!HU000005857T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 005 857
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA A61L 29/08
(21) Magyar ügyszám: E 05 715151 (22) A bejelentés napja: 2005. 04. 06. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20050715151 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1809345 A1 2006. 04. 13. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1809345 B1 2009. 03. 18.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: PCT/DK2004/000677 2004. 10. 07. WO
(73) Jogosult: COLOPLAST A/S, 3050 Humlebaek (DK)
(72) Feltalálók: MADSEN, Niels, Joergen, DK-3450 Alleroed (DK); SCHOENFELDT, Lars, DK-3000 Helsingoer (DK)
(74) Képviselõ: dr. Fehérvári Flóra, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
(54)
(2006.01) C09D 175/04 (2006.01) A61L 29/14 (2006.01) C09D 171/02 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 06037321 PCT/DK 05/000233
Nedvesített hidrofil bevonattal ellátott orvosi eszköz
(57) Kivonat
HU 005 857 T2
A találmány nedvesített hidrofil bevonattal ellátott orvosi eszközre vonatkozik, amely egy hidrofil polimert tar-
talmazó bevonatkészítményt és vizet és egy vagy több síkosítószert tartalmazó nedvesítõszert tartalmaz.
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 1 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 005 857 T2
A jelen találmány nedvesített hidrofil bevonattal ellátott orvosi eszközre vonatkozik, amely bevonat az orvosi eszközön kis súrlódású felületet biztosít. Közelebbrõl a jelen találmány olyan nedvesített orvosi eszközre vonatkozik, amely felhasználásra kész (ready-to-use) formában csomagolható és tárolható, azaz nedvesített és a testüregbe közvetlenül behelyezhetõ anélkül, hogy nedvesíteni kellene a bevonatot a behelyezés elõtt. A találmány szerinti orvosi eszközök kevésbé hagynak bevonóanyagot azokon a felületeken, amelyekkel érintkezésbe kerülnek. Továbbá a találmány szerinti nedvesített orvosi eszközök kiszáradási idõtartama hosszú és nem csöpögnek vagy csöpögésre kevésbé hajlamosak.
5
10
15 Háttér A szakirodalomban ismertek olyan, testüregbe helyezhetõ orvosi eszközök, például katéterek, vezetõhuzalok, sebváladék-elvezetõ csövek és száloptikás eszközök, amelyek kis súrlódású felületet biztosító hidrofil bevonattal vannak ellátva. A katétereknél a súrlódást csökkentõ hidrofil bevonat jelenléte a katéter felületét csúszóssá és síkossá teszi, amikor a katétert adott esetben sóoldatba mártják a testüregbe történõ behelyezés elõtt. Így a katéter testüregbe helyezésekor és eltávolításakor a beteg által tapasztalt kellemetlenség jelentõsen csökken. Ezzel egyidejûleg a katéter alkalmazásánál az érzékeny szövetek károsodásának kockázata is jelentõsen csökken. A szakirodalomban számos példát mutattak be olyan hidrofil bevonattal ellátott orvosi eszközökre, amelyeket száraz körülmények között tárolnak és közvetlenül felhasználás elõtt, például a testüregbe történõ behelyezés elõtt nedvesítenek be (lásd például az US 5 416 131 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). A szakirodalomban olyan, hidrofil bevonattal ellátott orvosi eszközöket is ismertettek, amelyeket nedvesített, felhasználásra kész állapotban tárolnak (lásd például a WO00/30696 számú nemzetközi közzétételi iratot). Az US 5 416 131 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert, hogy a bevonathoz különbözõ vízoldható, ozmolalitást növelõ vegyületek (például szervetlen savak, mint a nátrium-klorid, kálium-klorid, a kálium-jodid, a kálium-nitrát, szerves savak, mint a nátrium-citrát vagy nátrium-benzoát, monovagy diszacharidok, mint a glükóz, a cukoralkoholok, például a szorbit és a glicerin) adhatók a nedvesített bevonat ozmolalitásának növelése és a bevonat kiszáradástól való megóvása céljából (utóbbi megnövekedett súrlódási együtthatóhoz vezet) miután a testüregbe behelyezik és érintkezésbe lép a testfolyadékokkal, ahogy ez például az US 5 416 131 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették. Tehát a hidrofil bevonatba glicerin adagolását javasolták az ozmolalitás növelése céljából. A WO00/030696 számú nemzetközi közzétételi iratban lágyítószerként glicerin és dietilénglikol alkalmazását javasolták, és ezen anyagokat a nedvesítõszerhez adagolták.
20
25
30
35
40
2
Ebben a referenciában nem található útmutatás a nedvesítõszerhez adagolt lágyítószer mennyiségére vonatkozóan, és azt sem írták le, hogy a bevonat glicerint vagy dietilénglikolt tartalmazó nedvesítõszerrel történõ bevonásával olyan felhasználásra kész eszköz állítható elõ, amely nem csöpög és kevésbé hagy bevonóanyagot azokon a felületeken, amelyekkel érintkezésbe kerül. Ezen ismert eszközök súlyos hátránya, hogy nagy mennyiségû vízre van szükség és nedves csúszós felületük van, ami „bekeni” a testüreget, amelybe behelyezik. Továbbá az ilyen típusú orvosi eszközök nedves állapotban csöpöghetnek és a nedvesítõszer és a bevonóanyag összetételétõl függõen foltot hagyhatnak a felhasználó ruháján. Az US 5 800 412 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a bevonóoldat oldószereként glicerint használnak. Az US 5 091 205 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban megemlítik, hogy a hagyományos katéterek egy szilikonos folyadék, glicerinvagy olívaolaj-réteggel történõ bevonással tehetõk síkossá. A katéter ilyen módon történõ síkosítása a gyakorlatban gyenge hatású, mivel a síkosítószer nem egyenletesen oszlik el és hajlamos gyorsan lefolyni. Egy másik probléma az ilyen katéterek kezelése és alkalmazása során, hogy elkenõdnek. Tehát fennáll az igény olyan hidrofil bevonattal ellátott orvosi eszközök iránt, amelyek nedvesített, felhasználásra kész formában csomagolhatók és tárolhatók, nem csöpögnek és kevésbé hajlamosak elkenõdni, azaz bevonóanyagot hátrahagyni a felületen, amellyel érintkezésbe kerülnek, például a testüregben, amelybe behelyezik. Arra a meglepõ felismerésre jutottunk, hogy a fentiek egy olyan, a hidrofil bevonat nedvesítése céljából alkalmazott nedvesítõszer alkalmazásával valósíthatók meg, amely víz és egy síkosítószer, például glicerin vagy etilénglikol keverékét tartalmazza. A találmány szerinti orvosi eszközök hosszú idõ alatt száradnak ki, ami azt jelenti, hogy hosszú ideig a levegõn vagy a testüregben hagyhatók anélkül, hogy a bevonat elvesztené alacsony súrlódási tulajdonságát.
45 A találmány összefoglalása Legáltalánosabb értelemben a jelen találmány olyan, nedvesített hidrofil bevonattal ellátott orvosi eszközre vonatkozik, amely tartalmaz 50 a) egy hidrofil polimert tartalmazó bevonatkészítményt, és b) vizet és egy vagy több síkosítószert tartalmazó nedvesítõszert. A találmány egyik kiviteli alakjában a fent említett 55 hidrofil polimer egy hidrofil és hidrofób blokkokat tartalmazó amfifil blokk-kopolimer, amely a bevonatkészítményben fizikailag térhálósított mátrixot alkot. A találmány kiterjed a nedvesített hidrofil bevonattal ellátott orvosi eszköz elõállítási eljárására és az emlí60 tett eljárással elõállítható orvosi eszközre is. 2
1
HU 005 857 T2
A jelen találmány részletes ismertetése Az itt alkalmazott „nedvesített hidrofil bevonattal ellátott orvosi eszköz” kifejezésen olyan orvosi eszközt értünk, amely nedvesített és felhasználásra kész, például közvetlenül behelyezhetõ egy testüregbe. Az „orvosi eszköz” kifejezés meglehetõsen tág értelemben értendõ. Orvosi eszközökre vonatkozó megfelelõ példák (beleértve a berendezéseket is) a katéterek (például a húgyúti katéterek), az endoszkópok, a gégetükrök, a táplálócsövek, a váladékelvezetõ csövek, a vezetõhuzalok (guide wires), a kondomok, az urishealtek, a záróbevonatok, például kesztyûkhöz, a stentek és egyéb implantátumok, a testen kívüli vérvezetékek, a membránok, például dialízishez, a vérszûrõk, a keringést segítõ eszközök, a kötszerek sebek ellátásához, a vizeletgyûjtõ zacskók és az osztómiás zacskók. Az orvosi eszközt jellemzõen katéterek, endoszkópok, gégetükrök, táplálócsövek, váladékelvezetõ csövek, vezetõhuzalok, stentek és egyéb implantátumok közül választjuk. Az itt alkalmazott fizikailag térhálósított kifejezés azt jelenti, hogy a polimer molekulák egymáshoz reverzíbilis keresztkötésekkel kapcsolódnak, amely keresztkötések a polimer láncok közötti másodlagos kölcsönhatások következtében létrejövõ doménszegregáción alapulnak. Ilyen másodlagos kölcsönhatások a hidrogénkötés és az ionos kötés, de nem tartozik ide a kovalens kötés. A kovalens keresztkötésektõl eltérõen a fizikai keresztkötések melegítés hatására felszakadhatnak és hûtéskor ismét kialakulhatnak. Ez lehetõvé teszi az anyag feldolgozását és újrahasznosítását. Ennek megfelelõen a fizikai keresztkötésekkel egymáshoz rögzített bevonatkészítmények hõre lágyulók. Az itt alkalmazott „összeférhetõ” kifejezés azt jelenti, hogy két vagy több molekula képes egyetlen fázisban homogén módon asszociálódni. Az itt alkalmazott „összeférhetetlen” kifejezés azt jelenti, hogy két vagy több molekula nem képes egyetlen fázisban homogén módon asszociálódni. Az itt alkalmazott nedvesítõszer kifejezés egy vagy több síkosítószert tartalmazó vizes oldatot vagy emulziót takar. Az itt alkalmazott bevonatkészítmény kifejezés jelentése egy orvosi eszközökön bevonatot alkotó készítmény, amely nem foglalja magában az oldószer(eke)t, amely(ek) a bevonatkészítmény orvosi eszközre történõ felvitelénél oldószerként használható, továbbá nem foglalja magában az egy vagy több síkosítószert tartalmazó nedvesítõszert. A találmány egyik kiviteli alakjában a hidrofil bevonatot hordozó orvosi eszköz vagy orvosi eszköz rész és a bevonatkészítmény különbözõ anyagokból vagy különbözõ polimer készítményekbõl készül. A találmány ezen kiviteli alakja szerint a hidrofil bevonattal ellátott orvosi eszköz vagy orvosi eszköz rész bármilyen, ilyen orvosi eszközök elõállítására szokásosan használt anyagból kialakítható, ilyeneket mutatnak be az alábbiakban, és a bevonatkészítményt ezután visszük fel az orvosi eszközre.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
A találmány egy másik kiviteli alakjában a hidrofil bevonattal ellátott teljes orvosi eszköz vagy orvosi eszköz rész a bevonatkészítménybõl készül. A találmány ezen kiviteli alakja szerint a bevonatkészítményt nem külön lépésben visszük fel az orvosi eszköz felületére vagy az orvosi eszköz felületének egy részére. A nedvesítõszerben lévõ síkosítószer síkosítótulajdonságot mutató vízoldható vagy vízben oldhatatlan vegyület lehet. A síkosítószer célszerûen vízoldható és a síkosítószer célszerûen nedvesítõ- vagy higroszkópos tulajdonságokat is mutat. Tehát a síkosítószert választhatjuk hidrofil síkosítószerek közül, mint a glicerin, a glikolok, például az etilénglikol, a dietilénglikol, a trietilénglikol, a propilénglikol, a dipropilénglikol, az 1,5-pentándiol, polioxi-etilénpolioxi-propilén blokkpolimerek (Polyoxamer), mint a Poloxamer 188, Poloxamer 237, Poloxamer 338, Poloxamer 407, Poloxamer 124 a BASF-tõl, a polietilénglikol, mint például a PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 1500, PEG 2000, PEG 3000, PEG 3350, PEG 4000, PEG 5500, PEG 6000, PEG 8000, PEG 10 000, PEG 12 000, PEG 20 000 és PEG 35 000, statisztikus etilén-oxid/propilén-oxid kopolimerizátumok, mint a Polyglykol P41 típus a Clarianttól, statisztikus etilén-oxid/propilén-oxid kopolimerizátummonobutil-éterek, mint a Polyglykol B11 típusok a Clarianttól, poli(alkilénglikol)¹ok, mint a Polyglykol PR típusok (például Polyglykol 300, PR 450, PR600 és PR 1000) és glikol-észterek. A síkosítószer(ek)et választhatjuk hidrofób síkosítószerek közül is, úgy mint PO polimerizátum-monobutilészeterek/PO polimerizátum-monoizotridecil-éterek, például Poliglikol B01/T01 és hasonlók a Clarianttól, polipropilénglikol¹ok, például PPG 100–5000, perfluoréterek, mint a Fomblin PFPE Y, M vagy W típusú síkosítószerek a Solvaytõl, paraffinolaj vagy szilikonolaj. A síkosítószer(eke)t elõnyösen hidrofil síkosítószerek közül választjuk, mint a glicerin, a glikolok, például az etilénglikol, a dietilénglikol, a trietilénglikol, a propilénglikol, a dipropilénglikol, az 1,5-pentándiol és a glikol-észterek, mint a glicerin-diacetát (diacetin) és a glicerin-triacetát (triacetin). A nedvesítõszer célszerûen egy síkosítószert tartalmaz és a síkosítószer célszerûen glicerin. Az orvosi eszközön lévõ bevonatkészítményben jelen lévõ hidrofil polimer célszerûen a következõk közül választható: poli(N¹vinil-laktám)¹ok, mint a poli(vinil-pirrolidon) (PVP), N¹vinil-butirolaktám- és N¹vinil-kaprolaktám-homopolimerek vagy az N¹vinil-pirrolidont, vinil-butirolaktámot és/vagy N¹vinil-kaprolaktámot tartalmazó kopolimerek, a poli(2¹etil-2-oxazolin), a poli(vinil-alkohol) és ennek származékai, a poliszacharidok, a dextrán, a xantán, a hidroxi-propil-cellulóz, a metil-cellulóz, a hidrofil poliuretánok, a polihidroxi-akrilátok, a poli(hidroxi-etil-metakrilát), a poliakrilsav, a vinilvegyületek kopolimerei, például amelyeket hidroxi-akrilátokkal alkot, mint a hidroxi-etil-metil-akrilát, a poliéterek, például poli(etilén-oxid), a metil-vinil-éter és maleinsavanhidridkopolimerek, a maleinsav- és sztirolkopolimerek.
1
HU 005 857 T2
Ezen hidrofil polimerek némelyikénél térhálósítással a polimerláncok között kovalens kötések hozhatók létre a bevonatkészítménynek az orvosi eszközre történõ felvitele után, ilyet ismertettek például a WO00/030696 számú nemzetközi közzétételi iratban. A hidrofil polimer elõnyösen egy olyan polimer, amely a bevonatkészítményben fizikai keresztkötéseket tartalmazó mátrixot alkot, ilyen például egy hidrofil és hidrofób blokkokat tartalmazó amfifil blokk-kopolimer. A hidrofil bevonat a bevonatkészítményben célszerûen egy fizikai keresztkötéseket tartalmazó mátrixot alkotó amfifil blokk-kopolimert tartalmazó hõre lágyuló bevonatkészítménybõl van kialakítva. A találmány egyik kiviteli alakjában az amfifil blokkkopolimer egy hidrofil poliuretán. A jelen találmány céljaira megfelelõ amfifil poliuretánok az ESTANE ® T5410 a NOVEON®-tõl (B. F. Goodrich), a Tecophilic HP93A100, különbözõ típusú Tecogeis a Thermedics Polymer Products-tõl (például Tecogel 500 és Tecogel 2000), a HydroMed D640 és HydroSlip a CardioTechn International Inc.¹tõl. A találmány egyik specifikus kiviteli alakjában az amfifil poliuretán Tecogel 2000 vagy Tecophylic HP93A100. A bevonatkészítményben jelen lévõ fizikai keresztkötéseket tartalmazó mátrixot alkotó amfifil blokk-kopolimerek célszerûen legalább egy nem poláros polimerláncot (hidrofób blokk) tartalmaznak, amely kovalensen kapcsolódik legalább egy poláros polimer lánchoz kapcsolva (hidrofil blokk). A polimer poláros láncvégének vízoldhatónak kell lennie vagy vízben duzzadnia kell, és 200–250 tömeg%, célszerûen legalább 300 tömeg%, elõnyösen legalább 500 tömeg% vizet vesz fel a száraz anyagra számítva, ha a száraz anyagot önmagában vesszük. A nem poláros lánc elõnyösen nem vesz fel 10 tömeg%-nál több vizet a száraz anyagra számítva, amikor vízbe merítjük. Az amfifil blokk-kopolimerek például AB szerkezetû diblokkpolimerek lehetnek, ahol A jelentése hidrofób blokk és B jelentése hidrofil blokk, vagy egy lineáris ABA szerkezetû triblokk lehet, ahol A jelentése hidrofób blokk és B jelentése hidrofil blokk, vagy egyik változat szerint, A és B blokkokat tartalmazó több blokkból álló forma vagy több karos csillag alakú kopolimer szerkezetû lehet. Az amfifil blokk-kopolimer célszerûen AB diblokk vagy ABA triblokk lehet, és az amfifil blokk-kopolimer legelõnyösebben egy ABA triblokk-kopolimer. Azok a monomeregységek, amelyeket hidrofób blokkok létrehozása céljából polimerizálunk, azonosak vagy lényegében azonosak vagy különbözõek lehetnek, ahogy ez például a kopolimereknél van. Ugyanez vonatkozik a hidrofil blokkokra. A találmány magában foglalja a hidrofób és hidrofil blokkok összes lehetséges kombinációinak alkalmazását, legyenek a blokkok akár lényegében azonos monomeregységekbõl elõállított homopolimerek, akár kopolimerek. A hidrofób A blokk elõállítására alkalmas hidrofób monomerek célszerûen monovinilaromás vagy ¹heteroaromás monomerek, amelyek jellemzõen 8–18 szén-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
atomot tartalmaznak, mint a sztriol, az alfa-metil-sztirol, a vinil-toluol, a vinil-piridin, az etil-sztirol, a terc-butilsztirol, az izopropil-sztirol, a dimetil-sztirol és egyéb alkilezett sztirolok. A polisztirol A blokkban a sztirolmonomerek részben sztirolszármazékokból származhatnak, mint az alfa-metil-sztirol vagy a vinil-toluol. Egyik változatban a hidrofób A blokk butadién, kloroprén, (met)akril-észterek, vinil-észterek, például vinilacetát, vinil-verzatát és vinil-propionát; vagy vinil-halogenidek, például vinil-klorid és vinil-nitrilek közül kiválasztott etilén típusú telítetlen kötést tartalmazó monomorekbõl állíthatók elõ. A jelen leírásban használt „(met)akril-észterek” kifejezés az akrilsav és a metakrilsav adott esetben halogénezett, például klórozott vagy fluorozott 1–30 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoholokkal, elõnyösen 1–18 szénatomos alkoholokkal alkotott észtereit jelöli. Ilyen észterek például a metil-akrilát, az etilakrilát, a propil-akrilát, az n¹butil-akrilát, az izobutil-akrilát, a 2¹etil-hexil-akrilát, a lauril-akrilát, terc-butil-akrilát, metil-metakrilát, az etil-metakrilát, az n¹butil-metakrilát és az izobutil-metakrilát. Alkalmas vinil-nitrilek, amelyek 3–12 szénatomot tartalmaznak, ilyenek különösen az akrilnitril és a metakrilnitril. Egyik változatban az amfifil blokk-kopolimer hidrofób A blokkja(i) poli(alfa-olefin)¹ek, például polietilén, polipropilén, poli(1¹butén) vagy polizobutilén. Az amfifil blokk-kopolimer hidrofób A blokkja(i) poli(vinil-éter), poliacetát, polisziloxán, hidrofób poliészter vagy hasonló polimer(ek) is lehet(nek). Célszerûen az amfifil polimer hidrofób A blokkja(i) polimerizált sztirolt tartalmaz(nak), azaz a hidrofób blokk lényegében polimerizált sztirolból áll, vagy a blokk egyéb olyan monomerekkel kopolimerizált sztirolmonomerbõl áll, amelyek polimerizált formában hidrofóbok. Egyik kiviteli alakban az amfifil polimer hidrofób A blokkja(i) polimerizált akrilsav-észter-monomereket tartalmaz(nak), azaz a blokk(ok) polimerizált (met)akrilsav-észterbõl áll(nak) vagy a blokk(ok) kopolimerizált (met)akrilsav-észter-monomereket és egyéb olyan monomereket tartalmaz(nak), amelyek polimerizált formában hidrofóbok. A találmány egy további kiviteli alakjában az amfifil polimer hidrofób A blokkja(i) polimerizált 1–6 szénatomot tartalmazó vinil típusú telítetlen alifás szénhidrogén monomerbõl álló hidrofób blokkokat tartalmaz. Elõnyösek és a kereskedelemben könnyen hozzáférhetõk a polimerizált, 4 szénatomot tartalmazó vinil típusú telítetlen szénhidrogén-monomerek, és ezek közül a legelõnyösebbek a polibutilén és a poliizobutilén. A legelõnyösebb hidrofób A blokkok a polisztirol, poli(metil-metakrilát), poli(butil-akrilát) és poli(2¹etil-hexil-akrilát) blokkok. Egyik kiviteli alakban az amfifil blokk-kopolimer különbözõ hidrofób A blokkokat tartalmaz, például egy polisztirolblokkot és egy hidrofób poli(akrilsav-észter)blokkot.
1
HU 005 857 T2
A bevonatkészítmény tartalmazhat egy lágyítószert az amfifil blokk-kopolimer hidrofób blokkjai számára. Megfelelõ hidrofób lágyítószerek például a kámfor, a ricinusolaj, a dibutil-ftalát, a dibutil-szebacát, a dioktiladipát (DOA), a dioktil-adipát (DOP), az acetil-tributilcitrát (Citrofol BII), a Santicizer 141, a Santicizer 148, a Santicizer 261, a szebacinsav és a tributil-citrát (Citrofol BI). Az amfilil blokk-kopolimer hidrofil B blokkja(i) bármilyen típusú hidrofil polimer lehet, amely jelentõs mennyiségû vizet képes abszorbeálni. A hidrofil B blokk elõállítására alkalmas monomerek például etilén típusú telítetlen kötést tartalmazó monokarbonsavak és dikarbonsavak, mint az akrilsav, a metakrilsav, az itakonsav, a maleinsav és fumársav; és a fent említett típusú dikarbonsavak alkanolokkal, elõnyösen 1–4 szénatomos alkanolokkal alkotott monoalkil-észterei; a fent említett dikarbonsavak N¹helyettesített származékai (amidjai), telítetlen monokarbonsavamidok, például akrilamid, metakrilamid, N¹metoxi-akrilamid vagy metakrilamid, továbbá N¹alkil-akrilamidok; szulfonsavcsoportot tartalmazó etilén típusú monomerek és ezek ammónium- vagy alkálifémsói, például vinil-szulfonsav, vinil-benzolszulfonsav, alfa-akrilamidometil-propánszulfonsav és 2¹szulfo-etilén-metakrilát; vinil-amin amidjai, különösen vinil-formamid vagy vinilacetamid; és szekunder, tercier vagy kvaterner aminocsoportot tartalmazó telítetlen etilén típusú monomerek vagy nitrogént tartalmazó heterociklusos csoportok, például vinil-piridinek, vinil-imidazol, amino-alkil(met)akrilátok és amino-alkil-(met)akrilamidok, például dimetil-amino-etil-akrilát vagy ¹metakrilát, di(terc-butilamino-etil)-akrilát vagy ¹metakrilát és dimetil-aminoakrilamid vagy dimetil-amino-metakrilamid. Belsõ sót alkotó monomerek is alkalmazhatók, mint például a szulfo-propil-(dimetil)-amino-propil-akrilát. Az amfilil blokk-kopolimerekben lévõ hidrofil B blokk(ok) célszerûen PEG (polietilénglikol), poli(etilénoxid), (PVP) poli(vinil-pirrolidon), poliakrilsav, poliakrilsavsók, olyan savakból álló polimerek sói, mint a maleinsav, poli(vinil-alkohol), hidrofil poliuretánok, poli(hidroxi-etil-metakrilát) (HEMA), poli(etilénglikol(met)akrilát), poli(etoxi-polietilénglikol-(met)akrilát), poli(metoxi-etil-(met)akrilát), poli(etoxi-(met)akrilát), poli(2¹dimetil-amino-etil-(met)akrilát) (DMAEMA) és poli(3¹dimetil-amino-propil-metakrilamid) (DMAPMA), szénhidrátok vagy zselatinok. A polimer kívánt tulajdonságainak biztosítása céljából (például Tg és modulus) az amfilil blokk-kopolimerekben a hidrofil B blokk(ok) különbözõ monomerekbõl vagy oligomerekbõl, például a fent említett hidrofil polimer blokkok elõállításánál használt monomer vagy oligomerek vagy a következõk közül választott monomerekbõl vagy oligomerekbõl is elõállíthatók: akrilsav, maleinsav, hidroxi-etil-metakrilát (HEMA), vinil-pirrolidon (NVP), poli(vinil-alkohol), polietilénglikolok és ezek származékai, például poli(etilénglikol-(met)akrilát), etoxi-poli(etilénglikol-(met)akrilát), etoxi-etil-(met)akrilát, etoxi-(met)akrilát, 2¹dimetil-amino-etil-(met)akrilát (DMAEMA) és 3¹dimetil-amino-propil-metakrilamid
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
(DMAPMA). Célszerûen a semlegesített (met)akrilsav kopolimere(i) lehet(nek) a hidrofil blokk(ok), mint a nátrium-akrilát és a hidroxi-etil-metakrilát (HEMA), a vinilpirrolidon (NVP), a polietilénglikolok és ezek származékai, például poli(etilénglikol-(met)akrilát) és etoxi-poli(etilénglikol-(met)akrilát), metoxi-etil-(met)akrilát, etoxi-(met)akrilát, 2¹dimetil-amino-etil-(met)akrilát (DMAEMA) vagy 3¹dimetil-amino-propil-metakrilamid (DMAPMA). Az itt alkalmazott (met)akrilát kifejezés az akrilátot és a metakrilátot jelenti. A hidrofil B blokk(ok)ban számos hidrofób monomer is jelen lehet, például a polimer blokk(ok) kívánt tulajdonságainak biztosítása céljából, amennyiben ezek jelenléte olyan hidrofil blokkot biztosít, amely jelentõs mennyiségû vizet képes abszorbeálni és az amfilil blokk-kopolimer(ek) hidrofób blokkjával (blokkjaival) összeférhetetlen. Hasonló módon, a hidrofób blokk(ok)ban számos hidrofil monomer lehet jelen, amennyiben a hidrofil blokk(ok) az amfilil blokk-kopolimer hidrofil blokkjával (blokkjaival) összeférhetetlen(ek). A hidrofil B blokk(ok) legkisebb molekulatömege célszerûen körülbelül 500, ezáltal a bevonatkészítményben külön hidrofil doméneket képes alkotni. Az amfilil blokk-kopolimer hidrofil B blokkja(i) molekulatömege célszerûen legalább 1000, elõnyösen 1000 és 300 000 közötti, elõnyösebben 50 000 és 300 000 közötti. A molekulatömeg láncvégi blokkok esetén elõnyösen nagyobb, mint 1000 és középsõ blokkok esetén nagyobb, mint 5000. A kemény hidrofil B blokk(ok) (azaz magas Tg¹értékû polimerek) elõnyösen kisebb méretûek mint a lágyabb, hidrofil B blokk(ok) (azaz alacsonyabb Tg¹értékû blokkok). Az amfilil blokk-kopolimerek jelen találmány céljából történõ alkalmazásánál a hidrofil A blokk(ok) mérete vagy móltömege nem tûnik korlátozó faktornak, amennyiben a hidrofób blokk elegendõen nagy ahhoz, hogy a bevonatkészítményben a hidrofób és hidrofil fázisokat fizikailag képes elválasztani, azaz hidrofób domének vagy fázisok képzõdhetnek. Az amfilil blokk-kopolimer hidrofób A blokkja(i) molekulatömege általában legalább 1000, elõnyösen 1000 és 500 000 közötti, elõnyösebben 1000 és 300 000 közötti, elõnyösebben 1000 és 100 000 közötti vagy legelõnyösebben 1000 és 50 000 közötti. Kemény hidrofób A blokkok esetén, mint a sztirolblokkok, a blokk molekulatömege jellemzõen 10 000 és 20 000 közötti és lágy blokkok esetén, mint a butil-akrilát, ez célszerûen 50 000 és 100 000 közötti. A találmány szerinti bevonatkészítményben lévõ amfilil blokk-kopolimereknek a találmány szerinti nedvesítõszerrel bekövetkezõ duzzadása közben és azt követõen erõs kohéziós kapcsolatban kell maradniuk. A hosszú hidrofób láncvégi blokkokat tartalmazó amfilil blokk-kopolimerek alkalmazása drámaian javítja a bevonatban a kohéziót.
1
HU 005 857 T2
A szakterületen járatos személy a hidrofil blokk(ok) méretének ismeretében képes megválasztani a hidrofób blokk(ok) megfelelõ méretét és fordítva. Az egyik kiviteli alakban az amfilil blokk-kopolimerben jelen lévõ hidrofób A blokk egy monovinilaromás homopolimer, például polisztirol hõre lágyuló láncvégi blokkja. Egyik meghatározott kiviteli alakban az amfilil blokkkopolimernek legalább két különbözõ móltömegû blokkja van (például egy 1000–50 000 szám szerinti közepes molekulatömegû A blokkja és egy 1000–500 000 szám szerinti közepes molekulatömegû B blokkja), ahol a B domén egy hidrofil láncvégi blokk-kopolimer vagy egy triblokk-kopolimer esetében a középsõ polimer blokk. Az amfilil blokk-kopolimer célszerûen egy ABA felépítésû triblokk-kopolimer, amelynek hidrofil B blokkja a középsõ blokk. A találmány egyik kiviteli alakjában a jelen találmány szerinti megoldásban alkalmazható amfilil blokkkopolimerek további reakciókra alkalmas funkciós csoportokat tartalmazhatnak, ilyenek az ojtásos kopolimerizáció, a térhálósítás vagy a megfelelõ funkciós csoportok részvételével végzett további polimerizáció. A funkciós csoportok a blokkok végéhez vagy az oldalláncokhoz kapcsolódhatnak. A funkciós csoportok lehetnek például telítetlen vinilcsoportok, amelyek további polimerizációra alkalmas kettõs kötéseket tartalmaznak. A funkciós csoportok lehetnek továbbá a blokk-kopolimerekhez kapcsolt fotoiniciátorok, amelyek kovalens térhálósításhoz UV¹polimerizációhoz alkalmazhatók. A funkciós csoportok izocianáttal végbemenõ további reakciókra alkalmas hidroxil- vagy primer vagy szekunder aminocsoportok is lehetnek, amelyek poliuretánalapú blokk-kopolimerek elõállítására vagy izocianáttal végzett térhálósításra alkalmasak. A jelen találmány szerinti célokra alkalmas amfilil blokk-kopolimerek a poli(sztirol-b-akrilsav-b-sztirol) [például P3000-SAAS, ahol Mn (szám szerinti molekulatömeg) 2000–65 000–2000], a poli(metil-metakrilátbmetakrilsav-b-metil-metakriát) (például a P1483-MMAMAAMMA) és a poli(sztitol-b-etilén-oxid-b-sztirol) (például a P2525-SEOS, ahol Mn=9500–48 000–9500), mindegyik beszerezhetõ a Polymer Source-tól (124 Avro Street, Montreal, Quebec H9P 2X8, Kanada), továbbá amfilil blokk-kopolimerek a kereskedelemben beszerezhetõk a Rhodiától és az Atofinától. A találmány szerinti megoldásban alkalmazható amfilil blokk-kopolimerek számos eljárással elõállíthatók, ilyenek a xantánokkal, ditioészterkkel, ditiokarbamátokkal, iniferterekkel, jód-degeneratív transzferrel, tetrafenil-etán-származékokkal vagy szerves kobaltkomplexekkel szabályozott szabad gyökös polimerizáció vagy a nitroxidprekurzorokkal végzett polimerizáció, az atomátadásos szabad gyökös polimerizáció (ATRP) és a csoportátadásos polimerizáció. Ezeket az eljárásokat az US2004/0030030 számú amerikai egyesült államokbeli közzétételi iratban ismertették hivatkozásaikkal együtt. A fizikai keresztkötésekkel térhálósított amfilil blokk-kopolimerek elõnye, hogy hõre lágyulnak, ami le-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 6
2
hetõvé teszi a bevonatkészítmény melegítését és tárgyakká történõ alakítását, például extrudálással, injektálásos préseléssel és hasonlókkal, továbbá lehetõvé válik a bevonatkészítmény orvosi eszközökre történõ felvitele, például koextrudálással. Mind az extrudálás, mind a koextrudálás alkalmas csõ formájú orvosi eszközök elõállítására, mint a katéterek. Bevonatkészítmény elõállításánál az amfilil blokkkopolimert célszerûen 10–100 tömeg%, elõnyösen 10–90%, elõnyösebben 10–80%, legelõnyösebben 10–50% mennyiségben adagolhatjuk a bevonatkészítmény teljes tömegére számítva, azaz a nedvesítõszerrel történõ nedvesítés elõtt. A bevonatkészítményben fizikai térhálós mátrixot alkotó amfilil polimer mellett a bevonatkészítmény egyéb hidrofil vagy hidrofób polimer(eke)t is tartalmazhat. Ilyet ismertettek a PCT/DK2004/00677 számú nemzetközi közzétételi iratban (amelyet WO 2005/033198 számon publikáltak), ahol a bevonatkészítménybe olyan hidrogélképzõ hidrofil polimer vagy heteropolimer bekeverését javasolták, amely az amfilil blokk-kopolimer hidrofil blokkjával összeférhetõ és a hidrofób blokkokkal összeférhetetlen. A hidrofil homopolimer vagy heteropolimer a hidrofil B blokknál fentebb említettekkel azonos típusú polimer lehet. A hidrofil homopolimer vagy heteropolimer célszerûen egy cellulózszármazék, poliszacharid, poli(vinil-pirrolidon), poli(vinil-alkohol), polikarbonsav, poliakrilsav, poli(metil-vinil-éter/maleinsavanhidrid), poli(met)akrilsav, polietilénglikol (PEG), poliamid, poliakrilamid vagy ezek származékai vagy ezen polimerek keverékei. Megfelelõ hidrofil homopolimerek vagy heteropolimerek a poli(vinil-pirrolidon)-polimerek vagy a vinil-pirroldont tartalmazó kopolimerek, például a ViviPrint 540, a PVP K–90, a PVP K–30, a PVP K–25, a PVP K–15, a PVP K–12 és PVP/VA S 630 kopolimer. Egyéb megfelelõ hidrofil homo- vagy heteropolimerek az akrilsavak vagy az akrilsavat tartalmazó kopolimerek vagy a poli(metil-vinil-éter/maleinsavanhidrid) vagy a poli(metil-vinil-éter/maleinsav) hidrofil kopolimerek. A savalapú polimerek, például az akrilsav a vizet nagyon pH¹függõ módon abszorbeálni és szállítani (víz- és gõzáteresztõ képesség). Az ilyen polimereket felhasználás elõtt semlegesíteni kell, hogy megfelelõ mennyiségû víz abszorbeálására és szállítására képes polimert kapjunk. Az ilyen polimerek kívánt tulajdonságainak eléréséhez megfelelõ a 7 körüli pH. Hidrofil polimereket alkotó specifikus hidrogélek a következõ csoportból választott polimerek: Luvicross® (térhálósított és így oldhatatlan vinil-pirrolidon-homopolimer), Luviskol® VA 37E, Luviskol® VA 55 I VP/VA kopolimer, Luviskol® VA 64 por és Luviskol® VA 73 E (mindegyik vinil-pirrolidont és vinil-acetátot tartalmazó kopolimer), Luvitec® VPI 55 K 72 W (egy vinil-pirrolidon/vinil-imidazol) és a Luvitec® VPC 55 K 65 W (egy vinil-pirrolidon/vinil-kaprolaktám kopolimer), Luvicap® EG (egy polivinil-kaprolaktám-polimer a BASF-tõl), Luviset P.U.R. (egy semlegesített anionos poliuretánpoli-
1
HU 005 857 T2
mer), Luviquat Hold, Polyquaternium¹46 [egy vinil-kaprolaktámot (VCAP), vinil-porrolidont (VP) és kvaternizált vinil-imidazolt tartalmazó kopolimer], Luviquat PQ 11 PN, Polyquaternium¹11 [vinil-pirrolidont (VP) és dimetil-amino-etil-metakrilátot (DMAEMA) tartalmazó kvaternizált kopolimer], Luviquat UltraCare, Polyquaternium¹44, Luviquat Care, Plyquaternium¹44, Luviquat HM 552 Polyquaternium¹16, Luviquat Style Polyquaternium¹16, Luviquat FC 370 Polyquaternium¹16, Luviquat FC 550 Plyauatemium¹16 és Luviquat Excellence Polyquaternium¹16 [vinil-pirrolidon (VP) és kvaternizált vinil-imidazol összes kopolimere], Polyauaternium¹16 és Polyauaternium¹44 [vinil-pirrolidon (VP) és kvaternizált vinil-imidazol (QVI) kopolimerei] vagy Pluracare® F 68 NF, Poloxamer 188, Pluracare®F 87 NF, Poloxamer 237, Pluracare® F 108 NF Poloxamer 338, Pluracere® 127 NF, Ploxamer 407, Pluracare® L 44 NF és Poloxamer 124 (etilén-oxid és propilén-oxid összes blokk-kopolimere és szintetikus kopolimere) és poli(metil-vinil-éter). A bevonatkészítmény célszerûen egy vagy több poli(etilén-oxid)¹ot tartalmaz, amelyek molekulatömege 100 000 és 5 000 000 közötti, ilyen például a Polyox WSR N–80 [Mw (tömeg szerinti közepes molekulatömeg) 200 000] és a Polyox WSR 301 (Mw 4 000 000). A találmány szerinti bevonatkészítmény elõállításához a hidrofil homopolimereket és a heteropolimereket célszerûen a 5–80 tömeg%, elõnyösen 10–80 tömeg% mennyiségben adagoljuk a kívánt készítmény teljes tömegére vonatkoztatva, azaz nedvesítés elõtt. A találmány egyik kiviteli alakjában a bevonatkészítményben jelen lévõ fizikai térhálós mátrixot alkotó amfilil polimer mellett a bevonatkészítmény nem tartalmaz egyéb hidrofil vagy hidrofób polimer(eke)t. Bizonyos alkalmazásoknál elõnyös, ha a bevonatkészítmény a hidrofil homopolimer vagy heteropolimer számára egy lágyítószert tartalmaz a bevonatként történõ alkalmazásnál az optimális rugalmassági és képlékenységi modulus biztosítása céljából. Ez különösen akkor fordul elõ, amikor a hidrofil homopolimer vagy heteropolimer egy viszonylag magas polimerizáció fokú polimer. A találmány szerinti bevonatkészítményben alkalmazható hidrofil lágyítószereket célszerûen a következõk közül választjuk: polietilénglikol (például PEG 300, PEG 400), propilénglikol, dipropilénglikol, glicerin, glicerin-diacetát (diacetin), glicerin-tiracetát (triacetin), trietil-citrát (Citrofol AI) és acetil-trietil-citrát (Citrofol AII). Amikor a találmány szerinti bevonatkészítményben lágyítószert használunk, ezt elõnyösen a polietilénglikolok csoportjából választjuk, ilyen például a PEG 400. A nedvesítõszerben lévõ síkosítószer lehet a bevonatkészítményben használt lágyítószerrel azonos anyag, azonban a síkosítószert a nedvesítõszerrel adagoljuk, míg a lágyítószert a bevonatkészítmény elõállítása során adagoljuk. A találmány egyik meghatározott kiviteli alakjában a bevonatkészítmény nem tartalmaz hidrofil lágyítószert. Amikor a találmány szerinti bevonatkészítményt elõállítjuk, a lágyítószert célszerûen 10–50 tömeg%,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 7
2
elõnyösebben 20–50 tömeg% mennyiségben adagoljuk a bevonatkészítmény teljes tömegére vonatkoztatva, azaz a nedvesítõszerrel történõ nedvesítés elõtt. A találmány szerinti készítmények egy kohéziót elõsegítõ komponenst is tartalmazhatnak, ilyenek a poliakrilsav vagy a polikarbonsav, az akrilsavkopolimerek, vagy az asszociatív sûrítõszerek. Az asszociatív sûrítõszerek vízben oldhatatlan hidrofób csoportokra végzõdõ vízoldható polimereken alapuló polimerek. Ezek lehetnek akrilátpolimerek, cellulóz-éterek vagy vízben oldhatatlan hidrofób csoportokkal, így például zsíralkoholokkal végzõdõ polietilénglikol. Vizes oldatban vagy emulzióban ezek a polimerek viszkozitást növelõ hálózatot alkotnak. A vízoldható vázú polimer vízben oldódik. A hidrofób védõcsoportok a hidrofób polimereken adszorbeálódnak vagy a hidrofób polimerekkel micellaszerkezetet alkotnak. Mindegyik asszociatív sûrítõpolimer legalább két hidrofób végcsoportot tartalmaz, ami az emulzióban egy három dimenziós hálózatot eredményez. Ez növeli a viszkozitást, és fõleg a magas és közepes nyíróviszkozitást érinti. Megfelelõ sûrítõszerek a STABILIZE® 06 & QM, GANTREZ®, a poli(metil-vinil-éter/maleinsavanhidrid) kopolimerek az ISP-tõl, az Aculyn™ 28 a Rohm and Haas-tól, a NEXTON® vagy a Natrosol® Plus CS, mindkettõ hidrofób csoportokkal módosított hidroxi-etilcellulóz a HERCULES®-tól vagy a Carbopol homopolimerek és kopolimerek, ilyenek a Noveon AA1 és a Pemulen TR 2 a Noveontól. A kohéziót elõsegítõ komponenst a bevonatkészítményhez célszerûen legfeljebb 15 tömeg% mennyiségben adjuk az elõállított készítmény teljes tömegére vonatkoztatva. Ezen túlmenõen a találmány szerinti bevonatkészítmények szokásosan alkalmazott extendereket vagy töltõanyagokat is tartalmazhatnak, ilyenek a poliszacharidok, mint a CMC, az antioxidánsok, a rostok, a sók, az agyag, a pufferek vagy a pigmentek, amelyeket az elõállított bevonatkészítmény teljes tömegére vonatkoztatva legfeljebb 30% mennyiségben használunk. A találmány szerinti hidrofil bevonat fent leírt ozmolalitást növelõ szereket is tartalmazhatnak, ilyenek a só vagy a karbamid. Az ozmolalitást növelõ só lehet szervetlen só, mint a nátrium-klorid, a kálium-klorid, a kálium-jodid, a kálium-nitrát, és szerves só, mint a nátrium-citrát vagy a nátrium-benzoát. Az ozmolalitást növelõ só vagy karbamid a bevonatkészítmény része vagy a nedvesítõszer komponense lehet. A bevonatkészítményben lévõ különbözõ alkotórészek megfelelõ mennyiségét legjobban a bevonatkészítmény elõállításánál használt különbözõ alkotórészek mennyiségének felsorolásával fejezzük ki. A mennyiségek többé-kevésbé megfelelnek a kész bevonatkészítményben jelen lévõ mennyiségeknek, habár a víz mennyisége kismértékben eltérhet (nedvesítés elõtt), amelyet a készítményben lévõ különbözõ al-
1
HU 005 857 T2
kotórészek %¹os mennyiségében jelentkezõ kismértékû változások okozhatnak. Tehát a bevonatkészítmény megfelelõ összetétele a következõ: 10–100 tömeg% vagy elõnyösen 10–90 tömeg%, elõnyösebben 10–50 tömeg% amfilil blokk-kopolimer, legalább 5 tömeg% hidrofil homopolimer vagy heteropolimer, 0–30 tömeg% lágyító a hidrofób fázishoz, 0–50 tömeg% lágyító a hidrofil fázishoz. A találmány egy meghatározott kiviteli alakjában a bevonatkészítmény a következõket tartalmazza: 60–90 tömeg%, elõnyösen 60–80 tömeg%, elõnyösebben 70–80 tömeg% amfilil poliuretán, 15–30 tömeg%, elõnyösen 15–25 tömeg% vagy elõnyösebben 18–20 tömeg% poli(etilén-oxid) és adott esetben legfeljebb 20%, elõnyösen legfeljebb 10% lágyítószer. Amfilil poliuretánként jellemzõen Tecogeleket választunk, mint a Tecogel 2000 és Tecogel 500 és Tecophilic 93A. Poli(etilén-oxid)-ként jellemzõen Polyox WSR N–80¹at (Mw 200 000) és Polyox WSR 301¹et (Mw 4 000 000) választunk. Az amfilil poliuretánt és poli(etilén-oxid)¹ot tartalmazó bevonatkészítmények összetétele jellemzõen a következõ: A) 75 tömeg% Tecogel 2000, 24 tömeg% Polyox WSR N–80, 1 tömeg% Polyox WSR 301; B) 48 tömeg% Tecogel 2000, 32 tömeg% Tecophilic 93A, 20 tömeg% Polyox WSR N–80; C) 43 tömeg% Tecogel 2000, 29 tömeg% Tecophilic 93A, 18 tömeg% Polyox WSR N–80, 10 tömeg% Santiziser S120 (lágyítószer); D) 40 tömeg% Tecogel 2000, 40 tömeg% Tecogel 500, 18 tömeg% Polyox WSR N–180, 10 tömeg% Santiziser S120. Az A)–D) bevonatkészítmények elõnyösen olvadt állapotban vihetõk fel az orvosi eszközre. Az amfilil poliuretánt és poli(vinil-pirrolidon)¹t tartalmazó bevonatkészítmények összetétele jellemzõen a következõ: E) 50 tömeg% PVP K–90, 50 tömeg% Hydromed; F) 50 tömeg% PVP K–25, 50 tömeg% Tecogel 2000; G) 55 tömeg% PVPK–90, 45 tömeg% Hydroslip; H) 35,3 tömeg% PVPK–90, 27,9 tömeg% Hydroslip, 36,8 tömeg% Citrofol A1; I) 32,8 tömeg% PVP K–25, 32,8 tömeg% Hydroslip, Hydromed vagy Tecogel 2000, 34,4 tömeg% Citrofol A1; J) 33,9 tömeg% PVP K–90, 26,9 tömeg% Hydroslip,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 8
2
3,9 tömeg% Hydromed, 35,3 tömeg% Citrofol A1; K) 39,3 tömeg% PVP K–25, 26,2 tömeg% Tecogel 500, 34,5 tömeg% Citrofol A1. Az E)–K) bevonatkészítmények célszerûen oldatban (például dioxánban) vihetõk fel az orvosi eszközre, majd az oldószer elpárologtatásával a bevonatkészítmény visszamarad az orvosi eszközön. A találmány kiterjed a fent leírt orvosi eszköz elõállítására szolgáló eljárásra is, amelynek során a) elõállítunk egy fent leírt hidrofil polimert tartalmazó bevonattal ellátott orvosi eszközt; b) az említett bevonatot hordozó orvosi eszközt vagy orvosi eszköz részt érintkezésbe hozzuk a vizet és síkosítószert tartalmazó nedvesítõszerrel, és hagyjuk a nedvesítõszert a bevonatba bejutni. A fenti a) lépés szerint elõállított orvosi eszköz nedvesítés elõtt el lehet látva egy lényegében száraz bevonattal. Egyik változat szerint az a) lépés szerint elõállított orvosi eszköz egy többé kevésbé nedvesített bevonattal van ellátva. A bevonatkészítmény duzzasztását úgy végezhetjük, hogy a hidrofil bevonatot bemerítjük a nedvesítõszerbe, például egy vizet és síkosítószert tartalmazó oldatba vagy emulzióba. A találmány szerinti nedvesített hidrofil bevonat egy vagy több rétegbõl állhat. A belsõ réteg célszerûen egy megfelelõ kötõanyag, amely a bevonatréteget az orvosi eszközhöz rögzíti. A nedvesítõszer hidrofil bevonatkészítmény mennyiségére vonatkoztatott megfelelõ mennyiségét a szakterületen járatos személy határozhatja meg. A nedvesítõszer százalékos mennyisége a bevonatkészítményre vonatkoztatva célszerûen 50 tömeg% feletti, 60 tömeg% feletti, 70 tömeg% feletti, 85 tömeg%, 88 tömeg% feletti vagy 90 tömeg% feletti. A nedvesítõszer bevonatkészítményre vonatkoztatott százalékos mennyisége célszerûen 85 tömeg% feletti, elõnyösebben 88 tömeg% feletti és még elõnyösebben 90 tömeg% feletti. A nedvesítõszer egy vagy több síkosítószert tartalmaz a nedvesítõszerre vonatkoztatva célszerûen 0,1 tömeg% és 95% közötti, elõnyösen 0,1 tömeg% és 70 tömeg% közötti és elõnyösebben 1 tömeg% és 70 tömeg% közötti összmennyiségben. Az optimális mennyiség a bevonatkészítmény és a síkosítószer(ek) meghatározott összetételétõl függ. Amikor a hidrofil polimer mátrix egy amfilil poliuretánt, például Tecogel 2000¹t tartalmaz, a hidrofil polimer poli(etilén-oxid) és a síkosítószer glicerin, a síkosítószer elõnyösen a nedvesítõszerre vonatkoztatva 0,0 tömeg% és 70 tömeg% közötti mennyiségben van jelen. Amikor a bevonatkészítményben nedvesítõszer van jelen, és a nedvesítõszerben nincs megemlítve a síkosítószer mennyisége, akkor a nedvesítõszerben lévõ síkosítószer mennyisége az a síkosítószermennyiség, amely a nedvesítõszerben jelen volt, mielõtt azt a hidrofil bevonatkészítmény nedvesítésére használtuk.
1
HU 005 857 T2
Abban az esetben, ha maga a bevonatkészítmény tartalmaz egy vagy több fent említett síkosítószert, a bevonat duzzasztására használt nedvesítõszer kisebb mennyiségben tartalmazhat síkosítószer(eke)t, mint az a mennyiség, amely a nedvesítõszerben jelen van, amikor az a bevonatkészítményben van a bevonatkészítménynek a nedvesítõszerrel történõ duzzasztása után. Azonban a síkosítószer a nedvesítõszerre vonatkoztatva célszerûen 0,1 tömeg% és 95 tömeg% közötti mennyiségben, elõnyösen 0,1 tömeg% és 70 tömeg% közötti mennyiségben vagy elõnyösebben 1 tömeg% és 70 tömeg% közötti mennyiségben van jelen, még akkor is, ha a nedvesítõszer a bevonatkészítményben van jelen/abszorbeálva. A nedvesített hidrofil bevonat legalább 0,01 mm vastag legkülsõ rétege célszerûen 0,1 tömeg% és 95 tömeg% közötti, elõnyösen 0,1 tömeg% és 70 tömeg% közötti és elõnyösebben 1 tömeg% és 70 tömeg% közötti mennyiségben tartalmaz síkosítószer(eke)t a nedvesítõszerben. A találmány szerinti hidrofil bevonatot hordozó orvosi eszközök vagy ezek részei különbözõ alapanyagokból készülhetnek, ilyenek a mûanyag, a fémek, az üveg, a kerámia és hasonlók. Az orvosi eszközökben alkalmazható mûanyagok jellemzõen például polimerek, mint a poliuretánok és ezek kopolimerei, vagy a poliéterblokk amidok, mint a Pebax™ vagy egyéb polimerek, mint a poli(vinil-klorid), a poliamid, a sztirol-etilén/butilén-sztriol blokk-kopolimerek (SEBS), a sztirolizoprén-sztirol blokk-kopolimerek (SIS), a sztriol-etilén/propilén-sztirol blokk-kopolimerek (SEPS), az etilén-vinil-acetát kopolimerek (EVA), a polietilén (PE), a metallocén katalizálta polietilén és az etilén és propilén kopolimerei vagy ezek keverékei. Jelenleg nagyon fontos anyag a poliuretán vagy ennek kopolimerei, továbbá a poli(vinil-klorid) (PVC). A hidrofil bevonattal ellátott orvosi eszközt vagy orvosi eszköz elemet célszerûen poliuretánból vagy PVC-bõl állítjuk elõ. Az orvosi eszköz azon felülete, amelyre a nedvesített hidrofil bevonatot felvisszük, lehet az orvosi eszköz teljes felülete vagy annak egy része. Egyik kiviteli alakban a felület vagy annak egy része filmmel vagy hasonlóval történõ lefedésével biztosítható a felületen a hidrofil bevonat elõre meghatározott minta szerinti elrendezése. A találmány egyik kiviteli alakjában a hidrofil bevonattal ellátott orvosi eszköz egésze vagy annak egy része a bevonatkészítménybõl van kialakítva. A találmány ezen kiviteli alakja szerint a bevonatkészítmény orvosi eszköz felületére vagy annak egy részére történõ felvitelét nem külön lépésben végezzük. A találmány ezen kiviteli alakja szerint az orvosi eszköz például egy katéter, amely a bevonatkészítmény fröccsöntésével állítható elõ, ahogy ezt a WO03/02325 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertették. Extrudálás is alkalmazható. A találmány egy másik kiviteli alakja szerint a hidrofil bevonattal ellátott orvosi eszköz vagy annak része és a bevonatkészítmény különbözõ anyagokból vagy készítményekbõl állítható elõ.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 9
2
A találmány ezen kiviteli alakja szerint a hidrofil bevonattal ellátott orvosi eszköz vagy az orvosi eszköz eleme bármilyen fent említett anyagból elõállítható az ilyen anyagokból készült hasonló tárgyak elõállítására szolgáló szokásos eljárások alkalmazásával, ezután a bevonatkészítményt felvisszük az orvosi eszközre vagy annak egy részére. A bevonatkészítmény felvitele ismert eljárásokkal végezhetõ. Azonban, ha a bevonatkészítmény egy hõre lágyuló anyag, a bevonást elõnyösen koextrudálással végezzük. Egy orvosi eszköz a találmány szerinti bevonatkészítménnyel bevonható egynél több réteg fröccsöntésével. Lehetõségként felmerül a koextrudálás is. A fent említett orvosi eszközök felületére a bevonat felvihetõ szokásos eljárások alkalmazásával, például bevonóoldatba történõ bemerítéssel is. A bevonat egy vagy több rétegbõl állhat. Az egyik réteg egy primer réteg lehet, amely a bevonatkészítményt az orvosi eszközhöz rögzíti. A találmány egy elõnyös kiviteli alakja szerint a találmány szerinti orvosi eszköz egy katéter, elõnyösen egy vizeletkatéter. A találmány szerinti orvosi eszköz a WO00/30696 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett módon vagy analóg eljárásokkal sterilizálható. Az orvosi eszközt elõnyösen csomagolásban tároljuk, ez elõnyösen egy olyan módon kialakított zárt csomagolás, amelyben az orvosi eszköz hidrofil bevonat jellege a tárolás közben nem változik meg. A hidrofil bevonatot hordozó orvosi eszköz vagy annak része elõnyösen egy víz és gõz számára áthatolhatatlan tartályban van elhelyezve. Tehát a találmány kiterjed egy fenti orvosi eszközt tartalmazó csomagra is, amelyben az említett nedvesített hidrofil bevonatot hordozó orvosi eszköz vagy orvosi eszköz rész egy víz és gõz számára áthatolhatatlan tartályba van zárva. Egyik kiviteli alakban a víz és gõz számára áthatolhatatlan tartály további mennyiségû vizet, síkosítószert tartalmazó nedvesítõszert vagy egy másik vizes oldatot (például sóoldatot) vagy vízgõzt kibocsátó készítményt tartalmaz. A találmány egy másik kiviteli alakja szerint a víz és gõz számára áthatolhatatlan tartály nem tartalmaz további mennyiségû vizet, síkosítószert tartalmazó nedvesítõszert vagy egy másik vizes oldatot (például sóoldatot) vagy vízgõzt kibocsátó készítményt. A találmány ezen kiviteli alakja szerint a víz és gõz számára áthatolhatatlan tartály csak a nedvesített hidrofil bevonatot hordozó orvosi eszközt vagy orvosi eszköz részt tartalmazza. A találmány egyik kiviteli alakjában a bevonatkészítményt hordozó orvosi eszközt egy síkosítószert tartalmazó nedvesítõszert tartalmazó zárt csomagolásban tároljuk. Tehát a találmány kiterjed a fenti bevonatkészítményt tartalmazó hidrofil bevonattal ellátott orvosi eszközt tartalmazó csomagra és egy vagy több síkosítószert tartalmazó nedvesítõszerre és a nedvesítõszert közvetlenül felhasználásig különválasztva tartjuk.
1
HU 005 857 T2
A találmány további kiviteli alakjai a 3–16., 17. és 18–21. igénypontokban meghatározottak. Kísérleti rész 1. példa Megvizsgálunk egy 26 mm átmérõjû tiszta Tecogel 2000-bõl készült lapkát az alábbiakban ismertetésre kerülõ eljárás szerint: 1. A lapkát lemérjük (+/–0,001 g), nagy mennyiségû nedvesítõszert tartalmazó mûanyag tartályba helyezzük és a mûanyag tartályt lezárjuk. 2. Körülbelül 24 óra elteltével a nedvesített lapkát a mûanyag tartályból kivesszük, és a nedvesítõszer-felesleget hagyjuk lecsepegni (5–15 másodperc). Ezután a nedvesített lapkát Petri-csészébe helyezzük, és a fedõvel lefedjük. A nedvesítõszert tartalmazó mûanyagtartályt lezárjuk és további analízisre eltesszük. 3. A nedvesített lapkát lemérjük (+/–0,001 g) és közvetlenül ezután (0 óránál) megmérjük a súrlódást („Fiddle” módszerrel, lásd 3. példa). 4. A Petri-csészébe helyezve ismét megnedvesíttetjük és szobahõmérsékleten tároljuk. 5. A 3. és 4. pont szerinti lépéseket addig ismételjük, amíg a bevonat szétesik vagy a mért súrlódás 1000 mN feletti értéket mutat.
2
A súrlódást minden lapka és nedvesítõszer-készítmény esetében háromszor mérjük meg (1 tömeg%, 8 tömeg%, 15 tömeg% és 30 tömeg% glicerin 0,9 tömeg% sóoldatban). Minden alkalommal három azonos 5 lapkát vizsgálunk. A súrlódást a 0 óra, 4 óra, 24 óra, 48 óra idõpontban mérjük meg. A kapott eredményeket az 1. ábrán mutatjuk be. Az ábrákból látható, hogy a nedvesített lapkák súr10 lódása akkor alacsony, amikor a nedvesítõszer százalékos mennyisége a lapka teljes tömegére vonatkoztatva 89 tömeg% feletti. A köröket tartalmazó ábrákon a súrlódást mN¹ben mértük. 15
2. példa A lapkákról az elkenõdést a következõk szerint mérjük: Koextrudált harisnyát nedvesítõszer feleslegében hagyunk duzzadni 24 órán át, majd hagyjuk lecsepegni 20 (15 másodperc). Az elkenõdést papírtörölközõvel letörölve mérjük meg. SpeediCath® (gyártó: Coloplast) duzzasztunk 10 ml vizes PVP-ben legalább 24 órán át, majd hagyjuk lecsepegni (15 másodperc). Az elkenõdést a nedves be25 vonat lekaparásával mérjük meg. Az eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be.
1. táblázat A nedvesített termékek felületén lévõ anyagfelesleg, RSC=relatív standard deviáció Termék
Koextrudált harisnya 0,13 mm Tecogel 2000 SpeediCath®
katéter (PVP-bevonat) Coloplasttól
Az eredmények alapján úgy tûnik, hogy az amfilil nedvesítésû anyag esetében az elkenõdés kisebb, mint a kovalens keresztkötéseket tartalmazó PVP-vel bevont és PVP és víz keverékében duzzasztott katéter esetén. 3. példa Fiddle módszerrel végzett súrlódási vizsgálat Berendezés és anyag: Chatillon mérõcellával ellátott súrlódásmérõ berendezés (sebesség 4 mm/s.), tépõzáras szalag 30 mm×20 mm, fémblokk 10 mm×50 mm×25 mm, rozsdamentes acéllal (316) bevont 32 mm hosszú, 4 m átmérõjû és 25,8 g össztömegû csõ. Eljárás: A lapkát eltávolítjuk a Petri-csészébõl és a tépõzáras szalagnak megfelelõ méretûre vágjuk. A fémcsövet úgy helyeztük el, hogy a lapkán feküdjön, és megkezdjük a súrlódási vizsgálatot. A lapkát 47 mm¹rel elmozdítottuk az egyik irányba és 47 mm¹rel a másik irányba.
mg letörölt vagy lekapart anyag/cm2
RSD
3,2
13%
13,1
4%
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 40
45
50
55
60 10
1. Nedvesített hidrofil bevonattal ellátott orvosi eszköz, amely tartalmaz a) egy hidrofil polimert tartalmazó bevonatkészítményt, és b) vizet és egy vagy több síkosítószert tartalmazó nedvesítõszert. 2. Az 1. igénypont szerinti orvosi eszköz, ahol a hidrofil polimer egy hidrofil és hidrofób blokkokat tartalmazó amfifil blokk-kopolimer. 3. Az 1–2. igénypontok szerinti orvosi eszköz, ahol a hidrofil bevonatkészítmény hõre lágyuló. 4. A 2–3. igénypontok bármelyike szerinti orvosi eszköz, ahol az amfifil blokk-kopolimer poliuretán. 5. A 2–4. igénypontok bármelyike szerinti orvosi eszköz, ahol a bevonatkészítmény hidrofil hetero- vagy homopolimert tartalmaz. 6. Az 5. igénypont szerinti orvosi eszköz, ahol a bevonatkészítmény hidrofil hetero- vagy homopolimert tartalmaz, amely az amfifil blokk-kopolimer hidrofil blokkjával (blokkjaival) összeférhetõ és az amfi-
1
HU 005 857 T2
fil blokk-kopolimer hidrofób blokkjaival összeférhetetlen. 7. Az 5–6. igénypontok bármelyike szerinti orvosi eszköz, ahol a hidrofil homopolimer poli(etilén-oxid). 8. Az 1–7. igénypontok bármelyike szerinti orvosi eszköz, ahol a síkosítószer egy hidrofil síkosítószer. 9. Az 1–7. igénypontok bármelyike szerinti orvosi eszköz, ahol a síkosítószer a glicerint, etilénglikolt, dietilénglikolt, trietilénglikolt, propilénglikolt, dipropilénglikolt és 1,5-pentándiolt tartalmazó csoportból van kiválasztva. 10. Az 1–7. igénypontok bármelyike szerinti orvosi eszköz, ahol a síkosítószer egy glikol-észter. 11. A 10. igénypont szerinti orvosi eszköz, ahol a síkosítószer a glicerin-diacetátot (diacetin) és glicerin-triacetátot (triacetin) tartalmazó csoportból van kiválasztva. 12. A 8. igénypont szerinti orvosi eszköz, ahol a síkosítószer glicerin. 13. Az 1–12. igénypontok bármelyike szerinti orvosi eszköz, ahol a nedvesítõszer vagy a bevonatkészítmény egy ozmolalitást növelõ szert tartalmaz. 14. Az 1–12. igénypontok bármelyike szerinti orvosi eszköz, ahol a nedvesítõszer vagy a bevonatkészítmény sókat és karbamidot tartalmazó csoportból kiválasztott ozmolalitást növelõ szert tartalmaz. 15. Az 1–14. igénypontok bármelyike szerinti orvosi eszköz, ahol a nedvesítõszer mennyisége 85 tömeg% feletti. 16. Az 1–15. igénypontok bármelyike szerinti orvosi eszköz, amely egy katéter.
5
10
15
20
25
11
2
17. Eljárás orvosi eszköz elõállítására, amely a következõ lépéseket foglalja magában: a) elõállítunk egy hidrofil polimert tartalmazó bevonatkészítménnyel ellátott orvosi eszközt; b) az említett bevonatkészítményt hordozó orvosi eszközt vagy orvosi eszköz részt érintkezésbe hozzuk vizet és egy vagy több síkosítószert tartalmazó nedvesítõszerrel, és a nedvesítõszert hagyjuk bejutni a bevonatkészítménybe. 18. Az 1–16. igénypontok bármelyike szerinti orvosi eszközt tartalmazó csomag, ahol az említett nedvesített hidrofil bevonatot hordozó orvosi eszköz vagy orvosi eszköz rész egy víz és gõz számára áthatolhatatlan tartályba van zárva. 19. A 18. igénypont szerinti csomag, ahol a víz és gõz számára áthatolhatatlan tartály további mennyiségû vizet, síkosítószert tartalmazó nedvesítõszert vagy egy másik víztartalmú folyadékot vagy egy vízgõzt kibocsátó készítményt tartalmaz. 20. A 18. igénypont szerinti csomag, ahol a víz és gõz számára áthatolhatatlan tartály csak az orvosi eszközt vagy annak nedvesített hidrofil bevonatot hordozó részét tartalmazza. 21. Az 1–15. igénypontok bármelyike szerinti bevonatkészítményt tartalmazó hidrofil bevonattal ellátott orvosi eszközt és egy vagy több síkosítószert tartalmazó nedvesítõszert tartalmazó csomag, ahol a bevonatkészítmény és a nedvesítõszer közvetlenül felhasználásig egymástól el van választva.
HU 005 857 T2 Int. Cl.: A61L 29/08
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
