!HU000006488T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 006 488
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 0602253 2006. 03. 15.
(73) Jogosult: Pierre Fabre Medicament, 92100 BoulogneBillancourt (FR)
FR
(72) Feltalálók: CORDOLIANI, Jean-François, F-31570 Sainte Foy d’Aigrefeuille (FR); BERTHOUMIEU, Didier, F-31290 Villenouvelle (FR) (54)
HU 006 488 T2
A61K 31/454
(21) Magyar ügyszám: E 07 712523 (22) A bejelentés napja: 2007. 03. 14. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20070712523 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 2007384 A1 2007. 09. 20. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 2007384 B1 2009. 07. 01.
(2006.01) A61K 9/20 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 07104771 PCT/EP 07/052388
(74) Képviselõ: Kmethy Boglárka, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Szájban diszpergálódó domperidon tabletták
A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 006 488 T2
A találmány egy kis dózisú terápiás hatóanyag új szilárd készítményére vonatkozik szájban diszpergálódó tabletta formájában, amely gyorsan szétesik a szájüregben, ugyanakkor kicsi a morzsalékonysága és megfelelõ a keménysége, és amely jó ipari feltételek között elõállítható. A WO 03/061584 A számú dokumentumban egy kis dózisú hatóanyagot tartalmazó, gyorsan szétesõ tablettát ismertetnek. Azonban nem említik, hogy ez egy szájban diszpergálódó tabletta. Az US 6475510 B és az FR 2858556 A számú dokumentumokban szájban diszpergálódó tablettákat írnak le. Azonban sehol sem ismertetnek olyan készítményt, amely az 1. igénypont szerinti összetevõk mindegyikét egy idõben tartalmazza. A jelen bejelentés keretében a „kis dózisú terápiás hatóanyag” kifejezésen egy olyan hatóanyagot értünk, amely a tablettában legfeljebb 15%, elõnyösen 0,5–12 tömeg% mennyiségben van jelen a tabletta össztömegéhez viszonyítva. A találmánnyal leginkább megcélzott hatóanyagok közül a domperidont, a mekvitazint, a kodeinbázist és a loperamid-hidrokloridot említhetjük szemléltetõ példákként. A találmány azonban nem korlátozódik ezekre a konkrét hatóanyagokra, sõt kiterjed minden olyan terápiás hatóanyagra, amelyet általában kis dózisokban adnak be. A domperidont hagyományosan hányinger és hányás tüneteinek enyhítésére adják be olyan betegeknek, akik fõleg a gyomortartalom regurgitációra való hajlamosságuk miatt különösen nehezen nyelnek le szokásos szilárd tablettákat, amelyeket ráadásul még bizonyos mennyiségû vízzel együtt kell bevenni. Ez a probléma különösen kritikus kisgyermekek és idõsek esetén, akik elõnyösen a domperidon orális szuszpenzióinak bevételét választják. Azonban ez a beadási mód más problémákat vet fel, különösen az adagolás szempontjából, amihez beosztással ellátott fecskendõk alkalmazására van szükség, amelyeket mindig nehéz használni, különösen domperidon kis dózisainak, például 10 mg¹os egységdózisainak beadásához. Természetesen már ismertek szájban diszpergálódó készítmények, amelyek többé-kevésbé gyorsan szétesnek a szájüregben, de amelyek gyakran jelentõs problémákat vetnek fel nagy morzsalékonyságuk és kis keménységük miatt. Az ilyen tablettáknál alumínium buborékcsomagolásra van szükség, amely hatékonyan védi a tablettát a tárolás során, de amely miatt a tabletta elkerülhetetlenül eltörik a buborékcsomagolásból történõ eltávolítás során. Ezenkívül más nehézségek felmerülhetnek az ilyen tabletták gyártása során, különösen a többé-kevésbé gömbszerû szemcsék kialakításához használt porkeverékek áramlásával kapcsolatban. A szemcsék valójában nagy változatosságot mutathatnak alak és tömeg szempontjából, különösen az agglomerálódás jelensége miatt, amely elõfordulhat a porszerû anyagok különbözõ keverési lépéseiben. Azután, hogy a bejelentõ a találmány szerinti tabletta kifejlesztése során számos paramétert, mint például a segédanyagok milyenségét, ezek összeférhetõségét, valamint adott gyártási körülményeket számításba vett
