!HU000007058T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 007 058
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 0508528 2005. 08. 12.
(73) Jogosult: Sanofi-Aventis, 75013 Paris (FR)
FR
(72) Feltalálók: GALLI, Frédéric, F-92420 Vaucresson (FR); LECLERC, Odile, F-91300 Massy (FR); LOCHEAD, Alistair, F-94220 Charenton le Pont (FR); VACHE, Julien, F-75011 Paris (FR) (54)
HU 007 058 T2
C07D 471/18
(21) Magyar ügyszám: E 06 794298 (22) A bejelentés napja: 2006. 08. 07. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20060794298 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1915375 A1 2007. 02. 22. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1915375 B1 2009. 10. 07.
(2006.01) A61K 31/439 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 07020344 PCT/FR 06/001912
(74) Képviselõ: Kmethy Boglárka, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
5-Piridinil-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán-származékok, elõállítási eljárásuk és terápiás alkalmazásuk
A leírás terjedelme 14 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 007 058 T2
A találmány 5¹piridinil-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán-származékokra, elõállítási eljárásukra és terápiás alkalmazásukra vonatkozik. A WO03/057697 számú dokumentumból már ismertek 5¹piridinil-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán-származékok, amelyek in vitro affinitást mutatnak az a4b2 és a7 típusú nikotinreceptorok felé. Még mindig szükség van olyan vegyületeket találni és kifejleszteni, amelyek affinitást mutatnak a nikotinreceptorok felé, és szelektívek az a7 alegységet tartalmazó nikotinreceptorokra. A találmány ezt a célt kielégíti azzal, hogy új vegyületeket javasol, amelyek jó affinitást mutatnak a nikotinreceptorok felé, és jó szelektivitást mutatnak az a7 alegységet tartalmazó nikotinreceptorokra. A találmány tárgyát képezik (I) általános képletû vegyületek,
(I)
ahol a képletben: R jelentése pirazolil¹, imidazolil¹, triazolil¹, oxazolil¹, oxadiazolil¹, tiazolil¹, izotiazolil¹, tiadiazolil- vagy tetrazolilcsoport, mely csoport adott esetben az alábbiak közül választott egy vagy több csoporttal szubsztituált lehet: halogénatomok, (C1–C6)alkil¹, (C1–C6)alkoxi¹, trifluor-metoxi¹, trifluor-metil¹, nitro¹, ciano¹, hidroxil¹, amino¹, (C1–C6)alkil-amino- vagy di(C1–C6)alkil-amino-csoport; az aza-biciklooktán-gyûrû 3¹ és 4¹helyzete között levõ szén-szén kötés egyes vagy kettõs kötés. Egyébként az aza-biciklo[3.2.1]oktán-gyûrû 5¹helyzetû szénatomja aszimmetrikus, így a találmány szerinti vegyületek létezhetnek két enantiomer formájában vagy ezek keverékeiként. Ezek az enantiomerek, valamint keverékeik, ideértve a racém keverékeket is, a találmány részét képezik. Az (I) képletû vegyületek létezhetnek bázis formájában, vagy savakkal képzett addíciós sók formájában is. Az ilyen addíciós sók is a találmány részét képezik. Ezeket a sókat elõállíthatjuk gyógyászatilag elfogadható savakkal, de a találmány részét képezik más savak sói is, amelyek hasznosak például az (I) képletû vegyületek tisztításához vagy izolálásához. Az (I) képletû vegyületek létezhetnek hidrátok vagy szolvátok formájában is, vagyis egy vagy több víz vagy oldószer-molekulával alkotott asszociáció vagy kombináció formájában. Az ilyen hidrátok és szolvátok is a találmány részét képezik. A találmány keretében az alábbi definíciókat alkalmazzuk: – halogénatom: fluor¹, klór¹, bróm- vagy jódatom; – alkilcsoport: telített egyenes vagy elágazó alifás csoport. Példaként megemlíthetjük a metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, terc-butil¹, pentil- stb. csoportokat; – alkoxicsoport: olyan –O¹alkil-csoport, amelyben az alkilcsoport a fenti definíció szerinti.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
A találmány tárgyát képezõ (I) képletû vegyületek közül a vegyületek egy elsõ alcsoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben: R jelentése pirazolil¹, imidazolil¹, triazolil¹, oxazolil¹, oxadiazolil¹, tiazolil¹, izotiazolil¹, tiadiazolil- vagy tetrazolilcsoport, amely csoport adott esetben szubsztituált lehet egy vagy több (C1–C6)alkil-csoporttal, különösen metilcsoporttal; és az aza-biciklooktán-gyûrû 3¹ és 4¹helyzete közötti szén-szén kötés egyes vagy kettõs kötés. A találmány tárgyát képezõ (I) képletû vegyületek közül egy második alcsoportot alkotnak azok a vegyületek, amelyekben: R jelentése pirazolil¹, imidazolil¹, triazolil¹, oxazolil¹, oxadiazolil¹, tiazolil¹, izotiazolil¹, tiadiazolil- vagy tetrazolilcsoport, amely csoport adott esetben szubsztituált lehet egy vagy több (C1–C6)alkil-csoporttal, különösen metil¹, izobutil- vagy n¹propil-csoporttal; és az aza-biciklooktán-gyûrû 3¹ és 4¹helyzete között levõ szén-szén kötés egyes vagy kettõs kötés. A találmány tárgyát képezõ (I) képletû vegyületek közül egy harmadik alcsoportot alkotnak azok a vegyületek, amelyekben: R jelentése pirazolil¹, imidazolil¹, triazolil¹, oxazolil¹, oxadiazolil¹, tiazolil- vagy tetrazolilcsoport, amely csoport adott esetben szubsztituált lehet egy vagy több alábbiak közül választott csoporttal: halogénatomok, (C 1 –C 6 )alkil¹, (C 1 –C 6 )alkoxi¹, trifluormetoxi¹, trifluor-metil¹, nitro¹, ciano¹, hidroxil¹, amino¹, (C1–C6)alkil-amino- vagy di(C1–C6)alkil-aminocsoport; és az aza-biciklooktán-gyûrû 3¹ és 4¹helyzete között levõ szén-szén kötés egyes vagy kettõs kötés. A találmány tárgyát képezõ (I) képletû vegyületek közül egy negyedik alcsoportot alkotnak azok a vegyületek, amelyekben: R jelentése pirazolil¹, imidazolil¹, triazolil¹, oxazolil¹, oxadiazolil¹, tiazolil- vagy tetrazolilcsoport, amely csoport adott esetben szubsztituált lehet egy vagy több (C 1 –C 6 )alkil-csoporttal, különösen metilcsoporttal; és az aza-biciklooktán-gyûrû 3¹ és 4¹helyzete között levõ szén-szén kötés egyes vagy kettõs kötés. A találmány tárgyát képezõ (I) képletû vegyületek közül egy ötödik alcsoportot alkotnak azok a vegyületek, amelyekben: R jelentése pirazolil¹, imidazolil¹, triazolil¹, oxazolil¹, oxadiazolil¹, tiazolil- vagy tetrazolilcsoport, amely csoport adott esetben szubsztituált lehet egy vagy több (C1–C6)alkil-csoporttal, különösen metil¹, izobutil- vagy n¹propil-csoporttal; és az aza-biciklooktán-gyûrû 3¹ és 4¹helyzete között levõ szén-szén kötés egyes vagy kettõs kötés. A találmány tárgyát képezõ (I) képletû vegyületek közül egy hatodik alcsoportot alkotnak azok a vegyületek, amelyekben: R jelentése pirazolilcsoport, amely adott esetben egy vagy több (C1–C6)alkil¹, (C1–C6)alkoxi¹, trifluormetoxi¹, trifluor-metil¹, nitro¹, ciano¹, hidroxil¹, ami-
1
HU 007 058 T2
no¹, (C1–C6)alkil-amino- vagy di(C1–C6)alkil-aminocsoporttal szubsztituált; az aza-biciklooktán-gyûrû 3¹ és 4¹helyzete között levõ szén-szén kötés egyes vagy kettõs kötés. A találmány tárgyát képezõ (I) képletû vegyületek közül egy hetedik alcsoportot alkotnak azok a vegyületek, amelyekben: R jelentése pirazolilcsoport, amely csoport adott esetben egy vagy több (C1–C6)alkil-csoporttal, különösen metil¹, izobutil- vagy n¹propil-csoporttal szubsztituált; és az aza-biciklooktán-gyûrû 3¹ és 4¹helyzete között levõ szén-szén kötés egyes vagy kettõs kötés. A találmány tárgyát képezõ (I) képletû vegyületek közül egy nyolcadik alcsoportot alkotnak azok a vegyületek, amelyekben: R jelentése pirazolilcsoport, amely csoport adott esetben egy vagy több (C1–C6)alkil-csoporttal, különösen metil¹, izobutil- vagy n¹propil-csoporttal szubsztituált; és az aza-biciklooktán-gyûrû 3¹ és 4¹helyzete között levõ szén-szén kötés egyes kötés. A találmány tárgyát képezõ (I) képletû vegyületek közül megemlíthetjük az alábbi vegyületeket: – 5¹[2¹(1¹metil-1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]okt-3¹én; – 5¹[2¹(1¹metil-1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]okt-3¹én; – 5¹[2¹(¹1H¹imidazol-1¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]okt-3¹én; – 5¹[2¹(¹1H-imidazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]okt-3¹én; – 5¹[2¹(¹1H¹imidazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(¹1H¹imidazol-1¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(¹1H¹imidazol-2¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(3,5-dimetil-1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1aza-biciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(1H-1,2,4-triazol-3¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(5¹metil-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-piridin-5¹il]-1aza-biciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(1,3-oxazol-2¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(tiazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(pirazol-3¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(2¹metil-tiazol-5¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(tetrazol-5¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(1¹izobutil-1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-azabiciklo[3.2.1]oktán;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2
– 5¹[2¹(1¹n¹propil-1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-azabiciklo[3.2.1]oktán; bázis vagy savval képzett addíciós só formájában, valamint hidrát vagy szolvát formájában; tiszta enantiomerként vagy enantiomerek keverékeként. A következõkben védõcsoporton egy olyan csoportot értünk, amely egyrészt lehetõvé teszi egy reaktív funkciós csoport, így például egy hidroxil- vagy egy amincsoport védését egy szintézis során, másrészt lehetõvé teszi, hogy a reaktív funkciós csoportot változatlan formában visszakapjuk a szintézis végén. A védõcsoportokra, valamint a védõcsoport-beépítési és ¹eltávolítási eljárásokra példákat találunk a következõ szakirodalmi helyen: „Protective Groups in Organic Syntesis”, Green és munkatársai, 2. kiadás (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991. A következõkben távozócsoporton olyan csoportot értünk, amely könnyen lehasítható egy molekuláról egy heterolitikus kötés hasításával, egy elektronpár eltávozásával. Ez a csoport tehát könnyen helyettesíthetõ egy másik csoporttal, például szubsztitúciós reakcióval. Ilyen távozócsoportok például a halogénatomok vagy egy aktivált hidroxilcsoport, mint például metánszulfonát, benzolszulfonát, p¹toluolszulfonát, triflát, acetát stb. A távozócsoportokra, valamint elõállításukra példákat találunk az alábbi szakirodalmi helyen: „Advances in Organic Chemistry”, J. March, 3. kiadás, Wiley Interscience, 1985, 310–316. oldal. Az (I) általános képletû vegyületek elõállíthatók az alábbi 1. reakcióvázlaton bemutatott módon. Egy addíciós reakciót hajtunk végre egy (III) általános képletû heterociklusos vegyület lítiált anionján, ahol Z jelentés brómatom és W jelentése halogénatom, a (II) képletû 3¹oxo-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán jelenlétében. A (III) általános képletû heterociklusos vegyület lítiált anionját egy alkil-lítium-származékkal végzett halogén-fém cserével kapjuk. Így (IV) képletû vegyületet kapunk, amelyet savas közegben melegítve (V) képletû vegyületet kapunk. A kettõs kötés katalitikus hidrogénezésével (VI) képletû vegyületet kapunk. Az olyan (I) általános képletû vegyületeket, amelyekben az aza-biciklooktán-gyûrû 3¹ és 4¹helyzete között levõ szén-szén kötés kettõs kötés és R jelentése adott esetben szubsztituált pirazolil¹, imidazolil¹, triazolil¹, oxazolil¹, oxadiazolil¹, tiazolil¹, izotiazolil¹, tiadiazolil- vagy tetrazolilcsoport, (V) képletû vegyületekbõl kiindulva kapjuk, ahol Z jelentése brómatom. 1. reakcióvázlat
50
55
60 3
(III)
(II)
(IV)
1
HU 007 058 T2
5 (VI)
(V)
2
bõl erõs bázis, például nátrium-metilát-oldat jelenlétében hangyasav-hidraziddal oldószerben, például metanolban. – Ha R jelentése oxadiazolilcsoport, akkor az (I) képletû vegyületet elõállíthatjuk két lépésben a (VII) képletû vegyületbõl, amelyet elõször (VIII) képletû N¹hidroxi-karboxamidinná alakítunk
10 (VIII)
(I)
(I)
Az olyan (I) általános képletû vegyületeket, amelyekben az aza-biciklooktán-gyûrû 3¹ és 4¹helyzete között levõ szén-szén kötés egyes kötés és R jelentése adott esetben szubsztituált pirazolil¹, imidazolil¹, triazolil¹, oxazolil¹, oxadiazolil¹, tiazolil¹, izotiazolil¹, tiadiazolilvagy tetrazolilcsoport, (VI) képletû vegyületekbõl kiindulva kapjuk, ahol Z jelentése brómatom. Az R szubsztituenst így beépíthetjük az (V) vagy (VI) képletû vegyületekbe, ahol Z jelentése brómatom, bármilyen, a szakember számára ismert eljárással, így például: – egy R–B(OH)2 képletû boronsavval, amelyben R jelentése az (I) általános képletnél megadott, palládiumkatalizátor, például tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium jelenlétében; – egy R–H képletû vegyülettel, ahol R jelentése az (I) általános képletnél megadott, erõs bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében oldószerben, például dimetil-formamidban; – egy R–Sn[(CH2)3CH3)]3 képletû ónszármazékkal, ahol R jelentése az (I) általános képletnél megadott, palládiumkatalizátor, például bisz(trifenilfoszfin)-diklór-palládium jelenlétében; – egy R–H képletû vegyülettel, ahol R jelentése az (I) általános képletnél megadott, n¹butil-lítium, cink-klorid és palládiumkatalizátor, például tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium jelenlétében. Az olyan (I) általános képletû vegyületeket, amelyekben az aza-biciklooktán-gyûrû 3¹ és 4¹helyzete között levõ szén-szén kötés egyes kötés és R jelentése adott esetben szubsztituált triazolil¹, oxadiazolil- vagy tetrazolilcsoport, elõállíthatjuk a (VII) képletû vegyületbõl kiindulva is.
(VII)
Például: – Ha R jelentése triazolilcsoport, akkor az (I) képletû vegyületet elõállíthatjuk (VII) képletû vegyület-
15 például hidroxil-amin-hidroklorid jelenlétében lúgos közegben, az így kapott (VIII) képletû vegyületet ezután ecetsavanhidriddel reagáltatjuk oldószerben, például piridinben, így a várt (I) képletû vegyületet kapjuk. – Ha R jelentése tetrazolilcsoport, akkor az (I) képletû vegyületet elõállíthatjuk a (VII) képletû vegyület20 bõl nátrium-azid és ammónium-klorid jelenlétében oldószerben, például dimetil-formamidban. A (VII) képletû vegyületet (VI) képletû vegyületbõl állítjuk elõ, ahol Z jelentése brómatom, például kálium25 cianid és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium jelenlétében oldószerben, például dimetil-formamidban. Az olyan (V) képletû vegyület elõállítását, amelyben R jelentése brómatom, a WO 03057697 számú dokumentumban írják le. A (II) képletû 3¹oxo-1-aza-biciklo[2.2.2]oktán keres30 kedelmi forgalomban kapható. A (III) általános képletû vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatóak, vagy a szakirodalomban ismertetett eljárásokkal elõállíthatóak. Az 1. reakcióvázlaton a kiindulási vegyületek és a 35 nyersanyagok – amennyiben elõállítási eljárásukat nem ismertetjük – kereskedelmi forgalomban kaphatóak, vagy a szakirodalomban le vannak írva, vagy pedig elõállíthatók a szakirodalomban leírt vagy a szak40 ember számára ismert eljárásokkal. A találmány tárgyát képezik továbbá a (IV), (V), (VI), (VII) és (VIII) képletû vegyületek is. Ezek a vegyületek köztitermékekként hasznosak az (I) általános képletû vegyületek elõállításánál. Az alábbi példák bizonyos találmány szerinti vegyü45 letek elõállítási eljárásait ismertetik. Ezek a példák nem korlátozó értelmûek, csupán a találmány szemléltetésére szolgálnak. A címben zárójelben megadott vegyületszámok megfelelnek a következõ táblázat elsõ osz50 lopában szereplõ számoknak, mely táblázat a találmány szerinti vegyületet kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait szemlélteti. 1. példa (1. számú vegyület) (–)-5-[2¹(1¹Metil-1H-pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-azabiciklo[3.2.1]oktán-hidrobromid (2:1) 1.1 5¹(2¹Bróm-piridin-5¹il)-1-aza-biciklo[3.2.1]oktánhidrobromid (1:1) Egy hidrogénezõlombikba bemérünk 1,95 g 60 (7,354 mmol) 5¹(2¹bróm-piridin-5¹il)-1-aza-bicik55
4
1
HU 007 058 T2
lo[3.2.1]okt-3-ént (WO03057697) 40 ml metanolban, majd 195 mg platina-oxidot szuszpendálunk benne. Az elegyet szobahõmérsékleten 26 psi hidrogénnyomáson keverjük 45 percig. A reakcióelegyet diatómaföldön szûrjük, és az oldószert csökkentett nyomás alatt végzett bepárlással eltávolítjuk. A kapott maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 95/5/0,5 arányú elegyével. Így 1,4 g 5¹(2¹bróm-piridin5¹il)-1-aza-biciklo[3.2.1]oktánt kapunk viaszos olaj formájában. Az 5¹(2¹bróm-piridin-5¹il)-1-aza-biciklo[3.2.1]oktánhidrobromid (1:1) sóját úgy kapjuk, hogy 1 ekvivalens mennyiségû 5,7 N, ecetsavval készült hidrogén-bromid-oldatot adunk hozzá. 1,82 g mennyiségben a várt terméket kapjuk. 1.2 (+)- és (–)-5-(2¹Bróm-piridin-5¹il)-1-azabiciklo[3.2.1]oktán-hidrobromidok (1:1) Az 1.1 lépésben kapott 5¹(2¹bróm-piridin-5¹il)-1aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidrobromid (1:1) racém elegyet folyadékkromatográfiás eljárással szétválasztjuk királis állófázison, így rendre a jobbra forgató, illetve balra forgató enantiomert kapjuk, vagyis (+)-5-(2¹brómpiridin-5¹il)-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidrobromidot (1:1) és (–)-5-(2¹bróm-piridin-5¹il)-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidrobromidot (1:1). (+)-5-(2¹Bróm-piridin-5¹il)-1-aza-biciklo[3.2.1]oktánhidrobromid (1:1): [a2D0]=+24,4° (c=1, CH3OH) (–)-5-(2¹Bróm-piridin-5¹il)-1-aza-biciklo[3.2.1]oktánhidrobromid (1:1): [a2D0]=23,1° (c=1, CH3OH) 1.3 (–)-5-[2¹(1¹Metil-1H-pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidrobromid (2:1) Egy 10 ml¹es háromnyakú lombikba egymás után bemérünk 0,162 g (0,78 mmol) 1¹metil-4-pirazolilboronsavat, 0,160 g (0,6 mmol) (–)-5-(2¹bróm-piridin5¹il)-1-aza-biciklo[3.2.1]oktánt [elõállítása az 1.2 lépésben elõállított (–)-5-(2¹bróm-piridin-5¹il)-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidrobromid (1:1)-bõl kiindulva telített vizes nátrium-karbonát-oldattal] 3 ml toluolban és 0,3 ml etanolban oldva. Ezután hozzáadunk 0,035 g (0,03 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot és 0,6 ml 2 M, vizes nátrium-karbonát-oldatot, és az elegyet 105 °C hõmérsékleten 18 órán át melegítjük. Szobahõmérsékletre hûtjük, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot 10 ml kloroformban felvesszük és diatómaföldön szûrjük. Az oldószert csökkentett nyomás alatt töményítjük, és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként kloroform, metanol és ammóniumhidroxid 95/5/0,5 arányú elegyét használva. Így 0,15 g (–)-5-[2¹(1¹metil-1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktánt kapunk, amelyet 2 ml izopropilalkoholban feloldunk, és hozzáadunk 0,196 ml, ecetsavval készült 5,7 N hidrogén-bromid-oldatot. A kapott kristályokat szûréssel kigyûjtjük és vákuum alatt szárítjuk. 0,163 g terméket kapunk. Olvadáspont: 259–261 °C.
2
(DMSO) d (ppm): 8,50 (1H, s); 8,45 (1H, s); 8,15 (1H, s); 8,10 (1H, d); 7,95 (1H, d); 4,00 (3H, s); 3,85–3,10 (6H, m); 2,50–1,80 (6H, m). [a2D0]=–24,4° (c=1, CH3OH) A 2. számú vegyületet az 1. példában leírt eljárás5 sal állítottuk elõ. A 3. és 4. vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással állítottuk elõ 5¹(2¹bróm-piridin-5¹il)-1-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-énbõl (WO03057697) kiindulva. A 12., 13. és 15. vegyületet az 1. példában ismerte10 tett módon állítottuk elõ, az 1.2 lépésben kapott (+)-5(2¹bróm-piridin-5¹il)-1-aza-biciklo[3.2.1]oktánból kiindulva. 1H–NMR
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2. példa (24. számú vegyület) (+)-5-[2¹(1¹Metil-1H-pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-azabiciklo[3.2.1]oktán¹(S,S)-dibenzoil-tartrát (1:1) 2.1 (±)-5-[2¹(1¹Metil-1H-pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1aza-biciklo[3.2.1]oktán (28. számú vegyület) Egy 250 ml¹es háromnyakú lombikba egymás után bemérünk 7,08 g (34,06 mmol) 1¹metil-4-pirazolilboronsavat, 7,0 g (26,20 mmol) 1. példa 1.1 lépése szerint elõállított (±)-5-(2¹bróm-piridin-5¹il)-1-aza-biciklo[3.2.1]oktánt, 140 ml toluolban és 14 ml etanolban oldva. Ezután hozzáadunk 1,82 g (1,57 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot és 26,20 ml (52,40 mmol) 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatot, és az elegyet 90 °C¹on 12 órán át melegítjük. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtjük, 50 ml vízbe öntjük, kloroformmal kétszer extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szûrjük és vákuum alatt bepároljuk. A kapott maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 95/5/0,5 arányú elegyét használva. 5,30 g várt terméket kapunk halványsárga por formájában. Olvadáspont: 138–140 °C. 1H–NMR (DMSO) d (ppm): 8,37 (1H, d); 8,19 (1H, s); 7,90 (1H, s); 7,58 (1H, dd); 7,50 (1H, dd); 3,87 (3H, s); 3,09–2,60 (6H, m); 2,21–1,31 (6H, m). 2.2 (+)-5-[2¹(1¹Metil-1H-pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1aza-biciklo[3.2.1]oktán¹(S,S)-dibenzoil-tartrát (1:1) Egy 250 ml¹es lombikban feloldunk 9,70 g (36,15 mmol) 2.1 lépésben kapott (±)-5-[2¹(1¹metil-1Hpirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktánt 100 ml etanolban, hozzáadunk 13,08 g (36,51 mmol) (S,S)-dibenzoil-tartársavat, a reakcióelegyet szobahõmérsékleten 5 percig keverjük, majd csökkentett nyomás alatt töményítjük. A kapott szilárd anyagot 50 ml etanolban feloldjuk, majd visszafolyatás közben teljes oldódásig melegítjük. Az elegyet lassan szobahõmérsékletre hûtjük. A kapott kristályokat szûrjük, majd vákuum alatt szárítjuk, így 7,10 g kívánt vegyületet kapunk 95,4%¹os optikai tisztasággal. Ezt a fentiekben ismertetett módon átkristályosítjuk 25 ml etanolban, így 5,54 g (+)-5-[2¹(1¹metil1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán¹(S,S)-dibenzoil-tartrátot (1:1) kapunk fehér kristályok formájában 98,8%¹os optikai tisztasággal.
1
HU 007 058 T2
Olvadáspont: 156–158 °C. [a2D0]=+78,5° (c=0,558, CH3OH) 1H–NMR (DMSO) d (ppm): 8,39 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,90–7,78 (m, 4H); 7,65–7,35 (m, 8H); 5,60 (s, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,62–2,96 (m, 8H); 2,54–1,65 (m, 6H). 3. példa (5. számú vegyület) 5-[2¹(1H-Imidazol-1¹il)-piridin-5¹il]-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-én-hidrobromid (1:1) Egy 10 ml¹es háromnyakú lombikban feloldunk 0,64 g (9,42 mmol) imidazolt 3 ml dimetil-formamidban. Ezután hozzáadunk 0,415 g (10,4 mmol) nátrium-hidridet 60%¹os olajos diszperzióként, és szobahõmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet ezután 5¹(2¹brómpiridin-5¹il)-1-aza-biciklo[3.2.1]okt-3¹én (WO0305769) (0,5 g, 1,89 mmol) dimetil-formamiddal készült oldatához adjuk, és a reakcióelegyet 85 °C¹on 15 órán át, majd 110 °C¹on 24 órán át melegítjük, és az oldószert csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk. A maradékot 10 ml kloroformban és 10 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatban felvesszük. A vizes fázist ismét 10 ml kloroformmal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szûrjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 95/5/0,5 arányú elegyét használva. 0,235 g 5¹[2¹(¹1H¹imidazol-1¹il)-piridin-5¹il]-1aza-biciklo[3.2.1]okt-3-ént kapunk, amelyet feloldunk 3 ml izopropil-alkoholban, és hozzáadunk 0,327 ml, ecetsavval készült 5,7 N hidrogén-bromid-oldatot. A képzõdött kristályokat szûréssel kigyûjtjük és vákuum alatt szárítjuk. Olvadáspont: 233–235 °C. 1H–NMR (DMSO) d (ppm): 8,55 (1H, s); 8,50 (1H, s); 8,05 (1H, d); 7,95 (1H, s); 7,85 (1H, d); 7,15 (1H, s); 6,15 (1H, d); 5,75 (1H, dt); 4,20–4,10 (1H, d); 4,00–3,40 (5H, m); 2,80–2,60 (1H, t); 2,45–2,30 (1H, t). A 8. számú vegyületet a 3. példában ismertetett módon állítottuk elõ az 1. példa 1.2 lépésében kapott (–)-5-(2¹bróm-piridin-5¹il)-1-aza-biciklo[3.2.1]oktánból kiindulva. A 11. számú vegyületet a 3. példában ismertetett módon állítottuk elõ, az 1. példa 1.2 lépésében kapott (+)-5-(2¹bróm-piridin-5¹il)-1-aza-biciklo[3.2.1]oktánból kiindulva. 4. példa (6. számú vegyület) 5-[2¹(1H-Imidazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-én-hidroklorid (3:1) 4.1 5¹[2¹(¹1-Trifenil-metil-imidazol-4¹il)-piridin-5¹il]1-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-én Egy 10 ml¹es háromnyakú lombikba egymás után bemérünk 0,25 g (0,94 mmol) 5¹(2¹bróm-piridin-5¹il)-1aza-biciklo[3.2.1]okt-3-ént (WO0305769) 3 ml tetrahidrofuránban oldva, 1,24 g (2,07 mmol) 1¹trifenil-metil-4tributil-sztannil-imidazolt és 0,06 g (0,08 mmol) bisz(trifenil-foszfin)-diklór-palládiumot. Az elegyet 85 °C¹on
2
15 órán át melegítjük, majd 10 ml kloroformmal és 10 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal hígítjuk. A vizes fázist ismét 10 ml kloroformmal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium5 klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szûrjük és csökkentett nyomás alatt töményítjük. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 97/3/0,3 arányú elegyét használva. 0,36 g várt termé10 ket kapunk amorf szilárd anyag formájában.
