!HU000004949T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 004 949
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA C07D 209/30
(21) Magyar ügyszám: E 05 816083 (22) A bejelentés napja: 2005. 10. 21. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20050816083 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1809602 A1 2006. 05. 11. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1809602 B1 2008. 10. 29.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 20040622582 P 2004. 10. 27.
(73) Jogosult: JANSSEN PHARMACEUTICA N. V., 2340 Beerse (BE)
US
(72) Feltalálók: JIANG, Weiqin Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development, LLC, South Raritan, NJ 08869 (US); FIORDELISO, James, J. Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development, LLC, South Raritan, NJ 08869 (US); SUI, Zhihua Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development, LLC, South Raritan, NJ 08869 (US) (54)
(2006.01) A61K 31/404 (2006.01) A61P 15/18 (2006.01) A61P 5/24 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 06049889 PCT/US 05/037817
(74) Képviselõ: dr. Török Ferenc, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Progeszteronreceptorként alkalmazható indolszármazékok
(57) Kivonat
HU 004 949 T2
A találmány új indolszármazékokra, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint progeszteronreceptor-agonisták és -antagonisták által közvetített rendellenességek és betegségek kezelésre vagy megelõzésére való alkalmazására vonatkozik. Ezeknek a vegyületeknek a klinikai alkalmazása a fogamzásgátláshoz, valamint a szekunder menstruációkima-
radás, rendellenes vérzés, méhsimaizom-daganat, endometriózis; policisztás petefészek szindróma, az endometrium, petefészek, mell, vastagbél és prosztata kezeléséhez és/vagy megelõzéséhez vagy a ciklikus menstruációs vérzés mellékhatásainak minimalizálásához kapcsolódik. További felhasználási terület az élelmiszer-felvétel stimulálására való alkalmazás.
A leírás terjedelme 12 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 004 949 T2
A találmány szakterülete A találmány új indolszármazékokra, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint progeszteronreceptor-agonisták és antagonisták által közvetített rendellenességek és betegségek kezelésre vagy megelõzésére való alkalmazására vonatkozik. Ezeknek a vegyületeknek a klinikai alkalmazása a fogamzásgátláshoz, valamint a szekunder menstruációkimaradás, rendellenes vérzés, méhsimaizom-daganat, endometriózis; policisztás petefészek szindróma, az endometrium, petefészek, mell, vastagbél és prosztata kezeléséhez és/vagy megelõzéséhez vagy a ciklikus menstruációs vérzés mellékhatásainak minimalizálásához kapcsolódik. További felhasználási terület az élelmiszer-felvétel stimulálására való alkalmazás. A találmány háttere Az intracelluláris receptorok a génfehérjék szabályozásában részt vevõ szerkezetileg rokon fehérjék csoportjához tartoznak. A szteroid receptorok, amelyek közé tartoznak a progeszteronreceptorok (PR), androgénreceptorok (AR), ösztrogénreceptorok (ER), glukokortikoidreceptorok (GR) és mineralkortikoidreceptorok (MR), az ilyen receptorok egy részét képezik. Egy gén ilyen faktorok által történõ szabályozásához az intracelluláris receptor és egy, a receptorhoz szelektíven és a génátírást befolyásoló módon kötõdõ, megfelelõ ligandum szükséges. Ismert, hogy a progeszteronreceptor-modulátorok (progesztagének) fontos szerepet játszanak az emlõsök fejlõdésében és homeosztázisában. A progeszteron közismerten a tejmirigy kifejlõdéséhez, a peteéréshez és a terhesség fenntartásához szükséges. Napjainkban a szteroid progesztinagonisták és antagonisták a fogamzásgátláshoz, hormonátültetési terápiához (HRT) és gyógyászati célú abortuszhoz alkalmazható, klinikailag jóváhagyott szerek. Ezen túlmenõen jó preklinikai és klinikai bizonyítékok állnak rendelkezésre az endometriózis, jóindulatú méhizomdaganat (fibroidok), a rendellenes méhvérzés és a mellrák kezelésében használt progesztinantagonisták értékeléséhez. A jelenlegi szteroid progesztagének teljesen biztonságosnak és jól tolerálhatónak bizonyultak. Némelykor azonban az akár önmagukban, akár ösztrogénvegyületekkel kombinálva használt a szteroid progesztagének alkalmazásánál mellékhatásokat (például mellkeményedést, fejfájást, depressziót és tömegnövekedést) figyeltek meg. Valamely receptorhoz kapcsolódó szteroid ligandumok gyakran mutatnak keresztreaktivitást más szteroid receptorokkal. Egyik példa, hogy számos progesztagén glukokortikoidreceptorhoz is kapcsolódik. A nem szteroid progesztagéneknek nincs molekuláris hasonlósága a szteroidokkal, ezért a fizikokémiai tulajdonságaikban, farmakokinetikus (PK) paramétereikben, szövetben való megoszlásukban (például CNS a perifériással szemben) is különbségek tételezhetõk fel, és ami még fontosabb, a nem szteroid progesztagének a többi szteroid receptorokkal vagy nem mutatnak vagy
2
kisebb keresztreaktivitást mutatnak. Emiatt a nem szteroid progesztagének valószínûleg a belátható jövõben fõ szerepet játszanak majd a reproduktív farmakológiában. Már ismert volt, hogy a progeszteronreceptor két 5 izoformában létezik. Az egyik a teljes hosszúságú progeszteronreceptor izoforma (PR¹B) és a rövidebb ellenpárja (PR¹A). Mostanában széles körû tanulmányokat folytatnak a progeszteronreceptortól megfosztott 10 (knockout) egérmodellel (PRKO, amelyben a receptorok mind az A¹ mind a B¹formája hiányzik), illetve olyan egereken, amelyekben a „knockout”¹ot specifikusan a PR¹A izoformára (PRAKO) és a PR¹B izoformára (PRBKO) végzik. A fiziológiai tanulmányokban a ter15 mékenység, ovulációs méh-fogékonyság, méhsejtburjánzás, tejmirigy-sejtburjánzás, nõstényegerek szexuális fogékonysága, hímegerek szexuális aktivitása, nõstényegerek újszülött megölési tendenciája vonatkozásában a PRKO, PRAKO és PRBKO különbözõ fenotí20 pusait fedeztek fel. Ezek a felfedezések a szintetikus kémikusok számára hatalmas kihívást jelentenek nemcsak a szelektív progeszteronreceptor-modulátor (SPRM), hanem a PR¹A vagy PR¹B szelektív receptor modulátor megtervezésében is. 25 A találmány összefoglalása A találmány tárgya új (I) általános képletû triszubsztituált tiofénvegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik: 30
35
(I) 40
45
50
55
60 2
ahol a képletben: X=S, S(O) vagy SO2; R1 jelentése a következõ csoportból választott: hidrogén, C1–8 alkil¹, cikloalkil¹, aralkil- és heteroaril-alkilcsoport, amelyben a cikloalkil¹, aralkil- vagy heteroarilalkil-csoport adott esetben a következõ csoportból egymástól függetlenül választott egy vagy több szubsztituenssel helyettesített: halogén, hidroxil¹, alkil¹, alkoxi¹, NO2, CF3, CN és CO2H csoport; R2 jelentése C1–8 alkil- vagy C2–8 alkenil¹, amely adott esetben egy vagy több metil¹, hidroxil- vagy CH2OH csoporttal helyettesített, vagy R2 jelentése arilcsoport, amely adott esetben CF3, CN, NO2, C1–8 alkilvagy O(C1–8 alkil)-csoporttal helyettesített, azzal a feltétellel, hogy ha az R2 adott esetben szubsztituált C1–8 alkil- vagy C2–8 alkenilcsoport, akkor az R4 és R5 jelentése nem lehet halogén; R3 jelentése hidrogén, NO2, halogén, C1–8 alkilcsoport, CN vagy CF3; R4 jelentése halogén, NO2 vagy CN; R5 jelentése halogén vagy CF3;
1
HU 004 949 T2
azzal a feltétellel, hogy R4 jelentése NO2 vagy CN, ha R5 jelentése CF3, és R4 jelentése halogén, ha R5 jelentése halogén. A találmány jellemzõ példája egy olyan gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót és a fentiekben ismertetett vegyületek bármelyikét. A találmány másik jellemzõ példája egy gyógyszerkészítmény, amelyet a fentiekben ismertetett vegyületek bármelyikének és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozónak az összekeverésével állítunk elõ. További jellemzõ példa egy olyan eljárás gyógyszerkészítmény elõállítására, amelyben összekeverjük a fentiekben ismertetett vegyületek bármelyikét egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval. A találmány jellemzõ példája a fentiekben ismertetett vegyületek vagy gyógyszerkészítmények alkalmazása egy vagy több progeszteronreceptor által közvetített rendellenességek kezelésére. A találmány jellemzõ példája egy (I) általános képletû vegyület alkalmazása fogamzásgátlásra egy ösztrogénnel vagy ösztrogénantagonistával kombinálásával. A találmány további példája a leírásban ismertetett vegyületek alkalmazása a következõ betegségek kezelésére használható gyógyszerek elõállítására: a) rendellenes vérzés, b) endometriozis, c) jóindulatú méhizomdaganat, d) másodlagos menstruációkimaradás, e) policisztás ovárium szindróma, f) endometrium¹, ovary¹, mell¹, bél¹, prosztatakarcinómák és ¹adenokarcinómák, g) klinikai menstruációs vérzés mellékhatásainak csökkentése, h) fogamzásgátlás és i) a beteg tápanyag-felvételének szükség esetén történõ stimulálása. A találmány részletes ismertetése A találmány tárgya olyan (I) általános képletû vegyület:
5
10
15
20
25
30
35
40
45 (I) ahol a képletben X, R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal, amelyek egy progeszteronreceptor által közvetített rendellenességek kezelésére alkalmazhatók. Még jellemzõbben a találmány szerinti vegyületek a progeszteron¹A és progeszteron¹B receptorok által közvetített rendellenességek kezelésére és megelõzésére alkalmasak. A találmány szerinti vegyületek még elõnyösebben szövetszelektív progeszteronmodulátorok. A találmány szerinti vegyületek – önmagukban vagy egy ösztrogénnel vagy ösztrogénagonistával kombinálva – a progeszteron csökkenéssel, hormonérzékeny rákos betegségekkel, endometriózissal, méh-
50
55
60 3
2
fibromával, csont-ízületi gyulladással kapcsolatos rendellenességek kezelésére, valamint fogamzásgátló szerként alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek – önmagukban vagy egy ösztrogénnel vagy ösztrogénagonistával kombinálva – a progeszteron csökkenéssel, szekunder vérzéskimaradással, rendellenes vérzéssel, jóindulatú méhizomdaganattal, endometriózissal; policisztás méh szindrómával, endometrium¹, méh¹, mell¹, vastagbél¹, prosztatakarcinómával és ¹adenokarcinómával kapcsolatos rendellenességek kezelésére, valamint fogamzásgátló szerként alkalmazhatók. A találmány egyik tárgyát képezik az olyan (I) általános képletû vegyületek, amelyekben X jelentése S. Egy másik változatot képeznek az olyan (I) általános képletû vegyületek, amelyekben X jelentése SO2. A találmány egyik elõnyös változatában az R1 jelentése hidrogén, rövid szénláncú alkil- és aralkilcsoport, még elõnyösebben az R1 jelentése hidrogén vagy rövid szénláncú alkilcsoport. A találmány egy másik elõnyös változatában az R1 jelentése hidrogén. A találmány egyik változatában az R3 jelentése hidrogén vagy NO2. A találmány egyik változatában az R4 jelentése halogén, CN vagy nitrocsoport. A találmány egyik változatában az R5 jelentése halogén, CF3 vagy halogén. A gyógyszerekben alkalmazható találmány szerinti vegyületek sói gyógyszerészetileg alkalmazható nem mérgezõ sókra vonatkoznak. Azonban a találmány szerinti vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik elõállításához más sók is alkalmazhatók. A vegyületek gyógyszerészetileg megfelelõen alkalmazható sói közé tartoznak a savas addíciós sók, amelyeket egy vegyület oldatának és egy gyógyszerészetileg elfogadható sav, például sósav, kénsav, fumársav, maleinsav, borostyánkõsav, ecetsav, benzoesav, citromsav, borkõsav, szénsav vagy foszforsav oldatának összekeverésével állítunk elõ. Ezen túlmenõen, ha a találmány szerinti vegyületek egy savcsoportot tartalmaznak, a gyógyszerészetileg elfogadható sóik lehetnek alkálifémsók, például nátrium- vagy káliumsók; alkáliföldfémsók, például kalcium- vagy magnéziumsók; és a megfelelõ szerves ligandumokkal alkotott sók, például kvaterner ammóniumsók. Ennek megfelelõen a gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartoznak a következõk: acetát, benzolszulfonát, benzoát, bikarbonát, biszulfát, bitartarát, borát, bromid, kalciumedetát, kamszilát, karbonát, klorid, klavulanát, citrát, dihidroklorid, edetát, ediszilát, esztolát, eszilát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glikollilarzanilát, hexil-szorcinát, hidrabamin, hidrobromid, hidroklorid, hidroxi-naftolát, jodid, izotianát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandelát, mezilát, metil-bromid, metil-nitrát, metil-szulfát, mukát, napszilát, nitrát, N¹metil-glukamin-ammóniumsó, oleát, pamoát (embonát), palmitát, pantotenát, foszfát/difoszfát, poligalakturonát, szalicinát, sztearát, szulfát, szubacetát, szukcinát, tannát, tartarát, teoklát, tozilát, trietil-jodid és valerátvegyületek.
1
HU 004 949 T2
A találmány – a tárgyköréhez tartozó vegyületeken belül – a találmány szerinti vegyületek elõgyógyszer vegyületeit is magában foglalja. Ezek a vegyületek általában a vegyületek olyan funkcionális származékai, amelyek a kívánt vegyületté in vivo könnyen átalakíthatók. Ennek megfelelõen a találmány szerinti kezelési eljárásokban az „alkalmazás” kifejezésen a különbözõ rendellenességek specifikusan ismertetett vegyülettel vagy egy specifikusan nem ismertetett, de a betegnek való alkalmazás során in vivo a kívánt vegyületté átalakuló vegyülettel való kezelését értjük. A megfelelõ elõgyógyszerszármazékok hagyományos kiválasztási és elõállítási eljárásának ismertetését például „Design of Prodrugs”, H. Bundgaard, Elsevier, 1985. kiadványban találjuk. A leírásban alkalmazott „progesztogénantagonista” kifejezés a következõket foglalja magában: mifepriszton, J–867 (Jenapharm/TAP gyógyszerkészítmények), J–956 (Jenapharm/TAP gyógyszerkészítmények), ORG–31710 (Organon), ORG-33628 (Organon), ORG–31806 (Organon), onapriszton és PRA248 (Wyeth). A leírásban alkalmazott „halogén” kifejezés – kivéve, ha másképpen definiáljuk – klór, bróm, fluor és jód halogént jelent. A leírásban alkalmazott „alkil” kifejezés – kivéve, ha másképpen definiáljuk – akár önmagában, akár egy helyettesítõ csoport részeként 1–8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot jelent. Ide tartoznak például a következõ alkilcsoportok: metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, szek-butil¹, tercbutil¹, pentilcsoport. Az alkilcsoport kifejezéssel együtt alkalmazott „rövid láncú” kifejezés – kivéve, ha másképpen definiáljuk – 1–4 szénatomos alkilláncot jelent. Ehhez hasonlóan az „¹(alkil)0–4¹” csoport kifejezés akár önmagában, akár egy nagy helyettesítõ csoport részeként alkalmazva az alkilcsoport hiányát vagy 1–4 szénatomos alkilcsoport jelenlétét jelenti. Ilyen csoportok például a következõk: –CH2–, –CH2CH2–, –CH2CH(CH3)–, –CH2CH2CH2–, –CH2CH(CH3)CH2–, –CH2CH2CH2–CH2–. A leírásban alkalmazott „alkoxi” kifejezés – kivéve, ha másképpen definiáljuk – a fenti egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok oxigén-éter-származékát jelenti. Ide tartoznak például a következõ alkoxicsoportok: metoxi¹, etoxi¹, n¹propoxi¹, szek-butoxi¹, terc-butoxi, n¹hexil-oxi-csoport. A leírásban alkalmazott „aril” kifejezés – kivéve, ha másképpen definiáljuk – nem helyettesített aromás csoportot, például fenil- és naftilcsoportot jelent. A leírásban alkalmazott „aralkil” kifejezés – kivéve, ha másképpen definiáljuk – bármilyen, arilcsoporttal, például fenil- vagy naftilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoportot jelent. Ezek megfelelõ képviselõi közé tartoznak például a következõ csoportok: benzil¹, fenil-etil¹, fenil-propil- és naftil-metil-csoport. A leírásban alkalmazott „cikloalkil” kifejezés – kivéve, ha másképpen definiáljuk – bármilyen stabil, 38 tagú monociklikus telített gyûrûre, például ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil¹, ciklohexil¹, cikloheptil- és ciklooktilgyûrûre vonatkozik.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
A leírásban alkalmazott „cikloalkil-alkil¹” kifejezés – kivéve, ha másképpen definiáljuk – bármilyen, cikloalkilcsoporttal helyettesített, rövid szénláncú alkilcsoportra vonatkozik. Ezek megfelelõ képviselõi közé tartoznak például a következõ csoportok: ciklohexil-metil¹, ciklopentil-metil- és ciklohexil-etil-csoport. A leírásban alkalmazott „acil-oxi” kifejezés – kivéve, ha másképpen definiáljuk – egy olyan –O–C–(O)–R általános képletû reakciócsoportot jelent, amelyben R jelentése egy adott esetben helyettesített alkil¹, aril- vagy aralkilcsoport. A leírásban alkalmazott „karboxilát” kifejezés olyan, –C–(O)O–R általános képletû reakciócsoportot jelent, amelyben R jelentése egy adott esetben helyettesített alkil¹, aril- vagy aralkilcsoport, ahol az alkil¹, aril- vagy aralkilcsoport adott esetben helyettesített. A leírásban alkalmazott „heteroaril¹” kifejezés – kivéve, ha másképpen definiáljuk – bármilyen olyan, 5 vagy 6 tagú egygyûrûs aromás gyûrûszerkezetet jelent, amely tartalmaz legalább egy következõk közül választott heteroatomot: O, N és S, adott esetben egytõl háromig terjedõ, egymástól függetlenül következõk közül választott további heteroatomot: O, N és S; vagy egy kilenc- vagy tíztagú kétgyûrûs aromás gyûrûszerkezetet jelent, amely tartalmaz legalább egy következõk közül választott heteroatomot: O, N és S, adott esetben egytõl négyig terjedõ, egymástól függetlenül következõk közül választott további heteroatomot: O, N és S. A heteroarilcsoport a gyûrû bármely heteroatomjánál vagy szénatomjánál kapcsolódhat úgy, hogy stabil szerkezetet eredményezzen. A megfelelõen alkalmazható heteroarilcsoportok jellemzõ képviselõi közé tartoznak például a következõk: pirrolil¹, furil¹, tienil¹, oxazolil¹, imidazolil¹, pirazolil¹, izoxazolil¹, izotiazolil¹, triazolil¹, tiadiazolil¹, piridil¹, piridazinil¹, pirimidinil¹, pirazinil¹, piranil¹, furazanil¹, indolizinil¹, indolil¹, izoindolinil¹, indazolil¹, benzo-furil¹, benzo-tienil¹, benzimidazolil¹, benztiazolil¹, purinil¹, kinolizinil¹, kinolinil¹, izokinolinil¹, izotiazolil¹, cinnolinil¹, ftalazinil¹, kinazolinil¹, kinoxalinil¹, nafttiridinil- és pteridinilcsoport. A leírásban alkalmazott „heterocikloalkil” kifejezés – kivéve, ha másképpen definiáljuk – bármilyen olyan, 5–7 tagú, egygyûrûs, telített vagy részlegesen telítetlen gyûrûszerkezetet jelent, amely tartalmaz legalább egy következõk közül választott heteroatomot: O, N és S, adott esetben egytõl háromig terjedõ, egymástól függetlenül következõk közül választott további heteroatomot: O, N és S; vagy egy kilenc- vagy tíztagú telített vagy részlegesen telítetlen aromás kétgyûrûs szerkezetet jelent, amely tartalmaz legalább egy következõk közül választott heteroatomot: O, N és S, adott esetben egytõl négyig terjedõ, egymástól függetlenül következõk közül választott további heteroatomot: O, N és S. A heterocikloalkil gyûrû bármely heteroatomjánál vagy szénatomjánál kapcsolódhat úgy, hogy stabil szerkezetet eredményezzen. A megfelelõen alkalmazható heterocikloalkilcsoportok jellemzõ képviselõi közé tartoznak például a következõk: pirrolinil¹, pirrolidinil¹, dixalanil¹, imidazoli-
1
HU 004 949 T2
nil¹, pirazolinil¹, pirazolidinil¹, piperidinil¹, dioxanil¹, morfolinil¹, ditianil¹, tiomorfolinil¹, piperazinil¹, tritianil, indolinil¹, kromenil¹, 3,4-metilén-dioxi-fenil- és 2,3-dihidrobenzo-furil. A leírásban alkalmazott „heterocikloalkil-alkil¹” kifejezés bármilyen olyan rövid szénláncú alkilcsoportot jelent, amely egy heterocikloalkilcsoporttal helyettesített. A megfelelõen alkalmazható képviselõk például a következõk: piperidinil-metil¹, piperazinil-metil¹, piperazinil-etil- és morfolinil-metil-csoport. Ha egy adott csoport (például cikloalkil¹, aril¹, heteroaril¹, heterocikloalkilcsoport) „helyettesített”, ez a csoport egy vagy több, elõnyösen 1–5, még elõnyösebben 1–3 és a legelõnyösebben 1–2, a helyettesítõ csoportok listájáról egymástól függetlenül választott helyettesítõ csoportot tartalmazhat. Ezen túlmenõen ha az aralkil, heteroaril-alkil¹, heterocikloalkil-alkil-csoport vagy cikloalkil-alkil-helyettesített, a helyettesítõ csoport(ok) az adott csoport bármely részén (azaz az aril¹, heteroaril¹, heterocikloalkilcsoport, cikloalkil- vagy alkilrészén) lehet(nek). A helyettesítõ csoportok vonatkozásában az „egymástól függetlenül” kifejezés azt jelenti, hogy ha egynél több ilyen helyettesítõ csoport lehetséges, a helyettesítõ csoportok lehetnek azonosak vagy egymástól különbözõek. A leírásban alkalmazott standard nómenklatúráknak megfelelõen elõször az kijelölt oldallánczáró részét ismertetjük, majd a kapcsolódás irányában következõ szomszédos funkciós csoportot. Ennek megfelelõen
2
például a „fenil-C1–C6-alkil-amino-karbonil C1–C6-alkil” képlete a következõ:
5
A leírásban – elsõsorban a reakcióvázlatokban és 10 példákban – alkalmazott rövidítések a következõk: Ac= acetilcsoport [–C(O)–CH3] DMF= dimetil-formamid Et= etil (azaz –CH2–CH3) EtOAc= etil-acetát magzati borjúszérum 15 FBS= HPLC= nagynyomású folyadékkromatográfia HRT= hormoncsere kezelés iPr2NH= diizopropil-amin MeOH= metanol fenil 20 Ph= TEA vagy Et3N= trietil-amin TBSOTf= terc-butil-dimetil-szilil-triflát DCM= diklór-metán THF= tetrahidrofurán toluolszulfonil 25 Ts= Ms= metil-szulfonil DABCO= 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktán TEA= trietil-amin A tipikus szerkezetek tipikus szintézisét a követke30 zõ reakcióvázlatban mutatjuk be:
(II) (III)
(IV)
(V)
(VII)
(VI)
5
1
HU 004 949 T2
2
(VIII) Még részletesebben: egy megfelelõen helyettesített (III) általános képletû vegyületet, amely ismert vagy ismert eljárásokkal elõállítható – ahol R4 és R5 jelentése NO2, CF3, CN vagy halogén – (II) általános képletû, ismert vegyülettel reagáltatunk palládium (+2) katalizátor, például Pd(OAc)2 avagy PPh3, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(dpdf)2, valamint egy szerves bázis, például DIPEA, TEA, DEBCO jelenlétében, egy szerves oldószerben, például 1,4-dioxánban, THF-ben, DME-ben, DMSO-ban, körülbelül 0 °C¹tól 45 °C¹ig terjedõ hõmérsékleten, és így (IV) általános képletû vegyületet kapunk. A (II) és (III) általános képletû vegyületek reakcióját különbözõ kapcsoló reakciókkal, például Sonogashira reakcióval hathatjuk végre. A (IV) általános képletû vegyület protonmentesítését egy hasító reagenssel, például TBAF¹el vagy NaOMe-vel végezzük MeOH-ban, és így az (V) általános képletû vegyületet kapjuk. A (V) általános képletû vegyületet egy megfelelõen helyettesített (ArS)2 általános képletû, ismert vegyülettel reagáltatjuk egy bázis, például NaH, KOtBu vagy KH jelenlétében, 0 °C¹tól 50 °C¹ig terjedõ hõmérsékleten, hogy így a megfelelõ (VI) általános képletû vegyületet kapjuk. A (VI) általános képletû vegyületet R1Q-val reagáltatjuk egy bázis, például EtN3, piridin, DABCO vagy Na2CO3, K2CO3 jelenlétében, hogy így a (VII) általános képletû vegyületet – ahol Q jelentése lehasadócsoport, például Cl, Br, J, Ts vagy Ms csoport – állítsuk elõ. A (VII) általános képletû vegyületet peroxiddal, például H2O2-vel, m¹CPBA-val, tBuOOH-val oxidáljuk, hogy így a (VIII) általános képletû vegyületet kapjuk. A szakterületen járatos szakember számára nyilvánvaló, hogy fentiekben ismertetett eljárás bármelyik lépésében szükséges vagy kívánatos lehet az R1, R2, R3, R4 vagy R5 csoportok védelme. Ezt ismert védõcsoportokkal és ismert védõ- és mentesítõreagensekkel és ¹körülmények között, például a következõ irodalmi helyeken ismertetett eljárásokkal érhetjük el: Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; és T. W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. A leírásban alkalmazott „alany” kifejezésen egy kezelésnek, megfigyelésnek vagy kísérletnek alávetett élõlényt, elsõsorban emlõst és még elõnyösebben embert értünk. A leírásban alkalmazott „gyógyszerészetileg hatásos mennyiség” kifejezés az alkalmazott hatóanyag vagy gyógyszer olyan mennyiségét jelenti, amely a szövetrendszerben, az állatban vagy emberben azt a
10 biológiai vagy orvosi válaszreakciót váltja ki, amelyet a kutató, állatorvos, gyógyító orvos vagy más gyógyító szakember keres, és amellyel a kezelt betegség vagy rendellenesség tünetei csökkennek. Ha a találmány olyan együttes kezelésre irányul, amelyben egy vagy 15 több (I) általános képletû vegyületet és progesztogént vagy progesztogénantagonistát alkalmazunk, a akkor a „gyógyszerészetileg hatásos” mennyiség hatóanyagok együttes mennyiségét jelenti, amely együttesen kiváltja a kívánt biológiai orvosi válaszreakciót. Így például egy 20 (I) általános képletû vegyületet és progesztogént alkalmazó társkezelésben a gyógyszerészetileg hatásos mennyiség annyi (I) általános képletû vegyület és progesztogén mennyiséget jelent, amelyet együtt vagy egymás után alkalmazva gyógyszerészetileg hatásos 25 kombinált hatást érünk el. Ezen túlmenõen a szakterületen járatos szakember számára nyilvánvaló, hogy az együttes kezelésben – mint a fenti példában – alkalmazott gyógyszerészetileg hatásos mennyiségû (I) általános képletû vegyület és/vagy a progesztogén vagy pro30 gesztogénantagonista mennyisége önmagában alkalmazva lehet gyógyszerészetileg hatásos vagy nem. A leírásban alkalmazott „együttes kezelés” kifejezés azt jelenti, hogy egy kezelés alatt álló alanynak szükség esetén egy vagy több (I) általános képletû ve35 gyületet adunk egy progesztogénnel vagy progesztogénantagonistával, ahol a (I) általános képletû vegyülete(ke)t és a progesztogént vagy progesztogénantagonistát bármilyen megfelelõ eljárással, egyidejûleg vagy egymás után, külön-külön vagy egyetlen gyógyszerké40 szítményben alkalmazhatjuk. Ahol a (I) általános képletû vegyülete(ke)t és a progesztogént vagy progesztogénantagonistát külön adagban alkalmazzuk, a naponta alkalmazott adagok száma az összes vegyületnél lehet azonos vagy különbözõ. A (I) általános képletû ve45 gyülete(k) és a progesztogén vagy progesztogénantagonista alkalmazását végezhetjük azonos vagy különbözõ eljárásokkal. A megfelelõ alkalmazási eljárások közé tartoznak például nem kizárólagos jelleggel az orális, intravénás (iv), intramuszkuláris (im), szubkután 50 (sc), transzdermális és végbélen át történõ alkalmazások. A vegyületeket alkalmazhatjuk közvetlenül az idegrendszerbe, például nem kizárólagos jelleggel intracerebrális, intracraniális és/vagy intravertebrális tûk és/vagy katéterek segítségével, pumpák alkalmazásá55 val vagy anélkül intracerbálisan, intraventrikulárisan, intracerboventrikulárisan, intratecálisan, intraciszternálisan, intraspinálisan és/vagy perispinálisan is alkalmazhatjuk. A (I) általános képletû vegyülete(k) és a progesztogén vagy progesztogénantagonista alkalma60 zását a kezelés során végezhetjük egyidejûleg vagy 6
1
HU 004 949 T2
2
ben tartalmazó terméket, valamint a meghatározott anyagokat a meghatározott mennyiségben tartalmazó kombinációkból közvetlenül vagy közvetve származó terméket értünk.
felváltva, azonos vagy különbözõ idõben, és külön adagokkal vagy egyetlen adag formájában. A leírásban alkalmazott „készítmény” kifejezésen a meghatározott anyagokat a meghatározott mennyiség-
1. táblázat
Példa
X
1.
R2
R3
R4
R5
MF
S
H
NO2
CF3
C23H21FN2O3S
2.
S
H
NO2
CF3
C23H21ClN2O3S
3.
S
4-NO2
F
Cl
C23H21N3O5S
4.
S
3-NO2
CN
CF3
C19H22N2O3S
5.
S
Ph
H
F
Cl
C23H22N2O3S
6.
S
Ph
3-NO2
F
Cl
C24H24N2O4S
7.
SO2
Ph
3-NO2
F
Cl
C26H20F6N2O3S
8.
SO2
Ph
H
F
Cl
C24H24N2O4S
Ph
Szándékunk szerint bármely helyettesítõ csoport jelentése egy adott helyen a molekulában független más meghatározásaitól bárhol az adott molekulában. Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti vegyületeken lévõ helyettesítõ csoportok és „szubsztitúciós minták” a szakemberek által könnyen meghatározhatók úgy, hogy az elõállítandó vegyületek kémiailag stabilak legyenek és ismert, valamint a leírásban ismertetett eljárásokkal elõállíthatók legyenek. További szándékunk szerint, ha m>1, a megfelelõ R4 helyettesítõ csoportok lehetnek azonosak vagy eltérõek. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg vagy fiziológiailag elfogadható savakból vagy bázisokból származó sók formájában is alkalmazhatók. Ezek közé a sók közé tartoznak nem kizárólagos jelleggel a következõ savakkal alkotott sók: szervetlen savak, például sósav, kénsav, salétromsav, foszforsav, szerves savak, például ecetsav, oxálsav, borostyánkõsav és maleinsav. A további sók közé tartoznak az alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel, például nátriummal, káliummal, kalciummal vagy magnéziummal alkotott, észter¹, karbamát- és egyéb hagyományos „elõgyógyszer” formákban alkotott sók, amelyek ebben a formában alkalmazva in vivo a hatóanyaggá alakulnak át. A találmány tárgyát képezik az egy vagy több találmány szerinti vegyületet, és elõnyösen egy vagy több
35 gyógyszerészetileg elfogadható hordozót és/vagy kötõanyagot tartalmazó tartozó gyógyszerészeti készítmények, valamint a fogamzásgátlással és a progeszteronreceptorokkal kapcsolatos betegségek kezelésére vagy megelõzésére alkalmazott eljárások, amelyekben 40 kezelésre szoruló emlõsnek egy vagy több gyógyszerészetileg hatásos mennyiségû, fentiekben ismertetett vegyületet adunk, ahol a vegyületekben R jelentése alkil¹, aril¹, heteroaril- vagy alkil-aril-csoport. A találmány szerinti progeszteronreceptor-antago45 nisták önmagukban vagy kombinációban alkalmazva fogamzásgátlási eljárásokban és jóindulatú vagy rosszindulatú daganatos betegségek kezelésére és/vagy megelõzésére alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek és gyógyászati készítmények specifikus alkal50 mazásai közé tartoznak a következõ betegségek kezelésére és/vagy megelõzésére alkalmazható eljárások: jóindulatú méhfibróma, endometriózis, jóindulatú prosztatahipertrófia; endometrium¹, petefészek¹, mell¹, vastagbél¹, prosztata¹, agyalapi mirigy¹, meningióma55 karcinóma és adenokarcinóma és egyéb hormonfüggõ daganatok. A találmány szerinti progeszteronreceptorantagonisták további felhasználása a haszonállatok ivarszinkronizálására való alkalmazás. A találmány szerinti progeszteronreceptor-antago60 nisták mennyisége fogamzásgátlásra való alkalmazása7
1
HU 004 949 T2
kor, folyamatos kezelésnél, önmagukban használva 0,1–500 mg/nap; vagy alkalmazhatjuk különbözõ adagolási rendben, amelyben egy 21 napig tartó progesztinkezelés után 2–4 napos progeszteronreceptor-antagonista kezelést alkalmazunk. Ebben az adagolási rendben 0,1–500 mg/nap progesztin (például levonorgesztrel, trimegeszton, gesztedén, noretisztron-acetát, norgesztimát vagy cipoteron) alkalmazást 0,1–500 mg/nap találmány szerinti progeszteronreceptor-antagonista alkalmazásával folytatunk. A találmány szerinti progeszteronreceptor-antagonista önmagában vagy kombinációban megvalósított alkalmazását használhatjuk fogamzásgátlásra és/vagy rendellenes vérzés, jóindulatú méhizomdaganat, endometriózis; policisztás petefészek szindróma, endometrium¹, petefészek¹, mell¹, vastagbél¹, prosztatakarcinóma vagy ¹adenokarcinóma kezelésére és/vagy megelõzésére. A találmány további felhasználási területéhez tartozik az élelemfelvétel stimulálására való alkalmazás. Ha a találmány szerinti progeszteronreceptor-antagonistát fogamzásgátlásra használjuk, elõnyösen kombinációban vagy egymás után egy ösztrogénantagonistával (például etinil-ösztradiollal) együtt alkalmazzuk. A progeszteronreceptor-antagonista elõnyösen alkalmazható dózisa 0,01–500 mg/nap. A találmány tárgyát képezik az egy vagy több találmány szerinti vegyületet, és elõnyösen egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy kötõanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények. Ha a találmány szerinti vegyületeket a fentiekben ismertetettek szerint alkalmazzuk, a vegyületeket egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy kötõanyagokkal, például oldószerekkel, hígítószerekkel társíthatjuk, és az alkalmazást végezhetjük szájon át, például tabletta, kapszula, diszpergálható por, granulátum formában vagy például körülbelül 0,05–5% szuszpendálószert tartalmazó szuszpenzióformában, például 10 50% cukrot tartalmazó szirupformában és elixírként, amely például körülbelül 20–50% etanolt tartalmaz; vagy parenterálisan, steril injektálható oldat- vagy szuszpenzióformában, amely egy izotóniás közegben körülbelül 0,05–5% szuszpendáló szert tartalmaz. Az ilyen gyógyszerkészítmények például 25–90% és még általánosabban körülbelül 5–60 tömeg % hatóanyagot tartalmaznak egy hordozóval társítva. Az alkalmazott hatóanyag mennyisége függ az adott alkalmazott komponenstõl, az alkalmazási eljárástól és a kezelt betegség állapotától. Általában azonban akkor kapunk kielégítõ eredményt, ha a találmány szerinti készítményeket a következõ napi adagban alkalmazzuk: körülbelül 0,5–500 mg/kg testtömeg, amelyet elõnyösen kettõtõl négyig terjedõ alkalommal vagy hosszan tartó kibocsátással alkalmazunk. A legtöbb nagy emlõsnél a teljes napi adag körülbelül 1–100 mg, elõnyösen körülbelül 2–80 mg. A belsõ felhasználásra megfelelõen alkalmazható dózisformák körülbelül 0,5–500 mg hatóanyagot tartalmaznak egy gyógyszerészetileg elfogadható szilárd vagy folyékony hordozóval belsõségesen társított elegyben. Ezt a dózisrendet szabályozhatjuk úgy, hogy az optimális gyógyhatást ér-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 8
2
jük el. Eljárhatunk például úgy, hogy naponta néhány részre osztott dózist alkalmazunk, vagy az adagot a gyógyászati szituáció által megkívánt mértékben arányosan csökkenthetjük. Ezeket a hatóanyagokat alkalmazhatjuk szájon át, valamint intravénásan, intramuszkulárisan vagy szubkután eljárással. Az alkalmazható szilárd hordozók közé tartoznak a következõ anyagok: keményítõ, laktóz, dikalcium-foszfát, mikrokristályos cellulóz, szacharóz és kaolin; és az alkalmazható folyékony hordozók lehetnek például a következõk: steril víz, polietilénglikolok, nemionos felületaktív anyagok, étkezési olajok, például kukorica¹, mogyoró- és szezámolaj, amennyiben ezek a hatóanyag természetével és a kívánt alkalmazáshoz megkívánt formával összeegyeztethetõ anyagok. A gyógyszerkészítmények elõállításánál szokásosan használt hatásjavító anyagok, például ízesítõanyagok, színezõanyagok, konzerválószerek és antioxidánsok, például E¹vitamin, aszkorbinsav, BHT és BHA is elõnyösen alkalmazhatók. Az egyszerû elõállíthatóság és alkalmazás szempontjából elõnyösek a szilárd gyógyszerkészítmények, elsõsorban tabletták és a szilárd anyaggal vagy folyadékkal töltött kapszulák, elõnyösen a szájon át alkalmazható vegyületek. Ezeket a hatóanyagokat parenterálisan és intraperitoneálisan is alkalmazhatjuk. A hatóanyagok oldatait és szuszpenzióit szabad bázisként vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóként egy felületaktív anyaggal, például hidroxil-propil-cellulózzal megfelelõen elkeverve vízben állíthatjuk elõ. Diszperziókat is elõállíthatunk glicerinben, folyadékban, polietilénglikolokban és ezek olajokban elõállított elegyében. A tárolás és felhasználás szokásos körülményei között ezek a készítmények a mikroorganizmusok elleni konzerválószereket is tartalmaznak. Az injektálható gyógyszerkészítmények közé tartoznak például a steril vizes oldatok vagy diszperziók, valamint a steril injektálható oldatok vagy diszperziók ideiglenes elõállításához használható steril porok. A kialakított formáknak minden esetben sterilnek és annyira folyékonynak kell lennie, hogy a fecskendõbõl könnyen kijöjjön. Az elõállítás és tárolás körülményei között stabilnak és a mikroorganizmusok, például baktériumok és gombák ellen védettnek kell lenniük. A hordozó lehet oldószer vagy diszperziós közeg, amely például vizet, etanolt (például glicerint, propilénglikolt vagy folyékony polietilénglikolt) tartalmaz, ezek megfelelõ elegyei és növényi olajok. A következõ példákban a találmány szerinti vegyületek elõállítását és alkalmazását mutatjuk be nem korlátozó jelleggel. 1. példa 2-(5¹Nitro-3-fenil-szulfanil-6-trifluor-metil-1H-indol2¹il)-propan-2¹ol
1
HU 004 949 T2
192 mg (0,667 mmol) 2¹(5¹nitro-6-trifluor-metil-1Hindol-2¹il)-propán-2-ol¹t 4 ml DMF-ben összekevertünk 320 mg (1,467 mmol) (PhS)2-vel. 64 óra múlva a reakcióelegyet EtOAc/víz elegyben felvettük. A szerves réteget néhányszor telített nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves réteget szárítottuk, koncentráltuk, és szilikagél oszlopon tisztítottuk (EtOAc/hexán), és így 19 mg cím szerinti vegyületet kaptunk (az 50 mg kiindulási anyag 10%¹ot). 1H–NMR (CDCl ) d 9,71 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,85 (s, 3 1H), 7,16 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,95 (d, 2H, J=8,8 Hz), 1,81 (s, 6H); MS (m/z): 395 (MH–). HRMS: számított M + a C 18 H 15 F 3 N 2 O 3 S¹re 396,0755, talált 396,0760. 2. példa 2-Izopropenil-5-nitro-3-fenil-szulfanil-6-trifluor-metil1H-indol
263 mg (0,635 mmol) 2¹(3¹jód-5-nitro-6-trifluorometil-1H-indol-2¹il)-propán-2-olt és 330 mg (1,9 mmol) CuSPh¹t 2 ml DMF-ben kevertünk 16 órán át, 100 °C¹on. A kapott anyagot normál vizes feldolgozás (EtOAc/víz) után szilikagélen tisztítottuk (5–20% EtOAc/hexán), és így 18 mg (8%) fehér szilárd cím szerinti terméket és egy másik terméket, 35 mg (14%) 2¹(5¹nitro-3-fenil-szulfanil-6-trifluor-metil-1H-indol-2¹il)propán-2-olt kaptunk. 1 H–NMR (CDCl ) d 8,20 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 3 7,01–7,25 (m, 5H), 5,81 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 2,32 (s, 3H); MS (m/z): 377 (MH–); HRMS: számolt MH+ a C 23 H 21 ClN 2 O 3 S vegyületre 378,0650; talált 378,0649. 3. példa 6-Klór-5-fluor-3-(4¹nitro-fenil-szulfanil)-2-fenil-1Hindol
1 ml DMF-ben 24 mg (0,10 mmol) 6¹klór-5-fluor-2fenil-1H-indolt tartalmazó oldathoz 6 mg (0,15 mmol) NaH¹t (60%¹os diszperzió ásványolajban) adtunk. Szobahõmérsékleten tartottuk 30 percig, majd 0,8 ml THFben oldva 34 mg (0,11 mmol) 4¹nitro-fenil-diszulfidot adtunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra múlva 5 ml vízzel mostuk. A szerves réteget 2×30 ml EtOAc-cal extraháltuk, majd MgSO4¹en szárítottuk, és koncentráltuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon tisztítottuk (5% EtOAc/hexán), és így 36 mg (90%) cím szerinti vegyületet kaptunk.
2
(CDCl 3 ) d 9,12 (s, 1H), 8,02 (d, 2H, J=10,0 Hz), 7,68–7,40 (m, 5H), 7,74 (m, 2H), 7,12 (d, 2H, J=10,0 Hz). MS (m/z): 397 (MH+).
1 H–NMR
5
4. példa 1A. terc-Butil¹(1,1-dimetil-prop-2-inil-oxi)-dimetilszilán
10
50 ml DCM-ben 2,20 (26,2 mmol) 2¹metil-but-3-in2-olt kevertünk 9,1 ml (78,6 mmol) 2,6-lutadinnel. 15 A reakcióelegyhez lassan 6,6 ml (28,8 mmol) TBSOTf¹t adtunk. 2 órán át tartottuk szobahõmérsékleten, és további 1,5 ml TBSOTf¹t adtunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át tartottuk szobahõmérsékleten, és 400 ml 10%¹os HOAc vizes oldattal mostuk. A terméket 20 2×200 ml DCM¹el extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket telített nátrium-klorid-oldattal mostuk, szárítottuk és koncentráltuk. A nyersterméket szilikagél oszlopon tisztítottuk (Foxy, 3:7 arányú EtOAc/hexán), és így színtelen folyadékként 4,12 g (80%) kívánt termé25 ket kaptunk. 1H–NMR (CDCl ) d 2,58 (s, 1H), 0,82 (s, 6H). 3 1B. 2¹[1¹(terc-Butil-dimetil-szilanil-oxi)-1-metil-etil]6-trifluor-metil-1H-indol-5-karbonitril 30
15 ml DMF-ben 1,95 g (5,00 mmol) N¹(4¹ciano-235 jód-5-trifluor-metil-fenil)-metánszulfonamidot, 992 mg (5,0 mmol) terc-butil¹(1,1-dimetil-prop-2-inil-oxi)-dimetil-szilánt, 175 mg (0,25 mmol) PdCl2(PPh3)2¹t, 95 mg (0,5 mmol) Cul¹t, 1,4 ml (10,0 mmol) NEt3¹t kevertünk szobahõmérsékleten, 16 órán át. Az elegyhez vizet ad40 tunk, és etil-acetáttal mostuk kétszer. A szerves réteget 10%¹os LiCl-oldattal mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, leszûrtük, bepároltuk, és így egy barna olajat kaptunk. A barna olajat oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, eluálószerként 1, 3 és 10%¹os etil-ace45 tát/hexán elegyet használtunk. Így 306 mg (16%) fehér, szilárd terméket kaptunk. 1H–NMR (CDCl ) d 8,75 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,67 (s, 3 1H), 6,27 (d, J=1,2 Hz, 1H), 1,58 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 0,3 (s, 6H). MS (m/z): 405 (MNa+), 381 (MH–). 50 C. 2¹[1¹(terc-Butil-dimetil-szilanil-oxi)-1-metil-etil]-3(3¹nitro-fenil-szulfanil)-6-trifluor-metil-1H-indol-5karbonitril 55
60 9
1
HU 004 949 T2
A cím szerinti vegyületet a 3. példa szerinti eljárással állítottuk elõ, 63%¹os kihozatallal, kiindulási vegyületként 3¹nitro-fenil-diszulfidot és 2¹[1¹(terc-butil-dimetil-szilanil-oxi)-1-metil-etil]-6-trifluor-metil-1H-indol-5karbonitrilt alkalmaztunk. MS (m/z): 534 (MH–).
2
(CDCl3) d 8,70 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,84 (t, J=1,2 Hz, 1H), 7,72–7,70 (m, 2H), 7,52 (d, J=5,9, 1H), 7,47–7,45 (m, 3H), 7,34–7,29 (m, 3H). MS (m/z): 421 (MNa+), 397 (MH–)·
1H–NMR
5 7. példa 6-Klór-5-fluor-3-(3¹nitro-benzolszulfonil)-2-fenil1H¹indol
D. 2¹(1¹Hidroxi-1-metil-etil)-3-(3¹nitro-fenilszulfanil)-6-trifluor-metil-1H¹indol-5-karbonitril 10
15 1 ml THF-ben 33 mg (0,060) 2¹[1¹(terc-butil-dimetilszilanil-oxi)-1-metil-etil]-3-(3¹nitro-fenil-szulfanil)-6-trifluor-metil-1H-indol-5-karbonitrilt összekevertünk 1 ml (0,1 mmol) TBAF-fel (1 mol, THF-ben). A reakciót 1 éjszakán át hagytuk lejátszódni, majd oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, eluálószerként 0 és 1%¹os metanol/diklór-metán elegyet használtunk. 17 mg (71%) kívánt terméket kaptunk. 1H–NMR (aceton-d ) d 11,75 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,08 6 (s, 1H), 7,98–7,96 (m, 1H), 7,81 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,54 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,48–7,45 (m, 1H), 2,83 (s, 1H), 1,75 (s, 6H). MS (m/z): 444 (MNa+), 420 (MH–). 5. példa 6-Klór-5-fluor-2-fenil-3-fenil-szulfanil-1H¹indol
A cím szerinti vegyületet a 3. példa szerinti eljárással állítottuk elõ fenil-diszulfidból kiindulva, 64%¹os kihozatallal. 1H–NMR (CDCl ) d 8,50 (s, 1H), 7,75–7,73 (m, 2H), 3 7,48–7,39 (m, 4H), 7,34 (d, J=9,2, 1H), 7,20–7,16 (m, 2H), 7,10–7,05 (m, 3H). MS (m/z): 352 (MH–).
10 ml diklór-metánban 45 mg (0,11 mmol) 6¹klór-520 fluor-3-(3¹nitro-fenil-szulfanil)-2-fenil-1H¹indolt tartalmazó oldatot készítettünk az oldható anyagok többségébõl. Ehhez az oldathoz 60 mg (0,242, körülbelül 70% tisztaságú) m¹kloro-peroxi-benzesavat adtunk. Az oldat nem volt homogén, fehér szilárd csapadék 25 vált ki belõle. Az elegyet egy éjszakán át kevertük szobahõmérsékleten. Az oldat tiszta és barna színû lett. Ehhez az oldathoz 1 mólos nátrium-karbonát vizes oldatot és diklór-metánt adtunk. A rétegeket elválasztottuk, és a vizes réteget diklór-metánnal extraháltuk. 30 A szerves rétegeket magnézium-szulfáton szárítottuk, leszûrtük, bepároltuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítottuk 20% etil-acetát/hexán eluálószerrel. Így 34 mg (72%) fehér, szilárd terméket kaptunk. 35 1 H–NMR (aceton-d 6 ) d 12,60 (s, 1H), 8,06 (d, J=10,2 Hz, 1H), 7,71–7,64 (m, 5H), 7,59–7,42 (m, 6H). MS (m/z): 384 (MH–). Analitikus számítás a C20H13ClFNO2S vegyületre: C, 62,26; H, 3,40; N, 3,63; talált: C, 61,12; H, 3,25; N, 3,52. 40 8. példa 6-Klór-5-fluor-3-(3¹nitro-benzolszulfonil)-2-fenil1H¹indol 45
6. példa 6-Klór-5-fluor-3-(3¹nitro-fenil-szulfanil)-2-fenil1H¹indol 50
A cím szerinti vegyületet a 4. példa szerinti eljárással állítottuk elõ 3¹nitro-fenil-diszulfid kiindulási anyagból.
A cím szerinti vegyületet a 7. példában ismertetett 55 eljárással állítottuk elõ 6¹klór-5-fluor-3-(3¹nitro-fenilszulfanil)-2-fenil-1H-indol kiindulási anyagból. 1H–NMR (aceton-d ) d 11,75 (s, 1H), 8,39–8,36 (m, 6 1H), 8,27 (t, J=1,9 Hz, 1H), 8,11–8,07 (m, 2H), 7,76 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,63–7,50 (m, 5H). MS (m/z): 431 (MH+), 429 (MH–). 60 10
1
HU 004 949 T2
2
1. táblázat
Példa
X
1.
S
R2
R3
R4
R5
MF
inh.@uM
H
NO2
CF3
C23H21FN2O3S
99%
IC50 (nm)
62
>10 000 2.
S
H
NO2
CF3
C23H21ClN2O3S
306
3.
S
4.
S
5.
S
Ph
H
F
Cl
86%
4-NO2
F
Cl
C23H21N3O5S
88%
3-NO2
CN
CF3
C19H22N2O3S
69%
H
F
Cl
C23H22N2O3S
103%
1 761
1 395 2 190
Ph
6.
S
Ph
3-NO2
F
Cl
C24H24N2O4S
99%
1 900
7.
SO2
Ph
3-NO2
F
Cl
C26H20F6N2O3S
55%
3 622
8.
SO2
Ph
H
F
Cl
C24H24N2O4S
82%
3 180
9. példa In vitro tesztelés – T47 D vizsgálat 10 térfogat% hõaktivált embrió borjúszérumot (FBS; Hyclone), 1 térfogat% penicillin-sztreptomicint (invitrogén), 1 térfogat% glutamint és 10 mg/ml inzulint (Sigma) tartalmazó RPMI közegen T47D humán mell rákos sejteket tenyésztettünk fenolvörös nélkül (invitrogén). Inkubációs közeg: 37 °C, 5 térfogat% nedvességtartalom, szén-dioxid-közeg. A vizsgálathoz a sejteket 10 000 sejt/lyuk koncentrációval egy 96 lyukas szövettenyésztõ lemezre tettük, 5 térfogat% aktív szénnel kezelt FBS¹t (Hyclone) és 1 térfogat% penicillin-sztreptomicint (invitrogén) tartalmazó RPMI vizsgáló közegben, fenolvörös nélkül (invitrogén). A közeget 2 nap múlva leöntöttük, és hozzáadtuk a vegyületeket dimetilszulfoxidban 0,1 térfogat% végsõ koncentrációban, friss vizsgálóközegben. 24 órával késõbb egy lúgos foszfatázvizsgálatot végeztünk egy SEAP készlet (BD Biosciences Clontech, Palo Alto, CA) alkalmazásával. A közeget dekantáltuk, és a sejteket 30 percig, szobahõmérsékleten rögzítettük 5 térfogat% formalin (Sigma) alkalmazásával. A sejteket szobahõmérsékletû Hank’s-pufferelt sóoldattal (invitrogén) egyszer mostuk. Egyenlõ térfogatú 0,05 ml 1× hígítópuffert, vizsgálati puffert és 1:20 arányú szubsztrát/erõsítõanyag (enhancer) elegyet adtunk hozzá. Az elegyet 1 órán át inkubáltuk szobahõmérsékleten, és a lizátot áttettük egy 96 lyukas fehér lemezre (Dynex), és egy LuminoSkan
Ascent (Thermo Electron, Wobum, Ma) készülékkel leolvastuk a lumineszcenciát. 35 10. példa A fentiekben ismertetett specifikációk a találmány elveinek ismertetésére, a példák pedig a gyakorlati bemutatás céljaira szolgálnak. Azonban egyértelmû, 40 hogy a találmány gyakorlati megvalósítása az összes szokásos változatot, adaptációt és/vagy módosítást magában foglalja, amint az a következõ igénypontokból látható. 45 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) általános képletû vegyület 50
55 (I)
60
11
ahol a képletben: X=S, S(O) vagy SO2;
1
HU 004 949 T2
R1 jelentése a következõ csoportból választott: hidrogén, C1–8 alkil¹, cikloalkil¹, aralkil- és heteroaril-alkilcsoport, amelyben a cikloalkil¹, aralkil- vagy heteroarilalkil-csoport adott esetben a következõ csoportból egymástól függetlenül választott egy vagy több szubsztituenssel helyettesített: halogén, hidroxil¹, alkil¹, alkoxi¹, NO2, CF3, CN és CO2H csoport; R2 jelentése C1–8 alkil- vagy C2–8 alkenil¹, amely adott esetben egy vagy több metil¹, hidroxil- vagy CH2OH csoporttal helyettesített, vagy R2 jelentése arilcsoport, amely adott esetben CF3, CN, NO2, C1–8 alkilvagy O¹(C1–8 alkil)-csoporttal helyettesített, azzal a feltétellel, hogy ha az R2 adott esetben szubsztituált C1–8 alkil- vagy C2–8 alkenilcsoport, akkor az R4 és R5 jelentése nem lehet halogén; R3 jelentése hidrogén, NO2, halogén, C1–8 alkilcsoport, CN vagy CF3; R4 jelentése halogén, NO2 vagy CN; R5 jelentése halogén vagy CF3; azzal a feltétellel, hogy R4 jelentése NO2 vagy CN, ha R5 jelentése CF3, és R4 jelentése halogén, ha R5 jelentése halogén; és gyógyszerészetileg elfogadható sói. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése S vagy SO2, R1 jelentése hidrogén, R2 jelentése fenilcsoport, R3 jelentése hidrogén, 3¹NO2 vagy 4¹NO2, R4 jelentése F és R5 jelentése Cl. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése S, R1 jelentése hidrogén, R2 jelentése 2¹propán-2ol- vagy 2¹izopropenilcsoport, R3 jelentése hidrogén vagy 3¹NO2, R4 jelentése NO2 vagy CN, és R5 jelentése CF3. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol X jelentése SO2, R1 jelentése hidrogén, R2 jelentése 2¹propán2-ol- vagy 2¹izopropenilcsoport, R3 jelentése hidrogén
5
10
15
20
25
30
35
2
vagy 3¹NO2, R4 jelentése NO2 vagy CN, és R5 jelentése CF3. 5. A következõk közül választott 1. igénypont szerinti vegyület: 2-(5¹nitro-3-fenil-szulfanil-6-trifluor-metil-1H-indol2¹il)-propán-2¹ol, 6-klór-5-fluor-3-(4¹nitro-fenil-szulfanil)-2-fenil-1H-indol és 6-klór-5-fluor-2-fenil-3-fenil-szulfanil-1H¹indol. 6. Gyógyszerkészítmény, amely egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót és az 1–5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza. 7. Az 1–5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet progeszteronreceptor által közvetített rendellenességek kezelésére. 8. A 7. igénypont szerinti vegyület, ahol a progeszteronreceptor által közvetített rendellenesség a következõ csoportból választott rendellenesség kezelésével és/vagy megelõzésével kapcsolatos: szekunder menstruációkimaradás, rendellenes vérzés, méhsimaizomdaganat, endometriózis; policisztás petefészek szindróma, az endometrium, petefészek, mell, vastagbél és prosztata karcinómája vagy adenokarcinómája. 9. Az 1–5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása fogamzásgátlásra. 10. A 6. igénypont szerinti készítmény alkalmazása progeszteronreceptor által közvetített rendellenesség kezelésére. 11. Az 1–5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyisége egy ösztrogénnel vagy egy ösztrogénagonistával kombinációban fogamzásgátlásra való alkalmazásra. 12. Az 1–5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása progeszteronreceptor által közvetített rendellenesség kezelésére alkalmas gyógyszer elõállítására.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