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
és változtatott, kifejlesztett egy készítményt, amely rendelkezik minden keresett tulajdonsággal és amely ezenkívül könnyen elõállítható iparilag. Végül egy további elõny abban a tényben mutatkozik meg, hogy a találmány lehetõvé teszi, hogy be nem vont aktív összetevõket formulázzunk. A találmány szerint a szájban diszpergálódó tabletta tartalmazza a következõket tömegben kifejezve: – legfeljebb 15% kis dózisú terápiás hatóanyag; – 55%–70% mennyiségben 30 mm és 300 mm közötti részecskeméretû mannit; – legalább 2% maltodextrin; – 3,5%–8% kroszkarmellóz-nátrium; – 10%–20% mikrokristályos cellulóz; – 0,5%–1‚5% magnézium-sztearát; és – 1%–5% mennyiségben aromaanyag(ok) vagy édesítõszer(ek). A találmány egy további jellemzõje szerint a szájban diszpergálódó tabletta tartalmazza a következõket tömegben kifejezve: – 0,5%–12% kis dózisú terápiás hatóanyag; – 55%–70% mennyiségben 30 mm és 300 mm közötti részecskeméretû mannit; – legalább 2% maltodextrin; – 3,5%–8% kroszkarmellóz-nátrium; – 10%–20% mikrokristályos cellulóz; – 0,5%–1,5% magnézium-sztearát; és – 1%–5% mennyiségben aromaanyag(ok) vagy édesítõszer(ek). A találmány egy másik jellemzõje szerint a szájban diszpergálódó tabletta tartalmazza a következõket tömegben kifejezve: – 0,5%–12% kis dózisú terápiás hatóanyag domperidon, mekvitazin, kodein bázis és loperamid-hidroklorid közül választva; – 55%–70% mennyiségben 30 mm és 300 mm közötti részecskeméretû mannit; – legalább 2% maltodextrin; – 3,5%–8% kroszkarmellóz-nátrium; – 10%–20% mikrokristályos cellulóz; – 0,5%–1‚5% magnézium-sztearát; és – 1%–5% mennyiségben aromaanyag(ok) vagy édesítõszer(ek). A találmány egy másik jellemzõje szerint a szájban diszpergálódó tabletta tartalmazza a következõket tömegben kifejezve: – 0,5%–12% domperidon; – 55%–70% mennyiségben 30 mm és 300 mm közötti részecskeméretû mannit; – legalább 2% maltodextrin; – 3,5%–8% kroszkarmellóz-nátrium; – 10%–20% mikrokristályos cellulóz; – 0,5%–1,5% magnézium-sztearát; és – 1%–5% mennyiségben aromaanyag(ok) vagy édesítõszer(ek). A számos kötõanyag közül, amelyek eleve használhatók ilyen típusú, szájban diszpergálódó tablettákban és amelyek összegységtömege 50 mg¹tól 600 mg¹ig változhat, a bejelentõ a maltodextrin alkalmazását választotta, amely ha 1 tömeg% arányban használjuk,
1
HU 006 488 T2
hasadási problémákat mutat a tablettázás során, ami eltûnik, ha mintegy 2 tömeg% vagy annál nagyobb mennyiségû maltodextrint használunk a szájban diszpergálódó tabletta össztömegére vonatkoztatva. Egy elõnyös módon az alkalmazott maltodextrin legfeljebb 15 dextróz ekvivalens (DE) értékkel rendelkezik. A gyakorlatban az alkalmazott maltodextrin elõnyösen mintegy 100 mm átlagos részecskemérettel rendelkezik. Az ilyen tabletták elõállításához eleve lehetségesen használható kötõanyagok közül megemlíthetjük a hidroxi-propil-metil-cellulózt, a polividon K30¹at, a gumiarábikumot és a szacharózt. A fent említett kötõanyagok közül egyiknek sem kisebb a szétesést ideje 30 másodpercnél a szacharóz kivételével, amelyet azonban amiatt kell kizárni, mert ez a kötõanyag azon túlmenõen, hogy kariogén tulajdonságú, túl érzékeny a környezeti nedvességre. A készítmény kifejlesztése során szükség volt a szétesést elõsegítõ szer kiválasztására is. Az eleve használható szétesést elõsegítõ szerek közül megemlíthetjük a kukoricakeményítõt, a kroszpovidont és a kroszkarmellóz-kalciumot. Ez a három szétesést elõsegítõ szer azonban nem teszi lehetõvé, hogy megfelelõ szétesési idõt érjünk el; ezenkívül a kukoricakeményítõ jelentõs törési vagy nagy morzsalékonysági problémákhoz vezet a kapott tablettáknál. A legjobb eredményeket nyújtó szétesést elõsegítõ szernek a kroszkarmellóz-nátrium bizonyult. Ennek 3,5–8 tömeg% arányban történõ alkalmazása valóban kielégítõ szétesési idõkhöz vezetett. így, a kroszkarmellózt 7 tömeg% arányban használva megfigyeltük, hogy a tabletta a szájüregben mintegy 20 másodperc elteltével szétesett. Mivel a találmány szerinti szájban diszpergálódó tablettát azután kapjuk, hogy egy belsõ fázis – amely magától értetõdõen a kis dózisú terápiás hatóanyagból, mannitból és maltodextrinbõl áll – és egy a tabletta többi segédanyagát tartalmazó külsõ fázis kombinációját tablettázzuk, kívánatosnak bizonyult a kroszkarmellóz-nátriumot részben a belsõ fázisban eloszlatni és a maradékot a külsõ fázisba foglalni. A gyakorlatban a szétesési idõ tekintetében a legjobb eredményeket úgy kaptuk, hogy a kroszkarmellóz-nátrium teljes mennyiségének mintegy felét a belsõ fázisban oszlattuk el, és mintegy felét a tabletta külsõ fázisában oszlattuk el. Azáltal, hogy a kroszkarmellóz-nátriumot a belsõ és külsõ fázisok között ilyen módon megosztottuk, mintegy 20 másodperces szétesési idõt értünk el, míg a két fázis között 25/75 vagy 75/25 tömegarányú megosztás legalább kétszer ekkora szétesési idõkhöz vezetett. A hígítószer konkrét megválasztása szintén alapvetõ fontosságú jó keménységi és diszpergálódási tulajdonságok eléréséhez. A vizsgált eleve használható hígítószerek közé tartozik a laktóz, a szorbit és a mikrokristályos cellulóz. Szokásos bekeverési arányokban az összes elõbb említett hígítószer túl nagy szétesési idõkhöz vezetett a cellulóz kivételével, amely a nemkívánatos ízérzékelés miatt hátrányos. Ezenkívül ha
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
mikrokristályos cellulózt túl nagy arányban használunk, akkor termelési problémák merülnek fel szokásos tablettázógépeknél. Emiatt csak a mannitot tekintettük alkalmas hígítószernek. A mannit alkalmazása elõnyösen mintegy 160 mm¹es átlagos részecskemérettel, mintegy 55–75 tömeg% arányban a tabletta össztömegére vonatkoztatva, jó mechanikai tulajdonságokhoz vezet a tablettában. Megállapítottuk, hogy az említett mannitot az említett arányokban használva a tabletta törés és nagy morzsalékonyság összes problémáját elkerültük. A külsõ fázisban történõ alkalmazásra való segédanyagok közül figyelemre méltó a mikrokristályos cellulóz, amelyet elõnyösen 10–20 tömeg% arányban kell használni. A mintegy 20%-nál nagyobb mennyiség alkalmazása valójában zavart okoz a tablettázandó keverék reológiai tulajdonságaiban. Másrészt kisebb mennyiség alkalmazása, különösen 10%-nál kisebb mennyiség alkalmazása törési problémákhoz vezet a végsõ tablettánál. A találmány egy különösen elõnyös megvalósítási módja szerint a szájban diszpergálódó tabletta az alábbi %¹os összetétellel rendelkezik: – domperidon 6% – mannit 60 65% – maltodextrin 5% – kroszkarmellóz-nátrium 5% – mikrokristályos cellulóz 15% – aceszulfám-kálium 1% – aromaanyag 1% – ammónium-glicirrizát 1% – magnézium-sztearát 1%. A találmány a fent ismertetett, szájban diszpergálódó tabletták elõállítási eljárására is vonatkozik. Egy ilyen eljárás az alábbi egymást követõ lépések végrehajtásával jellemezhetõ: a) a kis dózisú terápiás hatóanyag, a mannit, a maltodextrin, és a kroszkarmellóz-nátrium egy része, elõnyösen mintegy fele, szárazon történõ keverése; b) az így kapott keverékhez víz hozzáadása és elegyítés; c) a b) lépésben kapott nedves massza aprítása oszcilláló granulálóberendezésben; d) a c) lépésben kapott szemcsék fluid ágyas szárítása; e) a szemcsék és a külsõ fázis egy részének méret szerinti osztályozása oszcilláló granulálóberendezés alkalmazásával; f) a külsõ fázis segédanyagai egy részének részleges vagy teljes hozzáadása a szárítási és/vagy az osztályozási lépés során; g) a tablettát alkotó összes anyag végsõ keverése és h) az említett összetevõk tablettázása. Közelebbrõl a kroszkarmellóz-nátrium felét a belsõ fázisba adagoljuk és a másik felét a külsõ fázisba adagoljuk. Az eljárás egy jellemzõje szerint a száraz keverés a) lépését egy forgótartályos vagy lapátos keverõben hajtjuk végre.
1
HU 006 488 T2
Az eljárás egy további jellemzõje szerint a b) lépés tisztított víz hozzáadásából és ezt követõ elegyítésbõl áll. Az eljárás egy másik jellemzõje szerint a c) lépést, vagyis az aprítást oszcilláló granulálóberendezés alkalmazásával egy 8 mm¹es szita alkalmazásával hajtjuk végre. Az eljárás egy másik jellemzõje szerint a külsõ fázis egy másik részét a d) lépés végén és az e) lépés, vagyis az oszcilláló granulálóberendezés alkalmazásával végzett osztályozás elõtt adjuk hozzá. Az eljárás egy másik jellemzõje szerint a külsõ fázis egy részét az e) lépés vagyis az oszcilláló granulálóberendezés alkalmazásával végzett osztályozás után adjuk hozzá. Végül, az utolsó keverési lépés után, amely síkosított szemcsékhez vezet, a visszamaradó nedvességtartalmat ellenõrizzük és 3%¹on vagy annál kisebb értéken tartjuk. A találmányt az alábbiakban részletesebben ismertetjük találmány szerinti, szájban diszpergálódó domperidontabletták elõállítási eljárásának megadásával. Ez az eljárás több lépést tartalmaz, ahogyan azt a példákban jelezzük.
Az aprított részecskéket egy kitárázott fluid ágy tartályba gyûjtjük.
5
2. lépés Egy elegendõ ûrtartalmú tartályba bemérünk: – tisztított vizet. A tisztított vizet lassan a mozgásban lévõ keverékre öntjük. Addig keverjük, amíg egy granulálásra alkalmas masszát nem kapunk. 3. lépés A 2. lépésben kapott nedves masszát aprítjuk egy 8 mm¹es szitával felszerelt oszcilláló granulálóberendezés alkalmazásával.
4. lépés A nedves szemcséket a fluid ágyban szárítjuk, amíg a visszamaradó nedvességtartalom 2% vagy annál kisebb nem lesz.
5. lépés Méret szerint osztályozzuk az alábbiakat egy 1 mm¹es szitával felszerelt oszcilláló granulálóberendezés alkalmazásával: – a szárított szemcsék, – mentaaroma, – aceszulfám-kálium, 15 – ammónium-glicirrizát, – növényi magnézium-sztearát. Az összes anyagot egy tartályba gyûjtjük, majd hozzáadunk: – kroszkarmellóz-nátriumot (az összmennyiség 20 50%¹a), – mikrokristályos cellulózt. 10
25 1. példa (domperidon tabletta) 1. lépés Egy bolygó vagy lapátos keverõbe az alábbi összetevõket mérjük be: – mannit 60, – domperidon, – maltodextrin, – kroszkarmellóz-nátrium (az összmennyiség 50%¹a). Keverés
2
30
35
40
45
6. lépés Az 5. lépésben kapott végsõ keveréket egy átfordító keverõ alkalmazásával keverjük. 7. lépés A síkosított szemcséket tablettázzuk egy „punchand-die” körforgó présben. Az alábbi technikai jellemzõket értékeljük: – átlagtömeg és a tömeg egységessége, – a tabletta sûrûsége, – morzsalékonyság kisebb, mint 0,2%, – szétesési idõ 37 °C¹on vízben 1 percnél kevesebb, – törõszilárdság: átlagosan 20–30 N, – egységtömeg: 170 mg. Az ilyen, találmány szerinti tabletták az alábbi tulajdonságokat mutatják: – a morzsalékonyság kisebb, mint 0,2%, – a szétesési idõ 37 °C¹on vízben: 1 percnél kisebb, – a törõszilárdság 20–30 N. Egy fentiekben ismertetett szerinti szájban diszpergálódó domperidon tabletta elõállítási eljárás alkalmazásával olyan tabletták is elõállíthatók, amelyek a kívánt keménységi tulajdonságokkal rendelkeznek.
2. példa: Mekvitazint tartalmazó tabletta 3. példa: Kodeinbázist tartalmazó tabletta 4. példa: Loperamid HCl¹ot tartalmazó tabletta
Mannit Maltodextrin
2. példa
3. példa
4. példa
mekvitazin
kodeinbázis
loperamid HCl
10 mg
18,83 mg
2 mg
110,2 mg 5,0 mg
4
101,32 mg 4,4 mg
118,2 mg 6,4 mg
1
HU 006 488 T2
2
Táblázat (folytatás) 2. példa
3. példa
4. példa
mekvitazin
kodeinbázis
loperamid HCl
10 mg
18,83 mg
2 mg
Kroszkarmellóz-nátrium
12,mg
12,mg
12,mg
Mikrokristályos cellulóz
18,4 mg
21,mg
17,mg
Mentaaroma
4,5 mg
4,5 mg
4,5 mg
Aceszulfám-kálium
3,mg
3,mg
3,mg
Ammónium-glicirrizát
0,5 mg
0,5 mg
0,5 mg
Növényi magnézium-sztearát
1,4 mg
1,4 mg
1,4 mg
Tisztított víz
Q.S.
Q.S.
Q.S.
Átlagos keménység (N)
23,N
30,N
34,N
Átlagos szétesési idõ (sec)
20,sec
30,sec
40,s
Morzsalékonyság (%) 100 fordulat
0,14%
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Szájban diszpergálódó tabletta, amely tartalmazza a következõket tömegben kifejezve: – legfeljebb 15% kis dózisú terápiás hatóanyag; – 55%–70% mennyiségben 30 mm és 300 mm közötti részecskeméretû mannit; – legalább 2% maltodextrin; – 3,5%–8% kroszkarmellóz-nátrium; – 10%–20% mikrokristályos cellulóz; – 0,5%–1,5% magnézium-sztearát; és – 1%–5% mennyiségben aromaanyag(ok) vagy édesítõszer(ek). 2. Az 1. igénypont szerinti, szájban diszpergálódó tabletta, ahol a tabletta tartalmazza a következõket tömegben kifejezve: – 0,5%–12% kis dózisú terápiás hatóanyag; – 55%–70% mennyiségben 30 mm és 300 mm közötti részecskeméretû mannit; – legalább 2% maltodextrin; – 3,5%–8% kroszkarmellóz-nátrium; – 10%–20% mikrokristályos cellulóz; – 0,5%–1,5% magnézium-sztearát; és – 1%–5% mennyiségben aromaanyag(ok) vagy édesítõszer(ek). 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, szájban diszpergálódó tabletta, ahol a tabletta tartalmazza a következõket tömegben kifejezve: – 0,5%–12% kis dózisú terápiás hatóanyag domperidon, mekvitazin, kodein bázis és loperamid-hidroklorid közül választva; – 55%–70% mennyiségben 30 mm és 300 mm közötti részecskeméretû mannit; – legalább 2% maltodextrin; – 3,5%–8% kroszkarmellóz-nátrium; – 10%–20% mikrokristályos cellulóz; – 0,5%–1,5% magnézium-sztearát; és – 1%–5% mennyiségben aromaanyag(ok) vagy édesítõszer(ek).
25
30
35
40
45
50
55
60 5
0,06%
0,05%
4. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti, szájban diszpergálódó tabletta, ahol a tabletta tartalmazza a következõket tömegben kifejezve: – 0,5%–12% domperidon; – 55%–70% mennyiségben 30 mm és 300 mm közötti részecskeméretû mannit; – legalább 2% maltodextrin; – 3,5%–8% kroszkarmellóz-nátrium; – 10%–20% mikrokristályos cellulóz; – 0,5%–1‚5% magnézium-sztearát; és – 1%–5% mennyiségben aromaanyag(ok) vagy édesítõszer(ek). 5. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti, szájban diszpergálódó tabletta, amely egy domperidont, mannitot, maltodextrint és kroszkarmellóz-nátrium egy elsõ részét tartalmazó belsõ fázis és egy, a kroszkarmellóznátrium második részét, mikrokristályos cellulózt, magnézium-sztearátot, valamint aromaanyagokat és édesítõszereket tartalmazó külsõ fázis kombinációjaként van rendelkezésre bocsátva. 6. Az 5. igénypont szerinti szájban diszpergálódó tabletta, ahol a kroszkarmellóz-nátrium összmennyiségének mintegy fele a tabletta belsõ fázisában van eloszlatva és mintegy fele a külsõ fázisában van eloszlatva. 7. Az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti szájban diszpergálódó tabletta, ahol a maltodextrin legfeljebb 15 dextróz ekvivalens (DE) értékkel rendelkezik. 8. Az 1–7. igénypontok bármelyike szerinti szájban diszpergálódó tabletta, ahol a maltodextrin átlagos részecskemérete mintegy 100 mm. 9. Az 5. vagy 8. igénypont egyike szerinti szájban diszpergálódó tabletta, ahol a tabletta belsõ fázisa 2% vagy annál kisebb maradék nedvességtartalmú száraz szemcsékbõl áll. 10. Az 1–9. igénypontok bármelyike szerinti szájban diszpergálódó tabletta, azzal jellemezve, hogy az alábbi %¹os összetétellel rendelkezik:
1
HU 006 488 T2
– domperidon 6% – mannit 60 65% – maltodextrin 5% – kroszkarmellóz-nátrium 5% – mikrokristályos cellulóz 15% – aceszulfám-kálium 1% – aromaanyag 1% – ammónium-glicirrizát 1% – magnézium-sztearát 1%. 11. Az 1–7. vagy 10. igénypontok bármelyike szerinti szájban diszpergálódó tabletta, ahol a tabletta az alábbi tulajdonságokkal rendelkezik: – morzsalékonyság 0,2%-nál kisebb, – szétesési idõ 37 °C¹on vízben 1 percnél kisebb, – törõszilárdság 20–30 N. 12. Eljárás az 1–11. igénypontok bármelyike szerinti tabletta elõállítására, azzal jellemezve, hogy az alábbi, egymást követõ lépéseket hajtjuk végre: a) a kis dózisú terápiás hatóanyag, a mannit, a maltodextrin, és a kroszkarmellóz-nátrium egy része, elõnyösen mintegy fele szárazon történõ keverése; b) az így kapott keverékhez víz hozzáadása és elegyítés; c) a b) lépésben kapott nedves massza aprítása oszcilláló granulálóberendezésben; d) a c) lépésben kapott szemcsék fluid ágyas szárítása; e) a szemcsék és a külsõ fázis egy részének méret szerinti osztályozása oszcilláló granulálóberendezés alkalmazásával;
5
10
15
20
25
30
2
f) a külsõ fázis segédanyagai egy részének részleges vagy teljes hozzáadása a szárítási és/vagy az osztályozási lépés során; g) az említett összetevõk tablettázása. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, ahol a kroszkarmellóz-nátrium felét a belsõ fázis segédanyagainak szárazon történõ keverése során visszük be és a kroszkarmellóz-nátrium másik felét a külsõ fázis segédanyagainak hozzáadása során visszük be. 14. A 12. vagy 13. igénypont szerinti eljárás, ahol az a) száraz keverést bolygó vagy lapátos keverõben hajtjuk végre. 15. A 12–14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a b) lépés tisztított víz hozzáadásából, majd elegyítésbõl áll. 16. A 12–15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a c) lépést, vagyis az aprítást, oszcilláló granulálóberendezés alkalmazásával egy 8 mm¹es szita alkalmazásával hajtjuk végre. 17. A 12–16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a d) szárítási lépést fluid ágyban hajtjuk végre. 18. A 12–17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a mentaaromát, az aceszulfám-káliumot, az ammónium-glicirrizátot és a magnézium-sztearátot a szemcsékhez a fluid ágyas szárítás d) lépése végén adjuk hozzá. 19. A 12–18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a kroszkarmellóz-nátriumot és a mikrokristályos cellulózt az e) lépés, vagyis egy 1 mm¹es szitával felszerelt oszcilláló granulálóberendezés alkalmazásával végzett osztályozás után adjuk hozzá.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