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 6
4.2 5¹[2¹(1H-Imidazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-azabiciklo[3.2.1]okt-3-én-hidroklorid (3:1) Egy 10 ml¹es háromnyakú lombikba bemérünk 0,36 g (0,733 mmol) 4.1 lépésben kapott 5¹[2¹(¹1trifenil-metil-imidazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-ént, 4 ml metanolban oldva. Ezután hozzáadunk 0,8 ml, izopropil-alkohollal készült 6 N hidrogén-klorid-oldatot, és a reakcióelegyet 80 °C¹on 3 órán át melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomás alatt töményítjük, és a maradékot dietil-éterben eldörzsöljük. A kapott kristályokat szûréssel elkülönítjük és vákuum alatt szárítjuk. Olvadáspont: 306–308 °C. 1H–NMR (DMSO) d (ppm): 11,95 (1H, s); 9,20 (1H, s); 8,65 (1H, s); 8,40 (1H, s); 8,10 (1H, d); 8,00, (1H, d); 6,20 (1H, d); 5,75 (1H, dt); 4,15 (1H, d); 3,95–3,35 (5H, m); 2,80–2,60 (1H, t); 2,45–2,30 (1H, t). A 7. számú vegyületet a 4. példában ismertetett módon állítjuk elõ az 1. példa 1.2 lépésében kapott (–)5-(2¹bróm-piridin-5¹il)-1-aza-biciklo[3.2.1]oktánból kiindulva. A 9. számú vegyületet a 4. példában ismertetett módon állítottuk elõ, az 1. példa 1.2 lépésében kapott (+)-5-(2¹bróm-piridin-5¹il)-1-aza-biciklo[3.2.1]oktánból kiindulva. 5. példa (10. számú vegyület) (–)-5-[2¹(¹1H-Imidazol-2¹il)-piridin-5¹il]-1-azabiciklo[3.2.1]oktán-hidroklorid (2:1) 5.1 (–)-5-[2¹(¹1H-Imidazol-2¹il)-piridin-5¹il]-1-azabiciklo[3.2.1]oktán Egy 25 ml¹es háromnyakú lombikba bemérünk 1 g (5,7 mmol) 1¹(dimetil-amino-szulfonil)-imidazolt 9 ml tetrahidrofuránban oldva. A reakcióelegyet –78 °C¹ra hûtjük, és cseppenként, 20 perc leforgása alatt hozzáadunk 4 ml, hexánnal készült 1,6 M n¹butil-lítium-oldatot. Ezután hozzáadunk 0,73 g (5,4 mmol) cink-kloridot 4 ml tetrahidrofuránban oldva. Keverjük, és közben hagyjuk, hogy a hõmérséklet 20 °C¹ig emelkedjen, majd egymás után hozzáadunk 1,5 g (11,1 mmol) cinkkloridot, 0,1 g (0,09 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot és 0,56 g (2,1 mmol) (–)-5-(2¹bróm-piridin5¹il)-1-aza-biciklo[3.2.1]oktánt (elõállítása az 1. példa 1.2 lépésében ismertetett eljárással) 5 ml tetrahidrofuránban oldva. Ekkor az elegyet visszafolyatás közben melegítjük 24 órán át, majd szobahõmérsékletre hûtjük. Hozzáadunk 30 ml 30%¹os vizes nátrium-hidroxidoldatot és 50 ml kloroformot. A vizes fázist kloroform-
1
HU 007 058 T2
mal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szûrjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 95/5/0,5 arányú elegyével, és úgy, ahogy van, felhasználjuk a következõ lépésben. 5.2 (–)-5-[2¹(¹1H-Imidazol-2¹il)-piridin-5¹il]-1-azabiciklo[3.2.1]oktán-hidroklorid (2:1) Az 5.1 lépésben kapott terméket feloldjuk 10 ml dioxánban és 1,5 ml 2 N vizes sósavoldatban. Az elegyet szobahõmérsékleten keverjük 2 órán át, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk. A maradékot 30 ml kloroformban és 30 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatban felvesszük. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szûrjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A kapott maradékot 5 ml izopropil-alkoholban oldjuk, és feleslegben vett, izopropil-alkohollal készült hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A kapott kristályokat szûréssel elkülönítjük és vákuum alatt szárítjuk. 0,23 g terméket kapunk. Olvadáspont: 231–233 °C. 1H–NMR (DMSO) d (ppm): 11,45 (1H, s); 8,75 (1H, s); 8,55 (1H, d); 8,05 (1H, d); 7,80 (2H, s); 3,75 (1H, d); 3,60–3,10 (5H, m); 2,55–1,75 (6H, m). [a2D0]=–34,2° (c=0,26, CH3OH) A 19. számú vegyületet az 5. példában ismertetett eljárással állítottuk elõ. A 20. számú vegyületet az 5. példa 5.1 lépésében ismertetett módon állítottuk elõ, majd ezután védõcsoport-eltávolítás következett bázikus közegben egyforma térfogatú, 35%¹os vizes nátrium-hidroxid és dioxán jelenlétében szobahõmérsékleten. A 18. és 21. számú vegyületet az 5. példa 5.1 lépésében ismertetett eljárás szerint állítottuk elõ. A 14. számú vegyületet az 5. példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elõ az 1. példa 1.2 lépésében kapott (+)-5-(2¹bróm-piridin-5¹il)-1-aza-biciklo[3.2.1]oktánból kiindulva. 6. példa (16. számú vegyület) 5-[2¹(1H-1,2,4-Triazol-3¹il)-piridin-5¹il]-1-azabiciklo[3.2.1]oktán¹(–)-hidrobromid (2:1) 6.1 (–)-(1¹Aza-biciklo[3.2.1]okt-5¹il)-piridin-2karbonitril Egy 25 ml¹es reaktorba egymás után bemérünk 1,5 g (4,3 mmol) (–)-5-(2¹bróm-piridin-5¹il)-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidrobromidot (elõállítása az 1. példa 1.2 lépésében ismertetett eljárás szerint), 12 ml dimetilformamidban oldva, 0,42 g (6,46 mmol) kálium-cianidot és 5 g (4,3 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot. Az elegyet ezután 90 °C¹on 3 órán át melegítjük, majd telített vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szûrjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként kloroform, metanol és ammónium-hidroxid
2
95/5/0,5 arányú elegyének alkalmazásával. Így 0,705 g várt terméket kapunk amorf szilárd anyag formájában.
5
10
15
20
25
30
6.2 (–)-5-[2¹(1H-1,2,4-Triazol-3¹il)-piridin-5¹il]-1aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidrobromid (2:1) Egy 10 ml¹es reaktorba bemérünk 0,22 g (1,03 mmol) 6.1 lépésben kapott (–)-(1¹aza-biciklo[3.2.1]okt-5¹il)-piridin-2-karbonitrilt 3 ml metanolban oldva. Argongázzal tisztítjuk, és ezután hozzáadunk 0,04 ml (0,26 mmol), metanollal készült 5,25 N nátriummetilát-oldatot, és szobahõmérsékleten 15 percig tartó keverés után hozzáadunk 0,065 g (1,08 mmol) hangyasav-hidrazidot. Az elegyet ezután 85 °C¹on 24 órán át melegítjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 85/15/1,5 arányú elegyének alkalmazásával. Így 0,155 g (–)-5-[2¹(1H-1,2,4-triazol-3¹il)-piridin-5¹il]-1aza-biciklo[3.2.1]oktánt kapunk, amelyet 0,19 ml, ecetsavval készült 5,7 N hidrogén-bromid-oldattal kezelünk. A kapott kristályokat szûréssel elkülönítjük és vákuum alatt szárítjuk. Olvadáspont: 215–217 °C. 1H–NMR (DMSO) d (ppm): 10,15 (1H, s); 8,65 (1H, s); 8,40 (1H, s); 8,10 (1H, d); 7,95 (1H, d); 3,80–3,10 (6H, m); 2,30–1,75 (6H, m). [a2D0]=–19,9° (c=1, CH3OH) A 22. számú vegyületet a 6. példában ismertetett módon állítjuk elõ (+)-(1¹aza-biciklo[3.2.1]okt-5¹il)-piridin-2-karbonitrilbõl kiindulva, amelyet pedig (+)-5(2¹bróm-piridin-5¹il)-1-aza-biciklo[3.2.1]oktánból (elõállítása az 1. példa 1.2 lépésében ismertetett módon) kiindulva kapunk.
7. példa (17. számú vegyület) (–)-5-[2¹(5¹Metil-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-piridin-5¹il]-1aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidrobromid (1:1) 7.1 (–)-5-(1¹Aza-biciklo[3.2.1]okt-5¹il)-N-hidroxilpiridin-2-karboxamidin Egy 10 ml¹es reaktorba egymás után bemérünk 40 0,3 g (1,4 mmol) 5. példa 6.1 lépésében ismertetett eljárással elõállított (–)-(1¹aza-biciklo[3.2.1]okt-5¹il)-piridin-2-karbonitrilt, 0,39 g (5,63 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot, 0,78 g (5,65 mmol) kálium-karbonátot és 45 5 ml etil-alkoholt. Az elegyet visszafolyatás közben 3 órán át melegítjük, majd szûrjük. A szûrletet csökkentett nyomás alatt töményítjük, a maradékot 10 ml vízben felvesszük. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium50 klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuum alatt bepároljuk. Így 0,29 g terméket kapunk amorf szilárd anyag formájában. 35
7.2 (–)-5-[2¹(5¹Metil-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-piridin5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidrobromid (1:1) Egy 10 ml¹es reaktorba bemérünk 0,28 g (1,14 mol) 7.1 lépés szerint elõállított (–)-5-(aza-biciklo[3.2.1]okt5¹il)-N¹hidroxi-piridin-2-karboximidamidot 10 ml piridinben oldva. Ezután hozzáadunk 0,1 ml (1,13 mmol) ecet60 savanhidridet, és az elegyet szobahõmérsékleten 55
7
1
HU 007 058 T2
15 órán át keverjük, majd 110 °C¹on 5 órán át melegítjük. Az oldatot csökkentett nyomás alatt töményítjük, és a maradékot telített vizes nátrium-karbonát-oldatban felvesszük. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szûrjük és vákuum alatt bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 96/4/0,4 arányú elegyének alkalmazásával. Így 0,077 g (–)-5-[2¹(5¹metil1,2,4-oxadiazol-3¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktánt kapunk, amelyet 1 ml izopropil-alkoholban szolubilizálunk, és hozzáadunk 0,05 ml, ecetsavval készült 5,7 N hidrogén-bromid-oldatot. A kapott kristályokat szûréssel elkülönítjük és csökkentett nyomás alatt szárítjuk. Olvadáspont: 321–323 °C. 1H–NMR (DMSO) d (ppm): 8,70 (1H, s); 8,05 (1H, d); 7,95 (1H, d); 3,80–3,20 (6H, m); 3,70 (3H, s); 2,35–1,75 (6H, m). [a2D0]=–26,4° (c=1, CH3OH)
5
10
15
20 8. példa (23. számú vegyület) (+)-5-[2¹(2H-Tetrazol-5¹il)-piridin-5¹il]-1-azabiciklo[3.2.1]oktán Egy 10 ml¹es reaktorba egymás után bemérünk 0,350 g (4,64 mmol) (+)-(1¹aza-biciklo[3.2.1]okt-5¹il)-piridin-2-karbonitrilt (elõállítása a 6. példa 6.1 lépésében ismertetettel analóg módon, az 1. példa 1.2 lépésében kapott (+)-5-(2¹bróm-piridin-5¹il)-1-aza-biciklo[3.2.1]oktánból kiindulva), 0,117 g (1,80 mmol) nátrium-azidot, 0,022 g (0,4 mmol) ammónium-kloridot és 2 ml dimetilformamidot. Az elegyet ezután 80 °C¹on 15 órán át me-
25
30
2
legítjük, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk. A maradékot metanolban szobahõmérsékleten felvesszük. A kapott oldhatatlan anyagot szûrjük, és a szûrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 80/20/2 arányú elegyének alkalmazásával. Így 0,368 g terméket kapunk kristályok formájában. Olvadáspont: 319–321 °C. 1H–NMR (DMSO) d (ppm): 8,45 (1H, s); 7,95 (1H, d); 7,70 (1H, d); 3,60–3,10 (6H, m); 2,45–1,70 (6H, m). [a2D0]=+25,2° (c=0,06, DMSO) Az alábbi 1. táblázat néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait szemlélteti. A táblázatban: – a „kötés” oszlopban „=” azt jelenti, hogy az azabiciklooktán-gyûrû 3¹ és 4¹helyzete közötti szénszén kötés kettõs kötés, és „–” azt jelenti, hogy az aza-biciklooktán-gyûrû 3¹ és 4¹helyzete között levõ szén-szén kötés egyes kötés; – a „só” oszlopban a „–” azt jelenti, hogy a vegyület bázis állapotban van, „HBr” azt jelenti, hogy hidrobromid, és „HCl” azt jelenti, hogy hidroklorid formában van. A sav:bázis mólarányokat feltüntettük mellette; – [a2D0] (CH3OH) oszlopban a jelzett érték a vegyület forgatóképességét mutatja, ahol a mérés végrehajtásánál levõ koncentráció g/100 ml¹ben megadva metanolban zárójelben van feltüntetve; az ebben az oszlopban meg nem említett vegyületek racemátok.
1. táblázat
Só
[a2D0] (CH3OH)
Vegyület száma
Kötés
R
1.
–
1-CH3-4-pirazolil
HBr 2:1
2.
–
4-pirazolil
HBr 1:1
–
293–295
3.
=
4-pirazolil
HBr 2:1
–
322–324
4.
=
1-CH3-4-pirazolil
HBr 2:1
–
294–296
5.
=
1-imidazolil
HBr 1:1
–
233–235
6.
=
4-imidazolil
HCl 3:1
–
306–308
7.
–
4-imidazolil
HCl 3:1
–24,8 (c=0,8)
292–294
8.
–
1-imidazolil
HBr 1:1
–14,2 (c=0,9)
191–193
9.
–
4-imidazolil
HCl 2:1
+23,6 (c=1)
288–290
10.
–
2-imidazolil
HCl 2:1
–34,2 (c=0,26)
231–233
11.
–
1-imidazolil
HBr 1:1
+22,2 (c=1)
233–235
12.
–
4-pirazolil
HBr 2:1
+23,6 (c=1)
285–287
8
–24,4 (c=1)
Op. (°C) (Olvadáspont)
259–261
1
HU 007 058 T2
2
1. táblázat (folytatás) Só
[a2D0] (CH3OH)
Vegyület száma
Kötés
R
Op. (°C) (Olvadáspont)
13.
–
1-CH3-4-pirazolil
HBr 2:1
+2,1 (c=1)
247–249
14.
–
2-imidazolil
HBr 2:1
+18,3 (c=1)
234–236
15.
–
3,5-(CH3)2-4-pirazolil
HBr 2:1
+19,6 (c=1)
321–323
16.
–
3¹(1,2,4-triazolil)
HBr 2:1
–19,9 (c=1)
215–217
17.
–
3-(5¹CH3-1,2,4-oxadiazolil)
HBr 1:1
–26,4 (c=1)
321–323
18.
–
2¹(1,3-oxazolil)
–
–37,5 (c=0,4)
115–117
19.
–
4-tiazolil
HBr 1:1
–27,7 (c=1)
272–274
20.
–
3-pirazolil
HBr 1:1
+23,8 (c=0,38)
273–275
21.
–
2-CH3-5-tiazolil
HBr 1:1
–23,2 (c=0,36)
267–269
22.
–
3¹(1,2,4-triazolil)
HBr 2:1
+20,5 (c=1)
215–217
23.
–
5-tetrazolil
–
+25,2 (c=0,06)*
319–321
24.
–
1-CH3-4-pirazolil
(S,S)-dibenzoil-tartarát 1:1
+78,5 (c=0,558)
156–158
25.
–
1-CH3-4-pirazolil
–
+36,1 (c=0,49)
142–144
26.
–
1-CH3-4-pirazolil
Fumarát 1:1
+17,4 (c=0,55)
200–202
27.
–
1-CH3-4-pirazolil
HCl 2:1
+29,4 (c=0,48)
191–193
28.
–
1-CH3-4-pirazolil
–
–
138–140
29.
–
1-izobutil-4-pirazolil
HBr 2:1
–24,7 (c=1)
104–106
30.
–
1-n¹propil-4-pirazolil
HBr 2:1
–21,8 (c=1)
190–192
* Oldószer: DMSO
A találmány szerinti vegyületeket farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá, amelyek igazolták gyógyászati hatóanyagokként való értékességüket. A vegyületeket tehát vizsgáltuk az a7 alegységet tartalmazó nikotinreceptorok felé mutatott affinitásuk szempontjából a Mark és Collins, J. Farmacol. Exp. Ter. 1982, 22, 564 és Marks és munkatársai: Mol. Farmacol. 1986, 30, 427 szakirodalmi helyeken ismertetett módszerekkel. 150–200 g¹os hím OFA patkányokat lefejezünk, és gyorsan kivesszük az egész agyat, Politrom™ homogenizátorral 15 térfogatnyi 0,32 M szacharózoldattal 4 °C¹on homogenizáljuk, majd 1000 G¹n centrifugáljuk 10 percig. Az üledéket eltávolítjuk, és a felülúszót 8000 G¹n centrifugáljuk 20 percig 4 °C¹on. Az üledéket kinyerjük és Politron™ homogenizátor segítségével 15 térfogatnyi kétszer desztillált vízzel 4 °C¹on homogenizáljuk, majd 8000 G¹n centrifugáljuk 20 percig. Az üledéket eltávolítjuk, és a felülúszót és a középsõ vékony réteget („buffy coat”) 40 000 G¹n centrifugáljuk 20 percig. Az üledéket kinyerjük, újraszuszpendáljuk 15 térfogatnyi kétszer desztillált vízzel 4 °C¹on, és ismét centrifugáljuk 40 000 G¹n 20 percig, majd –80 °C¹on tároljuk. A vizsgálat napján lassan kiolvasztjuk a szövetet, és 5 térfogatnyi pufferrel szuszpendáljuk. Ebbõl a membránszuszpenzióból 150 ml¹t 37 °C¹on 30 percig preinkubálunk sötétben, vizsgálandó vegyület jelenlétében vagy távollétében. A membránokat ezután 60 percig
35
40
45
50
55
60 9
37 °C¹on sötétben 50 ml 1 M [3H]-a-bungarotoxin jelenlétében inkubáljuk 250 ml végtérfogatban 20 mM HEPES pufferben, 0,05% polietiléniminnel. A reakciót megállítjuk Whatman GF/C™ szûrõkön történõ szûréssel, amelyeket elõzõleg 3 órán át 0,05% polietiléniminnel kezeltünk. A szûrõket kétszer öblítjük 5 ml pufferrel 4 °C¹on, és minden szûrõn megmérjük a visszamaradt radioaktivitást folyadékszcintigráfiával. A nemspecifikus kötõdést 1 mM végkoncentrációjú a¹bungarotoxin jelenlétében határozzuk meg; a nemspecifikus kötõdés a szûrõn visszatartott összes kötõdés mintegy 60%¹át teszi ki. A vizsgált vegyület minden koncentrációjánál meghatározzuk a [3H]-a-bungarotoxin specifikus kötõdésének %¹os gátlását, majd kiszámoljuk az IC50-értéket, ami a vegyületnek az a koncentrációja, amely a specifikus kötõdést 50%-kal gátolja. A legnagyobb affinitást mutató találmány szerinti vegyületek IC50-értékei 0,001 és 1 mM között vannak. A találmány szerinti vegyületeket vizsgáltuk az a4b2 alegységet tartalmazó nikotinreceptorokra mutatott affinitásuk szempontjából is az Anderson és Americ Eur. J. Farmacol. 1994, 253, 261, valamint a Hall és munkatársai Brain Res. 1993, 600, 127 szakirodalmi helyeken ismertetett módszerekkel. 150–250 g¹os Sprague–Dawley hím patkányokat lefejezünk, és gyorsan kivesszük a teljes agyat, 15 térfogatnyi 0,32 M szacharózoldatban 4 °C¹on homogenizáljuk, majd 1000 G¹n 10 percig centrifugáljuk. Az üledéket eltávolítjuk, és a felülúszót 20 000 G¹n 20 percig
1
HU 007 058 T2
4 °C¹on centrifugáljuk. Az üledéket kinyerjük és Politron™ homogenizátor segítségével 15 térfogatnyi kétszer desztillált vízben 4 °C¹on homogenizáljuk, majd 8000 G¹n centrifugáljuk 20 percig. Az üledéket eltávolítjuk, és a felülúszót és a köztes vékony réteget („buffy coated”) 40 000 G¹n centrifugáljuk 20 percig, az üledéket kinyerjük és 15 ml kétszer desztillált vízben újraszuszpendáljuk, és ismét 40 000 G¹n centrifugáljuk, majd –80 °C¹on tároljuk. A vizsgálat napján a szövetet lassan kiolvasztjuk, és 3 térfogatnyi pufferben szuszpendáljuk. Ebbõl a membránszuszpenzióból 150 ml¹t 4 °C¹on 120 percig inkubálunk 100 ml 1 nM [3H]-citizin jelenlétében 500 ml végsõ puffertérfogatban a vizsgálandó vegyület jelenlétében vagy távollétében. A reakciót polietiléniminnel elõzõleg kezelt Whatman GF/B™ szûrõkön történõ szûréssel leállítjuk, a szûrõket kétszer 5 ml pufferrel öblítjük 4 °C¹on, és a szûrõkön visszatartott radioaktivitást folyadékszcintigráfiával mérjük. A nemspecifikus kötõdést 10 mM (–)-nikotin jelenlétében mérjük; a nemspecifikus kötõdés a szûrõn visszatartott összes kötõdés 75–85%¹át teszi ki. A vizsgált vegyület minden koncentrációjára meghatározzuk a [3H]-citizin specifikus kötõdésének %¹os gátlását 1 mM és 10 mM dózisokban. A legnagyobb affinitást mutató találmány szerinti vegyületekre kiszámoljuk az IC50-értéket, vagyis azt a vegyületkoncentrációt, amely a specifikus kötõdést 50%-kal gátolja. A legnagyobb affinitást mutató találmány szerinti vegyületek IC50-értékei 0,2 és 10 mM között vannak. Bizonyos találmány szerinti vegyületek kísérleti eredményeit az alábbi 2. táblázatban mutatjuk be.
5
10
15
20
25
30
2. táblázat Vegyület száma
IC50 a7 (mM)
1 mM dózisú [3H]citizin a4b2 alegység felé mutatott specifikus kötõdésének százalékos gátlása (%)
11.
0,083
36
14.
0,099
45
0,3
24
9.
A találmány szerinti vegyületeket vizsgáltuk a ganglionos típusú perifériás nikotinreceptorok felé mutatott affinitásuk szempontjából is a Houghtling és munkatársai Mol. Farmacol. 1995, 48, 280 szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. –80 °C¹on tartott szarvasmarha-mellékveséket kiolvasztunk, és Politron™ homogenizátor segítségével 20 térfogatnyi 50 mM trisz-HCl pufferben pH=7,4¹en 4 °C¹on homogenizáljuk, majd 35 000 G¹n centrifugáljuk 10 percig. A felülúszót eltávolítjuk, és az üledéket 30 térfogatnyi 50 mM trisz-HCl pufferben szuszpendáljuk 4 °C¹on és újrahomogenizáljuk, majd 35 000 G¹n 10 percig centrifugáljuk. Az utolsó üledéket 10 térfogatnyi trisz-HCl pufferben 4 °C¹on felvesszük. 100 ml membránt, amely megfelel 10 mg friss szövetnek,
35
40
45
50
55
60 10
2
24 °C¹on 3 órán át inkubálunk 50 ml 0,66 nM végkoncentrációjú [3H]-epibatidin jelenlétében 250 ml puffervégtérfogatban a vizsgálandó vegyület jelenlétében vagy távollétében. A reakciót a minták 50 mM pH=7,4 trisz-HCl pufferrel történõ hígításával állítjuk le 4 °C¹on, majd elõzõleg 0,5% polietiléniminnel 3 órán át kezelt Whatman GF/C™ szûrõkön szûrjük. A szûrõket kétszer 5 ml pufferrel öblítjük, és a szûrõn visszamaradt radioaktivitást folyadékszcintigráfiával mérjük. A nemspecifikus kötõdést 2 mM végkoncentrációjú (–)nikotin jelenlétében határozzuk meg; a nemspecifikus kötõdés a szûrõn visszatartott összes kötõdés 30–40%¹át teszi ki. A vizsgált vegyület minden koncentrációjára meghatározzuk a [3H]-epibatidin specifikus kötõdésének %¹os gátlását, majd kiszámoljuk az IC50-értéket, vagyis azt a vegyületkoncentrációt, amely a specifikus kötõdést 50%-kal gátolja. A találmány szerinti vegyületek IC50-értékei 1 és 10 mM között vannak. A kapott eredmények azt mutatják, hogy bizonyos találmány szerinti vegyületek szelektív ligandumai a nikotinreceptor a7 alegységének, míg mások kevert ligandumok az a4b2 és a7 alegységre. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a vegyületek alkalmazhatók a nikotinreceptorok diszfunkciójával kapcsolatos rendellenességek kezelésére vagy megelõzésére, különösen a központi idegrendszer területén. Ezek közé a rendellenességek közé tartoznak a kognitív zavarok, közelebbrõl a memóriazavarok (kódolás, tárolás és elõhívás), de a figyelem folyamatát érintõ zavarok is, valamint a végrehajtó funkciók zavarai az Alzheimer-kórral, a patologikus öregedéssel (Age Associated Memory Impairment, AAMI) vagy normális öregedéssel (idõskori demencia), a Parkinsonkórral, a 21¹es triszómiával (Down-kór), pszichiátriai betegségekkel (különösen a skizofréniával kapcsolatos kognitív zavarokkal), a Korsakoff-szindrómával, vaszkuláris demenciákkal (multiinfarct dementia, MDI), agytraumákkal kapcsolatban. A találmány szerinti vegyületek hasznosak lehetnek olyan motoros zavarok kezelésében is, amelyek megfigyelhetõk a Parkinson-kórban vagy más neurológiai betegségekben, így például Huntington-betegségben, a Tourette-szindrómában, a tardív diszkinéziában és a hiperkinéziában. Neuroprotektív terápiás aktivitást mutathatnak továbbá a fentnevezett neurodegeneratív betegségekkel kapcsolatos anatómiai-hisztopatológiai panaszokban is. A találmány szerinti vegyületek gyógyító vagy tüneti kezelést jelenthetnek továbbá agyérkatasztrófákban és agyi hipoxiás epizódokban. Használhatók pszichiátriai betegségek esetében is: skizofrénia (pozitív és/vagy negatív tünetek), bipoláris zavarok, depresszió, szorongás, pánikrohamok, hiperaktivitással járó figyelemzavarok, kompulzív és obszesszív viselkedések. A találmány szerinti vegyületek megelõzhetik a dohány, az alkohol és más függõséget okozó anyagok, így például kokain, LSD, kannabisz, valamint a benzodiazepinek megvonásakor jelentkezõ tüneteket.
1
HU 007 058 T2
Hasznosak lehetnek különféle eredetû fájdalmak kezelésében (ideértve a krónikus, neuropátiás vagy a gyulladásos fájdalmakat is). A találmány szerinti vegyületek továbbá használhatóak az alsó végtagok ischaemiája, az alsó végtagok elzáródásos ütõérgyulladása (PAD: periferial arterial disease), a szívischaemia (stabil angina pectoris), szívizominfarktus, szívelégtelenség, cukorbetegeknél a bõr sebhegesedésének elégtelensége, vénás elégtelenségben vénás fekélyek kezelésére. A találmány szerinti vegyületek használhatóak különféle eredetû gyulladásos folyamatok kezelésében is, különösen a központi idegrendszert érintõ gyulladások esetén. A találmány szerinti vegyületeket tehát használhatjuk gyógyszerek elõállítására, különösen a nikotinreceptorok diszfunkciójával kapcsolatos rendellenességek, különösen a fentiekben említett rendellenességek kezelésére vagy megelõzésére hasznos gyógyszerek elõállításában. Tehát a találmány tárgyát képezik továbbá gyógyszerek, amelyek egy (I) képletû vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savval képzett addíciós sóját, vagy pedig az (I) képletû vegyület hidrátját vagy szolvátját tartalmazzák. Ezek a gyógyszerek terápiában alkalmazhatóak, különösen a nikotinreceptorok diszfunkciójával kapcsolatos rendellenességek, különösen a fentiekben említett rendellenességek kezelésére vagy megelõzésére. A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Ezek a gyógyászati készítmények hatásos mennyiségben legalább egy találmány szerinti vegyületet vagy ennek a vegyületnek a gyógyászatilag elfogadható sóját, hidrátját vagy szolvátját és legalább egy gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaznak. A segédanyagokat a kívánt gyógyszerformától és beadási módtól függõen a szakember számára ismert szokásos segédanyagok közül választjuk. A találmány szerinti orális, szublingvális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, topikális, lokális, intratracheális, intranazális, transzdermális vagy rektális beadásra szánt gyógyászati készítményekben a fenti (I) képletû hatóanyagot vagy adott esetben sóját, szolvátját, hidrátját beadhatjuk egységes beadási formában szokásos gyógyászati segédanyagokkal elkeverve állatoknak és embereknek a fent említett zavarok vagy betegségek megelõzésére vagy kezelésére. A megfelelõ egységes beadási formák közé tartoznak az orális formák, mint például a tabletták, a lágyvagy keményzselatin-kapszulák, a porok, a granulátumok és az orális oldatok vagy szuszpenziók, szublingvális, bukkális, intratracheális, intraokuláris és intranazális beadási formák, inhaláció útján beadandó formák, topikális, transzdermális, szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás beadási formák, rektális beadási formák és implantátumok. Topikális alkalmazáshoz a találmány szerinti vegyületeket használhatjuk krémek, gélek, kenõcsök, lotionok formájában.
2
Példaként egy találmány szerinti vegyület egy egységes beadási formája tabletta alakjában az alábbi összetevõket tartalmazhatja: 5
Találmány szerinti vegyület Mannit
223,75 mg
Kroszkarmellóz-nátrium Kukoricakeményítõ
10
50,0 mg
6,0 mg 15,0 mg
Hidroxi-propil-metil-cellulóz
2,25 mg
Magnézium-sztearát
3,0 mg
Az említett egységes beadási formákat úgy adagoljuk, hogy lehetõvé tegyék naponként 0,01–20 mg ható15 anyag/testtömegkilogramm hatóanyag beadását a gyógyszerformától függõen. Lehetnek olyan különleges esetek, amikor nagyobb vagy kisebb dózisok a megfelelõek; az ilyen adagolások sincsenek a találmány keretén kívül. A szokásos 20 gyakorlat szerint a megfelelõ dózist minden betegnél az orvos határozza meg a beadás módjától, a beteg testtömegétõl és válaszától függõen. A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás az itt említett betegségek kezelésére, melynek értelmében 25 egy betegnek egy találmány szerinti vegyület vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sója vagy hidrátja vagy szolvátja hatásos dózisát beadjuk.
30
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) képletû vegyület
35 (I)
40
45
50
55
60 11
ahol a képletben: R jelentése pirazolil¹, imidazolil¹, triazolil¹, oxazolil¹, oxadiazolil¹, tiazolil¹, izotiazolil¹, tiadiazolil- vagy tetrazolilcsoport, mely csoport adott esetben az alábbiak közül választott egy vagy több csoporttal szubsztituált lehet: halogénatomok, (C1–C6)alkil¹, (C1–C6)alkoxi¹, trifluor-metoxi¹, trifluor-metil¹, nitro¹, ciano¹, hidroxil¹, amino¹, (C1–C6)alkil-amino- vagy di(C1–C6)alkil-amino-csoport; az aza-biciklooktán-gyûrû 3¹ és 4¹helyzete között levõ szén-szén kötés egyes vagy kettõs kötés; bázis vagy savval képzett addíciós só formájában, valamint hidrát vagy szolvát formájában. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy R jelentése pirazolil¹, imidazolil¹, triazolil¹, oxazolil¹, oxadiazolil¹, tiazolil¹, izotiazolil¹, tiadiazolil- vagy tetrazolilcsoport, amely csoport adott esetben szubsztituált lehet egy vagy több (C1–C6)alkil-csoporttal; és
1
HU 007 058 T2
az aza-biciklooktán-gyûrû 3¹ és 4¹helyzete közötti szén-szén kötés egyes vagy kettõs kötés; bázis vagy savval képzett addíciós só formájában, valamint hidrát vagy szolvát formájában. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy R jelentése pirazolil¹, imidazolil¹, triazolil¹, oxazolil¹, oxadiazolil¹, tiazolil- vagy tetrazolilcsoport, amely csoport adott esetben szubsztituált lehet egy vagy több alábbiak közül választott csoporttal: halogénatomok, (C 1 –C 6 )alkil¹, (C 1 –C 6 )alkoxi¹, trifluormetoxi¹, trifluor-metil¹, nitro¹, ciano¹, hidroxil¹, amino¹, (C1–C6)alkil-amino- vagy di(C1–C6)alkil-aminocsoport; és az aza-biciklooktán-gyûrû 3¹ és 4¹helyzete között levõ szén-szén kötés egyes vagy kettõs kötés; bázis vagy savval képzett addíciós só formájában, valamint hidrát vagy szolvát formájában. 4. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti (I) képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy R jelentése pirazolil¹, imidazolil¹, triazolil¹, oxazolil¹, oxadiazolil¹, tiazolil- vagy tetrazolilcsoport, amely csoport adott esetben szubsztituált lehet egy vagy több (C1–C6)alkil-csoporttal; és az aza-biciklooktán-gyûrû 3¹ és 4¹helyzete között levõ szén-szén kötés egyes vagy kettõs kötés; bázis vagy savval képzett addíciós só formájában, valamint hidrát vagy szolvát formájában. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy R jelentése pirazolilcsoport, amely adott esetben egy vagy több (C1–C6)alkil¹, (C1–C6)alkoxi¹, trifluormetoxi¹, trifluor-metil¹, nitro¹, ciano¹, hidroxil¹, amino¹, (C1–C6)alkil-amino- vagy di(C1–C6)alkil-aminocsoporttal szubsztituált; az aza-biciklooktán-gyûrû 3¹ és 4¹helyzete között levõ szén-szén kötés egyes vagy kettõs kötés; bázis vagy savval képzett addíciós só formájában, valamint hidrát vagy szolvát formájában. 6. Az 1–5. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy R jelentése pirazolilcsoport, amely csoport adott esetben egy vagy több (C1–C6)alkil-csoporttal szubsztituált; az aza-biciklooktán-gyûrû 3¹ és 4¹helyzete között levõ szén-szén kötés egyes vagy kettõs kötés; bázis vagy savval képzett addíciós só formájában, valamint hidrát vagy szolvát formájában. 7. Az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy R jelentése pirazolilcsoport, amely csoport adott esetben egy vagy több (C1–C6)alkil-csoporttal szubsztituált; az aza-biciklooktán-gyûrû 3¹ és 4¹helyzete között levõ szén-szén kötés egyes kötés; bázis vagy savval képzett addíciós só formájában, valamint hidrát vagy szolvát formájában. 8. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy az alábbi vegyületek közül választott:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 12
2
– 5¹[2¹(1¹metil-1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]okt-3¹én; – 5¹[2¹(1¹metil-1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]okt-3¹én; – 5¹[2¹(¹1H¹imidazol-1¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]okt-3¹én; – 5¹[2¹(¹1H¹imidazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]okt-3¹én; – 5¹[2¹(¹1H¹imidazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(¹1H¹imidazol-1¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(¹1H¹imidazol-2¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(3,5-dimetil-1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1aza-biciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(1H-1,2,4-triazol-3¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(5¹metil-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-piridin-5¹il]-1aza-biciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(1,3-oxazol-2¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(tiazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(pirazol-3¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(2¹metil-tiazol-5¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(tetrazol-5¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(1¹izobutil-1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-azabiciklo[3.2.1]oktán; – 5¹[2¹(1¹n¹propil-1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-azabiciklo[3.2.1]oktán; bázis vagy savval képzett addíciós só formájában, valamint hidrát vagy szolvát formájában; tiszta enantiomer vagy enantiomerek keveréke formájában. 9. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület, azzal jellemezve, hogy az alábbi vegyületek közül választott: – (–)-5-[2¹(1¹metil-1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidrobromid (2:1); – 5¹[2¹(1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidrobromid (1:1); – 5¹[2¹(1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-én-hidrobromid (2:1); – 5¹[2¹(1¹metil-1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-én-hidrobromid (2:1); – 5¹[2¹(¹1H¹imidazol-1¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-én-hidrobromid (1:1); – 5¹[2¹(¹1H¹imidazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-én-hidroklorid (3:1); – (–)-5-[2¹(¹1H¹imidazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidroklorid (3:1); – (–)-5-[2¹(¹1H¹imidazol-1¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidrobromid (1:1);
1
HU 007 058 T2
– (+)-5-[2¹(¹1H¹imidazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidroklorid (2:1); – (–)-5-[2¹(¹1H¹imidazol-2¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidroklorid (2:1); – (+)-5-[2¹(¹1H¹imidazol-1¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidrobromid (1:1); – (+)-5-[2¹(1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidrobromid (2:1); – (+)-5-[2¹(1¹metil-1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidrobromid (2:1); – (–)-5-[2¹(¹1H¹imidazol-2¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidrobromid (2:1); – (+)-5-[2¹(3,5-dimetil-1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidrobromid (2:1); – (–)5-[2¹(1H-1,2,4-triazol-3¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidrobromid (2:1); – (–)-5-[2¹(5¹metil-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-piridin-5¹il]1-aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidrobromid (1:1); – (–)-5-[2¹(1,3-oxazol-2¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán; – (–)-5-[2¹(tiazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidrobromid (1:1); – (+)-5-[2¹(pirazol-3¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidrobromid (1:1); – (–)-5-[2¹(2¹metil-tiazol-5¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidrobromid (1:1); – (+)-5-[2¹(1H-1,2,4-triazol-3¹il)-piridin-5¹il]-1-azabiciklo[3.2.1]oktán-hidrobromid (2:1); – (+)-5-[2¹(tetrazol-5¹il)-piridin-5¹il]-1-aza-biciklo[3.2.1]oktán; – (+)-5-[2¹(1¹metil-1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1aza-biciklo[3.2.1]oktán¹(S,S)-dibenzoil-tartrát (1:1); – (+)-5-[2¹(1¹metil-1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1aza-biciklo[3.2.1]oktán; – (+)-5-[2¹(1¹metil-1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1aza-biciklo[3.2.1]oktán-fumarát (1:1); – (+)-5-[2¹(1¹metil-1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidroklorid (2:1); – (–)-5-[2¹(1¹izobutil-1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidrobromid (2:1); – (–)-5-[2¹(1¹n¹propil-1H¹pirazol-4¹il)-piridin-5¹il]-1aza-biciklo[3.2.1]oktán-hidrobromid (2:1). 10. Eljárás az 1–9. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület elõállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) vagy (VI) képletû vegyületet,
(V)
reagáltatunk vagy egy R–B(OH)2 képletû boronsavval, amelyben R jelentése az (I) általános képletnél megadott, palládiumkatalizátor jelenlétében; vagy pedig egy R–H képletû vegyülettel, amelyben 5 R jelentése az (I) általános képletnél megadott, erõs bázis jelenlétében oldószerben; vagy pedig egy R–Sn[(CH2)3CH3)]3 képletû ónszármazékkal, amelyben R jelentése az (I) általános képletnél megadott, palládiumkatalizátor jelenlétében; vagy pedig egy R–H képletû vegyülettel, amelyben 10 R jelentése az (I) általános képletnél megadott, n¹butil-lítium, cink-klorid és palládiumkatalizátor jelenlétében. 11. Eljárás (I) képletû vegyület elõállítására 15
(I) 20
ahol a képletben: R jelentése triazolil¹, oxadiazolil- vagy tetrazolilcsoport, mely csoport adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több alábbiak közül választott csoporttal: halogénatomok, (C1–C6)alkil¹, (C1–C6)alkoxi¹, trifluormetoxi¹, trifluor-metil¹, nitro¹, ciano¹, hidroxil¹, amino¹, 30 (C1–C6)alkil-amino- vagy di(C1–C6)alkil-amino-csoport; az aza-biciklooktán-gyûrû 3¹ és 4¹helyzete között levõ szén-szén kötés egyes kötés, azzal jellemezve, hogy – egy (VI) képletû vegyületet 35 25
(VI) 40
ahol Z jelentése brómatom, reagáltatunk kálium-cianid és tetrakisz(trifenil-fosz45 fin)-palládium jelenlétében oldószerben, így egy (VII) képletû vegyületet kapunk
50
55 (VI)
ahol Z jelentése brómatom,
2
60 13
(VII)
majd – ha R jelentése triazolilcsoport, akkor a (VII) képletû vegyületet erõs bázis jelenlétében hangyasav-hidraziddal reagáltatjuk oldószerben; – ha R jelentése oxadiazolilcsoport, akkor a (VII) képletû vegyületet (VIII) képletû N¹hidroxi-karboxamidinná alakítjuk
1
HU 007 058 T2
(VIII) 5
hidroxil-amin-hidroklorid jelenlétében bázikus közegben, majd a (VIII) képletû vegyületet ecetsavanhidriddel reagáltatjuk oldószerben; – ha R jelentése tetrazolilcsoport, akkor a (VII) képletû vegyületet nátrium-aziddal reagáltatjuk ammónium-klorid jelenlétében oldószerben. 12. (VII) képletû vegyület
10
15
(VII) 20 13. (VIII) képletû vegyület
25 (VIII)
14. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy egy 1–9. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületet vagy ennek a vegyületnek egy gyógyászatilag elfogadható savval képzett addíciós sóját, vagy pedig hidrátját vagy szolvátját tartalmazza. 15. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1–9. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyületet vagy ennek a vegyületnek egy gyógyá-
30
35
2
szatilag elfogadható sóját, hidrátját vagy szolvátját, valamint legalább egy gyógyászatilag elfogadható segédanyagot tartalmaz. 16. Az 1–9. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület alkalmazása kognitív zavarok; a figyelem folyamatát érintõ zavarok; valamint az Alzheimer-kórral, a patologikus vagy normális öregedéssel, a Parkinson-kórral, a 21¹es triszómiával, pszichiátriai betegségekkel, a Korsakoff-szindrómával, vaszkuláris demenciákkal, agytraumákkal kapcsolatban a végrehajtó funkciók zavarai; a Parkinson-kórban vagy más neurológiai betegségekben megfigyelhetõ motoros zavarok, vagy a fentnevezett neurodegeneratív betegségekkel kapcsolatos anatómiai-hisztopatológiai panaszok kezelésére és megelõzésére szánt gyógyszer elõállítására. 17. Az 1–9. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület alkalmazása agyérkatasztrófák, agyi hipoxiás epizódok, pszichiátriai betegségek kezelésére vagy megelõzésére szánt gyógyszer elõállítására. 18. Az 1–9. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület alkalmazása dohány, alkohol vagy függõséget elõidézõ különféle anyagok megvonásakor jelentkezõ tünetek megelõzésére szánt gyógyszer elõállítására. 19. Az 1–9. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület alkalmazása fájdalom kezelésére szánt gyógyszer elõállítására. 20. Az 1–9. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület alkalmazása az alsó végtagok ischaemiája, az alsó végtagok elzáródásos ütõérgyulladása, szívischaemia, szívizominfarktus, szívelégtelenség, cukorbetegeknél a bõr hegesedésének elégtelensége, vénás elégtelenségnél vénás fekélyek kezelésére szánt gyógyszer elõállítására. 21. Az 1–9. igénypontok bármelyike szerinti (I) képletû vegyület alkalmazása gyulladásos folyamatok kezelésére szánt gyógyszer elõállítására.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest
