(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

!HU000008527T2! (19)

HU

(11) Lajstromszám:

E 008 527

(13)

T2

MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala

EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 737537 (22) A bejelentés napja: 2003. 02. 04. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20030737537 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1471887 A2 2003. 08. 14. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1471887 B1 2010. 04. 21.

(51) Int. Cl.: A61K 9/14 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 03066021 PCT/US 03/001083

(30) Elsõbbségi adatok: 353230 P 2002. 02. 04.

(73) Jogosult: Elan Pharma International Ltd., County Clare (IE)

US

(72) Feltalálók: WERTZ, Christian F., Deptford, New Jersey 08096 (US); RYDE, Niels P., Malvern, PA 19355 (US)

HU 008 527 T2

(54)

(74) Képviselõ: Kerény Judit, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest

Felületstabilizáló szerként lizozimot tartalmazó nanoszemcsés készítmények

A leírás terjedelme 18 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala nem vizsgálta.

1

HU 008 527 T2

A találmány területe A jelen találmány tárgya felületi stabilizálóként lizozimot és hatóanyagot tartalmazó nanoszemcsés készítmények, ahol a lizozim a hatóanyag felületére van adszorbeálva, vagy azzal kapcsolódik. A találmány tárgya továbbá az ilyen készítmények elõállítására irányuló eljárások és azok alkalmazása. A találmány háttere A) A nanoszemcsés készítményekre vonatkozó háttér Nanoszemcsés készítmények, amelyeket elõször az 5,145,684 számú USA szabadalmi leírásban írtak le („a ’684¹es szabadalom”), gyengén oldódó gyógyászati vagy diagnosztikai szerekbõl álló szemcsék, amelyek felületén egy nem térhálós felületstabilizáló szer van adszorbeálva, vagy azzal kapcsolódik. A ’684¹es szabadalom leírja különbözõ felületi stabilizálószerek alkalmazását nanoszemcsés készítményekhez. Lizozim mint felületi stabilizáló alkalmazását nanoszemcsés készítményekhez vagy az ilyen készítmények bármilyen komponenséhez nem írták le a ’684¹es szabadalomban. A ’684¹es szabadalom leír egy módszert hatóanyagok szkrínelésére olyan alkalmas felületi stabilizálók azonosítására, amelyek lehetõvé teszik egy nanoszemcsés készítmény elõállítását. Nem valamennyi felületi stabilizáló mûködik úgy, hogy stabil, nem agglomerált nanoszemcsés készítményt eredményez valamennyi hatóanyagra. Ezenkívül az ismert felületi stabilizálók nem feltétlenül alkalmasak stabil nem agglomerált nanoszemcsés készítmény elõállítására bizonyos hatóanyagok esetében. Szükség van tehát új felületi stabilizálók elõállítására, amelyek nanoszemcsés készítmények elõállítására alkalmasak. Ezenkívül az ilyen új felületi stabilizálóknak olyan tulajdonságaik is lehetnek, amelyek jobbak, mint az eddig ismert felületi stabilizálóké. A nanoszemcsés készítmények elõállítási módszerei megtalálhatók például az 5,518,187 és 5,862,999 számú USA szabadalmi leírásban („Method of Grinding Pharmaceutical Substances”, valamint az 5,718,388 számú USA szabadalmi leírásban („Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”) és az 5,510,118 számú USA szabadalmi leírásban („Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”). Nanoszemcsés készítmények leírása található továbbá a következõ irodalmi helyeken: 5,298,262 számú USA szabadalom, „Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization”; 5,302,401 számú USA szabadalom „Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization”; 5,318,767 számú USA szabadalom „X¹Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging”; 5,326,552 számú USA szabadalom „Novel Formulation For Nanoparticulate X¹Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants”; 5,328,404 számú USA szabadalom „Method of X¹Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates”;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 2

2

5,336,507 számú USA szabadalom „Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation”; 5,340,564 számú USA szabadalom „Formulations Comprising Olin 10¹G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability”; 5,346,702 számú USA szabadalom „Use of Non-lonic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization”; 5,349,957 számú USA szabadalom „Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles”; 5,352,459 számú USA szabadalom „Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization”; 5,399,363 és 5,494,683 számú USA szabadalom, mindkettõ „Surface Modified Anticancer Nanoparticles”; 5,401,492 számú USA szabadalom „Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents”; 5,429,824 számú USA szabadalom „Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer”; 5,447,710 számú USA szabadalom „Method for Making Nanoparticulate X¹Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants”; 5,451,393 számú USA szabadalom „X¹Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging”; 5,466,440 számú USA szabadalom „Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X¹Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays”; 5,470,583 számú USA szabadalom „Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation”; 5,472,683 számú USA szabadalom „Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X¹Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”; 5,500,204 számú USA szabadalom „Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X¹Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”; 5,518,738 számú USA szabadalom „Nanoparticulate NSAID Formulations”; 5,521,218 számú USA szabadalom „Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X¹Ray Contrast Agents”; 5,525,328 számú USA szabadalom „Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X¹Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”; 5,543,133 számú USA szabadalom „Process of Preparing X¹Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles”; 5,552,160 számú USA szabadalom „Surface Modified NSAID Nanoparticles”; 5,560,931 számú USA szabadalom „Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids”; 5,565,188 számú USA szabadalom „Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifíers for Nanoparticles”; 5,569,448 számú USA szabadalom „Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions”; 5,571,536 számú USA szabadalom „Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids”; 5,573,749 számú USA szabadalom „Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X¹Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”; 5,573,750 számú USA szabadalom „Diagnostic Imaging X¹Ray Contrast Agents”; 5,573,783 számú USA szabadalom „Redis-

1

HU 008 527 T2

persible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats”; 5,580,579 számú USA szabadalom „Sitespecific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers”; 5,585,108 számú USA szabadalom „Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays”; 5,587,143 számú USA szabadalom „Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions”; 5,591,456 számú USA szabadalom „Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer”; 5,593,657 számú USA szabadalom „Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers”; 5,622,938 számú USA szabadalom „Sugar Based Surfactant for Nanocrystals”; 5,628,981 számú USA szabadalom „Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X¹Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents”; 5,643,552 számú USA szabadalom „Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X¹Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging”; 5,718,388 számú USA szabadalom „Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”; 5,718,919 számú USA szabadalom „Nanoparticles Containing the R(–)Enantiomer of Ibuprofen”; 5,747,001 számú USA szabadalom „Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions”; 5,834,025 számú USA szabadalom „Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions”; 6,045,829 számú USA szabadalom „Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers”; 6,068,858 számú USA szabadalom „Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers”; 6,153,225 számú USA szabadalom „Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen”; 6,165,506 számú USA szabadalom „New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen”; 6,221,400 számú USA szabadalom „Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors”; 6,264,922 számú USA szabadalom „Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions”; 6,267,989 számú USA szabadalom „Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions”; 6,270,806 számú USA szabadalom „Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions”; 6,316,029 számú USA szabadalom „Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form,” 6,375,986 számú USA szabadalom „Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate”; 6,428,814 számú USA szabadalom „Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers”; 6,431,478 számú USA szabada-

2

lom „Small Scale Mill”; and 6,432,381 számú USA szabadalom „Methods for targeting drug delivery to the upper and/or lower gastrointestinal tract,”. Ezenkívül a 20020012675 A1 számú USA szabadalmi bejelentés, 5 amelyet 2002. január 31¹én publikáltak és címe „Controlled Release Nanoparticulate Compositions” is nanoszemcsés készítményeket ír le. Az amorf kis szemcséjû készítmények leírása található például a 4,783,484 számú USA szabadalmi le10 írásban („Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent”); a 4,826,689 számú USA szabadalmi leírásban („Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds”); a 4,997,454 számú USA szabadalmi leírásban („Me15 thod for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds”); az 5,741,522 számú USA szabadalmi leírásban („Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods”), valamint az 5,776,496 számú 20 USA szabadalmi leírásban („Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter”).

25

30

35

40

45

50

55

60 3

B) A lizozim alkalmazása gyógyászati készítményekben Háttér A muramidázként N¹acetil-muramil-hidrolázként és globulin G1¹ként is ismert lizozimmolekulatömege körülbelül 14 400. A lizozim egy mukolitikus antibiotikus tulajdonságokkal rendelkezõ enzim, amelyet elõször A. Fleming fedezett fel [lásd Proc. Roy. Soc. London, 93B, 306 (1922)]. A lizozim megtalálható a könnyekben, az orrnyálkahártyában, tejben, a nyálban és vérszérumban, nagyszámú szövetben és gerinces és nem gerinces állatok váladékában, tojásfehérjében, bizonyos penészgombákban és különbözõ növények latexében. A lizozim szerkezete négy diszulfidhíddal összekapcsolt egyetlen polipeptidbõl áll. A bakteriális sejtfal poliszacharidokat lizálja az N¹acetil-miraminsav és az N¹acetil-D-glükózamin maradékok közötti 1,4-b-kötések hidrolizálásával. Bár a lizozim antibiotikus tulajdonságokkal rendelkezik, nagy molekula, amely nem különösebben hasznos gyógyszerként. Alkalmazható helyileg, de nem tudja az egész testet megszabadítani a betegségtõl, mert túl nagy ahhoz, hogy a sejtek között közlekedjen. Számos USA szabadalmi leírásban leírják a lizozim mint gyógyászati készítmények hatóanyagának alkalmazását. Lásd például 6,096,307 számú USA szabadalmi leírást („Compositions for Immunostimulation Containing Echinacea Angustofolia, Bromelain, and Lysozyme”); 6,239,088 számú USA szabadalmi leírást („Nonirritating Cleansing Composition”); 5,458,876 számú USA szabadalmi leírást („Control of Microbial Growth with Antibiotic/lysozyme Formulations”) és az 5,041,236 számú USA szabadalmi leírást („Antimicrobial Methods and Compositions Employing Certain Lysozymes and Endoglycosidases”). A JP 57–26615 A számú szabadalmi leírásban leírják, hogy egyszerre õrlik meg a gyógyszert egy oldódó

1

HU 008 527 T2

fehérjével, például zselatinnal vagy lizozimmal, és így növelik a gyógyszer biológiai hozzáférhetõségét és oldódási rátáját [lásd K. Kigasawa és munkatársai, Yakusaku Zasshi, 101. kötet, 723–732. és 733–739 oldalak (1981)]. Az irodalom szerint tehát a szakmában szükség van új felületi stabilizálószerekre, amelyeket hatóanyagokat tartalmazó nanoszemcsés készítmények elõállítására lehet alkalmazni. A jelen találmány ezt a szükségletet elégíti ki. A találmány összegzése A jelen találmány tárgya gyengén oldódó hatóanyagot és lizozimot felületi stabilizálóként tartalmazó nanoszemcsés készítmények, ahol a lizozim a hatóanyag felületére van adszorbeálva vagy azzal van összekapcsolva. A hatóanyag gyógyászati vagy diagnosztikai szer. A találmány másik tárgya gyógyászati készítmények, amelyek a találmány szerinti nanoszemcsés készítményt tartalmazzák. A gyógyászati készítmények elõnyösen gyengén oldódó hatóanyagot, lizozimot és gyógyászatilag elfogadható hordozót, valamint bármilyen kívánt segédanyagot tartalmaznak. A találmány további változata szerint a találmány tárgya lizozimot tartalmazó bioadhezív nanoszemcsés készítmények. Az ilyen készítmények bevonhatják a belet vagy a kívánt alkalmazási helyet, és egy idõ periódusig tarthatók, ezáltal nõ a hatóanyag hatékonysága és az adagolás gyakorisága eliminálható vagy csökkenthetõ. A találmány további tárgya eljárás nanoszemcsés készítmény elõállítására, amely a hatóanyag felületén adszorbeált vagy azzal kapcsolatos lizozim felületstabilizálót tartalmaz. Az ilyen módszer abból áll, hogy a gyengén oldódó nanoszemcsés hatóanyagot érintkezésbe hozzuk a lizozimmal annyi ideig és olyan körülmények között, amelyek elegendõk ahhoz, hogy nanoszemcsés lizozimkészítményt kapjunk. A lizozim felületi stabilizálószert a hatóanyag méretcsökkentése elõtt, alatt vagy után hozhatjuk érintkezésbe a hatóanyaggal. A jelen találmány tárgya továbbá kezelési eljárás, amely abból áll, hogy egy emlõsnek gyógyászatilag hatékony mennyiségû találmány szerinti nanoszemcsés hatóanyag/lizozim készítményt adagolunk. A találmány részletes leírása A jelen találmány tárgya nanoszemcsés hatóanyagokat tartalmazó készítmények, amelyek felületstabilizálóként lizozimot tartalmaznak a hatóanyagok felületére adszorbeálva vagy azzal összekapcsolva, valamint kiterjed a találmány az ilyen nanoszemcsés készítmények elõállítási eljárására és alkalmazására is. Ahogy a ’684¹es szabadalmi leírás kitanítása mondja, nem minden felületi stabilizáló- és hatóanyagkombináció eredményez stabil nanoszemcsés készítményt. A jelen találmány szerinti felismerés annál meglepõbb, minthogy más fehérjealapú fehérjestabilizálókról kiderült, hogy hatástalanok, amikor különbözõ gyógyszerszerkezeteket és ¹csoportokat tartalmazó

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 4

2

nanoszemcsés készítményeket kívántunk elõállítani. Az ilyen hatástalan protein stabilizálószerekhez tartozik a fibrinogén, g¹globulin, albumin és kazein. Ezenkívül a találmány szerinti nanoszemcsés készítmények nem várt elõnye, hogy a készítmények feltehetõen bioadhezív tulajdonságokkal rendelkeznek. Ennek az az oka, hogy a lizozim izoelektromos pontja magas (pI=11,35), és ez valószínûleg viszonylag nagy pozitív zéta potenciált mutató stabil nanoszemcsés készítményeket eredményez. A nanoszemcsés készítmény bioadhezív tulajdonságainak fokozására alkalmazhatunk egy vagy több kationos felületi stabilizálószert. A lizozimot tartalmazó nanoszemcsés hatóanyagok bioadhezív készítményei különleges bioadhéziót mutatnak a biológiai felületekkel, például nyálkával, bõrrel stb. összefüggésben. A bioadhézió kifejezés bármilyen vonzó kölcsönhatásra vonatkozik két biológiai felület vagy egy biológiai és egy szintetikus felület között. A bioadhezív nanoszemcsés készítmények esetében a bioadhézió fogalmát a nanoszemcsés készítmények és egy biológiai anyag közötti adhézió leírására használjuk (azaz a biológiai anyag lehet gyomor-bél rendszeri mucin, tüdõszövet, orrnyálkahártya stb.). Lásd a 6,428,814 számú USA szabadalmi leírást („Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers”). Alapvetõen két mechanizmus lehet felelõs ezért a bioadhéziós jelenségért: mechanikai vagy fizikai kölcsönhatások és kémiai kölcsönhatások. Ezek közül az elsõ, a mechanikai vagy fizikai mechanizmus, magában foglalja a bioadhezív egység és a receptor szövet közötti fizikai összekapcsolódást vagy kölcsönhatást, amely a bioadhezív felület jó nedvesedésébõl, a bioadhezív polimer duzzadásából és a bioadhezív készítmény-láncok és a nyálka vagy egyéb hasonló szövetek közötti kölcsönhatásból ered. A bioadhézió második lehetséges mechanizmusa magában foglal olyan erõket, mint az ionos vonzás, a dipoláris erõk, a van der Waals kölcsönhatások és a hidrogén kötések. Ez a bioadhéziónak az a formája, amely elsõdlegesen felelõs a találmány szerinti nanoszemcsés készítmények bioadhezív tulajdonságaiért. A fizikai és mechanikai kölcsönhatások azonban egy másodlagos szerepet is játszhatnak az ilyen nanoszemcsés készítmények bioadhéziójában. A találmány szerinti bioadhezív nanoszemcsés hatóanyag készítmények alkalmasak bármelyik olyan helyzetben, amelyben ajánlatos a készítmény biológiai felületre való felvitele. A találmány szerinti bioadhezív nanoszemcsés hatóanyag-készítmények folyamatos és egyenletes filmmel vonják be a célfelületet, amely az emberi szem számára láthatatlan. Ezenkívül a bioadhezív készítmény lelassítja a készítmény továbbítását, és valószínû, hogy néhány hatóanyag-részecske egyéb szövetekhez tapadhat, mint a nyálkahártya sejtek, és ezért a hatóanyagnak meghosszabbított kitettséget biztosít. A találmány szerinti készítmények által mutatott adhézió azt jelenti, hogy a nanoszemcsés hatóanyag-részecskék nem moshatók le könnyen, nem dörzsölhe-

1

HU 008 527 T2

tõk le könnyen vagy egyébként nem távolíthatók el könnyen hosszabb ideig a biológiai felületrõl. Az az idõ, amely alatt a biológiai sejtfelületet helyettesítjük, az a tényezõ, amely korlátozza a bioadhezív nanoszemcsés hatóanyag-részecskéknek a biológiai felületen való tartózkodását vagy visszatartását. A bõrsejtek minden 24–48 óra alatt lecserélõdnek. Így a találmány szerinti nanoszemcsés hatóanyagot minden 48 órában újra kellene alkalmazni a bõrre. A nyálkás sejtek leválnak és 5¹6 óránként újratermelõdnek. A jelen találmány leírása során különbözõ definíciókat alkalmazunk, amelyeket az alábbiakban fejtünk ki. A „körülbelül” kifejezés érthetõ a szakember számára, és attól függõen, hogy milyen kontextusban használjuk, bizonyos mértékig változhat a jelentése. Ha vannak olyan alkalmazásai egy fogalomnak, amelyek nem világosak az átlagos szakember számára az adott kontextusban, akkor a „körülbelül” a fogalom plusz-mínusz 10%¹os eltéréseit takarja. A stabil gyógyszer szemcsékre történõ utalás esetén a „stabil” azt jelenti, hogy a gyógyszer szemcsék lényegesen nem pelyhesednek vagy agglomerálódnak a részecskék közötti vonzóerõ következtében, vagy egyébként nem nõnek a részecskeméret tekintetében. A „gyógyászatilag hatékony mennyiség” a gyógyszer dózisra vonatkozóan azt jelenti, hogy az adag speciális farmakológiai reakciót biztosít arra a célra, amelyre a gyógyszert a rászoruló egyének jelentõs számának adagoljuk. Hangsúlyozzuk, hogy a „gyógyászatilag hatékony mennyiség”, amelyet egy konkrét páciensnek adagolunk egy konkrét esetben, nem mindig lesz hatásos az itt leírt betegségek kezelésére, bár a szakember az ilyen dózist tekinti gyógyászatilag hatékony mennyiségnek. Érthetõ továbbá, hogy a gyógyszeradagok konkrét esetekben orális dózisként mért adagok vagy a vérben mért gyógyszerszintekre utalnak. A) Készítmények A találmány szerinti készítmények nanoszemcsés hatóanyagot és lizozimot tartalmaznak mint felületaktív stabilizálószert, amely a hatóanyag felületére van adszorbeálva vagy azzal kapcsolódik. Ezenkívül a készítmények tartalmazhatnak egy vagy több szekunder felületi stabilizálószert is, az alkalmas felületi stabilizálószerek fizikailag tapadnak a nanoszemcsés hatóanyag felületéhez, de kémiailag nem lépnek reakcióba a hatóanyaggal vagy önmagával. A felületi stabilizálószer molekulái önmagukban lényegében mentesek a molekulák közötti térhálóktól. A jelen találmány magában foglal továbbá nanoszemcsés készítményeket, amelyek lizozimot tartalmaznak stabilizálószerként, és amely a hatóanyag felületére van adszorbeálva vagy ezzel kapcsolatos, és amelyeket egy vagy több nem toxikus fiziológiailag elfogadható hordozóval, segédanyaggal vagy oldószerrel, közös néven hordozóval, összekeverve készítményeket kapunk. A készítményeket kiszerelhetjük olyan formában, amely alkalmas parenterális injekcióra, orális adagolásra, szilárd, folyékony vagy aeroszol formában, rektális vagy topikális adagolásra stb.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 5

2

1. Hatóanyag-részecskék A találmány szerinti nanoszemcsék, közösen „gyógyszer”-ként nevezett hatóanyagot, gyógyászati vagy diagnosztikai szert tartalmaznak. A gyógyászati szer lehet gyógyszerkészítmény, beleértve olyan biológiai anyagokat, mint a proteinek, peptidek és nukleotidok, vagy diagnosztikai szer lehet, például kontrasztanyag, ideértve a röntgensugárszereket is. A hatóanyagok elõfordulhatnak különálló formában, kristályos fázisban vagy amorf fázisban. A kristályos fázis eltér a nem kristályos vagy amorf fázistól, amely a kicsapási technikától függ, ezek leírása megtalálható a 275,796 számú európai szabadalmi bejelentésben. Két vagy több hatóanyagot kombinációban alkalmazhatunk. A találmányt alkalmazhatjuk különbözõ hatóanyagokkal. A hatóanyag elõnyösen lényegében tiszta formában fordul elõ, gyengén oldódik, legalább egy folyékony diszperziós közegben diszpergálható. „A gyengén oldódó” kifejezés azt jelenti, hogy a hatóanyag oldékonysága a folyékony diszperziós közegben kevesebb mint körülbelül 10 mg/ml, elõnyösen kevesebb mint körülbelül 1 mg/ml. Elõnyös folyékony diszperziós közegekhez tartoznak például, de nem kizárólag, a víz, vizes sóoldatok, pórsáfrányolaj, oldószerek, például etanol, t¹butanol, hexán és glikol. a) Általában a hatóanyagok A hatóanyag különbözõ ismert gyógyszercsoportokból választható meg. Ilyenek például a fehérjék, peptidek, nukleotidok, elhízás elleni gyógyszerek, gyógyhatású tápanyagok, táplálékkiegészítõk, karotenoidok, kortikoszteroidok, elasztáz inhibitorok, gombaellenes szerek, onkológiai gyógyászati anyagok, hányáscsillapítók, analgetikumok, szív-érrendszeri szerek, gyulladásgátló szerek, antelmitikumok, antiaritmiás szerek, antibiotikumok (ideértve a penicillineket), véralvadásgátlók, antidepresszánsok, diabétesz elleni szerek, antiepileptikumok, antihisztaminok, vérnyomáscsökkentõk, antimuszkarin szerek, antimikobakteriális szerek, antineoplasztikus szerek, immunoszuppresszánsok, antitiroidok, vírusölõ szerek, szorongásgátló nyugtatószerek (hipnotikumok és neuroleptikumok), összehúzódást elõsegítõ szerek, béta-adrenoreceptor blokkoló szerek, vérkészítmények és pótlók, szívinotrópiás szerek, kontrasztanyagok, kortikoszteroidok, köhögéscsillapítók (köptetõszerek és mukolitikumok), diagnosztikumok, diagnosztikai leképezõ szerek, vizelethajtó szerek, dopaminergiás szerek (Parkinson elleni szerek), hemosztatikumok, immunológiai szerek, lipidszabályozó szerek, izomrelaxánsok, paraszimpatomimetikumok, paratiroid kalcitonin és biofoszfonátok, prosztaglandinok, radiogyógyszerek, szex hormonok (ideértve a szteroidokat), antiallergiás szerek, stimulálószerek, anorektikumok, szimpatomimetikumok, tiroid szerek, értágítók és xantinok. Gyógyászati tápanyagokra és táplálékkiegészítõ szerekre példákat találhatunk például Roberts és társai, Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods

1

HU 008 527 T2

(American Nutraceutical Association, 2001) irodalomban. A gyógyászati tápanyagokat vagy táplálékkiegészítõket nevezhetjük fitokemikáliáknak vagy funkcionális élelmiszereknek is, ezek általában tartozhatnak bármelyik tápanyagkiegészítõ csoporthoz, vitaminokhoz, ásványokhoz, gyógynövényekhez vagy gyógyító élelmiszerekhez, amelyek a testre gyógyászati hatást gyakorolnak. Példaképpen az ilyen gyógyászati táplálékokra vagy táplálékkigészítõkre említhetjük még, de nem kizárólag, a luteint, a folsavat, a zsírsavakat (például DHA¹t és ARA¹t), gyümölcs- és zöldségkivonatokat, vitamin és ásványi kiegészítõket, foszfatidil-szerint, lipoid savat, melatonint, glükózamin/kondroitint, Aloe Vera¹t, Guggult, glutamint, aminosavakat (például izoleucint, leucint, lizint, metionint, fenil-alanint, treonint, triptofánt és valint), valamint zöldteát, likopént, teljes értékû táplálékokat, táplálék adalékokat, gyógynövényeket, fitotápanyagokat, antioxidánsokat, flavonoid gyümölcs alapanyagokat, ligetszépe olajat, lenmagokat, hal és tengeri hal olajakat és probiotikumokat. A gyógyászati tápanyagok és táplálékkiegészítõk magukban foglalják a génkezelt táplálékokat is a kívánt tulajdonság elérése céljából, ezeket „farmatáplálékok”nak is nevezzük. Az aeroszolkészítményben adagolható hatóanyagokat elõnyösen a következõ csoportból választjuk meg: fehérjék, peptid, hörgõtágítók, kortikoszteroidok, elasztázinhibitorok, analgetikumok és gombaellenes szerek, cisztás fibrózis gyógyhatású anyagok, asztma gyógyszerek, emfizéma gyógyszerek, légzés distressz szindróma elleni hatóanyagok, krónikus bronchitist gyógyító anyagok, krónikus elzáródásos tüdõbetegséget gyógyító anyagok, szervtranszplantáció-kilökõdés elleni anyagok, tuberkulózis elleni anyagok és egyéb tüdõfertõzés elleni anyagok, gombafertõzés elleni szerek, légúti betegségeket gyógyító hatóanyagok, amelyek összefüggnek a szerzett immunhiányos szindrómával, onkológiai szerek és hányáscsillapítók, analgetikumok és szív-érrendszerre ható szerek. Ezen hatóanyagok leírása és a konkrét vegyületek felsorolása minden osztályon belül a következõ irodalomban található: Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29. kiadás (The Pharmaceutical Press, London, 1989). A hatóanyagok a kereskedelemben kaphatók és/vagy ismert módon elõállíthatók. b) Bõrgyógyászati alkalmazásra használatos hatóanyagok A találmány szerinti hatóanyagokhoz tartoznak – de nem kizárólag – olyan hatóanyagok is, amelyeket bõrgyógyászatban lehet felhasználni. Például a gyógyszereket helyileg alkalmazzuk a dermiszre (a bõr mély rétegébe) (akne gyógyítására, ránctalanításra, ilyen gyógyszerek például az alfa-hidroxi-készítmények) stb.

lésekre szóló készítmények, idetartozik az alkalmazás a tüdõre, torokra, GIT¹re, sebekre stb. Idetartozik az olyan torokra történõ alkalmazás, melynek során bioadhezív nanoszemcsés készítményeket tartalmazó 5 folyadékot használunk, ahol a készítmény például mentolt vagy egyéb zsibbasztó hatású vegyületet tartalmaz, köhögés vagy torokfájás kezelésére. A gyomrot vagy a GIT¹et, azaz a gyomor-bél traktust kezelhetjük bioadhezív készítményekkel is. Ez különösen alkal10 mas olyan betegségek kezelésére, amelyek a gyomorbél traktus nyálkahártyájával kapcsolatosak, például a Crohn-betegség. Egyéb gyógyászati módszerekhez tartozik az orális adagolás, az orron keresztül történõ adagolás, a vaginális adagolás, a szembe történõ ada15 golás, a bõrbe és szubkután módon történõ adagolás.

20

25

30

35

40

45

50

55 c) A nyálkahártyára alkalmazható hatóanyagok Példaképpen a nyálkahártyára alkalmazható hatóanyagokhoz tartoznak a fogászati felhasználású szerek, például orális bioadhezív nanoszemcsés lidokainkészítmények, bioadhezív nanoszemcsés fluorid keze-

2

60 6

2. Lizozim felületi stabilizáló A felületi stabilizáló megválasztása nem triviális és rendszerint kiterjedt kísérletekre van szükség a kívánt készítmény megvalósítására. Ennek megfelelõen a jelen találmány arra a meglepõ felismerésre alapul, hogy a lizozim, amelyet nanoszemcsés felületi stabilizálóként használunk, stabil nanoszemcsés készítményeket eredményez, amelyeknél az aggregáció kisebb fokú. Ez a felismerés különösen váratlan, minthogy azt találtuk, hogy egyéb felületi stabilizálókat, például kazeint, albumint, g¹globulint és fibrinogént tartalmazó nanoszemcsés készítmények alkalmazásával instabil diszperziókat kapunk, és ezzel együtt jár a súlyos aggregáció. A találmány szerinti nanoszemcsés készítmények váratlan elõnye, hogy a készítmények valószínûleg bioadhezív tulajdonságokat mutatnak. Ennek az az oka, hogy a lizozim izoelektromos pontja magas (pI=11,35), és ennek valószínûleg az a következménye, hogy viszonylag nagy pozitív zéta potenciállal rendelkezõ stabil nanoszemcsés készítményeket kapunk. 3. Segéd felületi stabilizálók A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak továbbá egy vagy több segéd- vagy szekunder felületi stabilizálószert is a lizozimon kívül. Megfelelõ segéd felületi stablizálókat választhatunk elõnyösen ismert szerves és szervetlen gyógyászati segédanyagok közül. Az ilyen segédanyagokhoz tartoznak a különbözõ polimerek, az alacsony molekulatömegû oligomerek, természetes termékek és felületaktív anyagok. Elõnyös felületi stabilizálókhoz tartoznak a nemionos, ionos, kationos és ikerionos felületaktív szerek. Kombinációban kettõ vagy több felületi segéd stabilizálószert is alkalmazhatunk. Az adagolás kívánt módjától függõen a bioadhezív nanoszemcsés készítményeket úgy állíthatjuk elõ, hogy kiválasztunk egy vagy több kationos felületi stabilizálószert, ami által a kapott készítmény bioadhezív tulajdonságokkal rendelkezik. A segéd felületi stabilizálószerekre példaképpen említhetõk a következõk: cetil-piridinium-klorid, zselatin, kazein, lecitin (foszfatidok), dextrán, glicerin, gumiarábikum, koleszterin, tragantmézga, sztearinsav,

1

HU 008 527 T2

benzalkónium-klorid, kalcium-sztearát, glicerin-monosztearát, ketosztearil-alkohol, ketomakrogol emulgeálóviasz, szorbitán-észterek, polioxi-etilén-alkiléterek (például makrogol-éterek, például ketomakrogol 1000), polioxi-etilén-ricinusolaj-származékok, polioxietilén-szorbitán-zsírsav-észterek (például a kereskedelemben kapható Tweens®, például Tween 20® és Tween 80® *ICI Specialtz Chemicals); polietilénglikolok [például Carbowaxes 3350® és 1450® és Carbopol 934® (Union Carbide)], dodecil-trimetil-ammóniumbromid, polioxi-etilén-sztearátok, kolloid szilikon-dioxid, foszfátok, nátrium-dodecil-szulfát, karboxi-metilcellulóz, kalcium-hidroxi-propil-cellulóz (például HPC, HPC¹SL és HPC¹L), hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC), karboxi-metil-cellulóz-nátrium, metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, nem kristályos cellulóz, magnézium-alumínium-szilikát, trietanol-amin, poli(vinil-alkohol) (PVA), poli(vinil-pirrolidon) (PVP), 4¹(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenol polimer etilén-oxiddal és formaldehiddel (ismert még tiloxapolként, szuperionként és tritonként), poloxamerek (például Pluronics F68® és F108®, ezek etilén-oxid és propilén-oxid blokk-kopolimerjei); poloxaminok [például Tetronic 908®, amely ismert Poloxamine 908® néven is, és amely propilén-oxid és etilén-oxid etilén-diaminhoz egymást követõ adagolásából kapott tetrafunkciós blokk kopolimer (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N. J.)]; töltéssel rendelkezõ foszfolipid, például dimirisztoil-foszfatidil-glicerin, nátrium-lauril-szulfát, dioktil-szulfoszukcinát (DOSS); Tetronic 1508 ® (T–1508) (BASF Wyandotte Corporation), nátriumszulfoborostyánkõsav dialkil-észterei [például Aerosol OT®, amely a nátrium- szulfoborostyánkõsav dioktilésztere (Cytec Industries, West Paterson, NJ)]; Duponol P®, amely nátrium-lauril-szulfát (DuPont); Triton X–200®, ami alkil-aril-poliéter-szulfonát (Union Carbide); Crodestas F–110®, amely szacharóz-sztearát és szacharóz-disztearát keveréke (Croda Inc.); p¹izononilfenoxi-poli(glicidol), ismert úgy is, hogy Olin-IOG® vagy felületaktív 10¹G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL–40® (Croda, Inc.); dekanoil-N-metilglükamid; n¹decil-b-D-glükopiranozid; n¹decil-b-D-maltopiranozid; n¹dodecil b¹D-glükopiranozid; n¹dodecyl b¹D-maltozid; heptanoil-N-metil-glükamid; n¹heptil-b-Dglükopiranozid; n¹heptil b¹D-tioglükozid; n¹hexil b¹Dglükopiranozid; nonanoil-N-metil-glükamid; n¹nonil b¹Dglükopiranozid; oktanoil-N-metil-glükamid; n¹oktil-b-Dglükopiranozid; oktil-b-D-tioglükopiranozid; vinil-acetát és vinil-pirrolidon random kopolimerjei stb. Kombinációban kettõ vagy több felületi stabilizálót is használhatunk. Az alkalmas kationos felületi stabilizálók példáiként említjük a következõ vegyületeket: de nem kizárólagos jelleggel: polimerek, biopolimerek, poliszacharidok, cellulózanyagok, alginátok, foszfolipidek és nem polimer vegyületek, például ikerionos stabilizálószerek, poli-nmetil-piridinium, antril-piridinium-klorid, kationos foszfolipidek, kitozán, polilizin, polivinil-imidazol, polibrén, polimetil-metakrilát, trimetil-ammónium-bromid-bromid (PMMTMABr), hexil-dezil-trimetil-ammónium-bromid

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 7

2

(HDMAB), poli(vinil-pirrolidon)-2-dimetil-amino-etilmetakrilát-dimetil-szulfát, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3foszfoetanol-amin-N-[amino-(polietilénglikol) 2000] (nátriumsó) [amely DPPE-PEG(2000)-amin Na¹ként is ismert] (Avanti Polar Lipids, Alabaster A1), poli(2¹metakril-oxi-etil-trimetil-ammónium-bromid) (Polysciences, Inc., Warringto, PA) (S1001-ként is ismert), poloxaminok, például Tetronic 908®, amely Poloxamin 908®-ként is ismert, és amely propilén-oxid és etilén-oxid etilén-diaminhoz történõ egymást követõ adagolásával kapott tetrafunkciós blokk-kopolimer (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N. J.), lizozim, hosszú szénláncú polimerek, pl alginsav, karragenán (FMC Corp.) és POLYOX (Dow, Midland, MI). Egyéb hasznos kationos stabilizálókhoz tartoznak a következõ vegyületek, de nem kizárólag: kationos lipidek, szulfónium, foszfónium és kvaterner ammóniumvegyületek, például sztearil-trimetil-ammónium-klorid, benzil-di(2¹klór-etil)-etil-ammónium-bromid, kókusztrimetil-ammónium-klorid vagy ¹bromid, kókusz-metildihidroxi-etil-ammónium-klorid vagy ¹bromid, decil-trietil-ammónium-klorid, decil-dimetil-hidroxi-etil-ammónium-klorid vagy ¹bromid, C12–15dimetil-hidroxi-etilammónium-klorid vagy ¹bromid, kókusz-dimetil-hidroxietil-ammónium-klorid vagy ¹bromid, mirisztil-trimetilammónium-metil-szulfát, lauril-dimetil-benzil-ammónium-klorid vagy ¹bromid, lauril-dimetil (eténoxi)4-ammónium-klorid vagy ¹bromid, N¹alkil-(C12–18)dimetilbenzil-ammónium-klorid, N¹alkil-(C14–18)dimetil-benzilammónium-klorid, N¹tetradecilid-metil-benzil-ammónium-klorid-monohidrát, dimetil-dodecil-ammóniumklorid, N¹alkil és (C 12–14 ) dimetil-1-naftil-metilammónium-klorid, trimetil-ammónium-halogenid, alkiltrimetil-ammónium-sók és dialkil-dimetil-ammóniumsók, lauril-trimetil-ammónium-klorid, etoxilezett alkilamido-alkil-dialkil-ammónium¹só és/vagy etoxilezett trialkil-ammónium¹só, dialkil-benzol-dialkil-ammóniumklorid, N¹didecil-dimetil-ammónium-klorid, N¹tetradecildimetil-benzil-ammónium-klorid monohidrát, N¹alkil(C12–14) dimetil-1-naftil-metil-ammónium-klorid és dodecil-dimetil-benzil-ammónium-klorid, dialkil-benzolalkil-ammónium-klorid, lauril-trimetil-ammónium-klorid, alkil-benzil-metil-ammónium-klorid, alkil benzil-dimetilammónium-bromid, C12, C15, C17 trimetil-ammóniumbromidok, dodecil-benzil-trietil-ammónium-klorid, polidiallil-dimetil-ammónium-klorid (DADMAC), dimetilammónium-kloridok, alkil-dimetil-ammónium-halogenidek, tricetil-metil-ammónium-klorid, decil-trimetilammónium-bromid, dodecil-trietil-ammónium-bromid, tetradecil-trimetil-ammónium-bromid, metil-trioktilammónium-klorid (ALIQUAT 336™), POLYQUAT 10™, tetrabutil-ammónium-bromid, benzil-trimetilammónium-bromid, kolin-észterek (például zsírsavak kolin-észterei), benzalkónium-klorid, sztearalkóniumklorid-vegyületek (pl. sztearil-trimónium-klorid és disztearil-dimónium-klorid), cetil-piridinium-bromid vagy ¹klorid, kvaternerizált polioxi-etil-alkil-aminok halogenidsói, MIRAPOL™ és ALKAQUAT™ (Alkaril Chemical Company), és alkil-piridinium-sók; aminok, például alkil-aminok, dialkil-aminok, alkanol-aminok, polietilén-

1

HU 008 527 T2

poliaminok, N,N-dialkil-amino-alkil-akrilátok és vinil-piridin, aminsók, például lauril-amin-acetát, sztearil-aminacetát, alkil-piridinium¹só és alkil-imidazolium¹só, és amin-oxidok; imid-azolinium-sók; protonált kvaterner akrilamidok; metilezett kvaterner polimerek, például poli[diallil-dimetil-ammónium-klorid] és poli-[N¹metilvinil-piridinium-klorid]; és kationos guar. A kationos felületi stabilizálók és egyéb hasznos kationos felületi stabilizálók példái megtalálhatók a következõ irodalomban: J. Cross és E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (szerk.), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); és J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990). A nem polimer kationos felületi stabilizáló bármilyen nem polimer vegyület lehet. Például benzalkónium-klorid, karbóniumvegyület, foszfóniumvegyület, oxóniumvegyület, halóniumvegyület, kationos fémorganikus vegyület, kvaterner foszforvegyület, piridiniumvegyület, anilíniumvegyület, ammóniumvegyület, hidroxil-ammónium-vegyület, primer ammóniumvegyület, szekunder ammóniumvegyület, tercier ammóniumvegyület és kvaterner ammóniumvegyület, melyeknek képlete NR1R2R3R4(+). Az NR1R2R3R4(+) képletû vegyületekre a következõk igazak: (i) R1–R4 közül az egyik se metilcsoport; (ii) R1 és R4 közül az egyik CH3; (iii) az R1 és R4 közül három jelentése metilcsoport; (iv) R1 és R4 között valamennyi szubsztituens metilcsoport; (v) R1–R4 közül kettõ metilcsoport, az R1–R4 közül az egyik C6H5CH2, és R1–R4 közül a másik hét szénatomos vagy kisebb szénláncú alkillánc; (vi) R1–R4 közül kettõ metilcsoport, az egyik R1–R4 közül benzilcsoport és R1–R4 közül az egyik tizenkilenc szénatomos vagy ennél több szénatomos alkilcsoport; (vii) R 1 –R 4 közül kettõ metilcsoport, és az egyik C6H5(CH2)n, ahol n>1; (viii) R1–R4 közül kettõ CH3 csoport, R1–R4 közül az egyik benzilcsoport, és R1–R4 közül az egyik legalább egy heteroatomot tartalmaz; (ix) R1–R4 közül kettõ metilcsoport, egy benzilcsoport, és R1–R4 legalább egy halogénatomot tartalmaz; (x) R1–R4 közül kettõ metilcsoport, R1–R4 közül az egyik benzilcsoport, és R1–R4 közül az egyik legalább egy ciklusos fragmenst tartalmaz; (xi) R1–R4 közül kettõ metilcsoport és az egyik fenilgyûrû; vagy (xii) R1–R4 közül kettõ metilcsoport és R1–R4 közül kettõ tisztán alifás fragmens. Az ilyen vegyületekhez tartoznak például a következõk, korlátozás nélkül: behenalkónium-klorid, benzetónium-klorid, cetil-piridinium-klorid, behentrimóniumklorid, lauralkónium-klorid, cetalkónium-klorid, cetrimónium-bromid, cetrimónium-klorid, cetil-amin-hidrofluorid, klór-allil-metén-amin-klorid (Quaternium¹15), disztearil-dimónium-klorid (Quaternium¹5), dodecil-dimetil-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 8

2

etil-benzil-ammónium-klorid (Quaternium¹14), Quaternium-22¹, Quaternium-26¹, Quaternium-18-hektorit, dimetil-amino-etil-klorid-hidroklorid, cisztein-hidroklorid, dietanol-ammónium POE (10) oletil-éter-foszfát, dietanol-ammónium POE (3)oleil-éter-foszfát, faggyú-alkónium-klorid, dimetil-dioktadecil-ammónium-bentonit, sztearalkónium-klorid, domifen-bromid, denatóniumbenzoát, mirisztalkónium-klorid, laurtrimónium-klorid, etilén-diamin-dihidroklorid, guanidin- hidroklorid, piridoxin-HCl, iofetamin-hidroklorid, meglumin-hidroklorid, metil-benzetónium ¹klorid, mirtrimónium-bromid, oleiltrimónium-klorid, polikvaternium-1, prokain-hidroklorid, kokobetain, sztearalkónium-bentonit, sztearalkóniumhektonit, sztearil-trihidroxi-etil-propilén-diamin-dihidrofluorid, faggyú-trimónium-klorid és hexadecil-trimetilammónium-bromid. Ezenfelületaktív stabilizálók közül a legtöbb ismert gyógyászati segédanyag, és részletes leírásuk megtalálható a Handbook of Pharmaceutical Excipients, irodalomban, amelyet együtt publikált a the American Pharmaceutical Association és a The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000). A felületaktív stabilizálók hozzáférhetõk a kereskedelemben és/vagy az irodalomból ismert módon elõállíthatók. 4. Nanoszemcsés hatóanyag/lizozim hatóanyagméret A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak nanoszemcsés hatóanyag-részecskéket, melyeknek átlagos részecskemérete 2000 nm¹nél (azaz 2 mikronnál) kevesebb, kevesebb mint körülbelül 1900 nm, kevesebb mint körülbelül 1800 nm, kevesebb mint körülbelül 1700 nm, kevesebb mint körülbelül 1600 nm, kevesebb mint körülbelül 1500 nm, kevesebb mint körülbelül 1400 nm, kevesebb mint körülbelül 1300 nm, kevesebb mint körülbelül 1200 nm, kevesebb mint körülbelül 1100 nm, kevesebb mint körülbelül 1000 nm kevesebb mint körülbelül 900 nm, kevesebb mint körülbelül 800 nm, kevesebb mint körülbelül 700 nm, kevesebb mint körülbelül 600 nm, kevesebb mint körülbelül 500 nm, kevesebb mint körülbelül 400 nm, kevesebb mint körülbelül 300 nm, kevesebb mint körülbelül 250 nm, kevesebb mint körülbelül, kevesebb mint körülbelül 200 nm, kevesebb mint körülbelül 150 nm, kevesebb mint körülbelül 100 nm, kevesebb mint körülbelül 75 nm vagy kevesebb mint körülbelül 50 nm fényszóró módszerrel, mikroszkopikusan vagy egyéb megfelelõ módszerrel mérve. Egy „2000 nm¹nél kisebb hatékony átlagos részecskeméret”¹en azt értjük, hogy a hatóanyag-részecskék legalább 50 tömeg%-ának részecskemérete kisebb mint a hatékony átlagé, azaz kevesebb mint 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm stb., a fenti módszerrel mérjük. A találmány további változatai szerint a hatóanyag-részecskéknek legalább körülbelül 70%¹a, legalább körülbelül 90%¹a vagy legalább körülbelül 95%¹a kisebb részecskeméretû, mint a hatékony átlag, például kisebb mint 2000 nm, 1900 nm vagy 1800 nm stb.

1

HU 008 527 T2

5. A nanoszemcsés hatóanyag és stabilizálószer koncentrálása A hatóanyag és lizozim, valamint adott esetben egy vagy több szekunder felületi stabilizálószer viszonylagos mennyiségei széles körben változhatnak. Az egyes komponensek optimális mennyisége függhet például a kiválasztott konkrét hatóanyagtól, a hidrofil lipofil egyensúlytól (HLB), az olvadásponttól és a stabilizálószer vizes oldatainak felületi tenziójától stb. A lizozim koncentrációja körülbelül 0,5–99,999%¹ig, körülbelül 5,0–99,9%¹ig vagy körülbelül 10–99,5 tömeg%¹ig változhat a legalább egy hatóanyag és lizozim kombinációjának száraz tömegére alapítva, kihagyva belõle az egyéb segédanyagokat. A hatóanyag koncentrációja körülbelül 99,5–0,001%¹ig, körülbelül 95–0,1%¹ig vagy körülbelül 90%-tól körülbelül 0,5 tömeg%¹ig változhat a hatóanyag és a felületi stabilizálószer kombinált össz száraz tömegére vonatkoztatva, nem belekalkulálva az egyén segédanyagokat. B) Nanorészecskekészítmények elõállítási módszerei A nanoszemcsés hatóanyagú készítményeket elõállíthatjuk például õrléssel, homogenizálással vagy kicsapási módszerekkel. A nanoszemcsés készítmények elõállítási módszereinek példái megtalálhatók a ’684¹es szabadalomban. A nanoszemcsés készítmények elõállítási módszerei le vannak még írva a következõ irodalmakban is: U. S. Patent No. 5,518,187 for „Method of Grinding Pharmaceutical Substances”; U. S. Patent No. 5,718,388 for „Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances”; U. S. Patent No. 5,862,999 for „Method of Grinding Pharmaceutical Substances”; U. S. Patent No. 5,665,331 for „Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers”; U. S. Patent No. 5,662,883 for „Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers”; U. S. Patent No. 5,560,932 for „Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents”; U. S. Patent No. 5,543,133 for „Process of Preparing X¹Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles”; U. S. Patent No. 5,534,270 for „Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles”; U. S. Patent No. 5,510,118 for „Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”; and U. S. Patent No. 5,470,583 for „Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation”. A kapott nanoszemcsés hatóanyag-készítményeket szilárd vagy folyékony dóziskészítményekben alkalmazhatjuk, ilyenek például a szabályozott hatóanyag-leadású készítmények, szilárd dózisú gyorsan olvadó készítmények, aeroszol készítmények, nazális készítmények, liofilizált készítmények, tabletták, kapszulák, szilárd szögletes tabletták, porok, krémek, kenõcsök stb.

2

1. Nanoszemcsés hatóanyagú diszperziók elõállítására szolgáló õrlés A hatóanyag megõrlése a nanoszemcsés diszperzió elõállítására úgy történik, hogy diszpergálunk ható5 anyag-részecskéket egy folyékony diszperziós közegben, amelyben gyengén oldódik a hatóanyag, majd az õrlõközeg jelenlétében mechanikai eszközöket alkalmazunk a hatóanyagnak a kívánt hatékony átlagos részecskeméretre történõ csökkentése céljából. A disz10 perziós közeg lehet például víz, sáfrányolaj, etanol, t¹butanol, glicerin, polietilénglikol (PEG), hexán vagy glikol. A hatóanyag-részecskéket méretben lizozim jelenlétében csökkenthetjük. Egy másik változat szerint a 15 hatóanyag-részecskéket érintkezésbe hozzuk a lizozimmal eldörzsölést követõen. Adhatunk hozzá egy vagy több szekunder felületi stabilizálót is az eldörzsölés elõtt vagy után. A hatóanyag/felületi stabilizálószerkészítményhez más vegyületeket, például hígítószert is 20 adagolhatunk a méretcsökkentési folyamat során. A diszperziókat folyamatosan vagy szakaszos módon állíthatjuk elõ. 2. A nanoszemcsés hatóanyagú készítmények elõállítására szolgáló kicsapás A kívánt nanoszemcsés készítmények elõállítására szolgáló másik módszer mikrokicsapással történik. Ezzel a módszerrel gyengén oldódó hatóanyagok stabil diszperzióit állítjuk elõ egy vagy több felületi stabilizáló30 szer jelenlétében és egy vagy több kolloid stabilitást fokozó felületaktív anyag jelenlétében, amelyek mentesek toxikus oldószerek nyomaitól vagy szolubilizált nehézfém-szennyezõdésektõl. Az ilyen módszer a következõ lépésekbõl áll például: (1) a gyengén oldódó ható35 anyagot feloldjuk egy megfelelõ oldószerben; (2) az (1) lépésbõl kapott készítményt hozzáadjuk a lizozimot és adott esetben egy vagy több szekunder felületi stabilizálót tartalmazó oldathoz tiszta oldat képzésére és (3) a (2) lépésbõl kapott készítményt megfelelõ nem oldó40 szer felhasználásával kicsapjuk. A módszert követheti a képzett sók eltávolítása, ha ezek jelen vannak, dialízissel vagy diaszûréssel és a diszperzió szokott módon történõ bepárlásával. 25

3. Nanoszemcsés hatóanyagú készítmények elõállítása homogenizációval A nanoszemcsés hatóanyagot tartalmazó készítmények elõállításának módszerei homogenizációval megtalálhatók az 5,510,118 számú USA szabadalmi 50 leírásban, „Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles”. A módszer abból áll, hogy a hatóanyag-részecskéket feloldjuk egy folyékony diszperziós közegben, amelyben gyengén oldódik a hatóanyag, majd a disz55 perziót homogenizáljuk a hatóanyag-részecskeméretének csökkentésére a kívánt hatékony átlagos részecskeméretig. A hatóanyag-részecskék méretét lizozim és kívánt esetben egy vagy több további felületi stabilizálószer jelenlétében csökkenthetjük. Egy alternatív mód60 szer szerint a hatóanyag-részecskéket érintkezésbe 45

9

1

HU 008 527 T2

hozhatjuk a lizozimmal és kívánt esetben egy vagy több felületi stabilizálószerrel az eldörzsölés elõtt vagy után. A hatóanyag/lizozim készítményhez adagolhatunk más vegyületeket, például hígítószert, a méretcsökkentõ eljárás elõtt, alatt vagy után. A diszperziók elõállítása történhet folyamatosan vagy szakaszosan. C) A nanoszemcsés hatóanyagú készítmények alkalmazási módjai A jelen találmány szerinti nanoszemcsés készítményeket adagolhatjuk embernek és állatnak szokott módszerekkel, ideértve, de nem kizárólag az orális, rektális, okuláris, parenterális (intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután), intraciszternális, tüdõ útján, intravaginálisan, intraperitoneálisan, lokálisan (porok, kenõcsök vagy cseppek formájában) vagy bukkálisan történõ adagolást vagy az orrspray¹t. A parenterális injekció céljára megfelelõ készítményekhez tartoznak a fiziolófiailag elfogadható steril vizes vagy vízmentes oldatok, diszperziók, szuszpenziók vagy emulziók, a hígítható steril porok, melyekbõl steril injektálható oldatokat vagy diszperziókat képezünk. Megfelelõ vizes és vízmentes hordozók, hígítószerek, oldószerek vagy közegek példáiként említhetjük a következõket: víz, etanol, poliolok (propilénglikol, polietilénglikol, glicerin stb.), ezek megfelelõ elegyei, növényi olajok (például olívaolaj) és injektálható szerves észterek, például etil-oleát. A fluiditást fenntarthatjuk például bevonat, például lecitin alkalmazásával, miközben fenntartjuk a diszperziók esetén a kívánt részecskeméretet, valamint felületaktív anyagok alkalmazásával. A nanoszemcsés készítmények tartalmazhatnak továbbá segédanyagokat, például konzerváló¹, nedvesítõ¹, emulgeáló- és diszpergálószereket. A mikroorganizmusok növekedésének megelõzését biztosíthatjuk különbözõ antibakteriális és gombaellenes szerekkel, például parabénekkel, klór-butanollal, fenollal, szorbinsavval stb. Kívánatos lehet továbbá alkalmazni izotóniás szereket, például cukrot, nátrium-kloridot stb. is. Az injektálható gyógyszerkészítmény meghosszabbított felszívódását elõsegíthetjük olyan szerek alkalmazásával, amelyek késleltetik a felszívódást, ilyenek például az alumínium-monosztearát és a zselatin. Az orális adagolásra alkalmas szilárd dózisformákhoz tartoznak a kapszula, tabletta, pirula, por és granulátum. Az ilyen szilárd dózisformákban a hatóanyag elkeverhetõ legalább egy következõ szerrel: (a) egy vagy több inert segédanyag vagy hordozó, például nátrium-citrát vagy dikalcium-foszfát; (b) töltõanyagok vagy lágyítóanyagok, például keményítõ, laktóz, szacharóz, glükóz, mannit vagy kovasav; (c) kötõanyagok, például karboxi-metil-cellulóz, alginátok, zselatin, poli(vinil-pirrolidon), szacharóz és gumiarábikum; (d) nedvesítõszerek, például glicerin; (e) szétesést elõsegítõ szerek, például agar-agar, kalcium-karbonát, burgonya- vagy tápiókakeményítõ, alginsav, bizonyos komplex szilikátok és nátrium-karbonát; (f) oldást késleltetõk, például paraffin; (g) felszívódást gyorsítók,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

2

például kvaterner ammóniumvegyületek; (h) nedvesítõszerek, például cetil-alkohol és glicerin-monosztearát; (i) adszorbensek, például kaolin és benzonit és (j) síkosítószerek, például talkum, kalcium-sztearát, magnézium-sztearát, szilárd polietilénglikolok, nátrium-lauril-szulfát vagy ezek elegyei. A kapszulák, tabletták és pirulák esetében a dózisformák tartalmazhatnak pufferanyagokat is. Az orális adagolásra alkalmas folyékony dózisformákhoz tartoznak a gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek. A hatóanyagon kívül a folyékony dózisformák tartalmazhatnak még az irodalomból ismert inert hígítókat, például vizet vagy egyéb oldószereket, szolubilizálószereket és emulgeálóanyagokat. Emulgeálószerként példaképpen említhetõ az etil-alkohol, izopropil-alkohol, etil-karbonát, etil-acetát, benzil-alkohol, benzilbenzoát, propilénglikol, 1,3-butilénglikol, dimetilformamid, olajok, például gyapotmagolaj, földimogyoró-olaj, kukoricacsíra-olaj, olívaolaj, ricinusolaj, szezámolaj, glicerin, tetrahidrofurfuril-alkohol, polietilénglikolok, szorbitán zsírsav-észterek vagy ezen anyagok elegyei stb. Az inert hígítókon kívül a készítmény tartalmazhat még olyan segédanyagokat is, mint például nedvesítõszerek, emulgeáló- és szuszpendálószerek, édesítõ¹, ízesítõ- és illatosítószerek. A találmány szerinti nanoszemcsés készítményekben egy hatóanyag aktuális dózisszintjei változhatnak, hogy olyan hatóanyag mennyiséget kapjunk, amely hatékonyan idézi elõ a kívánt gyógyászati reakciót egy konkrét készítmény és adagolási mód esetében. A kiválasztott dózisszint tehát függ a kívánt gyógyhatástól, az adagolás módjától, az adagolt hatóanyag hatásosságától, a kezelés kívánt hosszúságától és egyéb tényezõktõl. A dózisegység-készítmények a hatóanyagok aliquotjait tartalmazhatják, amelyekbõl azután kiadódik a napi dózis. Világos azonban, hogy egy konkrét páciens speciális dózisszintje különbözõ tényezõktõl függ, például a testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétõl, diétájától és az adagolás idejétõl és módjától, az adagolt hatóanyag hatásosságától, a felszívódás és kiválasztás sebességétõl, az egyéb hatóanyagokkal való kombinációtól és a kezelendõ betegség súlyosságától. Az alábbi példákban a D50-érték az a részecskeméret, amely alá esik a hatóanyag-részecskék 50%¹a. Hasonlóképpen a D90 az a részecskeméret, amely alá a hatóanyag-részecskék 90%¹a esik. Az alábbi példákban a készítményeket könnyû mikroszkóp segítségével vizsgáltuk. A stabil nanoszemcsés diszperziók (egységes Brown mozgás) könnyen megkülönböztethetõk az „aggregált” diszperzióktól (viszonylag nagy, nem egységes mozgás nélküli részecskék).

1. példa A példa célja az volt, hogy naproxén nanoszemcsés készítményeket állítsunk elõ felületi stabilizáló60 szerként különbözõ proteineket alkalmazva. 10

1

HU 008 527 T2

A naproxén az alábbi kémiai képletû gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító szer:

2

A vegyület molekulatömege 230,3 g, vízoldékonysága 16 mg/ml 2¹es pH¹nál és 3,2 mg/ml pH=7,5 értéken. 1 tömeg% fehérje felületi stabilizálószer vizes diszperzióját (lásd az alábbi 1. táblázatot) és 5 tömeg% naproxént töltünk egy 10 ml¹es NanoMill® (Elan Pharmaceutical Technologies, Inc.) szakaszos kamrába (lásd a WO 00/72973¹at „Small-Scale Mill and Method Thereof”. Az õrlést 5000 rpm mellett 5 °C¹on végeztük, ez eredményeket az alábbi 1. táblázat mutatja.

5

Naproxen

1. táblázat Fehérje

Átlagos részecskeméret (nm)

D50 részecskeméret (nm)

D90 részecskeméret (nm)

Mikroszkóp

Fibrinogén

18 651

16 189

32 027

aggregált

g-Globulin

24 453

16 201

49 416

aggregált

Albumin

13 559

11 073

20 974

aggregált

Kazein

22 768

11 852

59 611

aggregált

Lizozim

81

78

114

Az eredmények azt mutatják, hogy csak a lizozim volt képes felületi stabilizálóként mûködni stabil nanoszemcsés naproxénkészítmény képzésére. A napro- 25 xén és lizozim nanoszemcsés készítményeinek átlagos részecskemérete 81 nm, D50 és D90 részecskeméret 78 nm, illetve 114 nm. Ezzel szemben minden egyéb fehérje stabilizáló nagy részecskeméretû naproxénkészítményeket ered- 30 ményezett (azaz az átlagos részecskeméret körülbelül 13,6–22,8 mikron, a D50 részecskeméret 11,1–16,2 mikron közötti és a D90 részecskeméret 21,0–59,6 mikron közötti). 35 2. példa A példa célja az volt, hogy a röntgensugár kontrasztanyag benzoesav, 3,5-bisz(acetil-amino)-2,4,6-trijód-4-(etil-3-etoxi-2-butenoát)-észter (WIN 68209) nanoszemcsés készítményeit állítsuk elõ különbözõ fe- 40 hérje felületstabilizáló szerek alkalmazásával.

stabil

A WIN 68209 kémiai szerkezete a következõ:

Az alábbi 2. táblázatban látható 1 tömeg% fehérje felületstabilizáló szer és 5 tömeg% WIN 68209 vizes diszperzióját töltjük be egy NanoMill® (Elan Pharmaceutical Technologies, Inc.) 10 ml¹es szakaszos kamrába. Az õrlést 5500 rpm mellett 5 °C¹on végeztük, az eredményeket a 2. táblázat mutatja.

2. táblázat Fehérje

Átlagos részecskeméret (nm)

D50 részecskeméret (nm)

Fibrinogén

6044

5695

g-Globulin

4685

Albumin

8290

Kazein Lizozim

D90 részecskeméret (nm)

Mikroszkóp

10 744

aggregált

4334

8 726

aggregált

7472

15 137

aggregált

5407

4571

10 094

aggregált

82

78

116

Az eredmények mutatják, hogy csak a lizozim volt 55 képes felületi stabilizálóként mûködni, és stabil WIN 68209 nanoszemcsés készítményt képezni. A WIN 68209¹es és lizozim nanoszemcsés készítmények átlagos részecskemérete 82 nm, D50 és 90 78, illetve 60 116 nm volt. 11

stabil

Ezzel szemben minden egyéb fehérje stabilizáló részecskeméretû WIN 68209 készítményt eredményezett (azaz az átlagos részecskeméret körülbelül 4,7–8,3 mikron közötti, a D50 részecskeméret 4,3–7,5 mikron közötti és a D90 részecskeméret 8,7–15 mikron közötti).

1

HU 008 527 T2

3. példa A példa célja az volt, hogy különbözõ fehérje felületi stabilizálószerek alkalmazásával itrakonazol nanoszemcsés készítményeket állítsunk elõ. Az itrakonazol az alábbi szerkezetû gombaölõ vegyület:

5

2

1 tömeg% fehérje felületi stabilizálószert (lásd az alábbi 3. táblázatot) és 5 tömeg% itrakonazolt tartalmazó vizes diszperziót (Wyckoff, Inc., South Haven, Michigan; Itraconazole Powder, Lot No. IT¹01L01¹P, gyártás napja: 2001. november 4.) töltünk be egy NanoMill ® (Elan Pharmaceutical Technologies, Inc.) 10 ml¹es szakaszos kamrába. Az õrlést 5500 rpm mellett 5 °C¹on végeztük. Az eredményeket az alábbi 3. táblázat mutatja.

10

15 Itrakonazol 3. táblázat Fehérje

Átlagos részecskeméret (nm)

Fibrinogén

4 187

g-Globulin Albumin

D50 részecskeméret (nm)

D90 részecskeméret (nm)

Mikroszkóp

3745

7 986

aggregált

10 949

9284

20 623

aggregált

9 219

7963

18 969

aggregált

Kazein

6 289

5735

11 222

aggregált

Lizozim

930

450

1 937

stabil

Az eredmények azt mutatják, hogy csak a lizozim 30 volt képes felületstabilizálóként mûködni stabil nanoszemcsés itrakonazolkészítmény elõállítására. Az itrakonazol és a lizozim nanoszemcsés készítményei átlagos részecskemérete 930 nm, a D50 és D90, 450 nm 35 és 1937 nm közötti. Ezzel szemben minden egyéb fehérjestabilizáló nagy részecskeméretû itrakonazolkészítményeket eredményezett (azaz az átlagos részecskeméretek 4,2–10,9 mikron közöttiek, a D50 részecskeméret 3,7–9,3 mikron közötti és a D90 részecskeméret 40 8,0–20,6 mikron közötti).

4. példa A példa célja az volt, hogy különbözõ fehérje felületi stabilizáló felhasználásával prednizolon nanoszemcsés készítményeket állítsunk elõ. A prednizolon szteroid hormon, amely a hidrokortizon (kortizol) dehidrogénezett analógja. Az alábbi 4. táblázatban látható: 1 tömeg% fehérje felületi stabilizáló és 5 tömeg% prednizolon-acetát vizes szuszpenzióját egy NanoMill® (Elan Pharmaceutical Technologies, Inc.) 10 ml¹es szakaszos kamrájába töltjük. Az õrlést 5500 rpm mellett 5 °C¹on végezzük, az eredményeket a 4. táblázat mutatja.

4. táblázat Fehérje

Átlag (nm)

D50 (nm)

D90 (nm)

Mikroszkóp

Fibrinogén

5 356

5 221

8 910

aggregált

g-Globulin

5 008

4 801

8 895

aggregált

Albumin

27 817

18 120

58 730

aggregált

Kazein

13 394

4 173

13 278

aggregált

Lizozim

143

139

191

Az eredmények azt mutatják, hogy csak a lizozim 55 volt képes felületstabilizálóként mûködni stabil prednizolon-acetát nanoszemcsés készítmény képzésére. A prednizolon-acetát és lizozim nanoszemcsés készítmények átlagos szemcsemérete 143 nm, a D50 és 60 D90 részecskeméret 139 nm, illetve. 192 nm. 12

stabil

Ezzel szemben minden egyéb fehérjestabilizáló nagyobb részecskeméretû prednizolon-acetát-készítményeket eredményezett (azaz az átlagos részecskeméret 5–27,8 m és D50 részecskeméret 4,8–18,1 m és a D90 részecskeméret 8,9–58,7 m).

1

HU 008 527 T2

5. példa A példa célja az volt, hogy különbözõ fehérje felületstabilizálók alkalmazásával nanoszemcsés budenozidkészítményeket állítsunk elõ. A kortikoszteroid budenozid képlete a következõ:

5

2

1 tömeg% fehérje felületi stabilizálószer (lásd alább az 5. táblázatot) és 5 tömeg% budenozid vizes szuszpenzióját egy 10 ml¹es szakaszos NanoMill® (Elan Pharmaceutical Technologies, Inc.) kamrába töltjük. Az õrlést 5500 rpm-nél végezzük 5 °C¹on. Az eredményeket az 5. táblázat mutatja.

10

5. táblázat Fehérje

Átlag (nm)

Fibrinogén

5 113

g-Globulin Albumin

D50 (nm)

D90 (nm)

Mikroszkóp

4566

9 594

aggregált

6 168

4703

11 786

aggregált

6 946

5826

14 160

aggregált

Kazein

16 302

6340

31 346

aggregált

Lizozim

393

328

565

Az eredmények azt mutatják, hogy csak a lizozim volt képes felület stabilizálóként mûködni, stabil nanoszemcsés budezonid készítmény képzésére. A budezonid és lizozim nanoszemcsés készítményei átlagos 30 részecskemérete 393 nm, a D50 és D90 méret 328 nm, illetve 565 nm. Ezzel szemben minden egyéb felületstabilizáló nagyobb részecskeméretû budezonidkészítményt eredményezett (azaz az átlagos részecskeméret 5,1 és 35 16,3 mikron között volt, a D50 részecskeméret 4,6–6,3 mikron közötti és a D90 részecskeméret 9,6–31,3 mikron közötti).

stabil

6. példa A példa célja az volt, hogy fehérje felületi stabilizálóként lizozim alkalmazásával lutein nanoszemcsés készítményeket állítsunk elõ. A lutein zöldségekben és gyümölcsökben elõforduló karotenoid. A lutein antioxidánsként hat, megvédve a sejteket a szabadgyökök káros hatásától. A vegyület képlete C40H52O2 és molekulatömege 568,88. Egy 10 ml¹es szakaszos NanoMill® (Elan Pharmaceutical Technologies, Inc.) kamrába 1 tömeg% lizozim és 5 tömeg% lutein vizes diszperzióját töltjük. Az eredményeket a 6. táblázat mutatja.

6. táblázat Fehérje

Átlag (nm)

D50 (nm)

D90 (nm)

Mikroszkóp

Lizozim

561

534

800

stabil

Az eredmények azt mutatják, hogy a lizozim képes volt felületstabilizálóként mûködni stabil lutein nanoszemcsés készítmény elõállítására. A lutein és lizozim 50 nanoszemcsés készítményeinek átlagos részecskemérete 561 nm, ahol a D50 és D90 534 nm, illetve 800 nm. 7. példa A találmány célja különbözõ gyógyászatilag aktív 55 komponenseket (API) tartalmazó nanoszemcsés készítmények elõállítása volt felületi stabilizálóként lizozim felhasználásával. 1 tömeg% alábbi 7. táblázat szerinti lizozim és 5 tömeg% API vizes diszperzióját vagy egy 10 ml¹es 60 13

szakaszos kamrával ellátott NanoMill™¹be vagy egy 150 ml¹es szakaszos kamrával felszerelt DynoMill® (KDL típus; Mfg.: Willy Bachofen, Basel, Svájc) készülékbe töltjük, a NanoMill™ esetében a malom sebessége 2000–5500 rpm, miközben a DynoM ill®-ban az õrlést 4200 rpm-nél hajtottuk végre. Mindkét malomban 5 °C¹on tartottuk a hõmérsékleten, miközben az össz õrlési idõ 0,5–2 óráig tartott. Az õrlést követõen az átlagos részecskeméretet, D50¹et és D90¹et megmértük minden API õrölt mintára. Minden õrölt készítményt kiértékeltünk mikroszkóp segítségével az aggregáció kimutatására. Az eredményeket a 7. táblázat mutatja.

1

HU 008 527 T2

2

7. táblázat Átlag (nm)

D50 (nm)

D90 (nm)

Mikroszkóp

Õrlés

Õrlési sebesség (rpm)

Õrlési idõ (óra)

A vegyület

141

119

228

stabil

nano

5500

2

B vegyület

191

183

265

stabil

nano

5500

1

C vegyület

201

180

289

stabil

nano

5500

2

D vegyület

795

384

1948

stabil

nano

5500

0,5

E vegyület

338

304

501

stabil

nano

5500

1

F vegyület

110

104

169

stabil

nano

5500

0,5

G vegyület

264

252

352

stabil

nano

5500

0,5

Polikozanol

1357

553

3599

stabil

nano

5500

2

API

Benzoil-peroxid

122

110

196

stabil

nano

5500

1

Triamcinolon

114

107

172

stabil

nano

2500

0,5

Paklitaxel

141

130

190

stabil

nano

4000

0,5

Bárium-szulfát

277

268

377

stabil

dyno

4200

1,5

85

84

114

stabil

dyno

4200

1

Ketoprofen

Az eredmények azt mutatják, hogy a lizozim alkalmas felületi stabilizálóként történõ mûködésre stabil nanoszemcsés készítmény elõállítására mindkét API vegyület felhasználásával. A különbözõ API vegyületek és lizozim nanoszemcsés készítmények átlagos mérete 85–1357 nm¹ig terjed, miközben a D50 és D90 méret 84–553 nm és 114–3599 nm.

25

30 8. példa A példa célja az volt, hogy lizozim felületi stabilizáló felhasználásával flutikazon-propionát nanoszemcsés diszperzióját állítjuk elõ. A flutikazon-propionát szintetikus, trifluorozott kortikoszteroid, melynek kémiai neve S¹fluor-metil-6a,9-difluor-11b-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién17b-karbotioát, 17¹propionát, és a C25H31F3O5S tapasztalati képlet. Gyakorlatilag vízben oldhatatlan. 5 tömeg% flutikazon-propionát és 2% lizozim elegyét 30 percig õröljük nagy energiájú õrlési körülmények között egy NanoMill® (Elan Drug Delivery, Inc.) készítményen, amely fel van szerelve egy 18 ml¹es szakaszos kamrával. Az õrlési eljárás folyamát 500 mm polimer dörzsanyagot (The Dow Chemical Co., Midland, MI) alkalmazunk. A megõrölt flutikazon-propionát-készítmény részecskeméretének analízisét a Horiba LA–910¹es számú részecskeméret-analizáló felhasználásával hajtottuk végre (Irvine, CA), és eszerint a végsõ flutikazon-propionát átlagos részecskemérete 311 nm.

35

40

45

50

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

55

1. Nanoszemcsés készítmény, amely legalább egy gyógyászati hatóanyagot vagy diagnosztikai szert tartalmaz, amelyben lizozim van a szer felületére adszorbeálva elegendõ mennyiségben ahhoz, hogy a ható-

60 14

anyag átlagos hatékony részecskemérete kisebb legyen, mint 2000 nm. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol legalább egy gyógyászati vagy diagnosztikai szer a következõk közül kerül ki: proteinek, peptidek, tápanyaggyógyszerek, karotenoidok, hízásgátló szerek, kortikoszteroidok, elasztázinhibitorok, analgetikumok, gombaölõszerek, onkológiai gyógyszerek, hányáscsillapítók, analgetikumok, szív-érrendszerre ható szerek, gyulladásgátló szerek, antelmintikumok, antiarritmiás szerek, antibiotikumok, véralvadásgátlók, antidepresszánsok, diabétesz elleni szerek, antiepileptikumok, antihisztaminok, vérnyomáscsökkentõ szerek, antimuszkarin szerek, antimikobakteriális szerek, antineoplasztikus szerek, immunoszuppresszánsok, antitiroid szerek, vírusölõ szerek, szorongásgátló nyugtatók, összehúzódást elõsegítõ szerek, béta-adrenoreceptor blokkoló szerek, vérkészítmények és ¹pótlók, szívinotropikus szerek, kontrasztanyagok, köhögéscsillapítók, diagnosztikai szerek, diagnosztikai leképezõ szerek, diuretikumok, dopaminergikumok, hemosztatikumok, immunológiai szerek, lipidszabályozó szerek, izomrelaxánsok, paraszimpatomimetikumok, paratiroid kalcitonin és bifoszfonátok, prosztaglandinok, radiogyógyszerek, szexhormonok, antiallergiás szerek, stimulálószerek és anorektikumok, szimpatomimetikumok, tiroid szerek, értágítók, xantinok, akne gyógyító szerek, alfa-hidroxi-készítmények, cisztás fibrózist gyógyító szerek, asztmagyógyító szerek, emfizémát gyógyító szerek, légúti distressz szindrómát gyógyító szerek, krónikus bronchitiszt gyógyító szerek, krónikus elzáródásos tüdõbetegséget gyógyító szerek, szervtranszplantációs kilökõdés elleni terápiák, tuberkulózis és más tüdõfertõzés elleni szerek és szerzett immunhiányos szindrómával kapcsolatos légúti betegséget gyógyító szerek. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amely vaginális, okuláris, nazális, bukkális, orális, bé-

1

HU 008 527 T2

len keresztül történõ, topikális vagy parenterális adagolásra van kiszerelve. 4. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol legalább egy hatóanyag 99,5%–0,001%, 95%–0,1% vagy 90%–0,5% mennyiségben van jelen a hatóanyag és a felület stabilizálószer össztömegére számítva, nem beleértve az egyéb segédanyagokat. 5. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a lizozim 0,5%–99,999%, 5,0%–99,9% vagy 10%–99,5% mennyiségben van jelen a hatóanyag és lizozim száraz össztömegére vonatkoztatva, nem beleértve az egyéb segédanyagokat. 6. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a hatóanyagok közül legalább egy kristályos fázisból, amorf fázisból vagy ezek elegyébõl áll. 7. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely tartalmaz még legalább egy szekunder felületstabilizáló szert, amely nem lizozim. 8. A 7. igénypont szerinti készítmény, ahol a szekunder felületstabilizáló szer anionos felületstabilizáló, kationos felületstabilizáló vagy ionos felületstabilizáló. 9. A 8. igénypont szerinti készítmény, ahol legalább egy szekunder felületstabilizáló a következõk közül kerül ki: cetil-piridinium-klorid, zselatin, kazein, foszfatidok, dextrán, glicerin, gumiarábikum, tragantmézga, koleszterin, tragant, sztearinsav, benzalkónium-klorid, kalcium-sztearát, glicerin-monosztearát, cetosztearilalkohol, cetomakrogol emulgeálóviasz, szorbitán-észterek, polioxi-etilén-alkil-éterek, polioxi-etilén-ricinusolaj-származékok, polioxi-etilén-szorbitán-zsírsav-észterek, polietilénglikolok, dodecil-trimetil-ammóniumbromid, polioxi-etilén-sztearátok, kolloid szilícium-dioxid, foszfátok, nátrium-dodecil-szulfát, karboxi-metilcellulóz, kalcium-hidroxi-propil-cellulózok, hidroxipropil-metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz-nátrium, metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-metilcellulóz-ftalát, nem kristályos cellulóz, magnézium-alumínium-szilikát, trietanol-amin, poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidon), 4¹(1,1,3,3-tetrametil-butil)-fenol polimer etilén-oxiddal és formaldehiddel, poloxamerek, poloxaminok, töltéssel rendelkezõ foszfolipid, dioktilszulfoszukcinát, nátrium-szulfoborostyánkõsav dialkilészterei, nátrium-lauril-szulfát, alkil-aril-poliéterszulfonát, szacharóz-sztearát és szacharóz-disztearát elegyei, p¹izononil-fenoxi-poli(glicidol), dekanoil-N-metil-glükamid; n¹decil-b-D-glükopiranozid; n¹decil-b-Dmaltopiranozid; n¹dodecil-b-D-glükopiranozid; n¹dodecyl-b-D-maltozid; heptanoil-N-metil-glükamid; n¹heptilb-D-glükopiranozid; n¹heptil-b-D-tioglükozid; n¹hexil-bD-glükopiranozid; nonanoil-N-metil-glükamid; n¹nonilb-D-glükopiranozid; oktanoil-N-metil-glükamid; n¹oktilb-D-glükopiranozid; oktil-b-D-tioglükopiranozid vagy vinil-acetát és vinil-pirrolidon random kopolimerjei. 10. A 8. igénypont szerinti készítmény, ahol a legalább egy kationos felületi stabilizáló a következõk közül kerül ki: polimer, biopolimer, poliszacharid, cellulóz, alginát, nem polimeres vegyület, foszfolipid, ikerionos stabilizálószerek, poli-n-metil-piridinium, antril-piridinium-klorid, kitozán, polilizin, polivinil-imidazol, polibrén, polimetil-metakrilát, trimetil-ammónium-bromid

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 15

2

(PMMTMABr), hexil-dezil-trimetil-ammónium-bromid (HDMAB), poli(vinil-pirrolidon)-2-dimetil-amino-etilmetakrilát-dimetil-szulfát, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3foszfoetanol-amin-N-[amino-(polietilénglikol) 2000] (nátriumsó), poli(2¹metakril-oxi-etil-trimetil-ammóniumbromid), poloxaminok, lizozim, alginsav, karragenán és POLYOX. 11. A 8. vagy 10. igénypont szerinti készítmény, ahol a legalább egy kationos felületi stabilizáló a következõk közül választható meg: kationos lipidek, szulfónium, foszfónium és kvaterner ammóniumvegyületek, például sztearil-trimetil-ammónium-klorid, benzildi(2¹klór-etil)-etil-ammónium-bromid, kókuszdió-trimetilammónium-klorid, kókuszdió-trimetil-ammóniumbromid, kókuszdió-metil-dihidroxi-etil-ammónium-klorid, kókuszdió-metil-dihidroxi-etil-ammónium-bromid, deciltrietil-ammónium-klorid, decil-dimetil-hidroxi-etilammónium-klorid, decil-dimetil-hidroxi-etil-ammóniumbromid, 12–15 szénatomos dimetil-hidroxi-etilammónium-klorid, 12–15 szénatomos dimetil-hidroxietil-ammónium-bromid, kókuszdió-dimetil-hidroxi-etilammónium-klorid, kókuszdió-dimetil-hidroxi-etilammónium-bromid, mirisztil-trimetil-ammónium-metilszulfát, lauril-dimetil-benzil-ammónium-klorid, laurildimetil-benzil-ammónium-bromid, lauril-dimetil-(eténoxi)4-ammónium-klorid, lauril-dimetil-(etén-oxi)4-ammónium-bromid, N¹alkil 12–18 szénatomos dimetil-benzilammónium-klorid, N¹alkil 14–18 szénatomos dimetilbenzil-ammónium-klorid, N¹tetradecilid-metil-benzilammónium-klorid-monohidrát, dimetil-dodecilammónium-klorid, N¹alkil és 12–14 szénatomos dimetil1-naftil-metil-ammónium-klorid, trimetil-ammóniumhalogenid, alkil-trimetil-ammónium-sók, dialkil-dimetilammónium-sók, lauril-trimetil-ammónium-klorid, etoxilezett alkil-amido-alkil-dialkil-ammónium¹só, egy etoxilezett trialkil-ammónium¹só, dialkil-benzol-dialkilammónium-klorid, N¹didecil-dimetil-ammónium-klorid, N¹tetradecil-dimetil-benzil-ammónium-kloridmonohidrát, N¹alkil 12–14 szénatomos dimetil-1-naftilmetil-ammónium-klorid, didecil-dimetil-benzil-ammónium-klorid, dialkil-benzol-alkil-ammónium-klorid, lauriltrimetil-ammónium-klorid, alkil-benzil-metil-ammóniumklorid, alkil-benzil-dimetil-ammónium-bromid, 12, 15, 17 szénatomos trimetil-ammónium-bromidok, dodecilbenzil-trietil-ammónium-klorid, poli-diallil-dimetilammónium-klorid (DADMAC), dimetil-ammóniumkloridok, alkil-dimetil-ammónium-halogenidek, tricetilmetil-ammónium-klorid, decil-trimetil-ammóniumbromid, dodecil-trietil-ammónium-bromid, tetradeciltrimetil-ammónium-bromid, metil-trioktil-ammóniumklorid, POLYQUAT 10™, tetrabutil-ammónium-bromid, benzil-trimetil-ammónium-bromid, kolin-észterek, benzalkónium-klorid, sztearalkónium-klorid-vegyületek, cetil-piridinium-bromid, cetil-piridinium-klorid, kvaternerizált polioxi-etil-alkil-aminok halogenidsói, MIRAPOL™, ALKAQUAT™, alkil-piridinium-sók; aminok, protonált kvaterner akrilamidok; metilezett kvaterner polimerek és kationos guargumi. 12. A 11. igénypont szerinti készítmény, ahol az amin a következõk közül lehet megválasztva: alkil-

1

HU 008 527 T2

aminok, dialkil-aminok, alkanol-aminok, polietilén-poliaminok, N,N-dialkil-amino-alkil-akrilátok, vinil-piridin, aminsók, lauril-amin-acetát, sztearil-amin-acetát, alkilpiridinium¹só, alkil-imidazólium¹só, amin-oxidok és imid-azolínium-sók. 13. A 10. igénypont szerinti készítmény, ahol a kationos felületi stabilizáló egy nem polimer vegyület, amely a következõkbõl állhat: benzalkónium-klorid, karbóniumvegyület, foszfóniumvegyület, oxóniumvegyület, halóniumvegyület, kationos fémorganikus vegyület, kvaterner foszforvegyület, piridiniumvegyület, anilíniumvegyület, ammóniumvegyület, hidroxil-ammónium-vegyület, primer ammóniumvegyület, szekunder ammóniumvegyület, tercier ammóniumvegyület, behenalkónium-klorid, benzetónium-klorid, cetil-piridiniumklorid, behentrimónium-klorid, lauralkónium-klorid, cetalkónium-klorid, cetrimónium-bromid, cetrimónium-klorid, cetil-amin-hidrofluorid, klór-allil-metén-amin-klorid (Quaternium¹15), disztearil-dimónium-klorid (Quaternium¹5), docecil-dimetil-etil-benzil-ammónium-klorid (Quaternium¹14), Quaternium-22¹, Quaternium-26¹, Quaternium-18-hektorit, dimetil-amino-etil-kloridhidroklorid, cisztein-hidroklorid, dietanol-ammónium POE (10) oleil-éter-foszfát, dietanol-ammónium POE (3)oleil-éter-foszfát, faggyú-alkónium-klorid, dimetildioktadecil-ammónium-bentonit, sztearalkónium-klorid, domifen-bromid, denatónium-benzoát, mirisztalkónium-klorid, laurtrimónium-klorid, etilén-diamin-dihidroklorid, guanidin-hidroklorid, piridoxin-HCl, iofetaminhidroklorid, meglumin-hidroklorid, metil-benzetóniumklorid, mirtrimónium-bromid, oleil-trimónium-klorid, polikvaternium-1, prokain-hidroklorid, kokobetain, sztearalkónium-bentonit, sztearalkónium-hektonit, szteariltrihidroxi-etil-propilén-diamin-dihidrofluorid, faggyú-trimónium-klorid és hexadecil-trimetil-ammónium-bromid. 14. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a nanoszemcsés készítmény hatékony átlagos részecskemérete kisebb mint 1900 nm, kisebb mint 1800 nm, kisebb mint 1700 nm, kisebb mint 1600 nm, kisebb mint 1500 nm, kisebb mint 1000 nm, kisebb mint 1400 nm, kisebb mint 1300 nm, kisebb mint 1200 nm, kisebb mint 1100 nm kisebb mint 900 nm, kisebb mint 800 nm, kisebb mint 700 nm, kisebb mint 600 nm, kisebb mint 500 nm, kisebb mint 400 nm, kisebb mint 300 nm, kisebb mint 250 nm, kisebb mint kisebb mint 200 nm, kisebb mint 150 nm, kisebb mint 100 nm, kisebb mint 75 nm vagy kisebb mint 50 nm. 15. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a hatóanyag-részecskék legalább 70%¹a, legalább 90%¹a vagy legalább 95%¹a kisebb részecskeméretû, mint a hatékony átlagos részecskeméret. 16. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely tartalmaz még egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyagot, hordozót vagy ezek kombinációját. 17. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a készítmény adszorbeálódik egy biológiai felületre, amely lehet fog, csont, köröm, kitin, nyálkahártya vagy bõr.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 16

2

18. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény száraz por formájában. 19. Eljárás legalább egy gyógyszert vagy diagnosztikumot tartalmazó nanoszemcsés készítmény elõállítására, amelynek felületén a gyógyszer- vagy diagnosztikumrészecskék 2000 nm¹nél kisebb hatékony átlagos részecskeméreten tartásához elegendõ mennyiségben lizozim van adszorbeálva, azzal jellemezve, hogy legalább egy gyógyszert vagy diagnosztikumot lizozimmal érintkeztetünk annyi ideig és olyan körülmények között, amelyek elegendõk 2000 nm¹nél kisebb hatékony átlagos részecskeméretû gyógyszer vagy diagnosztikum/lizozim készítmény biztosítására. 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, ahol az érintkeztetés õrléssel történik. 21. A 20. igénypont szerinti eljárás, ahol az õrlés nedvesõrlést tartalmaz. 22. A 19. igénypont szerinti eljárás, ahol az érintkeztetés homogenizálást tartalmaz. 23. A 19. igénypont szerinti eljárás, ahol az érintkeztetés lépései a következõk: (a) a gyógyszer vagy a diagnosztikum részecskéit egy oldószerben feloldjuk; (b) a kapott gyógyszer vagy diagnosztikum oldatot lizozimtartalmú oldathoz adjuk; és (c) a szolubilizált gyógyszer vagy diagnosztikum/lizozim készítményt nem oldószer hozzáadásával kicsapjuk. 24. A 19–23. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a legalább egy hatóanyag a következõkbõl kerülhet ki: fehérjék, peptidek, tápanyaggyógyszerek, karotenoidok, hízásgátló szerek, kortikoszteroidok, elasztázgátlók, analgetimuok, gombaellenes szerek, onkológiában használatos gyógyszerek, hányáscsillapítók, analgetikumok, szív-érrendszeri gyógyszerek, gyulladásgátló szerek, antelmitikumok, antiaritmiás szerek, antibiotikumok, véralvadásgátlók, antidepresszánsok, diabéteszellenes szerek, antiepileptikumok, antihisztaminok, vérnyomáscsökkentõk, antimuszkarin szerek, antimikobakteriális szerek, antineoplasztikus szerek, immunoszuppresszánsok, antitiroid szerek, vírusölõk, szorongásgátló nyugtatók, összehúzó szerek, béta-adrenoreceptor blokkoló szerek, vérkészítmények és ¹pótlók, szívinotrópiás szerek, kontrasztanyagok, köhögéscsillapítók, diagnosztikai szerek, diagnosztikai leképezõ szerek, vizelethajtók, dopaminergiás szerek, hemosztatikumok, immunológiai szerek, lipidszabályozó szerek, izomrelaxánsok, paraszimpatomimetikumok, paratiroid kalcitonin és bifoszfonátok, prosztaglandinok, radiogyógyszerek, szexhormonok, antiallergiás szerek, stimulálószerek és anorektikumok, szimpatomimetikumok, tiroid szerek, értágítók, xantinok, aknegyógyító szerek, alfa-hidroxi készítmények, cisztás fibrózis gyógyszerek, asztma gyógyszerek, emfizéma gyógyszerek, légúti distressz szindróma gyógyszerek, krónikus bronchitisz gyógyszerek, krónikus tüdõelzáródásos betegséget gyógyító szerek, szervátültetésnél kilökõdést megelõzõ szerek, tuberkulózis elleni szerek és a tüdõ más fertõzései elleni szerek, légúti megbetegedést gyógyító szerek, ahol

1

HU 008 527 T2

a betegség szerzett immunhiányos szindrómával kapcsolatos. 25. A 19–24. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a legalább egy hatóanyag 99,5%–0,001%, 95%–0,1% vagy 90%–0,5 tömeg%-ban van jelen a hatóanyag és a felületstabilizáló kombinált össztömegére vonatkoztatva, nem beleértve egyéb segédanyagokat. 26. A 19–25. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a lizozim 0,5%–99,999%, 5,0%–99,9% vagy 10%–99,5 tömeg%-ban van jelen a hatóanyag és a lizozim össz kombinált száraz tömegére vonatkoztatva, kizárva az egyéb segédanyagokat. 27. A 19–26. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a legalább egy hatóanyag lehet kristályos fázis, amorf fázis vagy ezek elegye. 28. A 19–27. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amely tartalmaz még legalább egy szekunder felületstabilizálót, amely nem lizozim. 29. A 27. igénypont szerinti eljárás, ahol a szekunder felületstabilizáló lehet anionos felületstabilizáló, kationos felületstabilizáló vagy ionos felületstabilizáló szer. 30. A 29. igénypont szerinti eljárás, ahol a legalább egy szekunder felületstabilizáló a következõk közül van megválasztva: cetil-piridinium-klorid, zselatin, kazein, foszfatidok, dextrán, glicerin, gumiarábikum, koleszterin, tragakantmézga, sztearinsav, benzalkónium-klorid, kalcium-sztearát, glicerin-monosztearát, cetosztearil-alkohol, cetomakrogol emulgeáló viasz, szorbitán-észterek, polioxi-etilén-alkil-éterek, polioxi-etilén-ricinusolajszármazékok, polioxi-etilén-szorbitán-zsírsav-észterek; polietilénglikolok, dodecil-trimetil-ammónium-bromid, polioxi-etilén-sztearátok, kolloid szilícium-dioxid, foszfátok, nátrium-dodecil-szulfát, karboxi-metil-cellulóz, kalcium-hidroxi-propil-cellulózok, hidroxi-propil-metilcellulóz, karboxi-metil-cellulóz-nátrium, metil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, nem kristályos cellulóz, magnézium-alumínium-szilikát, trietanol-amin, poli(vinil-alkohol), poli(vinil-pirrolidon), etilén-oxiddal és formaldehiddel képezett 4¹(1,1,3,3tetrametil-butil)-fenol polimer, poloxamerek, poloxaminok, töltéssel rendelkezõ foszfolipid, dioktil-szulfoszukcinát, nátrium-szulfoborostyánkõsav dialkil-észterek, nátrium-lauril-szulfát, alkil-aril-poliéter-szulfonátok, szacharóz-sztearát és szacharóz-disztearát elegyei, paraizononil-fenoxi-poli(glicidol), dekanoil-N-metil-glükamid, n¹decil-b-D-glükopiranozid; n¹decil-b-D-maltopiranozid; n¹dodecil-b-D-glükopiranozid; n¹dodecyl-b-D-maltozid; heptanoil-N-metil-glükamid; n¹heptil-b-D-glükopiranozid; n¹heptil b¹D-tioglükozid; n¹hexil-b-D-glükopiranozid; nonanoil-N-metil-glükamid; n¹nonil-b-D-glükopiranozid; oktanoil-N-metil-glükamid; n¹oktil-b-D-glükopiranozid; oktil-b-D-tioglükopiranozid vagy vinil-acetát és vinil-pirrolidon random kopolimerjei. 31. A 29. igénypont szerinti eljárás, ahol a legalább egy kationos felületi stabilizáló a következõkbõl lehet megválasztva: polimer, biopolimer, poliszacharid, cellulóz, alginát, nem polimer vegyület, foszfolipid, ikerionos stabilizálószerek, poli-n-metil-piridinium, antril-piri-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 17

2

dinium-klorid, kitozán, polilizin, polivinil-imidazol, polibrén, polimetil-metakrilát, trimetil-ammónium-bromid (PMMTMABr), hexil-dezil-trimetil-ammónium-bromid (HDMAB), poli(vinil-pirrolidon)-2-dimetil-amino-etilmetakrilát-dimetil-szulfát, 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3foszfoetanol-amin-N-[amino-(polietilénglikol) 2000] (nátriumsója), poli(2¹metakril-oxi-etil-trimetil-ammónium-bromid), poloxaminok, alginsav, karragenán és POLYOX. 32. A 29. vagy 31. igénypont szerinti eljárás, ahol a legalább egy kationos felületi stabilizáló a következõk közül van megválasztva: kationos lipidek, szulfónium, foszfónium, kvaterner ammóniumvegyületek, szteariltrimetil-ammónium-klorid, benzil-di(2¹klór-etil)-etil-ammónium-bromid, kókuszdió-trimetil-ammónium-klorid, kókuszdió-trimetil-ammónium-bromid, kókuszdió-metildihidroxi-etil-ammónium-klorid, kókuszdió-metildihidroxi-etil-ammónium-bromid, decil-trietil-ammónium-klorid, decil-dimetil-hidroxi-etil-ammónium-klorid, decil-dimetil-hidroxi-etil-ammónium-bromid, 12–15 szénatomos dimetil-hidroxi-etil-ammóniumklorid, 12–15 szénatomos dimetil-hidroxi-etilammónium-bromid, kókuszdió-dimetil-hidroxi-etilammónium-klorid, kókuszdió-dimetil-hidroxi-etilammónium-bromid, mirisztil-trimetil-ammónium-metilszulfát, lauril-dimetil-benzil-ammónium-klorid, laurildimetil-benzil-ammónium-bromid, lauril-dimetil-(eténoxi)4-ammónium-klorid, lauril-dimetil-(etén-oxi)4-ammónium-bromid, N¹alkil-(12–18 szénatomos dimetilbenzil-ammónium)-klorid, N¹alkil-(14–18 szénatomos dimetil-benzil)-ammónium-klorid, N¹tetradecil-dimetilbenzil-ammónium-klorid-monohidrát, dimetil-didecilammónium-klorid, N¹alkil-(12–14 szénatomos dimetil)1-naftil-metil-ammónium-klorid, trimetil-ammóniumhalogenid, alkil-trimetil-ammónium-sók, dialkil-dimetilammónium-sók, lauril-trimetil-ammónium-klorid, etoxilezett alkil-amido-alkil-dialkil-ammónium¹só, etoxilezett trialkil-ammónium¹só, dialkil-benzol-dialkil-ammóniumklorid, N¹didecil-dimetil-ammónium-klorid, N¹tetradecildimetil-benzil-ammónium-klorid-monohidrát, N¹alkil(12–14 szénatomos dimetil)-1-naftil-metil-ammóniumklorid, dodecil-dimetil-benzil-ammónium-klorid, dialkilbenzol-alkil-ammónium-klorid, lauril-trimetil-ammónium-klorid, alkil-benzil-metil-ammónium-klorid, alkilbenzil-dimetil-ammónium-bromid, 12, 15, 17 szénatomos trimetil-ammónium-bromidok, dodecil-benzil-trietilammónium-klorid, polidiallil-dimetil-ammónium-klorid (DADMAC), dimetil-ammónium-kloridok, alkil-dimetilammónium-halogenidek, tricetil-metil-ammóniumklorid, decil-trimetil-ammónium-bromid, dodecil-trietilammónium-bromid, tetradecil-trimetil-ammóniumbromid, metil-trioktil-ammónium-klorid, POLYQUAT 10™, tetrabutil-ammónium-bromid, benzil-trimetilammónium-bromid, kolin-észterek, benzalkónium-klorid, sztearalkónium-klorid-vegyületek, cetil-piridiniumbromid vagy cetil-piridinium-klorid, kvaterner polioxietil-alkil-aminok halogenidsói, MIRAPOL™, ALKAQUAT™, alkil-piridinium-sók; aminok, protonált kvaterner akrilamidok, metilezett kvaterner polimerek, és kationos guargumi.

1

HU 008 527 T2

33. A 32. igénypont szerinti eljárás, ahol az amin a következõkbõl lehet megválasztva: alkil-aminok, dialkilaminok, alkanol-aminok, polietilén-poliaminok, N,Ndialkil-amino-alkil-akrilátok, vinil-piridin, aminsók, laurilamin-acetát, sztearil-amin-acetát, alkil-piridinium¹só, alkil-imidazolium¹só, amin-oxidok és imid-azolíniumsók. 34. A 31. igénypont szerinti eljárás, ahol a kationos felületi stabilizáló egy nem polimer vegyület, amely a következõk közül választott: benzalkónium-klorid, karbóniumvegyület, foszfóniumvegyület, oxóniumvegyület, halóniumvegyület, kationos fémorganikus vegyület, kvaterner foszforvegyület, piridiniumvegyület, anilíniumvegyület, ammóniumvegyület, hidroxil-ammónium-vegyület, primer ammóniumvegyület, szekunder ammóniumvegyület, tercier ammóniumvegyület, behenalkónium-klorid, benzetónium-klorid, cetil-piridiniumklorid, behentrimónium-klorid, lauralkónium-klorid, cetalkónium-klorid, cetrimónium-bromid, cetrimónium-klorid, cetil-amin-hidrofluorid, klór-allil-metén-amin-klorid (Quaternium¹15), disztearil-dimónium-klorid (Quaternium¹5), docecil-dimetil-etil-benzil-ammónium-klorid (Quaternium¹14), Quaternium-22¹, Quaternium-26¹, Quaternium-18-hektorit, dimetil-amino-etil-kloridhidroklorid, cisztein-hidroklorid, dietanol-ammónium POE (10) oletil-éter-foszfát, dietanol-ammónium POE (3) oleil-éter-foszfát, faggyú-alkónium-klorid, dimetildioktadecil-ammónium-bentonit, sztearalkónium-klorid, domifen-bromid, denatónium-benzoát, mirisztalkó-

5

10

15

20

25

2

nium-klorid, laurtrimónium-klorid, etilén-diamin-dihidroklorid, guanidin-hidroklorid, piridoxin-HCl, iofetaminhidroklorid, meglumin-hidroklorid, metil-benzetóniumklorid, mirtrimónium-bromid, oleil-trimónium-klorid, polikvaternium-1, prokain-hidroklorid, kokobetain, sztearalkónium-bentonit, sztearalkónium-hektonit, szteariltrihidroxi-etil-propilén-diamin-dihidrofluorid, faggyú-trimónium-klorid és hexadecil-trimetil-ammónium-bromid. 35. A 19–34. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a nanoszemcsés készítmény hatékony átlagos részecskemérete kevesebb mint 1900 nm, kevesebb mint 1800 nm, kevesebb mint 1700 nm, kevesebb mint 1600 nm, kevesebb mint 1500 nm, kevesebb mint 1400 nm, kevesebb mint 1300 nm, kevesebb mint 1200 nm, kevesebb mint 1100 nm, kevesebb mint 1000 nm, kevesebb mint 900 nm, kevesebb mint 800 nm, kevesebb mint 700 nm, kevesebb mint 600 nm, kevesebb mint 500 nm, kevesebb mint 400 nm, kevesebb mint 300 nm, kevesebb mint 250 nm, kevesebb mint 200 nm, kevesebb mint 150 nm, kevesebb mint 100 nm, kevesebb mint 75 nm vagy kevesebb mint 50 nm. 36. A 19–35. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a hatóanyag-részecskéknek legalább a 70%ának, legalább a 90%-ának vagy legalább a 95%-ának kisebb a részecskemérete, mint a hatékony átlagos részecskeméret. 37. Az 1–18. igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkalmazása gyógyszer elõállítására.

Kiadja a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest