!HU000005570T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 005 570
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA A61K 9/20
(21) Magyar ügyszám: E 06 805947 (22) A bejelentés napja: 2006. 09. 29. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20060805947 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1937221 A1 2007. 04. 19. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1937221 B1 2009. 02. 11.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 102005048293 2005. 10. 08.
(73) Jogosult: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 Frankfurt am Main (DE)
DE
(72) Feltalálók: SOENNICHSEN, Caren, 65926 Frankfurt am Main (DE); WESCH, Roland, 65926 Frankfurt am Main (DE); MEIER, Heiko, 65926 Frankfurt am Main (DE) (54)
(2006.01) A61K 31/551 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 07042160 PCT/EP 06/009466
(74) Képviselõ: dr. Kiss Ildikó, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Pralnacasant tartalmazó retard készítmény
(57) Kivonat
HU 005 570 T2
A találmány legalább két rétegbõl álló retard tablettára vonatkozik, amelynek jellemzõje, hogy legalább egy réteg az 1S,9S(RS,3S)-N-(2¹etoxi-5-oxo-tetrafurán3¹il)-6,10-dioxo-9-(izokinolin-1-oil-amino)1,2,3,4,7,8,9,10-oktahidro-6H-piridazino[1,2¹a][1,2]diazepin-1-karboxamidot és/vagy annak sóját vagy származékát és/vagy ezek szabad sav formáját mint
hatóanyagot gyorsan leadja, és legalább egy réteg az 1S,9S(RS,3S)-N-(2¹etoxi-5-oxo-tetrafurán-3¹il)-6,10dioxo-9-(izokinolin-1-oil-amino)-1,2,3,4,7,8,9,10-oktahidro-6H-piridazino[1,2¹a][1,2]diazepin-1-karboxamidot és/vagy annak sóját és/vagy származékát és/vagy ezek szabad sav formáját mint hatóanyagot késleltetetten adja le.
A leírás terjedelme 6 oldal (ezen belül 2 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 005 570 T2
A pralnacasan (1S,9S(RS,3S)-N-(2¹etoxi-5-oxo-tetrafurán-3¹il)-6,10-dioxo-9-(izokinolin-1-oil-amino)1,2,3,4,7,8,9,10-oktahidro-6H-piridazino[1,2¹a][1,2]diazepin-1-karboxamid), valamint sói és származékai a WO 97/22619 számon publikált nemzetközi szabadalmi bejelentésbõl ismertek, például autoimmun betegségek, reumatoid arthritis, csontarthritis, l¹es típusú és Il¹es típusú cukorbetegség és pikkelysömör kezelésére. Ennél a hatásos vegyület a nyílt láncú vegyület, a 3S(1S,9S)-3¹[6,10-dioxo-9-(izokinolin-1-oil-amino)1,2,3,4,7,8,9,10-oktahidro-6H-piridazino[1,2¹a][1,2]diazepin-1-karboxamido]-4-oxo-butánsav, míg a pralnacasan az ennek megfelelõ prodrog, illetve gyógyszer. A WO 97/22619 számon publikált nemzetközi szabadalmi bejelentésben egy standard táblázatot is leírnak a prodrog gyors felszabadulására. A találmány feladata egy olyan retard tabletta rendelkezésre bocsátása volt, amely a pralnacasan és/vagy sói és/vagy származékai egyenletes leadását már naponta kétszeri adag esetén és ugyanakkor kisebb teljes napi dózisnál lehetõvé teszi, a szokásos tablettákkal összehasonlítva. A feladatot egy retard tablettával oldottuk meg, amely legalább két rétegbõl áll, ahol legalább egy réteg a pralnacasant és/vagy annak sóját és/vagy származékát gyorsan leadja (kezdeti dózis), és legalább egy második réteg a pralnacasant és/vagy annak sóját és/vagy származékát késleltetve adja le (fenntartó dózis). A rétegek szendvicsszerûen egymáson fekhetnek, de mag és burkolat elrendezõdésben is lehetnek. A „gyors” leadást úgy értjük, hogy a pralnacasan, illetve annak sója és/vagy származéka legalább 60%¹a már 30 percen belül felszabadul a tablettából. A „késleltetett” leadás alatt azt értjük, hogy a pralnacasan, illetve annak sója és/vagy származéka legalább 90%¹a 180 perc után szabadul fel. Emellett az abszorpciós ablak 6 óráról 8 órára hosszabbodik. A hagyományos, a gyógyszerhatóanyagot gyorsan leadó tablettákban a pralnacasan nem eléggé hatékony, vagy olyan nagy dózisban kell adagolni, hogy nemkívánatos mellékhatásoktól kell tartani. Azonban a naponta háromszori adagolás, amellyel az egyszeri nagy dózis beadása elkerülhetõ lenne, a beteg tûrõképessége szempontjából nem megfelelõ. Másrészrõl a szokásos retard tabletta naponta kétszeri adagolásra (gyógyszer-felszabadulás 2×6=12 óra feletti) ugyanúgy nem kielégítõ, mivel elõször a gyógyszer-felszabadulás túl lassan történik, úgyhogy kezdetben nem érhetõ el megfelelõen magas, terápiásan hatásos vértükör, és másodszor a csak az alsó bélszakaszban (vastagbél) felszabaduló hatóanyaghányad ott már nem reszorbeálódik, tehát hatástalan marad. A szokásos tabletta retard tablettával való kombinációja szintén nem tûnik kívánatosnak, mivel az ilyen tabletta mindkét része rendszerint negatívan befolyásolódik. A találmány szerinti, legalább kétrétegû retard tablettánál azt találtuk meglepõ módon, hogy a hatóanyag gyors leadását a retard rész nem befolyásolja negatívan, azaz az iniciális részt tartalmazó réteg(ek) lehetõvé teszi(k), hogy a találmány szerinti retard tabletta ha-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
tása meglepõ módon nem áll be lassabban, mint a standard tablettáé, és a retard rész megfelelõen hosszan és egyenletesen reszorbeálódik, noha ez a rész kizárólag a felsõ gyomor-bél traktusban reszorbeálódik, azaz a retard részt az iniciális rész nemcsak hogy nem befolyásolja negatívan, hanem meglepõ módon még pozitív is a befolyás. Ez a hatásmód különösen nem volt elõre látható egy kombinációs tablettánál. A találmány szerinti retard tablettával meglepõ módon megakadályozzuk a magas vértükörcsúcsokat, amelyek általában egy gyógyszer toxikus mellékhatásáért felelõsek. A találmány szerinti retard tabletta alkalmazásával a betegek együttmûködése javul, mivel naponta kevesebb gyógyszert kell nagyobb dózisban bevenni. A gyógyszer több rétege ellenére a szükséges retard tabletta nem terjedelmesebb, mint egy szokásos tabletta. Ez különösen az idõsebb betegeknél fontos és elõnyös. A találmány szerinti retard tabletta elõnyösen két rétegbõl áll, amelyek mind mag és burkolatként, elõnyösen koncentrikusan, mint egy golyó vagy ellipszoid, mind egymáson fekvõ rétegekként elrendezhetõk. Réteges tabletta esetén ez lehet kör alakú vagy ovális metszetû tabletta. A mag-burkolat elrendezés esetén a kezdeti dózis elõnyösen a külsõ burkolatban, a retard dózis a magban van. A találmány szerinti tabletta elõnyösen két rétege egyenként a hatóanyag mellett egy vagy több, elõnyösen kettõ vagy három töltõanyagot, és egy vagy több, elõnyösen egy kötõanyagot, és egy vagy több, elõnyösen egy kenõanyagot tartalmazhat. A töltõanyagok, kötõanyagok és kenõanyagok minden egyes rétegben tablettánként eltérõek lehetnek. Ezek száma is minden esetben eltérõ lehet. A retard réteg elõnyösen három különbözõ töltõanyagot tartalmaz, a gyors hatóanyagfelszabadulású rétegben ezzel szemben két különbözõ töltõanyag van. A kötõanyagok és kenõanyagok a rétegekben elõnyösen azonosak. A retard réteg ezenkívül egy vagy több gélképzõt tartalmazhat, különösen akkor, ha a retard réteg a tabletta külsõ rétegét képezi. A retard réteg elõnyösen egy gélképzõt tartalmaz. A gyors hatóanyag-felszabadulású réteg ezenkívül egy vagy több szétesést elõsegítõ szert, elõnyösen egy szétesést elõsegítõ szert tartalmaz. A töltõanyagokra példaként említhetõk a kukoricakeményítõ, foszfátok, például kalcium-foszfát, laktóz, például laktóz D80, szacharóz, például mannit vagy mikrokristályos cellulóz, például a 102¹es típusú. Elõnyös a laktóz, mannit vagy a mikrokristályos cellulóz. A töltõanyag mennyisége az egyes rétegekben 0–400, elõnyösen 10–200, különösen elõnyösen 20–100 mg/réteg. Ha rétegenként kettõ vagy három töltõanyag van jelen, akkor ezek aránya körülbelül 2:1, illetve 2:1:1. Ha két töltõanyag van jelen, akkor elõnyös a laktóz D80 és a mannit vagy a mikrokristályos cellulóz. Ha három töltõanyag van jelen, elõnyös a laktóz D80, a mikrokristályos cellulóz és a mannit.
1
HU 005 570 T2
A retard réteg elõnyösen három töltõanyagot, a gyors hatóanyag-felszabadulású réteg két töltõanyagot tartalmaz. A kötõanyagok közül általában a cellulóz-éter vagy poli(vinil-pirrolidon) jönnek számításba. Elõnyös a hidroxi-propil-cellulóz 5–30, elõnyösen 10–20 mg/réteg mennyiségben. Kenõanyagként a szakember számára ismert sztearátok, például magnézium-sztearát és ¹fumarát, például nátrium-sztearil-fumarát jönnek számításba. Rétegenként ezek mennyisége 5–20 mg, a gyors hatóanyag-felszabadulású rétegben elõnyösen 1–5 mg kenõanyag van. Ezenkívül a retard rétegben egy vagy több gélképzõ, például hidroxi-propil-metil-cellulóz vagy karragén, elõnyösen hidroxi-propil-metil-cellulóz van 20–100 mg/réteg tartományban, különösen elõnyösen 30–50 mg/réteg tartományban. A gyors hatóanyag-felszabadulású rétegben ezenkívül legalább egy szétesést elõsegítõ szer, például kroszkarmellóz vagy kroszpovidon, elõnyösen kroszkarmellóz van 5–20 mg/réteg, elõnyösen 6–15 mg/réteg tartományban. Alapvetõen a tabletta összes alkotórésze, amely a két rétegben elõfordul, 1,5:1,0–3,0:1,0, elõnyösen 2,0:1,0 arányban van jelen a retard rétegben a gyors hatóanyag-felszabadulású réteghez viszonyítva. Ugyanez igaz a hatóanyagra is: a retard réteg 200–600 mg hatóanyagot, elõnyösen 300–500 mg hatóanyagot tartalmaz rétegenként. A gyors hatóanyagfelszabadulású réteg 50–400 mg hatóanyagot, elõnyösen 100–300 mg hatóanyagot tartalmaz rétegenként. Elõnyös a 400:200 mg/réteg arány. Hatóanyagként a pralnacasan és/vagy annak származékai, és úgy a sók, mint a hatásos vegyületek (szabad savak) számításba jönnek. A pralnacasant és/vagy annak sóját és/vagy annak származékát tartalmazó keverékek, illetve mindezek szabad sav formáinak keverékei is jelen lehetnek. A pralnacasanból vagy annak származékából és a szabad savakból alkotott keverékek is alkalmazhatók. A találmány szerinti retard tablettát úgy állítjuk elõ, hogy a hatóanyagot granuláljuk. Ezt a granulátumot a további segédanyagokkal, például töltõanyaggal, kötõanyaggal és kenõanyaggal összekeverjük. Végül a retard réteghez speciálisan gélképzõt adunk, és a gyors hatóanyag-felszabadulású réteghez szétesést elõsegítõ szert adunk. A két réteget együtt tablettává préseljük. Az 1. ábrán hasonlítjuk össze a találmány szerinti retard készítmény (kétrétegû tabletta) hatóanyag-felszabadulását egy gyors hatóanyag-felszabadulású tablettáéval és egy retard tablettáéval (egyrétegû tabletta). Meglepõ módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti tablettából a hatóanyag legalább 60%¹a már 30 perc elteltével felszabadul, és legalább 90%¹a felszabadul 180 perc elteltével. A 2. ábra szerint a találmány szerinti tabletta ezáltal 2 órával meghosszabbítja a vérben a terápiás koncentrációt a 6 órás szûk abszorpciós ablakhoz képest, a gyors hatóanyag-felszabadulású tablettával összehasonlítva.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2
A találmány szerinti retard készítményt elõnyösen autoimmun betegségek, l¹es típusú és Il¹es típusú cukorbetegség, reumatoid arthritis, csontarthritis és pikkelysömör kezelésére alkalmazzuk. Általában minden, a WO 97/22619 számú szabadalmi publikációban megnevezett betegség kezelhetõ a találmány szerinti retard tablettákkal. A találmány szerinti retard készítmény orálisan kapszulák és tabletták formájában adagolható. Elõnyösen a retard készítményt naponta egyszer adagoljuk. A hatóanyag dózisa 0,01–100 mg/kg testtömeg naponta, elõnyösen 1–50 mg/kg testtömeg naponta. A találmányt közelebbrõl a következõ példákkal világíthatjuk meg (kétrétegû tabletták). Retard réteg Pralnacasan 400 Laktóz D80 62 Hidroxi-propil-cellulóz 18 Mikrokristályos cellulóz 102¹es típus 30 Hidroxi-propil-metil-cellulóz 4000 mPa·s 40 Mannit 30 Magnézium-sztearát 10 Összesen 590 Gyors hatóanyagfelszabadulású réteg Pralnacasan 200 Laktóz D80 31 Kroszkarmellóz 10 Hidroxi-propil-cellulóz 9 Mikrokristályos cellulóz 102¹es típus 15 Magnézium-sztearát 1,5 Összesen 266,5 Teljes tabletta HMR 3480 600 Laktóz D80 93 Hidroxi-propil-cellulóz 27 Kroszkarmellóz 10 Mikrokristályos cellulóz 102¹es típus 45 Hidroxi-propil-metil-cellulóz 4000 mPa·s 40 Mannit 30 Magnézium-sztearát 11,5 Összesen 856,5 Az adatok mg/tabletta egységet jelentenek.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Legalább két rétegbõl álló retard tabletta, azzal jellemezve, hogy legalább egy réteg az 1S,9S(RS,3S)N-(2¹etoxi-5-oxo-tetrafurán-3¹il)-6,10-dioxo-9-(izokinolin-1-oil-amino)-1,2,3,4,7,8,9,10-oktahidro-6H-piridazino[1,2¹a][1,2]diazepin-1-karboxamidot és/vagy annak 55 sóit vagy származékait és/vagy ezek szabad sav formáit mint hatóanyagot gyorsan leadja, és legalább egy réteg az 1S,9S(RS,3S)-N-(2¹etoxi-5-oxo-tetrafurán3¹il)-6,10-dioxo-9-(izokinolin-1-oil-amino)1,2,3,4,7,8,9,10-oktahidro-6H-piridazino[1,2¹a][1,2]di60 azepin-1-karboxamidot és/vagy annak sóit és/vagy 50
3
1
HU 005 570 T2
származékait és/vagy ezek szabad sav formáit mint hatóanyagot késleltetetten adja le. 2. Az 1. igénypont szerinti retard tabletta, azzal jellemezve, hogy a tabletta két rétegbõl áll, és ezek réteges vagy mag és burkolat elrendezésben vannak. 3. Az 1. és 2. igénypont közül egy vagy több szerinti retard tabletta, azzal jellemezve, hogy a retard réteg egy mag-burkolat elrendezés magjaként van jelen. 4. Az 1–3. igénypontok közül egy vagy több szerinti retard tabletta, azzal jellemezve, hogy mindkét réteg legalább egy töltõanyagot, legalább egy kötõanyagot és legalább egy kenõanyagot tartalmaz. 5. Az 1–4. igénypontok közül egy vagy több szerinti retard tabletta, azzal jellemezve, hogy a gyors ható-
2
anyag-leadású réteg legalább egy szétesést elõsegítõ anyagot is tartalmaz. 6. Az 1–4. igénypontok közül egy vagy több szerinti retard tabletta, azzal jellemezve, hogy a késleltetett ha5 tóanyag-felszabadulású réteg legalább egy gélképzõt tartalmaz. 7. Az 1–6. igénypontok közül egy vagy több szerinti retard tabletta, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag legalább 60%¹a legfeljebb 30 perc alatt és 90%¹a 10 180 perc után felszabadul a tablettából. 8. Az 1–7. igénypontok közül egy vagy több szerinti retard tabletta autoimmun betegségek, l¹es és Il¹es típusú diabétesz, reumatoid arthritis, csontarthritis és/vagy pikkelysömör kezelésére.
4
HU 005 570 T2 Int. Cl.: A61K 9/20
5
HU 005 570 T2 Int. Cl.: A61K 9/20
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest