!HU000005763T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 005 763
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 708243 (22) A bejelentés napja: 2006. 02. 14. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20060708243 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1853601 A1 2006. 08. 17. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1853601 B1 2009. 02. 11.
(30) Elsõbbségi adatok: 05101086 2005. 02. 14.
EP
(72) Feltalálók: PLATE, Ralf, N. V. Organon, NL-5340 BH Oss (NL); ZAMAN, Guido Jenny Rudolf, N. V. Organon, NL-5340 BH Oss (NL); HERMKENS, Pedro Harold Han, N. V. Organon, NL-5340 BH Oss (NL); JANS, Christiaan Gerardus Johannes Maria, N. V. Organon, NL-5340 BH Oss (NL); BUIJSMAN, Rogier Christian, N. V. Organon, NL-5340 BH Oss (NL); DE MAN, Adrianus, Petrus, Antonius, N. V. Organon, NL-5340 BH Oss (NL); (54)
(51) Int. Cl.:
C07D 471/04
(2006.01) A61K 31/551 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 06084917 PCT/EP 06/050906
CONTI, Paolo Giovanni Martino, N. V. Organon, NL-5340 BH Oss (NL); LUSHER, Scott James, N. V. Organon, NL-5340 BH Oss (NL); DOKTER, Willem Hendrik Abraham, N. V. Organon, NL-5340 BH Oss (NL)
(73) Jogosult: N. V. Organon, 5349 AB Oss (NL) (74) Képviselõ: Molnár Imre, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Nem szteroidvegyületek mint glükokortikoid receptor modulátorok
HU 005 763 T2
(57) Kivonat A jelen találmány glükokortikoid receptort moduláló vegyületekre, valamint ezeknek a gyógyászatban, közelebbrõl a reumatológiában, hematológiában, tüdõgyógyászatban, dermatológiában, gasztroenterológiában, endokrinológiában, neurológiában vagy nefrológiában való alkalmazására vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek
(I)
A leírás terjedelme 20 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 005 763 T2
2
képletében – R1 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; – R2 jelentése –C(O)R15 vagy –S(O)2R15 képletû csoport; – R3 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy –OR16 képletû csoport; – R4 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy –OR16 képletû csoport; – R6 jelentése hidrogénatom vagy –C(H)NOR16 képletû csoport; – R7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy cianocsoport; vagy pedig adott esetben szubsztituált alkil¹, alkenil- vagy alkinilcsoport; vagy pedig –C(H)NOR16, –OR16, –C(O)R16 vagy –C(O)OR16 képletû csoport; – R8 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy ciano- vagy nitrocsoport; vagy továbbá adott esetben szubsztituált alkil¹, alkenil¹, alkinil- vagy alkoxicsoport; vagy továbbá adott esetben szubsztituált (hetero)arilcsoport; vagy továbbá –C(H)NOR 16 , –C(O)NR17, –C(O)R18, –C(O)OR19, –NHC(O)R20, –NHS(O)2R21 vagy –CalkilNOR21 képletû csoport; – R9 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy cianocsoport, vagy pedig adott esetben szubsztituált alkilcsoport; – R10 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; – R11 jelentése hidrogénatom; – R12 jelentése hidrogénatom vagy ciano- vagy alkilcsoport; – R13 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy formil- vagy alkilcsoport;
– R14 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy ciano¹, alkil¹, alkenil¹, –C(O)R21 vagy (hetero)arilcsoport; – R15 jelentése hidrogénatom; vagy továbbá adott esetben szubsztituált alkil¹, alkenil¹, alkinil¹, alkoxi¹, alkenil-oxi- vagy alkinil-oxi-csoport; vagy továbbá adott esetben szubsztituált (hetero)arilcsoport; vagy továbbá amino¹, dialkil-amino¹, tartalmazó alkil-alkoxi-amino¹, alkiltio-alkil- vagy alkoxi-alkil-csoport; – mindegyik R16 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkil¹, alkenil- vagy alkinilcsoport; – R17 jelentése hidrogénatom vagy alkoxi- vagy cikloalkilcsoport; vagy továbbá adott esetben szubsztituált alkilcsoport; vagy továbbá adott esetben szubsztituált (hetero)arilcsoport; – R 18 jelentése hidrogénatom, aminocsoport, –C(O)R21, alkiltio- vagy adott esetben szubsztituált alkilcsoport; – R19 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált alkilcsoport; – R20 jelentése hidrogénatom; vagy továbbá adott esetben szubsztituált alkil- vagy alkenilcsoport; vagy továbbá (3–6 szénatomot tartalmazó)cikloalkil¹, (1–6 szénatomot tartalmazó)alkoxivagy 1–6 szénatomot tartalmazó alkenil-oxi-csoport; vagy továbbá adott esetben szubsztituált (hetero)arilcsoport; és – mindegyik R21 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport.
A jelen találmány glükokortikoid receptort moduláló vegyületekre, valamint ezeknek a gyógyászatban való alkalmazására vonatkozik. Az intracelluláris, azaz sejten belüli receptorok a génfehérjék szabályozásában részt vevõ, szerkezetileg rokon fehérjék egyik osztályát alkotják. Az ebbe az osztályba tartozó receptorok egyik alcsoportját alkotják a szteroid receptorok, beleértve a glükokortikoid receptort (GR), progeszteron receptort (PR), androgénreceptort (AR), ösztrogénreceptort (ER) és a mineralokortikoid receptort (MR). Egy génnek ilyen receptorok vagy faktorok általi szabályozása igényli az intracelluláris receptort és egy megfelelõ ligandumot, amely képes szelektíven kötõdni a receptorhoz olyan módon, hogy befolyásolja a géntranszkripciót. A jelenleg ismert szteroidszerû glükokortikoid receptor modulátorok (glükokortikoidok), például a prednizolon igen hatékony gyulladásgátló ágensek, amelyeket jelenleg használnak olyan megbetegedés kezelésére, mint például a reumás ízületi gyulladás (angolul Rheumatoid Arthritis, rövidítve RA), gyulladásos bélbetegség (angolul: Inflammatory Bowel Disease, rövidítve IBD), bõrtuberkolózis, allergiák, asztma, övsömör és egy transzplantátum kilökõdésének megelõzése [Baxter, J. D.: Advances in Internal Medicine, 45, 317–349
(2000)]. Az említett vegyületek gyulladásgátló hatásait vélhetõen a gyulladáskeltõ közvetítõ anyagok, például adhéziós molekulák, citokinek, chemokinek és enzimek expresszálásának gátlása közvetíti olyan mechanizmus alapján, amely magában foglalja a ligandumhoz kötött GR transzkripciós faktorokkal való kölcsönhatását. Ezt a mechanizmust mint transzrepressziót említik [Karin, M.: Cell, 93, 487–490 (1998)]. A jelenleg használatos szteroidszerû glükokortikoidok alkalmazása metabolikus és egyéb mellékhatásokkal (például cukorbetegséggel, magas vérnyomással, oszteoporózissal és izomsorvadással) jár együtt. E mellékhatások egy részét vélhetõen a ligandumhoz kötött GR és az úgynevezett glükokortikoid reszponziv elemek (angolszász rövidítéssel: GRE¹k) közvetlen kölcsönhatása közvetíti a megcélzott gének dezoxiribonukleinsavjához és a génexpresszió ezt követõ kiváltása útján [Baxter, J. D.: Advances in Internal Medicine, 45; 317–349 (2000); Karin, M.: Cell, 93, 487–490 (1998)]. E mellékhatások egy másik részét vélhetõen más szteroid receptorokkal, így például mineralokortikoid receptorral (MR) vagy progeszteron receptorral (PR) mutatott kölcsönös reaktivitás okozhatja. A nem szteroid glükokortikoidoknak nincs molekuláris szerkezeti hasonlóságuk a szteroidokhoz és ezért
40
45
50
55
60
2
1
HU 005 763 T2
várhatóan fizikokémiai tulajdonságaik, farmakokinetikai (PK) paramétereik és szöveteloszlásuk (például a központi idegrendszer és a periferiális idegrendszer közötti eloszlásuk) különbözik, és még fontosabban a nem szteroid glükokortikoidok egyáltalán nem vagy kevesebb keresztreaktivitást mutatnak más szteroid receptorokhoz, vagy nem vagy csak kismértékben okoznak metabolikus vagy más mellékhatásokat. A jelen találmány olyan nem szteroidvegyületekre vonatkozik, amelyek módosítják a glükokortikoid receptor aktivitást. Közelebbrõl a jelen találmány olyan, a GR kötés vonatkozásában nagy affinitást mutató nem szteroidvegyületekre vonatkozik, amelyek gyulladásgátló hatásokat mutatnak mind in vitro, mind in vivo. A jelen találmány tehát az alábbi (I) általános képletû vegyületekre vagy ezek prodrugjaira, vagy pedig mindezek gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik. Más szavakkal, a jelen találmány nem szteroidvegyületekre vonatkozik, amelyek modulálják a glükokortikoid receptor aktivitást, közelebbrõl olyan nagy affinitású nem szteroidvegyületekre, amelyek agonista, részleges agonista vagy antagonista hatásúak a glükokortikoid receptoron. Így a találmány szerinti vegyületek az (I) általános képletû vegyületek
5
10
15
–
– 20 – – – 25 –
30 –
(I)
35
vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói. Ebben a képletben az R csoportok az alábbi jelentésûek: – R1 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; – R2 jelentése –C(O)R15 vagy –S(O)2R15 képletû csoport; – R3 jelentése hidrogénatom, 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy –OR16 képletû csoport; – R4 jelentése hidrogénatom, 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy –OR16 képletû csoport; – R6 jelentése hidrogénatom vagy –C(H)NOR16 képletû csoport; – R7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy cianocsoport; vagy pedig 1–6 szénatomot tartalmazó alkil¹, 2–6 szénatomot tartalmazó alkenilvagy 2–6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport, ezek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet amino- vagy hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal; vagy pedig –C(H)NOR 16 , –OR 16 , –C(O)R16 vagy –C(O)OR16 képletû csoport; – R8 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy ciano- vagy nitrocsoport; vagy továbbá 1–6 szén-
40
45
50
–
– 55
60 3
2
atomot tartalmazó alkil¹, 2–6 szénatomot tartalmazó alkenil¹, 2–6 szénatomot tartalmazó alkinilvagy 1–6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, és ezek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet amino- vagy hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal; vagy továbbá (hetero)arilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal vagy ciano¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy az alkilrészekben 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoporttal; vagy továbbá –C(H)NOR 16 , –C(O)NR17, –C(O)R18, –C(O)OR19, –NHC(O)R20, –NHS(O)2R21 vagy –C(1–4 szénatomot tartalmazó)alkilNOR21 képletû csoport; R9 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy cianocsoport, vagy pedig halogénatommal adott esetben szubsztituált 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R10 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R11 jelentése hidrogénatom; R12 jelentése hidrogénatom vagy ciano- vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R13 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy formil- vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; R14 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy ciano¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 2–6 szénatomot tartalmazó alkenil¹, –COR21 vagy (hetero)arilcsoport; R 15 jelentése hidrogénatom; vagy továbbá 1–6 szénatomot tartalmazó alkil¹, 2–6 szénatomot tartalmazó alkenil¹, 2–6 szénatomot tartalmazó alkinil¹, 2–6 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, 2–6 szénatomot tartalmazó alkenil-oxi- vagy 2–6 szénatomot tartalmazó alkinil-oxi-csoport, amelyek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több halogénatommal vagy hidroxil¹, ciano- vagy (hetero)arilcsoporttal; vagy továbbá (hetero)arilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkil¹, ciano¹, nitrovagy aminocsoporttal; vagy továbbá amino¹, az alkilrészekben 1–4 szénatomot tartalmazó dialkilamino¹, az alkilrészekben 1–4 szénatomot tartalmazó alkil-alkoxi-amino¹, az alkilrészekben 1–4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-alkil- vagy az alkilrészekben 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxialkil-csoport; mindegyik R16 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–6 szénatomot tartalmazó alkil¹, 2–6 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2–6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport; R17 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 3–6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; vagy továbbá halogénatommal adott esetben szubsztituált 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy továbbá halogénatommal vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxicso-
1
HU 005 763 T2
porttal adott esetben szubsztituált (hetero)arilcsoport; – R 18 jelentése hidrogénatom, aminocsoport, –COR21 vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkiltio-csoport; vagy továbbá halogénatommal vagy hidroxil- vagy cianocsoporttal adott esetben szubsztituált 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; – R19 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és az utóbbi adott esetben szubsztituálva lehet hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal; – R 20 jelentése hidrogénatom; vagy továbbá 1–6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 2–6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal vagy 1–6 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, vagy (hetero)arilcsoporttal, és az utóbbi adott esetben maga is szubsztituálva lehet 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy halogénatommal; vagy továbbá (3–6 szénatomot tartalmazó)cikloalkil¹, (1–6 szénatomot tartalmazó)alkoxi- vagy 1–6 szénatomot tartalmazó alkenil-oxi-csoport; vagy továbbá (hetero)arilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 1–4 szénatomot tartalmazó alkil¹, amino¹, az alkilrészben 1–6 szénatomot tartalmazó monoalkilamino- vagy (hetero)aril-amino-csoporttal; és – mindegyik R21 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Azt találtuk tehát, hogy az (I) képletû vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik elõbb ismertetett csoportja glükokortikoid receptor moduláló aktivitású. Az „1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés alatt a jelen találmány vonatkozásában egyenes vagy elágazó láncú, 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, például a metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, szek-butil¹, terc-butil¹, pentil- és hexilcsoportot értjük. Elõnyösek az 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok. Az „1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés alatt a jelen találmány vonatkozásában egyenes vagy elágazó láncú, 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, így például a metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, szek-butil- és terc-butil-csoportot értjük. Elõnyös a metil- és etilcsoport. A leginkább elõnyös a metilcsoport. A „3–6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport” kifejezés alatt 3–6 szénatomot tartalmazó gyûrûs alkilcsoportokat értünk. A „halogénatom” kifejezés alatt a fluor¹, klór¹, brómvagy jódatomot értjük. A „2–6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, 2–6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportokat, így például az etenil¹, 2¹butenil¹, pentenil- és hexenilcsoportot értjük. Elõnyösek a 2–4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportok. A „2–4 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, 2–4 szénato-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
mot tartalmazó alkenilcsoportokat, így például az etenil- és 2¹butenilcsoportot értjük. A „2–6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, 2–6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoportokat, így például az etinil¹, propinil¹, butinil¹, pentinil- és hexinilcsoportot értjük. Elõnyös a 2–4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport. A „2–4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, 2–4 szénatomot tartalmazó alkinilcsoportokat, így például az etinil- és propinilcsoportot értjük. Az „1–6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport” kifejezés alatt olyan csoportokat értünk, amelyeknél az 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport jelentése a korábban megadott. A „2–6 szénatomot tartalmazó alkenil-oxi-csoport” kifejezés alatt olyan csoportokat értünk, amelyeknél a 2–6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport jelentése az elõzõekben megadott. A „2–6 szénatomot tartalmazó alkinil-oxi-csoport” kifejezés alatt olyan alkinil-oxi-csoportokat értünk, amelyeknél a 2–6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport jelentése az elõzõekben megadott. Az „1–4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport” kifejezés alatt olyan alkoxicsoportokat értünk, amelyeknél az alkilrész jelentése az elõzõekben megadott. Elõnyösek az 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok. Az „alkilrészekben 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport” kifejezés alatt olyan csoportokat értünk, ahol 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport kapcsolódik 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporthoz, és mindkét csoport jelentése az elõzõekben megadott. A „di(1–4 szénatomot tartalmazó)alkil-aminocsoport” kifejezés alatt olyan aminorészt értünk, amelynél legalább egy, adott esetben kettõ hidrogénatom helyett az elõzõekben definiált 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport kapcsolódik az aminocsoporthoz. Az „1–4 szénatomot tartalmazó alkil-tio-csoport” kifejezés alatt olyan csoportot értünk, amelynél az 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport jelentése az elõzõekben megadott. Az „alkilrészekben 1–4 szénatomot tartalmazó alkiltio-alkil-csoport” kifejezés alatt olyan csoportot értünk, amelynél alkil-tio-csoport kapcsolódik egy alkilcsoporthoz, és mindkét csoport jelentése az elõzõekben megadott. Az „arilcsoport” kifejezés alatt 6 tagú aromás gyûrûrendszert értünk. A „heteroarilcsoport” kifejezés alatt 5 vagy 6 tagú, legalább egy heteroatomot, éspedig nitrogén¹, oxigénés kénatomok közül megválasztott heteroatomot 5 tagú gyûrûben és nitrogénatomot 6 tagú gyûrûben tartalmazó aromás gyûrûrendszert értünk, így például a piridil¹, pirimidil¹, tetrazolil- vagy tiadiazolilcsoportot. A „(hetero)arilcsoport” kifejezés alatt a fentiekben definiált aril- vagy heteroarilcsoportot értjük. A „gyógyászatilag elfogadható só” kifejezés alatt olyan sókat értünk, amelyek – az orvosi megítélés sze-
1
HU 005 763 T2
rint – alkalmasak emberek és kisebb méretû állatok szöveteivel való érintkezésre anélkül, hogy nemkívánatos toxicitást, irritációt vagy allergiás választ okoznának, és megfelelnek egy elfogadható elõny/kockázat aránynak. A gyógyászatilag elfogadható sók a szakirodalomból jól ismertek. Elõállíthatók úgy, hogy a találmány szerinti vegyületeket utolsó lépésként elkülönítjük és tisztítjuk, vagy külön lépésben e vegyületek szabad bázisos funkcióját egy megfelelõ ásványi savval, így például sósavval, foszforsavval vagy kénsavval, vagy pedig egy szerves savval, így például aszkorbinsavval, citromsavval, borkõsavval, tejsavval, maleinsavval, malonsavval, fumársavval, glikolsavval, borostyánkõsavval, propionsavval, ecetsavval vagy metánszulfonsavval reagáltatjuk. A savas funkció reagáltatható egy szerves vagy ásványi bázissal, így például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy lítium-hidroxiddal. A találmány szerinti vegyületek legalább kettõ királis szénatomot tartalmaznak és ezért elõállíthatók mint tiszta enantiomerek, vagy mint enantiomerek keverékei, vagy mint diasztereomerek keverékei. A tiszta enantiomerek elõállítására módszerek a szakirodalomból jól ismertek, ilyen például optikailag aktív savakból és a racém keverékbõl elõállított sók kristályosítása, vagy királis oszlopok alkalmazásával végzett kromatografálás. A diasztereomerek szétválasztására egyenes vagy fordított fázisú oszlopokat használhatunk. A találmány olyan (I) képletû vegyületekre is vonatkozik, amelyeknél R7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy –OR16 képletû csoport. A találmány olyan (I) képletû vegyületekre is vonatkozik, amelyeknél R2 jelentése –C(O)R15 képletû csoport. Egy még további aspektusában a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél R7 jelentése hidrogénatom. A találmány olyan (I) képletû vegyületekre is vonatkozik, amelyeknél R10 jelentése metilcsoport. A találmány olyan (I) képletû vegyületekre is vonatkozik, amelyeknél R4 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Egy még további aspektusában a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél R16 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Egy még további aspektusában a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél R14 jelentése 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Egy még további aspektusában a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél R15 jelentése halogénatommal vagy ciano¹, nitro- vagy aminocsoporttal adott esetben szubsztituált 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Egy még további aspektusában a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél R15 jelentése halogénatommal adott esetben szubsztituált 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Egy még további aspektusában a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél R15 jelentése trifluor-metil-csoport vagy 1–4 szénatomot tar-
5
10
15
20
25
30
35
40
2
talmazó alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált (hetero)arilcsoport. Egy még további aspektusában a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél R21 jelentése 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. A találmány olyan (I) képletû vegyületekre is vonatkozik, amelyeknél R8 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy ciano¹, nitro¹, –C(O)R 18 vagy –NHC(O)R20 csoport; vagy továbbá ciano¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, az alkilrészekben 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil- vagy (hetero)arilcsoporttal adott esetben szubsztituált (hetero)arilcsoport. A találmány olyan (I) képletû vegyületekre is vonatkozik, amelyeknél R8 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy ciano¹, nitro¹, –C(O)R 18 vagy –NHC(O)R20 csoport; vagy továbbá ciano¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy az alkilrészekben 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoporttal adott esetben szubsztituált (hetero)arilcsoport. A találmány olyan (I) képletû vegyületekre is vonatkozik, amelyeknél R8 jelentése hidrogénatom vagy ciano¹, piridil- vagy nitrocsoport. A találmány olyan (I) képletû vegyületekre is vonatkozik, amelyeknél R8 jelentése cianocsoport. Egy még további aspektusában a találmány olyan (I) képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél R1, R3, R4, R6, R7, R9, R11, R12, R13 és R14 hidrogénatomot jelentenek. Egy még további aspektusában a találmány olyan vegyületekre vonatkozik, amelyekben az R1 és R2 helyettesítõkben az összes korábban specifikált definíciók kombinálva vannak az (I) képletû vegyületben. A találmány azokban az (I) képletû vegyületekben is rejlik, amelyek nagymértékben specifikusak a glükokortikoid receptor vonatkozásában. A specifikusság meghatározható úgy, hogy a kísérleti vegyületet a késõbbiekben ismertetésre kerülõ módon a glükokortikoid receptor vonatkozásában teszteljük egy másik jól ismert receptorral, így például progeszteron receptorral, androgénreceptorral, mineralokortikoid receptorral vagy ösztrogénreceptorral együtt.
Szintézis A találmány szerinti vegyületek szintetizálására alkalmas reakciólépések sorozatát az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be. A találmány szerinti vegyületek elõállíthatók úgy, 50 hogy elõször 1 képletû 2¹halogén-nitroaril-származékokat – a képletben X jelentése korábban a halogénekre megadott – (N¹alkil)-anilin-származékokkal kondenzálunk. Az említett reakciót jellegzetesen megemelt hõmér55 sékleteken kálium-karbonát jelenlétében, adott esetben egy szerves oldószer használatával hajtjuk végre. Az 1 képletû 2¹halogén-nitroaril-származékok kereskedelmi forgalomban beszerezhetõk vagy egyszerûen elõállíthatók a szakirodalomból jól ismert szintézismód60 szerekkel. Ezt a reakciót Rewcastle, G. W. és munka45
5
1
HU 005 763 T2
társai ismertetik a J. Med. Chem., 30, 843 (1987) szakirodalmi helyen. Alternatív módon ezek a reagáltatások
2
végrehajthatók cézium-karbonát, palládium-acetát és BINAP jelenlétében, analóg terméket adva.
1. reakcióvázlat
1
2
6
5
8
7
A 2 képletû vegyületek ezután redukálhatók, 3 képletû vegyületeket adva. A redukálást jellegzetesen a környezet hõmérsékletén ón(II)-klorid és egy szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre, majd a reakcióelegyet egy hidroxiddal kezeljük. A 3 képletû vegyületek ezután N¹formilezésnek vethetõk alá, 4 képletû vegyületeket adva. Az említett reakciót jellegzetesen visszafolyató hûtõ alkalmazásával forrásban tartott hangyasavban hajtjuk végre, bármiféle szerves oldószer használata nélkül. A 4 képletû vegyületek ezután gyûrûzárásnak vethetõk alá a C gyûrû kialakítása céljából, az 5 képletû triciklusos vegyületeket adva. Ez a reagáltatás jellegzetesen a környezet hõmérsékletén foszfor-pentaklorid jelenlétében, egy szerves oldószer használatával hajtható végre. Alternatív módon ez a reagáltatás végrehajtható polifoszforsav és foszfor(V)-triklorid-oxid jelenlétében szerves oldószer használata nélkül, az elõállítani kívánt vegyületet adva. Az 5 képletû vegyületek ezután reagáltathatók Hetero–Diels–Alder-reakció szerint a piperingyûrû kialakítása és így tetraciklusos vegyületek elõállítása céljából. Az utóbbiak azután in situ 6 képletû tetraciklusos alkoholokká redukálhatók, amelyek fõleg transzkonfigurációban képzõdnek.
35
40
45
50
55
60
6
3
4
9
A Diels–Alder-reakciót jellegzetesen csökkentett hõmérsékleten trimetil-[(1¹metilén-2-propenil)-oxi]-szilán, trimetil-[(1¹metilén-2-butenil)-oxi]-szilán vagy [(3¹metoxi-1-metilén-2-propenil)-oxi]-trimetil-szilán (Danishefsky-féle dién) és itterbium-trifluor-metánszulfonát jelenlétében hajtjuk végre egy szerves oldószer használatával. Az így kapott nyerstermékeket ezután redukáljuk a környezet hõmérsékletén nátriumbór-hidrid jelenlétében, egy szerves oldószer használatával. A 6 képletû vegyületek ezután a Mitsunobu-reakció körülményei között reagáltathatók, 7 képletû azidszármazékokat adva. Ezt a reagáltatást jellegzetesen a környezet hõmérsékletén trifenil-foszfin, diizopropil-azodikarboxilát és difenil-foszforilazid jelenlétében hajtjuk végre, egy szerves oldószer használatával. A 7 képletû vegyületeket ezután redukáljuk, megfelelõ 8 képletû szabad aminszármazékokat kapva. Ezt a reagáltatást jellegzetesen a környezet hõmérsékletén trifenil-foszfin és víz jelenlétében hajtjuk végre, szerves oldószer használatával. Az így kapott vegyületek ezután általánosságban ismert módszerekkel kondenzálhatók karbonsavszármazékokkal (savakkal, sav-kloridokkal vagy észterekkel, 9 képletû amidokat adva termékként.
1
HU 005 763 T2
A 6, 8 és 9 képletû vegyületek kulcsfontosságú köztitermékek az itt ismertetett további vegyületek elõállításában. Ezeknek a kulcsfontosságú köztitermékeknek a funkcionalitása elérhetõ megfelelõ kiindulási anyagok megválasztásával, vagy pedig például halogénezéssel, nitrálással vagy formilezéssel, és ezután további, a szakirodalomból (Buchwald, Suzuki, Stille) jól ismert módosítással, például aromás szubsztitúcióval, amikor a kívánt 9 képletû vegyületeket kapjuk a kívánt ciszsztereokémiával. A jelen találmány szerinti vegyületek legalább kettõ sztereogén szénatommal rendelkeznek és ezért elõállíthatók tiszta enantiomerekként vagy enantiomerek keverékeként, vagy diasztereomerek keverékeként. Általában a találmány szerinti vegyületeket mint enantiomerek elegyét izoláljuk. A diasztereomerek szétválasztására egyenes vagy fordított fázisú oszlopokat hasznosító kromatografálás használható. A tiszta enantiomerek elõállítására ismert módszerek a szakirodalomból jól ismertek, például királis oszlopokat alkalmazó kromatografálással. Biológiai aktivitás A szakirodalomból jól ismertek módszerek a találmány szerinti vegyületek biológiai aktivitásának meghatározására, illetve a receptor kötési tulajdonságok in vitro és in vivo meghatározására. Általában az expresszált receptort a vizsgálni kívánt vegyülettel kezeljük, majd mérjük a kötõdést, stimulálást vagy egy funkcionális válasz gátlását. A kötés mérése céljából az expresszált GR¹t tartalmazó izolált citoszólt használhatjuk. Használhatunk továbbá radioaktív úton vagy fluoreszcens módon jelzett vegyületeket. Referenciavegyületként természetes hormont vagy más, a receptorhoz kötõdõ vegyületeket használhatunk. Alternatív módon végrehajthatunk egy úgynevezett kompetitív megkötési vizsgálatot. Ezek a megkötési vizsgálatok kifejleszthetõk házilag vagy megvásárolhatók mint kereskedelmi forgalomban lévõ kötési tesztek (kitek). A kötési affinitás meghatározására kísérleti módszerek a szakirodalomból jól ismertek. A GR modulátorok szelektálása céljából a vegyületeknek a receptorhoz 10–5 M értéknél kisebb affinitással kell kötõdni. Még elõnyösebben a kötési affinitás kisebb, mint 10–7 M, és a leginkább elõnyösen a kötési affinitás kisebb, mint 10–8 M. Egy funkcionális válasz mérése céljából a glükokortikoid receptor gént, elõnyösen a humán receptort kódoló izolált dezoxiribonukleinsavat expresszáltatjuk egy megfelelõ gazdasejtben, így például humán csontképzõ U20S sejtekben. Rekombináns glükokortikoid receptorexpresszáló sejtvonalak felépítésére módszerek a szakirodalomból jól ismertek. A receptor expresszálása biztosítható a kívánt fehérjét kódoló dezoxiribonukleinsav expresszálása útján. Ma már a szakirodalomból jól ismertek módszerek célirányos mutagenezis, járulékos szekvenciák ligálása, PCR és megfelelõ expressziós rendszerek felépítése céljából. A kívánt fehérjét kódoló teljes dezoxiribonukleinsav részei szintetikusan kialakíthatók szo-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 7
2
kásos szilárd fázisú módszerekkel, elõnyösen a ligálás könnyítése céljából restrikciós helyek beépítésével. A dezoxiribonukleinsavat kódoló szekvenciák el lehetnek látva a transzkriptáláshoz és a beiktatandó kódolószekvencia transzlációjához szükséges ellenõrzõ elemekkel. Miként ez jól ismert, jelenleg hozzáférhetõk olyan expressziós rendszerek, amelyek kompatibilisek gazdaszervezetekkel, beleértve prokariotikus gazdaszervezeteket, így például baktériumokat és eukariotikus gazdaszervezeteket, így például élesztõket, növényi sejteket, rovarsejteket, emlõssejteket és szárnyasok sejtjeit. In vitro a gyulladás utánozható egy humán sejtvonalban, amely stabilan transzfektált humán GR dezoxiribonukleinsavval, és az utóbbi stimulálva van arra, hogy kiválasszon citokineket, chemokineket és más gyulladásközvetítõket. A vegyületek gyulladásgátló hatása kvantitatív módon megállapítható úgy, hogy ebben a sejtvonalban a gyulladásos válasz gátlását mérjük. A teljes dózisú válaszgörbék tesztelésével az EC50-értékek kiszámíthatók mind a találmány szerinti vegyületekre, mind a referenciavegyületekre, így például a prednizolonra. Az EC50-értékek összehasonlíthatók a prednizolonra kapott EC50-értékekkel ugyanabban a sejtrendszerben. Az elõnyös vegyületek EC50értéke azonos nagyságrendû a prednizolonnal kapott EC50-értékkel. Még elõnyösebben az EC50-értékek kisebbek, mint a prednizolonnal kapott érték. Az adott területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a kívánatos EC50-értékek a vizsgált vegyülettõl függenek. Így például egy 10–5 M értéknél kisebb EC50-értékû vegyületet általában gyógyszerszelektálásnál megfelelõ jelöltnek tekintenek. Elõnyösen ez az érték kisebb, mint 10–7 M. Ha azonban egy vegyületnek nagyobb az EC50-értéke, de egy adott receptor vonatkozásában szelektív, akkor még lehet egy jó jelölt. In vivo a találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló hatása vizsgálható olyan egereken, amelyeket a lipopoliszachariddal (LPS) kezelünk. A vegyületeket szisztemikusan adjuk be az LPS-kezeléssel egyidejûleg vagy azt megelõzõen. A gyulladásgátló hatások mennyiségileg mérhetõk az LPS-kiváltott TMF a gátlása útján az egerek vérszérumában, vagy bármely más gyulladásgátló citokin vagy chemokin gátlásával [Hide, S. R. & McCallum, R. E.: Infection and Immunity, 60, 976–982 (1992)]. Az ízületi gyulladás gátlásában kifejtett hatékonyság vizsgálható úgynevezett II típusú kollagénnel egéren kiváltott ízületi gyulladás (arthritis) modellen (angolszász rövidítéssel: CIA) mint a mancs duzzadás gátlásában kifejtett képesség [Trentam, D. E. és munkatársai: J. Exp. Med., 146, 857–868 (1977)], vagy más ízületi gyulladási modellen. A találmány így tehát olyan gyógyászati készítményre is vonatkozik, amely hatóanyagként valamely (I) képletû vegyületet vagy ennek sóját tartalmazza. Így a találmány szerinti (I) képletû vegyületek terápiásan hasznosíthatók. Az (I) általános képletû vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik – amelyeket ezután mint ha-
1
HU 005 763 T2
tóanyagokat említünk – beadhatók célszerûen például intramuszkuláris injekciók, szubkután injekciók, intravénás injekciók vagy intraperitoneális injekciók formájában, vagy orális és intranazális úton. Elõnyösen a hatóanyagokat orálisan adjuk be. A hatóanyag vagy az ezt tartalmazó gyógyászati készítmény pontos dózisa és beadásának módja szükségszerûen függ az elérni kívánt terápiás hatástól (például asztma, RA vagy IBD. kezelése esetén) és továbbá függeni fog a konkrét vegyülettõl, a beadás módjától, és a kezelt egyed korától és állapotától. Általában a terápiásan hatásos napi dózis testtömeg-kg-onként mintegy 0,001 mg és mintegy 15 mg közötti valamelyik találmány szerinti vegyületbõl; elõnyösen naponta testtömeg-kg-onként mintegy 0,1 mg és mintegy 10 mg, még elõnyösebben mintegy 0,1 mg és mintegy 1,5 mg közötti. Rutinszerû dózisoptimalizálás bizonyos mértékben szükséges lehet az optimális dózisszint és beadási rend meghatározása céljából. A találmány egy további aspektusában az (I) képletû vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik vagy szolvátjaik alkalmazhatók mindazon gyógyászati készítmények elõállítására, amelyekkel olyan tünetek kezelhetõk, amelyeknél a glükokortikoid receptort modulálni kell, azaz a reumatológiában, hematológiában, tüdõgyógyászatban, dermatológiában, gasztroenterológiában, endokrinológiában, neurológiában vagy nefrológiában, ahol jelenleg szteroid típusú glükokortikoidokkal, például prednizolonnal kezelnek. A leginkább elõnyös a reumatológia esete, közelebbrõl például a reumás ízületi gyulladás. A találmány szerinti vegyületek tehát módosítják a glükokortikoid receptor aktivitást. Így ezek a vegyületek felhasználhatók immunológiai és gyulladásos megbetegedések kezelésében. Közelebbrõl a vegyületek felhasználhatók reumatikus megbetegedések, így például reumás ízületi gyulladás, fiatalkori ízületi gyulladás és ízületmerevedéses csigolyagyulladás (ankylosing spondilitis); dermatológiai megbetegedések, beleértve az övsömört és a pemphigust; allergiás rendellenességek, így például allergiás nátha, atopikus bõrgyulladás és kontakt bõrgyulladás; tüdõbetegségek, beleértve az asztmát és a krónikus elzáródásos tüdõbajt; és más immun- és gyulladásos megbetegedések – beleértve a Chron-kórt, fekélyes vastagbélgyulladást, szervezeti bõrfarkast, autoimmun krónikus aktív májgyulladást (hepatitis), csontízületi gyulladást (osteoarthritis), Achilles¹ín gyulladását (tendonitis) és nyálkatömlõgyulladást (bursitis) – kezelésére. Továbbá a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók szervátültetés után a szervek kilökõdésének megelõzésére. Közelebbrõl a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók reumás ízületi gyulladás, övsömör, asztma és krónikus elzáródásos tüdõbetegség, továbbá Crohn-kór vagy fekélyes vastagbélgyulladás kezelésére, valamint szervátültetés után a szervek kilökõdésének megelõzésére. A találmány szerinti vegyületek tehát hasznosíthatók ezeknek a megbetegedéseknek a kezelésére, azaz minden olyan megbetegedés kezelésére, ahol a beteg-
2
nek szüksége van a glükokortikoid receptor modulálására.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 8
Példák A példákban a számozás az 1. reakcióvázlatra utal, ahol R1, R3, R4, R6–R9 hidrogénatomot, R10 metilcsoportot és R11–R14 hidrogénatomot jelent, ha csak másképpen nem jelezzük. 1. példa, cisz-2,2,2-Trifluor-N-(8¹formil1‚2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1‚2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-acetamid (9: R2=C(O)CF3; R8=CHO) Keverés közben 301 g (1,5 mol) (1) 2¹bróm-nitrobenzol és 176,5 g (1,65 mol) N¹metil-anilin 2,5 l toluollal készült oldatát légmentesítettük úgy, hogy 15 percen át nitrogéngázt buborékoltattunk át rajta. Ezután a reakcióelegyhez keverés közben 537 g (1,65 mol) cézium-karbonátot, 976 mg (4,3 mmol) Pd(OAc)2 vegyületet és 15,1 g (24,3 mmol) rac-BINAP vegyületet adtunk, majd az így kapott reakcióelegyet 85 °C hõmérsékletre felmelegítettük és ezen a hõmérsékleten tartottuk 20 órán át. Ezután a reakciót leállítottuk víz adagolása útján, majd a szerves részt 6 M sósavoldattal, ezt követõen vízzel és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, 341 g (99%) mennyiségben a (2) vegyületet kapva. Azonosítási adatok: (m/z)=229 (M+H)+. Keverés közben 100 g (0,5 mol) (2) vegyület 1 l etanollal készült oldatához hozzáadtunk 451 g (2,0 mol) ón(II)-klorid-dihidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet a környezet hõmérsékletén egy éjszakán át kevertük. Az etanolos oldatot ezután négy részre felosztottuk, majd mindegyik részt beleöntöttük 1–11 6 M vizes nátrium-hidroxid-oldatba. A kapott keveréket ezután addig kevertük, míg az oldat színtelenné nem vált, majd a terméket etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd nátrium-szulfát fölött szárítottuk. A szerves fázist ezután csökkentett nyomáson koncentráltuk, majd a nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá. Így 78 g (79%) mennyiségben a (3) vegyületet kaptuk. Azonosítási adatok: (m/z)=199 (M+H)+. 78 g (0,39 mol) (3) vegyület 500 ml hangyasavval készült oldatát visszafolyató hûtõ alkalmazásával felforraltuk, majd 20 órán át így tartottuk. A hangyasavat ezután csökkentett nyomáson eltávolítottuk, majd a kapott olajat etil-acetátban feloldottuk. A szerves fázist ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel, végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, 61 g (69%) mennyiségben a (4) vegyületet kapva. Azonosítási adatok: (m/z)=227 (M+H)+. Keverés közben 61 g (270 mmol) (4) vegyület 500 ml DCM-nal készült oldatához hozzáadtunk 56,3 g
1
HU 005 763 T2
(270 mmol) foszfor-pentakloridot kis adagokban. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet a környezet hõmérsékletén egy órán át kevertük, majd 1 l vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntöttük. A reakcióelegy pH¹értékét ezután szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal beállítottuk bázikusra litmuspapír jelenlétében. A szerves fázist elválasztottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott olajat dietil-éterben feloldottuk, majd az oldathoz hozzáadtunk 6 M vizes sósavoldatot és az így kapott rendszert 30 percen át kevertük. Ezután a vizes fázist elválasztottuk, majd a szerves fázist kétszer 6 M vizes sósavoldattal mostuk. A vizes frakciókat egyesítettük, majd dietil-éterrel mostuk és ezután semlegesítettük. A terméket etil-acetáttal extraháltuk, majd az extraktumot telített vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 30 g (54%) mennyiségben az (5) vegyületet kaptuk. Azonosítási adatok: (m/z)=209 (M+H)+. 30 g (144 mmol) (5) vegyület 350 ml toluollal készült oldatát keverés közben 0 °C hõmérsékletre lehûtöttük, majd hozzáadtunk 24,8 g (144 mmol) Danishefsky-féle diént és 4,47 g (7,2 mmol) Yb(OTf)3 vegyületet. Az így kapott reakcióelegyet a környezet hõmérsékletére felmelegedni hagytuk, majd két órán át kevertük. A reakciót 0,1 M vizes sósavoldattal állítottuk le, majd vizet adagoltunk és a terméket tartalmazó reakcióelegyet toluollal extraháltuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, amikor 47 g mennyiségben nyers 10,14b-dihidro-10metil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2(1H)ont kaptunk. Ezt a vegyületet 1 l etanolban szuszpendáltuk, majd a szuszpenzióhoz 21,8 g (576 mmol) nátrium-bór-hidridet adtunk. A reakcióelegyet 8 órán át a környezet hõmérsékletén kevertük, majd a szerves fázist csökkentett nyomáson részben elpárologtattuk és a kapott szuszpenziót telített vizes ammónium-kloridoldatba öntöttük. Ezután a terméket etil-acetáttal extraháltuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-kloridoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 23,4 g (58%) mennyiségben (6) vegyületet kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=281 (M+H)+. Keverés közben 10,1 g (35,7 mmol) (6) vegyület és 12,2 g (46,4 mmol) trifenil-foszfin 150 ml vízmentes THF-nal készült oldatát 0 °C hõmérsékletre lehûtöttük, majd cseppenként hozzáadtunk 9,2 ml (46,4 mmol) diizopropil-azodikarboxilátot. Ezután ugyancsak cseppenként 10,0 ml (46,4 mmol) difenil-foszforil-azidot adagoltunk, majd a hûtõfürdõt eltávolítottuk. A reakcióelegyet a környezet hõmérsékletére felmelegedni hagytuk, majd két órán át kevertük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároltuk, majd a nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 13,1 g (100%) mennyiségben (7) vegyületet kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=306 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2
Keverés közben 10,9 g (35,7 mmol) (7) vegyület és 13,4 g (51,1 mmol) trifenil-foszfin 150 ml THF-nal készült oldatához 2 ml vizet adtunk, majd az így kapott reakcióelegyet a környezet hõmérsékletén 24 órán át kevertük és ezután csökkentett nyomáson bepároltuk, amikor 35 g mennyiségben nyers (8) vegyületet kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=280 (M+H)+. A (8) nyers vegyületet 400 ml metanollal felvettük keverés közben, majd az oldathoz 19,4 ml (140 mmol) trietil-amint és 20,9 ml (175 mmol) etil-trifluor-acetátot adtunk. Az így kapott reakcióelegyet 50 °C hõmérsékletre felmelegítettük, majd ezen a hõmérsékleten tartottuk három órán át. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároltuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, amikor cisz-2,2,2-trifluor-N-(1‚2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-acetamidot (9: R2=COCF3) kaptunk 5,7 g (a két lépésre 58%) mennyiségben. Azonosítási adatok: (m/z)=376 (M+H)+. Keverés közben 0 °C hõmérsékleten 0,5 ml DMFhoz cseppenként, óvatosan hozzáadtunk 435 ml (5 mmol) oxalil-kloridot, majd az így kapott keveréket 0 °C hõmérsékleten tartottuk 25 percen át. Ezután a kapott szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadtuk 400 mg (1,07 mmol) cisz-2,2,2-trifluor-N¹(1,2,3,4,10,14bhexahidro-10-metil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-acetamid (9: R2=COCF3) 2 ml DMF-dal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 80 °C hõmérsékletre felmelegítettük és másfél órán át ezen a hõmérsékleten tartottuk. A reakcióelegyet ezután a környezet hõmérsékletére lehûtöttük, majd a reakciót vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat cseppenkénti adagolása útján leállítottuk. A terméket etil-acetáttal extraháltuk, majd az extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, amikor cisz-2,2,2-trifluor-N-(8¹formil1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-acetamidot (9: R2=COCF3; R8=CHO) kaptunk 130 mg (30%) mennyiségben. Azonosítási adatok: (m/z)=404 (M+H)+. [Az oszlopkromatografáláskor ugyancsak cisz-2,2,2-trifluor-N-(6¹formil1‚2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-acetamidot (9: R2=COCF3; R6=CHO) kaptunk 45 mg (10%) mennyiségben. Azonosítási adatok: (m/z)=404 (M+H)+.]
2. példa, cisz-2,2,2-Trifluor-N-(1‚2,3,4,10,14bhexahidro-10-metil-8-nitrodibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-acetamid 50 (9: R2=COCF3; R8=NO2) Keverés közben 188 ml (1,33 mmol) TFAA és 406 mg (1,33 mmol) TBAN 5 ml DCM-nal készült oldatát 0 °C hõmérsékletre lehûtöttük, majd 20 percen át 55 kevertük, ezt követõen pedig hozzáadtuk cseppenként 250 mg (0,67 mmol) (9: R2=COCF3) vegyület 5 ml DCM-nal készült oldatához. Az így kapott reakcióelegyet másfél órán át 0 °C hõmérsékleten kevertük, majd ugyanezen a hõmérsékleten a reakciót vizes nátrium60 hidrogén-karbonát-oldat adagolásával leállítottuk. 9
1
HU 005 763 T2
A szerves részt ezután elválasztottuk, majd vízzel, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, PE¹szûrõn szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítottuk, amikor 110 mg (42%) mennyiségben cisz2,2,2-trifluor-N¹(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8nitro-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-acetamidot (9: R2=COCF3; R8=NO2) kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=421 (M+H)+.
5
10 3. példa, cisz-N-(8¹Ciano-1‚2,3,4,10,14bhexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2,2trifluor-acetamid (9: R2=COCF3; R8=CN) Keverés közben 12,7 g (45,4 mmol) (6) vegyület 175 ml acetonnal készült oldatát lehûtöttük 0 °C hõmérsékletre, majd kis adagokban hozzáadtunk 10,4 g (58,4 mmol) N¹bróm-szukcinimidet. Az így kapott oldatot ezután a környezet hõmérsékletére felmelegedni hagytuk, majd három órán át kevertük. A reakciót vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolása útján leállítottuk, majd a terméket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 11,0 g (67%) mennyiségben (6: R8=Br) vegyületet kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=360 (M+H)+. A (7: R8=Br) vegyületet az 1. példában ismertetett módszerhez analóg módon állítottuk elõ. A terméket nem tisztítottuk, hanem nyersen felhasználtuk a következõ reakciólépésben. Azonosítási adatok: (m/z)=385 (M+H)+. A (9: R2=COCF3; R8=Br) vegyületet az 1. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ (3 lépésre a hozam 35%). Azonosítási adatok: (m/z)=455 (M+H)+. 2 g (4,4 mmol) 9 (R2=COCF3; R8=Br) vegyület és 1 g (11 mmol) réz(I)-cianid oldatát légmentesítettük úgy, hogy félórán át nitrogéngázt buborékoltattunk át rajta. Ezután a reakcióelegyet 200 °C hõmérsékletre felmelegítettük, majd négy órán át keverés közben ezen a hõmérsékleten tartottuk. Ezt követõen a reakciót vizes ammónium-hidroxid-oldattal leállítottuk, majd szûrést végeztünk. A terméket etil-acetáttal extraháltuk, majd a szerves extraktumot vízzel mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 1,1 g (62%) mennyiségben cisz-N-(8¹ciano-1‚2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2,2-trifluoracetamidot (9: R2=COCF3; R8=CN) kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=401 (M+H)+. 4. példa, cisz-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-Nfenil-2¹(2,2,2-trifluor-acetil-amino)dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-8-karboxamid (9: R2=COCF3; R8=C7N6NO) Keverés közben 900 mg (2,25 mmol) cisz-N-(8¹ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[b,f]piri-
15
20
25
30
35
2
do[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2,2-trifluor-acetamid (9: R2=COCF3; R8=–CN) 50 ml etanollal készült oldatához hozzáadtunk 20 ml 6 N kálium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 120 °C hõmérsékletre felmelegítettük és ezen a hõmérsékleten tartottuk másfél órán át 120 W teljesítményû mikrohullámú berendezést használva. A reakcióelegyet ezután a környezet hõmérsékletére lehûtöttük, majd 2 M vizes sósavoldattal semlegesítettük és az oldószereket fagyasztva szárítással eltávolítottuk. A nyersterméket felvettük 50 ml metanollal, majd a kapott oldathoz 1,5 ml (10,8 mmol) trietil-amint és 1,4 ml (11,7 mmol) etil-trifluor-acetátot adtunk. A reakcióelegyet 50 °C hõmérsékletre felmelegítettük, ezen a hõmérsékleten tartottuk három órán át és végül a környezet hõmérsékletére lehûtöttük. A terméket savas-lúgos extrahálással elkülönítettük, majd a szerves fázist vízzel, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. Így 737 mg (két lépésre 78%) mennyiségben nyers 9 (R 2 =COCF 3 ; R8=CO2H) vegyületet kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=420 (M+H)+. Keverés közben 30 mg (0,72 mmol) 9 (R2=COCF3; R8=CO2H) vegyületet 1 ml DMF-dal készült oldatához hozzáadtunk 34,5 mg (0,108 mmol) TBTU vegyületet és 68,3 ml (0,360 mmol) DIPEA vegyületet, majd az így kapott reakcióelegyet 10 percen át kevertük. Ezt követõen 7,2 ml (0,792 mmol) anilint adagoltunk, majd a reakcióelegyet a környezet hõmérsékletén 70 órán át kevertük. Ezután a reakciót vizes nátrium-klorid-oldattal leállítottuk, majd a terméket DCM-nal extraháltuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 25 mg (70%) mennyiségben cisz-1,2,3,4,10,14b-hexahidro10-metil-N-fenil-2¹(2,2,2-trifluor-acetil-amino)dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-8-karboxamidot (9: R2=COCF3; R8=C7H6NO) kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=495 (M+H)+.
40
45
50
55
60 10
5. példa, cisz-2,2-diklór-N-(8¹ciano-1‚2,3,4,10,14bhexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-acetamid (9: R2=COCCl2; R8=CN) Keverés közben 900 mg (2,25 mmol) cisz-N-(8¹ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2,2-trifluor-acetamid (9: R2=COCF3; R8=CN) 50 ml etanollal készült oldatához hozzáadtunk 12 ml 2 N nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet a környezet hõmérsékletén három órán át kevertük és ezután a terméket savas-lúgos extrakcióval izoláltuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. Így 687 mg (100%) mennyiségben nyers 8 (R 8 =CN) vegyületet kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=305 (M+H)+. Keverés közben 20 mg (0,066 mmol) 8 (R8=CN) vegyület és 5,75 ml (0,069 mmol) trietil-amin 0,5 ml DCM-nal készült oldatát 0 °C hõmérsékletre lehûtöttük,
1
HU 005 763 T2
majd cseppenként hozzáadtunk 6 ml (0,069 mmol) diklór-acetil-klorid-oldatot. A reakcióelegyet 2 órán át kevertük, majd a reakciót vizes nátrium-klorid-oldat adagolása útján leállítottuk és a terméket DCM-nal extraháltuk. A kapott szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 20 mg (81%) mennyiségben cisz-2,2-diklór-N-(8¹ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-acetamidot (9: R2=COCCl2; R8=CN) kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=415 (M+H)+. 6. példa, cisz-N¹[1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10metil-N¹(2,2,2-trifluor-acetilamino)dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-8¹il]-2metil-propánamid (9: R2=COCF3; R8=C4H8NO) Keverés közben 5,16 g (11,36 mmol) 9 (R2=COCF3; R8=Br) vegyület, 0,1 g Pd2(dba)3, 0,2 g 2¹(di-terc-butil-foszfino)-bifenil és 2,18 g (22,7 mmol) nátrium-terc-butilát 150 ml DME-rel készült oldatához hozzáadtunk 2,48 ml (22,7 mmol) benzil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet 75 °C hõmérsékletre felmelegítettük és 20 órán át ezen a hõmérsékleten tartottuk. A reakcióelegyet ezután a környezet hõmérsékletére lehûtöttük, majd a reakciót megszakítottuk etilacetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolása útján. A szerves fázist ezután elválasztottuk, majd vízzel, ezt követõen telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 4,51 g (83%) mennyiségben 9 (R2=COCF3; R8=C7H8N) vegyületet kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=481 (M+H)+. Keverés közben 2,00 g (4,16 mmol) 9 (R2=COCF3; R8=C7H8N) vegyület 35 ml etanollal készült oldatához hozzáadtunk 0,2 ml (22,7 mmol) 10%¹os szénhordozós palládiumkatalizátor-szuszpenziót és 1 ml, dioxánnal készült sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngázzal háromszor átöblítettük. A reakcióelegyet ezután 2 bar hidrogéngáz nyomás alatt 20 órán át kevertük, ezt követõen a reakciót etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolása útján leállítottuk. Celite márkanevû szûrési segédanyagból készült szûrõrétegen végzett szûrés után a szerves fázist elkülönítettük, majd vízzel, ezt követõen telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 1,39 g (80%) mennyiségben 9 (R2=COCF3; R8=NH2) vegyületet kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=391 (M+H)+. Keverés közben 250 mg (0,643 mmol) 9 (R2=COCF3; R8=NH2) vegyület és 95 ml (0,675 mmol) trietil-amin 7,5 ml DCM-nal készült oldatát 0 °C hõmérsékletre lehûtöttük, majd cseppenként hozzáadtunk 70 ml (0,675 mmol) izobutiril-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet egy órán át 0 °C hõmérsékleten kever-
2
tük, majd a reakciót leállítottuk etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolása útján. A szerves fázist elválasztottuk, majd vízzel, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fö5 lött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 208 mg (70%) mennyiségben cisz-N¹[1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metilN¹(2,2,2-trifluor-acetil-amino)-dibenzo[b,f]piri10 do[1,2¹d][1,4]diazepin-8¹il]-2-metil-propánamidot (9: R2=COCF3; R8=C4H8NO) kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=461 (M+H)+. 7. példa, cisz-N¹[1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10metil-N-fenil-2¹(2,2,2-trifluor-acetil-amino)dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-8¹il]-4-metil1,2,3-tiadiazol-5-karboxamid (9: R2=COCF3; R8=C4H4N3OS) A cím szerinti vegyületet a 6. példában ismertetett 20 módszerrel analóg módon állítottuk elõ 9 (R2=COCF3; R8=NH2) vegyületbõl, amikor cisz-N¹[1,2,3,4,10,14bhexahidro-10-metil-N-fenil-2¹(2,2,2-trifluor-acetilamino)dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-8¹il]-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboxamidot (9: R 2 =COCF 3 ; 25 R8=C4H4N3OS) kaptunk 43%¹os hozammal. Azonosítási adatok: (m/z)=517 (M+H)+. 15
30
35
40
45
8. példa, etil-cisz-1‚2,3,4,10,14b-hexahidro-10metil-2¹(2,2,2-trifluor-acetil-amino)dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-8-karboxilát (9: R2=COCF3; R8=C3H5O2) Keverés közben 500 mg (1,10 mmol) 9 (R2=COCF3; R8=Br) vegyület 10 ml vízmentes THF-nal készült oldatát –78 °C hõmérsékletre lehûtöttük, majd cseppenként hozzáadtunk 1,44 ml (2,10 mmol) n¹butillítiumot. 5 perc elteltével cseppenként 252 ml (5,50 mmol) klór-hangyasav-etil-észtert adagoltunk, majd a reakcióelegyet –75 °C hõmérsékleten másfél órán át kevertük. Ezután a reakciót víz cseppenkénti adagolásával leállítottuk, majd a terméket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 75 mg (15%) mennyiségben etil-cisz-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-2¹(2,2,2-trifluor-acetil-amino)-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-8-karboxilátot (9: R2=COCF3; R8=C3H5O2) kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=448 (M+H)+.
9. példa, cisz-N-(7¹klór-8-ciano-1,2,3,4,10,14bhexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2,2trifluor-acetamid (9: R2=COCF3; R7=Cl; R8=CN) A cím szerinti vegyületet a 3. példában ismertetett 55 módszerrel analóg módon állítottuk elõ 8 (R7=Cl; R8=Br) vegyületbõl, amikor cisz-N-(7¹klór-8-ciano1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2,2-trifluor-acetamidot (9: R2=COCF3; R7=Cl; R8=CN) kaptunk 40%¹os hozam60 mal. Azonosítási adatok: (m/z)=435 (M+H)+. 50
11
1
HU 005 763 T2
10. példa, cisz-2,2,2-trifluor-N¹(1,2,3,4,10,14bhexahidro¹10,14-dimetil-8-nitrodibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-acetamid (9: R2=COCF3; R8=NO2; R14=CH3) A cím szerinti vegyületet a 2. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ 9 (R2=COCF3; R 14 =CH 3 ) vegyületbõl, amikor cisz-2,2,2-trifluorN¹(1,2,3,4,10,14b-hexahidro¹10,14-dimetil-8-nitrodibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-acetamidot (9: R2=COCF3; R8=NO2; R14=CH3) kaptunk 59%¹os hozammal. Azonosítási adatok: (m/z)=435 (M+H)+. 11. példa, cisz-N-(14-bróm-1,2,3,4,10,14bhexahidro-10-metil-8-nitrodibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2,2trifluor-acetamid (9: R2=COCF3; R8=NO2; R14=Br) A cím szerinti vegyületet a 2. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ 9 (R2=COCF3; R 14 =Br) vegyületbõl, amikor cisz-N-(14-bróm1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-nitrodibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2,2-trifluoracetamidot (9: R2=COCF3; R8=NO2; R14=Br) kaptunk 45%¹os hozammal. Azonosítási adatok: (m/z)=500 (M+H)+. 12. példa, cisz-2,2,2-trifluor-N-[1‚2,3,4,10,14bhexahidro-10-metil-8-nitro-14-(piridin-2¹il)dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il]-acetamid (9: R2=COCF3; R8=NO2; R14=2-C5H4N) Keverés közben 40 mg (0,080 mmol) 9 (R2=COCF3; R8=NO2; R14=Br) vegyület 3 ml toluollal készült oldatához hozzáadtunk 3,5 mg (0,005 mmol) PdCl2(PPh3)2 vegyületet, 8,0 mg (0,005 mmol) réz-jodidot, 24 mg (0,160 mmol) cézium-fluoridot és 44 mg (0,120 mmol) 2¹(tributil-sztannil)-piridint. Az így kapott reakcióelegyet 120 °C hõmérsékletre felmelegítettük, majd 24 órán át ezen a hõmérsékleten tartottuk. A reakciót ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolása útján leállítottuk, majd a terméket etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, 8 mg (20%) mennyiségben cisz-2,2,2-trifluor-N¹[1,2,3,4,10,14bhexahidro-10-metil-8-nitro-14-(piridin-2¹il)-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il]-acetamidot (9: R2=COCF3; R8=NO2; R14=2-C5H4N) kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=498 (M+H)+. 13. példa, cisz-N¹(8,14-diciano-1,2,3,4,10,14bhexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2,2trifluor-acetamid (9, R2=COCF3; R8=CN; R14=CN) A cím szerinti vegyületet a 3. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ 9 (R2=COCF3; R8=Br; R14=Br) vegyületbõl, amikor cisz-N¹(8,14-diciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2,2-trifluor-acetamidot (9: R2=COCF3; R8=CN; R14=CN) kaptunk 74%¹os hozammal. Azonosítási adatok: (m/z)=426 (M+H)+.
2
14. példa, (2a,4a,14ba)-2,2,2-trifluorN¹[1,2,3,4,10,14b-hexahidro-4,10-dimetil8-(piridin-4¹il)-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin2¹il]-acetamid (9: R2=COCF3; R4=CH3; R8=4C5H4N) 5 Keverés közben 405 mg (0,865 mmol) 9 (R 2 =COCF 3 ; R 4 =CH 3 ; R 8 =Br) vegyület, 18,2 mg (0,026 mmol) PdCl2(PPh3)2, 342,6 mg (0,101 mmol) trikálium-foszfát-heptahidrát, 17,7 mg (0,058 mmol) 10 AsPh3 és 456 mg (2,38 mmol), 2,2-dimetil-propándiol és piridin-4-bórsav alkotta gyûrûs észter víz és dioxán 1:6 arányú elegyébõl 3,5 ml¹rel készült oldatát 30 W erõsségû mikrohullámú berendezéssel 150 °C hõmérsékleten tartottuk 15 percen át, majd a reakciót vizes 15 nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolása útján leállítottuk. A terméket ezután DCM-nal extraháltuk, majd a szerves fázist vízzel mostuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 342 mg (85%) mennyi20 ségben (2a,4a,14ba)-2,2,2-trifluor-N-[1‚2,3,4,10,14bhexahidro-4,10-dimetil-8-(piridin-4¹il)-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il]-acetamidot (9: R2=COCF3; R4=CH3; R8=4-C5H4N) kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=467 (M+H)+. 25 15. példa, cisz-N¹(1,2,3,4,10,14bhexahidro-10-metil-8-nitrodibenzo[b,f]pirido¹[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2tiofénetánamid (9: R2=COC5H5S; R8=NO2) A cím szerinti vegyületet a 4. példában ismertetett 30 módszerrel analóg módon állítottuk elõ 8 (R8=NO2) vegyületbõl, amikor cisz-N-(1‚2,3,4,10,14b-hexahidro-10metil-8-nitro-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)2-tiofénetánamidot (9: R2=COC5H5S; R8=NO2) kap35 tunk 75%¹os hozammal. Azonosítási adatok: (m/z)=449 (M+H)+. 16. példa, cisz-N-(7¹klór-1,2,3,4,10,14b-hexahidro4,10-dimetil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin2¹il)-2,2-difluor-acetamid (9: R2=COCHF2; R4=CH3; 40 R7=Cl) A cím szerinti vegyületet a 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ 8 (R4=CH3 R7=Cl) vegyületbõl, amikor cisz-N-(7¹klór-1,2,3,4,10,14b45 hexahidro-4,10-dimetil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2-difluor-acetamidot (9: R2=COCHF2; R4=CH3; R7=Cl) kaptunk 71%¹os hozammal. Azonosítási adatok: (m/z)=406 (M+H)+. 17. példa, cisz-N¹(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10metil-8-nitro-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin2¹il)¹N’,N’-dimetil-karbamid (9: R2=COC2H6N; R8=NO2) A cím szerinti vegyületet az 5. példában ismertetett 55 módszerrel analóg módon állítottuk elõ 8 (R8=NO2) vegyületbõl, amikor cisz-N¹(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10metil-8-nitro-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin2¹il)¹N’,N’-dimetil-karbamidot (9: R 2 =COC 2 H 6 N; R8=NO2) kaptunk 54%¹os hozammal. Azonosítási ada60 tok: (m/z)=396 (M+H)+. 50
12
1
HU 005 763 T2
18. példa, cisz-2,2,2-trifluor-N¹ [1,2,3,4,10,14b-hexahidro-8-[(1¹(hidroxi-imino)etil]¹10,14-dimetildibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il]-acetamid (9: R2=COCF3; R8=2-C2H4NO; R14=CH3) 50 mg (0,116 mmol), a 21. példában ismertetett módon elõállítható 9 (R 2 =COCF 3 ; R 8 =C 2 H 3 O; R14=CH3) vegyület, 12 mg (0,174 mmol) hidroxil-aminhidroklorid és 1 csepp trietil-amin 1 ml THF-nal készült oldatát 50 °C hõmérsékletre felmelegítettük, majd 20 órán át ezen a hõmérsékleten tartottuk. Ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagoltunk, majd a terméket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk. Így 49 mg (94%) mennyiségben cisz-2,2,2-trifluor-N[1‚2,3,4,10,14b-hexahidro-8-[1¹(hidroxil-imino)etil]¹10,14-dimetil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il]-acetamidot (9: R2=CO–CF3; R8=2-C2H4NO; R14=CH3) kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=447 (M+H)+. 19. példa, cisz-N-(1‚2,3,4,10,14b-hexahidro-10metil-8-nitro-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin2¹il)-furán-3-karboxamid (9: R2=COC4H3O; R8=NO2) A cím szerinti vegyületet a 6. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ 8 (R8=NO2) vegyületbõl, amikor cisz-N-(1‚2,3,4,10,14b-hexahidro-10metil-8-nitro-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)furán-3-karboxamidot (9: R2=COC4H3O; R8=NO2) kaptunk 45%¹os hozammal. Azonosítási adatok: (m/z)=419 (M+H)+. 20. példa, cisz-2,2,2-trifluor-N-[1‚2,3,4,10,14bhexahidro-10-metil-8-(piridin-4¹il)dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il]-acetamid (9: R2=COCF3; R8=4-C5H4N) A cím szerinti vegyületet az 5. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ 8 (R8=4C5H4N) vegyületbõl, amikor cisz-2,2,2-trifluor-N[1‚2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4¹il)dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il]-acetamidot (9: R2=COCF3; R8=4-C5H4N) kaptunk 31%¹os hozammal. Azonosítási adatok: (m/z)=481 (M+H)+. 21. példa, cisz-N-(8¹acetil-1,2,3,4,10,14bhexahidro¹10,14-dimetil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2,2trifluor-acetamid (9: R2=COCF3; R8=C2H3O; R14=CH3) A cím szerinti vegyületet a 12. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ 9 (R2=COCF3; R8=Br; R14=CH3) vegyületbõl, amikor cisz-N-(8¹acetil1,2,3,4,10,14b-hexahidro¹10,14-dimetil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2,2-trifluor-acetamidot (9: R2=COCF3; R8=C2H3O; R14=CH3) kaptunk 22%¹os hozammal. Azonosítási adatok: (m/z)=432 (M+H)+.
2
22. példa, cisz-N-(1‚2,3,4,10,14b-hexahidro-10metil-8-nitro-dibenzo[b,f]pirido¹[1,2¹d][1,4]diazepin2¹il)-2-(metil-tio)-acetamid (9: R2=COC2H5S; R8=NO2) A cím szerinti vegyületet a 4. példában ismertetett 5 módszerrel analóg módon állítottuk elõ 8 (R8=NO2) vegyületbõl, amikor cisz-N-(1‚2,3,4,10,14b-hexahidro-10metil-8-nitro-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)2-(metil-tio)acetamidot kaptunk (9: R 2 =COC 2 H 5 S; 10 R 8 =NO 2 ) 25%¹os hozammal. Azonosítási adatok: (m/z)=413 (M+H)+. 23. példa, cisz-2,2,2-trifluor-N¹[1,2,3,4,10,14bhexahidro¹10,14-dimetil-8-(piramidin-2¹il)dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il]-acetamid 15 (9: R2=COCF3; R8=C4H3N2; R14=CH3) A cím szerinti vegyületet a 12. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ 9 (R2=COCF3; R8=Br; R14=CH3) vegyületbõl, amikor cisz-2,2,2-tri20 fluor-N¹[1,2,3,4,10,14b-hexahidro¹10,14-dimetil-8-(pirimidin-2¹il)-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il]acetamidot (9: R2=COCF3; R8=C4H3N2; R14=CH3) kaptunk 14%¹os hozammal. Azonosítási adatok: (m/z)=468 (M+H)+. 25 24. példa, cisz-N¹(1,2,3,4,10,14bhexahidro-10-metil-8-nitrodibenzo[b,f]pirido¹[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)propionamid (9, R2=COC2H5; R8=NO2) A cím szerinti vegyületet az 5. példában ismertetett 30 módszerrel analóg módon állítottuk elõ 8 (R8=NO2) vegyületbõl, amikor cisz-N-(1‚2,3,4,10,14b-hexahidro10-metil-8-nitro-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin2¹il)-propionamidot (9, R2=COC2H5; R8=NO2) kaptunk 35 55%¹os hozammal. Azonosítási adatok: (m/z)=381 (M+H)+. 25. példa, (2a,4a,14ba)-2,2,2-trifluor-N-(8¹fluor1,2,3,4,10,14b-hexahidro-4,10-dimetildibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-acetamid 40 (9: R2=COCF3; R4=CH3; R8=F) A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ 8 (R4=CH3; R8=F) vegyületbõl, amikor (2a,4a,14ba)-2,2,2-trifluor45 N-(8¹fluor-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-4,10-dimetildibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-acetamidot (9: R2=COCF3; R4=CH3; R8=F) kaptunk 62%¹os hozammal. Azonosítási adatok: (m/z)=408 (M+H)+. 26. példa, cisz-N-(1‚2,3,4,10,14b-hexahidro-10metil-8-nitro-dibenzo[b,f]pirido¹[1,2¹d][1,4]diazepin2¹il)-2-metoxi-acetamid (9: R2=COC2H5O; R8=NO2) A cím szerinti vegyületet az 5. példában ismertetett 55 módszerrel analóg módon állítottuk elõ 8 (R8=NO2) vegyületbõl, amikor cisz-N-(1‚2,3,4,10,14b-hexahidro-10metil-8-nitro-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)2-metoxi-acetamidot (9: R2=COC2H5O; R8=NO2) kaptunk 46%¹os hozammal. Azonosítási adatok: 60 (m/z)=397 (M+H)+. 50
13
1
HU 005 763 T2
27. példa, cisz-2,2,2-trifluor-N¹ (1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8(2¹metil-2H-tetrazol-5¹il)dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-acetamid (9: R2=COCF3; R8=C2H3N4) 100 mg (0,250 mmol), a 3. példában ismertetett módon elõállítható 9 (R2=COCF3; R8=CN) vegyület 2,5 ml DMF-dal készült oldatához keverés közben hozzáadtunk 195 mg (3,00 mmol) nátrium-azidot és 160 mg (3,00 mmol) ammónium-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet mikrohullámú berendezésben 20 W teljesítménynél 150 °C¹ra felmelegítettük, majd 5 percen át ezen a hõmérsékleten tartottuk. Azután savas-lúgos extrahálást végeztünk, majd a terméket etil-acetáttal extraháltuk. A kapott extraktumot vízzel mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, amikor 48 mg (43%) mennyiségben szilárd anyagot kaptunk. Ebbõl a nyerstermékbõl 39 mg¹ot 0,088 mmol) feloldottunk DMF és aceton 1:1 arányú elegyébõl 5 ml¹ben, majd a kapott oldathoz hozzáadtunk 11,1 mg (0,132 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot és 54,7 mg (0,880 mmol) metil-jodidot. Az így kapott reakcióelegyet a környezet hõmérsékletén 24 órán át kevertük, majd etil-acetátot adtunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet vízzel mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 7 mg (17%) mennyiségben cisz2,2,2-trifluor-N-(1‚2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8( 2 ¹ m e t i l - 2 H - t e t r a z o l - 5 ¹ i l ) - d i b e n z o [ b , f ] p i r ido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-acetamidot (9: R2=COCF3; R8=C2H3N4) kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=458 (M+H)+. 28. példa, cisz-2,2,2-trifluor-N¹(1,2,3,4,10,14bhexahidro-8-[(hidroxi-imino)-etil]-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-acetamid (9: R2=COCF3; R8=C2H4NO) A cím szerinti vegyületet a 18. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ 9 (R2=COCF3; R8=COCH3) vegyületbõl, amikor cisz2,2,2-trifluor-N¹(1,2,3,4,10,14b-hexahidro-8-[(hidroxiimino)-etil]-10-metil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-acetamidot (9: R2=COCF3; R8=C2H4NO) kaptunk 55%¹os hozammal. Azonosítási adatok: (m/z)=433 (M+H)+. 29. példa, (2a,4a,14ba)-N-(7¹klór-1‚2,3,4,10,14bhexahidro-4,10-dimetildibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1‚4]diazepin-2¹il)-3,5dimetil-izoxazol-4-karboxamid (9: R2=COC5H6NO; R4=CH3; R7=Cl) A cím szerinti vegyületet az 5. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ 8 (8: R4=CH3; R7=Cl) vegyületbõl, amikor (2a,4a,14ba)-N-(7¹klór1,2,3,4,10,14b-hexahidro-4,10-dimetil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-3,5-dimetil-izoxazol-4karboxamidot (9: R2=COC5H6NO; R4=CH3; R7=Cl) kaptunk 15%¹os hozammal. Azonosítási adatok: (m/z)=451 (M+H)+.
2
30. példa, cisz-N-(1‚2,3,4,10,14b-hexahidro-10metil-8-nitro-dibenzo[b,f]pirido¹[1,2¹d][1,4]diazepin2¹il)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid (9: R2=COC4H4NO; R8=NO2) A cím szerinti vegyületet a 4. példában ismertetett 5 módszerrel analóg módon állítottuk elõ 8 (R8=NO2) vegyületbõl, amikor cisz-N-(1‚2,3,4,10,14b-hexahidro-10metil-8-nitro-dibenzo[b,f|pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)5-metil-izoxazol-4-karboxamidot (9: R2=CO–C4H4NO; 10 R8=NO2) kaptunk 27%¹os hozammal. Azonosítási adatok: (m/z)=434 (M+H)+. 31. példa, cisz-N-(1‚2,3,4,10,14b-hexahidro-10metil-8-nitro-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin2¹il)-4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboxamid (9: 15 R2=COC3H3N2S; R8=NO2) A cím szerinti vegyületet az 5. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ 8 (R8=NO2) vegyületbõl, amikor cisz-N-(1‚2,3,4,10,14b-hexahidro-1020 metil-8-nitro-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-4metil-1,2,3-tiadiazol-5-karboxamidot (9: R2=COC3H3N2S; R8=NO2) kaptunk 72%¹os hozammal. Azonosítási adatok: (m/z)=451 (M+H)+. 32. példa, cisz-N-(8¹(6¹cianopiridin-2¹il)1‚2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2,2trifluor-acetamid (9: R2=COCF3; R8=C6H3N2) A cím szerinti vegyületet a 12. példában ismertetett 30 módszerrel analóg módon állítottuk elõ 9 (R2=COCF3; R8=Br) vegyületbõl, amikor cisz-N-(8¹(6¹cianopiridin2¹il)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2,2-trifluor-acetamidot (9: R2=COCF3; R8=C6H3N2) kaptunk 58%¹os hozammal. 35 Azonosítási adatok: (m/z)=478 (M+H)+. 25
40
45
50
55
60 14
33. példa, cisz-N-[8¹(5¹etil-1,2,4-oxadiazol-3¹il)1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il]-2,2,2trifluor-acetamid (9: R2=COCF3; R8=C4H5N2O) Keverés közben 391 mg (0,980 mmol) 9 (R2=COCF3; R8=CN) vegyület és 212 ml (1,51 mmol) trietil-amin 5 ml etanollal készült oldatához hozzáadtunk 102 mg (1,47 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C hõmérsékletre felmelegítettük és 24 órán át ezen a hõmérsékleten tartottuk. A reakcióelegyet ezután forgó vákuumbepárlóban bepároltuk, majd a kapott olajat feloldottuk DCMban. Az így kapott oldatot vízzel mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, amikor 420 mg (100%) mennyiségben olajat kaptunk. Ebbõl a nyerstermékbõl 31 mg¹ot (0,072 mmol) feloldottunk 1 ml toluolban, majd a kapott oldathoz hozzáadtunk 23 ml (0,280 mmol) piridint és 12,5 ml (0,140 mmol) propionil-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet 120 °C hõmérsékleten tartottuk két órán át, majd vízzel mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott nyersterméket fordított fázisú HPLC alkalmazásával tisztítottuk, amikor 6 mg (18%) mennyiségben cisz-N-[8¹(5¹etil-
1
HU 005 763 T2
1,2,4-oxadiazol-3¹il)-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il]-2,2,2-trifluor-acetamidot (9: R2=COCF3; R8=C4H5N2O) kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=472 (M+H)+. 5 34. példa, cisz-N-(1‚2,3,4,10,14b-hexahidro-10metil-8-nitro-dibenzo[b,f]pirido¹[1,2¹d][1,4]diazepin2¹il)-2-hidroxi-propánamid (9: R2=COC2H5O; R8=NO2) A cím szerinti vegyületet az 5. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ 8 (R8=NO2) vegyületbõl. Az elkülönített terméket ezután felvettük etanollal, majd a kapott oldathoz 8%¹os nátrium-hidroxidoldatot adtunk. Az így kapott reakcióelegyet a környezet hõmérsékletén két órán át kevertük, majd az etanol túlnyomó részét csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A maradékhoz vizet adtunk, majd a terméket DCM-nal extraháltuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-kloridoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 49%¹os hozammal cisz-N¹(1,2,3,4,10,14bh e x a h i d r o - 1 0 - m e t i l - 8 - n i t r o - d i b e n z o [ b , f ] p i r ido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2-hidroxi-propánamidot (9: R2=COC2H5O; R8=NO2) kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=397 (M+H)+. 35. példa, cisz-N-(9¹klór-8-ciano-1‚2,3,4,10,14bhexahidro-10-metildibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2,2trifluor-acetamid (9, R2=COCF3; R8=CN; R9=Cl) A cím szerinti vegyületet a 3. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ 9 (R2=COCF3; R8=Br, R9=Cl) vegyületbõl, amikor cisz-N-(9¹klór-8-ciano-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2,2-trifluor-acetamidot (9, R2=COCF3 R8=CN R9=Cl) kaptunk 60%¹os hozammal. Azonosítási adatok: (m/z)=435 (M+H)+. 36. példa, cisz-N-(5¹metoxi-piridin-3¹il)1‚2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-2¹(2,2,2-trifluoracetil-amino)-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin8-karboxamid (9: R2=COCF3; R8=C7N7N2O2) Keverés közben 20 mg (0,048 mmol), a 4. példában ismertetett módon elõállítható 9 (R2=COCF3; R8=CHO2) vegyület 0,5 ml DCM és 2 csepp DMF elegyével készült oldatához hozzáadtuk 6,8 ml (0,078 mmol) oxalil-klorid 0,5 ml DCM-nal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahõmérsékleten egy órán át kevertük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítottuk, majd a kapott olajat feloldottuk 0,5 ml THF-ban. Az oldathoz ezután 7,3 ml (0,052 mmol) trietil-amint adtunk, majd a reakcióelegyet 0 °C hõmérsékletre lehûtöttük. Ezt követõen 6,5 mg (0,052 mmol) 5¹amino-2-metoxi-piridin 0,5 ml THF-nal készült oldatát hozzáadtuk a reakcióelegyhez, majd az utóbbit a környezet hõmérsékletén 20 órán át kevertük. Ezután a reakciót vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat adagolása útján leállítottuk, majd etilacetáttal extrahálást végeztünk. Az extraktumot nát-
2
rium-szulfát fölött szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 39%¹os hozammal cisz-N-(5¹metoxi-piridin-3¹il)-1,2,3,4,10,14bhexahidro-10-metil-2¹(2,2,2-trifluor-acetil-amino)-dibenzo[b,f]pirido¹[1,2¹d][1,4]diazepin-8-karboxamidot (9: R2=COCF3; R8=C7N7N2O2) kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=526 (M+H)+.
37. példa, cisz-1‚2,3,4,10,14b-hexahidro¹10,14dimetil-2¹(2,2,2-trifluor-acetil-amino)dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-8-karboxamid (9: R2=COCF3; R8=CH2NO; R14=CH3) A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett 15 módszerrel analóg módon állítottuk elõ 8 (R8=CH2NO; R14=CH3) vegyületbõl, amikor cisz-1,2,3,4,10,14b-hexahidro¹10,14-dimetil-2¹(2,2,2-trifluor-acetil-amino)dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-8-karboxamidot (9: R2=COCF3; R8=CH2NO; R14=CH3) kaptunk 19%¹os 20 hozammal. Azonosítási adatok: (m/z)=433 (M+H)+. 10
25
30
35
40
45
50
38. példa, cisz-2,2,2-trifluor-N¹[1,2,3,4,10,14bhexahidro-8-(2¹hidroxi-acetil)¹10,14-dimetildibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il]-acetamid (9: R2=CO–CF3; R8=C2H3O2) Keverés közben 660 mg (1,58 mmol) 9 (2¹CF3; 8¹C2H3O) vegyület 20 ml dioxánnal készült oldatához cseppenként hozzáadtuk 68,4 ml (1,58 mmol) elemi bróm 5 ml dietil-éterrel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 40 °C hõmérsékleten tartottuk 30 órán át. Ezután a reakciót vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat adagolása útján leállítottuk, majd etilacetáttal extrahálást végeztünk. Az extraktumot nátriumszulfát fölött szárítottuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 350 mg (45%) mennyiségben 9 (R2=COCF3; R8=C2H2BrO) vegyületet kaptunk. Ebbõl a vegyületbõl 170 mg¹ot (0,343 mmol) feloldottunk etanol és víz 85:15 arányú elegyébõl 20 ml¹ben, majd a kapott oldathoz kis adagokban hozzáadtunk 140 mg (2,058 mmol) nátrium-formiátot. Az így kapott reakcióelegyet a környezet hõmérsékletén 20 órán át kevertük, majd a reakciót vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolása útján leállítottuk. A terméket etilacetáttal extraháltuk, majd az extraktumot nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A nyersterméket fordított fázisú HPLC alkalmazásával tisztítottuk, amikor 46 mg (31%) mennyiségben cisz2,2,2-trifluor-N¹[1,2,3,4,10,14b-hexahidro-8-(2¹hidroxiacetil)¹10,14-dimetil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il]-acetamidot (9: R2=CO–CF3; R8=C2H3O2) kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=434 (M+H)+.
39. példa, cisz-1‚2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metilN-propil-2¹(2,2,2-trifluor-acetil-amino)dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-8-karboxamid (9: R2=COCF3; R8=C4H8NO) A cím szerinti vegyületet a 36. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ 9 (R2=COCF3; 60 R8=CHO2) vegyületbõl, amikor cisz-1,2,3,4,10,14b55
15
1
HU 005 763 T2
hexahidro-10-metil-N-propil-2¹(2,2,2-trifluor-acetilamino)-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-8-karboxamidot (9: R2=COCF3; R8=C4H8NO) kaptunk 27%¹os hozammal. Azonosítási adatok: (m/z)=461 (M+H)+. 40. példa, cisz-2,2,2-trifluor-N¹[1,2,3,4,10,14bhexahidro-10-metil-8-(5¹metoxi-metil-1,2,4oxadiazol-3¹il)dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il]-acetamid (9: R2=COCF3; R8=C4H5N2O2) Keverés közben 391 mg (0,980 mmol) 9 (R2=COCF3; R8=CN) vegyület és 212 ml (1,51 mmol) trietil-amin 5 ml etanollal készült oldatához hozzáadtunk 102 mg (1,47 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C hõmérsékletre felmelegítettük és 24 órán át ezen a hõmérsékleten tartottuk. A reakcióelegy térfogatát ezután forgó vákuumbepárlóban lecsökkentettük úgy, hogy olajat kaptunk, amelyet feloldottunk DCM-ban, majd a kapott oldatot vízzel mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk, 420 mg (100%) mennyiségben olajat kapva. Ebbõl a nyerstermékbõl 60 mg¹ot (0,140 mmol) feloldottunk 1 ml piridinben, majd a kapott oldathoz 25,5 ml (0,280 mmol) metoxi-acetil-kloridot adtunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával három órán át forraltuk, majd vízzel mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A nyersterméket fordított fázisú HPLC alkalmazásával tisztítottuk, amikor 12 mg (18%) cisz-2,2,2-trifluor-N¹[1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil8-(5¹metoxi-metil-1,2,4-oxadiazol-3¹il)-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il]-acetamidot (9: R2=COCF3; R 8 =C 4 H 5 N 2 O 2 ) kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=488 (M+H)+. 41. példa, cisz-2,2,2-trifluor-N¹[1,2,3,4,10,14bhexahidro-10-metil-8-(3¹metoxi-piridin-5¹il)dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il]-acetamid (9: R2=COCF3; R8=C6H6NO) A cím szerinti vegyületet a 12. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ 9 (R2=COCF3; R 8 =Br) vegyületbõl, amikor cisz-2,2,2-trifluorN¹[1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(3¹metoxi-piridin-5¹il)-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il]-acetamidot (9: R2=COCF3; R8=C6H6NO) kaptunk 54%¹os hozammal. Azonosítási adatok: (m/z)=483 (M+H)+. 42. példa, cisz-N-(12-ciano-1‚2,3,4,10,14bhexahidro-10-metil-8-nitrodibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin2¹il)-2,2,2-trifluor-acetamid (9: R2=COCF3; R8=NO2; R12=CN) A cím szerinti vegyületet a 2. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ 9 (R2=COCF3; R 12 =CN) vegyületbõl, amikor cisz-N-(12-ciano1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-nitrodibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2,2-trifluoracetamidot (9: R2=COCF3; R8=NO2; R12=CN) kaptunk 10%¹os hozammal. Azonosítási adatok: (m/z)=446 (M+H)+.
2
43. példa, cisz-N¹(8,13-dibróm-1‚2,3,4,10,14bhexahidro¹10,14-dimetildibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2,2trifluor-acetamid (9: R2=COCF3; R8=Br; R13=Br; R14=CN) 5 A cím szerinti vegyületet a 3. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítottuk elõ 9 (R2=COCF3; R14=CN) vegyületbõl, amikor cisz-N¹(8,13-dibróm1,2,3,4,10,14b-hexahidro¹10,14-dimetil-dibenzo[b,f]piri10 do[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2,2-trifluor-acetamidot (9: R2=COCF3; R8=Br; R13=Br; R14=CN) kaptunk 33%¹os hozammal. Azonosítási adatok: (m/z)=548 (M+H)+. 44. példa, cisz-N-[1‚2,3,4,10,14b-hexahidro-10metil-8-(piridin-4¹il)dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)metánszulfonamid (9: R2=S(O)2CH3; R8=4-C5H4N) Keverés közben 200 mg (0,54 mmol) 8 (R8=4C5H4N) vegyület 10 ml diklór-metánnal készült 20 oldatához hozzáadtunk 81 ml trietil-amint és 45 ml metánszulfonil-kloridot, az adagolás során a hõmérsékletet 0 °C értéken tartva. Az adagolás befejezését követõen a reakcióelegyet a környezet hõmérsékletén 2 órán át kevertük, majd a reakciót víz adagolása útján 25 leállítottuk. Ezután a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. A nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan 30 tisztítottuk, amikor 160 mg (66%) mennyiségben ciszN¹[1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-8-(piridin-4¹il)-dibenzo[b,f]pirido¹[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-metánszulfonamidot (9: R2=S(O)2CH3; R8=4-C5H4N) kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=449 (M+H)+. 35 45. példa, cisz-N-(1‚2,3,4,10,14b-hexahidro-10metil-8-cianodibenzo[b,f]pirido¹[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-N’-metil-N’-metoxi-karbamid (9: R2=CON(Me)OMe, R8=CN) Keverés közben 4,36 g (10,9 mmol) cisz-N-(8¹cia40 no-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-10-metil-dibenzo[b,f]pirido[1,2¹d][1,4]diazepin-2¹il)-2,2,2-trifluor-acetamid (9: R2=COCF3; R8=CN) 72 ml etanollal készült oldatához hozzáadtunk 19,2 ml 2 N nátrium-hidroxid-oldatot, 45 majd az így kapott reakcióelegyet a környezet hõmérsékletén éjszakán át kevertük. Ezután a reakcióelegyet vízbe öntöttük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárí50 tottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. Ekkor 3,04 g (92%) mennyiségben nyers 8 (R8=CN) vegyületet kaptunk. Azonosítási adatok: (m/z)=305 (M+H)+. 200 mg (0,658 mmol) 8 (R8=CN) vegyület 8 ml etilacetáttal készült oldatához keverés közben hozzáad55 tunk katalitikus mennyiségû aktív szenet és 94,8 ml (0,197 mmol) klór-hangyasav-triklór-metil-észtert, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával végzett forralás közben két órán át kevertük. A reakcióelegyet ezután Dicalite márkanevû szûré60 si segédanyagból készült szûrõrétegen átszûrtük, majd 15
16
1
HU 005 763 T2
csökkentett nyomáson bepároltuk. Így a nyers 8 (izocianát(NCO) 2¹helyzetû, R8=CN) vegyületet kaptuk 217 mg (100%) mennyiségben. Azonosítási adatok: (m/z)=331 (M+H)+. Keverés közben 54 mg (0,164 mmol) 8 (NHR2=NCO, R8=CN) vegyület 10 ml etil-acetáttal készült oldatához hozzáadtuk 80 mg (0,197 mmol) N,Odimetil-hidroxil-amin-hidroklorid és 23,7 ml (0,197 mmol) trietil-amin 5 ml etil-acetáttal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 50 °C hõmérsékleten két napon át kevertük, majd vízbe öntöttük és a vizes elegyet etilacetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és csökkentett nyomáson bepároltuk. Így tisztítás után 5,9 mg (9,2%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet (9: R2=CON(Me)OMe, R8=CN) kaptuk. Azonosítási adatok: (m/z)=392 (M+H)+. 46. példa Glükokortikoid receptor kötési aktivitás A vegyületek affinitását PanVera bejegyzett márkanév alatt forgalmazott Glükokortikoid Receptor Kompetitív Vizsgálat kit alkalmazásával vizsgáltuk. A kit komponenseit –80 °C hõmérsékletrõl jégen [fluormone GS1, rekombináns humán¹GR (GR)] vagy szobahõmérsékleten (GR szkrinelõ puffer, stabilizáló peptid és DTT) felolvasztottuk. 10 mM mennyiségben vett kísérleti vegyületet manuálisan 20 mM koncentrációra hígítottunk, majd sorozathígítást végeztünk 10 mM és 0,1 nM közötti értékekre a Beckman–Coulter cég BioMek 2000 berendezését használva fekete falú, 384 lyukat tartalmazó lemezre (Matrix Technologies). A következõ sorrendben az összes lyukba – kivéve a pufferkontrollt tartalmazó lyukakat – 1 nM végsõ koncentrációban fluormone GS1 anyagot, az összes lyukba – kivéve a minimum és a pufferkontrollt tartalmazó lyukakat – 4 mM végsõ koncentrációban GR¹t, csak a fluormone GS1 kontroll lyukakba 10 mM végsõ koncentrációban kortizolt és az összes lyukba 40 ml végsõ térfogatig puffert adagoltunk. A lemezt befedtük, majd szobahõmérsékleten inkubáltuk 90 percen át tartó keverés mellett. A leolvasást Analyst (LJL) berendezést fluoreszcens polarizációs leolvasási módban alkalmazva végeztük. A MilliP arányt a párhuzamos és függõleges módban kapott beütés/másodperc (cps) leolvasott értékekbõl számítottuk ki. A kötött ligandum százalékos hatékonyságát minden egyes koncentrációnál kiszámítjuk, a felrajzolt dózis-válasz görbék lehetõvé teszik az EC50 kiszámítását. Ezt összehasonlítjuk az ismert standard, azaz a 11b,17b11¹(1,3-benzodioxol-5¹il)-17-hidroxi-17-(1¹propinil)-ösztra-4,9-dién-3¹on (CAS szám: 189035–07–2) 10–8 M EC50-értékével. Az összes példaszerûen bemutatott vegyület kötési aktivitása kisebb, mint 2×10–8 EC50. 47. példa In vitro funkcionális válaszok Abból a célból, hogy kvantitatív módon meghatározzuk a vegyületeknek gyulladást okozó gének expresszálását in vitro gátló képességét, a vegyületek hatását humán rekombináns GR dezoxiribonukleinsavval
2
stabilan transzfektált U2OS humán sejtvonalakon értékeltük ki. U2OS sejteket stimuláltunk TNFa és IFNg alkalmazásával, az utóbbi a felülúszóban az MCP¹1 kiválasztását fokozza. Az MCP¹1 kiválasztását kvantitatí5 ven meghatároztuk közvetetten kétféle anti-humánMCP¹1 antitest alkalmazásával, az egyik fluoreszcens donor európiummal, a másik fluoreszcens akceptor Allophycooyaninnal (APC) van jelölve. A felülúszóban az MCP¹1 kiválasztásának mennyiségét az APC 10 emissziós hullámhossza (665 nm) mérésével határozzuk meg, amikor az európium 340 nm¹nél gerjesztõdik. A vegyületeknek [prednizolon vagy (I) képletû vegyületek] az MCP¹1 kiválasztásának gátlásában kifejtett képességét mennyiségileg meghatároztuk és az EC50-ér15 tékeket kiszámítottuk. Az 1., 2., 10., 11. és 14–24. példák szerinti vegyületek EC50-értéke 0,2–2 nM, míg ugyanezen érték a prednizolonra 2 nM volt. 48. példa In vivo gyulladást gátló hatás A találmány szerinti vegyületek gyulladást gátló képessége mennyiségileg meghatározható olyan kísérleti elrendezésben, amelynél egereket lipopoliszachariddal (LPS) kezelünk. A gyulladást gátló hatások mennyisé25 gileg meghatározhatók LPS által kiváltott TNFa gátlása útján [Hyde, S. R. és McCallum, R. E.: Infection and Immunity, 60, 976–982 (1992)]. Egereket intraperitoneálisan 0,5 mg/testtömeg¹kg dózisban LPS-sel kezelünk. Az (I) képletû vegyületeket szisztemikusan ada30 goljuk az LPS-sel történõ indukálást megelõzõen 1 órával orális beadás útján. Az LPS-sel történõ indukálás után másfél órával a vérszérumot összegyûjtjük és az egereket leöljük. A vérszérumban a TNFa szinteket mennyiségileg meghatározzuk kereskedelmi forgalom35 ban beszerezhetõ Elisa-kit alkalmazásával a gyártó elõírása szerint. Ebben a kísérleti elrendezésben mind a prednizolon, mind a 2–7., 9. és 31. példák szerinti vegyületek dózisfüggõen gátolták a TNFa¹t (ED 50 : 0,5–20 mg/kg, míg a prednizolonnál 0,5 mg/kg). 40 49. példa In vivo ízületi gyulladás elleni hatás A találmány szerinti vegyületek ízületi gyulladást gátló hatása vizsgálható II típusú kollagénnel kiváltott 45 ízületi gyulladás modellen egereken [Trentham, D. E. és munkatársai: J. Exp. Med., 146, 857–868 (1977)]. Ebben a kísérletben hím Dba/1 egereket immunizálunk és (három hét után) kollagénnel terhelünk. Az ízületi gyulladást mint a mancsok duzzadását értékeljük ki. 50 Azokat az egereket, amelyeknél ízületi gyulladás alakult ki, három héten át orálisan prednizolonnal vagy (I) képletû vegyületekkel kezeljük (terápiás modell). Ennél a modellnél az ízületi gyulladás továbbfejlõdésének tekintjük, ha a mancs egy héten háromszor megduzzad. 55 3 hét elteltével az egereket leöljük. A vegyületek ízületi gyulladásgátlásában kifejtett hatékonyságát mint a mancsduzzadás gátlásában kifejtett képességet mérjük. Mind a prednizolon, mind a 2–5. példák szerinti vizsgált vegyületek (10 vagy 20 mg/kg dózisban) képe60 sek szignifikánsan gátolni az ízületi gyulladást. 20
17
1
HU 005 763 T2
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Valamely (I) képletû vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója 5
(I)
10
15 – a képletben – R1 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; – R2 jelentése –C(O)R15 vagy –S(O)2R15 képletû csoport; – R3 jelentése hidrogénatom, 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy –OR16 képletû csoport; – R4 jelentése hidrogénatom, 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy –OR16 képletû csoport; – R6 jelentése hidrogénatom vagy –C(H)NOR16 képletû csoport; – R7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy cianocsoport; vagy pedig 1–6 szénatomot tartalmazó alkil¹, 2–6 szénatomot tartalmazó alkenilvagy 2–6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport, ezek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet amino- vagy hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal; vagy pedig –C(H)NOR 16 , –OR 16 , –C(O)R16 vagy –C(O)OR16 képletû csoport; – R8 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy ciano- vagy nitrocsoport; vagy továbbá 1–6 szénatomot tartalmazó alkil¹, 2–6 szénatomot tartalmazó alkenil¹, 2–6 szénatomot tartalmazó alkinilvagy 1–6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, és ezek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet amino- vagy hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal; vagy továbbá (hetero)arilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal vagy ciano¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy az alkilrészekben 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-csoporttal; vagy továbbá –C(H)NOR 16 , –C(O)NR17, –C(O)R18, –C(O)OR19, –NHC(O)R20, –NHS(O)2R21 vagy –C(1–4 szénatomot tartalmazó)alkilNOR21 képletû csoport; – R9 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy cianocsoport, vagy pedig halogénatommal adott esetben szubsztituált 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; – R10 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; – R11 jelentése hidrogénatom; – R12 jelentése hidrogénatom vagy ciano- vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
20
25
30
35
40
45
50
55
60 18
2
– R13 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy formil- vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; – R14 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy ciano¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 2–6 szénatomot tartalmazó alkenil¹, –C(O)R21 vagy (hetero)arilcsoport; – R 15 jelentése hidrogénatom; vagy továbbá 1–6 szénatomot tartalmazó alkil¹, 2–6 szénatomot tartalmazó alkenil¹, 2–6 szénatomot tartalmazó alkinil¹, 2–6 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, 2–6 szénatomot tartalmazó alkenil-oxi- vagy 2–6 szénatomot tartalmazó alkinil-oxi-csoport, amelyek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet egy vagy több halogénatommal vagy hidroxil¹, ciano- vagy (hetero)arilcsoporttal; vagy továbbá (hetero)arilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkil¹, ciano¹, nitrovagy aminocsoporttal; vagy továbbá amino¹, az alkilrészekben 1–4 szénatomot tartalmazó dialkilamino¹, az alkilrészekben 1–4 szénatomot tartalmazó alkil-alkoxi-amino¹, az alkilrészekben 1–4 szénatomot tartalmazó alkiltio-alkil- vagy az alkilrészekben 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxialkil-csoport; – mindegyik R16 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–6 szénatomot tartalmazó alkil¹, 2–6 szénatomot tartalmazó alkenil- vagy 2–6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport; – R17 jelentése hidrogénatom vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy 3–6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport; vagy továbbá halogénatommal adott esetben szubsztituált 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy továbbá halogénatommal vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált (hetero)arilcsoport; – R 18 jelentése hidrogénatom, aminocsoport, –C(O)R21 vagy 1–4 szénatomot tartalmazó alkiltio-csoport; vagy továbbá halogénatommal vagy hidroxil- vagy cianocsoporttal adott esetben szubsztituált 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; – R19 jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és az utóbbi adott esetben szubsztituálva lehet hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal; – R 20 jelentése hidrogénatom; vagy továbbá 1–6 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 2–6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, amelyek mindegyike adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal vagy 1–6 szénatomot tartalmazó alkoxi- vagy (hetero)arilcsoporttal, és az utóbbi adott esetben maga is szubsztituálva lehet 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy halogénatommal; vagy továbbá (3–6 szénatomot tartalmazó)cikloalkil¹, (1–6 szénatomot tartalmazó)alkoxi- vagy 1–6 szénatomot tartalmazó alke-
1
HU 005 763 T2
nil-oxi-csoport; vagy továbbá (hetero)arilcsoport, amely adott esetben szubsztituálva lehet 1–4 szénatomot tartalmazó alkil¹, amino¹, az alkilrészben 1–6 szénatomot tartalmazó monoalkilamino- vagy (hetero)aril-amino-csoporttal; és – mindegyik R21 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben R7 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy –OR16 képletû csoport. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben R7 jelentése hidrogénatom. 4. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol a képletben R10 jelentése metilcsoport. 5. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol a képletben mindegyik R16 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. 6. Az 1–5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol a képletben R2 jelentése –C(O)R15 képletû csoport. 7. Az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol a képletben R15 jelentése halogénatommal adott esetben szubsztituált 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. 8. A 7. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben R15 jelentése trifluor-metil-csoport. 9. Az 1–8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol a képletben mindegyik R21 jelentése egymástól függetlenül 1–4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
5
10
15
20
25
30
19
2
10. Az 1–8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol a képletben R8 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy ciano¹, nitro¹, –C(O)R 18 vagy –NHC(O)R20 csoport; vagy továbbá ciano¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkil¹, 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi¹, az alkilrészekben 1–4 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil- vagy (hetero)arilcsoporttal adott esetben szubsztituált (hetero)arilcsoport. 11. A 10. igénypont szerinti vegyület, ahol a képletben R8 jelentése hidrogénatom vagy ciano¹, piridilvagy nitrocsoport. 12. Az 1–11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület terápiás alkalmazásra. 13. Valamely, az 1–11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek bármelyikének szolvátja alkalmazása olyan gyógyászati készítmények elõállítására, amely a glükokortikoid receptor modulálását igénylõ beteg kezelésére alkalmas. 14. Valamely, az 1–11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek bármelyikének szolvátja alkalmazása immunológiai és gyulladásos megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények elõállítására. 15. Valamely, az 1–11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója vagy ezek bármelyikének szolvátja alkalmazása a reumatológiában, hematológiában, tüdõgyógyászatban, dermatológiában, gasztroenterológiában, endokrinológiában, neurológiában vagy nefrológiában alkalmazható gyógyászati készítmény elõállítására.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
