!HU000005883T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 005 883
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA A61K 9/22
(21) Magyar ügyszám: E 04 769203 (22) A bejelentés napja: 2004. 08. 27. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20040769203 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1663168 A2 2005. 03. 17. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1663168 B1 2009. 02. 11.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 0302387 2003. 09. 08. 501061 P 2003. 09. 08.
(73) Jogosult: McNeil AB, 25109 Helsingborg (SE)
SE US
(72) Feltalálók: EK, Bo, Ragnar, S-114 53 Stockholm (SE); MIHRANYAN, Albert, 0021 Yerevan (AM); ANDERSSON, Sven-Börje, Pfizer Health AB, S-112 87 Stockholm (SE); BOSSON, Bengt, Ake, Pfizer Health AB, S-112 87 Stockholm (SE); LINDBERG, Nils-Olof, S-216 15 Malmö (SE) (54)
(2006.01) A61K 9/68 (2006.01) A61K 9/70 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05023227 PCT/IB 04/002787
(74) Képviselõ: Kerény Judit, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Nikotintartalmú készítmények és alkalmazásuk
(57) Kivonat
HU 005 883 T2
A találmány tárgya nikotintartalmú gyógyszerkészítmény, amely algából, baktériumból és/vagy gombából származó cellulózt és ebbe reverzíbilisen abszorbeált és/vagy erre reverzíbilisen adszorbeált nikotint tartalmaz.
A találmány vonatkozik továbbá a nikotintartalmú gyógyszerkészítmények elõállítására, valamint különbözõ betegségek, így például dohány- vagy nikotinfüggõség kezelésénél történõ alkalmazásra.
A leírás terjedelme 14 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 005 883 T2
Mûszaki terület A találmány nikotin adagolására alkalmas gyógyszerkészítményre vonatkozik, amelynél a nikotin egy nem mageredetû organizmusból származó, elõnyösen nagy felületû cellulózba van abszorbeálva és/vagy annak felületére adszorbeálva. A nikotintartalmú cellulóz nagy mennyiségben tartalmaz stabil nikotint biohozzáférhetõ formában, amely alkalmas különbözõ gyógyszerkészítményekben való felhasználásra. A találmány vonatkozik továbbá a nikotint tartalmazó cellulózmátrix elõállítási eljárására. A találmány vonatkozik továbbá egyedeknek a nikotin adagolására szolgáló eljárásokra és rendszerekre, valamint az ilyen gyógyszerkészítmények alkalmazására és elõállítására.
vagy sóvárgást eredményez. A WHO által az International Classification of Disorders szakirodalmi helyen ezt dohányfüggõségként diagnosztizálják. Más szervezetek, így például az amerikai pszichiátriai egyesület 5 (American Psychiatric Association) ezt a függõséget nikotinfüggõségnek nevezi. Általában elismerik, hogy a dohányzás abbahagyásából eredõ nehézségek abból származnak, hogy a dohányos nikotinfüggõvé vált. A legfontosabb rizikófaktort a dohány elfüstölése során 10 képzõdõ anyagok, így például a szén-monoxid, kátránytermékek, aldehidek és hidrogén-cianid jelentik.
15 A találmány háttere Dohányfüggõség és annak csökkentése Az utóbbi években a dohányzás káros hatásainak felismerésével különbözõ kormányzati szervek és egészségügyi csoportok, valamint egyéb érdekelt szervezetek számos kampányt és programot indítottak a dohányzásból eredõ káros egészségügyi hatásokkal kapcsolatos információk terjesztésére. Továbbá a káros hatások felismerésének eredményeképpen különbözõ programokat indítottak a dohányzás elterjedésének csökkentésére. A nikotin egy szerves vegyület, amely a dohány fõ alkaloidja. A nikotin a fõ káros alkotója a dohánynak, amelyet cigaretták, szivarok, tubák, valamint más nikotintartalmú termékek elõállításához felhasználnak. A nikotin egy káros drog, amelyhez hozzá lehet szokni, és a dohányosok jellemzõen igen erõs hajlamot mutatnak a visszaesésre, miután sikeresen leszoktak a dohányzásról. A nikotin a világon a második legtöbbet használt drog a kávéból és teából származó koffein után. A dohányzással a legfõbb probléma az, hogy nagymértékben károsítja az egészséget. Jelenlegi becslések szerint a dohányzással összefüggõ betegségek évente a világon 3¹4 millió halálesetet okoznak. Az egyesült államokbeli sebészek 1988-ban közzétett közleménye szerint (US Surgeon General’s 1988 report on The Health Consequences of Smoking) csak az Egyesült Államokban 300 000¹re becsülik a halálesetek számát, amit a dohányzással hoznak összefüggésbe. Ténylegesen a túlzott dohányzást ma világszerte az egyik legnagyobb egészségügyi problémának tartják. A dohányzás igen káros konzekvenciái különbözõ egészségügyi szervezeteket arra ösztökélnek, hogy igen komoly lépéseket tegyenek a dohány felhasználása ellen. Bár a dohányzás jelenleg számos fejlett országban csökken, alig lehet észrevenni, hogy a társadalom meg tudna szabadulni a második leggyakrabban alkalmazott drogtól. A legjobb dolog az erõs dohányosok számára, ha csökkentik a dohányzást és elõnyösen teljesen leszoknak róla. A kísérletek azonban azt mutatják, hogy ez a legtöbb dohányos számára rendkívül nehéz, mivel a legtöbb esetben a dohányzás függõségi betegséget
2
20
25
30
A nikotin hatásai A nikotin adagolása kielégülést, megnyugvást válthat ki. A szokásos adagolási módszer a dohányzásnál a cigarettázás, szivarozás vagy pipázás. Mivel a dohányzás egészségkárosító, szükség van olyan alternatív eszközök kialakítására, amelynél a nikotint élvezhetõ módon lehet adagolni, és ez elõsegíti a dohányzásról való leszokást és/vagy helyettesítheti a dohányzást. Egy cigaretta elszívásánál a nikotin gyorsan abszorbeálódik a dohányzó vérében, és körülbelül tíz másodperccel a beszippantást követõen eléri az agyat. A gyors nikotinfelvétel a fogyasztó számára gyors kielégülést vagy élvezetet jelent. Ez a kielégülés, megnyugvás a cigaretta elszívása alatti ideig és még ezután egy ideig tart. A dohányzás mérgezõ, toxikus, karcinogén és függõséget okozó természete miatt különbözõ kísérleteket végeztek olyan módszerek, készítmények és eszközök kialakítására, amelyek segíthetik a dohányzás szenvedélyének abbahagyását. A nikotin egy addiktív hatású mérgezõ alkaloid, képlete C10H14N2, amely a dohánynövénybõl származik. A nikotint inszekticidként is alkalmazzák.
35
40
45
50
55
60 2
Nikotinhelyettesítõ termékek A dohányzás csökkentésének egyik módja, hogy a nikotint a dohányzástól eltérõ módon adagolják. Ezen szükséglet kielégítésére számos különbözõ terméket fejlesztettek ki. A nikotintartalmú készítmények jelenleg a legelterjedtebb eszközök a dohányfüggõség kezelésére. A jelenleg ismert termékekkel összefüggõen azonban a dohányzás csökkentésének sikere relatíve alacsony. A technika jelenlegi állása szerint ismert a viselkedési és a gyógyászati megközelítés. A dohányosok több mint 80%¹a, akik a viselkedési vagy gyógyászati megközelítéssel próbálták csökkenteni a dohányzást, általában visszaesõek, és újra a dohányzás szenvedélyének áldoznak a korábbi mértékben, körülbelül egy éven belül. Azon dohányosok számára, akik le kívánnak szokni a dohányzásról, jelenleg a piacon különbözõ nikotint helyettesítõ termékek kaphatók, ilyenek a nikotintartalmú rágógumi és nikotintartalmú transzdermális tapasz. Különbözõ módszereket és eszközöket ismertetnek a dohány iránti vágy csökkentésére, ezeknél az egyedeknek nikotint vagy annak származékát adagolják, például orális nikotinspray formájában (US 5810018), nikotintartalmú mikrogömböcskék formájában (US
1
HU 005 883 T2
5939100) vagy nikotintartalmú pasztillák formájában (US 4967773). Nikotintartalmú orrcseppekrõl is beszámoltak [Russell és munkatársai, British Medical Journal, 286. kötet, 683. old. (1983); Jarvis és munkatársai, Brit. J. of Addiction, 82. kötet, 983. old. (1987)]. Az orrcseppeket azonban nehéz adagolni, és nem alkalmas munka közben vagy más közösségi szituációban való használatra. A nikotin adagolása közvetlenül a nazális üregekbe spray formájában ismert az US 4579858, DE 3241437 és WO/9312764 iratokból. Az ilyen nazális nikotintartalmú készítmények azonban lokálisan nazális irritációt válthatnak ki. Az adagolással kapcsolatos nehézségek továbbá elõre nem látható mértékben befolyásolják az adagolt nikotin dózisának nagyságát is. Ismertek továbbá a bõrtapaszok is a nikotin transzdermális adagolására [Rose, in Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, 158–166. old., Harvard Univ. Press (1986)]. A jelenleg alkalmazott nikotintartalmú bõrtapaszok lokális irritációt válthatnak ki, a nikotin abszorpciója lassú, és a bõrrel kapcsolatos véráram is befolyásolja. Ismertek továbbá a cigarettát utánzó inhalálóeszközök is nikotingõzök felvételére (US 5167242). A DE 3241437 számú iratban aeroszolkészítményt ismertetnek nikotinnak a tüdõbe történõ adagolására. Az US 6024097 számú iratban nikotintartalmú szájspray¹t ismertetnek, amely segíti a dohányost a dohányzási szenvedély abbahagyásában, és amelynél több aeroszolos adagolót alkalmaznak fokozatosan csökkenõ nikotintartalommal. Az aeroszolt a szájba adagolják. Az adagolóban lévõ folyadék lényegében nikotint és alkoholt tartalmaz. Az US 2002/0059939 számú iratban nikotin adagolására szolgáló eszközt ismertetnek, amellyel nikotintartalmú granulátumot szippantanak a szájba. A nikotint, amelyet csak nikotinrészecskék formájában javasolnak adagolni, gömböcskékbe építik be, amely többek között cukrot, keményítõt és cellulózt tartalmaz. Az egyetlen közölt példa szerint cukorgömböcskékhez adagolt nikotinsót ismertetnek. Megjegyezzük, hogy az említett cellulóz normálcellulóz, azaz fából származó cellulóz. Az US 5254346 számú iratban transzdermális tapaszt ismertetnek, amely nikotint tartalmaz, és amely tartalmazhat még metil-cellulózt tartalmazó felületaktív anyagot. A DE 1517264 számú iratban dohány helyettesítõt ismertetnek, amely többek között nikotint és éghetõ, fából származó cellulózt tartalmaz. A helyettesítõanyagnál a nikotin az égés során szabadul fel, hasonlóan mint a dohányzásnál. Nikotin-dózisformák Napjainkban az egyik legsikeresebb módszer a dohányzás csökkentésére a nikotintartalmú dózisformák alkalmazása, ilyenek például a rágógumi, a transzdermális tapaszok, nazális spray¹k, inhalálók, nyelv alatti tabletták, amelyek mindegyike a dohányelvonás tüneteit hivatott csökkenteni. Az említett siker mértéke kö-
2
rülbelül kétszerese az egyéb, korábban használt módszereknek.
5
10
15
20
25
30
35
40
Technika állása és azokkal kapcsolatos problémák Szükség van olyan nikotintartalmú gyógyszerkészítmények kialakítására, amelyekben a nikotin degradációval szemben stabilizált, ugyanakkor könnyen hozzáférhetõ a felhasználó számára anélkül, hogy a nikotin égés során szabadulna fel, mint a dohányzásnál. Ezt a szükségletet a technika állása szerint ismert nikotintartalmú készítmények nem teljesen elégítik ki. A jelen találmány szerint ezt a szükségletet oly módon elégítjük ki, hogy nem mageredetû organizmusból nyert cellulózt alkalmazunk a nikotin hordozójaként. A nikotintartalmú termékek, amelyeket dohányzáshelyettesítõként és/vagy dohányzás abbahagyását elõsegítõ anyagként alkalmaznak, a nikotint számos különbözõ formában tartalmazhatják. A nikotin formája lehet nikotin-szabadbázis, nikotinsó, nikotinszármazék, így például nikotin-kationcserélõ, mint például szabad karboxilcsoportokat tartalmazó poliakrilát, nikotin-zárványkomplex vagy bármilyen, nem kovalens kötésû nikotin, keményítõmikrogömbökhöz kötött nikotin vagy ezek keveréke. A legelõnyösebb kiviteli formánál a nikotin szabad bázis formájában vagy vízoldható, gyógyszerészetileg elfogadható só formájában van akár per se vagy valamely adszorbensre adszorbeálva, vagy egy kationcserélõvel alkotott komplex formájában, vagy mindezek keverékének formájában, továbbá valamely zárványkomplex, például ciklodextrinkomplex, például C¹ciklodextrin-komplex formájában. Bármilyen más, alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható nikotinforma szintén alkalmazható. Számos nikotinsó ismert, különösen említjük a következõ 1. táblázatban összefoglalt, savakkal alkotott sókat. 1. táblázat Nikotinsók kialakításához alkalmazható savak Sav
45
50
55
60 3
Sav:nikotin mólarány*
Hangyasav
2:1
Ecetsav
3:1
Propionsav
3:1
Vajsav
3:1
2-Metil-vajsav
3:1
3-Metil-vajsav
3:1
Valerinsav
3:1
Laurinsav
3:1
Palmitinsav
3:1
Bórkõsav
2:1
Citromsav
2:1
Tejsav
2:1
Oxálsav
2:1
Benzoesav
1:1
1
HU 005 883 T2
1. táblázat (folytatás) Sav
Sav:nikotin mólarány*
Gentizinsav
1:1
Galluszsav
1:1
Fenilecetsav
3:1
Szalicilsav
1:1
Ftálsav
1:1
Pikrinsav
2:1
Szulfoszalicilsav
1:1
Csersav
1:5
Pektinsav
1:3
Alginsav
1:2
Sósav
2:1
Klór-platinasav
1:1
Szilikovolfrámsav
1:1
Piruvinsav
2:1
Glutaminsav
1:1
Aszpartinsav
1:1
*gyártás alapján ajánlott mennyiség
Az elõnyös nikotinsók közé tartoznak a következõk, tartarát, hidrogén-tartarát, hidroklorid, acetát és szalicilét, bár egyéb, a fenti 1. táblázatban összefoglalt savval alkotott só sincs kizárva. A tradicionális szilárd nikotinfajták, mint például a nikotin gyanta komplex, nikotin b¹ciklodextrin komplex, valamint a sók, például a nikotin-bitartarát-dihidrát, mind kémiailag stabilak, amelyekben a nikotin illékonysága kicsi, ezeket alkalmazzák a dózisformákban, mint például a gumikban és tablettákban. Néhány nikotinformát, amelyeket nem tartalmaznak az ismert gyógyszerkönyvek, kémiailag és fizikailag, valamint toxikológiailag értékelni kell, mielõtt gyógyszerkészítmények hatóanyagaként felhasználásra kerülnek. A jelen találmány szerinti megoldásnál nagy koncentrációjú folyékony, szabad nikotinbázist, amely biológiailag könnyen hozzáférhetõ formájú vagy más egyéb folyékony, félig szilárd vagy szilárd nikotinformát kémiailag stabil, szilárd termékké alakítunk, amelybõl a nikotin felszabadulása azonnali lehet. Cellulózba abszorbeált és/vagy cellulózra adszorbeált nikotin A jelen találmány gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely cellulózhordozót tartalmaz a nikotin adagolására. A nikotin-cellulóz mátrixban lévõ cellulóz nagy kapacitással rendelkezik a drogok és más kémiai anyagok megkötésére, és amelyhez a nikotin reverzíbilisen képes kötõdni. A cellulóz nem mageredetû organizmusból származik. A nem mageredetû organizmusból származó igen porózus cellulózba abszorbeált vagy ilyen cellulózra adszorbeált nikotint, például algákból származó cellulózt, eddig még nem ismertettek. A cel-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
lulóz könnyen nedvesíthetõ vízzel és sóoldattal, de ezekben a folyadékokban nem oldható, és ezért inert hordozónak tekinthetõ. A nikotin-cellulóz mátrix elõnyösen nagy pórustérfogattal és jó folyóképességgel rendelkezik. A cellulóz igen alkalmas nikotinhordozó különbözõ okokból. A cellulóz fehér, íztelen, stabil és biokompatibilis. Igen jó a tömöríthetõsége hatóanyag-keverékekben. A cellulózt mikrokristályos formában széles körben alkalmazzák különbözõ tablettakészítményekben excipiensként. A mikrokristályos cellulóz egy tisztított és részben depolimerizált cellulóz, amelyet alfa-cellulóz ásványi savval való kezelésével nyernek, amely alfa-cellulózt rostos növényi anyagból állítanak elõ pép formájában. Évente körülbelül 10 000–30 000 tonna mikrokristályos cellulózt használnak fel tabletta formájú gyógyszerkészítmények elõállításánál. Legalább négy különbözõ módon lehet cellulózanyagot nyerni. Az iparilag legfontosabb módszernél a cellulózrostokat a magorganizmusból egy elválasztási módszerrel nyerik ki, amelynél eltávolítják a lignint és a hemicellulózokat. A száraz fa körülbelül 1/3 része alfacellulóz. Ezt a cellulózanyagot alkalmazzák a mikrokristályos cellulóz elõállításához. Egy másik módszer a cellulóz algákkal, baktériummal és gombákkal végzett bioszintézise. A találmány szerinti cellulóz nem magorganizmusból származik. Egy elõnyös cellulóz hordozóanyag a találmány szerinti megoldásnál a Cladophora fajból származó cellulóz, amely egy alga, amely egyedülálló kapacitással rendelkezik a nikotin megkötésére reverzíbilis abszorpciós és/vagy adszorbciós mechanizmussal. A Cladophora fajból származó cellulózrészecskék rendkívül porózusak, hálószerû szerkezettel rendelkeznek, szemben a magorganizmusokból származó cellulózzal. A nikotin a Cladophora fajból származó cellulóz szivacsszerû szerkezetébe abszorbeálódik és/vagy erre adszorbeálódik, és ily módon stabil formát alakít ki. A nikotin egy labilis vegyület, amely védelem nélküli tárolásnál könnyen veszteséget szenved párolgásnak és/vagy oxidatív lebomlásnak köszönhetõen. A nem magorganizmusból származó cellulóz különlegesen nagy felületének és egyedi szerkezetének köszönhetõen olyan hordozóanyagot jelent, amely képes a nikotint megfelelõ módon védeni. Azzal, hogy a nikotin az ilyen cellulóz porózus szerkezetébe abszorbeálódik, az védett a levegõvel való közvetlen érintkezéstõl, és így oxidációval szemben stabilizálva van. A nikotin egy aminvegyület, amelynek pKa-értéke vizes oldatban 8,0 körüli érték. A töltéssel nem rendelkezõ nikotin pH=8,0 érték fölött van túlsúlyban, és fontos megjegyezni, hogy csak a töltéssel nem rendelkezõ nikotinmolekula képes gyorsan, az orális vagy nazális membránokon keresztül vagy a bõrbe behatolni. Az alga¹, valamint gomba- vagy baktériumeredetû cellulóz különbözik a nem magorganizmus cellulóztól. Az alga¹, gomba- és baktériumeredetû cellulóz finomszerkezete hálószerû, nagy a kristályossága és a felülete, ennek értéke 100 m2/g nagyságrendû, szemben a magorganizmus-eredetû cellulóz szilárd rostanyagával,
1
HU 005 883 T2
amelyre a közepes kristályosság, alacsony porozitás jellemzõ, és a felülete kisebb, mint 1 m2/g. A jelen találmány szerinti cellulóz felülete több, mint 5 m2/g. Továbbá, elõnyösen a cellulózrészecskék pórustérfogata 0,01 cm3/g feletti érték. A Cladophora cellulózpor fajlagos felülete magas (lásd 2. táblázat), és az értéke közel van a kereskedelemben hozzáférhetõ adszorbens anyagokéhoz, amelyek nagyságrendje 100–1000 m2/g közötti érték [lásd Chemical Engineers’ Handbook, Theory of sorption J. H. Perry, C. H. Chilton és S. D. Kirkpatrick (szerk.) 14. kiadás, McGrawHill Book Company New York, 1963. 16–4.]. A nem magorganizmusból származó cellulózba történõ abszorpciónál a cellulóz mennyiségéhez viszonyított nikotin nagy mennyisége képes szilárd és kémiailag stabil formává alakulni. Ez a stabil, szilárd forma elõnyös számos dózisforma elõállításánál, így például rágógumik és tabletták elõállításánál. A nem magorganizmusból származó cellulózból a nikotin felszabadulása azonnali lehet. A cellulózrészecskék nikotinnal való töltését végezhetjük például úgy, hogy a nikotin alkoholos oldatával keverjük el a részecskéket, majd az alkoholt elpárologtatjuk, vagy végezhetjük nikotinnal telített levegõbõl vagy inert gázból történõ közvetlen abszorpcióval is. Az elpárologtatással felvitt nikotin mennyisége meghaladja a nikotinnal telített levegõbõl való felvitel mértékét. Az így kialakult nikotin-cellulóz mátrix fehér-szürkés színû poranyag. A rendszert színezhetjük vagy ízesíthetjük alkalmas ízesítõ- és édesítõanyagokkal, ha szükséges. Továbbá a mátrix tartalmazhat még pufferanyagokat, antioxidánsokat és/vagy konzerválóanyagokat. A hozzáadagolt pufferanyag a nikotinnal együtt szabadul fel, és semlegesíti vagy növeli a környezõ oldat pH¹értékét. A nikotin-cellulóz mátrix fõ elõnyei a következõk: – a nikotin szilárd és kémiailag stabil formájú, – a nikotin jó biohozzáférhetõségû és nem ionizált bázis formájú, – reverzíbilis nikotinkötés, – gyors nikotinfelszabadulás, – nagy a kötött nikotin és cellulóz közötti arány, – a cellulóz színtelen és íztelen, – a cellulóz nem toxikus és nem irritáló, – a cellulóz nem abszorbeálódik szisztémásan. A találmány összefoglalása A találmány tárgya eljárás nikotin abszorbeálására nem magorganizmusból származó cellulózba és/vagy adszorbeálása ilyen cellulózra. Ily módon a nikotint stabilizáljuk. A nikotin felszabadulása vizes fázisban a nikotin-cellulóz mátrixból azonnali lehet. A találmány tárgya továbbá rendszer az 1. igénypont szerinti nem magorganizmusból származó cellulózba abszorbeált vagy ilyen cellulózra adszorbeált nikotin adagolására alkalmas dózisformákból, mint rágógumi, szájspray, nazális spray, inhalálóeszköz, tabletta, így például nyelv alatti tabletta, pasztilla, bukkális zacskó, továbbá transzdermális tapasz és poranyag.
2
A találmány részletes leírása 1. Meghatározások A leírás bármely részén elõforduló „bukkális” vagy „bukkálisan” kifejezés és ennek ekvivalensei a száj5 üreg szövetének bármely részére vonatkozik. A „kristályosság” és ennek ekvivalenseinek meghatározását a következõ módszerrel végeztük: Bragg–Brentano-geometriájú röntgendiffraktométert alkalmaztunk (Diffraktometer D5000, Siemens, Né10 metország) a röntgenspektrum meghatározására. Cu Ka-sugárzást (l=1,54 Å) alkalmaztunk és a 2q értékét 10° és 45° közé állítottuk be. A kristályossági indexet a következõ összefüggés alapján számoltuk: 15
20
25
30
35
40
45
I002–Iam Crl= –––––– I002
(1)
ahol I002 jelentése a csúcs átlagos intenzitásértéke 2q egyenlõ körülbelül 22° értéknél és Iam jelentése a bázisvonal intenzitása 2q egyenlõ körülbelül 18° értéknél [lásd Segal, L., Creely, J. J., Martin, A. E. Jr. és Conrad, C. M. (1959). Empirikus módszer a natív cellulóz kristályosságának meghatározására röntgendiffraktométerrel (Textile Res. J., október, 786–794)]. A „fajlagos felület” és ennek ekvivalenseinek meghatározását a következõ módszerrel végeztük: a porok fajlagos felületét N2 adszorpciós izotermék BET-analízisével határoztuk meg (ASAP 2010, Micrometrics, USA). Ugyanezen mérési adatokból határoztuk meg a porok összpórustérfogatát az ASAP 2010 V4 szoftver felhasználásával. A minták tömegét a mérés során úgy választottuk meg, hogy 5–10 m2 összfelületet kapjunk. A BET-analízist alkalmaztuk a vízabszorpció vizsgálatához is. A vízabszorpcióra hozzáférhetõ fajlagos felület értékét a következõ irodalmi helyen leírtak alapján határoztuk meg: Brunauer, B., Emmett, P. H. és Teller, E., 1938. Az „alfa-cellulóz” és ekvivalensei kifejezést a cellulózra vonatkozó Ward K. Occurence alapján határoztuk meg. A Cellulose and Cellulose Derivatives E Ott (Ed) Interscience Publishers Inc. New York, 11. old. (1943) irodalmi helyen a következõ definíció szerepel: „az alfa-cellulóz az ipari cellulózpép azon részére utal, amely mercerizáló erõsségû hideg nátrium-hidroxidban (17,5 vagy 18%) oldhatatlan. A béta-cellulóz ilyen oldatban oldódik, de savanyítás hatására kicsapódik, míg a gamma-cellulóz savanyítás hatására oldatban marad.”
2. Nem magorganizmus-eredetû cellulóz A jelen találmány nem magorganizmus-eredetû cellulózhoz kötött nikotinra vonatkozik. Úgy gondoljuk, hogy ennek nagy kristályosságú, porózus, hálószerû szerkezete a fontos paraméter. Ilyen cellulózt választanak ki például az algák, baktériumok és gombák. Nem 55 lehetséges hasonló jellemzõkkel bíró cellulóz elõállítása a nagy fajlagos felületû magorganizmusból származó cellulózszuszpenzió egyszerû, porlasztva szárításával. A cellulóz a szárítás alatt agglomerálódik, és lényegében nem porózus részecskéket eredményez. 60 Még ha a cellulóz porozitását meg is tudjuk tartani fizi50
5
1
HU 005 883 T2
kai-kémiai módszerekkel a szárítási mûvelet alatt, a szerkezet instabil, és nedves környezetben összeesik. A fajlagos felület drasztikus csökkenését figyelték meg, ha az ilyen cellulózt nedves környezetnek teszik ki [lásd Matsumoto K., Nakai Y., Yamemochi E., Oguchi T. és Yamamoto K., Effect of pore size on the gaseous adsorption of ethenzamid on porous crystalline cellulose and the physicochemical stability of ethenzamide after storage. Chem. Pharm. Bull. 46, 314–318 (1998)]. A tisztítási mûvelet azonos a magorganizmusból származó cellulózok tisztításával [lásd még Ek R., Gustafsson C, Nutt A., Iversen T. és Nyström C. Cellulose powder from Cladophora species algae. J. Mol. Recog. 11, 263–265 (1998)]. Az, hogy ez mit jelent ipari termelés esetén, megítélhetõ a növényi pép és papírtermelési adatokból. A vörös, barna és zöld algák a cellulózt a sejtfalban tartalmazzák. Néhány tipikus értéket az alábbi 2. táblázatban foglalunk össze. A zöld algák tartalmazzák legnagyobb mennyiségben az alfa-cellulózt a sejtfalban, ennek mennyisége 20–40%. A barna és vörös algák körülbelül 20% értékig tartalmaznak alfa-cellulózt [lásd Kerger DR, Cell Walls, in The physiology and biochemistry of algae, RA Lewin (szerk.), Academic press, New York (1962)]. 2. táblázat Bizonyos algák sejtfalában lévõ alfa-cellulózmennyiségek Algafajta
Alfa-cellulóz-tartalom %¹ban
5
10
15
20
25
30
Zöld algák Chaetomorpha melagonium
41
Chladophora rupestris
28,5
Enteromorpha fajok
21
Ulva lactuca
19
35
Barna algák Halidrys siliquosa
14
Himanthalia lorea
8
Pelvetia canaliculata
1,5
Laminaria digitata
20
45
Vörös algák Griffithsia flusculosa Porphyra fajok Ptilota plumose Rhodymenia palmate
40
22 3,5 24 7
Az alga a kiindulási nyersanyag az alginátokhoz. Az alginátot úgy állítják elõ, hogy begyûjtik a barna algát, majd ezt követõen alkalikus extrakciónak vetik alá. Az extrakció során az alginát az alkálifolyadék után következik. A szûrletben visszamaradó anyag tartalmazza a sejtfalak oldhatatlan részét. Az alfa-cellulózt a szûrletmaradék tisztításából nyerik. A szûrõlepényben lévõ cellulózanyag típusa és mennyisége függ az algáktól, lásd a fenti 1. táblázatot.
50
2
A találmány szerint alkalmas algaeredetû cellulózt elõnyösen – de nem kizárólagosan – a 2. táblázatban felsorolt algákból, valamint egy vagy több alábbiak szerinti algából nyerjük: kék-zöld alga (Cyanophyta), így Anabaena és Nostoc punctiformae; zöld algák (Chlorophyta), így Chladophora glomerata, Oocystis, például solitaria és apiculata, Valonia, például ventricosa, és Chara corallina; arany algák (Chrysophyta), így Vaucheria; dinoflagellatok (Pyrrophyta), így Crypthecodinium cohnii, Gonyaulax polyedra, Scrippsiella hexapraecingula, Dinobryon és Peridinium; barna algák (Phaeophyta), így Lessonia nigrescens, Macrocystis pyrifera, Ascophyllum nodosum és Fucus serratus, és vörös algák (Rhodophyta), így Erythrocladia subintegra. A bakteriális eredetû cellulóz, például az Acetobacter xylinum által kiválasztott cellulóz elõnye, hogy azt lignin, pektin és hemicellulózoktól, valamint még biogén termékektõl mentesen lehet kinyerni, amelyek a növényi cellulózban jelen vannak [lásd Klemm D., Schumann D., Udhardt U. és Marsch S., Bacterial synthesized cellulose – artificial blood vessels for microsurgery. Prog. polym. Sci. 26, 1561–1603 (2001)]. A találmány szerint felhasználható bakteriális eredetû cellulózokat az alábbi baktériumokból lehet nyerni: Acetobacter, így xylinum, pasteurianus, aceti és acetigenus; Achromobacter; Aerobacter; Agrobacterium, így Agrobacterium tumefaciens; Alcaligenes; Polyspondylium pallidum; Pseudomonas; Rhizobium, így Rhizobium leguminosarum; Sarcina; Sphaerophilus natans; Xanthomonas campestris, és Zoogloega. A találmány szerint felhasználható alkalmas cellulózt lehet nyerni az alábbi gombákból: Achlya bisexualis; Colletotrichum lindemuthianum; Dictyostelium, így Dictyostelium discoideum; Microdochium nivale; Ophiostoma ulmi; Phytophtora, így parasitica var. nicotianae és cactorum; Pythium, így aphanidermatum, butleri és ultimatum Saprolegnia, így parasitica és monoica.
3. A nikotin-cellulóz mátrix A nem magorganizmus-eredetû cellulózba abszorbeált és/vagy a cellulózra adszorbeált nikotin mennyisége körülbelül 50% a keverék teljes tömegére számítva, miközben a felület még száraz, porszerû 60 marad. 55
6
1
HU 005 883 T2
4. Inhaláló Az inhaláló, inhalálóeszköz vagy ennek ekvivalense olyan tartályt jelent, amely nikotint tartalmaz, és amelybõl a nikotin levegõn keresztül eltávolítható, amikor is a nikotint gáz formában adagoljuk az egyénnek. A nem magorganizmus-eredetû cellulóz nagy kapacitással képes nikotint megkötni, és abból reverzíbilisen felszabadítható gáz formájában. Az inhalálóeszközben történõ felhasználásra alkalmas anyagot nyerünk, ha nikotint tartalmazó cellulóztablettát vagy cellulózlemezeket állítunk elõ sajtolással, ezek áramlási ellenállását 0,2–0,6 kPa közötti értékre és az áramlási sebességet 1000 ml/min értékre állítjuk be. Ha a felhasználó az ilyen inhalálóeszközt megnyomja, a nikotin a levegõbe felszabadul, és azt az eszközön keresztül belélegzi. Az egyes nyomással adagolt nikotin mennyisége függ az áramlási ellenállástól. Általában a felszabaduló mennyiség 8–10 mg nikotin/nyomás. A nikotinfelvétel túlnyomórészt a bukkális területen megy végbe. 5. Transzdermális tapasz A transzdermális tapasz vagy ennek ekvivalense olyan tapaszt jelent, amely ragasztóréteggel ellátott, amely révén a tapasz a bõrhöz rögzíthetõ, és ismert mennyiségû hatóanyagot juttat a bõr ismert területére, ismert idõn át. A transzdermális szállítórendszerek ismert típusa a „hatóanyag-ragasztó mátrixban” típusú rendszer, amely egy háromrétegû konfiguráció, amely hátoldalból, egy hatóanyag-adhezív rétegbõl és egy felszabadító (eltávolítható) bevonatból áll. A hatóanyag-adhezív réteget polimer anyagból állítjuk elõ, amelyben a hatóanyag diszpergálva van. Egyéb transzdermálistapasz-kivitelek is ismertek a szakterületen. A transzdermális tapaszból a nikotin felszabadulási idejét a polimerbõl és a nikotin-cellulóz mátrixból való diffúzióval szabályozhatjuk. 6. Tabletta A találmány szerinti tablettakészítmény lehet bármilyen pasztilla, nyelv alatti tabletta, tabletta vagy kapszula, amelynél a nikotin-cellulóz mátrixból a nikotin a szájüregbe juttatható. Egy elõnyös kiviteli formánál a nikotin mennyisége egy tablettában 0,5–6 mg szabad bázis/egységdózisban számolva. 7. Rágógumi A találmány szerinti rágógumi lehet gyógyászati rágógumi. A jelen találmány szerint a gyógyászati rágógumi olyan szilárd vagy félig szilárd egydózisú készítményt jelent, amelynek alapja túlnyomórészt gumi, amelyet rágni kell, de nem kell lenyelni, miáltal a rágógumi hatóanyag-szállító rendszerként mûködik. Az ilyen gumik egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak, amelyek rágáskor szabadulnak fel. Miután a hatóanyag a nyálban oldódik vagy diszpergálódik, a hatóanyagszállítás szisztémásan megy végbe a nyálkahártyán keresztül a szájüregben.
2
Egy elõnyös kiviteli formánál a nikotin mennyisége 0,5–6 mg nikotin-szabadbázisra számolva per egy darab rágógumitermék. 5
10
15
20
25
30
35
40
45
8. Bukkális zacskó A bukkális zacskó hatóanyag-készítmény hasonló egy kis teazacskóhoz. Ez az adagolórendszer olyan, mint egy kis zseb-zacskó, amely szigorúan meghatározott mennyiségû nikotint tartalmaz. A nikotin-cellulóz mátrixot tartalmazó zacskót elõnyösen a száj pereme alá tesszük, hasonlóképpen mint ahogy a tubákosok használják a dohányzacskókat. A zacskó nem oldódhat vagy hátrányosan nem befolyásolódhat a nyálban. Egyidejûleg lehetõvé kell tenni a nyálba és vízbe való szabad penetrációt, valamint a nikotin és más, a készítményben lévõ mobil komponens extrakcióját. Az anyag készülhet szövött vagy nemszövött szálakból. Az anyag tipikusan lehet, de nem erre korlátozva, hõvel lezárható teazacskópapír vagy nemszövött, viszkóz, rostos szövet. A zacskóból adagolt nikotin szisztémás dózisa hasonló nagyságrendû kell hogy legyen mint az orális belélegzés esetén, vagy mint, amit a dohánytartalmú rágóguminál alkalmazunk. A szakirodalom szerint a dohányt beszippantók és a dohánytartalmú rágógumit használók esetén a nikotin átlagos szisztémás dózisa egységenként 3,6 mg, illetve 4,6 mg. Fontos azonban megjegyezni, hogy a dohányban jelen lévõ nikotin csak egy része kerül szisztémásan adagolásra és abszorbeálásra. A dohányban jelen lévõ nikotin koncentrációja lehet 1–3%, és a dohányrágógumiban a dohánytartalom lehet 1 g. Ugyanezen értékek a nedvesszippantás esetén 0,5–1%, illetve 0,5–1 g. Így a szippantás vagy a dohányrágógumi egy része 2,5 mg és 30 mg közötti mennyiségû nikotint tartalmaz. A találmány szerinti cellulózalapú hordozórendszerbõl kialakított zacskók így 2,5–30 mg közötti mennyiségben tartalmaznak nikotint. Az adagolt nikotindózis elõnyösen 1–8 mg nikotin kell hogy legyen. Ez a dózis a zacskó alkalmazását követõen 0–40 percen belül, még elõnyösebben 0–20 percen belül szabadul fel. A fentiek szerinti adagolórendszer elõnye, hogy a nikotint fehér vagy enyhén szürkés színû zacskó formájában adagoljuk, nem erõsen barna szippantások formájában. Ez azt jelenti, hogy nem következik be a nikotin adagolásánál a fogak sárgulása, barna színû nyál képzõdése, valamint a szájból a barna színû szippantás nem kellemes eltávolítása.
Pufferanyagok adott esetben történõ adagolása Pufferanyagokat adagolhatunk különösen, de nem kizárólagosan a találmány szerinti bukkális adagolású készítményeknél. A nikotin abszorpciója a szájüregbõl a szisztémás keringési rendszerben függ a nyál pH¹értékétõl és a ni55 kotin pKa-értékétõl, amely körülbelül 7,8. Feltételezve, hogy a nyál pH¹értéke 6,8, a nyálban a nikotinnak csak körülbelül 10%¹a lesz jelen szabad bázis formájában. Így a nikotin szabad bázis formában történõ abszorpciójának elõsegítésére, amely szabad forma túlnyomó60 részt a nyálkahártyán keresztül abszorbeálódik, a nyál 50
7
1
HU 005 883 T2
pH¹értékét növelni kell. pH=8,8 értéknél a nikotin körülbelül 90%¹a lesz szabad bázis formában jelen a nyálban. Így a találmány értelmében a nikotintartalmú gyógyszerkészítményeket lúgosítani lehet pufferolással és/vagy pH¹szabályozással. Ezt végezhetjük úgy, hogy fiziológiailag elfogadható pufferolóanyagokat vagy szereket adagolunk, vagy végezhetjük más módon is. A más módszerek közé tartozik a bármilyen, a termékhez adagolt komponenssel történõ pufferolás, amely normálesetben nem pufferolószerként hat, ilyenek például az ön¹pufferolóadalékok és/vagy pH¹szabályozó anyagok. A pufferolással és/vagy pH¹szabályozással ily módon növeljük a nyál pH¹értékét, és így megváltozik a nikotinfelvétel, például megnõ, viszonyítva ahhoz az esethez, amikor a nyálat nem lúgosítjuk pufferolással és/vagy pH¹szabályozással. Ily módon tehát, mivel a találmány szerint a nikotin nyálkahártyán keresztül történõ felvétele a szájüregben gyorsabb, mint azon nikotin esetében, amelynél nincs pufferolás és/vagy pH¹szabályozás, kevesebb nikotin kerül lenyelésre és éri el a gasztointesztinális (GI) traktust. Az a nikotin, amely eléri a GI traktust „first pass” metabolizmuson megy keresztül, ami csökkenti az abszorbeált intakt nikotin összmennyiségét. Ez azt jelenti, hogy azon nikotin biohozzáférhetõsége, amelynél egyidejûleg nem adagolunk a találmány szerinti megoldással puffert, általában alacsonyabb, mint a pufferral együtt történõ adagolás esetén. Pufferanyagként egy vagy több, valamely következõ anyagot alkalmazhatunk: valamely alkálifém¹, így kálium- vagy nátrium- vagy ammónium-hidrogén-karbonát vagy szeszkvikarbonát, glicinát, foszfát, glicerofoszfát vagy citrát; nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-oxid, vagy ezek keveréke. Más kiviteli formánál alkalmazhatunk trinátriumvagy trikálium-citrátot és ezek keverékét. Még további kiviteli formánál alkalmazhatunk különbözõ foszfátrendszereket, így például trinátrium-foszfátot, dinátrium-hidrogén-foszfátot; továbbá trikáliumfoszfátot, dikálium-hidrogén-foszfátot vagy kalciumhidroxidot, nátrium-glicinátot vagy ezek keverékét. Elõnyös pufferanyagok az alkálifém-karbonátok, ¹glicinátok és ¹foszfátok. A pH¹szabályozást végezhetjük továbbá a nikotin pH¹szabályozó formájának alkalmazásával, így például nikotin-szabadbázis alkalmazásával. A pufferanyag vagy pufferanyagok mennyisége a folyékony gyógyszerkészítményekben elõnyösen olyan, hogy az elegendõ legyen a specifikus kiviteli formáknál a nyál pH¹értékének 7 fölé történõ emeléséhez, mint azt a fentiekben említettük, és ahhoz, hogy a nyál pH¹értékét a szájüregben 7 fölött, például pH 7–11 közötti értéken tartsa. Másképpen kifejezve, a folyékony gyógyszerkészítményeket oly mértékben kell alkalizálni pufferolással és/vagy pH¹szabályozással, hogy az adagolást követõen a szájüregben a folyadék pH¹értéke átmenetileg 0,3–4 pH egységgel, elõnyösen 0,5–2,5 pH egységgel növekedjen. Az ilyen pH¹növe-
2
kedéshez szükséges pufferanyag(ok) mennyisége könnyen kiszámítható a szakterületen jártas szakember által. 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 8
Más egyéb adalékok a nikotintartalmú készítményekhez Más adalékok is adagolhatók adott esetben a találmány szerinti nikotintartalmú készítményekhez. Az adott esetben adagolható adalék anyagok közé tartoznak az egy vagy több stabilizálóadalékok, így valamely következõ anyag: antioxidánsok, így E¹vitamin, azaz tokoferolok, C¹vitamin, azaz aszkorbinsav és sói, nátrium-piroszulfit, butil-hidroxi-toluol, butilezett hidroxi-anizol; továbbá konzerválóanyagok, így parabének, benzalkónium-klorid, klór-butanol, benzilalkohol, béta-fenil-etil-alkohol, cetil-piridinium-klorid, citromsav, bórkõsav, tejsav, almasav, ecetsav, benzoesav vagy szorbinsav és ezek sói; továbbá kelátképzõ szerek, így EDTA; továbbá gallátok, így propilgallát. További, adott esetben alkalmazható egy vagy több adalék anyag választható például a következõk közül: – fokozók, így azon; – vitaminok, így B¹, C¹ és E¹vitamin; – ásványi anyagok, így fluoridok, különösen nátriumfluorid, nátrium-monofluor-foszfát és ón¹fluorid; – szagtalanítók, így cink és ciklodextrinek; – hajtóanyagok, így 1,1,2,2-tetrafluor-etán (HFC134a), adott esetben folyósítva, vagy 1,1,1,2,3,3,3heptafluor-propán (HFC-227), adott esetben folyósítva; – édesítõanyagok, így egy vagy több szintetikus édesítõszer és/vagy természetes cukor, így valamely a következõk közül, például szacharin és annak nátrium- és kalciumsói, aszpartám, aceszulfám és ennek káliumsója, thaumatin, glycyrrhizin, szukralóz, dihidrochalcon, alitam, miraculin, monellin és stevside; – többértékû alkoholok, így szorbit, xilitol, mannitol vagy glicerin; – monoszacharidok, beleértve a glükózt (dextrózként is nevezik), fruktóz (levulózként is nevezik) vagy galaktóz; – diszacharidok, beleértve a szacharózt (nádcukorként is nevezik), laktóz (tejcukorként is nevezik) és maltóz (malátacukorként is nevezik); – cukorkeveréket, beleértve a folyékony glükózszirupot, például keményítõhidrolizátumok, amelyek fõleg dextróz, maltóz, dextrinek és víz keverékébõl állnak, invertcukorszirupok, például nádcukor invertázzal invertálva, amely dextróz, laevulóz és víz keverékét tartalmazza, nagy cukortartalmú szirupok, így melasz, méz és malátaextraktum; és ezek keverékei; – ízesítõ- és/vagy aromatizálószerek, amely lehet valamely esszenciális olaj, amelyet desztillációval, oldószer-extrakcióval vagy hidegextrakcióval nyernek valamely következõ anyag friss vagy szárított virágából, rügyébõl, levelébõl, szárából,
1
HU 005 883 T2
gyümölcsébõl, magjából, héjából, kérgébõl vagy gyökerébõl: borsmenta, fodormenta, eukaliptusz, gaulteria (wintergreen), niaouli, szegfûszeg, kardamom, fahéj, keserûmandula, koriander, kömény, gyömbér, boróka, narancs, keserûnarancs, citrom, grapefruit, mandarin, bergamot, kakukkfû, édeskömény vagy rozmaring; – természetes ízanyagok és aromaanyagok, beleértve az esszenciális olajok hígított oldatát vagy természetes eredetû ízkomponensek koncentrátumát, így például gyümölcsök, bogyók, diófélék, fûszerek, menták, dohány, kakaó, kávé, tea, vanília, édesgyökér, karamell, tejkaramell, méz, bor, likõrök és sörfõzetek; – szintetikus íz¹ és aromaanyagok, amelyek kémiai vegyületek, így szénhidrogének, alkoholok, aldehidek, észterek, ketonok, éterek és oxidok keverékét tartalmazzák, amelyek a következõ anyagok természetes ízéhez kívánnak igazodni, például gyümölcsök, bogyók, diófélék, fûszerek, menták, dohány, kakaó, kávé, tea, vanília, édesgyökér, karamell, tejkaramell, méz, bor, likõrök és sörfõzetek; – és ezek keverékei.
2
Példák 1. példa: Cellulóz tisztítása Ebben a példában bemutatunk egy módszert, a kor5 látozás szándéka nélkül, alga¹, baktérium- vagy gombaeredetû cellulóz extrahálására. 500 g Cladophora fajból származó száraz algát 180 g NaClO2-dal kezelünk 0,5 liter ecetsavban. A keveréket 5 literre hígítjuk, majd egy mûanyag zacskóba öntjük, és vízfürdõn, 60 °C¹on 10 3 órán át melegítjük. Az algát ezután semlegesre mossuk (pH ~7), ezt pH¹papírral ellenõrizzük, majd szûrjük. Ezután a visszamaradó anyaghoz 3 liter 0,5 mol/l NaOH-oldatot adagolunk, majd a kapott terméket 60 °C¹on vízfürdõn egy éjszakán át melegítjük. A kapott 15 pépet ezután semleges értékig mossuk, szûrjük, szárítjuk. A kapott száraz, tisztított algát ezután malomban õröljük a savas hidrolízist megelõzõen. 50 g száraz tisztított algához 1 liter 5%¹os sósavat adagolunk, majd a szuszpenziót forrásig melegítjük. Amikor az anyag forrni 20 kezd, tovább nem melegítjük, és az iszapot hagyjuk egy éjszakán át állni. Ezután a cellulózt ismételten semleges értékig mossuk, majd porlasztva szárítjuk. Néhány cellulózporanyag elsõdleges jellemzõit a következõ 3. táblázatban foglaljuk össze.
3. táblázat Különbözõ cellulózporok primer jellemzõi Kristályossági index, %
BETa fajlagos felület, N2 m2/g
Pórustérfogatb, cm3/g
Magorganizmusc
82,2
0,96
0,0030f
Barna algad
81,7
5,76
0,0250g
Cladophorae
95,2
94,7
0,5540h
Cellulózpor származása
a
Fajlagos felület Brunauer¹, Emmet- és Teller-módszerrel meghatározva. Pórustérfogat a cellulózban lévõ pórusok össztérfogatát jelenti, amelyeket nitrogénnel telítettünk 0,9862f, 0,9858g és 0,9799h parciális nyomásértéknél. c Kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 102®). d Algiflor, Danisco, Franciaország. Az Algiflor öt következõ barna algafaj keveréke: Laminaria digitata, Lessonia nigrescens, Macrocystis pyrifera, Ascophyllum nodosum, és Fucus serratus. e A Cladophora glomerata alga a Balti-tengerbõl származik, és körülbelül 25% nedvességtartalomig lett sajtolva, és szobahõmérsékleten szárítva. b
A találmány értelmében elsõdlegesen az a cellulóz megfelelõ, amelynek pórustérfogata 0,01 cm3/g feletti érték. 2. példa: Nikotin-cellulóz mátrix elõállítása A példában, a korlátozás szándéka nélkül, két módszert mutatunk be a nikotin algacellulózhoz való adagolására. 2A példa: Eljárás forgóbepárlással A cellulózport etanollal mossuk, és egy forgóbepárlóba adagoljuk. A nikotin etanolos oldatát hozzáadjuk, és alaposan elkeverjük a cellulózporanyaggal. Ezután az etanolt 200 mbar nyomáson és 60 °C hõmérsékleten elpárologtatjuk. A nikotinfelvitel maximális értéke a cellulózra körülbelül 50% a nikotin-cellulóz mátrix össztömegére számolva.
2B példa: Eljárás nikotinnal telített levegõvel való érintkeztetéssel Cellulózport egy lapos, nyitott edényben nikotingõzzel kezelünk 60 °C hõmérsékleten 5 napon át. A cellulóz nikotinfelvételének maximális értéke körülbelül 20% a nikotin-cellulóz mátrix össztömegére számolva. 50 A fenti két módszer alkalmas más eredetû cellulóz esetén is az algacellulózra nikotin felvitelére. 45
3. példa: Inhaláló elõállítása 55
3A példa A nikotin-cellulóz mátrixot alkalmas lemezke- vagy tablettaformává sajtoljuk, amelynek áramlási ellenállása 0,2–0,6 kPa 1000 ml/perc levegõáramlási sebességértéknél. A porózus lemezke/tabletta formát egy in60 halálóeszközbe helyezzük. Ha a felhasználó az inhalá9
1
HU 005 883 T2
lóeszközt megnyomja, gáz formájú nikotin szabadul fel a levegõáramba, amelyet beszippantanak. Más módszernél a nikotin-cellulóz mátrixot elkeverjük porított cellulózzal, és alkalmas lemez- vagy tablettaformává sajtoljuk, amelynek áramlási ellenállása 0,2–0,6 kPa 1000 ml/perc áramlási sebességnél. A porózus lemez/tabletta formát egy inhalálóeszközbe helyezzük. Ha a felhasználó az inhalálóeszközt megnyomja, a nikotin a levegõbe felszabadul, amelyet beszippantanak. A lemezke vagy tabletta összetételét a 4. táblázatban mutatjuk be.
Elõállítás
5
10
15
Poliizobutilén Oppanol 10
1,0 g
Poliizobutilén Oppanol 50
1,5 g
Poliizobutilén Oppanol 120
2,0 g
Hexán
30,0 ml
Folyékony paraffin
Nikotin-cellulóz mátrix 40%
Porított cellulóz
100 mg
Levomentol ízanyagként
5,5 g
75 mg
Más alkotók
20
3 mg
3B példa A 3A példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a lemezke/tabletta formát nikotin-cellulóz mátrixszal helyettesítjük, amelyet két permeábilis, kis hengeres formába helyezett lemez között helyeztünk el. 4. példa: Transzdermális tapasz elõállítása 4A példa 4,5 g nikotin-cellulóz mátrixot 40 g ionmentesített vízben szuszpendálunk. A kapott szuszpenziót elkeverjük 6 g propilénglikollal, és 26 g Polyvidon 90 gélhez adagoljuk az 5. táblázatban megadott érték szerint, amikor is egy gélkészítményt nyerünk. A hatóanyag-tartalmú gélt oldószeres öntéssel egy 75 mm vastagságú poliészterlemezre öntjük egy öntõgép segítségével 1 mm rétegvastagságban. A gélréteget szobahõmérsékleten szárítjuk. A 6. táblázat szerinti adhezív készítmény I összetételt oldószeröntéssel egy szilikonozott polietilénfóliára öntjük, majd szárítás után egy gélbevonatú lemezre lamináljuk egy acélhenger segítségével. A hatóanyag-adhezív réteget egy elválni képes réteggel borítjuk, és a kapott rétegeket hõvel lezárt tasakban tartjuk felhasználásig. A kapott lemez, amely egy borítóréteget, egy hatóanyag-adhezív réteget és egy elváló réteget tartalmaz, összesen 0,5 mm vastag, benne a nikotinkoncentráció körülbelül 1,4 mg/cm2. 5. táblázat Polyvidon 90 gél összetétele és elõállítása Összetétel
Az etanolt és a vizet elkeverjük és állandó keverés közben a Polyvidon 90 anyaghoz adagoljuk. A keverést ezután még további 10 percen át folytatjuk, majd a gélt hagyjuk duzzadni legalább 16 órán át.
6. táblázat Az adhezív készítmény I összetétele
4. táblázat Lemez vagy tabletta összetétele Hatóanyag
2
etanol 99,9%
226 g
ionmentesített víz
200 g
Polyvidon
125 g
25
30
35
40
4B példa 6 g nikotin-cellulóz mátrixot 68,4 g 7. táblázat szerinti adhezív készítmény II¹höz adagolunk. Ezután hozzáadunk 2,4 g nikotint, így egy hatóanyag gélt nyerünk. A hatóanyag gélt ezután oldószeröntéssel egy 75 mm vastagságú poliészterlemezre öntjük egy bevonóberendezés segítségével 0,8 mm vastagságban, majd gélréteget szobahõmérsékleten szárítjuk. Az így nyert, géllel bevont lemezre a 6. táblázat szerinti adhezív készítmény I összetételt visszük fel. A laminálást oldószeröntéssel végezzük úgy, hogy az adhezív készítmény I anyagot egy szilikonizált polietilénfóliára visszük 100 mm rétegvastagságban, szobahõmérsékleten szárítjuk, majd a réteget a száraz hatóanyag gélrétegre sajtoljuk egy acélhenger segítségével, majd a polietilénfóliát eltávolítjuk. A hatóanyag-adhezív réteget egy elválni képes réteggel borítjuk, majd a rétegeket felhasználásig hõvel lezárt tasakban tartjuk. A kapott lemez egy borítóréteget, egy hatóanyagadhezív réteget és egy elválni képes réteget tartalmaz, vastagsága 0,29 mm és a nikotin koncentrációja körülbelül 2,1 mg/cm2. 7. táblázat Adhezív készítmény II összetétele
45
Poliizobutilén Oppanol 10
2,0 g
Poliizobutilén Oppanol 50
1,5 g
Poliizobutilén Oppanol 120
1,0 g
Hexán
50
Folyékony paraffin
30,0 ml 2,0 g
5. példa: Nyelv alatti tabletta elõállítása Ebben a példában, a korlátozás szándéka nélkül, bemutatjuk a találmány szerinti megoldás alkalmazását 55 nyelv alatti tablettákhoz. Az elõállítási módszer bármilyen, a technika állása szerint ismert eljárás lehet. A tabletták elõnyös összetételét a 8. táblázatban mutatjuk be. A poranyagok sajtolásához az összetevõket elkeverjük, és 6 mm¹es kis formákká sajtoljuk, ezek tömege 60 90 mg. 10
1
HU 005 883 T2
8. táblázat Nyelv alatti tabletták összetétele Hatóanyag
Nikotin-cellulóz mátrix 40%
4 mg egységformula, mg
10
Hatóanyag
2 mg egységformula, mg
Mikrokristályos cellulóz Povidon
5
5
Egyéb összetevõk Mannit
51
51
5
15
14
9
4
4
Szilikonozott mikrokristályos cellulóz
2,5
2,5
Citromízanyag
1,5
1,5
Speciális vegyület
0,5
0,5
Magnézium-sztearát
0,9
0,90
Aszpartám
0,7
0,7
6. példa: Rágógumi elõállítása Ebben a példában, a korlátozás szándéka nélkül, bemutatjuk a találmány szerinti, különbözõ bevonat nélküli rágógumik, úgynevezett magok elõállítását. A magok bevonattal is elláthatók, és a nikotint a bevonat tartalmazhatja.
20 a
Elv A magot keveréssel, hengereléssel és darabolással vagy sajtolással alakítottuk ki.
25
4 mg egység formula (mg)
2 mg egység formula (mg)
10
5
Rágógumibázis sajtoláshoza
500
500
Xilit
211
221
Nicotin-cellulóz mátrix 40% Egyéb összetevõk
Kapszulázott borsmentaolaj
100
100
30
20
–
10
Magnézium-sztearát
15
15
Talkum
15
15
Magnézium-oxid
5
5
Acesulfame K
2
2
Aszpartám
2
2
Cafosa Gum S/A.
Hatóanyag
Nicotin-cellulóz mátrix 40%
4 mg egységformula, mg
2 mg egységformula, mg
10
5
Rágógumibázisa
620
620
Xilit
310
312
Borsmentaolaj
30
30
Nátrium-karbonát vízmentes
25
20
Nátrium-hidrogénkarbonát
5
10
Acesulfame K
2
2
Levomentol
2
2
Magnézium-oxid
2
2
Egyéb összetevõk
35
40
A mag összetétele A mag összetételét az alábbi 9. és 10. táblázatban foglaljuk össze. 9. táblázat Tablettasajtolási eljárással elõállított magok összetétele
100
10. táblázat Hengereléssel és osztályozással elõállított magok összetétele
30 Cél A példa célja, hogy bemutassuk a mag elõállítását, ami alkalmas a találmány szerinti rágógumi elõállításához. A nikotint szabad bázis formájában építjük be, amelyet Cladophora fajból származó cellulózba abszorbeáltunk és/vagy cellulózra adszorbeáltuk.
2 mg egység formula (mg)
100
Nátrium-hidrogén-karbonát
15
4 mg egység formula (mg)
Szorbit
Nátrium-karbonát vízmentes
10
Metil-cellulóz
Hatóanyag
2
45 a
Cafosa Gum S/A.
Mag-elõállítási eljárások I) Keverés, hengerelés és darabolás A keverést, hengerelést és darabolást ismert mód50 szerekkel végezzük. Kettõs szigma lapátos keverõt használunk a gumibázis és az egyéb komponensek elkeveréséhez. A gumibázist egy keverõben meglágyítjuk. A fûtõköpeny által közölt hõvel, és a keverés során 55 a gumibázis plasztikussá válik. Az így meglágyított bázisanyagot ezután a folyékony komponensekkel, így az ízanyagokkal, a folyadékkal, szorbittal és glicerinnel, valamint a szilárd anyagokkal, például a nikotinnal bármilyen szilárd formában, pufferanyaggal, édesítõanyag60 gal, színezõanyaggal elkeverjük. A meleg masszát ez11
1
HU 005 883 T2
után a keverõbõl eltávolítjuk, egy szállítószalag tálcájára rétegezzük, és tároljuk kondicionált levegõn a következõ lépésig. Ez a mûvelet szükséges a gumi lehûtéséhez. Ezután következik a hengerelés és darabolás. A gumit vékony lemezzé extrudáljuk, majd ezt többszörös kalenderhengerek között hengereljük a megfelelõ vastagság eléréséig. Ezután a darabolóhengerekkel, ami általában két készlet, a lemezeket a megfelelõ méretre vágjuk. A lemezeket ezután a szállítószalagon kondicionált helyiségbe visszük, ahol azok megfelelõen rideggé válnak, hogy törhetõk legyenek. A kondicionált gumilemezeket ezután egy törõberendezésbe visszük, amely egy forgódob, amelyben a lemezek külön darabokká alakulnak, amelyek a magokat képezik. Ezután egy válogatási lépésben a deformált gumidarabokat elválasztjuk, az elfogadható gumidarabokat egy fémérzékelõn keresztüljuttatjuk.
5
2
alábbi 11. táblázatot. A megfelelõ tömegû készítmény kialakítása érdekében inert töltõanyagot adagolhatunk a zacskóba. Az ilyen töltõanyag mint térfogatnövelõ anyag szerepel, és növeli a dózisforma fizikai méretét. A töltõanyag lehet megfelelõ részecskeméretû porított cellulóz. A zacskókat ezután ragasztással vagy hõvel lezárjuk. 11. táblázat Bukkális zacskó összetétele
10
Egységformula, mg
Hatóanyag
15
Nicotin-cellulóz keverék 40%
15
Egyéb összetevõk Porított cellulóz
300
Levomenthol ízanyagként
2
20 II) Sajtolás A sajtolással elõállított rágógumi, amely sajtolás általában egy szárazmódszer, lényegében egy tablettázott gumi, amit speciális gumibázisból nyerünk. A granuláláshoz nagy viszkozitású keverõt alkalmazunk, így nyerjük a megfelelõ méretû részecskéket. A kapott keveréket ezután tablettázógépen sajtoljuk. Egy válogatólépésnél a deformált gumidarabokat elválasztjuk, a megfelelõ méretû gumikat egy fémérzékelõn engedjük át. 7. példa: Bukkális zacskó elõállítása A zacskókat, amelyek alkalmas szövött vagy nemszövött szemipermeábilis anyagból készülnek, és méretük körülbelül 15×20 mm, megtöltjük elõre meghatározott mennyiségû nikotin-cellulóz mátrixszal. Lásd az
Minta
Nikotin/Cladophora cellulóz mátrix
Nikotin/mikrokristályos cellulóz mátrix
8. példa: Nikotinból és Cladophora faiból származó cellulózból, valamint mikrokristályos cellulózból elõállított nikotin-cellulóz mátrixok stabilitási vizsgálata 25 Tárolási körülmények: 25 °C és 60% relatív nedvesség. Tartály: üveghenger teflonbevonatú csavaros tetõvel. Analitikai módszer: a nikotin és a kapcsolatos 30 vegyületek (azaz azonosított szennyezõdések és degradációs termékek) meghatározása folyadékkromatográfiával. 35 Mintavételi idõ: a vizsgálat kezdetekor (0 idõ), majd 1 hónapos és 3 hónapos tárolás után.
Idõ, hónap
Nikotintartalom, % (t/t)
A kezdeti nikotintartalom kinyerése, %
A kapcsolt anyagok összmennyisége, %
0
53,8
100,0
b.q.
1
55,2
102,6
1,34
3
54,7
101,7
2,88
b.q.
0
18,25
1
16,63
91,1
b.q. 5,4
3
10,99
60,2
23,6
b.q. jelentése a kimutatási határ alatti mennyiség.
A jelen találmány szerinti nikotin-cellulóz mátrix készítmények felhasználhatók terápiás célra, így a cigaretta vagy más egyéb dohánytartalmú anyag iránti erõs igény csökkentésére és/vagy a dohányzás érzetének biztosítására cigaretta elszívása nélkül, amely terápia során az egyénnek a találmány szerinti, nikotintartalmú gyógyszerkészítményt adagoljuk. Az említett terápia kombinálható egy vagy több más módszerrel, amely alkalmas a cigaretta vagy más
egyéb dohánytartalmú anyag iránti erõs igény csökkentésére és/vagy a dohányzás érzetének biztosítására cigaretta elszívása nélkül. Az említett, egy vagy több 55 más módszer közé tartoznak például a következõk: rágógumi, nazális spray, transzdermális tapaszok, pasztillák, tabletták és parenterális módszerek alkalmazása, szubkután eszközök vagy módszerek alkalmazása, intravénás eszközök vagy módszerek, rektális eszközök 60 vagy módszerek, vaginális eszközök vagy módszerek 12
1
HU 005 883 T2
és transzmukozális eszközök vagy módszerek alkalmazása; vagy dohány alkalmazása. Az említett egy vagy több más módszer magában foglalhatja a nikotin adagolását. A jelen találmány szerinti nikotin-cellulóz mátrixot tartalmazó készítmények alkalmazhatók a következõ csoportba tartozó valamely betegség kezelésére: Alzheimer-kór, Crohn-betegség, Parkinson-kór, Touretteszindróma, fekélyes colitis, és súlykontroll.
5
10 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Nikotintartalmú gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy algákból, baktériumokból és/vagy gombákból származó cellulózba reverzíbilisen abszorbeált és/vagy ilyen cellulózra reverzíbilisen adszorbeált nikotint tartalmaz. 2. Az 1. igénypont szerinti nikotintartalmú gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a cellulóznak legalább egy része egy vagy több valamely következõ algából származik: kék-zöld alga (Cyanophyta), így Anabaena és Nostoc punctiformae; zöld alga (Chlorophyta), így Chladophora glomerata és rupestris, Chaetomorpha melagonium, Enteromorpha, Ulva lactuca, Oocystis, például solitaria és apiculata, és Valonia, például ventricosa, és Chara corallina; arany alga (Chrysophyta), így Vaucheria; dinoflagellatok (Pyrrophyta), így Crypthecodinium cohnii, Gonyaulax polyedra, Scrippsiella hexapraecingula, Dinobryon és Peridinium; barna alga (Phaeophyta), így Lessonia nigrescens, Macrocystis pyrifera, Ascophyllum nodosum, Fucus serratus, Halidrys siliquosa, Himanthalia lorea, Pelvetia canaliculata, Laminaria digitata, és vörös alga (Rhodophyta), így Griffithsia flusculosa, Porphyra, Ptilota plumosa, Rhodymenia palmate és Erythrocladia subintegra. 3. Az 1. igénypont szerinti nikotintartalmú gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a cellulóz legalább egy része valamely következõ baktériumból származik: Acetobacter, pl. xylinum, pasteurianus, aceti vagy acetigenus; Achromobacter; Aerobacter; Agrobacterium, így Agrobacterium tumefaciens; Alcaligenes; Polyspondium pallidum; Pseudomonas; Rhizobium, így Rhizobium leguminosarum; Sarcina; Sphaerofilus natans; Xanthomonas campestris, vagy Zoogloega. 4. Az 1. igénypont szerinti nikotintartalmú gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a cellulóz legalább egy része valamely következõ gombából származik:
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 13
2
Achlya bisexualis; Saprolegnia, így parasitica és monoica; Dictyostelium, így Dictyostelium discoideum; Phytophtora, így parasitica var. nicotianae és cactorum; Microdochium nivale; Ophiostoma ulmi; Colletotrichum lindemuthianum, vagy Pythium, így aphanidermatum, butleri és ultimatum. 5. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti nikotintartalmú gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a nikotin valamely nikotinsó, elõnyösen tartarát, hidrogén-tartarát, hidroklorid, acetát vagy szalicilát, nikotin szabad bázis formája, nikotin bármilyen nemkovalens kötésben, vagy ezek keveréke. 6. Az 1–5. igénypontok bármelyike szerinti nikotintartalmú gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az még tartalmaz továbbá ízesítõ- és/vagy aromatizálószert, amely lehet valamely esszenciális olaj, amelyet desztillációval, oldószer-extrakcióval vagy hidegexpresszálással nyernek valamely következõ anyag friss vagy szárított virágából, rügyébõl, levelébõl, szárából, gyümölcsébõl, magjából, héjából, kérgébõl vagy gyökerébõl: borsmenta, fodormenta, eukaliptusz, gualteria (wintergreen), niaouli, szegfûszeg, kardamom, fahéj, keserûmandula, koriander, kömény, gyömbér, boróka, narancs, keserûnarancs, citrom, grapefruit, mandarin, bergamot, kakukkfû, édeskömény vagy rozmaring; természetes íz¹ és aromaanyagok, beleértve esszenciális olajok hígított oldatát vagy természetes eredetû ízkomponensek koncentrátumát, amelyek a következõkbõl származnak, például: gyümölcsök, bogyók, diófélék, fûszerek, menták, dohány, kakaó, kávé, tea, vanília, édesgyökér, karamell, tejkaramell, méz, bor, likõrök és sörfõzetek; vagy ezek keveréke. 7. Az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti nikotintartalmú gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy még tartalmaz egy vagy több stabilizálóadalékot, így valamely következõ anyagot: antioxidánsok, így E¹vitamin, azaz tokoferolok, C¹vitamin, azaz aszkorbinsav és ezek sói, nátrium-piroszulfit, butil-hidroxi-toluol, butilezett hidroxi-anizol; továbbá konzerválóanyagok, így parabenek, benzalkónium-klorid, klór-butanol, benzil-alkohol, béta-fenil-etil-alkohol, cetil-piridinium-klorid, citromsav, borkõsav, tejsav, almasav, ecetsav, benzoesav vagy szorbinsav és ezek sói; továbbá kelátképzõ szerek, így EDTA; továbbá gallátok, így propil-gallát. 8. Az 1–7. igénypontok bármelyike szerinti nikotintartalmú gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy tartalmaz még egy vagy több, valamely következõ csoportba tartozó adalék anyagot: sûrítõanyagok, így természetes, szemiszintetikus vagy szintetikus polimerek, például keményítõ vagy keményítõszármazékok, cellulóz és cellulózszármazékok, polietilénglikolok és ezek származékai, poliakrilátok vagy polivinil-észterek és ¹éterek; fokozóanyagok, így azon; vitaminok, így B¹, C¹ és E¹vitamin; ásványi anyagok, így fluoridok, különösen nátrium-fluorid, nátrium-monofluor-foszfát vagy ón¹fluorid;
1
HU 005 883 T2
szagtalanító anyagok, így cink vagy ciklodextrinek; hajtóanyagok, így 1,1,2,2-tetrafluor-etán (HFC-134a), adott esetben elfolyósítva, vagy 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-propán (HFC–227), adott esetben elfolyósítva; édesítõanyagok, így egy vagy több szintetikus édesítõszer és/vagy cukor, így a következõ csoportok valamelyikébe tartozó anyag, mesterséges édesítõk, például szacharin és ezek nátrium- vagy kalciumsói; aszpartám, aceszulfám és ennek káliumsója, thaumatin, glycyrrhizin, szukralóz, dihidrochalcone, alitám, miraculin, monellin vagy stevside; többértékû alkoholok, így szorbit, xilit, mannit vagy glicerin; monoszacharidok, így glükóz – ezt dextrózként és nevezik –, fruktóz – ezt levulózként is nevezik – vagy galaktóz; diszacharidok, így szacharóz – ezt nádcukorként is nevezik –, laktóz – ezt tejcukorként is nevezik – vagy maltóz – ezt malátacukorként is nevezik; cukrok keveréke, beleértve a folyékony glükózszirupot, például keményítõhidrolizátumokat, amelyek fõleg a következõk keverékét tartalmazzák: dextróz, maltóz, dextrinek és víz, invertcukor-szirup, például szacharóz invertázzal invertálva, amelyek dextróz, levulóz és víz keverékét tartalmazzák, nagy cukortartalmú szirupok, így melasz, méz és malátaextraktumok; valamint ezek keverékei. 9. Az 1–8. igénypontok bármelyike szerinti nikotintartalmú gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy lúgosítva van pufferanyaggal és/vagy pH¹szabályozóval egy vagy több, valamely következõ anyag felhasználásával: pufferálószerek a következõk közül, alkálifémek, így kálium- vagy nátrium¹, vagy ammónium- vagy ezek keverékének karbonátja, amely lehet monokarbonát, dikarbonát vagy szeszkvikarbonát; glicinát, foszfát, glicerol-foszfát, acetát, glükonát vagy citrát; és/vagy pH¹szabályozó szer alkalmazásával, amely lehet valamely következõ anyag: nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid vagy kalcium-oxid; és/vagy legalább részben pH¹szabályozott formájú nikotin.
5
10
15
20
25
30
35
40
2
10. Az 1–9. igénypontok bármelyike szerinti nikotintartalmú gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az egy inhalálóeszköz, egy transzdermális tapasz, egy nazális spray, egy szájspray, egy inhalálóeszköz vagy egy orális dózisforma, így bukkális zacskó, pasztilla, így nyelv alatti pasztilla, tabletta vagy poranyag. 11. Eljárás az 1–10. igénypontok bármelyike szerinti nikotintartalmú gyógyszerkészítmény elõállítására, azzal jellemezve, hogy a cellulózt nikotingõzzel, vagy nikotin vagy nikotinsó alkoholos oldatával érintkeztetjük. 12. Eljárás dohánytartalmú anyagok használatának csökkentésére és/vagy a dohányzás érzetének biztosítására dohányzás nélkül, vagy súlycsökkenés elérésére, amelynél az egyénnek az 1–10. igénypontok bármelyike szerinti, valamely nikotintartalmú gyógyszerkészítményt adagolunk. 13. Eljárás dohánytartalmú anyagok használatának csökkentésére és/vagy a dohányzás érzetének biztosítására dohányzás nélkül, vagy súlycsökkentés biztosítására, amelynél a 12. igénypont szerinti eljárást kombinációban alkalmazzuk egy vagy több más módszerrel együtt, amely alkalmas a dohánytartalmú anyag használatának csökkentésére és/vagy a dohányzás érzetének biztosítására dohányzás nélkül, vagy a súly csökkentésére. 14. Az 1–10. igénypontok bármelyike szerinti nikotintartalmú gyógyszerkészítmény alkalmazása a következõ betegségek kezelésénél: dohány- vagy nikotinfüggõség, Alzheimer-kór, Crohn-féle betegség, Parkinson-kór, Tourette-szindróma, fekélyes colitis, vagy súlycsökkentés. 15. Nikotin és algákból, baktériumokból és/vagy gombákból származó cellulóz alkalmazása az 1–10. igénypontok bármelyike szerinti nikotintartalmú gyógyszerkészítmény elõállítására, amely alkalmas valamely következõ betegség kezelésére: dohány- vagy nikotinfüggõség, Alzheimer-kór, Crohn-féle betegség, Parkinson-kór, Tourette-szindróma, fekélyes colitis, vagy súlycsökkentésre.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
