek a vizsgálatnak, amelyet a Molec. Pharmacol., 48, 280–287 (1995) irodalmi helyen ismertetett eljárással végzünk, az a célja, hogy meghatározzuk a találmány szerinti vegyületek affinitását a „ganglion típusú” nikotinreceptorokon [lásd American Soc. Neuroscience, 26, 138 (2000)]. Neuroblasztóma IMR–32-sejtmembránokat (250 mg/ml) inkubálunk 2 órán keresztül 20 °C¹on a találmány szerinti vegyületekbõl készített különbözõ koncentrációk (0,01–10 mmol) jelenlétében (a hígítást 10 mmol¹os DMSO-val készített anyaoldatból végezzük), és (±)-[3H]-epibatidin (A. S.: 2464 GBq/mmol: 1,5 nmol) jelenlétében foszfátpufferben (NaH2PO4 20 mmol, pH=7,4), 250 ml végsõ térfogatban. A nemspecifikus kapcsolatot úgy határozzuk meg, hogy a membránokat 300 mmol (–)nikotin jelenlétében inkubáljuk. Az eredmények azt mutatják, hogy egyetlen találmány szerinti vegyület sem rendelkezik lényeges affinitással a „ganglion típusú” nikotinreceptorokra egészen 10 mmol koncentrációig 10 mM. C példa [3H]-oxotremorin¹M kapcsolódásának kiszorítása patkányagy muszkarinreceptorairól Ennek a vizsgálatnak, amelyet a Naumyn-Schmiederberg’s Arch. Pharmacol., 363, 429–438 (2001) iro-
2
dalmi helyen ismertetett eljárással végzünk, az a célja, hogy meghatározzuk a találmány szerinti vegyületek affinitását muszkarinreceptorokkal szemben. Patkányagymembránokat (250 mg/ml) inkubálunk 5 2 órán keresztül 20 °C¹on különbözõ koncentrációjú (0,01–10 mmol) találmány szerinti vegyület jelenlétében (10 mmol¹os DMSO-val készített anyaoldatból hígítva) és [3H]-oxotremorin¹M (A. S.: 3174 GBq/mmol: 2 nmol) jelenlétében foszfátpufferben (NaH2PO4 20 mmol, 10 pH=7,4), végsõ térfogat 250 ml. A fajlagos kapcsolódást a membránoknak 1 mmólos atropin jelenlétében végzett inkubálásával határozzuk meg. A találmány szerinti vegyületeknek a muszkarinreceptorokkal szembeni affinitását a Ki meghatározásával fejezzük ki. Az eredmények azt mutatják, hogy a legtöbb talál15 mány szerinti vegyületnek nincs a muszkarinreceptorokkal szemben affinitása egészen 10 mmol koncentrációig. 20
25
30
35
40
45
D példa [125I]-a-bungarotoxin kapcsolódásának kiszorítása patkányagy „a7 típusú” nikotinreceptorairól Ennek a vizsgálatnak, amelyet a Molec. Pharmacol., 30, 427–436 (1986) irodalmi helyen ismertetett eljárással végzünk, az a célja, hogy meghatározzuk a találmány szerinti vegyületek affinitását az a7 típusú központi idegrendszeri nikotinreceptorokkal szemben. Patkányagymembránokat (1000 mg/ml) inkubálunk 5 órán keresztül 37 °C¹on különbözõ koncentrációjú (0,01–10 mmol) találmány szerinti vegyület (a hígítás 10 mmol¹os DMSO-val készített anyaoldatból történik) és [125I]-a-bungarotoxin (A. S.: 7,4 TBq/mmol: 1 nmol) jelenlétében Krebs-pufferben (Tris-HCl 50 mmol, KCl 5 mmol, MgCl 2 1 mmol, CaCl 2 2 mmol, NaCl 100 mmol, pH=7,4) 0,05% BSA-val 500 ml végsõ térfogatnál. A nemspecifikus kapcsolódást úgy határozzuk meg, hogy a membránokat a¹bungarotoxin (1 mmólos) jelenlétében inkubáljuk. A találmány szerinti vegyületeknek az a7 típusú nikotinreceptorokkal szembeni affinitását a Ki-érték meghatározásával jellemezzük. Az eredmények azt mutatják, hogy a legtöbb találmány szerinti vegyületnek nincs egészen 10 mmol koncentrációig affinitása az a7 típusú központi nikotinreceptorokkal szemben. Néhány találmány szerinti vegyület Ki-értéke 10 mM körüli.
E példa [3H]-citizin kapcsolódás kiszorítása patkányagy „a4b2 típusú” nikotinreceptorokról Ennek a vizsgálatnak, amelyet az Molec. Pharmacol., 39, 9–12 (1990) irodalmi helyen ismertetett eljárással végzünk, az a célja, hogy meghatározzuk a ta55 lálmány szerinti vegyületek affinitását az a4b2 típusú központi nikotinreceptorokkal szemben. Patkányagymembránokat (250 mg/ml) inkubálunk 2 órán keresztül 20 °C¹on különbözõ koncentrációjú találmány szerinti vegyület (0,01–10 mmol, amelyet 60 10 mmol¹os DMSO-val készített anyaoldatból hígítunk) 50
30
1
HU 006 434 T2
és [3H]-citizin (A. S.: 1184 GBq/mmol: 2 nmol) jelenlétében foszfátpufferben (NaH2PO4 20 mmol, pH=7,4) végsõ térfogat 250 ml. A nemspecifikus kapcsolódást úgy határozzuk meg, hogy a membránokat 10 mmólos (–)nikotin jelenlétében inkubáljuk. A találmány szerinti vegyületeknek az affinitását az a4b2 típusú központi nikotinreceptorokkal szemben a Ki-érték meghatározásával fejezzük ki. A kapott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek erõs affinitással rendelkeznek az a4b2 típusú központi nikotinreceptorokkal szemben. A vegyületek Ki-értéke 1 nM körüli. Ezek az eredmények, valamint az A–D példákban kapott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek az a4b2 típusú központi nikotinreceptorok hatékony specifikus ligandumai. 1. táblázat A találmány szerinti vegyületek affinitása (Ki, nM¹ban) az a4b2 típusú receptorokkal szemben Példa száma
5
10
15
20
Ki (nM)
25
30
F példa Acetil-kolin-felszabadulás in vivo mérése éber istar-patkánynál kérgen belüli mikrodialízissel Nikotin és nikotinagonisták szisztemikus adagolása az acetil-kolin in vivo növekedését váltja ki különbözõ agyi régiókban [lásd Neurochem. Res., 21, 1181–1186 (1996); Eur. J. Pharmacol., 351, 181–188 (1998); Br. J. Pharmacol., 127, 1486–1494 (1999)]. Mikrodialízisszondát implantálunk hímnemû Wistar-patkányok homlok elõtti középsõ agykérgébe. A szonda implantálása után hat vagy hét nappal ezeket Ringer-oldattal (NaCl 147 mmol, KCl 2,7 mmol, CaCl2 1,2 mmol, MgCl2 1 mmol, neostigmin 20 nmol) átöblítjük 1 ml/min áramlási sebességgel olyan állatokkal, amelyek szabadon mozognak. 2 órás áramoltatás után a vizsgálandó vegyületet adagoljuk intraperitoneálisan. Egy összehasonlító állatcsoport a termék oldószerét kapja. Ezután 4 órán keresztül 30 percenként összegyûjtünk 30 ml dializátumot azért, hogy megmérjük az acetil-kolin extraszinaptikus kéreg koncentrációit HPLC eljárással amperometriás detektálással. Az eredményeket acetilkolin pg/dializátumban fejezzük ki, és az egyes csoportok közötti összehasonlítást két tényezõs (kezelés×idõ) varianciaanalízissel végezzük idõben ismételt mérésekkel. A kapott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek növelik az acetil-kolin in vivo
35
40
45
50
55
60 31
2
kéregbõl történõ felszabadulását dózisfüggõ módon 1–10 mg/kg IP dózisban, és ez azt jelzi, hogy a találmány szerinti vegyületeknek a4b2 agonista jellege van. Például az 1. példa szerinti vegyület 10 mg/kg IP dózisban történõ adagolás után +72%¹os acetil-kolinfelszabadulás növekedést vált ki, ugyanilyen dózisban a 18. példa szerinti vegyület +104%¹os növekedést vált ki. G példa Fenil-p-benzokinon (PB ) által kiváltott hasi torziók NMRI egérnél PB alkoholos oldatának intraperitoneális adagolása egereknél hasi görcsöket vált ki [lásd Souris, Proc. Soc. Exp. Biol., 95, 729–731 (1957)]. Ezekre a görcsökre jellemzõ a hasi izomzat ismételt összehúzódása, amelyet a hátsó végtagok kinyújtása kísér. A legtöbb fájdalomcsillapító antagonizálja ezeket a hasi görcsöket [lásd Brit. J. Pharmacol. Chem., 32, 295–310 (1968)]. t=0 percnél az állatokat lemérjük, és a vizsgálandó vegyületet IP úton adagoljuk. Egy összehasonlító állatcsoport a termék oldószerét kapja. t=30 percnél alkoholos (0,2%¹os) PB -oldatot adagolunk IP úton 0,25 ml/egér térfogatban. Közvetlenül a PB adagolása után az állatokat plexiüveg-hengerekbe helyezzük (L=19,5 cm; belsõ átmérõ=5 cm). t=35 perctõl t=45 percig megfigyeljük az állatok reakcióját, és a kísérletvezetõ feljegyzi állatonként a hasi görcsök összes számát. Az eredményeket százalékosan fejezzük ki az összehasonlító állatoknál mért hasi görcsök számának gátlásaként a vizsgált vegyület aktív dózisánál. A kapott eredmények körülbelül 80%¹os gátlást mutatnak 10 mg/kg IP¹aktív dózisokra. Ebbõl az látható, hogy a találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító tulajdonságokkal rendelkeznek. Például a 81. és 106. példa szerinti vegyület 10 mg/kg IP dózisban adagolva 90, illetve 87%-kal csökkenti a PB -adagolással kiváltott hasi görcsök számát egérnél. H példa Szociális felismerés istar-patkánynál A szociális felismerési tesztet, amelyet 1982-ben írtak le [lásd J. Comp. Physiol., 96, 1000–1006 (1982)], késõbb számos szerzõ javasolta [lásd Psychopharmacology, 91, 363–368 (1987); Psychopharmacology, 97, 262–268 (1989)] új vegyületeknek a memóriára és a kognitív képességekre gyakorolt hatása vizsgálatához. A patkány szaglómemóriájának természetes kifejezésére és ennek természetes elfelejtésére alapulva ez a teszt lehetõvé teszi a memorizálás vizsgálatát egy fiatal patkánynak egy felnõtt patkány általi felismerése révén. Fiatal (21 napos) véletlenül választott patkányt helyeznek 5 percre egy felnõtt patkány infúziós ketrecébe. Videoberendezés segítségével a kísérletvezetõ megfigyeli a felnõtt patkány szociális felismerési viselkedését, és méri annak teljes idõtartamát. Ezután a fiatal patkányt elveszik a felnõtt patkány ketrecébõl, egy egyéni ketrecbe helyezik a második bemutatásig. Ekkor az idõs patkánynak beadják intraperitoneálisan a vizsgálandó vegyületet, és 2 órával késõbb ismét elé
1
HU 006 434 T2
helyezik (5 percre) a fiatal patkányt. Ekkor ismét megfigyelik a szociális felismerési viselkedést, és annak idõtartamát megmérik. A megítélés kritériuma a két találkozás „felismerési” ideje közötti különbség (T2–T1) másodpercben kifejezve. A kapott eredmények azt mutatják, hogy 3–10 mg/kg IP dózisra a különbség (T2–T1) –16 és –26 szekundum közötti. Ebbõl az látható, hogy a találmány szerinti vegyületek igen jelentõs mértékben megnövelik – alacsony dózisban – a memorizálást. Az 1. példa szerinti vegyület 3–10 mg/kg IP dózisban –16—–26 szekundumos különbséget (T2–T1) vált ki. I példa Gyógyszerkészítmények 1000 darab egyenként 100 mg hatóanyag-tartalmú tablettához 1. példa szerinti vegyület 10 g Hidroxi-propil-metil-cellulóz 10 g Búzakeményítõ 15 g Laktóz 90 g Magnézium-sztearát 2g
5
10
15
20
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 25 1. (I) általános képletû vegyületek:
30 (I)
35 ahol: n értéke 1–6 egész szám a szélsõ értékeket is beleértve, X jelentése oxigénatom vagy NR6 csoport, Y jelentése szénatom vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy amikor Y jelentése nitrogénatom, akkor Rd hiányzik, Z jelentése szénatom vagy nitrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy amikor Z jelentése nitrogénatom, akkor Rc hiányzik, R1 és R2 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen, egymástól függetlenül hidrogénatom, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy aril-(1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport, R3 és R4 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, halogénatom, hidroxil¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi¹, ciano¹, nitro¹, 2–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acil¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-karbonil¹, trihalogén-
40
45
50
55
60 32
2
(1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)¹, trihalogén-(1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi)- vagy aminocsoport, amely utóbbi adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal, vagy aril- vagy heteroarilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy aril-(1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport, Ra, Rb, Rc, Rd és Re jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, halogénatom, halogén(1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport, hidroxil¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú hidroxi-alkil¹, ciano¹, nitro¹, karboxi¹, izotiocianát¹, 2–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acil¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-karbonil¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú trihalogén-alkil¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú trihalogén-alkoxi¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil-tio¹, 1–6 szénatomos alkilkarbonil-amino-csoport, amelyben az alkilrész egyenes vagy elágazó láncú, 1–6 szénatomos halogén-alkil-karbonil-amino-csoport, amelyben az alkilrész egyenes vagy elágazó láncú, amino-karbonil-csoport, aminocsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal, tetrazolilcsoport, arilcsoporton fenil¹, bifenil¹, naftil¹, dihidronaftil¹, tetrahidronaftil¹, indanil- és indenilcsoportot értünk, valamennyi csoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy több azonos vagy különbözõ következõk közül választott csoporttal: halogénatom, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, hidroxil¹, ciano¹, nitro¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi¹, 2–7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acil¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-karbonil¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú trihalogén-alkil¹, 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú trihalogén-alkoxi-csoport vagy aminocsoport, amely adott esetben szubsztituálva van egy vagy két 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal, heteroarilcsoporton 5–12 tagú monociklusos aromás vagy biciklusos rendszert értünk, amely egy–három azonos vagy különbözõ az oxigén¹, nitrogén- és kénatom közül választott heteroatomot tartalmaz, és ahol a biciklusos rendszer esetén az egyik gyûrû aromás jellegû, a másik lehet aromás vagy részlegesen hidrogénezett, ahol valamennyi csoport adott esetben szubsztituálva van egy vagy több azonos vagy különbözõ az elõzõekben az arilcsoport esetén meghatározott szubsztituensek közül választott csoporttal. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyületek, azzal jellemezve, hogy az (I/A) képlettel jellemezhetõk:
1
HU 006 434 T2
(I/A)
ahol R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, X és n jelentése a fenti. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyületek, azzal jellemezve, hogy az (I/B) képlettel ábrázolhatók:
5
10
15
(I/B) 20
ahol R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rd, Re, X és n jelentése a fenti. 4. Az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyületek, azzal jellemezve, hogy az (I/C) képlettel ábrázolhatók:
25
30
(I/C) 35
ahol R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Re, X és n jelentése a fenti. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyületek, azzal jellemezve, hogy n értéke 1 egész szám, enantiomerjeik, diasztereoizomerjeik, valamint gyógyszerészetileg alkalmazható savval vagy bázissal alkotott addíciós sóik. 6. Az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 és R2 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, enantiomerjeik, diasztereoizomerjeik, valamint gyógyszerészetileg alkalmazható savval vagy bázissal alkotott addíciós sóik. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyületek, azzal jellemezve, hogy R3 és R4 jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen hidrogénatom vagy metilcsoport, enantiomerjeik, diasztereoizomerjeik, valamint gyógyszerészetileg alkalmazható savval vagy bázissal alkotott addíciós sóik. 8. Az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyületek, azzal jellemezve, hogy R5 jelentése hidrogénatom, ha-
40
45
2
logénatom vagy metilcsoport, enantiomerjeik, diasztereoizomerjeik, valamint gyógyszerészetileg alkalmazható savval vagy bázissal alkotott addíciós sóik. 9. Az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyületek, azzal jellemezve, hogy R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, enantiomerjeik, diasztereoizomerjeik, valamint gyógyszerészetileg alkalmazható savval vagy bázissal alkotott addíciós sóik. 10. Az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyületek, amelyek az alábbiak: [1¹({[5¹(3¹metoxi-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid, [1¹({[6¹klór-5-(3¹metoxi-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid, [1¹({[5¹(4¹metoxi-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid, [1¹({[5¹(4¹klór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)-ciklopropil]metil-amin-hidroklorid, [1¹({[6¹klór-5-(4¹fluor-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid, {1¹[({6¹klór-5-[4¹(metil-tio)-fenil]-piridin-3¹il}-oxi)-metil]ciklopropil}-metil-amin-dihidroklorid, [1¹({[6¹klór-5¹(3,5-diklór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-hidroklorid, N¹[3¹(2¹klór-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}piridin-3¹il)-fenil]-acetamid-hidroklorid, etil-4-(2¹klór-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}piridin-3¹il)-benzoát-dihidroklorid, 4¹(2¹klór-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}-piridin3¹il)-benzamid-hidroklorid, 4¹(2¹klór-5-{[1¹(metil-amino)-ciklopropil]-metoxi}-piridin3¹il)-benzoesav-hidroklorid, (1¹{[(2¹klór-3,4’-bipiridin-5¹il)-oxi]-metil}-ciklopropil)metil-amin-dihidroklorid, {1¹[({6¹klór-5-[4¹(2H-tetrazol-5¹il)-fenil]-piridin-3¹il}-oxi)metil]-ciklopropil}-metil-amin-dihidroklorid, [1¹({[5,6-bisz(4¹klór-fenil)-piridin-3¹il]-oxi}-metil)ciklopropil]-metil-amin-dihidroklorid, 5¹(4¹amino-fenil)-6-metil-N-{[1¹(metil-amino)ciklopropil]-metil}-piridin-3-amin-trihidroklorid, enantiomerjeik, diasztereoizomerjeik, valamint gyógyszerészetileg alkalmazható savval vagy bázissal alkotott addíciós sóik. 11. Eljárás (I) általános képletû vegyületek elõállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási vegyületként egy (II) általános képletû vegyületet alkalmazunk:
50 (II)
55 R’ 2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy terc-butoxi-karbonil-csoport és R1, R3, R4, R5, X és n jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, a (II) képletû vegyületeket egy (III) képletû vegyülettel reagál60 tatjuk: 33
1
HU 006 434 T2
2
5
egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport és L2 jelentése a szerveskémiában szokásos kilépõcsoport, a reakciót lúgos közegben végezzük, és így az (I) képletû vegyületek szûkebb körét alkotó (I/b) képletû vegyületet kapjuk:
10
(I/b)
(III)
ahol W jelentése –Sn(C4H9)3, –B(OH)2 és
csoport és Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Y és Z jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, a reakciót Pd(PPh3)4 jelenlétében lúgos közegben végezzük és így (IV) képletû vegyületeket kapunk:
15
20
(IV) 25
ahol R1, R’2, R3, R4, R5, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re és n jelentése a fenti, a (IV) képletû vegyületeket abban az esetben, amikor R’2 jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, sósavval reagáltatjuk, és így az (I) képletû vegyületek szûkebb körét alkotó (I/a) képletû vegyületekhez jutunk:
30
35
(I/a) 40
ahol R1, R3, R4, R5, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re és n jelentése ugyanaz, mint fentebb, az (I/a) képletû vegyületeket egy (V) képletû vegyülettel reagáltatjuk: R’’2–L2 (V) ahol R’’2 jelentése 1–6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy aril-(1–6 szénatomos
45
ahol R1, R’’2, R3, R4, R5, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, Rd, Re és n jelentése a fenti, a találmány szerinti vegyületeket alkotó (I/a) és (I/b) képletû valamennyi vegyületet adott esetben szokásos tisztítási eljárásokkal tisztítjuk, szokásos elválasztási eljárásokkal különbözõ izomerjeikké adott esetben szétválasztjuk, és adott esetben gyógyszerészetileg alkalmazható savval vagy bázissal alkotott addíciós sóikká alakítjuk. 12. Gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként legalább egy az 1–10. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaznak önmagában vagy egy vagy több inert, nem toxikus, gyógyszerészetileg alkalmazható vivõ- vagy segédanyaggal együtt. 13. A 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek legalább egy az 1–10. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyagot tartalmaznak, a4b2 receptorok specifikus nikotinligandumaként történõ alkalmazásra. 14. A 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek legalább egy az 1–10. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyagot tartalmaznak, agyi öregedéssel és neurodegeneratív megbetegedésekkel kapcsolatos memóriadeficitek kezelésénél, valamint kedélyzavarok, Tourette-szindróma, figyelemhiányos hiperaktivitás szindróma, dohányfüggõség és fájdalom kezelésénél történõ alkalmazásra. 15. A 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek legalább egy az 1–10. igénypontok bármelyike szerinti hatóanyagot tartalmaznak, Alzheimerkórral, Parkinson-kórral, Pick-kórral, Korsakoff-kórral és frontális és kéreg alatti demenciákkal kapcsolatos memóriadeficitek kezelésénél történõ alkalmazásra.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
