!HU000006271T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 006 271
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: PCT/ES2006/070108
(73) Jogosult: Genfarma Laboratorio S. L., 28230 Las Rozas, Madrid (ES)
2006. 07. 18. WO
(72) Feltalálók: Huertas Munoz, Faustino, Genfarma Laboratorio S.L, Edificio Prisma, 28230, Las Rozas (ES); Fernández Plágaro, Raúl Genfarma Laboratorio S. L., Edificio Prisma, 28230, Las Rozas (Madrid) (ES) (54)
HU 006 271 T2
A61K 9/08
(21) Magyar ügyszám: E 07 112327 (22) A bejelentés napja: 2007. 07. 12. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20070112327 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1889607 A1 2008. 02. 20. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1889607 B1 2009. 06. 03.
A61K 31/165 A61K 47/20 A61K 47/26 A61K 9/00
(2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01)
(74) Képviselõ: Kerény Judit, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Injektálható, folyékony paracetamolkészítmény
A leírás terjedelme 8 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 006 271 T2
A találmány területe A jelen találmány tárgya az 1. igénypont tárgyi köre szerinti injektálható, folyékony paracetamolkészítmény. A találmány háttere A paracetamol (n¹acetil-4-amino-fenol) a gyógyászati készítményekben az utolsó négy évtizedben széles körben alkalmazott hatóanyag, Von Mering által 1893-ban bevezetett fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatása miatt. Az emberek továbbá jól tûrik, és nem változtatja meg a sav-bázis egyensúlyt, ezért széles körben alkalmazzák fájdalomcsillapításra felnõtteknél és gyerekeknél, és az idõsebbeknél is. Számos orálisan vagy akár topikálisan adagolandó gyógyászati készítmény ismert. Azonban nehézségekbe ütközik injektálható gyógyászati készítmény, és különösen intravénás perfúzióra alkalmas, használatra kész oldat elõállítása amiatt, hogy a paracetamol kevéssé oldódik vízben, és oldatai vizes közegben instabilak oxigén és/vagy fény jelenlétében, és sokféle, jól ismert lebomlási pályán keresztül lebomlanak, melyek leírása megtalálható például a következõ cikkben: „Stability of aqueous solutions of N¹acetil-p-aminophenol”, K. T. Koshy és J. L. Lach, J. Pharmaceutical Sciences, 50. kötet (2), (1961. február), 113–118.0. Ez a vizes kö-
Vizes közegben stabil paracetamol oldatok elõállítására többféle együttes módszer lehetséges. 1) Optimális pH létrehozása, melynek során megelõzhetõ vagy minimalizálható a 4¹amino-fenol képzõdése, ahogy azt leírta K. Thomas Koshy és Jon L. Lach az elõbb megadott irodalomban: „Stability of aqueous solutions of N¹acetyl-p-aminophenol”, J. of Phar. Sci., 50. kötet, 2. szám (1961), 113–118, ahol a paracetamol acetátcsoportjának hidrolízisét pH=4,5 és pH=6,0 között minimalizálják. 2) Az oxigén jelenlétének megakadályozása oldatban. Ezt a mûveletet a 2 201 316 sz. spanyol szabadalmi leírásban írják le, amely az EP 858 329 B1 európai szabadalom spanyolországi érvényesített változata, szabadalmas: Pharmatop SCR. Ebben a dokumentumban szerepel egy eljárás, melynek során a paracetamol oxidációját úgy akadályozzák meg, hogy eltávolítják a reakciót aktiváló fõ elemet, az oxigént, miközben nitrogént buborékoltatnak az oldaton keresztül. Miközben az oldatot teljesen hermetikusan lezárt palackban tartják, biztosítva van a paracetamol stabilizálása az oldatban elég hosszú idõre, miközben a
5
10
15
20
25
2
zegben mutatott instabilitás megmutatkozik a bomlástermékek megjelenésében, az oldat elszínezõdését okozva. Az oldat elszínezõdését okozó különbözõ anyagokhoz tartoznak a benzokinoiminek, melyek embernél hepatotoxikusak. Azonban, ha a gyógyászati oldatokban, különösen az injektálható készítményekben, melyeknek teljesen átlátszóknak kell lenniük, szín jelenik meg, az komoly problémát jelent, mert a szín jelenléte a készítményben levõ nemkívánatos vegyületek jelenlétét jelzi, és ezért az injektálható termék visszautasításához vezet felhasználás nélkül. A paracetamol lebomlásának egyik oka olyan kémiai oxidációs reakciókon alapul, amelyeknél az oldatban jelen levõ oxigén ennek a lebomlásnak a fõ prekurzora. A lebomlás másodlagos oka lehet a paraaminofenolt generáló aminocsoport dezacetilezése, amely gyorsan lebomlik, miközben parabenzokinon-imint képez. Ez a dezacetilezés mind savas pH¹nál (sokkal gyorsabban), mind lúgos pH¹nál elõfordul, ahogy jelen van a fenolátforma. In vivo a paracetamol nagy része ezen fenolátforma-származékok képzõdésén keresztül metabolizálódik, fõleg a glukonált és szulfonált származékon keresztül:
szennyezõdés minimális, és az oldatban semmilyen 40 szín nem jelenik meg. Az SCR Pharmatop termék jellemzõibõl lehet következtetni arra, hogy megfelelõ üvegekben kell tartani, megelõzve ezáltal azt, hogy az oldatba oxigén kerüljön, és ezért ezeket az oldatokat nem lehet oxigén-permeábilis palackokban, például 45 mûanyag anyagokban tárolni. A két elõzõ tényezõ együttes hatása lehetõvé teszi stabil paracetamololdat elõállítását, melyben hosszú ideig nem történik elszínezõdés. Nguyen-Xuan WO2004/071502 A1 sz. nemzetközi 50 közzétételi iratában leír egy paracetamolkészítményt, amely egy pKa 4,5 és 6,5 közötti pufferanyagot és egy izotóniás szert és egy paracetamoldimert tartalmaz. Az oldatban levõ paracetamol stabilitását az (I) képletû paracetamoldimer jelenlétének tudják be, amely in situ ke55 letkezik, ha az oldatot 100–130 °C¹on legalább 5 percig kezelik. Ebben a készítményben nincs szükség az oxigén eltávolítására, és néhány mûanyag anyagban tárolható. Azonban a következõ hátrányok jelentkeznek: 1. Minthogy nem tartalmaz a paracetamol oxidáció60 ját megakadályozó tényezõket, idõvel polimerizációs 2
1
HU 006 271 T2
szennyezõdések, pl. az említett dimer, keletkeznek, ami az oldat elszínezõdéséhez vezet, és így olyan terméket kapunk, amely nem biztonságos felhasználású, mivel a felhasználás idejében nem lehet tudni, hogy a szín paracetamolpolimerek vagy benzokinon-iminek vagy ismeretlen eredetû anyagok képzõdésébõl származik. 2. Az ilyen oldatok stabilitása csökken, ha mûanyagban, pl. PVC-ben tároljuk, melynek összetétele nem tartalmaz antioxidánsokat. Más szóval, olyan mûanyagokban kell tárolni, mint például a polipropilén, poliolefinek, polietilén, polietilén-vinil-acetát, melyek antioxidánsokat tartalmaznak, és megakadályozzák vagy megnehezítik az oxigén bejutását az oldatba. Ezek az anyagok rendszerint a következõ antioxidánsok közül egyet vagy többet tartalmaznak: 1. butil-hidroxi-toluol; 2. pentaeritritil-tetrakisz(3,5-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-propionát; 3. 1,3,5-trisz(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzil)-striazin-2,4,6(1H,3H,5H)-trion; 4. oktadecil-3-(3¹3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)propionát; 5. etilén-bisz[3,3-bisz[3¹(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-butanoát]; 6. dioktadecil-diszulfid; 7. 2,2’,2’,6,6’,6’’-hexa-terc-butil-4,4’,4’’-[(2,4,6trimetil-1,3,5-benzoltriil)-trisz-metilén]-trifenol; 8. 2,2’-bisz(oktadecil-oxi)-5,5’-spirobi[1,3,2]-dioxafoszfinán]; 9. didodecil-3,3’-tiodipropionát; 10. dioktadecil-3,3’-tiodipropionát; 11. trisz(2,4-di-terc-butil-fenil)-foszfát; 12. 5 különbözõ, a fenil-foszfinit-csoportot tartalmazó anyag; 13. butil-hidroxi-anizol. A FR–A1–2 751 875 sz. szabadalmi bejelentésben vizes paracetamololdatokat írnak le perfúzióban történõ felhasználásra 5 és 7 pH között. A pH¹értéket egy savat és alkálifém-acetátokat vagy ¹foszfátokat tartalmazó pufferrendszerrel tartják fenn. Tartalmaz továbbá stabilizálóanyagokat, pl. kénessavcsoport-származékokat, pl. formaldehid-szulfoxilátot. Az FR–A1–2 809 619 sz. szabadalmi bejelentésben perfúzióban alkalmazható vizes paracetamololdatokat írnak le, ahol a pH 5 és 6 között, elõnyösen 5,5 értéken van. A pH¹értékét citromsav/trinátrium-citrát elegy tartalmú pufferrendszerrel tartják fenn. Tartalmaz továbbá stabilizálóanyagokat, pl. szulfitot vagy ennek származékait 0,00001–0,1 tömeg% koncentrációban. A 6 028 222 sz. USA szabadalmi bejelentésben perfúzióban felhasználható vizes paracetamololdatot írnak le, amely stabilizálóanyagokat, pl. poliol-glükózt vagy mannitot tartalmaz. Ebben a dokumentumban azonban nem említik meg a glükózkoncentráció tartományát. A jelen találmánnyal megoldandó probléma tehát olyan alternatív, stabil, injektálható paracetamololdat elõállítása, amellyel meg lehet elõzni, hogy az oldat színe idõvel nemkívánatosan elszínezõdjön.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
A probléma megoldása azon alapul, hogy a szerzõk azonosították, hogy ha a paraacetil-amino-fenolát formával reagálni képes anyagok egy intermedier kémiai anyagot képeznek mind a dezacetilezõdéssel és oxidációval történõ bomlás során, lényegesen csökkenthetõk ezek a paracetamollebomlási pályák, és igen stabil, injektálható, minimális szennyezõdést tartalmazó paracetamololdat állítható elõ. Ennek az az oka, hogy intermedier termékek, pl. a fenolát formájú glukonált vagy szulfonált származékok képzõdése, bár a termékek instabilak az oldatban, mégis jelentõsen csökkenti a paracetamol lebomlását. A szulfát¹, glukonát- vagy furfurálionok a bomlás által generált melléktermékekként találhatók az oldatban. Ezért a találmány szerinti, perfúzióval alkalmazható vizes paracetamololdatok tartalmaznak egy anyagot, amely fenolátokkal képes reagálni, és átalakítja ezeket ezeknek az oxigénszármazékaivá vagy koordinációs vegyületekké. A találmány egyik elõnyös változata szerint az ilyen szerek lehetnek redukálócukrok, pl. glukóz, galaktóz, fruktóz; vagy ezen cukrok savas formái vagy sói, pl. glukonát, glukuronát, glukoheptanoát, galaktát; valamint +6¹nál kisebb oxidációs fokú ként tartalmazó kémiai anyagok, nátrium-formaldehid-szulfoxilát, szulfitok vagy tiokarbamid, vagy ezen anyagok bármilyen kombinációja. Ezekbõl a készítményekbõl egy oldatot kapunk, melynek kevesebb a szennyezõdéstartalma, és hosszabb idõn keresztül sem színezõdik el az oldat, antioxidánsmentes mûanyagokban is tárolható. Az irodalomban találhatunk antioxidánsokat tartalmazó vizes paracetamol készítményeket perfúzió céljára. Nem ismeretes azonban olyan dokumentum, amelyben tanulmányoznák a különbözõ anyagok eltérõ antioxidáns hatását a vizes oldatban levõ fenolát reakcióképességén keresztül, vagy annak lehetséges gyakorlati következményeit. Jelen találmány feltalálói most azt találták, hogy a paracetamol hidrolízis/oxidáció folyamatában ennek az intermedier terméknek a hatása lehetõvé teszi, hogy ugyanolyan pH¹körülmények között a paracetamol eltérõ védettségi fokot biztosítson oxidáció ellen úgy, hogy lehetõvé váljon a fent említett elõnyökkel rendelkezõ oldat elõállítása oly módon, hogy megfelelõ módon kiválasztjuk az antioxidánst, vagy az olyan anyagot, amely reagálni képes az intermedier fenolátformával. Igen fontos tényezõ, amelyet figyelembe kell venni, az az, hogy egyensúlyt kell elérni az oldat színe és a paracetamol lebomlásából származó szennyezõdések között, valamint a stabilizálóanyagként használatos anyagok bomlásából származó szennyezõdések között: Bár az irodalomban leírtak glukózt, fruktózt vagy glukonátot, mint izotóniás szert tartalmazó, perfúziós, vizes paracetamololdatokat, szükséges azonban az oldat izotonicitásának biztosítása végett 5 tömeg%/térfogat% nagyságrendû mennyiségeket alkalmazni, és ilyen mennyiségekkel a termelés után néhány hónappal színezett oldatot kapunk, és ezért ezek az elszínezõdött oldatok nem volnának a találmány szerint alkalmasak. Szükséges tehát megfelelõ mennyiséget alkalmazni minden stabilizált vegyületre úgy, hogy a szóban forgó vegyület stabilizálóhatását mutassa anélkül, hogy idõvel lényeges elszínezõdés alakuljon ki. A találmány szerinti
1
HU 006 271 T2
paracetamol oldatokban ezt úgy érjük el, hogy legalább egy paracetamol stabilizálóanyagot adunk oldatban hozzá, melyet glukózból, fruktózból vagy glukonátból választunk ki 0,4 tömeg/térfogat%–3,3 tömeg/térfogat% koncentrációban, továbbá választhatunk nátrium-formaldehid-szulfoxilátot, nátrium-szulfitot vagy nátrium-ditionitot 0,0008–0,02 tömeg/térfogat% koncentrációban. Az említett stabilizálóanyagok hozzáadása nem azt a célt szolgálja, hogy a találmány szerinti oldatok izotonicitását biztosítsa, továbbá erre a célra nem is volna elegendõ. Ellenkezõleg, az adagolásukkal a leírt mûszaki hatást kívánjuk elérni, azaz a paracetamololdatot kívánjuk stabilizálni, és ezáltal késleltetni az oldat elszínezõdését az idõk során. Ez nem nyilvánvaló hatás, és az irodalom alapján nem volt várható. Végül figyelembe kell venni azt a tényezõt, hogy a paracetamol vizes közegben 12 mg/ml nagyságrendben oldódik 20 °C¹on, és 8 mg/ml nagyságrendben 4 °C¹on, tehát az eljárás vagy az oldat összetétele meg kell, hogy elõzze a paracetamol kristályosodását. Ezt a hatást úgy oldjuk meg, hogy az oldatot 0,45 mikron vagy ennél kisebb pórusméreten keresztül szûrjük, vagy a BIOREN S.A. cég WO03033026 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésében leírt szolubilizálószert adagoljuk. Az említett irodalomban vizes paracetamololdatot írnak le, amelyet úgy állítanak elõ, hogy paracetamolt és propilénglikolt citrátközegben összekevernek 4,5 és 6,5 pH¹érték között, és az oldatot 70–130 °C¹on melegítik. Példák A paracetamololdat stabilitását biztosító, antioxidáns hatással rendelkezõ különbözõ anyagok védõhatásának vizsgálatára eltérõ összetételû oldatokat állítottunk elõ, mindegyikben oxigén van jelen, az oldószer elõzetes oxigénmentesítése nélkül, és a tárolás üveg és PVC [poli(vinil-klorid)] anyagokban történt, hogy késõbb nedves hõsterilizálásnak legyenek kitéve, ami a jelenleg használatos módszerek közül a legbiztonságosabb injektálható oldatok számára.
5
10
15
20
25
30
35
40 1) Üvegtartályokban tárolt oldatok Bebizonyosodott, hogy a legstabilabb pH¹tartomány 0,1 tömeg/térfogat%¹os paracetamololdatoknál
2
4,5 és 6,0 között van, és ezt a pH¹tartományt alkalmaztuk az elvégzett kísérletekben, a pKa-érték a pufferanyagoknál, amely ehhez a pH¹tartományhoz a legközelebb esik, legelõnyösebb, mert lehetõvé teszi, hogy állandó, optimális pH¹értéket tartsunk fel. Használhatunk citrát, malát, acetát, laktát, glukonát alapú puffereket, valamint olyanokat, amelyek szinergetikus antioxidáns hatást mutatnak, pl. a citromsavat és almasavat tartalmazó pufferek a legelõnyösebbek. A következõ kísérleteket végeztük az oldat stabilitásának kiértékelésére: – vizuális megjelenés, – abszorbanciamérés 320 nm¹nél és 500 nm¹nél 10 mm vastag kvarccellákban, – szennyezõdéstartalom mérése a European Pharmacopoeia 5. kiadása alapján kromatográfiás körülményeken alapuló folyadékkromatográfiás módszerrel, összevetve a külsõ paracetamol standard viszonylagos területét egy ismert koncentrációval. A kapott oldatok nedves hõsterilizálását követõen 100 °C¹on hõkezelés következik üvegpalackokban levõ oldatokra, és 70 °C¹on mûanyagban tárolt oldatokra. Szobahõmérsékleten 25 °C¹on tárolva az oldat stabilitását úgy határozhatjuk meg elõre, hogy különbözõ idõpontokban végzett hõkezelésnek kitett oldatok jellemzõit figyeljük meg, mert ahogy azt K. Thomas Koshy kimutatta, a bomlási kinetika a hõmérséklet/idõ függvényében követi az Arrhenius törvényt. A három vizsgált jellemzõ, azaz a vizuális megjelenés, a különbözõ hullámhosszoknál mutatott abszorbancia és a szennyezõdéstartalom egymással összefügg. A 350 nm¹nél mért (sárga) abszorbanciát paraamino-fenol, polimerizációs termékek és a paracetamol és a benzokinon-iminek szintézisével kapcsolatos szennyezõdések okozzák; az 500 nm abszorbanciát (rózsaszínes-barnás) a benzokinon-iminek és ezek polimerizációja idézi elõ. Az 1. táblázat a maximális értékeket mutatja a legnagyobb értékû kromatográfiás csúcs területének megfelelõ szennyezõdésre, ezt a paracetamolra vonatkoztatva %¹osan fejezzük ki. Az össz-szennyezõdés az összes szennyezõdési érték százalékaként jelenik meg.
1. táblázat Nátrium-acetát és/vagy ¹citrát – nátrium-klorid antioxidáns; minták üvegben Teszt
A1
B1
C1
D1
E1
F1
G1
H1
I2
G2
Antioxidáns
nátriumaszkorbát
fruktóz
tiokarbamid
nátriumditionit
kurkumin
nátriumnitrit
0,001 tömeg/térfogat% nátriumformaldehid-szulfoxilát
nem tartalmaz
0,5% glukóz
0,02 tömeg/térfogat% nátriumformaldehid-szulfoxilát
4
HU 006 271 T2
1. táblázat (folytatás) Autoklávban 120 °C¹on 25 perc alatt végzett nedves sterilizálás után Szín
lényegé- színtelen színtelen színtelen színtelen narancs- színtelen színtelen színtelen színtelen ben színsárgás telen barna
Abszorbancia 350 nm (AU)
0,156
0,034
0,013
0,009
0,010
0,671
0,002
0,000
0,010
0,010
Abszorbancia 500 nm (AU)
0,005
0,002
0,003
0,000
0,002
0,103
0,000
0,000
0,003
0,001
%¹os szennyezõdés, individuális maximális érték
0,26
0,04
0,08
0,006
0,15
5,8
0,05
0,12
0,02
0,02
Összes szennyezõdés %
0,42
0,08
0,21
0,03
0,24
8,30
0,10
0,18
0,05
0,05
Abszorbancia 350 nm (AU)
0,261
0,367
0,162
0,072
0,194
1,896
0,119
0,148
0,010
0,027
Abszorbancia 500 nm (AU)
0,016
0,041
0,040
0,016
0,047
0,379
0,022
0,038
0,003
0,004
%¹os szennyezõdés, individuális maximális érték
–
0,087
0,29
0,1
0,89
–
0,58
0,73
0,04%
0,03%
Összes szennyezõdés %
–
0,29
0,60
0,22
1,26
–
0,86
1,05
0,08
0,08
sárgásbarna
barna
enyhén barna
lényegében színtelen
enyhén barna
élénk barna
enyhén barna
barna
enyhén barna
lényegében színtelen
Abszorbancia 350 nm (AU)
0,420
0,566
0,249
0,096
0,291
–
0,156
0,219
0,134
0,032
Abszorbancia 500 nm (AU)
0,039
0,074
0,056
0,028
0,078
–
0,040
0,060
0,044
0,005
%¹os szennyezõdés, individuális maximális érték
–
0,09
0,32
0,20
1,0
–
0,69
0,81
0,05
0,05
Összes szennyezõdés %
–
0,36
0,69
0,34
1,42
–
0.97
1,13
0,11
0,11
Szennyezõdések
16 óra 100 °C¹on Szín
Szennyezõdések 16 óra 100 °C¹on
24 óra 100 °C¹on Szín
Szennyezõdések
5
1
HU 006 271 T2
Megfigyelhetjük, hogy nem minden antioxidáns stabilizálja ugyanúgy az oldatot. Sterilizálás után vizuálisan sem az aszkorbátok, sem a nitritek nem védik meg a paracetamolt. Az antioxidánsmentes oldat fenntartja a színtelenség látszatát; azonban az antioxidánsmentes oldat esetében kapjuk a színtelen oldatok közül a legnagyobb szennyezõdési értékeket. Ezen anyagok hatása antioxidánsként önmagában tehát nyilvánvalóan nem elegendõ ahhoz, hogy az oldatot stabilizálja. 100 °C¹on végzett kezeléssel 16 óra után megfigyelhetjük, hogy a ditionitot, glukózt vagy nátrium-formaldehid-szulfoxilátot tartalmazó oldatnál jelentkezik a kisebb elszínezõdés, 350 nm abszorbanciánál 0,100 abszorbanciaegységnél kisebb értékeket ka-
2
punk, és 500 nm¹nél pedig 0,020 abszorbanciaegységnél kevesebbet. 24 óra múlva 100 °C¹on megfigyelhetõ, hogy a vizes közegben oxigént és 0,02 tömeg/térfogat% kon5 centrációban nátrium-szulfoxilátot tartalmazó készítmény megfelel a Perfalgan® kereskedelemben kapható készítmény stabilitásának (az SCR Pharmatop szabadalomban leírt eljárással kaptuk), amely készítmény eredeti üvegpalackban 24 órán át 100 °C¹on tartva 10 színtelen marad lényegében nulla abszorbanciával 350 nm és 500 nm értéken. 2) Mûanyagban tárolt oldatok Ugyanilyen következtetésekre juthatunk, ha a para15 cetamololdatot mûanyagban tartva figyeljük meg:
2. táblázat Nátrium-acetát és/vagy ¹citrát – nátrium-klorid – antioxidáns; minták poli(vinil-klorid)-ban (PVC) Teszt
T1
T2
T3
nem tartalmaz
0,5% glukóz
0,015 tömeg/térfogat% nátrium-formaldehidszulfoxilát
színtelen
színtelen
színtelen
Abszorbancia 350 nm (AU)
0,009
0,010
0,008
Abszorbancia 500 nm (AU)
0,003
0,003
0,001
%¹os szennyezõdés, individuális maximális érték
0,18
0,02
0,02
Összes szennyezõdés %
0,27
0,05
0,06
lényegében színtelen
lényegében színtelen
Abszorbancia 350 nm (AU)
0,063
0,046
adatok nem hozzáférhetõk
Abszorbancia 500 nm (AU)
0,016
0,011
%¹os szennyezõdés, individuális maximális érték
0,42
0,06
Összes szennyezõdés %
0,58
0,09
Színezõdés
barna
lényegében színtelen
színtelen
Abszorbancia 350 nm (AU)
0,148
0,082
0,029
Abszorbancia 500 nm (AU)
0,036
0,016
0,000
%¹os szennyezõdés, individuális maximális érték
0,56
0,08
0,05
Összes szennyezõdés %
0,74
0,13
0,13
Antioxidáns
120 °C¹on 25 perc alatt autoklávban végzett nedves sterilizálás után Színezõdés
Szennyezõdések
48 óra 70 °C¹on Színezõdés
Szennyezõdések
89 óra 70 °C¹on
Szennyezõdések 89 óra 70 °C¹on
Mind az elszínezõdés, mind a szennyezõdéstartalom lényegesen alacsonyabb az oxigént tartalmazó paracetamololdatokban, ha megfelelõ antioxidánst használunk. A megfelelõ antioxidánsok hatása nem annak a követ-
kezménye, hogy antioxidáns hatást mutatnak, hanem semlegesítik a paraacetamino-fenolát-pályán keresztül a paracetamol lebomlását, mely, bár a savas közegben je60 lenléte minimális, reakcióképessége lényegesen jobb. 6
1
HU 006 271 T2
A vizsgált készítmények stabilitása lényegesen jobb, mint a Perfalgan®¹é, ha mûanyagban tároljuk. A PVC-ben levõ Perfalgan® oldata intenzíven szürkésbarna színû 67 órás, 70 °C¹on történõ tárolás után, 0,267 AU abszorbancia mellett 350 nm¹nél, és 0,38 AU abszorbancia mellett 500 nm¹nél.
2
3) Különbözõ típusú anyagokban tárolt anyagok összevetése A következõ példában adjuk meg a különbözõ mûanyagokban (poliolefinek és PVC), elõnyösen poli(vinilklorid)-ban történõ tárolásnak megfelelõ színezõdési hatást ugyanannál a kémiai összetételnél.
5
3. táblázat Paracetamololdat
Szín/abszorbancia 350 nm¹nél 3,3% glukóz, citrát-acetát-puffer
Oldat tárolása
poliolefinben
almasav-glukonát
PVC-ben
PVC-ben
színtelen
színtelen
színtelen
0,016
0,026
0,017
lényegében színtelen
enyhe színezõdés
0,074
0,098
Autoklávban 120 °C¹on 25 percig végzett nedves sterilizálás után Szín Abszorbancia 350 nm (AU) 134 órán át tartó, 65 °C¹on végzett kezelés után Szín Abszorbancia 350 nm (AU)
Az antioxidáns koncentrációjának fontos szerepe van az oldat stabilizálásában, mert az ilyen antioxidáns lebomlása viszont az oldat elszínezõdését elõidézõ szennyezõdéseket generál. Cukrok esetében más furfurálok és glukonált származékok képzõdhetnek, ként tartalmazó redukálóanyagok esetében paracetamol szulfonált származékai termelõdhetnek, melyek szintén az oldat elszínezõdését okozhatják, vagy ugyanilyen hatású lehet a szulfátok szervetlen formája. Az oldat stabilizálóanyagának típusától függõen változik optimális koncentrációja: a találmány egy elõnyös változata szerint a készítmények legalább egy, oldatban levõ paracetamolstabilizáló anyagot tartalmaznak, amely 0,4–3,3 tömeg/térfogat% glukóz; egy elõnyösebb találmány szerinti változat esetében a készítmény 0,5–3,0 tömeg/térfogat% koncentrációban tartalmaz glukózt; és a legelõnyösebb találmány szerinti változatnál a készítmény 1,0–3,0% koncentrációban tartalmaz glukózt. Ha a paracetamololdatot stabilizáló anyagként nátrium-formaldehid-szulfoxilátot használunk, akkor a találmány szerinti elõnyös készítmény 0,008–0,02% nátriumformaldehid-szulfoxilátot, és egy még elõnyösebb találmány szerinti változatnál a készítmény 0,001–0,02% nátrium-formaldehid-szulfoxilátot tartalmaz. Azt is megfigyeljük, hogy a glukóz savas formájának alkalmazásával megelõzhetõ az elszínezõdés, ha az oldatot oxigén jelenlétében állítjuk elõ.
0,036
Végeredményben megállapítható, hogy elõállítha25 tunk stabil paracetamololdatot oly módon, hogy olyan antioxidáns anyagokat iktatunk az oldatba, melyek képesek paraamino-fenolátokkal reagálni, és így az O¹származékait vagy koordinációs vegyületeit eredményezni, ezek elõnyösen lehetnek redukáló cukrok, pl. 30 glukóz, galaktóz, fruktóz; a cukrok savas formái vagy ezek sói, pl. laktobionát, glukonát, glukuronát, glukoheptanoát, galaktát, laktobionát vagy laktonok, pl. glukonolakton; +6¹nál kisebb oxidációs fokon ként tartalmazó vegyületek, nátrium-formaldehid-szulfoxilát, szul35 fitok vagy tiokarbamid, és ezeket a vegyületeket elõállíthatjuk paracetamol-fenolát formájú származékokként is. 0,1%-nál kisebb szennyezõdéstartalmú, injektálható paracetamololdatokat állíthatunk így elõ. A találmány szerinti oldatok további elõnye, hogy tárolhatók üveg40 palackban, vagy bármilyen egyéb típusú mûanyagban, pl. PVC-palackban, és hõvel vagy szûréssel sterilizálhatók. Az oldatban jelen levõ paracetamol mennyisége szintén fontos tényezõ, mert a paracetamoltartalom45 hoz viszonyított szennyezõdéstartalom állandó, független a paracetamol koncentrációjától, azonban az elszínezõdés intenzitása arányosan nõ az ugyanilyen szennyezõdéstartalmú anyag koncentrációjával (lásd 4. táblázat). 50
4. táblázat Oldat paraméterei 125 °C¹on 25 perces kezelés után Paracetamol tömeg/térfogat%
Glukóz tömeg/térfogat%
Paracetamolhoz viszonyított összes %¹os szennyezõdés
Abszorbancia 350 nm
0,5%
3,0
0,04
0,007
1,0%
3,0
0,04
0,017
1,5%
3,0
0,04
0,030
7
1
HU 006 271 T2
A 0,15%¹os maximális tesztelt koncentrációnál az oldat 2–8 °C¹os hûtési körülmények között stabil, kristályosodást nem figyeltünk meg. Csökkenõ paracetamololdat-koncentráció mellett alacsonyabb elszínezõdési értékeket kaptunk.
5
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Perfúzióhoz használatos vizes paracetamololdat, melynek pH¹ja 4¹5 és 6,0 között van, azzal jellemezve, hogy paracetamololdatot stabilizáló anyagot tartalmaz, amely 0,4 tömeg/térfogat%–3,3 tömeg/térfogat% koncentrációjú glukózból áll. 2. Az 1. igénypont szerinti vizes paracetamololdat perfúziós célra, azzal jellemezve, hogy a glukóz 0,5 tömeg/térfogat% és 3,0 tömeg/térfogat% közötti koncentrációban van jelen. 3. Az 1–2. igénypontok bármelyike szerinti vizes paracetamololdat perfúziós célra, azzal jellemezve, hogy a glukóz 1,0–3,0 tömeg/térfogat% közötti koncentrációban van jelen. 4. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti vizes paracetamololdat, azzal jellemezve, hogy a pH¹értéke 4,7 és 5,5 között van, és az oldatot a következõ összetételû
10
15
20
25
2
pufferkészítménnyel pufferezzük: legalább egy savforma és ionizált forma a következõk közül: citromsav, almasav, borostyánkõsav, ecetsav, szorbinsav, foszforsav, fumársav, tejsav, glukonsav és borkõsav vagy ezek elegye. 5. A 4. igénypont szerinti vizes paracetamololdat perfúziós célra, azzal jellemezve, hogy a puffer nátrium-citrát-acetát. 6. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti vizes paracetamololdat perfúziós célra, azzal jellemezve, hogy tartalmaz még kelátképzõ szert. 7. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti vizes paracetamololdat perfúziós célra, azzal jellemezve, hogy tartalmaz még szacharinsavszármazékokat vagy szulfátokat vagy furfurálokat. 8. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti vizes paracetamololdat perfúziós célra, azzal jellemezve, hogy hõvel vagy szûréssel sterilizálható. 9. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti vizes paracetamololdat perfúziós célra, azzal jellemezve, hogy a paracetamol koncentrációja 0,25 és 1,5 tömeg/térfogat% között van. 10. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti vizes paracetamololdat perfúziós célra, azzal jellemezve, hogy a paracetamol koncentrációja 0,5 és 1,5 tömeg/térfogat% között van.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
