(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

!HU000004517T2! (19)

HU

(11) Lajstromszám:

E 004 517

(13)

T2

MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal

EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA A61K 47/10

(21) Magyar ügyszám: E 05 813663 (22) A bejelentés napja: 2005. 11. 16. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20050813663 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1812072 A2 2006. 05. 26. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1812072 B1 2008. 10. 22.

(51) Int. Cl.:

(30) Elsõbbségi adatok: 04105843 2004. 11. 17. 628998 P 2004. 11. 18.

(73) Jogosult: ARES TRADING S. A., 1170 Aubonne (CH)

EP US

(72) Feltalálók: ESPOSITO, Pierandrea, I-10015 Ivrea (IT); CHICCO, Daniela, I-10010 Albiano d’Ivrea (IT); DONATI, Luca, I-63017 Porto San Giorgio (IT); LEONARDI, Andrea, F-01630 Saint Genis Pouilly (FR); BERTERO, Stefania, F-74160 Saint Julien en Genevois (FR); GOTTELAND, Jean-Pierre, F-74160 Beaumont (FR); GAILLARD, Pascale, F-74160 Collonges sous Saleve (FR); JEANCLAUDE-ETTER, Isabelle, CH-1293 Bellevue (CH); GRANDOLINI, Simone, I-06089 BRUFA DI TORGIANO (IT); MAIO, Mario, I-00019 Tivoli (IT) (54)

(2006.01) A61K 47/14 (2006.01) A61K 47/26 (2006.01) A61K 31/506 (2006.01) A61K 31/428 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 06053882 PCT/EP 05/056020

(74) Képviselõ: dr. Kiss Ildikó, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest

Benzotiazolkészítmények és alkalmazásuk

HU 004 517 T2

(57) Kivonat A jelen találmány makrogol-glicerid gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek benzotiazolszármazékokat tartalmaznak. Közelebbrõl a találmány benzotia-

zoltartalmú sztearoil-makrogol gyógyszerkészítményekre, ezek elõállítására szolgáló eljárásra és ezek alkalmazására vonatkozik.

A leírás terjedelme 42 oldal (ezen belül 7 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

1

HU 004 517 T2

A találmány mûszaki területe A jelen találmány makrogol-glicerid gyógyszerészeti készítményekre vonatkozik, amelyek benzotiazolszármazékokat tartalmaznak. Közelebbrõl, a találmány benzotiazolszármazékokat tartalmazó sztearoil-makrogol-glicerid készítményekre, ezek elõállítására szolgáló eljárásra és ezek alkalmazására vonatkozik. A találmány háttere A makrogol-gliceridek, azaz telített poliglikolizált gliceridek „Gelucires® típusú” segédanyagok. A Gelucires® félszilárd segédanyagok, amelyeket természetes olajok poli(oxi-etilén)-glikolokkal végzett alkoholízisével állítanak elõ. A Gelucires® mono¹, di¹ és trigliceridek (glicerin zsírsav-észterei) és polietilénglikol (PEG vagy makrogol) mono- és dizsírsav-észterei keverékei. A Gelucires® jelen lévõ glicerin-zsírsav-észterek és PEG-észterek hosszú szénláncú (12–18 szénatomos) zsírsavakból származnak. A Gelucires® nagy családjára jellemzõ a széles olvadáspont-tartomány mintegy 33 °C¹tól mintegy 64 °C¹ig, és a mintegy 1–mintegy 14 tartományba esõ hidrofil-lipofil egyensúly (HLB). Az egyes komponensek természete és aránya jellemzõ a Gelucires® egy specifikus minõségére. A Gelucires® minõségét két számmal jellemzik, amelyeket egymástól egy vesszõ választ el, az elsõ szám az olvadáspontot, a második a HLB-értéket adja meg. A Gelucires®¹t segédanyagként különféle készítményekben alkalmazzák, például teofillin készítményekben (US 4 988 679), Captopril készítményekben (US 5 433 951) vagy egy HIV proteáz inhibitor készítményben (Aungst és munkatársai, 1994, Bull. Tech. Gattefossé, 87, 49–54). A kereskedelmileg hozzáférhetõ Gelucires® közé tartozik a Gelucire® 44/14, Gelucire® 50/13, Gelucire® 53/10, Gelucire® 50/02, Gelucire® 54/02 [Precirol® néven is hozzáférhetõ], Gelucire ® 62/05, Gelucire ® 64/02 [Precirol® WL 2155 néven is hozzáférhetõ]. A benzotiazolszármazékokról kimutatták, hogy különféle rendellenességek kezelésében alkalmazhatók, például az autoimmun és az idegrendszer rendellenességei, valamint gyulladásos rendellenességek kezelésében (WO 01/47920, WO 03/091249 és WO 03/047570). Elõnyös az orális adagolási mód, különösen a krónikus indikációk esetében. A találmány összefoglalása A jelen találmány makrogol-glicerid gyógyszerészeti készítményekre vonatkozik, amelyek benzotiazolszármazékokat tartalmaznak. Közelebbrõl a találmány benzotiazolszármazékokat tartalmazó sztearoil-makrogol-glicerid készítményekre, ezek elõállítására és ezek alkalmazására vonatkozik. A jelen találmány egyik kiviteli alakja benzotiazolszármazékokat tartalmazó makrogol-glicerid gyógyszerészeti készítményre vonatkozik. A találmány másik kiviteli alakja olyan makrogol-glicerid gyógyszerészeti készítményre vonatkozik, amely legalább egy poloxamert is tartalmaz segédanyagként.

5

10

2

A találmány egy további kiviteli alakja olyan makrogol-glicerid gyógyszerészeti készítményre vonatkozik, amely legalább egy poloxamert és egy polietilénglikolt is tartalmaz segédanyagként. Elsõ aspektusában a találmány (I) képletû benzotiazolszármazékot tartalmazó makrogol-glicerid gyógyszerészeti készítményre vonatkozik,

(I)

ahol a képletben R1, G és L jelentése a részletes leírásban definiált. Második aspektusában a találmány makrogol-glice15 rid gyógyszerészeti készítmény elõállítására szolgáló eljárásra vonatkozik, amely magában foglalja a következõ lépéseket: – veszünk egy (I) képletû benzotiazolszármazékot; – az (I) képletû benzotiazolt egy makrogol-glicerid 20 olvadék preparátumhoz adjuk. A találmány részletes ismertetése A következõ bekezdések tartalmazzák a találmány 25 szerinti vegyületeket felépítõ különféle kémiai csoportok definícióit, amelyeket egységesen alkalmazunk az egész leírásban és igénypontokban, hacsak egy egyébként kifejezetten megadott definíció szélesebb meghatározást nem biztosít. 30 Definíciók A „makrogol-gliceridek” kifejezés telített poliglikolizált gliceridekre vonatkozik, például sztearoil¹, lauroil¹, oleoil¹, lineoil¹, kaprilokaproil-makrogol-gliceridekre. 35 A találmány értelmében alkalmas makrogol-gliceridek a Gelucires®. A „Gelucires®” kifejezés telített poliglikolizált gliceridet jelent, amely mono¹, di¹ és trigliceridek (glicerin zsírsav-észterei) és polietilénglikol (PEG vagy makro40 gol) mono- és dizsírsav-észtereinek keveréke. A Gelucires® példái a Gelucire® 37/02, 37/06, 42/12, 44/14, 46/07, 48/09, 50/13, 53/10, 50/02, 54/02, 62/05 és 64/02, elõnyösen 50/13. A „felületaktív anyag” kifejezés olyan oldható ve45 gyületet jelent, amely a folyadékok felületi feszültségét, vagy két folyadék vagy egy folyadék és egy szilárd anyag közötti határfelületi feszültséget csökkenti, a felületi feszültség az az erõ, amely egy folyadék felszínén hatva a lehetõ legkisebbre próbálja csökkenteni a 50 folyadék felületét. A felületaktív szereket olykor gyógyszerészeti készítményekben alkalmazzák, beleértve a kis molekulatömegû hatóanyagok és polipeptidek bejuttatását, a hatóanyag abszorpciójának vagy célszövetekhez való szállításának módosítása érdekében. 55 A jól ismert felületaktív szerek közé tartoznak a poliszorbátok [poli(oxi-etilén)-származékok; Tween] és a poloxamerek. A „Poloxamer” kifejezés poli(etilén-oxid) és poli(propilén-oxid) kopolimerjét jelenti, amely nemionos felület60 aktív szerként jól ismert, és védjegyneve: Pluronics®. 2

1

HU 004 517 T2

A Poloxamerek példái a Poloxamer 407 (Lutrol ® F127 vagy Pluronic® F127), Poloxamer 338 (Lutrol® F108 vagy Pluronic® F108), Poloxamer 108 (Lutrol® F38 vagy Pluronic® F38) és Poloxamer 188 (Lutrol® F68 vagy Pluronic ® F68), elõnyösen Poloxamer 188 vagy Poloxamer 407. A „kezelés” kifejezés a találmány szövegösszefüggésében a betegség kifejlõdésére kifejtett bármely jótékony hatásra utal, beleértve a betegség fellépése után a patológiás fejlemény gyengítését, kisebbítését, csökkentését vagy mérséklését. Az „1–6 szénatomos alkil” kifejezés 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat jelent. Példaként említhetõk a metil¹, etil¹, n¹propil¹, izopropil¹, n¹butil¹, izobutil¹, terc-butil¹, n¹butil¹, n¹pentil¹, n¹hexil-csoport és hasonlók. Az „aril” kifejezés telítetlen aromás karbociklusos csoportot jelent, amely 6–14 szénatomot tartalmaz, és egyetlen gyûrûbõl (például fenilcsoport) vagy több kondenzált gyûrûbõl (például naftilcsoport) áll. Elõnyös arilcsoportok közé tartozik a fenil¹, naftil¹, fenantrenilcsoport és hasonlók. Az „aril-1–6 szénatomos alkil” kifejezés arilszubsztituenst tartalmazó 1–6 szénatomos alkilcsoportokra utal, beleértve a benzil¹, fenetilcsoportot és hasonlókat. A „heteroaril” kifejezés monociklusos heteroaromás, vagy biciklusos vagy triciklusos kondenzált gyûrûs heteroaromás csoportot jelent. A heteroaromás csoportok közelebbi példái közé tartozik az adott esetben szubsztituált piridil¹, pirrolil¹, furil¹, tienil¹, imidazolil¹, oxazolil¹, izoxazolil¹, tiazolil¹, izotiazolil¹, pirazolil¹, 1,2,3-triazolil¹, 1,2,4-triazolil¹, 1,2,3-oxadiazolil¹, 1,2,4-oxadiazolil¹, 1,2,5-oxadiazolil¹, 1,3,4-oxadiazolil¹, 1,3,4-triazinil¹, 1,2,3-triazinil¹, benzo- furil¹, [2,3-dihidro]benzofuril¹, izobenzofuril¹, benzotienil¹, benzotriazolil¹, izobenzotienil¹, indolil¹, izoindolil¹, 3H¹indolil¹, benzimidazolil¹, imidazo[1,2¹a]piridil¹, benzotiazolil¹, benzoxazolil¹, kinolizinil¹, kinazolinil¹, ftalazinil¹, kinoxalinil¹, cinnolinil¹, naftiridinil¹, pirido[3,4¹b]piridil¹, pirido[3,2¹b]piridil¹, pirido[4,3¹b]piridil¹, kinolil¹, izokinolil¹, tetrazolil¹, 5,6,7,8-tetrahidrokinolil¹, 5,6,7,8-tetrahidroizokinolil¹, purinil¹, pteridinil¹, karbazolil¹, xantenil- vagy benzokinolilcsoport. A „heteroaril-1–6 szénatomos alkil” kifejezés heteroarilszubsztituenst tartalmazó 1–6 szénatomos alkilcsoportot jelent, beleértve a 2¹furil-metil¹, 2¹tienil-metil¹, 2¹(1H-indol-3¹il)-etil-csoportot és hasonlókat. A „2–6 szénatomos alkenil” kifejezés 2–6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportokat jelent, amelyek legalább egy vagy két alkeniles telítetlenséget tartalmaznak. Az elõnyös alkenilcsoportok közé tartozik az etenilcsoport (CH=CH2), n¹2-propenil-csoport (allilcsoport, –CH2CH=CH2) és hasonlók. Az „aril-2–6 szénatomos alkenil” kifejezés arilszubsztituenst tartalmazó 2–6 szénatomos alkenilcsoportot jelent, beleértve a 2¹fenil-vinil-csoportot és hasonlókat. A „heteroaril-2–6 szénatomos alkenil” kifejezés heteroarilszubsztituenst tartalmazó 2–6 szénatomos alkenilcsoportot jelent, beleértve a 2¹(3¹piridinil)-vinil-csoportot és hasonlókat.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 3

2

A „2–6 szénatomos alkinil” kifejezés 2–6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoportokat jelent, amelyek legalább 1–2 alkiniles telítetlenséget tartalmaznak, az elõnyös alkinilcsoportok közé tartozik az etinilcsoport (–CºCH), propargilcsoport (–CH2CºCH) és hasonlók. Az „aril-2–6 szénatomos alkinil” kifejezés arilszubsztituenst tartalmazó 2–6 szénatomos alkinilcsoportokra utal, beleértve a fenil-etinil-csoportot és hasonlókat. A „heteroaril-2–6 szénatomos alkinil” kifejezés heteroarilszubsztituenst tartalmazó 2–6 szénatomos alkinilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹tienil-etinil-csoportot és hasonlókat. A „3–8 szénatomos cikloalkil” kifejezés 3–8 szénatomos telített karbociklusos csoportokra utal, amelyek egyetlen gyûrût (ciklohexilcsoport) vagy több kondenzált gyûrût (például norbornilcsoport) tartalmaznak. Az elõnyös cikloalkilcsoportok közé tartozik a ciklopentil¹, ciklohexil¹, norbornilcsoport és hasonlók. A „cikloalkil-1–6 szénatomos alkil” kifejezés cikloalkilszubsztituenst tartalmazó 1–6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a ciklohexil-metil¹, ciklopentil-propil-csoportot és hasonlókat. A „heterocikloalkil” kifejezés egy fentiekben definiált 3–8 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, amelyben 1–3 szénatom O, S, NR csoportjából választott heteroatomokkal van helyettesítve, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport. Az elõnyös heterocikloalkilcsoportok közé tartoznak a pirrolidin¹, piperidin¹, piperazin¹, 1¹metil-piperazin¹, morfolingyûrûbõl levezethetõ csoportok és hasonlók. A „heterocikloalkil-1–6 szénatomos alkil” kifejezés heterocikloalkilszubsztituenst tartalmazó 1–6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹(1¹pirrolidinil)-etil¹, 4¹morfolinil-metil¹, (1¹metil-4-piperidinil)-metilcsoportot és hasonlókat. A „karboxil” kifejezés –C(O)OH-csoportot jelent. A „karboxi-1–6 szénatomos alkil” kifejezés karboxilszubsztituenst tartalmazó 1–6 szénatomos alkilcsoportot jelent, beleértve a 2¹karboxi-etil-csoportot és hasonlókat. Az „acil” kifejezés –C(O)R képletû csoportot jelent, ahol R jelentése H, „1–6 szénatomos alkil”, „2–6 szénatomos alkenil”, „2–6 szénatomos alkinil”, „3–8 szénatomos cikloalkil”, „heterocikloalkil”, „aril”, „heteroaril”, „aril-1–6 szénatomos alkil” vagy „heteroaril-1–6 szénatomos alkil”, „aril-2–6 szénatomos alkenil”, „heteroaril2–6 szénatomos alkenil”, „aril-2–6 szénatomos alkinil”, „heteroaril-2–6 szénatomos alkinil”, „cikloalkil1–6 szénatomos alkil”, „heterocikloalkil-1–6 szénatomos alkil” csoport. Az „acil-1–6 szénatomos alkil” kifejezés acilszubsztituenst tartalmazó 1–6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹acetil-etil-csoportot és hasonlókat. Az „acil-aril” kifejezés acilszubsztituenst tartalmazó arilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹acetil-fenil-csoportot és hasonlókat. Az „acil-heteroaril” kifejezés acilszubsztituenst tartalmazó heteroarilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹acetil-piridil-csoportot és hasonlókat.

1

HU 004 517 T2

Az „acil-3–8 szénatomos (hetero)cikloalkil” kifejezés acilszubsztituenst tartalmazó 3–8 tagú cikloalkilvagy heterocikloalkilcsoportokat jelent. Az „acil-oxi” kifejezés –OC(O)R csoportot jelent, ahol R jelentése H, „1–6 szénatomos alkil”, „2–6 szénatomos alkenil”, „2–6 szénatomos alkinil”, „3–8 szénatomos cikloalkil”, „heterocikloalkil”, „aril”, „heteroaril”, „aril-1–6 szénatomos alkil” vagy „heteroaril-1–6 szénatomos alkil”, „aril-2–6 szénatomos alkenil”, „heteroaril2–6 szénatomos alkenil”, „aril-2–6 szénatomos alkinil”, „heteroaril-2–6 szénatomos alkinil”, „cikloalkil1–6 szénatomos alkil”, „heterocikloalkil-1–6 szénatomos alkil” csoport. Az „acil-oxi-1–6 szénatomos alkil” kifejezés acil-oxiszubsztituenst tartalmazó 1–6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹(acetil-oxi)-etil-csoportot és hasonlókat. Az „alkoxi” kifejezés –O–R képletû csoportot jelent, ahol R jelentése „1–6 szénatomos alkil”, „2–6 szénatomos alkenil”, „2–6 szénatomos alkinil”, „3–8 szénatomos cikloalkil”, „heterocikloalkil”, „aril”, „heteroaril”, „aril-1–6 szénatomos alkil” vagy „heteroaril-1–6 szénatomos alkil”, „aril-2–6 szénatomos alkenil”, „heteroaril2–6 szénatomos alkenil”, „aril-2–6 szénatomos alkinil”, „heteroaril-2–6 szénatomos alkinil”, „cikloalkil1–6 szénatomos alkil”, „heterocikloalkil-1–6 szénatomos alkil” csoport. Az „alkoxi-1–6 szénatomos alkil” kifejezés alkoxiszubsztituenst tartalmazó 1–6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹etoxi-etil-csoportot és hasonlókat. Az „alkoxi-karbonil” kifejezés –C(O)OR képletû csoportot jelent, ahol R jelentése „1–6 szénatomos alkil”, „2–6 szénatomos alkenil”, „2–6 szénatomos alkinil”, „3–8 szénatomos cikloalkil”, „heterocikloalkil”, „aril”, „heteroaril”, „aril-1–6 szénatomos alkil” vagy „heteroaril-1–6 szénatomos alkil”, „aril-2–6 szénatomos alkenil”, „heteroaril-2–6 szénatomos alkenil”, „aril-2–6 szénatomos alkinil”, „heteroaril-2–6 szénatomos alkinil”, „cikloalkil-1–6 szénatomos alkil”, „heterocikloalkil1–6 szénatomos alkil” csoport. Az „alkoxi-karbonil-1–6 szénatomos alkil” kifejezés alkoxi-karbonil-szubsztituenst tartalmazó 1–6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹(benzil-oxikarbonil)-etil-csoportot és hasonlókat. Az „amino-karbonil” kifejezés –C(O)NRR’ csoportot jelent, ahol az egyes R, R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogén, „1–6 szénatomos alkil”, „2–6 szénatomos alkenil”, „2–6 szénatomos alkinil”, „3–8 szénatomos cikloalkil”, „heterocikloalkil”, „aril”, „heteroaril”, „aril-1–6 szénatomos alkil” vagy „heteroaril-1–6 szénatomos alkil”, „aril-2–6 szénatomos alkenil”, „heteroaril2–6 szénatomos alkenil”, „aril-2–6 szénatomos alkinil”, „heteroaril-2–6 szénatomos alkinil”, „cikloalkil1–6 szénatomos alkil”, „heterocikloalkil-1–6 szénatomos alkil” csoport. Az „amino-karbonil-1–6 szénatomos alkil” kifejezés amino-karbonil-szubsztituenst tartalmazó 1–6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹(dimetilamino-karbonil)-etil-csoportot és hasonlókat.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 4

2

Az „acil-amino” kifejezés –NRC(O)R’ csoportot jelent, ahol az egyes R, R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogén, „1–6 szénatomos alkil”, „2–6 szénatomos alkenil”, „2–6 szénatomos alkinil”, „3–8 szénatomos cikloalkil”, „heterocikloalkil”, „aril”, „heteroaril”, „aril1–6 szénatomos alkil” vagy „heteroaril-1–6 szénatomos alkil”, „aril-2–6 szénatomos alkenil”, „heteroaril2–6 szénatomos alkenil”, „aril-2–6 szénatomos alkinil”, „heteroaril-2–6 szénatomos alkinil”, „cikloalkil1–6 szénatomos alkil”, „heterocikloalkil-1–6 szénatomos alkil” csoport. Az „acil-amino-1–6 szénatomos alkil” kifejezés acilamino-szubsztituenst tartalmazó 1–6 alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹(propionil-amino)-etil-csoportot és hasonlókat. Az „ureido” kifejezés –NRC(O)NR’R’’ képletû csoportot jelent, ahol az egyes R, R’, R’’ jelentése hidrogén, „1–6 szénatomos alkil”, „2–6 szénatomos alkenil”, „2–6 szénatomos alkinil”, „3–8 szénatomos cikloalkil”, „heterocikloalkil”, „aril”, „heteroaril”, „aril-1–6 szénatomos alkil” vagy „heteroaril-1–6 szénatomos alkil”, „aril2–6 szénatomos alkenil”, „heteroaril-2–6 szénatomos alkenil”, „aril-2–6 szénatomos alkinil”, „heteroaril2–6 szénatomos alkinil”, „cikloalkil-1–6 szénatomos alkil”, „heterocikloalkil-1–6 szénatomos alkil” csoport, és ahol R’ és R’’ adott esetben 3–8 tagú heterocikloalkilgyûrût alkothat azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak. Az „ureido-1–6 alkil” kifejezés ureidoszubsztituenst tartalmazó 1–6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹(N’-metil-ureido)-etil-csoportot és hasonlókat. A „karbamát” kifejezés –NRC(O)OR’ csoportot jelent, ahol az egyes R, R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogén, „1–6 szénatomos alkil”, „2–6 szénatomos alkenil”, „2–6 szénatomos alkinil”, „3–8 szénatomos cikloalkil”, „heterocikloalkil”, „aril”, „heteroaril”, „aril1–6 szénatomos alkil” vagy „heteroaril-1–6 szénatomos alkil”, „aril-2–6 szénatomos alkenil”, „heteroaril2–6 szénatomos alkenil”, „aril-2–6 szénatomos alkinil”, „heteroaril-2–6 szénatomos alkinil”, „cikloalkil1–6 szénatomos alkil”, „heterocikloalkil-1–6 szénatomos alkil” csoport. Az „amino” kifejezés –NRR’ csoportot jelent, ahol az egyes R, R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogén, „1–6 szénatomos alkil”, „2–6 szénatomos alkenil”, „2–6 szénatomos alkinil”, „3–8 szénatomos cikloalkil”, „heterocikloalkil”, „aril”, „heteroaril”, „aril-1–6 szénatomos alkil” vagy „heteroaril-1–6 szénatomos alkil”, „aril2–6 szénatomos alkenil”, „heteroaril-2–6 szénatomos alkenil”, „aril-2–6 szénatomos alkinil”, „heteroaril2–6 szénatomos alkinil”, „cikloalkil-1–6 szénatomos alkil”, „heterocikloalkil-1–6 szénatomos alkil”, „alkoxi” csoport, és ahol R és R’ adott esetben 3–8 tagú heterocikloalkilgyûrût alkothat azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak. Az „amino-1–6 szénatomos alkil” kifejezés aminoszubsztituenst tartalmazó 1–6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹(1¹pirrolidinil)-etilcsoportot és hasonlókat.

1

HU 004 517 T2

Az „ammónium” kifejezés –N+RR’R’’ pozitív töltésû csoportot jelent, ahol az egyes R, R’, R’’ jelentése egymástól függetlenül „1–6 szénatomos alkil”, „2–6 szénatomos alkenil”, „2–6 szénatomos alkinil”, „3–8 szénatomos cikloalkil”, „heterocikloalkil”, „aril”, „heteroaril”, „aril-1–6 szénatomos alkil” vagy „heteroaril-1–6 szénatomos alkil”, „aril-2–6 szénatomos alkenil”, „heteroaril2–6 szénatomos alkenil”, „aril-2–6 szénatomos alkinil”, „heteroaril-2–6 szénatomos alkinil”, „cikloalkil1–6 szénatomos alkil”, „heterocikloalkil-1–6 szénatomos alkil” csoport, és ahol R és R’ adott esetben 3–8 tagú heterocikloalkilgyûrût alkothat azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak. Az „ammónium-1–6 szénatomos alkil” kifejezés ammóniumszubsztituenst tartalmazó 1–6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹(1¹pirrolidinil)-etilcsoportot és hasonlókat. A „halogén” kifejezés fluor¹, klór¹, bróm- és jódatomot jelent. A „szulfonil-oxi” kifejezés –OSO2–R csoportot jelent, ahol R jelentése H, halogénekkel szubsztituált „1–6 szénatomos alkil”, például –OSO2CF3 csoport, „2–6 szénatomos alkenil”, „2–6 szénatomos alkinil”, „3–8 szénatomos cikloalkil”, „heterocikloalkil”, „aril”, „heteroaril”, „aril-1–6 szénatomos alkil” vagy „heteroaril-1–6 szénatomos alkil”, „aril-2–6 szénatomos alkenil”, „heteroaril-2–6 szénatomos alkenil”, „aril-2–6 szénatomos alkinil”, „heteroaril-2–6 szénatomos alkinil”, „cikloalkil-1–6 szénatomos alkil”, „heterocikloalkil1–6 szénatomos alkil” csoport közül megválasztott. A „szulfonil-oxi-1–6 szénatomos alkil” kifejezés szulfonil-oxi-szubsztituenst tartalmazó 1–6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹(metilszulfonil-oxi)-etil-csoportot és hasonlókat. A „szulfonil” kifejezés –SO2–R csoportot jelent, ahol R jelentése H, „aril”, „heteroaril”, „1–6 szénatomos alkil”, halogénekkel szubsztituált „1–6 szénatomos alkil”, például –SO2CF3 csoport, „2–6 szénatomos alkenil”, „2–6 szénatomos alkinil”, „3–8 szénatomos cikloalkil”, „heterocikloalkil”, „aril”, „heteroaril”, „aril-1–6 szénatomos alkil” vagy „heteroaril-1–6 szénatomos alkil”, „aril2–6 szénatomos alkenil”, „heteroaril-2–6 szénatomos alkenil”, „aril-2–6 szénatomos alkinil”, „heteroaril2–6 szénatomos alkinil”, „cikloalkil-1–6 szénatomos alkil”, „heterocikloalkil-1–6 szénatomos alkil” csoport közül megválasztott. A „szulfonil-1–6 szénatomos alkil” kifejezés szulfonilszubsztituenst tartalmazó 1–6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹(metil-szulfonil)-etilcsoportot és hasonlókat. A „szulfinil” kifejezés –S(O)R csoportot jelent, ahol R jelentése H, „1–6 szénatomos alkil”, halogénekkel szubsztituált „1–6 szénatomos alkil”, például –SO–CF3 csoport, „2–6 szénatomos alkenil”, „2–6 szénatomos alkinil”, „3–8 szénatomos cikloalkil”, „heterocikloalkil”, „aril”, „heteroaril”, „aril-1–6 szénatomos alkil” vagy „heteroaril-1–6 szénatomos alkil”, „aril-2–6 szénatomos alkenil”, „heteroaril-2–6 szénatomos alkenil”, „aril2–6 szénatomos alkinil”, „heteroaril-2–6 szénatomos alkinil”, „cikloalkil-1–6 szénatomos alkil”, „hetero-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 5

2

cikloalkil-1–6 szénatomos alkil” csoport közül megválasztott. A „szulfinil-1–6 szénatomos alkil” kifejezés szulfinilszubsztituenst tartalmazó 1–6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, például 2¹(metil-szulfinil)-etil-csoportot és hasonlókat. A „szulfanil” kifejezés –S–R csoportot jelent, ahol R jelentése H, „1–6 szénatomos alkil”, halogénekkel szubsztituált „1–6 szénatomos alkil”, például –SO–CF3 csoport, „2–6 szénatomos alkenil”, „2–6 szénatomos alkinil”, „3–8 szénatomos cikloalkil”, „heterocikloalkil”, „aril”, „heteroaril”, „aril-1–6 szénatomos alkil” vagy „heteroaril-1–6 szénatomos alkil”, „aril-2–6 szénatomos alkenil”, „heteroaril-2–6 szénatomos alkenil”, „aril2–6 szénatomos alkinil”, „heteroaril-2–6 szénatomos alkinil”, „cikloalkil-1–6 szénatomos alkil”, „heterocikloalkil-1–6 szénatomos alkil” csoport közül megválasztott. Az elõnyös szulfanilcsoportok közé tartozik a metilszulfanil¹, etil-szulfanil-csoport és hasonlók. A „szulfanil-1–6 szénatomos alkil” kifejezés szulfanilszubsztituenst tartalmazó 1–6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, például 2¹(etil-szulfanil)-etil-csoportot és hasonlókat. A „szulfonil-amino” kifejezés –NRSO2–R’ csoportot jelent, ahol az egyes R, R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogén, „1–6 szénatomos alkil”, „2–6 szénatomos alkenil”, „2–6 szénatomos alkinil”, „3–8 szénatomos cikloalkil”, „heterocikloalkil”, „aril”, „heteroaril”, „aril-1–6 szénatomos alkil” vagy „heteroaril-1–6 szénatomos alkil”, „aril-2–6 szénatomos alkenil”, „heteroaril2–6 szénatomos alkenil”, „aril-2–6 szénatomos alkinil”, „heteroaril-2–6 szénatomos alkinil”, „cikloalkil1–6 szénatomos alkil”, „heterocikloalkil-1–6 szénatomos alkil” csoport. A „szulfonil-amino-1–6 szénatomos alkil” kifejezés szulfonil-amino-szubsztituenst tartalmazó 1–6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹(etil-szulfonilamino)-etil-csoportot és hasonlókat. Az „amino-szulfonil” kifejezés –SO2–NRR’ csoportot jelent, ahol az egyes R, R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogén, „1–6 szénatomos alkil”, „2–6 szénatomos alkenil”, „2–6 szénatomos alkinil”, „3–8 szénatomos cikloalkil”, „heterocikloalkil”, „aril”, „heteroaril”, „aril-1–6 szénatomos alkil” vagy „heteroaril-1–6 szénatomos alkil”, „aril-2–6 szénatomos alkenil”, „heteroaril2–6 szénatomos alkenil”, „aril-2–6 szénatomos alkinil”, „heteroaril-2–6 szénatomos alkinil”, „cikloalkil1–6 szénatomos alkil”, „heterocikloalkil-1–6 szénatomos alkil” csoport. Az „amino-szulfonil-1–6 szénatomos alkil” kifejezés amino-szulfonil-szubsztituenst tartalmazó 1–6 szénatomos alkilcsoportokat jelent, beleértve a 2¹(ciklohexilamino-szulfonil)-etil-csoportot és hasonlókat. „Szubsztituált vagy szubsztituálatlan”: Az egyes szubsztituensek definíciójában ellenkezõ értelmû kitanítás híján a fenti említett csoportok, például az „alkil”, „alkenil”, „alkinil”, „aril” és „heteroaril” stb. csoportok adott esetben 1–5 szubsztituenssel lehetnek szubsztituálva, amelyeket a következõ adott esetben szubsztituált csoportok közül választunk: „1–6 szénatomos al-

1

HU 004 517 T2

kil”, „2–6 szénatomos alkenil”, „2–6 szénatomos alkinil”, „cikloalkil”, „heterocikloalkil”, „aril”, „heteroaril”, „aril-1–6 szénatomos alkil”, „heteroaril-1–6 szénatomos alkil”, „cikloalkil-1–6 szénatomos alkil”, „heterocikloalkil-1–6 szénatomos alkil”, „amino”, „ammónium”, „acil”, „acil-oxi”, „acil-amino”, „amino-karbonil”, „alkoxi-karbonil”, „ureido”, „karbamát”, „aril”, „heteroaril”, „szulfinil”, „szulfonil”, „alkoxi”, „szulfanil”, „halogén”, „karboxil”, trihalometil¹, ciano¹, hidroxil¹, merkapto¹, nitrocsoport és hasonlók. Alternatív módon az említett szubsztitúció olyan helyzeteket is jelenthet, ahol a szomszédos szubsztituensek gyûrûzáráson mentek át, nevezetesen amikor vicinális funkcionális szubsztituensek vesznek ebben részt, és így például laktámokat, laktonokat, gyûrûs anhidrideket képeznek, de acetálok, tioacetálok, aminálok is kialakíthatók gyûrûzárással, például védõcsoport elõállítása céljából. A „gyógyszerészetileg elfogadható sók vagy komplexek” kifejezés az alábbiakban azonosított (I) képletû vegyületek sóira és komplexeire vonatkozik, amelyek a kívánt biológiai aktivitást megtartják. Az ilyen sók közé tartoznak, a korlátozás szándéka nélkül, a szervetlen savakkal (például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval és hasonlókkal) alkotott savaddíciós sók, és a szerves savakkal, például ecetsavval, oxálsavval, borkõsavval, borostyánkõsavval, almasavval, fumársavval, maleinsavval, aszkorbinsavval, benzoesavval, csersavval, pamoasavval, alginsavval, poliglutaminsavval, naftalinszulfonsavval, naftalindiszulfonsavval, metánszulfonsavval és poligalakturonsavval alkotott sók. A fenti vegyületek szakember számára ismert, gyógyszerészetileg elfogadható kvaterner sók formájában is adagolhatók, amelyek magukban foglalják közelebbrõl az –NR,R’R’’+ Z– képletû kvaterner ammóniumsót, ahol R, R’, R’’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil- vagy benzil¹, 1–6 szénatomos alkil¹, 2–6 szénatomos alkenil¹, 2–6 szénatomos alkinil¹, aril-1–6 szénatomos alkil¹, heteroaril-1–6 szénatomos alkil¹, cikloalkil¹, heterocikloalkilcsoport és Z jelentése ellenion, például klorid, bromid, jodid, –O¹alkil, toluolszulfonát, metil-szulfonát, szulfonát, foszfát vagy karboxilát (például benzoát, szukcinát, acetát, glikolát, maleát, maleát, fumarát, citrát, tartarát, aszkorbát, cinnamoát, mandeloát és difenil-acetát). Az „enantiomerfelesleg” (enantiomeric excess, ee) kifejezés aszimmetrikus szintézissel elõállított termékekre utal, azaz olyan szintézissel, amelyben nem racém kiindulási anyagok és/vagy reagensek vesznek részt, vagy olyan szintézissel, amely legalább egy enantioszelektív lépést tartalmaz, ezáltal az egyik enantiomer feleslege keletkezik legalább mintegy 52% ee nagyságrendben. Az „interferon” vagy „IFN” kifejezés a leírásban alkalmazva minden olyan molekulát magában foglal, amelyet a szakirodalomban leírtak, például „A találmány háttere” részben fent említett IFN típusok bármelyikét. Közelebbrõl a fenti definíció magában foglalja az IFN¹a, IFN¹b és IFN¹g interferonokat. Az IFN¹b egy elõnyös IFN a találmány értelmében. A találmány szempontjából megfelelõ IFN¹b kereskedelmileg hozzáfér-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

2

hetõ Rebif® (Serono), Avonex® (Biogen) vagy Betaferon® (Schering) márkanéven. Az „interferon-béta (IFN-béta vagy IFN¹b)” kifejezés a leírásban rendeltetésszerûen magában foglalja a fibroblaszt interferont, különösen a humán eredetût, amely biológiai folyadékokból izolálással vagy prokarióta vagy eukarióta gazdasejtekbõl DNS rekombináns eljárásokkal állítható elõ, valamint ennek sóit, funkcionális származékait, variánsait, analógjait és aktív fragmenseit. Elõnyösen az IFN-béta rekombináns interferon-béta-1a¹t jelent. A találmány értelmében megfelelõ IFN¹b kereskedelmileg hozzáférhetõ például Rebif® (Serono), Avonex® (Biogen) vagy Betaferon® (Schering) márkanéven. A humán eredetû interferonok alkalmazása is elõnyös a találmány értelmében. Az interferon kifejezés a leírásban magában foglalja annak sóit, funkcionális származékait, variánsait, analógjait és aktív fragmenseit is. A Rebif® (rekombináns interferon¹b) az interferonterápia legújabb fejlesztése sclerosis multiplex (MS) kezelésére, és jelentõs elõrehaladást képvisel a kezelésben. A Rebif® egy IFN-b¹1a interferon, amelyet emlõssejtvonalakból állítanak elõ. Megállapították, hogy az interferon-béta¹1a szubkután módon háromszor hetente adagolva eredményes az átmenetileg súlyosbodóenyhülõ sclerosis multiplex (RRMS) kezelésében. Az interferon-béta¹1a pozitív hatást fejthet ki az MS¹re hosszabb távon, a visszaesések számának és súlyosságának csökkentése, és a betegség terheinek és aktivitásának csökkentése révén MRI mérések szerint. Az IFN¹b dózisa a súlyosbodó-enyhülõ MS kezelésében a találmány értelmében az alkalmazott IFN¹b típusától függ. A találmánnyal összhangban, ha IFN-ként E. coliban elõállított rekombináns IFN-b-1b¹t alkalmazunk, amely kereskedelmileg Betaseron® márkanéven hozzáférhetõ, ezt elõnyösen szubkután módon adagoljuk minden második napon, mintegy 250–300 mg vagy 8 MIU–9,6 MIU per személy dózisban. A találmánnyal összhangban, ha IFN-ként aranyhörcsög ovárium sejtekbõl (CHO sejtek) elõállított rekombináns IFN-b-1a¹t alkalmazunk, amely kereskedelmileg Avonex® márkanéven hozzáférhetõ, ezt elõnyösen intramuszkulárisan adagoljuk hetente egyszer, mintegy 30 mg–33 mg vagy 6 MIU–6,6 MIU per személy dózisban. A találmánnyal összhangban, ha IFN-ként aranyhörcsög ovárium sejtekbõl (CHO sejtek) elõállított rekombináns IFN-b-1a¹t alkalmazunk, amely kereskedelmileg Rebif® márkanéven hozzáférhetõ, ezt elõnyösen szubkután módon adagoljuk hetente háromszor (TIW), 22–44 mg vagy 6 MIU–12 MIU per személy dózisban. A benzotiazolok A találmány értelmében alkalmazott benzotiazolok (I) képletû vegyületek,

/* 60 6

(I)

1

HU 004 517 T2

beleértve ezek tautomerjeit, geometriai izomerjeit, optikailag aktív formáit, úgymint enantiomerjeit, diasztereomerjeit és racemát formáit, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóit, ahol G jelentése pirimidinilcsoport; L jelentése adott esetben szubsztituált 1–6 szénatomos alkoxicsoport, vagy aminocsoport, vagy adott esetben szubsztituált 3–8 tagú heterocikloalkilcsoport, amely N, O, S közül választott legalább egy heteroatomot tartalmaz;

2

R1 jelentése hidrogénatomot, szulfonil¹, amino¹, adott esetben szubsztituált 1–6 szénatomos alkil¹, adott esetben szubsztituált 2–6 szénatomos alkenil¹, adott esetben szubsztituált 2–6 szénatomos alkinil5 vagy adott esetben szubsztituált alkoxicsoportot, arilcsoportot, halogénatomot, ciano- vagy hidroxilcsoportot tartalmazó vagy ezekbõl álló csoportból választott. Egyik kiviteli alak szerint a benzotiazol tautomerek 10 (Ia), (Ia’) vagy (Ia’’) képletû vegyületek:

(Ia)

(Ia’)

(Ia’’) ahol R1 jelentése hidrogénatomot, szulfonil¹, amino¹, adott esetben szubsztituált 1–6 szénatomos alkil¹, adott esetben szubsztituált 2–6 szénatomos alkenil¹, adott esetben szubsztituált 2–6 szénatomos alkinilvagy adott esetben szubsztituált alkoxicsoportot, adott esetben szubsztituált arilcsoportot, halogénatomot, ciano- vagy hidroxilcsoportot tartalmazó vagy ezekbõl álló csoportból választott; L jelentése –NR3R4 képletû aminocsoport, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül H, adott esetben szubsztituált 1–6 szénatomos alkil¹, adott esetben szubsztituált 2–6 szénatomos alkenil¹, adott esetben szubsztituált 2–6 szénatomos alkinil¹, adott esetben szubsztituált alkoxi¹, adott esetben szubsztituált aril¹, adott esetben szubsztituált heteroaril¹, adott esetben szubsztituált, telített vagy telítetlen 3–8 tagú cikloalkil¹, adott esetben szubsztituált, 3–8 tagú heterocikloalkilcsoport (ahol a fenti cikloalkil¹, heterocikloalkil¹, adott esetben szubsztituált aril- vagy adott esetben szubsztituált heteroarilcsoportok 1–2 további, adott esetben szubsztituált cikloalkil¹, adott esetben szubsztituált

(a)

30

35

40

45

(b)

(e) (f) képletû csoportok közül választott, ahol n értéke 1–10, elõnyösen 1, 2, 3, 4, 5 és 6 közül választott;

heterocikloalkil¹, adott esetben szubsztituált aril- vagy adott esetben szubsztituált heteroarilcsoporttal lehetnek kondenzálva), adott esetben szubsztituált aril1–6 szénatomos alkil¹, adott esetben szubsztituált heteroaril-1–6 szénatomos alkil¹, adott esetben szubsztituált aril-1–6 szénatomos alkenil¹, adott esetben szubsztituált heteroaril-1–6 szénatomos alkenil¹, adott esetben szubsztituált aril-1–6 szénatomos alkinil¹, adott esetben szubsztituált heteroaril-1–6 szénatomos alkinil¹, adott esetben szubsztituált cikloalkil-1–6 szénatomos alkil¹, adott esetben szubsztituált heterocikloalkil-1–6 szénatomos alkil¹, adott esetben szubsztituált cikloalkil-1–6 szénatomos alkenil¹, adott esetben szubsztituált heterocikloalkil-1–6 szénatomos alkenil¹, adott esetben szubsztituált cikloalkil-1–6 szénatomos alkinil¹, adott esetben szubsztituált heterocikloalkil1–6 szénatomos alkinil-csoport; vagy R3 és R4 gyûrût alkothat azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak. Egyik kiviteli alak szerint az (I) képletû benzotiazolok L csoportja

(c)

(d)

R5 és R5’ jelentése egymástól függetlenül H, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1–10 szénatomos alkil¹, 60 szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril- vagy hetero7

1

HU 004 517 T2

aril¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan heterocikloalkil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-1–6 szénatomos alkil- és szubsztituált vagy szubsztituálatlan heteroaril-1–6 szénatomos alkil-csoport közül választott. Az (I) képletû benzotiazol-acetonitrilek közé tartoznak közelebbrõl a következõk: 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin-4-il-metil)-benziloxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[2¹(piridin-3¹il)-etoxi]-pirimidin4¹il}-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-[2¹(kinolin-6-il-oxi)-pirimidin-4¹il]acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[5¹(morfolin-4¹il)-piridin-3¹il]metoxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[4¹(3,4-dihidroizokinolin-2(1H)il-metil)-benzil]-oxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-[2¹(hexil-oxi)-pirimidin-4¹il]acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[3¹(morfolin-4-il-metil)-benzil]oxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[3¹(1H-imidazol-1-il-metil)benzil]-oxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[3¹(piperidin-1-il-metil)-benzil]oxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-[2¹({4¹[(2,6-dimetil-morfolin-4¹il)metil]-benzil}-oxi)-pirimidin-4¹il]-acetonitril; (2Z)-1,3-benzotiazol-2-(3H)-ilidén{2¹[(4¹{[bisz(2¹metoxi-etil)-amino]-metil}-benzil)-oxi]pirimidin-4¹il}-acetonitril; (2Z)-1,3-benzotiazol-2-(3H)-ilidén-{2¹[(4¹{[4¹(terc-butoxi)piperidin-1¹il]-metil}-benzil)-oxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-[2¹({4¹[(benzil-amino)-metil]benzil}-oxi)-pirimidin-4¹il]-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[2¹(morfolin-4¹il)-piridin-4¹il]metoxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[2¹(piperidin-1¹il)-piridin-4¹il]metoxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[2¹(morfolin-4¹il)-etoxi]-pirimidin4¹il}-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2(3H)-ilidén-{2¹[(1,4-dimetil-piperazin2¹il)-metoxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[2¹(dimetil-amino)-etoxi]pirimidin-4¹il}-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2(3H)-ilidén-[2¹({4¹[(4¹metil-piperazin1¹il)-karbonil]-benzil}-oxi)-pirimidin-4¹il]-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[3¹(dimetil-amino)-propoxi]pirimidin-4¹il}-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{2¹[2¹(dimetil-amino)-etoxi]etoxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[2¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-etoxi]pirimidin-4¹il}-acetonitril. Egy másik kiviteli alak szerint az (I) képletû benzotiazolok közé tartoznak az (Ib) képletû benzotiazolok,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

(Ib)

60 8

2

ahol az (Ib) képletben R jelentése a következõket tartalmazó vagy ezekbõl álló csoportból választott: hidrogén, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1–6 szénatomos alkil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril1–6 szénatomos alkil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan heteroaril¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan heteroaril-1–6 szénatomos alkil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2–6 szénatomos alkenil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-2–6 szénatomos alkenil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan heteroaril2–6 szénatomos alkenil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2–6 szénatomos alkinil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-2–6 szénatomos alkinil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan heteroaril-2–6 szénatomos alkinil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 3–8 szénatomos cikloalkil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan heterocikloalkil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan cikloalkil-1–6 szénatomos alkil- vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan heterocikloalkil-1–6 szénatomos alkil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan karboxi1–6 szénatomos alkil¹, acil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan acil-1–6 szénatomos alkil¹, acil-oxi¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan acil-oxi-1–6 szénatomos alkil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkoxi1–6 szénatomos alkil¹, alkoxi-karbonil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkoxi-karbonil-1–6 szénatomos alkil¹, amino-karbonil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan amino-karbonil-1–6 szénatomos alkil¹, acil-amino¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan acil-amino1–6 szénatomos alkil¹, ureido¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan ureido-1–6 szénatomos alkil¹, amino¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan amino-1–6 szénatomos alkil¹, szulfonil-oxi¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan szulfonil-oxi-1–6 szénatomos alkil¹, szulfonil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan szulfonil-1–6 szénatomos alkil¹, szulfinil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan szulfinil-1–6 szénatomos alkil¹, szulfanil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan szulfanil-1–6 szénatomos alkil¹, szulfonil-amino¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan szulfonil-amino-1–6 szénatomos alkil-csoport; R1 jelentése a következõket tartalmazó vagy ezekbõl álló csoportból választott: H, halogén, ciano¹, nitro¹, amino¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 1–6 szénatomos alkil¹, különösen 1–3 szénatomos alkil¹, mint metil- vagy etil- vagy –CF3-csoport, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2–6 szénatomos alkenil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2–6 szénatomos alkinil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-1–6 szénatomos alkil¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan arilvagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan heteroaril¹, szubsztituált vagy szubsztituálatlan heteroaril1–6 szénatomos alkil-csoport, –C(O)O–R2, –C(O)–R2, –C(O)–NR2R2’, –(SO2)R2; ahol R2 és R2’ jelentése a következõket tartalmazó vagy ezekbõl álló csoportból választott: hidrogén, szubsztituálatlan vagy szubsztituált 1–6 szénatomos alkil¹, szubsztituálatlan vagy szubsztituált 2–6 szénatomos alkenil¹, szubsztituálatlan vagy szubsztituált 2–6 szénatomos alkinil¹, szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril¹, szubsztituálatlan vagy szubsztituált hetero-

1

HU 004 517 T2

aril¹, szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril-1–6 szénatomos alkil¹, szubsztituálatlan vagy szubsztituált heteroaril-1–6 szénatomos alkil-csoport. Elõnyösen R1 jelentése H; és n jelentése egész szám, amely 0, 1, 2 és 3 közül választott, még elõnyösebben 1 vagy 2. A találmány értelmében alkalmazott (Ib) képletû benzotiazolok magukban foglalják a következõ (Ib’) képletû megfelelõ tautomereket is:

5

10

(Ib’) 15 Az (I) képletû vegyületek közelebbi példái közé tartoznak a következõk: 1,3-benzotiazol-2-il-[2¹({4¹[(4¹metil-piperazin-1¹il)metil]-benzil}-oxi)-pirimidin-4¹il]-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(4¹benzil-piperazin-1-il-metil)benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitril; (3H-benzotiazol-2-ilidén)-{2¹[4¹(4¹etil-piperazin-1-ilmetil)-benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitril; (3H-benzotiazol-2-ilidén)-(2¹{4¹[4¹(2¹metoxi-etil)piperazin-1-il-metil]-benzil-oxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-[2¹({4¹[(4¹benzil-piperazin-1¹il)metil]-benzil}-oxi)-pirimidin-4¹il]-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-[2¹({4¹[(4¹formil-piperazin-1¹il)metil]-benzil}-oxi)-pirimidin-4¹il]-acetonitril;

20

25

2

(2¹{4¹[4¹(2¹amino-acetil)-piperazin-1-il-metil]-benziloxi}-pirimidin-4¹il)-(3H-benzotiazol-2-ilidén)-acetonitril; [2¹({4¹[(4¹acetil-piperazin-1¹il)-metil]-benzil}-oxi)pirimidin-4¹il]¹(1,3-benzotiazol-2¹il)-acetonitril; 4¹(4¹{4¹[(3H-benzotiazol-2-ilidén)-ciano-metil]pirimidin-2-il-oxi-metil}-benzil)-piperazin-1-karbonsavdimetil-amid; 4¹(4¹{4¹[(3H-benzotiazol-2-ilidén)-ciano-metil]pirimidin-2-il-oxi-metil}-benzil)-piperazin-1-karbonsavmetil-észter; (3H-benzotiazol-2-ilidén)-{2¹[4¹(4¹[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetil-piperazin-1-il-metil)-benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}acetonitril; (3H-benzotiazol-2-ilidén)-(2¹{4¹[4¹(2¹hidroxi-etil)piperazin-1-il-metil]-benzil-oxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; [4¹(4¹{4¹[(3H-benzotiazol-2-ilidén)-ciano-metil]pirimidin-2-il-oxi-metil}-benzil)-piperazin-1¹il]-ecetsavmetil-észter; 2¹[4¹(4¹{4¹[(3H-benzotiazol-2-ilidén)-ciano-metil]pirimidin-2-il-oxi-metil}-benzil)-piperazin-1¹il]-acetamid; 1,3-benzotiazol-2-il-[2¹({3¹[(4¹metil-piperazin-1¹il)metil]-benzil}-oxi)-pirimidin-4¹il]-acetonitril. Az (I) képletû benzotiazolokat a WO 01/47920 számú iratban ismertetett eljárások szerint, elõnyösen a WO 03/091249 számú iratban ismertetett eljárások szerint állítjuk elõ. Az (I) képletû benzotiazolokat az alábbi I–VIII. reakcióvázlatokban ismertetett eljárások szerint állíthatjuk elõ.

I. reakcióvázlat

(VI) (III)

(IV)

Az I. reakcióvázlaton bemutatottak szerint a (III) képletû kiindulási vegyületeket megfelelõen szubsztituált (aktivált) pirimidinekkel, mint halogén-pirimidinekkel, például (VI) képletû 2,4-diklór-pirimidinnel reagáltatva (IV) képletû pirimidino-benzotiazol-vegyületeket kapunk. Az ilyen reakciókat elõnyösen megfelelõ bázisok, például nátrium-hidrid, kálium-hidrid és hasonlók jelenlétében, vízmentes inert atmoszférában, elõnyösen poláros oldószerben, például DMF-ben, DMA-ban, MeCN-ben vagy THF-ben hajtjuk végre, mintegy –78 °C–100 °C hõmérséklet-tartományban (Chabaka és munkatársai, Pol. J. Chem. 1994, 1317–1326).

A (III) képletû benzotiazolok vagy kereskedelmileg 50 hozzáférhetõk, például a Maybridge Chemical Co. Ltdtõl, vagy kereskedelmileg hozzáférhetõ vegyületekbõl szokásos eljárásokkal elõállíthatók. A halogénezett pirimidinek, például a (VI) képletû 2,4-diklór-pirimidin, szintén kereskedelmileg hozzá55 férhetõk, például az Aldrich, Fluka, Sigma cégtõl vagy hasonlóktól, vagy szokásos eljárásokkal elõállíthatók. A (II) képletû benzotiazol végtermékek, azaz olyan (Ia) képletû benzotiazolok elõállítására, ame60 lyekben L jelentése (g) képletû csoport, ahol n és R5 9

1

HU 004 517 T2

jelentése a fentiekben megadott, a (IV) képletû köztitermékeket elõnyösen (V) képletû megfelelõ alkoho-

2

lokkal reagáltatjuk a II. reakcióvázlatban bemutatott módon.

(g) II. reakcióvázlat

(IV)

(V)

(II)

A reakciót elõnyösen oldószerek, például DMF, DMA, NMP, DMSO vagy ACN, legelõnyösebben DMA vagy MeCN jelenlétében, megfelelõ bázis, például tBuOK, CS2CO3 CuI-dal együtt vagy anélkül, NaH vagy hasonló jelenlétében, legelõnyösebben NaH jelenlétében, mintegy 25–120 °C hõmérséklet-tartományban játszatjuk le. Egy elõnyös eljárásban a kiindulási vegyületeket 25–legfeljebb 100 °C¹on melegítjük MeCN-nel készült oldatban, NaH jelenlétében.

Az (V) képletû köztitermékeket kereskedelmi forrásokból szerezhetjük be, vagy szintetizálhatjuk a III–VII. reakcióvázlatokban szemléltetett módon. Az említett III. és IV. reakcióvázlatban a kiindulási 25 anyag a metil-p-toluát (III. reakcióvázlat) vagy annak meta-analógja (IV. reakció vázlat) a megfelelõ benzilalkohol köztitermékek elõállítására egy négylépéses eljárásban, amelynek során kialakítjuk az észtert, a metilcsoportot brómozzuk, a megfelelõ aminnal alkilezzük, 30 és az észtert redukálva kapjuk a kívánt szubsztituált benzil-alkoholokat.

III. reakcióvázlat

(VII)

(VIII)

(X) (IX)

(XI)

(Va)

ahol R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül R5 és R5’ közül választott, vagy R6 és R7 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, szubsztituált

vagy szubsztituálatlan heteroarilcsoportot vagy szubsztituált vagy szubsztituálatlan heterociklust alkot60 hatnak. 10

1

HU 004 517 T2

2

IV. reakcióvázlat

(VIII) (VII)

(X) (XI) (IX)

(Va)

átalakítását 2¹brómatommá, egy oxidációt, egy alkilezést a megfelelõ aminnal, a metil-észter kialakítását, és az észter redukcióját a kívánt szubsztituált 4¹hidroxi-metil-piridinekké.

Az említett V. reakcióvázlatban alább a kiindulási anyag a 2¹amino-4-metil-piridin a megfelelõ 4¹hidroximetil-piridin köztitermékek elõállítására egy ötlépéses eljárásban, amely magában foglalja a 2¹amino-csoport

V. reakcióvázlat

(VII)

(XII)

(XI)

Az említett VI. reakcióvázlatban alább a kiindulási vegyület az 5¹bróm-nikotinsav-metil-észter a megfelelõ 2¹hidroxi-metil-piridin köztitermékek elõállítására egy kétlépéses eljárással, amely magában foglal egy meg-

(VIII)

(IX)

felelõ alkilezést a megfelelõ aminnal, a metil-észter kialakítását, és az észter redukcióját a kívánt szubsztituált 2¹hidroxi-metil-piridinekké. 60

11

1

HU 004 517 T2

2

VI. reakcióvázlat

(XII)

(XI) Az alábbi VII. reakcióvázlatban a kiindulási anyag az 1¹(2¹hidroxi-etil)-piperazin a megfelelõ alkohol köztitermék elõállítására reduktív alkilezéssel. VII. reakcióvázlat

Az alábbi VIII. reakcióvázlatban a kiindulási anyag a 4¹(hidroxi-metil)-benzoesav-metil-észter a megfelelõ

benzil-alkohol köztitermékek elõállítására az amin kapcsolásával trimetil-alumínium jelenlétében.

VIII. reakcióvázlat

sztereomerjeit és racemát formáit, valamint gyógySegédanyagok A találmány egyik kiviteli alakja szerint a poloxame- 35 szerészetileg elfogadható sóit, ahol G, L és R1 jelenrek (Pluronics) felületaktív anyagok, amelyeket elõnyötése a fentiekben megadott; és egy makrogol-glicerisen alkalmazunk a találmány szerinti makrogol-glicerid det. készítményekben. Egy további kiviteli alakban a találmány gyógyszerA poloxamerekre példa a Pluronic® F77 (Poloxakészítményre vonatkozik, amelyben a makrogol-glicemer 217), a Pluronic® F87 (Poloxamer 237), a Pluro- 40 rid egy sztearoil-glicerid. Egy további kiviteli alakban a találmány gyógyszernic® F88 (Poloxamer 238) és a Pluronic® F68 (Poloxakészítményre vonatkozik, amelyben a makrogol-glicemer 188), különösen elõnyös a Pluronic® F68. A találmány egyik kiviteli alakja szerint a polietilénrid a Gelucire® 50/13. glikol segédanyag, amelyet elõnyösen alkalmazunk a Egy további kiviteli alakban a találmány gyógyszertalálmány szerinti makrogol-glicerid készítményekben, 45 készítményre vonatkozik, ahol a készítmény Gelucire® elõnyösek a poli(etilén-oxid)-polimerek, mint például a 50/13¹at tartalmaz 40–95 tömeg% mennyiségben a PEG-2000, PEG-4000, PEG-6000, PEG¹10 000, teljes készítményre vonatkoztatva, elõnyösen PEG¹20 000, elõnyösen PEG-6000. 40–80 tömeg% mennyiségben a teljes készítményre vonatkoztatva, beleértve a 40, 50, 60, 70 és 80 töTalálmány szerinti makrogol-glicerid készítmények 50 meg%¹ot. Egyik kiviteli alak szerint a találmány gyógyszerkéEgy további kiviteli alakban a találmány gyógyszerszítményre vonatkozik, amely tartalmaz (I) képletû készítményre vonatkozik, amely készítmény Gelucire® benzotiazolt, 50/13¹at tartalmaz 40–60 tömeg% mennyiségben a teljes készítményre vonatkoztatva. 55 Egy további kiviteli alakban a találmány gyógyszer(I) készítményre vonatkozik, amely benzotiazolt tartalmaz 5 tömeg%–40 tömeg% mennyiségben a teljes készítményre vonatkoztatva, elõnyösen 20 tömeg%–40 tövalamint ennek tautomerjeit, geometriai izomerjeit, meg% mennyiségben a teljes készítményre vonatkozoptikailag aktív formáit, úgymint enantiomerjeit, dia- 60 tatva, beleértve a 20, 30 és 40 tömeg%¹ot. 12

1

HU 004 517 T2

Egy további kiviteli alakban a találmány gyógyszerkészítményre vonatkozik, amelyben a benzotiazol az 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin-4-il-metil)-benziloxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitril. Egy további kiviteli alakban a találmány gyógyszerkészítményre vonatkozik, amelyben a benzotiazol az 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin-4-il-metil)-benziloxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitril-mezilát¹só. Egy további kiviteli alakban a találmány gyógyszerkészítményre vonatkozik, amelyben a benzotiazol nemkristályos formában van, azaz a benzotiazol kristályossági foka kisebb, mint 50%, elõnyösen kisebb, mint kb. 40–10%, még elõnyösebben kisebb, mint vagy mintegy 5%. Egy további kiviteli alakban a találmány gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely készítmény egy poloxamert is tartalmaz. Egy további kiviteli alakban a találmány gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely készítmény egy poloxamert is tartalmaz, ahol a poloxamer a Poloxamer 188. Egy további kiviteli alakban a találmány gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely készítmény egy polietilénglikolt (PEG) is tartalmaz. Egy további kiviteli alakban a találmány gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely készítmény polietilénglikolt (PEG) is tartalmaz, és ahol a polietilénglikol a PEG-6000. Egy további kiviteli alakban a találmány gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely legalább 20 tömeg% mennyiségben 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin-4-ilmetil)-benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitril-mezilát-sót és 40–80 tömeg% mennyiségben Gelucire® 50/13¹at tartalmaz a teljes készítményre vonatkoztatva. Egy további kiviteli alakban a találmány az alábbiak csoportjából választott gyógyszerkészítményre vonatkozik: 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin-4il-metil)-benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}acetonitril-mezilát-só 20 tömeg% Gelucire® 50/13 80 tömeg%; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin4-il-metil)-benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}acetonitril-mezilát-só 30 tömeg% Gelucire® 50/13 70 tömeg%; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin4-il-metil)-benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}acetonitril-mezilát-só 40 tömeg% Gelucire® 50/13 60 tömeg%; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin4-il-metil)-benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}acetonitril-mezilát-só 20 tömeg% Gelucire® 50/13 40 tömeg% Lutrol®F68 40 tömeg%; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin4-il-metil)-benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}acetonitril-mezilát-só 20 tömeg% Gelucire® 50/13 40 tömeg% Lutrol®E6000 40 tömeg%; és

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 13

2

1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin4-il-metil)-benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}acetonitril-mezilát-só 5 tömeg% Gelucire® 50/13 95 tömeg%. A találmány szerinti készítmények a találmány szerinti benzotiazoloknak mind az oldódási sebességét, mind a biológiai hasznosíthatóságát növelik. Egy további kiviteli alakban a találmány eljárásra vonatkozik egy találmány szerinti készítmény elõállítására, amely eljárás a következõ lépéseket foglalja magában: – veszünk egy (I) képletû benzotiazolt; – az (I) képletû benzotiazol számított mennyiségét egy makrogol-glicerid olvadék preparátumhoz adjuk. Tipikusan a makrogol-glicerid preparátumot megfelelõ hõmérsékleten, keverés közben melegítjük abból a célból, hogy a makrogol-gliceridbõl olvadék preparátumot nyerjünk a találmány szerinti eljárásban való alkalmazásra. Például a Gelucire® 50/13 makrogol-glicerid preparátumok legfeljebb 60–80 °C¹ra, például mintegy 60–70 °C¹ra való melegítéssel, mintegy 30 perc–1 óra, különösen mintegy 30–40 perc alatt, keverés közben megolvaszthatók. Egy további kiviteli alakban a találmány eljárásra vonatkozik egy készítmény elõállítására, ahol a benzotiazolt por formában, keverés közben visszük be a makrogol-glicerid olvadék preparátumba, ahol az eljárás továbbá a következõ lépéseket is tartalmazza: – a homogén olvadék diszperzió lehûtését, – a kapott szilárd anyag részecskékre történõ aprítását. A hûtési lépést tipikusan úgy hajtjuk végre, hogy a preparátum gyors lehûlését biztosítsuk, például jégfürdõn való hûtéssel, vagy az olvadék preparátum cseppfolyós nitrogénbe való öntésével. A jégfürdõn való hûtést tipikusan 1 óra–3 óra alatt hajthatjuk végre. Az aprítási lépés durva vagy finom részecskéket (por) eredményez az alkalmazott aprítóberendezés típusától függõen. A találmány értelmében alkalmazható aprítóberendezés tipikusan egy kalapácsos és/vagy lapátos zúzómalom, például FitzMill®. Egy további kiviteli alakban a találmány eljárásra vonatkozik egy készítmény elõállítására, ahol a benzotiazolt por formában visszük be a makrogol-glicerid olvadék preparátumba keverés közben, ahol az eljárás magában foglalja továbbá a homogén olvadék diszperzió lehûtését porlasztásos hûtéssel vagy porlasztásos fagyasztással. A benzotiazolt tartalmazó Gelucire készítményt a reaktorba való bevitel elõtt tipikusan keverjük vagy homogenizáljuk. A segédanyagot/szuszpenziót tipikusan 50 °C és 80 °C közötti hõmérsékleten tartjuk a reaktorban keverés közben. A benzotiazolt tartalmazó Gelucire¹t a reaktorból a hûtõkamrába visszük át az edény nyomás alá helyezésével (például 100 mbar vagy ennél nagyobb nyomáson), adagolócsöveken keresztül, amelyeket megfelelõ hõmérsékleten tartunk, hogy elkerüljük a szuszpenzió lehûlését a csövekben.

1

HU 004 517 T2

A benzotiazoltartalmú Gelucire¹t a hûtõkamrába egy fúvókán keresztül vezetjük be nitrogénáramban (porlasztó nitrogén) elég magas hõmérsékleten, például 50–80 °C¹on. A hûtõkamrába hideg nitrogéngázt (nitrogént a fagyasztáshoz) áramoltatunk jellegzetesen –50 °C és +20 °C közötti hõmérsékleten, azonban elõnyösen –30 °C és +10 °C közötti hõmérsékleten. A fúvóka hõmérsékletét elõnyösen 50 °C felett tartjuk, hogy bármilyen dugulást elkerüljünk. A reaktor és a fúvóka közötti távolságot minimalizáljuk, hogy az adagolási vonalban a nyomásesést csökkentsük. A fúvókák méretét a szuszpenzió viszkozitásától függõen állítjuk be, például elõnyösen nagyobb fúvókákat (áteresztõnyílás 1,4 mm/kupak 2,2 mm) alkalmazunk a nagyobb viszkozitású szuszpenziókhoz. Az így kapott részecskéket vagy pelleteket összegyûjtjük, majd a gyûjtõkamrába gyûjtjük. A porlasztva hûtéses eljárásnak az az elõnye, hogy jó hozamokat biztosít (tipikusan mintegy 55% vagy nagyobb), és szabályos alakú és méretû szemcséket biztosít, amelyek jobb oldhatósági profilt mutatnak az ömlesztett tömeghez képest. Ennek az eljárásnak ezért további elõnye, hogy lehetõvé teszi a részecskék aprítási lépésének elhagyását. Egy további kiviteli alakban a találmány eljárásra vonatkozik egy készítmény elõállítására, ahol a benzotiazolt vizes oldat formában (azaz oldott állapotban) visszük be a makrogol-glicerid olvadék preparátumba keverés közben. Jellegzetesen a benzotiazolt vízben oldjuk, majd keverés közben hozzáadjuk a makrogolglicerid olvadék preparátumhoz, és így emulziót („olaj a vízben” vagy „víz az olajban”) alakítunk ki. Közelebbrõl, az eljárás magában foglal egy porlasztási lépést is, ahol a kialakult emulziót egy porlasztón vagy egy kapillárisfúvókán keresztül porlasztjuk, folyékony CO2 jelenlétében. A porlasztásos módszer, amely a fenti porlasztási lépésben alkalmazható, például a WO 2005/049192 számú iratban van ismertetve. Egy további kiviteli alakban a találmány szerinti készítmény elõállítására szolgáló eljárás, ahol a benzotiazolt vizes oldat formájában visszük be, adott esetben egy fagyasztva szárítási lépést is tartalmaz a porlasztási lépés után. A találmánnyal összefüggésben alkalmazható keverési módszerek tipikusan az örvényléses keverési módszerek. Egy további kiviteli alakban a találmány tárgyát képezi egy találmány szerinti benzotiazol makrogol-glicerid készítmény alkalmazása autoimmun rendellenességek, például sclerosis multiplex és reumatoid arthritis, légzési rendellenességek, például asztma, neurodegeneratív vagy idegrendszeri rendellenességek, például Alzheimer-kór, Parkinson-kór, epilepszia és rohamok, Huntington-betegség, CNS rendellenességek, traumás agysérülések, valamint ischaemiás rendellenességek és vérzéses sztrókok, gyulladásos rendellenességek, scleroderma és sclerodermaszerû rendellenességek, rák, endometriózis, fibrózis, például tüdõfibrózis és cukorbetegség közül választott rendellenessé-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 14

2

gek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására. Egy további kiviteli alakban a találmány eljárást biztosít autoimmun rendellenességek, például sclerosis multiplex, reumatoid arthritis, légzési rendellenességek, például asztma, neurodegeneratív vagy idegrendszeri rendellenességek, gyulladásos rendellenességek, rák, endometriózis, fibrózis, például tüdõfibrózis és cukorbetegség közül választott rendellenességek kezelésére, amely magában foglalja egy találmány szerinti benzotriazol makrogol-glicerid készítmény beadását egy ilyen kezelésre szoruló betegnek. A leírásban ismertetett készítmények betegségek kezelésére, különösen autoimmun rendellenességek, például sclerosis multiplex és reumatoid arthritis, légzési rendellenességek, például asztma, neurodegeneratív és idegrendszeri rendellenességek, például Alzheimer-kór, Parkinson-kór, epilepszia és rohamok, Huntington-betegség, CNS rendellenességek, traumás agysérülések, valamint ischaemiás rendellenességek és vérzéses sztrókok, gyulladásos rendellenességek, scleroderma és sclerodermaszerû rendellenességek, rák, endometriózis, fibrózis, például tüdõfibrózis és cukorbetegség közül választott betegségek kezelésére alkalmazhatók. Egy további kiviteli alakban a találmány benzotiazolok Gelucire készítményeire vonatkozik, amelyek jobb oldhatósággal és/vagy biológiai hasznosíthatósággal rendelkeznek a formátlan anyaghoz viszonyítva. A benzotiazol a leírásban ismertetett készítményekben a találmány értelmében különféle adagolási módszerekkel adható be egy betegnek, beleértve az orális adagolást, transzmukozális adagolást vagy az egyéb, szakemberek által elfogadott és szakmában jól ismert módszereket. Az egyednek beadott dózis különféle faktoroktól függõen változik, beleértve a farmakokinetikai tulajdonságokat, az adagolás módját, a beteg állapotát és jellemzõit (nem, kor, testtömeg, egészség és méret), a tünetek mértékét, az egyidejû kezeléseket, a kezelés gyakoriságát és a kívánt hatást. A benzotiazol standard dózisai a találmány szerinti makrogol-glicerid készítményekben 1–3000 mg, elõnyösen 10–1000 mg tartományban vannak. A találmány szerinti benzotiazolkészítményeket orálisan por formában, és adott esetben a porból vizes közeggel alkalmilag készített szuszpenzió formájában adagolhatjuk. A találmány szerinti készítmények elõállíthatók szilárd egységdózis formában (diszpergálható por vagy pelletek kapszulákban, tasakokban, tablettákban) vagy por vagy granula formájában, amelyek vizes szuszpenzióként való adagolás elõtt vízben diszpergálhatók. A szilárd készítményekben szokásosan alkalmazott és szakember számára jól ismert összes segédanyag, például diszpergálószerek, felületaktív szerek, töltõanyagok, síkosítóanyagok, kötõanyagok, dezintegrálószerek stb. alkalmazhatók a találmány szerinti készítményekben. A találmány szerinti készítményekben alkalmazhatók továbbá az összes olyan segédanyagok,

1

HU 004 517 T2

amelyek vizes szuszpenziós készítményekben szokásosan és szakember számára jól ismert módon alkalmazottak, például diszpergálószerek, felületaktív szerek, viszkozitást növelõ szerek, nedvesítõszerek, szuszpendálószerek stb. Egy további aspektusában a találmány a következõ új vegyületekre vonatkozik: 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[2¹(piridin-3¹il)-etoxi]-pirimidin4¹il}-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-[2¹(kinolin-6-il-oxi)-pirimidin-4¹il]acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[5¹(morfolin-4¹il)-piridin-3¹il]metoxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-[2¹({3¹[(4¹metil-piperazin-1¹il)metil]-benzil}-oxi)-pirimidin-4¹il]-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[4¹(3,4-dihidroizokinolin-2(1H)il-metil)-benzil]-oxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-[2¹(hexil-oxi)-pirimidin-4¹il]acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[3¹(morfolin-4-il-metil)-benzil]oxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[3¹(1H-imidazol-1-il-metil)benzil]-oxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[3¹(piperidin-1-il-metil)-benzil]oxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-[2¹({4¹[(2,6-dimetil-morfolin-4¹il)metil]-benzil}-oxi)-pirimidin-4¹il]-acetonitril; (2Z)-1,3-benzotiazol-2-(3H)-ilidén{2¹[(4¹{[bisz(2¹metoxi-etil)-amino]-metil}-benzil)-oxi]pirimidin-4¹il}-acetonitril; (2Z)-1,3-benzotiazol-2-(3H)-ilidén-{2¹[(4¹{[4¹(tercbutoxi)-piperidin-1¹il]-metil}-benzil)-oxi]-pirimidin-4¹il}acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-[2¹({4¹[(benzil-amino)-metil]benzil}-oxi)-pirimidin-4¹il]-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[2¹(morfolin-4¹il)-piridin-4¹il]metoxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{[2¹(piperidin-1¹il)-piridin-4¹il]metoxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[2¹(morfolin-4¹il)-etoxi]-pirimidin4¹il}-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2(3H)-ilidén-{2¹[(1,4-dimetil-piperazin2¹il)-metoxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[2¹(dimetil-amino)-etoxi]pirimidin-4¹il}-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2(3H)-ilidén-[2¹({4¹[(4¹metil-piperazin1¹il)-karbonil]-benzil}-oxi)-pirimidin-4¹il]-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[3¹(dimetil-amino)-propoxi]pirimidin-4¹il}-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-(2¹{2¹[2¹(dimetil-amino)-etoxi]etoxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[2¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-etoxi]pirimidin-4¹il}-acetonitril. További aspektusában a találmány ezekre a vegyületekre vonatkozik gyógyszerként történõ alkalmazásra. Egy további aspektusában a találmány a leírásban ismertetett vegyületek alkalmazására vonatkozik gyógyszerkészítmény elõállításában, amely autoimmun rendellenességek, például sclerosis multiplex, gyulladásos rendellenességek, beleértve a reumatoid

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

2

arthritist, diabétesz, fibrózis, például tüdõfibrózis, légzési rendellenességek, például asztma, rák, neurodegeneratív és idegrendszeri rendellenességek, például Alzheimer-kór, Parkinson-kór, epilepszia és rohamok, Huntington-betegség, CNS rendellenességek, traumás agysérülések, valamint ischaemiás rendellenességek és vérzéses sztrókok, sclerodermaszerû rendellenességek, rák, endometriózis, fibrózis, például tüdõfibrózis és diabétesz kezelésére alkalmazható. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók autoimmun rendellenességek, például sclerosis multiplex, gyulladásos rendellenességek, beleértve a reumatoid arthritist, diabétesz, fibrózis, például tüdõfibrózis, légzési rendellenességek, például asztma, rák, neurodegeneratív és idegrendszeri rendellenességek, például Alzheimer-kór, Parkinson-kór, epilepszia és rohamok, Huntington-betegség, CNS rendellenességek, traumás agysérülések, valamint ischaemiás rendellenességek és vérzéses sztrókok, sclerodermaszerû rendellenességek, rák, endometriózis, fibrózis, például tüdõfibrózis és diabétesz kezelésére. Egy másik kiviteli alakban a találmány szerinti vegyületek és/vagy készítmények autoimmun betegségek, különösen demielinációs betegségek, például sclerosis multiplex kezelésében alkalmazhatók önmagukban vagy autoimmun betegségek kezelésében alkalmazható társhatóanyaggal kombinációban, ahol a társhatóanyagot például a következõ vegyületek közül választjuk: (a) interferonok, például pegilezett vagy nem pegilezett interferonok, amelyeket például szubkután módon, intramuszkulárisan vagy orálisan adagolunk, elõnyösen interferon-béta; (b) Glatiramer, például acetát formában; (c) immunoszuppresszánsok adott esetben antiproliferativ/antineloplasztikus aktivitással, például mitoxantron, methotrexát, azatioprin, ciklofoszfamid, vagy szteroidok, például metilprednizolon, prednizon vagy dexametazon, vagy szteroidszekretáló szerek, például ACTH; (d) adenozin-dezamináz inhibitorok, például Cladribin; (e) VCAM¹I expresszió inhibitorai, vagy ligandumának antagonistái, például az a4/b1 integrin VLA¹4 és/vagy alfa-4-béta¹7 integrinek antagonistái, például natalizumab (ANTEGREN). További társhatóanyagok, például gyulladásgátló szerek (különösen a demielinációs betegségekhez, mint például a sclerosis multiplex) az alábbiak: Egy további gyulladásgátló szer a Teriflunomide, amelyet a WO 02/080897 számú iratban ismertetnek.

55

Egy további gyulladásgátló szer a Fingolimod, amelyet az EP 727406, WO 2004/028251 és 60 WO 2004/028251 számú iratokban ismertetnek. 15

1

HU 004 517 T2

2

5 Egy további gyulladásgátló szer az alábbi hidroxámsavszármazék, amelyet a WO 03/070711 számú iratban ismertetnek.

Egy további gyulladásgátló szer a Laquinimod, amelyet a WO 99/55678 számú iratban ismertetnek. 10

15 Egy további gyulladásgátló szer a Tensirolimus, amelyet a WO 02/28866 számú iratban ismertetnek.

20

Egy további gyulladásgátló szer az MLN3897, amelyet a WO 2004/043965 számú iratban ismertetnek.

25

30 Egy további gyulladásgátló szer a CDP323, amelyet a WO 99/67230 számú iratban ismertetnek.

35 Egy további gyulladásgátló szer a Xaliprodene, amelyet a WO 98/48802 számú iratban ismertetnek. 40

45

Egy további gyulladásgátló szer a Simvastatin, amelyet a WO 01/45698 számú iratban ismertetnek.

Egy további gyulladásgátló szer a Deskar Pirfenidone, amelyet a WO 03/068230 számú iratban ismertetnek. 50

55

Egy további gyulladásgátló szer az alábbi benzotiazolszármazék, amelyet a WO 01/47920 számú iratban ismertetnek.

Egy további gyulladásgátló szer a Fampridine, 60 amelyet az US 5,540,938 számú iratban ismertetnek. 16

1

HU 004 517 T2

5 A találmányt a következõ példák segítségével ismertetjük. A példákban az alábbiakban ismertetett ábrákra utalunk. 10 Az ábrák rövid leírása Az 1. ábra mutatja az A vegyület szolubilizációs profilját [koncentrációként (mg/ml) kifejezve az idõ (min) függvényében, túltelítettségi körülmények között, jóllakott állapotot szimuláló intesztinális folyadékban (Fed State Simulated Intestinal Fluid, FeSSIF), pH=5 mint oldóközegben] különbözõ szilárd por (szemcsés) készítményekben a portömeghez viszonyítva. Üres rombuszok: A vegyület, szilárd portömeg formában; Telt négyzetek: A vegyület, makrogol-glicerid szilárd por készítményben (1); Üres háromszögek: A vegyület, makrogol-glicerid szilárd készítményben (2); Telt rombuszok: A vegyület, makrogol-glicerid szilárd készítményben (3); Telt háromszögek: A vegyület, makrogol-glicerid szilárd készítményben (4). A 2. ábra mutatja az A vegyület szolubilizációs profilját [koncentrációként (mg/ml) kifejezve az idõ (min) függvényében, túltelített körülmények között, jóllakott állapotot szimuláló intesztinális folyadékban (FeSSIF), pH=5 mint oldóközegben] különféle szilárd por (szemcsés) készítményekben a szilárd portömeghez viszonyítva. Üres rombuszok: A vegyület, szilárd portömeg formában; Telt négyzetek: A vegyület, makrogol-glicerid szilárd készítményben (1); Telt körök: A vegyület, makrogol-glicerid szilárd készítményben (5). A 3. ábra mutatja az A vegyület kioldódási profilját különféle szilárd por készítményekbõl, a szilárd formához viszonyítva, a kioldódási adatokat az USP Dissolution Method II (Paddle) teszttel kaptuk, FeSSIFben (pH 5), átfolyó cellás körülmények között. Üres rombuszok: A vegyület, szilárd portömeg formában; Telt rombuszok: A vegyület, makrogol-glicerid szilárd készítményben (1); Üres háromszögek: A vegyület, makrogol-glicerid szilárd készítményben (2); Üres körök: A vegyület, makrogol-glicerid szilárd készítményben (3). A 4. ábra mutatja az A vegyület plazmakoncentrációját (ng/ml) kutyáknak 10,6 mg/kg dó-

15

20

25

30

2

zisban történõ orális adagolás után találmány szerinti készítményként, a szilárd hatóanyaghoz viszonyítva, PBSben való alkalomszerû szuszpendálás után. Kereszt: A vegyület, szuszpendált formában; Telt rombuszok: A vegyület, makrogol-glicerid készítmény szuszpenziója (1); Üres négyzetek: A vegyület, makrogol-glicerid készítmény szuszpenziója (2). Az 5. ábra egy porlasztásos hûtõegységet mutat, ahol (R2) egy termosztált vízfürdõt jelent, SD81 a hûtõkamra, (A) jelenti a szuszpenziót adagoló csöveket, (B) a cseppfolyós nitrogénforrást, (C) a nitrogéngázt, (D) a porlasztó nitrogént, (F) a primer terméket összegyûjtõ kamrát, (H) a szekunder terméket összegyûjtõ kamrát és (G) a ciklont. A 6. ábra mutatja az A vegyület szolubilizációs profilját [a kioldódott anyag százalékaként kifejezve az idõ (min) függvényében, túltelített körülmények között, kioldóközegként jóllakott állapotot szimuláló intesztinális folyadékban (FeSSIF) lecitin nélkül] egy makrogol-glicerid szilárd készítménybõl (2), amelyet porlasztásos hûtéssel állítottunk elõ (telt háromszögek). A 7. ábrán látható a porlasztásos hûtéssel elõállított készítmények (2) és (6) sztereomikroszkópos képe.

Példák A következõ rövidítések az alábbi definíciókra vonatkoznak: cm (centiméter), h (óra), kg (kilogramm), mg (milligramm), mg (mikrogramm), mm (mikrométer), min (perc), mm (milliméter), mmol (millimól), mM (milli40 mól/l), mL (milliliter), mL (mikroliter), ACN (acetonitril), AUC (görbe alatti terület), Da (dalton), DMF (dimetilformamid), DMSO (dimetil-szulfoxid), DSC (differenciális letapogató kaloriméter), FeSSIF (jóllakott állapotot szimuláló intesztinális folyadék), HLB (hidrofil-lipofil 45 egyensúly), HPLC (nagy teljesítményû folyadékkromatográfia), MS (tömegspektrometria), MW (molekulasúly), NMP (N¹metil-2-pirrolidon), PBS (foszfáttal pufferolt sóoldat), RP-HPLC (fordított fázisú nagy teljesítményû folyadékkromatográfia), rpm (fordulat/perc), THF 50 (tetrahidrofurán). A makrogol-gliceridek (Gelucires®) kereskedelmileg beszerezhetõek, például a Gattefosse cégtõl. 35

1. példa: Benzotiazol makrogol-glicerid készítmény (1) 1. Általános elõállítási eljárás A por formában lévõ Gelucire® megfelelõ mennyiségét termosztált vízfürdõben megolvasztjuk. A por formában lévõ benzotiazol megfelelõ mennyiségét (20 tö60 meg% a teljes készítményre számítva) a megolvasztott 55

17

1

HU 004 517 T2

segédanyagban diszpergáljuk. Az anyagot kb. 30 percen keresztül keverjük, amíg homogén diszperziót kapunk. A hatóanyagot tartalmazó Gelucire®¹t ezután jégfürdõn lehûtjük, és a szilárd masszát mechanikusan durva porrá aprítjuk. Az így kapott szemcséket kalapácsos és/vagy lapátos zúzómalomban (például FitzMill®) mikronizáljuk. 2. Benzotiazol Az 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin-4-il-metil)benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitrilt (A vegyületet) a WO 03/047570 számú szabadalmi irat 1. példájában ismertetett módon szintetizáljuk. Az A vegyületet mezilátsó formájában alkalmazzuk, amelynek móltömege 649,75 Da, a só/bázis arány 1‚42 (az A vegyület molekulatömege szabad bázisként 457,55 Da). 3. Segédanyagok A Gelucire® 50/13 (sztearoil-makrogol-32-gliceridek) alkoholízis/észterezés reakcióval van elõállítva, hidrogénezett pálmaolaj és PEG-1500 mint kiindulási anyag alkalmazásával. A Gelucire® 50/13 kereskedelmileg hozzáférhetõ (gyártja a Gattefosse). A domináns zsírsav a palmitosztearinsav (C16–C18). A Gelucire® 50/13 megfelel az Európai Gyógyszerkönyv 4. kiadása „sztearoil makrogol-gliceridek”¹re vonatkozó részének. A Gelucire® 50/13 jellegzetes tulajdonságai az alábbiak: Olvadáspont (cseppenéspont): 46,0–51,0 °C HLB-érték: 13 4. Makrogol-glicerid készítmény (1) A sztearoil-makrogol-glicerid készítmény (1) összetétele a következõ: A vegyület (mezilátsó) 20 tömeg% Gelucire® 50/13 80 tömeg% Az (1) készítményt az 1. példa 1. pontjában ismertetett általános eljárással állítjuk elõ, ahol 4 g por formájú A vegyületet és 16 g por formájú Gelucire® 50/13¹at alkalmazunk, és a Gelucire® mátrixot termosztált vízfürdõben 60 °C¹on olvasztjuk meg. 5. Fizikai-kémiai jellemzõk 5.1. Hatóanyag-tartalom Az (1) készítmény hatóanyag-tartalma az alábbiakban ismertetett RP¹HPLC analízissel meghatározva 20,11%, cv: 3,49%. A készítmény stabilitását a hatóanyag-tartalom alapján értékeltük ki vagy 4 °C¹on, vagy 25 °C¹on 3 hónapon keresztüli tárolás esetén. Az (1) készítmény 3 hónapos tárolás után stabilnak mutatkozott hatóanyag-tartalma alapján: 19,39%, cv: 0,35% (4 °C¹on tárolva), és 19,51%, cv: 0,91% (25 °C¹on tárolva). RP-HPLC analízis A hatóanyagot tartalmazó lipid mátrixok teljesen feloldódtak metanolban, ultrahangos fürdõben 2 percen át, szobahõmérsékleten kezelve. A mintákat ezután

5

2

10 000¹en 5 percen keresztül centrifugáltuk 10 °C¹on. Az így kapott tiszta oldatokat analizáltuk RP¹HPLC-vel. Az alkalmazott RP¹HPLC analízist izokratikus HPLC oszlopon hajtottuk végre: XterraMSC8, 5 mm, 250×4,6 mm (Waters) 30 °C¹ra termosztálva; mobil fázis: H2O KH2PO4 20 mmol/l – ACN 70% (v/v%) – 30% (v/v%), 10%¹os H3PO4-tal pH 4¹re állítva, 1,2 ml/perc átfolyási sebességgel. Az A vegyület 7 min körül eluálódik.

5.2. Termikus analízis Az alábbiakban ismertetett DSC analízist a keverék homogenitásának és a hatóanyag mátrixban való stabilitásának ellenõrzése érdekében hajtottuk végre. A „vakpróbák” (Gelucire® mátrix önmagában vagy 15 A vegyület önmagában) termikus viselkedését hasonlítottuk össze a benzotiazoltartalmú Gelucire® mátrix [(1) készítmény] viselkedésével. A DSC analízis azt mutatja, hogy a keverék nagyon homogén, és nincs változás az A vegyület olvadási 20 csúcsában. Ez azt mutatja, hogy az A vegyület a makrogol mátrixban fõként kristályos formában van diszpergálva (a kristályosság mintegy 85%-ban fennmarad, amelyet a tiszta A vegyület vs a formálási mátrixban diszpergált A vegyület olvadási csúcsok entalpiaértékei 25 arányának mérésével számítottunk ki). 10

DSC analízis A DSC analíziseket mind melegítéses, mind hûtéses üzemmódban elvégeztük, Pyris 1 differenciális le30 tapogató kaloriméter (Perkin Elmer) alkalmazásával a következõ mûködési feltételek mellett: minta tömege: 1–5 mg; tartomány: 0 °C–250 °C; letapogatás sebessége: 5 °C/min; edénykapacitás: 50 ml (edény lyukakkal); 35 öblítõ gáz (N2) áramlás: 20 cm3/min. 2. példa: Benzotiazol makrogol-glicerid készítmény (2) 1. Általános elõállítási eljárás 40 A (2) készítményt az 1. példa 1. pontjában leírtak szerint állítottuk elõ, amikor is a teljes készítményre számítva 40 tömeg%-nak megfelelõ mennyiségû benzotiazolt diszpergáltunk a megolvasztott segédanyagban. 45 2. Benzotiazol Az 1. példa 1. pontjában ismertetett A vegyületet alkalmaztuk. 50

3. Segédanyagok 3.1. Gelucire® 50/13 (sztearoil-makrogol-32gliceridek) Az 1. példa 1. pontjában ismertetett Gelucire® 50/13¹at alkalmaztuk.

55 4. Macrogol-glicerid készítmény (2) A sztearoil-makrogol-glicerid készítmény (2) összetétele a következõ: A vegyület (mezilátsó) 40 tömeg% 60 tömeg% 60 Gelucire® 50/13 18

1

HU 004 517 T2

A (2) készítményt a 2. példa 1. pontjában leírt általános eljárás szerint állítottuk elõ, ahol 2 g por formában lévõ A vegyületet és 3 g por formában lévõ Gelucire® 50/13¹at alkalmaztunk, és a Gelucire® mátrix felolvasztását termosztált fürdõben 60 °C¹on végeztük. 5. Fizikai-kémiai tulajdonságok 5.1. Hatóanyag-tartalom A hatóanyag-tartalmat RP¹HPLC analízissel határoztuk meg. A (2) készítmény hatóanyag-tartalma: 39,90%, cv: 1,26%. A készítmény stabilitását a hatóanyag-tartalom alapján értékeltük ki vagy 4 °C¹on, vagy 25 °C¹on 2 hónapon keresztüli tárolás esetén. A (2) készítmény 2 hónapos tárolás után stabilnak mutatkozott hatóanyagtartalma alapján: 39,76%, cv: 2,56% (4 °C¹on tárolva), és 38,56%, cv: 1,09% (25 °C¹on tárolva). 5.2. Termikus analízis A DSC analízist a fentiekben ismertetett módon hajtottuk végre, és nem találtunk szignifikáns változást a készítmény termikus viselkedésében legalább 7 hónap alatt. 3. példa: Benzotiazol makrogol-glicerid készítmény (3) 1. Általános elõállítási eljárás A (3) készítményt az 1. példa 1. pontjában leírtak szerint állítottuk elõ, ahol a Gelucire® és a Poloxamer 50:50 tömegarányú keverékét termosztált vízfürdõben olvasztottuk meg, és a megolvasztott segédanyagban diszpergáltuk a benzotiazol megfelelõ mennyiségét (a teljes készítményre számítva 20 tömeg%¹ot). 2. Benzotiazol Az 1. példa 1. pontjában ismertetett A vegyületet alkalmaztuk. 3. Segédanyagok 3.1. Gelucire® 50/13 (sztearoil-makrogol-32gliceridek) Az 1. példa 1. pontjában ismertetett Gelucire® 50/13¹at alkalmaztuk. 3.2. Lutrol®F68 (Poloxamer 188, Pluronic, Synperonic) A Lutrol® F68 (polioxietilén-polioxipropilén blokkkopolimer), kereskedelmileg beszerezhetõ a BASF-tõl, a poli(etilén-oxid) és poli(propilén-oxid) blokk-kopolimerje. Megtalálható az FDA inaktív Ingredients Guidejában (iv. injekciók, inhalálószerek, oftalmiás készítmények, orális porok, oldatok, szuszpenziók és szirupok, topikális készítmények is). Megtalálható az Egyesült Királyságban engedélyezett nem parenterális gyógyszerekben. European Pharmacopoeia 4, 1777. o.; USP 24 NF19, 2492–2493. o. A Pluronic® F68-ban a polioxietilén (hidrofil) százalékos mennyisége 80% és a hidrofób (polioxipropilén) molekulatömege mintegy 1967 Da.

5

10

15

20

25

2

A Pluronic® F68 jellegzetes tulajdonságai az alábbiak: átlagos móltömeg: 8400; olvadás/cseppenéspont: 52 °C; fizikai forma 20 °C¹on: szilárd; viszkozitás (Brookfield) cps: 1000 [folyadékok 25 °C¹on, kenõcsök 60 °C¹on és szilárd anyagok 77 °C¹on]; Felületi feszültség, din/cm 25 °C¹on: 1,0% konc.: 50,3 0,01% konc.: 51,2 0,001% konc.: 53,6 Határfelületi feszültség, din/cm 25 °C¹on, vs Nujol; 0,1% konc.: 19,8 0,01% konc.: 24,0 0,01% konc.: 26,0 Draves-féle nedvesedés, másodperc 25 °C¹on: 1,0% konc.: >360 0,1% konc.: >360 Habmagasság: Ross és Miles, 0,1%, mm 50 °C¹on: 35 Ross és Miles, 0,1%, mm 26 °C¹on: 40 dinamikus, 0,1%, mm 400 mL/percnél: >600 Zavarosodási pont vizes oldatban, °C: 1% konc.: >100 10% konc.: >100 HLB (hidrofil-lipofil egyensúly): 29.

4. Macrogol-glicerid készítmény (3) A sztearoil-makrogol-glicerid készítmény (3) összetétele a következõ: A vegyület (mezilátsó) 20 tömeg% Gelucire® 50/13 40 tömeg% Lutrol® F68 40 tömeg% A (3) készítményt a 2. példa 1. pontjában ismerte35 tett általános eljárás szerint állítottuk elõ, ahol 1,2 g por formájú A vegyületet, 2,4 g por formájú Gelucire® 50/13¹at és 2,4 g Lutrol® F68¹at alkalmaztunk, és a Gelucire® mátrixot termosztált fürdõn 60 °C¹on olvasztot40 tuk meg. 30

5. Fizikai-kémiai tulajdonságok 5.1. Hatóanyag-tartalom A hatóanyag-tartalmat a fentiekben ismertetett 45 RP¹HPLC analízissel határoztuk meg. A (3) készítmény hatóanyag-tartalma: 18,99%, cv: 2,16%. 5.2. Termikus analízis A DSC analízist elvégeztük, és ugyanazokat a kö50 vetkeztetéseket vontuk le, mint az 1. példában. 4. példa: Benzotiazol makrogol-glicerid készítmény (4) 1. Általános elõállítási eljárás A (4) készítményt az 1. példa 1. pontjában leírtak 55 szerint állítottuk elõ, ahol a Gelucire® és polietilén (PEG) 50:50 tömegarányú keverékét termosztált vízfürdõben olvasztottuk meg, és a megolvasztott segédanyagban diszpergáltuk a benzotiazol megfelelõ mennyiségét 60 (20 tömeg% a teljes készítményre számítva). 19

1

HU 004 517 T2

2. Benzotiazol Az 1. példa 1. pontjában ismertetett A vegyületet alkalmaztuk.

2. Benzotiazol Az 1. példa 1. pontjában ismertetett A vegyületet alkalmaztuk. 3. Segédanyagok 3.1. Gelucire® 50/13 (sztearoil-makrogol-32gliceridek) Az 1. példa 1. pontjában ismertetett Gelucire® 50/13¹at alkalmaztuk.

2

5

3. Segédanyagok 3.1. Gelucire® 50/13 (sztearoil-makrogol-32gliceridek) Az 1. példa 1. pontjában ismertetett Gelucire® 50/13¹at alkalmaztuk.

10 3.2. Lutrol® L6000 (polietilénglikol) A Lutrol® E6000 (kereskedelmileg forgalmazza a BASF) egy nagy molekulatömegû etilén-oxid-polimer, és ez különféle polimerizációs fokú polimerek keveréke. 15 A Lutrol® E6000 jellegzetes tulajdonságai a következõk: molekulatömeg: 5400–6600; hidroxilszám: 16–22; dermedési pont: 55–61 °C; viszkozitás (50%¹os vizes oldat; 20 200–270 mPa·s pH (5% víz): 4,5–7,5 víztartalom, K. Fisher szerint: £0,2%.

20 °C):

25 4. Makrogol-glicerid készítmény (4) A sztearoil-makrogol-glicerid készítmény (4) összetétele a következõ: A vegyület (mezilátsó) 20 tömeg% Gelucire® 50/13 40 tömeg% Lutrol® E6000 40 tömeg% A (4) készítményt a 2. példa 1. pontjában ismertetett általános eljárás szerint állítottuk elõ, ahol 1,2 g por formájú A vegyületet, 2,4 g por formájú Gelucire® 50/13¹at és 2,4 g Lutrol® E6000 port alkalmaztunk, és a Gelucire® mátrixot termosztált fürdõn 60 °C¹on olvasztottuk meg. 5. Fizikai-kémiai tulajdonságok 5.1. Hatóanyag-tartalom A hatóanyag-tartalmat RP¹HPLC-vel mértük a fentiekben leírtak szerint. A (4) készítmény hatóanyag-tartalma 20,26%, cv: 2,85%. 5.2. Termikus analízis A DSC analízist a fentiekben ismertetett módon hajtottuk végre, és az 1. példában levont következtetésekre jutottunk. 5. példa: Makrogol-glicerid készítmény (5) 1. Általános elõállítási eljárás Elõállítottunk egy (I) képletû benzotiazol koncentrált vizes oldatát. A benzotiazololdatot ezután intenzív keverés alkalmazásával bekevertük a megolvasztott Gelucire® 50/13 mátrixba. Az így kapott emulziót ezután különféle fúvókatípusokkal porlasztótok, cseppfolyós CO2 porlasztásos technikát alkalmazva. A kapott mikrogömböket adott esetben szárítottuk (például fagyasztva szárítással), hogy a maradék vizet a mikrogömb termékbõl szükség esetén eltávolítsuk.

30

4. Makrogol-glicerid készítmény (5) A sztearoil-makrogol-glicerid készítmény (5) összetétele a következõ: A vegyület (mezilátsó) 5 tömeg% 95 tömeg% Gelucire® 50/13 Az (5) készítményt az 5. példa 1. pontjában ismertetett általános eljárás szerint állítottuk elõ, ahol az A vegyület koncentrált vizes oldatából (200 mg/ml) 5 ml¹t állítottunk elõ, és ezt intenzív keverés közben (vortex) 18 g megolvasztott Gelucire® 50/13¹ba öntöttük. A Gelucire® mátrix megolvasztását termosztált vízfürdõn hajtottuk végre 70 °C¹on. Két sarzsot készítettünk, az egyiket kapillárisáramlásos fúvókával történõ porlasztás (részecskeméret optikai mikroszkópia szerint 100–200 mm átmérõ), és a másikat porlasztásos fúvókával történõ porlasztás (részecskeméret optikai mikroszkópia szerint: 50–100 mm átmérõ) alkalmazásával kaptuk. Az alkalmazott porlasztási módszer a WO 2005/049192 számú iratban ismertetett porlasztásos módszer volt a következõ körülmények között:

Kapillárisáramlásos fúvókával elõállított sarzs: termék-fúvókaátmérõ (kapillárisáramlásos)=0,25 mm; cseppfolyós CO2 fúvókaátmérõ=0,25 mm; 35 termék-fúvókahõmérséklet=90 °C; kemence-hõmérséklet=75 °C; gáz-halmazállapotú CO 2 nyomás az adagolóedényben=2,7 bar; cseppfolyós CO2 nyomás=kb. 60 bar. 40 Porlasztásos fúvókával elõállított sarzs: cseppfolyós CO2 fúvókaátmérõ=0,25 mm; termék-fúvókahõmérséklet=90 °C; kemence-hõmérséklet=75 °C; 45 gáz-halmazállapotú CO 2 nyomás az adagolóedényben=2,7 bar; gáz-halmazállapotú CO2 nyomás a termékfúvókában=5 bar; cseppfolyós CO2 nyomás=kb. 60 bar. 50 5. Fizikai-kémiai jellemzõk 5.1. Hatóanyag-tartalom A hatóanyag-tartalmat RP¹HPLC-vel mértük a fen55 tiekben leírtak szerint. Az (5) készítmény hatóanyagtartalma 4,87% volt. 5.2. Termikus analízis A DSC analízis azt mutatja, hogy az A vegyület nem 60 kristályos formában (amorf formában vagy szilárd mo20

1

HU 004 517 T2

lekuláris oldatként) van diszpergálva a makrogol-glicerid mátrixban, mivel a DSC analízis semmi vagy minimális maradék kristályosságot jelez (kisebb, mint 5%). 5.3. Részecskeméret Az optikai mikroszkópiás képek azt mutatják, hogy a hatóanyagot tartalmazó részecskék átlagos mérete 50–200 mm körül van, az alkalmazott fúvóka típusától függõen.

5

10 6. példa: Benzotiazol makrogol-glicerid készítmények szolubilizálása Az (1), (2), (3), (4) benzotiazol makrogol-glicerid készítmények és a hatóanyag (A vegyület) hatóanyagszolubilizációs profilját FeSSIF-ben (jóllakott állapotot szimuláló intesztinális folyadék, pH=5) hasonlítottuk össze túltelített körülmények között az alábbiakban leírt protokoll szerint. Az 1. ábrán bemutatott szolubilizációs profilok túltelített körülmények között azt mutatják, hogy a találmány szerinti makrogol-glicerid készítményekbõl kezdetben (azaz az elsõ 2 órán belül) kioldódott A vegyület mennyisége sokkal nagyobb, mint az ugyanezen idõ alatt a formálatlan anyagból kioldódott mennyiség. A porlasztással elõállított benzotiazol makrogol-glicerid készítmény (5) és a kriomikronizálással elõállított benzotiazol makrogol-glicerid készítmény (1) és a formálatlan anyag (A vegyület) szolubilizációs profilját FeSSIF-ben (jóllakott állapotot szimuláló intesztinális folyadék, pH=5) hasonlítottuk össze túltelített körülmények között. A 2. ábrán bemutatott szolubilizációs profilok azt mutatják, hogy az (5) makrogol-glicerid készítmény nagyobb mértékû és hosszabban tartó hatóanyagszolubilizációt mutat, mint a kriomikronizált készítmény (2), és mindkettõé sokkal jobb, mint a formálatlan anyagé. Az (1)–(5) Gelucire készítmények magához a hatóanyaghoz viszonyított jobb szolubilizációs profiljai azt mutatják, hogy a Gelucire® készítmények javítják a találmány szerinti benzotiazolok szolubilizálását. A porlasztott (5) készítmény jobb szolubilizálciós profilja (amelyet olyan eljárással állítottunk elõ, amely az A vegyület amorf állapotban való diszpergálódásának kedvez a makrogol-gliceridben) azt mutatja, hogy még magasabb hatóanyag-koncentráció érhetõ el az FeSSIF oldatban, és ezért még több hatóanyag válik hozzáférhetõvé az abszorpcióhoz. Szolubilizációs kinetika túltelített körülmények között Az A vegyületet tartalmazó, por formájú makrogolglicerid készítmények vagy a por formájú A vegyület mért mennyiségeit keverés közben adagoltuk, hogy állandóan fenntartsuk a kioldóközegben az A vegyület nagy feleslegét (amely sokkal nagyobb, mint az egyensúlyi állapotban elérhetõ oldhatóság). Az oldóközegbõl különbözõ idõpontokban vettük a mintákat és A vegyület koncentrációjára analizáltuk. Üveg fõzõpohár mágneses keverõvel (320 rpm)

15

20

25

30

35

2

Közeg: jóllakott állapotot szimuláló intesztinális folyadék, pH=5 (50 mL) Hõmérséklet: 37 °C Túltelített körülmények: 4 mg/ml (az oldóközeghez elméletileg maximális mennyiségû A vegyület adagolva, ami az A vegyület feleslegét jelenti). Az (1), (2), (3) benzotiazol makrogol-glicerid készítmények és maga a hatóanyag (A vegyület) kioldási profiljait FeSSIF-ben (pH=5), átfolyó cellás körülmények között az USP XXVII Drug Dissolution Method II (Paddle) szerint hasonlítottuk össze, amelyet az alábbi protokollban ismertetünk. A hatóanyag-kioldódási tesztben mérjük a kioldódott, és ezáltal a szilárd hatóanyagból vagy a készítményekbõl szabaddá váló hatóanyagot a kioldóközegben, az egyensúlyi oldhatósági érték alatti körülmények között („sink conditions”); az A vegyület mennyiségét a kioldóedényben szabaddá vált hatóanyag összes mennyiségének %¹aként adjuk meg a t0 idõben beadagolt hatóanyag összes mennyiségéhez viszonyítva. A 3. ábrán bemutatott kioldódási profilon nagyon jelentõs javulás látható a hatóanyag-kioldódás sebességében a találmány szerinti készítmények esetében. A benzotiazol makrogol-glicerid készítmény (5) két sarzsát – az egyik kapillárisfúvókával, a másik porlasztófúvókával elõállítva – és a hatóanyagot (A vegyület) kioldódási profiljuk szempontjából FeSSIF-ben (pH=5) hasonlítottuk össze átfolyó cellás körülmények között, az USP XXVII Drug Dissolution Method II (Paddle) szerint, amelyet az alábbi protokollban ismertetünk. A benzotiazol makrogol-glicerid készítménybõl (5) a hatóanyag-kioldódás sebessége lényegesen jobb volt, mint magáé a hatóanyagé. Ezenkívül kimutatható volt a különbség a hatóanyag kioldódási profiljában a különféle fúvókákkal elõállított mikrogömbök között, a porlasztófúvókával elõállított, kisebb méretû mikrogömbökkel elért hatóanyag-kioldódás hatásosabb volt.

Kioldódási sebességek átfolyó cellás körülmények között Az A vegyületet tartalmazó makrogol-glicerid készítmények mért mennyiségeit por formában vagy a por formájú A vegyület mért mennyiségét hozzáadtuk az USP XXVII Drug Dissolution Apparatus Type II (Padd45 le) edényeiben lévõ, mért térfogatú oldóközeghez. Az átfolyó cellás körülményeket az alábbiak szerint számítottuk ki. USP XXVII Drug Dissolution Method II (Paddle) Lapát sebessége: 100 rpm Közeg: jóllakott állapotot szimuláló intesztinális fo50 lyadék, pH=5 (200 ml) Hõmérséklet: 37 °C; Átfolyó cellás körülmények: <0,2 cs (cs=a hatóanyagoldat koncentrációja a hatóanyag feleslegének 55 jelenlétében, 24 óra után, szobahõmérsékleten). 40

7. példa: Benzotiazol makrogol-glicerid készítmények farmakokinetikai profilja A makrogol-glicerid készítményeket és a hatóanya60 got orálisan adtuk beagle kutyáknak, alkalomszerûen 21

1

HU 004 517 T2

PBS-sel készített szuszpenzióként, 10,6 mg/kg dózisban az alábbi protokoll szerint, 2 ml/kg térfogatban, a torokba kényszerrel bevezetett gyomorszonda segítségével. A készítményeket a kezelés elõtt 1 éjszakán (azaz kb. 16 órán) keresztül éheztetett állatoknak adtuk, táplálékot a kezelés után 4 órával kaptak ismét. Az (1) és (2) makrogol-glicerid készítményeket orálisan adagoltuk a fentiek szerint. Az (1) készítmény és a (2) készítmény adagolása közötti kiürülési idõszak legalább 1 hét volt. A vizsgálatokat kb. 10–13 kg testtömegû és 9–12 hónapos beagle kutyákon (3 hím és 3 nõstény) végeztük. Az állatokat az adagolás elõtt éheztetett állapotban lemértük, és a testtömeget feljegyeztük. A következõ kísérleti elrendezést alkalmaztuk:

Adagolás módja Dózis (mg/kg)

1. periódus

2. periódus

orális

orális

10,6 [(1) készítmény]

10,6 [(2) készítmény]

Vér- és plazmavétel A vért (legalább 2,5 ml) a nyaki vénából vettük heparinozott csövekbe az adagolás elõtt és azután, a következõ 15 alkalommal: 0 (adagolás elõtt), 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 32 és 48 órával az adagolás után. A vért 15 percen belül mintegy 2500 g¹vel +4 °C¹on 10 percen keresztül centrifugáltuk. A vérsejteket elöntöttük, és a kapott plazmát 3 aliquotra (egyenként legalább 0,3 ml) osztottuk. Az A vegyület plazmakoncentrációit (szabad bázis formájú A vegyület, mezilát) az ismeretlen kutya plazma mintákban nagy teljesítményû folyadékkromatográfia/tömegspektrometria (HPLC/MS) segítségével határoztuk meg. A következõ farmakokinetikai paramétereket az A vegyület egyedi plazmakoncentrációi vs adagolás utáni idõ alapján kaptuk vagy számítottuk a WinNonlinprogram version 3.1 (Pharsight Corporation, Palo Alto, CA, USA) alkalmazásával: Cmax: A legmagasabb talált koncentráció. tmax: Az adagolástól eltelt idõ, amelynél a Cmax értéket találtuk. tz: A legutolsó mintavételi idõpont, amelynél kimutatható koncentrációt találtunk. Cz: A tz mintavételi idõpontban kapott koncentrációérték. AUCz: A plazmakoncentráció vs idõ görbe alatti terület a tz mintavételi idõpontig, amelyet log-lineáris trapezoid szabály szerint számítottunk ki. t1/2: A végsõ felezési idõ. AUC: A plazmakoncentráció vs idõ görbe alatti terület végtelenre extrapolálva. F: Abszolút biológiai hozzáférhetõség orális adagolási módra a normalizált AUC arányaként számítva. Intravénás AUC, kutyán, magával az A vegyülettel végzett farmakokinetikai vizsgálatból.

5

10

15

20

25

2

A 4. ábrán látható farmakokinetikai eredmények azt mutatják, hogy az A vegyület orális felszívódása erõsen megnövekedett, amikor találmány szerinti makrogol-glicerid készítményekben adagoltuk, a biológiai hasznosíthatóság kevesebb mint 15%-ról (A vegyület injekciókészítésre alkalmas vízben) mintegy 30%¹ra vagy ennél nagyobb értékre növekedett [(1) és (2) készítmény]. A 8–28. példák vegyületeit az I–VIII. reakcióvázlatokban fentiekben ismertetett eljárások szerint szintetizáltuk. A példákban megadott HPLC, NMR- és MS¹adatokat a következõk szerint kaptuk: HPLC: Waters Symmetry C8 50×4,6 mm oszlop, körülmények: a¹MeCN/H2O 0,09% TFA, 0–100% (10 min); b¹MeCN/H2O, 5–100% (8 min), max. görbe 230–400 nm; Tömegspektrum: PE¹SCIEX API 150 EX (APCI és ESI), LC/MS spektrumok: Waters ZMD (ES); 1 H–NMR: Bruker DPX300 MHz. A tisztításokat az alábbiak szerint végeztük: Preparatív HPLC Waters Prep LC 4000 System, Prep Nova-Pak®HR C186 mm 60 Å oszlopokkal felszerelve, 40×30 mm (100 mg¹ig) vagy 40×300 mm (1 g¹ig). Az összes tisztítást MeCN/H2O 0,09% TFA gradienssel végeztük. 1. köztitermék: 1,3-Benzotiazol-2-il-(2¹klór-4pirimidinil)-acetonitril elõállítása

30

35

40

45

50

55

60 22

9,2 g (0,23 mol) NaH (60% olajban) 200 ml vízmentes THF-fel készült kevert szuszpenziójához cseppenként, inert atmoszférában hozzáadjuk 20 g (0,15 mol) 1,3-benzotiazol-2-il-acetonitril 200 ml vízmentes THFfel készült oldatát. Az elegyet szobahõmérsékleten 1 óra 30 percen keresztül keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 17,1 g (0,15 mol) 2,4-diklór-pirimidin 200 ml vízmentes THF-fel készült oldatát. A reakcióelegyet inert atmoszférában szobahõmérsékleten addig keverjük, amíg a kiindulási anyag teljesen elfogy. A reakciót víz hozzáadásával leállítjuk, és a THF¹et elpárologtatjuk. Vizet adunk hozzá, és a szuszpenziót enyhén megsavanyítjuk vizes 1 mol/l HCl-dal. A kapott csapadékot leszûrjük, és vízzel semlegesre mossuk, majd hexánnal mossuk az olaj eltávolítása céljából. A nyers szilárd anyagot vákuumban (40 °C¹on) szárítva 28 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk halványbarna por formájában: olvadáspont: 246 °C (bomlás); MS: 286,8 (M+1); HPLC [a) körülmények, 268 nm] 97%, Rt: 5,66 min; 1H–NMR (DMSO-d6) d: 13,25 (széles s, 1H, kicserélhetõ), 8,09 (d, J=4,14 Hz, 1H), 7,90 (d, J=7,53 Hz, 1H), 7,61 (d, J=7,92 Hz, 1H), 7,39–7,34 (m, 1H), 7,20–7,15 (m, 1H), 6,96 (széles d, 1H); CHN analízis: C13H7ClN4S: számított: C 54,19%, H 2,48%, N 19,45%; talált: C 53,35%, H 2,77%, N 17,62%,

1

HU 004 517 T2

2. köztitermék: [3¹(Morfolin-4-il-metil)-fenil]-metanol elõállítása 1. lépés: Metil-m-toluát

2

4. lépés: [3¹(Morfolin-4-il-metil)-fenil]-metanol

5

175 g 8 (1,28 mol) m¹tolusav 2 l metanollal készített oldatához cseppenként, keverés közben 5 °C¹on 612 g (5,14 mol) tionil-kloridot adunk. Az elegyet egy éjszakán keresztül refluxáljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot 10%¹os vizes NaHCO3-oldattal (pH~8) kezeljük. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (petroléter/etil-acetát). 180 g (93%) metil-mtoluátot kapunk színtelen folyadék formájában. 2. lépés: Metil-3-(bróm-metil)-benzoát

10

15

20

25

180 g (1,2 mol) metil-m-toluát és 235 mg (1,32 mol) N¹bróm-szukcinimid 2 l CCl4-dal készült elegyéhez részletekben 18 g (0,1-szeres) benzoil-peroxidot adunk 50 °C¹on. Az elegyet 5 órán át refluxáljuk. Ezután az elegyet 40 °C¹ra hagyjuk hûlni, és a szilárd anyagot leszûrjük. A szûrletet koncentrálva 252 g (91%) metil-3(bróm-metil)-benzoátot kapunk halványsárga folyadék formájában.

3. köztitermék [3¹(Piperidin-1-il-metil)-fenil]metanol 30

35

3. lépés: Metil-3-(morfolin-4-il-metil)-benzoát

40

80 g (0,91 mol) morfolin és 232 g (1,19 mol) trietilamin 1750 ml EtOH-val készült oldatához cseppenként, 0 °C¹on hozzáadjuk 252 g (1,1034 mol) metil-3(bróm-metil)-benzoát 250 ml abszolút alkohollal készült oldatát. Az elegyet egy éjszakán keresztül keverjük szobahõmérsékleten. Ezután az elegyet koncentráljuk, és a kapott maradékot 3 l 1,5 N HCl-ban felvesszük, majd dietil-éterrel (háromszor) és etil-acetáttal mossuk. Az oldatot 10%¹os vizes NaOH-oldattal semlegesítjük és 10%¹os vizes NaHCO3-oldattal pH=8 értékre lúgosítjuk. A terméket CHCl3-dal extraháljuk, vízzel és sóoldattal mossuk, majd Na2SO4 felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk CHCl3/MeOH eleggyel. 150 g (70%) metil-3-(morfolin-4-il-metil)-benzoátot kapunk barna folyadék formájában.

36 g (0,957 mol) LAH és 1750 ml vízmentes THF keverékéhez 0 °C¹on, N2 alatt, cseppenként hozzáadjuk 150 g (0,638 mol) N¹(3¹metoxi-karbonil-benzil)-bromid 250 ml vízmentes THF-fel készült oldatát. Az elegyet szobahõmérsékleten N2 alatt egy éjszakán keresztül keverjük, majd a reakciót 10%¹os vizes NaOHoldattal leállítjuk. A szilárd anyagot leszûrjük, és a szûrletet koncentráljuk. A maradékot 1 l DCM-ben felvesszük, és vízzel mossuk. Az oldószert elpárologtatva 96 g (73%) N¹(3¹hidroxi-metil-benzil)-morfolint kapunk halványsárga folyadék formájában. 1H–NMR (DMSOd6) d: 7,28–7,23 (m, 2H), 7,19–7,13 (m, 2H), 5,14 (t, J=5,65 Hz, 1H), 4,47 (d, J=5,84 Hz, 2H), 3,57–3,54 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 2,34–2,31 (m, 4H). A fentiekben a T példában leírt eljárás és a megfelelõ kiindulási anyag és reagensek alkalmazásával a következõ további para- és metaszubsztituált benzil-alkohol-származékokat állíthatjuk elõ.

(DMSO-d6) d: 7,26–7,21 (m, 2H), 7,17–7,11 (m, 2H), 5,14 (t, J=5,65 Hz, 1H), 4,47 (d, J=5,65 Hz, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,32–2,25 (m, 4H), 1,60–1,36 (m, 6H).

1H–NMR

4. köztitermék: [3¹(4¹Metil-piperazin-1-il-metil)fenil]-metanol

45

(DMSO-d6) d: 7,27–7,11 (m, 4H), 5,17–5,13 (m, 1H), 4,48–4,46 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,41–2,21 (m, 8H), 2,13 (s, 3H).

1H–NMR

50

5. köztitermék: [3¹(Imidazol-1-il-metil)-fenil]metanol 55

60 23

1

HU 004 517 T2

(DMSO-d6) d: 7,73 (s, 1H), 7,32–7,20 (m, 3H), 7,16–7,15 (m, 1H), 7,12–7,09 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 5,20 (t, J=5,65 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,46 (d, J=5,65 Hz, 2H).

2

(DMSO-d6) d: 7,31–7,25 (m, 4H), 7,09–7,03 (m, 3H), 6,98–6,96 (m, 1H), 5,14 (t, J=5,47 Hz, 1H), 4,47 (d, J=5,47 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,79 (t, J=5,65 Hz, 1H), 2,66–2,62 (m, 2H).

1H–NMR

1H–NMR

5 6. köztitermék: [4¹(2,6-Dimetil-morfolin-4-il-metil)fenil]-metanol

10. köztitermék: Benzil-(4¹hidroxi-metil-benzil)karbaminsav-(terc-butil)-észter elõállítása 1. lépés: 4¹(Amino-metil)-benzoesav 10

M+ (ES) 236,0. 1H–NMR (DMSO-d6) d: 7,7–7,20 (m, 4H), 5,12 (t, J=5,7 Hz, 1H), 4,46 (d, J=5,7 Hz, 2H), 3,56–3,50 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,65–2,61 (m, 2H), 2,50–2,48 (m, 1H), 1,64–1,57 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,99 (s, 3H).

500 g (3,4 mol) 4¹ciano-benzoesav és 100 g Raney-nikkel keverékét 5 liter metanolban 10 kg nyomá15 son 16 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort szûréssel eltávolítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítva 430 g (84%) 4¹(amino-metil)-benzoesavat kapunk fehér szilárd anyag formájában. 20

2. lépés: Metil-4-(amino-metil)-benzoát

7. köztitermék: (4¹{[bisz(2¹Metoxi-etil)-amino]metil}-fenil)-metanol

25

M+ (ES): 254,2. 1H–NMR (DMSO-d6) d: 7,23 (s, 4H), 5,11 (t, J=5,65 Hz, 1H), 4,45 (d, J=5,65 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,40–3,36 (m, 4H), 3,19 (s, 6H), 2,61–2,57 (m, 4H).

300 g (1,98 mol) 4¹(amino-metil)-benzoesav 5 l metanollal készült oldatához 473 g (3,97 mol) tionil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 6 órán keresztül refluxáljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítva kapjuk a 30 nyersterméket. A nyersterméket sav-bázis feldolgozással tisztítva 300 g (92%) metil-4-(amino-metil)-benzoátot kapunk folyadék formájában 3. lépés: N¹(4¹Metoxi-karbonil-benzil)-benzil-amin

8. köztitermék: {4¹[4¹(terc-Butoxi)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-metanol

35

40

M+ (ES): 278,2. 1H–NMR (DMSO-d6) d: 7,25–7,18 (m, 4H), 5,11 (t, J=5,65 Hz, 1H), 4,45 (d, J=5,65 Hz, 2H), 3,47–3,38 (m, 2H), 2,65–2,62 (m, 2H), 2,05–1,98 (m, 2H), 1,64–1,58 (m, 2H), 1,41–1,29 (m, 2H), 1,10 (s, 9H).

50 g (0,302 mol) metil-4-(amino-metil)-benzoát és 32 g (0,302 mol) benzaldehid keverékét 1 l etanolban 5 órán keresztül refluxáljuk. Az elegyet szobahõmér45 sékletre hûtjük, majd 11,5 g (0,302 mol) NaBH4¹et adunk hozzá részletekben. A reakcióelegyet szobahõmérsékleten 10 órán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a vegyületet sav-bázis feldolgozással tisztítva 25 g (33%) N¹(4¹metoxi-karbonil50 benzil)-benzil-amint kapunk.

9. köztitermék: [4¹(3,4-Dihidro-1H-izokinolin-2-ilmetil)-fenil]-metanol

4. lépés: 4¹Metoxi-karbonil-N-[BOC]-N-[benzil]benzil-amin 55

60 24

1

HU 004 517 T2

25 g (0,098 mol) N¹(4¹metoxi-karbonil-fenil)-benzilamin és 500 ml CH2Cl2 elegyéhez 38 g (0,294 mol) diizopropil-etil-amint és 32 g (0,147 mol) (BOC)2O¹t adunk. Az elegyet szobahõmérsékleten 5 órán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket ezután kromatográfiásan tisztítjuk kloroform/metanol (9/1) alkalmazásával. 27 g (78%) 4¹metoxi-karbonil-N-[BOC]-N-[benzil]-benzil-amint kapunk folyadékként. 5. lépés: terc-Butil-N-[4¹(hidroxi-metil)-benzil]-N(benzil)-karbamát

2

2. lépés: 2¹Bróm-izonikotinsav

5 300 g (1,74 mol) 2¹bróm-4-pikolin, 1 l piridin és 1 l víz elegyéhez 95 °C¹on 200 g KMnO4¹ot adunk 1 liter vízben oldva. Ezután 4 nap alatt, részletekben hozzá10 adunk 2 kg KMnO4¹ot (kb. 20 mg¹ot minden egyes alkalommal). A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtjük, és a szilárd MnO2¹ot leszûrjük. A szûrletet vákuumban teljesen bepároljuk, és 6 N HCl-dal megsavanyítjuk. A kapott szilárd terméket szûrjük, vízzel mossuk és 15 szárítjuk. 166 g (47%) 2¹bróm-izonikotinsavat kapunk. 3. lépés: 2¹(Piperidin-1¹il)-izonikotinsav

20 4 g (0,105 mol) LAH 150 ml vízmentes THF-fel készült szuszpenziójához –40 °C¹on, keverés közben hozzáadjuk 25 g (0,070 mol) 4¹metoxi-karbonil-N[Boc]-N-[benzil]-benzil-amin 25 ml vízmentes THF-fel készült oldatát. A reakcióelegyet lassan szobahõmérsékletre melegítjük, és 2 órán keresztül keverjük. Ezután a reakciót 20 ml 10%¹os vizes NaOH-oldattal kioltjuk, és a kivált csapadékot szûrjük. A szûrletet koncentráljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (kloroform/metanol, 9/1). 16 g (65%) cím szerinti vegyületet kapunk folyadékként. TLC – kloroform/metanol (9/1): R f =0,6. 1 H–NMR (DMSO-d 6 ) d: 7,50–7,00 (m, 9H), 5,15 (t, J=5,65 Hz, 1H), 4,48 (d, J=5,65 Hz, 2H), 4,40–4,15 (m, 4H), 1,40 (s, 9H).

25 40 g (0,198 mol) 2¹bróm-izonikotinsav és 200 ml piperidin elegyét 105 °C¹on N2-atmoszférában 24 órán keresztül refluxáljuk. A piperidin feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, és a nyers maradékot 500 ml vízzel hí30 gítjuk, és kloroformmal (3×250 ml) extraháljuk, sóoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 35 g (85%) 2¹(piperidin-1¹il)-izonikotinsavat kapunk szilárd anyagként. 35

4. lépés: Metil-2-(piperidin-1¹il)-izonikotinát

11. köztitermék: [2¹(Piperidin-1¹il)-piridin-4¹il]metanol elõállítása 1. lépés: 2¹Bróm-4-metil-piridin 40

120 g (1,1 mol) 2¹amino-4-metil-piridin 1,5 l 48%¹os HBr-dal készült oldatához –20 °C¹on, cseppenként 160 ml (3,11 mol) brómot adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük (–15) °C–(–20) °C hõmérsékleten. A fenti elegyhez részletekben hozzáadjuk 204 g (2,95 mol) NaNO2 vizes oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahõmérsékletre hagyjuk melegedni 3 óra alatt. 20%¹os vizes NaOH-oldatot (1,2 kg NaOH 2 l vízben) adunk hozzá, és a pH¹t 12¹re állítjuk, miközben a hõmérsékletet 0 °C¹on tartjuk. A reakcióelegyet dietiléterrel (3×250 ml) extraháljuk, vízzel, sóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a nyersterméket frakciónak desztillációval tisztítjuk. 164 g (86%) 2¹bróm-4-metil-piridint kapunk halványsárga folyadék formájában.

30 g (0,145 mol) 2¹piperidin-1-il-izonikotinsav és 45 500 ml metanol elegyét 0 °C¹ra hûtjük, majd hozzáadunk 42 ml tionil-kloridot. A reakcióelegyet 20 órán keresztül refluxáljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 500 ml EtOAc-ban felvesszük. A szerves fázist 10%¹os vizes NaHCO3-oldattal, vízzel, 50 sóoldattal mossuk, és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 18 g (56%) metil-2-(piperidin-1¹il)-izonikonitátot kapunk sárga folyadékként. 5. lépés: [2¹(Piperidin-1¹il)-piridin-4¹il]-metanol 55

60 25

1

HU 004 517 T2

5,5 g (0,145 mol) LAH 500 ml vízmentes THF-fel készült szuszpenziójához 0 °C¹on 18 g (0,095 mol) metil-2-(piperidin-1¹il)-izonikotinátot adunk 100 ml vízmentes THF-ben, N2-atmoszférában. A reakcióelegyet szobahõmérsékleten 4 órán keresztül keverjük, majd a reakciót 10%¹os vizes NaOH-oldattal –20 °C¹on leállítjuk. A szilárd anyagot leszûrjük, THF-fel mossuk, és koncentráljuk. A maradékot 250 ml CH2Cl2-ban oldjuk, vízzel, sóoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a nyersterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (CHCl3/MeOH, 9/1). 12 g (65%) [2¹(piperidin-1¹il)-piridin-4¹il]-metanolt kapunk. 1H–NMR (DMSO-d ) d: 7,98 (d, J=5,2 Hz, 1H), 6,71 (s, 6 1H), 6,51 (széles d, 1H), 5,24 (t, J=5,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J=5,2 Hz, 2H), 3,49–3,46 (m, 4H), 1,58–1,50 (m, 6H). Hasonló módon állíthatjuk elõ a következõ köztitermékeket is. 12. köztitermék: N¹(4¹Hidroxi-metil-piridin-2¹il)morfolin

2

2. lépés: [5¹(Morfolin-4¹il)-piridin-3¹il]-metanol

5

1 g (0,027 mol) LAH 70 ml vízmentes THF-fel készült szuszpenziójához 4 g (0,018 mol) metil-5-(morfolin-4¹il)-nikotinátot adunk 10 ml vízmentes THF-ben –40 °C¹on, keverés közben. A reakcióelegyet a fenti hõmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd a reak15 ciót 6 ml 10%¹os vizes NaOH-oldat hozzáadásával –40 °C¹on leállítjuk. A reakcióelegyet szobahõmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, celiten szûrjük, THF-fel mossuk, és koncentráljuk. 2,8 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk folyadékként. 20 TLC – kloroform/metanol (8/2): Rf=0,55; 1H–NMR (DMSO-d6) d: 8,17 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,24 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,47 (d, J=5,6 Hz, 2H), 3,75–3,72 (m, 4H), 3,15–3,12 (m, 4H). 25 14. köztitermék: 2¹(4¹Metil-piperazin-1¹il)-etanol elõállítása 10

30 (DMSO-d6) d: 8,04 (d, J=5,1 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,62 (d, J=5,1 Hz, 1H), 5,29 (t, J=5,7 Hz, 1H), 4,43 (d, J=5,7 Hz, 2H), 3,69–3,66 (m, 4H), 3,41–3,38 (m, 4H).

1H–NMR

35 13. köztitermék: [5¹(Morfolin-4¹il)-piridin-3¹il]metanol elõállítása 1. lépés: Metil-5-(morfolin-4¹il)-nikotinát

10 g (0,045 mol) 5¹bróm-nikotinát és 4,6 g (0,054 mol) morfolin elegyéhez 100 ml vízmentes toluolban 30 g (0,09 mol) CsCO3-ömledéket adunk keverés közben, argon alatt. A kapott elegyhez 0,45 g (0,0005 mol) BINAP¹ot, 0,22 g (0,00015 mol) Pd2(dba)3¹at adunk, majd a reakcióelegyet 110 °C¹on 50 órán keresztül refluxáljuk. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtjük, és 400 ml dietil-éterrel hígítjuk, és celiten átszûrjük. A szûrletet vákuumban koncentráljuk, és gyors oszlopkromatográfiával tisztítjuk (CHCl3/MeOH, 4/1). 4,2 g (41%) metil-5-(morfolin-4¹il)nikotinátot kapunk folyadékként. TLC – kloroform/metanol (8/2): Rf=0,7.

30 ml THF-hez 500 mg (3,84 mmol) N¹(2¹hidroxietil)-piperazint, 3117 mg (38,41 mmol) formaldehidoldatot és 1207 mg (19,20 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk. Az elegyet 50 °C¹on, keverés közben egy 40 éjszakán keresztül melegítjük. Lehûtés után kevés vizet adunk hozzá, és az elegyet DCM-mel extraháljuk (3×). A szerves fázisokat MgSO4 felett szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikarétegen tisztítjuk, eluensként DCM/MeOH 9/1 alkalmazásával. 370 mg (ho45 zam=67%) olajat kapunk. 1H–NMR (DMSO-d6) d: 4,45 (t, J=5,3 Hz, 1H), 3,51–3,45 (m, 2H), 3,02–2,84 (m, 4H), 2,71–2,64 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,58–2,53 (m, 2H), 2,47–2,43 (m, 2H). 50

15. köztitermék: {4¹[(4¹Metil-piperazin-1¹il)karbonil]-fenil}-metanol elõállítása

55

3,33 ml (30,09 mmol) N¹metil-piperazin oldatához 60 15,04 ml (30,09 mmol) trimetil-alumínium-oldatot 26

1

HU 004 517 T2

adunk heptánban, és az elegyet 10 percen keresztül szobahõmérsékleten keverjük. A kapott oldathoz hozzáadjuk 1000 mg (6,02 mmol) 4¹(hidroxi-metil)benzoesav-metil-észter DCE-vel készült oldatát, és az elegyet inert atmoszférában 3 órán keresztül refluxáljuk. Az elegyet DCM-mel hígítjuk, majd vizet adunk hozzá. A szuszpenziót celiten szûrjük. A szûrletet 5%¹os NaHCO3-oldattal (2×), majd vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázisokat MgSO4 felett szárítjuk, bepároljuk, és 40 °C¹on, vákuumban szárítjuk. 307 mg (hozam=21%) cím szerinti vegyületet kapunk olajként. 1H–NMR (DMSO-d ) d: 7,45–7,37 (m, 4H), 5,33 (t, 6 J=5,6 Hz, 1H), 4,58 (széles d, 2H), 3,77–3,50 (m, 4H), 2,46–2,30 (m, 4H), 2,26 (s, 3H).

2

A cím szerinti vegyületet a fenti 8. példában ismertetett eljárással állítjuk elõ, ahol 2¹naftolt alkalmazunk 3¹(2¹hidroxi-etil)-piridin helyett. Hozam=16%; M+ (ESI): 396,0; HPLC [a) feltételek, max. görbe] 99,4%; reten5 ciós idõ: 3,47 min; 1H–NMR (DMSO-d6) d: 9,06 (m, 1H), 8,51–8,48 (m, 1H), 8,26 (széles d, 1H), 8,21 (d, J=9 Hz, 1H), 8,02 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=2,3 Hz, J=9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=4,1 Hz, J=8,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,35–7,29 (m, 1H), 7,12–7,07 (m, 1H), 10 6,92 (széles d, 1H), 6,64 (széles d, 1H). 10. példa: 1,3-Benzotiazol-2-il-(2¹{[5¹(morfolin-4¹il)piridin-3¹il]-metoxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril 15

8. példa: 1,3-Benzotiazol-2-il-{2¹[2¹(piridin-3¹il)etoxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitril elõállítása

20

25 0,200 g (0,7 mmol) 1. köztitermék 3 ml DMA-val készült oldatához 0,172 g (1,4 mmol) 3¹(2¹hidroxi-etil)-piridint, 1,14 g (3,5 mmol) cézium-karbonátot és 0,133 g (0,7 mmol) réz-jodidot adunk, és a szuszpenziót 100 °C¹on 19 napon keresztül rázatjuk. Szobahõmérsékletre való hûtés után az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot vízzel néhányszor mossuk, majd szûrjük, és 40 °C¹on, vákuumban szárítjuk. A szilárd anyagot DCM/TFA elegyben felvesszük, és étert adunk hozzá. A kivált csapadékot leszûrjük, éterrel háromszor mossuk. Preparatív HPLC-vel történõ tisztítás és vákuumban, 40 °C¹on történõ szárítás után 121 mg (29%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga por formájában. M– (ESI): 371,8; M+ (ESI): 374,0; HPLC [b) feltételek, max. görbe] 96,1%; retenciós idõ: 1,89 min; 1 H–NMR (DMSO-d6) d: 8,90 (nagyon széles d, 1H), 8,31 (széles d, 1H), 7,88–7,73 (m, 4H), 7,45–7,40 (m, 1H), 7,30–7,26 (m, 1H), 6,67 (széles d, 1H), 4,94 (széles t, 2H), 3,36–3,32 (m, 2H), CHN-analízis: C20H15N5OS.2 C2HF3O2.0,2 H2O számított: C 47,64%, H 2,90%, N 11,57%; talált: C 47,62%, H 3,21%, N 11,75%. 9. példa: 1,3-Benzotiazol-2-il-[2¹(kinolin-6-il-oxi)pirimidin-4¹il]-acetonitril

30

35

40

45

245 mg (6,14 mmol) NaH (60% olajban) és 3 ml vízmentes ACN szuszpenziójához hozzáadjuk 596 mg (3,07 mmol) [3¹(morfolin-4¹il)-fenil]-metanol 3 ml vízmentes ACN-nel készült oldatát. A kapott szuszpenziót szobahõmérsékleten, inert atmoszférában 1 órán keresztül keverjük. Részletekben hozzáadunk 440 mg (1,53 mmol) 1. köztiterméket, és a szuszpenziót 80 °C¹on, inert atmoszférában keverjük. 4 óra elteltével a reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtjük, és a reakciót víz hozzáadásával kioltjuk. Az oldószereket elpárologtatjuk, és a maradékot vízben felvesszük. 2 ml EtOAc¹ot és ciklohexánt adunk hozzá, hogy a maradék olajat a NaH-bõl eltávolítsuk, és az oldatot 4 °C¹on 1 napon keresztül tároljuk. A kivált csapadékot leszûrjük, és vízzel semleges pH¹ra mossuk, majd ciklohexánnal mossuk. 542 mg nyers bázist kapunk. A nyers bázist 5 ml MeOH-ban felvesszük, és hozzáadunk 100 ml metánszulfonsavat. A kicsapódott sót leszûrjük, majd éterrel mossuk, és vákuumban 30 °C¹on szárítjuk. 642 mg (hozam=43%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga por formájában. Hozam=43%; M– (ES): 443,0; M+ (ES): 445,2; HPLC [b) feltételek, max. görbe] 98,8%; retenciós idõ 2,22 min; 1H–NMR (DMSO-d6) d: 8,47–8,43 (m, 2H), 8,32 (széles d, 1H), 8,00 (széles d, 1H), 7,95 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,47–7,42 (m, 1H), 7,32–7,27 (m, 1H), 6,80 (széles d, 1H), 5,77 (s, 2H), 3,76–3,73 (m, 4H), 3,40–3,37 (m, 4H), 2,33 (s, 6H).

50 11. példa: 1,3-Benzotiazol-2-il-[2¹({3¹[4¹metilpiperazin-1¹il)-metil]-benzil}-oxi)-pirimidin-4¹il]acetonitril 55

60 27

1

HU 004 517 T2

A cím szerinti vegyületet a fenti 10. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elõ, ahol {3¹[(4¹metilpiperazin-1¹il)-metil]-fenil}-metanolt alkalmazunk [3¹(morfolin-4¹il)-fenil]-metanol helyett. Hozam=43%; M– (ESI): 469,0; M+ (ESI): 471,2; HPLC [b) feltételek, max. görbe] 96,7%; retenciós idõ 2,49 min; 1H–NMR (DMSO-d6) d: 7,94 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,88 (széles s, 1H), 7,74 (széles d, 1H), 7,54–7,52 (m, 2H), 7,46–7,35 (m, 3H), 7,28–7,23 (m, 1H), 6,71 (széles d, 1H), 5,68 (s, 2H), 3,72 (széles s, 2H), 3,50–3,40 (m, 8H), 2,75 (s, 3H). 12. példa: 1,3-Benzotiazol-2-il-(2¹{[4¹(3,4dihidroizokinolin-2(1H)-il-metil)-benzil]-oxi}pirimidin-4¹il)-acetonitril

14. példa: 1,3-Benzotiazol-2-il-(2¹{[3¹(morfolin-4-ilmetil)-benzil]-oxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril

5

10 A cím szerinti vegyületet a fenti 10. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elõ, ahol [3¹(morfolin-4-ilmetil)-fenil]-metanolt alkalmazunk [3¹(morfolin-4¹il)-fenil]-metanol helyett. Hozam=72%; M– (ESI): 456,0; M+ 15 (ESI): 458; HPLC [b) feltételek, max. görbe]: 99,6%, retenciós idõ 2,35 min; 1H–NMR (DMSO-d6) d: 9,92 (széles s, 1H), 7,93–7,91 (m, 2H), 7,74–7,65 (m, 3H), 7,59–7,49 (m, 2H), 7,45–7,40 (m, 1H), 7,29–7,24 (m, 1H), 6,74 (széles d, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,05–3,75 (m, 20 2H), 3,65–3,50 (m, 2H), 3,30–3,02 (m, 4H); CHN-analízis: C25H23N5O2S.2 C2HF3O2.1 H2O számított: C 49,50%, H 3,87%, N 9,95%; talált: C 49,81%, H 3,87%, N 9,96%. 25

A cím szerinti vegyületet a fenti 10. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elõ, ahol [4¹(3,4-dihidroizokinolin-2(1H)-il-metil)-fenil]-metanolt alkalmazunk [3¹(morfolin-4¹il)-fenil]-metanol helyett. Hozam=30%; M– (ESI): 503,0; HPLC [b) feltételek, max. görbe] 100%; retenciós idõ 3,11 min; 1H–NMR (DMSO-d6) d: 710,13 (nagyon széles s, 1H), 7,95–7,92 (m, 2H), 7,74–7,72 (m, 2H), 7,69 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,61 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,45–7,40 (m, 1H), 7,28–7,22 (m, 4H), 7,10–7,07 (m, 1H), 6,72 (széles d, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,40–4,24 (m, 2H), 3,70–3,58 (m, 1H), 3,42–3,24 (m, 1H), 3,12–2,99 (m, 2H), CHN-analízis: C30H25N5OS.2 C2HF3O2.1 H2O számított: C 54,47%, H 3,90%, N 9,34%; talált: C 54,36%, H 4,01%, N 8,93%. 13. példa: 1,3-Benzotiazol-2-il-[2¹(hexil-oxi)pirimidin-4¹il]-acetonitril

2

15. példa: 1,3-Benzotiazol-2-il-(2¹{[3¹(1H-imidazol1-il-metil)-benzil]-oxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril

30

A cím szerinti vegyületet a fenti 10. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elõ, ahol [3¹(imidazol-1-ilmetil)-fenil]-metanolt alkalmazunk [3¹(morfolin-4¹il)-fenil]-metanol helyett. Hozam=41%; M– (ES): 437,2; M+ (ES): 439,0; HPLC [b) feltételek, max. görbe] 100%; re40 tenciós idõ 2,41 min; 1H–NMR (DMSO-d6) d: 9,26 (s, 1H), 7,93–7,84 (m, 2H), 7,78 (t, J=1,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,67 (t, J=1,5 Hz, 1H), 7,61–7,58 (m, 2H), 7,52–7,47 (m, 1H), 7,44–7,39 (m, 2H), 7,28–7,23 (m, 1H), 6,72 (széles d, 1H), 5,67 (s, 2H), 5,47 (s, 2H). 45 16. példa: 1,3-Benzotiazol-2-il-(2¹{[3¹(piperidin-1-ilmetil)-benzil]-oxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril 35

50 A cím szerinti vegyületet a fenti 10. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elõ, ahol hexán-1-olt alkalmazunk [3¹(morfolin-4¹il)-fenil]-metanol helyett. Hozam=11%; M– (ESI): 350,6; M+ (ESI): 353,2; HPLC [a) feltételek, max. görbe] 98,1%; retenciós idõ 6,60 min; 1H–NMR (DMSO-d ) d: 12,56 (széles s, 1H), 7,85 (szé6 les d, 1H), 7,72–7,69 (m, 2H), 7,38–7,33 (m, 1H), 7,23–7,18 (m, 1H), 6,56 (széles d, 1H), 4,60 (széles t, 2H), 1,80–1,76 (m, 2H), 1,50–1,20 (m, 6H), 0,83 (széles t, 3H).

55 A cím szerinti vegyületet a fenti 10. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elõ, ahol [3¹(piperidin-1-ilmetil)-fenil]-metanolt alkalmazunk [3¹(morfolin-4¹il)-fe60 nil]-metanol helyett. Hozam=35%; M– (ES): 454,4; M+ 28

1

HU 004 517 T2

(ES): 456,5; HPLC [b) feltételek, max. görbe] 91,3%; retenciós idõ 2,50 min; 1H–NMR (DMSO-d6) d: 9,35 (széles s, 1H), 7,93–7,91 (m, 2H), 7,74–7,64 (m, 3H), 7,58–7,50 (m, 2H), 7,48–7,40 (m, 1H), 7,28–7,23 (m, 1H), 6,73 (széles d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,30–3,26 (m, 2H), 2,87–2,83 (m, 2H), 1,75–1,49 (m, 5H), 1,29–1,16 (m, 1H). 17. példa: 1,3-Benzotiazol-2-il-[2¹({4¹[(2,6-dimetilmorfolin-4¹il)-metil]-benzil}-oxi)-pirimidin-4¹il]acetonitril

2

19. példa: 1,3-Benzotiazol-2(3H)-ilidén(2¹[(4¹{[4¹(terc-butoxi)-piperidin-1¹il]-metil}-benzil)oxi]-pirimidin-4¹il)-acetonitril 5

10

A cím szerinti vegyületet a fenti 10. példában ismer15 tetett eljárás szerint állítjuk elõ, ahol {4¹[4¹(terc-butoxi)piperidin-1-il-metil]-fenil}-metanolt alkalmazunk [3¹(morfolin-4¹il)-fenil]-metanol helyett. Hozam=66%; M– (ES): 526,3; M+ (ES): 528,2; HPLC [b) feltételek, max. görbe] 99,2%; retenciós idõ 2,93 min; 1H–NMR 20 (DMSO-d6) d: 9,38–9,29 (m, 1H), 7,93–7,91 (m, 2H), 7,73 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,67–7,63 (m, 2H), 7,58 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,44–7,39 (m, 1H), 7,28–7,23 (m, 1H), 6,73 (széles d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,35–4,28 (m, 2H), 3,95–3,85 (m, 1H), 3,32–2,97 25 (m, 4H), 1,88–1,42 (m, 4H), 1,12 (d, J=7,6 Hz, 9H), CHN-analízis: C30H33N5O2S.2 C2HF3O2.0,6 H2O számított: C 53,27%, H 4,76%, N 9,14%; talált: C 53,27%, H 4,96%, N 9,23%.

A cím szerinti vegyületet a fenti 10. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elõ, ahol [4¹(2,6-dimetilmorfolin-4-il-metil)-fenil]-metanolt alkalmazunk [3¹(morfolin-4¹il)-fenil]-metanol helyett. Hozam=15%; M+ (ES): 486,2; HPLC [b) feltételek, max. görbe]: 99%, retenciós idõ 2,48 min; 1H–NMR (DMSO-d6) d: 10,29 (nagyon széles s, 1H), 7,92–7,90 (m, 2H), 7,73 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,56 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,44–7,39 (m, 1H), 7,28–7,23 (m, 1H), 6,72 (széles d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,78–3,73 (m, 2H), 3,23 (d, J=11,7 Hz, 2H), 2,66 (t, J=11,7 Hz, 2H), 1,07 (s, 3H), 1,04 (s, 3H); 30 CHN-analízis: C27H27N5O2S.2 C2HF3O2.1,2 H2O számított: C 50,64%, H 4,30%, N 9,52%; talált: C 50,98%, H 4,80%, N 9,68%. 18. példa: 1,3-Benzotiazol-2(3H)-ilidén{2¹[(4¹{[bisz(2¹metoxi-etil)-amino]-metil}-benzil)oxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitril

20. példa: 1,3-Benzotiazol-2-il-[2¹({4¹[(benzilamino)-metil]-benzil}-oxi)-pirimidin-4¹il]-acetonitril

35

40

45 A cím szerinti vegyületet a fenti 10. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elõ, ahol (4¹{[bisz(2¹metoxi-etil)-amino]-metil}-fenil)-metanolt alkalmazunk [3¹(morfolin-4¹il)-fenil]-metanol helyett. Hozam=7%; M+ (ES): 504,2; HPLC [b) feltételek, max. görbe]: 99%, retenciós idõ 2,51 min; 1H–NMR (DMSOd6) d: 9,59 (széles s, 1H), 7,94 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,88 (széles d, 1H), 7,73 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,60 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,44–7,40 (m, 1H), 7,28–7,23 (m, 1H), 6,72 (széles d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,65–3,63 (m, 4H), 3,33–3,21 (m, 10H); CHN-analízis: C27H29N5O3S.2 C2HF3O2, számított: C 50,89%, H 4,27%, N 9,57%; talált: C 50,98%, H 4,48%, N 9,83%.

50

55

60 29

A cím szerinti vegyületet a fenti 10. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elõ, ahol benzil-(4¹hidroximetil-benzil)-karbaminsav-terc-butil-észtert alkalmazunk [3¹(morfolin-4¹il)-fenil]-metanol helyett. A Boc-védõcsoport eltávolításának lépését az alábbiak szerint hajtjuk végre. 0,5 g (0,9 mmol) nyers bázis 18 ml DCM-mel készült oldatához inert atmoszférában 0,33 ml (2,6 mmol) bór-trifluorid-dietil-éterátot adunk, és az oldatot szobahõmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, és a szerves fázist elöntjük. A vizes fázisban kivált csapadékot leszûrjük, és MeOHban felvesszük. Az oldhatatlan anyagot szûréssel eltávolítjuk, és a szûrletet közel szárazra koncentráljuk szobahõmérsékleten. A kapott maradékot preparatív HPLC-vel tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyûjtjük, és liofilizáljuk. 0,055 g (11%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga por formájában. Hozam=11%; M+ (ES): 476,2; M– (ES): 478,2; HPLC [b) feltételek, max. görbe]

1

HU 004 517 T2

97,5%; retenciós idõ 2,75 min; 1H–NMR (DMSO-d6) d: 9,22 (széles s, 1H), 7,94 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,73 (széles d, 1H), 7,63 (széles d, 2H), 7,54 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,46–7,39 (m, 7H), 7,28–7,23 (m, 1H), 6,72 (széles d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,20–4,16 (m, 4H).

5

21. példa: 1,3-Benzotiazol-2-il-(2¹{[2¹(morfolin-4¹il)piridin-4¹il]-metoxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril 10

2

morfolint alkalmazunk [3¹(morfolin-4¹il)-fenil]-metanol helyett. Hozam=72%; M (ES): 380,2; HPLC [b) feltételek, max. görbe]: 100%, retenciós idõ 1,86 min; 1H–NMR (DMSO-d ) d: 10,28 (nagyon széles s, 1H), 6 7,99 (széles d, 1H), 7,88 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,47–7,42 (m, 1H), 7,32–7,27 (m, 1H), 6,78 (széles d, 1H), 5,01–4,88 (m, 2H), 4,15–3,10 (m, 8H), 3,76–3,65 (m, 2H). 24. példa: 1,3-Benzotiazol-2(3H)-ilidén-{2¹[(1,4dimetoxi-piperazin-2¹il)-metoxi]-pirimidin-4¹il}acetonitril

15 A cím szerinti vegyületet a fenti 10. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elõ, ahol N¹(4¹hidroxi-metilpiridin-2¹il)-morfolint alkalmazunk [3¹(morfolin-4¹il)-fenil]metanol helyett. Hozam=16%; M– (ES): 443,0; M+ (ES): 445,0; HPLC [b) feltételek, max. görbe] 94,4%; retenciós idõ 2,23 min; 1H–NMR (DMSO-d6) d: 8,10 (d, J=6,4 Hz, 1H), 7,99–7,96 (m, 2H), 7,73 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,51–7,42 (m, 2H), 7,32–7,27 (m, 1H), 7,07 (széles d, 1H), 6,78 (széles d, 1H), 5,75 (s, 2H), 3,73–3,65 (m, 8H). 22. példa: 1,3-Benzotiazol-2-il-(2¹{[2¹(piperidin-1¹il)piridin-4¹il]-metoxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril

A cím szerinti vegyületet a fenti 10. példában ismer20 tetett eljárás szerint állítjuk elõ, ahol 1,4-dimetil-2(hidroxi-metil)-piperazint alkalmazunk [3¹(morfolin-4¹il)fenil]-metanol helyett. Hozam=36%; M+ (ES): 394,8; HPLC [b) feltételek, max. görbe]: 97,6%, retenciós idõ 1,67 min; 1H–NMR (DMSO-d6) d: 8,00 (széles d, 1H), 25 7,90 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,47–7,42 (m, 1H), 7,32–7,27 (m, 1H), 6,79 (széles d, 1H), 4,84–4,70 (m, 2H), 3,62–3,58 (m, 1H), 3,45–3,41 (m, 1H), 3,25–3,07 (m, 4H), 2,90–2,70 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). 30 25. példa: 1,3-Benzotiazol-2-il-{2¹[2¹(dimetilamino)-etoxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitril

35 A cím szerinti vegyületet a fenti 10. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elõ, ahol [2¹(piperidin-1¹il)-piridin-4¹il]-metanolt alkalmazunk [3¹(morfolin-4¹il)-fenil]metanol helyett. Hozam=39%; M– (ES): 441,1; M+ (ES): 443,6,2; HPLC [b) feltételek, max. görbe] 100%; retenciós idõ 2,60 min; 1H–NMR (DMSO-d6) d: 8,05–8,01 (m, 2H), 7,98 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,48–7,43 (m, 1H), 7,34–7,29 (m, 1H), 7,04 (széles d, 1H), 6,83 (széles d, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,72–3,62 (m, 4H), 2,37 (s, 6H), 1,70–1,54 (m, 6H). 23. példa: 1,3-Benzotiazol-2-il-{2¹[2¹(morfolin-4¹il)etoxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitril

40 A cím szerinti vegyületet a fenti 10. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elõ, ahol 2¹(dimetil-amino)etanolt alkalmazunk [3¹(morfolin-4¹il)-fenil]-metanol helyett. Hozam=66%; M+ (ES): 339; HPLC [b) feltételek, 45 max. görbe]: 100%, retenciós idõ 1,80 min; 1H–NMR (DMSO-d6) d: 9,84 (széles s, 1H), 8,00 (széles d, 1H), 7,89 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,47–7,42 (m, 1H), 7,32–7,27 (m, 1H), 6,79 (széles d, 1H), 4,96–4,86 (m, 2H), 3,70–3,60 (m, 2H), 2,91 (s, 50 3H). 26. példa: 1,3-Benzotiazol-2(3H)-ilidén[2¹({4¹[(4¹metil-piperazin-1¹il)-karbonil]-benzil}-oxi)pirimidin-4¹il]-acetonitril 55

A cím szerinti vegyületet a fenti 10. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elõ, ahol 4¹(2¹hidroxi-etil)-

60 30

1

HU 004 517 T2

A cím szerinti vegyületet a fenti 10. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elõ, ahol {4¹[(4¹metilpiperazin-1¹il)-karbonil]-fenil}-metanolt alkalmazunk [3¹(morfolin-4¹il)-fenil]-metanol helyett. Hozam=44%; M– (ES): 485,5; HPLC [b) feltételek, max. görbe]: 100%, retenciós idõ 2,21 min; 1H–NMR (DMSO-d6) d: 9,88 (széles s, 1H), 7,93 (széles d, 1H), 7,95–7,84 (nagyon széles d, 1H), 7,73 (széles d, 1H), 7,67 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,52 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,45–7,39 (m, 1H), 7,28–7,23 (m, 1H), 6,73 (széles d, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,50–3,00 (m, 8H), 2,81 (s, 3H). 27. példa: 1,3-Benzotiazol-2-il-{2¹[3¹ (dimetil-amino)-propoxi]-pirimidin-4¹il}acetonitril

A cím szerinti vegyületet a fenti 10. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elõ, ahol 3¹dimetil-amino-1propanolt alkalmazunk [3¹(morfolin-4¹il)-fenil]-metanol helyett. Hozam=65%; M+ (ES): 353,2; HPLC [b) feltételek, max. görbe]: 100%, retenciós idõ 1,77 min; 1H–NMR (DMSO-d ) d: 9,46 (széles s, 1H), 7,94–7,82 6 (m, 2H), 7,74 (széles d, 1H), 7,46–7,41 (m, 1H), 7,31–7,26 (m, 1H), 6,70 (széles d, 1H), 4,73–4,62 (m, 2H), 3,30–3,20 (m, 2H), 2,83–2,82 (m, 6H), 2,28–2,18 (m, 2H); CHN-analízis: C18H19N5OS.2 C2HF3O2.1 H2O számított: C 44,08%, H 3,87%, N 11,68%; talált: C 43,71%, H 4,01%, N 11,67%.

29. példa: 1,3-Benzotiazol-2-il-(2¹{2¹[2¹(dimetilamino)-etoxi]-etoxi}-pirimidin-4¹il)-acetonitril

5

10

A cím szerinti vegyületet a fenti 10. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elõ, ahol 2¹[2¹(dimetil15 amino)-etoxi]-etanolt alkalmazunk [3¹(morfolin-4¹il)-fenil]-metanol helyett. Hozam=56%; M+ (ES): 384,2; HPLC [b) feltételek, max. görbe]: 99%, retenciós idõ 1,77 min; 1H–NMR (DMSO-d6) d: 9,38 (széles s, 1H), 7,99–7,97 (m, 1H), 7,95–7,93 (m, 1H), 7,77 (d, 20 J=7,9 Hz, 1H), 7,50–7,45 (m, 1H), 7,36–7,30 (m, 1H), 6,78 (széles d, 1H), 4,86–4,77 (m, 2H), 3,98–3,91 (m, 2H), 3,84–3,81 (m, 2H), 3,33–3,28 (m, 2H), 2,81–2,80 (m, 6H), 2,38 (s, 6H). 25

30

35

28. példa: 1,3-Benzotiazol-2-il-{2¹[2¹ (4¹metil-piperazin-1¹il)-etoxi]-pirimidin-4¹il}acetonitril 40

45

50 A cím szerinti vegyületet a fenti 10. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elõ, ahol 2¹(4¹metilpiperazin-1¹il)-etanolt alkalmazunk [3¹(morfolin-4¹il)fenil]-metanol helyett. Hozam=7%; M– (ES): 393,2; M+ (ES): 395,1; HPLC [b) feltételek, max. görbe] 97,4%; retenciós idõ 1,64 min; 1 H–NMR (DMSO-d 6 ) d: 7,94–7,88 (m, 2H), 7,75 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,46–7,41 (m, 1H), 7,31–7,26 (m, 1H), 6,71 (széles d, 1H), 4,83 (széles t, 2H), 3,58–3,05 (m, 8H), 2,92–2,68 (m, 5H).

2

55

60 31

30. példa: Benzotiazol-makrogol-glicerid készítmények [(2) és (6)] elõállítása porlasztásos hûtéssel 1. Általános elõállítási eljárás A por formájú Gelucire megfelelõ mennyiségét felolvasztjuk egy termosztált vízfürdõben (R2) (5. ábra). A por formájú benzotiazol (A vegyület) megfelelõ mennyiségét, adott esetben légfúvókás aprítással mikronizálva [a (2) készítmény esetében a teljes készítményre számított 40 tömeg%¹ot és a (6) készítmény esetében a teljes készítményre számított 30 tömeg%¹ot] a megolvasztott segédanyagban diszpergáljuk. A massza keverését mintegy 30 percen keresztül folytatjuk, amíg homogén diszperziót kapunk. A benzotiazoltartalmú Gelucire¹t ezután 5 percen keresztül keverjük egy homogenizáló (IKA, model T25-alap Turrax ® ) alkalmazásával, maximális sebességnél (24 000 rpm), mielõtt a reaktorba (R2) átvinnénk. A segédanyag/szuszpenziót a reaktorban (R2) keverés közben mintegy 80 °C hõmérsékleten tartjuk. A hõmérsékletet egy Digiterm 2000 melegítõvel szabályozzuk, és hõmérõvel ellenõrizzük. A benzotiazoltartalmú Gelucire¹t a reaktorból (R2) átvisszük az SD81 hûtõkamrába az edény nyomás alá helyezésével, elõnyösen 100 mbar vagy ennél nagyobb nyomással; az adagolócsöveken (A) keresztül, amelyeket megfelelõ hõmérsékleten tartunk, hogy megakadályozzuk a szuszpenzió lehûlését a csövek belsejében. Alternatív megoldásként egy perisztaltikus szivattyút alkalmazhatunk a szuszpenzió átvitelére a reaktorból az SD81 hûtõkamrába. A benzotiazoltartalmú Gelucire¹t ezután egy fúvókán keresztül, nitrogénfluxus alatt (porlasztó nitrogén), elõnyösen 50–80 °C¹on bevezetjük az SD81 hûtõkamrába. Elektromos ellenállást alkalmazunk a porlasztó nitrogén megfelelõ hõmérsékletének biztosítására, elõ-

1

HU 004 517 T2

nyös alternatívájaként annak a megoldásnak, amikor a gázt egy fûtendõ melegített fürdõben elhelyezett spirálcsövön vezetnénk keresztül. A cseppfolyós nitrogénforrásból (B) elpárolgó nitrogén és szobahõmérsékletû nitrogéngáz (C) összekeverésével kapott hideg nitrogéngázt (nitrogén a fagyasztáshoz) beáramoltatjuk az SD81 hûtõkamrába –50 °C és +20 °C közötti hõmérsékleten, elõnyösen –30 °C és +10 °C közötti hõmérsékleten. A nitrogéncirkulációhoz az összes csõvezetéket gondosan hõszigeteltük, hogy a hõcserét a külsõ környezettel minimalizáljuk, és elõsegítsük a beállított hõmérsékletek fenntartását. Az SD81 hûtõkamra belépõ és kilépõ hõmérsékleteit Pt100 szenzorokkal ellenõriztük. A fúvóka hõmérsékletét elõnyösen 50 °C fölött tartjuk, hogy az eltömõdést elkerüljük. A reaktor és a fúvóka közötti távolságot minimális értéken kell tartani, hogy minimalizáljuk a nyomásesést az adagolási vonalban. Elõnyösen nagyobb fúvókákat (kifolyónyílás 1,4 mm/kupak 2,2 mm) alkalmazunk a nagyobb viszkozitású szuszpenziókhoz, például a (2) készítmény elõállítására szolgáló szuszpenzióhoz. Az így kapott szemcséket vagy pelleteket az F egységben gyûjtjük össze, majd a gázáramtól a G ciklonban való elválasztás után a H egységben.

2

5. Fizikai-kémiai tulajdonságok 5.1. Hatóanyag-tartalom A hatóanyag-tartalmat RP¹HPLC-vel mértük [37,6% a porlasztásos hûtéssel kapott (2) készítményre]. 5 5.2. Termikus analízis A termikus analízist DSC analízissel és röntgensugár-pordiffrakcióval hajtottuk végre. 5.4. Részecskemorfológia A porlasztásos hûtéssel kapott (2) és (6) készítmények részecskéinek morfológiáját sztereomikroszkópiával analizáltuk a szárazanyagon (STEMI 2000¹C Carl Zeiss, 16¹szoros nagyítás). A részecskék alakját 15 és méretét szabályosnak találtuk. A porlasztásos hûtéssel kapott (2) készítmény részecskéi szabályosabbnak mutatkoztak az alakot és méretet tekintve, mint a 2. példa szerinti eljárással elõállított, azonos összetételû (2) készítmény részecskéi, 20 aprítás elõtt (7. ábra). Ez azt mutatja, hogy a 30. példa szerinti eljárás szabályos részecskéket biztosít egy õrlési lépés szükségessége nélkül. 10

3. Segédanyagok Gelucire 50/13 (sztearoil-makrogol-32-gliceridek) az 1. példában leírtak szerint.

5.5. In vitro kioldási teszt A (2) készítmény szolubilizációs teszt analízisét USP II készülék (lapátos) mint kioldódásvizsgáló készülék alkalmazásával hajtottuk végre. A kioldóközeg FeSSIF volt (jóllakott állapotot szimuláló intesztinális 30 folyadék, lecitin nélkül), és a keverési sebességet 75 rpm¹en tartottuk. Azt találtuk, hogy a kioldásisebesség-profil nagyon gyors, a hatóanyag több mint 80%¹a kioldódott 1 óra elteltével (6. ábra), és jobb volt, mint magáé a hatóanyagé. 35 31. példa: Kísérletes allergiás enkefalomielitisz (EAE) modell A találmány szerinti vegyületeket és/vagy készítményeket aktivitásuk szempontjából a sclerosis multiplex 40 egérmodelljében értékelhetjük ki.

4. (2) és (6) makrogol-glicerid készítmények A (2) sztearoil-makrogol-glicerid pellet készítmény összetétele ugyanaz, mint a 2. példában. A (6) sztearoil-makrogol-glicerid pellet készítmény összetétele: A vegyület (mezilátsó) 30 tömeg% Gelucire 50/13 70 tömeg% A (2) és (6) készítményeket a fenti általános eljárás szerint állítottuk elõ. A (2) készítményhez 80 g por formájú A vegyületet és 120 g por formájú Gelucire 50/13¹at alkalmaztunk, és a Gelucire mátrix felolvasztását 60 °C¹ra termosztált fürdõben hajtottuk végre. A (6) készítményhez 30 g por formájú A vegyületet és 70 g por formájú Gelucire 50/13¹at alkalmaztunk, és a Gelucire mátrix felolvasztását 60 °C¹ra termosztált fürdõben hajtottuk végre. Az eljárás hozama 64% volt a (2) készítményre, és 55% a (6) készítményre.

Állatok C57BL/6NCrlBR nõstény egereket alkalmazunk. Az egereket rozsdamentes acél etetõkkel ellátott drótket45 recekben (cm 32×14×13h) tartjuk, és standard táppal (4RF21, Charles River, Olaszország) etetjük, vizet ad libitum kapnak. A 7. naptól nedves pelleteket is helyezünk mindennap a ketrec aljára. Az automata vízrendszer mellett mûanyag edényeket alkalmazunk. 50 Kísérleti eljárás Az egereket 200 mg MOG35–55 peptid (Neosystem, Strasbourg, Franciaország) 0,5 mg Mycobacterium tuberculosis¹t tartalmazó komplett Freund-féle adjuváns55 sal (CFA, Difco, Detroit, USA) készült emulziója 0,2 ml¹ének a bal lágyékba való sc. injektálásával immunizáljuk a 0. napon. Közvetlenül ezután az állatoknak 500 ng pertussis toxint (List Biological Lab., Campbell, CA, USA) injektálunk ip. 400 ml pufferben 60 (0,5 mol/l NaCl, 0,017% Triton X¹100, 0,015 mol/l Tris,

2. Benzotiazol Az 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin-4-il-metil)benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitrilt (A vegyületet) a WO 03/047570 számú irat 1. példájában leírtak szerint szintetizáltuk. Az A vegyületet mezilátsóként alkalmaztuk, amelynek molekulatömege 649,75 Da, a só/bázis arány 1‚42 (az A vegyület molekulatömege szabad bázisként 457,55 Da).

25

32

1

HU 004 517 T2

pH=7,5) oldva. A 2. napon az állatoknak egy második, 500 ng pertussis toxin tartalmú injekciót adunk. A 7. napon az egereknek CFA-ban egy második, 200 mg MOG35–55 peptid dózist adunk a jobb oldali lágyékba sc. injektálva. Kb. a 8–10. naptól kezdve ez az eljárás kifejlõdõ bénulást vált ki, amely a faroktól indul ki, és a mellsõ lábakig terjed. Az állatokat egyenként lemérjük, és megvizsgáljuk a bénulás jelenlétére, azaz a következõ pontozórendszer szerint pontozzuk (1): 0= nincs jele a betegségnek 0,5= részleges farokbénulás 1= farokbénulás 1,5= farokbénulás+részleges egyoldalú hátsó láb bénulás 2= farokbénulás+kétoldalú hátsó láb gyengeség vagy részleges bénulás 2,5= farokbénulás+részleges hátsó láb bénulás (leeresztett medence) 3= farokbénulás+terjes hátsó láb bénulás 3,5= farokbénulás+hátsó láb bénulás+inkontinencia 4= farokbénulás+hátsó láb bénulás+elsõ lábak gyengesége vagy részleges bénulása 5= halódó vagy halott A pusztulást és a klinikai tüneteket minden egyes kezelt csoportban naponta ellenõrzi egy technikus, aki nem ismeri a kezeléseket. A vegyületekkel, azok vivõanyagával vagy egy referenciavegyülettel való napi kezelés a 7. napon kezdõdik, és ezt követõen 15 vagy 21 napon át folytatódik minden csoportban. Hisztopatológiai vizsgálat A kezelési periódus végén minden állatot elaltatunk nátrium-pentobarbitállal, és transzkardiálisan perfundárjuk-fixáljuk 3%¹os paraformaldehiddel a bal kamrán keresztül. A fixált gerincvelõt ezután óvatosan kimetsszük. A gerincvelõmetszeteket paraffintömbökbe ágyazzuk. Végrehajtjuk a szeletelést és a festést hematoxilinnel és eozinnal és C D45 festéssel a gyulladás kimutatására, és Kluver-PAS (Luxol gyors kék plusz perjódsav Schiff-festés) és Bielchowski-féle festéssel a demielinizáció és axonvesztés detektálására. A gerincvelõben az összes szelet teljes területét meghatározzuk minden egyes állatra egy 10×10¹es rácsozat keresztezési pontjaiként 0,4×0,4 mm/rács nagyításnál. Minden egyes szeletben megszámoljuk a perivaszkuláris gyulladásos beszûrõdéseket, hogy minden egyes állatra megkapjuk a teljes értéket, és ezt beszûrõdések száma/mm2-ként értékeljük ki. A demielinizációs és axonvesztéses területeket minden egyes állatra meghatározzuk a 10×10¹es rácsozat keresztezési pontjaiként 0,1×0,1 mm/rács nagyításnál, és ezt a teljes demielinizációs terület százalékaként fejezzük ki osztva a szeletek összes területével. Adatértékelés és statisztikai analízis A klinikai és hisztopatológiai megfigyelések eredményeit mint átlagos (+SEM) pontszámot fejezzük ki

2

minden egyes kezelt csoportban. A vizsgált hatóanyaggal kezelt csoportokban kapott értékeket a pozitív kontroll csoport értékeivel hasonlítjuk össze. A csoportok közötti eltérések szignifikanciáját a klinikai pont5 számokkal kapcsolatban egyutas ANOVA-val, majd szignifikancia esetén (p<0,05) Fisher-teszttel analizáljuk. A csoportok közötti különbségeket a perivaszkuláris gyulladásos beszûrõdések jelenlétére és a demielinizá10 ció és axonvesztés mértékére a gerincvelõben, valamint a testtömegadatokban való különbségeket egyutas ANOVA-val, majd szignifikancia esetében (p<0,05) Fisher-teszttel analizáljuk. 15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 33

32. példa: Asztmamodell A találmány szerinti vegyületek és/vagy készítmények aktivitását kiértékelhetjük tüdõgyulladással kapcsolatos betegségek, például asztma modelljében. Vizsgálható a találmány szerinti vegyületek és/vagy készítmények hatása a légutak reakciójára válaszul a metakolinprovokálásra, légúti gyulladásra, eozinofíliára és váladéktermelõdésre. A találmány szerinti vegyületek és/vagy készítmények hatása a BAL-lal kinyert tüdõlimfociták által termelt IL–2 és IFN¹g szintre szintén vizsgálható ebben a modellben. Balb/c egereket 10 mg ovalbuminnal (OVA) immunizálunk 0,2 ml alumban, amelyet naponta ip. adagolunk. 14 nappal késõbb a találmány szerinti vegyületeket vagy készítményeket (20, 45, 70 és 100 mg/kg) vagy a vivõanyagot (0,9% NaCl) adagoljuk po. az intranazális úton történõ OVA-provokálás elõtt 1 órával és után 4 órával. Ezt a eljárást naponta ismételjük 5 napon keresztül. Referenciakezelésként 0,5 mg/kg dózisban dexametazon alkalmazható. A kontrollegereket sóoldattal szenzitivizáljuk, és naponta, 5 napon keresztül csak 0,9%¹os NaCl-dal provokáljuk. A légúti reakciókat 3×102 mol/l inhalált metakolinra válaszként 24 órával az utolsó OVA-provokálás után mérjük a légzési nyomás görbék regisztrálásával, teljes test pletizmográfiával, 15 perces periódus alatt. Ez az eljárás lehetõvé teszi a spontán légzés mérését egy plexiüveg kamrában szabadon lévõ egéren. A légúti reaktivitást a megnövekedett szünetként ismert változóval fejezzük ki (Penh), ez egy számított érték, amely összefüggésben van a légúti ellenállás, impedancia és intrapleruális nyomás mérésekkel ugyanazon egérben. Penh=(Te/Tr–1)×Pef/Pif (Te: kilégzési idõ; Tr: relaxációs idõ; Pef: csúcs kilégzési áram; Pif: csúcs belégzési áram). A bronchoalveoláris mosást (BAL) 72 órával az OVA-kezelés után hajtjuk végre. Egy teljes sejtszámlálás után metszeteket készítünk, megfestjük, és elkülönítjük az eozinofileket, neutrofileket és mononukleáris sejteket minimálisan 200 sejt/metszet számlálásával, és az eredményeket az egyes sejttípusok számában fejezzük ki. Az utolsó provokálás után 2 nappal az egereket feláldozzuk. A tüdõket OCT (Optimum cutting tissue) vegyület (TissueTeck, Miles Inc.) becsepegtetésével finoman felduzzasztjuk, OCT¹be ágyazzuk, lefagyasztjuk

1

HU 004 517 T2

és kriometszeteket készítünk. Különféle festéseket hajtunk végre: A) May–GrunWald–Giemsa-festést a sejtbeszûrõdés meghatározására kék színben, B) diaminobenzidin az eozinofil beszûrõdés meghatározására barna színben, és C) Alcian Blue/perjódsav Schiff-festést a nyálkatermelõdés meghatározására kék színben. A metszetek hisztológiai változásainak vizsgálatát fénymikroszkópiával hajtjuk végre. Az egy területre jellemzõ képeket mikroszkópiával rögzítjük. A BAL-lal a légutakból kinyert összes leukocitát in vitro stimuláljuk anti-CD3 antitesttel 48 órán keresztül. A felülúszóba szekretált IL–4, IL–5, IL–2, IFN¹g és TNF¹a mennyiségi meghatározását citokin citometriás gyöngy elrendezésû (CBA) kittel (BD PharMingen) végezzük. 33. példa: Endometriózismodell A találmány szerinti vegyületeket és/vagy készítményeket az endometriózis modelljében mutatott aktivitásukkal is kiértékelhetjük egerekben vagy patkányokban. Egérmodell A humán endometriális szövetet petefészekirtott csupasz egerekbe injektáljuk, hogy a betegséget kiváltsuk (Bruner-Tran és munkatársai, Ann. NY Acad. Sci., 955:328–339, 2002). A normális önkéntesekbõl vagy endometriózisos betegekbõl nyert endometriális biopsziákat apró darabokra aprítjuk, és ösztradiol jelenlétében tenyésztjük 24 órán keresztül. A kezelt szöveteket vagy szubkután módon, vagy intraperitoneálisan injektáljuk ösztradiolimplantátummal ellátott, petefészekirtott csupasz egerekbe. Az injekció utáni 2–4 napon belül ektópiás endometriotikus léziók fejlõdnek ki az állatokban. A kezelést a szövet injektálása után 10–12 nappal kezdjük el vagy progeszteronnal, vagy a találmány szerinti vegyülettel vagy készítménnyel. A vegyületet állatonként 10 mg/kg és 30 mg/kg dózisban adagoljuk 30 napon keresztül. A fenti modellt alkalmazó korábbi munkában megállapították, hogy a progeszteronkezelés megakadályozza a betegség kifejlõdését, ezért ezt alkalmazzuk kontrollként. A kezelés befejezését követõen az állatokat feláldozzuk, a transzplantált szövetbõl kifejlõdött léziókat, amelyek mind a szubkután, mind az intraperitoneális helyeken megtalálhatók, lemértük (mind a méretét, mind a számát). Kiértékeljük a találmány szerinti vegyületek és/vagy készítmény hatását a kialakult betegség regressziálásában. Patkánymodell Az endometriózist patkányokban a korábban leírtak szerint indukáljuk (D ’Antonio és munkatársai, J. Reprod. Immunol, 48:81–98, 2000). Röviden, a patkányok hasfalának belsõ felületére transzplantáljuk az autológ méhkürtfragmenst. A transzplantáció után 3 héttel mérjük a beültetett szövet méretét és életképességét. A szövet kötõdésének megállapítása után 1 héttel kezdjük el a kezeléseket.

2

A kontrollcsoport csak vivõanyagot kap. A találmány szerinti vegyületet és/vagy készítményeket orálisan (po.) adagoljuk 10 mg/kg és 30 mg/kg dózisokban naponta. A vegyülettel és/vagy készítményekkel történõ ke5 zelést 9 napon keresztül folytatjuk, az utolsó kezelés után az állatokat elaltatjuk, és vérmintákat veszünk. Mérjük az endometriózisos helyek területét, az endometriózisos helyeket PBS-sel átmossuk, és kontralate10 rális méhöblítést is végzünk a citokinek meghatározására. Az endometriózisos helyeket és a lépet hisztológiai vizsgálathoz és NK sejt aktivitás méréshez eltávolítjuk. Kiértékeljük a találmány szerinti vegyületek és/vagy 15 készítmény hatását a kialakult betegség regressziálásában. 34. példa: Fibrózismodell A találmány szerinti vegyületekkel és/vagy készít20 ményekkel a következõ vizsgálatokat is elvégezhetjük, hogy kimutassuk azok alkalmazhatóságát scleroderma és annak terápiás szövõdményei, például szisztémás sclerosis, sclerodermaszerû rendellenességek vagy sine scleroderma kezelésében. A WO 03/047570 számú iratban leírt fibrózismodel25 leket alkalmazhatjuk az egerek testtömegvesztésének meghatározására, amelyet rendszerint bleomicin indukálta tüdõfibrózis vált ki, a gócos fibrotikus léziók analizálására, amelyeket a bleomicin adagolása utáni 17. 30 napon határozunk meg hisztológiailag, és a hidroxiprolin-tartalom specifikus mérésére a bleomicinnel kezelt egerek tüdejében.

35

SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Gyógyszerkészítmény, amely egy (I) képletû benzotiazolt

40 (I)

valamint ennek tautomerjeit, geometriai izomerjeit, op45 tikailag aktív formáit, úgymint enantiomerjeit, diasztereomerjeit, és racemát formáit, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóit, ahol G jelentése pirimidinilcsoport; L jelentése 1–6 szénatomos alkoxicsoport vagy aminocsoport vagy 3–8 tagú, N, O és S közül választott 50 legalább egy heteroatomot tartalmazó heterocikloalkilcsoport; R1 jelentése hidrogénatomot, szulfonil¹, amino¹, 1–6 szénatomos alkil¹, 2–6 szénatomos alkenil¹, 2–6 szénatomos alkinil¹, 1–6 szénatomos alkoxi¹, 55 aril¹, ciano¹, hidroxilcsoportot és halogénatomot tartalmazó vagy ezekbõl álló csoportból választott; és egy makrogol-gliceridet tartalmaz. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a mak60 rogol-glicerid egy sztearoil-glicerid. 34

1

HU 004 517 T2

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, ahol a makrogol-glicerid a Gelucire® 50/13. 4. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a készítmény Gelucire® 50/13¹at tartalmaz 40–95 tömeg% mennyiségben a teljes készítményre vonatkoztatva. 5. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a készítmény Gelucire® 50/13¹at tartalmaz 40–60 tömeg% mennyiségben a teljes készítményre vonatkoztatva. 6. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely 5 tömeg%–40 tömeg% benzotiazolt tartalmaz a teljes készítményre vonatkoztatva. 7. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely 20 tömeg%–40 tömeg% benzotiazolt tartalmaz a teljes készítményre vonatkoztatva. 8. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a benzotiazol az 1,3-benzotiazol-2-il{2¹[4¹(morfolin-4-il-metil)-benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitril. 9. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a benzotiazol az 1,3-benzotiazol-2-il{2¹[4¹(morfolin-4-il-metil)-benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitril-mezilát¹só. 10. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a készítmény egy poloxamert is tartalmaz. 11. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a készítmény egy poloxamert is tartalmaz, és ahol a poloxamer a Poloxamer 188. 12. Az 1–9. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a készítmény egy polietilénglikolt (PEG) is tartalmaz. 13. Az 1–9. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a készítmény legalább 20 tömeg% 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin-4-il-metil)-benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitril-mezilát-sót és Gelucire® 50/13¹at tartalmaz 40–80 tömeg% mennyiségben a teljes készítményre vonatkoztatva. 14. A megelõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a készítmény az alábbi csoportból választott: 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin-4-il-metil)benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}-acetonitrilmezilát-só 20 tömeg% Gelucire® 50/13 80 tömeg%; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin4-il-metil)-benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}acetonitril-mezilát-só 40 tömeg% Gelucire® 50/13 60 tömeg%; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin4-il-metil)-benzil-oxi]-pirimidin4¹il}-acetonitril-mezilát-só 30 tömeg% Gelucire® 50/13 70 tömeg%;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

35

2

1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin4-il-metil)-benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}acetonitril-mezilát-só 20 tömeg% Gelucire® 50/13 40 tömeg% Lutrol®F68 40 tömeg%; 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin4-il-metil)-benzil-oxi]-pirimidin-4¹ il}-acetonitril-mezilát-só 20 tömeg% Gelucire® 50/13 40 tömeg% Lutrol®E6000 40 tömeg%; és 1,3-benzotiazol-2-il-{2¹[4¹(morfolin4-il-metil)-benzil-oxi]-pirimidin-4¹il}acetonitril-mezilát-só 5 tömeg% Gelucire® 50/13 95 tömeg%. 15. Az 1–14. igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkalmazása autoimmun rendellenességek, légzési rendellenességek, neurodegeneratív vagy idegrendszeri rendellenességek, gyulladásos rendellenességek, scleroderma és sclerodermaszerû rendellenességek, diabétesz, fibrózis, rák és endometriózis közül választott rendellenesség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény elõállítására. 16. A 15. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a rendellenesség sclerosis multiplex, asztma és reumatoid arthritis közül választott. 17. Eljárás az 1–14. igénypontok szerinti készítmény elõállítására, amely eljárás során: – veszünk egy (I) képletû benzotiazolt; – az (I) képletû benzotiazolt makrogol-glicerid olvadék preparátumhoz adjuk. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, ahol a benzotiazolt por formában, keverés közben visszük be a makrogol-glicerid olvadék preparátumba. 19. A 17. vagy 18. igénypont szerinti eljárás, ahol a benzotiazolt por formában, keverés közben visszük be a makrogol-glicerid preparátumba, és ahol az eljárás a következõ további lépéseket tartalmazza: – a homogén olvadék diszperziót lehûtjük; – a kapott szilárd anyagot részecskékre aprítjuk. 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, ahol a hûtési lépés egy CO2 alatt végrehajtott porlasztási lépés. 21. A 19–20. igénypontok szerinti eljárás, ahol az eljárás továbbá magában foglal egy fagyasztásos szárítási lépést az aprítási lépés után. 22. A 17. vagy 18. igénypont szerinti eljárás, ahol a benzotiazolt por formában, keverés közben visszük be a makrogol-glicerid olvadék preparátumba, és ahol az eljárás továbbá magában foglalja a homogén olvadék diszperzió lehûtésének lépését porlasztásos hûtéssel. 23. A 17. igénypont szerinti eljárás, ahol a benzotiazolt vizes oldat formájában, keverés közben visszük be a makrogol-glicerid olvadék preparátumba.

HU 004 517 T2 Int. Cl.: A61K 47/10

36

HU 004 517 T2 Int. Cl.: A61K 47/10

37

HU 004 517 T2 Int. Cl.: A61K 47/10

38

HU 004 517 T2 Int. Cl.: A61K 47/10

39

HU 004 517 T2 Int. Cl.: A61K 47/10

40

HU 004 517 T2 Int. Cl.: A61K 47/10

41

HU 004 517 T2 Int. Cl.: A61K 47/10

Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest