!HU000004623T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 004 623
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 742966 (22) A bejelentés napja: 2006. 05. 17. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20060742966 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1883400 A1 2006. 11. 23. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1883400 B1 2008. 10. 08.
(51) Int. Cl.: A61K 9/48 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 06122790 PCT/EP 06/004684
(30) Elsõbbségi adatok: 102005022862 2005. 05. 18.
(73) Jogosultak: Airsec S. A. S., 94603 Choisy Le Roi (FR); Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, 55216 Ingelheim am Rhein (DE)
DE
(72) Feltalálók: LANCESSEUR, Didier, F-92100 Boulogne Billancourt (FR); HOCHRAINER, Dieter, 57392 Schmallenberg (DE); SCHIEWE, Jörg, 55129 Mainz (DE); ZIERENBERG, Bernd, 55411 Bingen (DE) (54)
(74) Képviselõ: Kis-Kovács Annemarie, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Kapszulák inhalátorok számára
HU 004 623 T2
(57) Kivonat A találmány tárgya kapszula, különösen inhalációs készítmények csomagolására, amelynél legalább egy üreg egy fal által körül van zárva, ahol a falnak legalább egy része egy polimerösszetételt tartalmaz, amely legalább egy adszorbenst tartalmaz. A találmány tárgya továbbá eljárás 5 tömeg%¹ig terjedõ maradéknedvességû, 50 mg¹ig terjedõ, elõnyösen 30 mg¹ig, különösen elõnyösen 15 mg¹ig és még elõnyösebben 10 mg¹ig terjedõ mennyiségekben lévõ inhalációra alkalmas porok elõre adagolt mennyiségeinek szárítására, ahol a port a találmány szerinti kapszulában tároljuk. A találmány még legalább egy adszorbenst tartalmazó polimerösszetételnek a találmány szerinti kapszula elõállítására való alkalmazása, továbbá inhalátor, valamint másodlagos csomagolóeszköz a találmány szerinti kapszulával.
1. ábra
A leírás terjedelme 16 oldal (ezen belül 4 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 004 623 T2
A találmány tárgya kapszula mint elsõdleges csomagolás, különösen farmakológiai inhalációs készítmények számára. A találmány szerinti kapszula egy használatra alkalmas porinhalátor integrális alkotórészét képezi. Technika állása Az orvosi, a pulmonális inhalációra irányuló aeroszol terápia számos tüdõbetegség kezelésében fontos szerepet játszik. A hatóanyag-tartalmú folyadékokhoz való porlasztók mellett különösen porinhalátorokat alkalmaznak por alakú hatóanyag-készítmények alkalmazásához. A porinhalátorok területén egyadagos és többadagos készülékek ismertek. Az egyadagos porinhalátorokban az adagolás többnyire hengerszerû kapszulák alakjában valósítható meg, amelyek egy porkészítményt tartalmaznak. A porkészítmények hatóanyagot mikronizált alakban (hozzávetõleg 1–5 mm¹es részecskemérettel) és többnyire egy vagy több segédanyagot tartalmaznak. Amennyiben tárolóként egy kapszulát alkalmaznak, úgy ezt a porinhalátorokban az inhalációs mûvelet elõtt szúrással, nyomással vagy vágással felnyitják, hogy a port a páciens levegõvétele révén a kapszulából kiszállíthassák és egy levegõ által hordozott aeroszolt hozzanak létre, amit a páciens belélegez. A készüléktõl függõen egy vagy több kapszula együtt a készülékben készletezhetõ, vagy minden egyes kapszulát használatkor külön-külön a készülékbe helyeznek. Az elõnyösen egy porinhalátorban alkalmazott kapszulák két vagy több részbõl készülnek, és elõnyösen a méretük hármas. Egy ilyen porinhalátor például a HandiHaler® márkájú inhalátor, mint amilyent például az EP 1 342 483 számú szabadalmi leírás tár fel. Azon mód, amelyben az inhalációra szánt porkészítmény a kapszula által csomagolva rendelkezésre áll, a termék minõsége és ezáltal az inhalációs alkalmazáshoz való alkalmassága vonatkozásában döntõ szerepet játszik. Rendszerint ebben az esetben az inhalációs por a kapszulaanyaggal közvetlen érintkezésbe kerül, úgyhogy az elsõdleges csomagolásokhoz való minõségi kritériumokat figyelembe kell venni. Adott esetben az elsõdleges csomagolás egy második külsõ védõréteggel, a másodlagos csomagolóeszközzel lehet körülvéve, amelyet az alkalmazás elõtt el kell távolítani. A másodlagos csomagolóeszköz ebben az esetben rendszerint az elsõdleges csomagolóeszközt teljes mértékben körülzárja. Másodlagos csomagolóeszközöket különösen abban az esetben alkalmaznak, ha az elsõdleges csomagolóeszköz például nedvességgel vagy más külsõ behatásokkal szemben idõben korlátlan vagy kielégítõ védelmet nem biztosít. Az ilyen jellegû másodlagos csomagolóeszközök például alumínium fóliából készült fóliás tárolók (bliszterek és hasonlók) lehetnek. Az ilyen esetekben a másodlagos csomagolóeszközt rendszerint eltávolítják, mielõtt a zárt kapszulát a porinhalátorba behelyezik. Ott ezután a kapszulát a porinhalátor megfelelõ eszközeivel felnyitják.
5
10
15
20
25
30
35
40
2
A kapszulákhoz való alkalmas anyag kiválasztását két tényezõ határozza meg: az anyagnak egyrészt képesnek kell lennie arra, hogy bizonyos védõfunkciót ellásson. Másrészt az anyagnak olyannak kell lennie, hogy a kapszulának a porinhalátorban való alkalmazáshoz szükséges alakot lehessen adni, és a kapszula a rendeltetésének megfelelõ funkciót el tudja látni. A HandiHaler® típusú inhalátor esetében a kapszulának olyannak kell lennie, hogy a por a páciens belégzése által létrehozott Bernoullie-hatáson keresztül kijuttatható legyen. A porinhalátorokhoz való kapszulák normál esetben keményzselatinból, cellulóz derivátokból, keményítõbõl, keményítõ derivátokból, citozánból stb.¹bõl készülnek, azonban szintetikus mûanyagokból, mint polietilénbõl, polikarbonátból, poliészterbõl, polipropilénbõl vagy polietilén-tereftalátból és hasonlókból készült kapszulák is ismertek. Az ez idáig alkalmazott anyagoknak az a hátrányuk, hogy mindkét irányban a levegõnedvesség számára áteresztõek. Ezáltal az az igény merül fel, hogy a kapszulák azon képességét, hogy az inhalációs port stabilan tárolják, javítsák. Ezenkívül az olyan anyagok, mint a zselatin, nedvességgel szemben érzékenyek, és túl nagy szárazság esetén törhetnek. Nedves feltételek mellett másfelõl ragacsossá válnak, ami a kapszulák hatékony megtöltését és/vagy alkalmazását például inhalátorokban hátrányosan befolyásolja. Különösen nehéznek bizonyulhat, hogy a por szabaddá tételéhez a kapszulában egy megfelelõ, illetve stabil nyílást alakítsanak ki. A pornak egy bizonyos része a kapszulafalhoz tapadva visszamaradhat, és ezáltal az inhaláció utáni gyógyító hatáshoz nem áll rendelkezésre. Összefoglalva tehát, a technika állásából ismert termékek – magukban foglalva az elõbbiekben megadott mûanyagok alkalmazásával készült termékeket – mechanikai és fizikokémiai tulajdonságai nem teljes mértékben kielégítõek. A WO 0007572 olyan kapszulákat tár fel, amelyek a porinhalátorokban való alkalmazáshoz igazodnak, és vízben nem oldódó mûanyagból készült kapszulafallal vannak ellátva.
A találmány ismertetése A kapszula fõ feladatainak egyike, hogy a hatóanyagot – ugyanúgy, mint a teljes inhalációs készítményt – biológiai, kémiai vagy fizikai változás ellen védje. A fizikai változásokhoz különösen az olyan változások tartoznak, amelyek az elõre meghatározott finomrészecs50 ke adag kijutását megváltoztathatják. A finomrészecske adag fogalom alatt ebben az esetben azt az adagot értjük, amely a páciens tüdejéhez érhet el. Az utóbbit a mikronizált hatóanyag-részecskék egymás közti kölcsönhatásai – ugyanúgy, mint a segédanyagokkal való 55 kölcsönhatások – befolyásolják. Bebizonyosodott, hogy különösen a csomagolás belsejében lévõ nedvességtartalom változása révén ezen kölcsönhatások olyan mértékben fokozódhatnak, hogy a finomrészecske adag lényegesen csökken. Az ilyen jellegû változások ebben 60 az esetben a víznek a csomagolásba való behatolását 45
2
1
HU 004 623 T2
ugyanúgy magukban foglalják, mint a víznek a csomagolás belsejébõl való eltávolodását. Ebbõl kifolyólag a csomagolás fõ feladata, hogy a csomagolás belsejében lévõ atmoszféra kémiai összetételét állandóan tartsa, hogy a hatóanyag-készítmény fizikai vagy kémiai változásait megelõzze, illetve az inhalációs készítményt stabilan tartsa. Ebben az összefüggésben egyrészt egy, a rövid idõre irányuló stabilitás amellyel az inhalációs készítménynek a tényleges alkalmazás ideje alatt kell rendelkeznie („in-use” stabilitás), azaz a kapszulának az elhelyezett járulékos védõcsomagolásból (másodlagos csomagolás) való kivételétõl, az inhalátor behelyezésén keresztül a kapszula felnyitásáig és az inhalációs por belégzéséig eltelt idõ alatt – és másrészt a hosszú távú stabilitás – azaz azon stabilitás, amelyet azon idõ alatt kell biztosítani, ami alatt az inhalációs készítmény a még ki nem nyitott védõcsomagolásban (másodlagos csomagolás) biztosan védve van – között kell különbséget tenni. A jelen találmány feladata továbbá, hogy olyan kapszulát bocsássunk rendelkezésre, amely a hatóanyag-készítmény javított védõhatása mellett egyszerûen elõállítható, elõnyös mechanikai és fizikokémiai tulajdonsággal rendelkezik, és a technika állásának hátrányait kiküszöböli. Ezen problémának egy megoldása azáltal jött létre, hogy kapszulák, mint amilyeneket például a HandiHaler®-ben alkalmaznak, olyan anyagból készültek, amely egy polimerösszetételt foglal magában, amelybe legalább egy adszorbens van bemunkálva. Ekkor meglepõ módon bebizonyosodott, hogy a por alakú inhalációs készítmények tárolása a finomrészecske-eloszlásra pozitívan hathat ki, és a finomrészecske-hányad a kijuttatott adagokban megnövelhetõ. Ennek során kimutatható volt, hogy ez a gyógyszerkészítmény mind a hosszú távú stabilitását, mind az in¹use stabilitását lényegesen meghosszabbíthatja. A jelen találmány ezért olyan kapszulákra vonatkozik, amelyek egy porinhalátorral együtt alkalmazhatók, és mint olyanok, az alkalmazásra kész porinhalátor integrális alkotórészét képezik. Ebben az esetben a kapszulák mind a készülékben készletezhetõk, vagy a kapszulák alkalmazáskor külön-külön manuálisan a készülékbe behelyezhetõk. A kapszula és anyagának egy feladata elõnyösen abban van, hogy gáznemû anyag, különösen vízgõznek a belseje és a környezet közötti cseréjét késleltesse, és adott esetben minimalizálja. Egy további feladat abban van, hogy olyan kapszulaanyagot találjunk, amely elõnyösen a hármas méretû kapszulák elõállítására alkalmas, amelyek egy Bernoulli-féle inhalátorba helyezhetõk be. Egy további feladat abban van, hogy az inhalátorból való kijuttatáshoz alkalmas össztömeggel és mechanikai stabilitással rendelkezõ kapszulákat állítsunk elõ. Ebben az esetben a zselatin vagy polietilén sûrûsége elõnyös. A találmány részletes ismertetése A találmány kapszulára vonatkozik, különösen inhalációs készítmények csomagolására, amelynél legalább
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
egy üreg egy fal által van körülvéve, és amelyre jellemzõ, hogy a falnak legalább egy része legalább egy adszorbenst tartalmazó polimerösszetételt tartalmaz. A találmány szerinti tárolók alakja a szánt alkalmazás, például az alkalmazandó porinhalátor által van meghatározva. A találmány szerinti tároló esetén elõnyösen egy kétrészes kapszuláról van szó, ahol a két rész teleszkópszerûen oly módon egymásba tolható, hogy egy kapszula képzõdik egy benne lévõ belsõ zárt üreggel. Ebben az üregben helyezkedik el az inhalációs készítmény. Elõnyös módon a találmány szerinti kapszula lekerekített végekkel ellátott hengerszerû alakkal rendelkezik. Csupán a kapszulának az inhalátorban történõ felnyitása után juttatható ki a farmakológiai készítmény az inhalációs folyamat által. A kapszula elõnyösen egy alkalmazható inhalátor integrális alkotórészét képezi. Ebben az összefüggésben a „zárt üreg” fogalom alatt egy, fal által zárt üreget értünk, amelybõl egy benne lévõ por annak nyitása elõtt nem tud eltávolodni. Az „inhalációs készítmény” fogalom alatt ebben az esetben olyan farmakológiai por készítményt értünk, amely 100 mm-nél kisebb, elõnyösen 1–15 mm, még elõnyösebben 1 és 5 mm közötti méretû (közepes aerodinamikai átmérõ) könnyen porlasztható hatóanyag por részecskékbõl áll. Járulékosan a farmakológiai készítmény egy enyhén folyós, por alakú hordozóanyagot, például laktózt, amelynek közepes mérete kisebb, mint 500 mm, elõnyösen kisebb, mint 200 mm, különösen elõnyösen kisebb, mint 100 mm, valamint további, a porlaszthatóság javítására szolgáló segédanyagokat tartalmazhat. Az „alkalmazásra kész inhalátor integrális alkotórésze” megfogalmazás azt jelenti, hogy a kapszula, illetve egy elem az inhalátorban van jelen, amely nélkül az inhalátornak az orvosságkészítménnyel (inhalációs készítmény) az inhalálás céljából történõ megtöltése nem lehetséges, illetve nincs elõirányozva. A kapszula használatra kész állapotban (alkalmazásra kész állapot) az inhalátorral szilárdan össze lehet kötve, úgyhogy roncsolásmentesen vagy az inhalátor sérülése nélkül nem vehetõ ki, vagy pedig a kapszula roncsolásmentesen lazán, illetve oldhatóan az inhalátorral van összekötve. „Alkalmazásra kész” alatt azt értjük, hogy a találmány szerinti tároló az inhalátorba behelyezett állapotban van jelen. Ez már gyárilag valósítható meg, vagy pedig a kapszulát a páciens helyezi be az inhalátorba. Adott esetben a tárolót mechanikusan az inhalátor szerkezeti részei által felnyitjuk és/vagy az inhalátorban a kijuttatás helyszínéhez szállítjuk. Ezen két lépés sorrendje meg is változtatható. A találmány szerinti kapszulák segítségével egy inhalációs készítményt nem kívánt anyagok, különösen a külsõ környezetbõl való nedvesség behatásával szemben jobban le van védve, mint ahogy ez a technika állásából ismert összevethetõ kapszulák esetén van biztosítva. A találmány szerinti kapszula egy adszorbens polimer összetételt tartalmaz, azaz a kapszulának leg-
1
HU 004 623 T2
alább egy része egy ilyen jellegû anyagból készül. Egy elõnyös, találmány szerinti kiviteli alak esetén a kapszulák teljes mértékben vagy lényegében egy adszorbens polimer összetételbõl készülnek, azaz legalább egy adszorbenst tartalmazó polimerösszetételbõl. A jelen leírásban az adszorbens kifejezést alkalmazzuk, hogy olyan komponenst jelöljünk, amely képes arra, hogy egy kémiai, a kapszulában (azaz a farmakológiai összetétel közelében) nem kívánt komponenssel reagáljon, illetve kölcsönhatásba lépjen, amely az adszorbens iránt affinitással rendelkezik, és amely nagy valószínûséggel az adszorbens által visszatartható. Annak ellenére, hogy különbözõ reakciómechanizmuson alapulnak, az „adszorbens” és az „abszorbens” kifejezéseket a jelen leírásban azonos jelentéssel és cserélhetõen alkalmazzuk. Adszorbensként elõnyösen minden olyan anyag alkalmazható, amely azzal a képességgel rendelkezik, hogy nedvességet adszorbeáljon, vagy más módon a körülvevõ atmoszférából nedvességet extraháljon, vagy minden olyan anyag, amely képes arra, hogy a körülvevõ atmoszférából más (nem kívánt) kémiai komponenseket adszorbeáljon, vagy más módon extraháljon, ami alá korlátozás nélkül oxigén, szén-dioxid, szén-monoxid, aminok, aldehidek, epoxidok és alkoholok esnek. A jelen leírásban és az ezt követõ igénypontokban az „adszorbens” kifejezés egy elõnyös kiviteli alak szerint azonos értelemben alkalmazható, mint a „szárítószer” vagy „víztelenítõszer” kifejezés. Alkalmas adszorbensek nem korlátozó példái magukban foglalnak többek közt szilikagéleket, szárító, illetve nedvességet vagy vizet adszorbeáló agyagokat, alumoszilikátokat, mint zeolitokat vagy bentonitokat, molekuláris szitákat, aktív szenet, alkáliföldfém-oxidokat, kálium-szulfátot vagy azok keverékeit. Egy elõnyös, találmány szerinti kiviteli alak esetén az adszorbens legalább egy víztelenítõszert foglal magában. Elõnyös víztelenítõszerek vonatkozásában nem korlátozó példák magukban foglalnak szilikagélt, alumoszilikátokat, mint bentonitokat vagy zeolitokat, molekuláris szitákat és/vagy kalcium-szulfátot. A találmány szerinti kapszulák a megtöltött kapszulák használhatóságát javítják funkcionalitásukra, eltarthatóságukra, illetve tárolási stabilitásukra vonatkozóan, magukban foglalva a bennük lévõ farmakológiai összetételeket. Különösen nedvességnek vagy más káros vegyi komponenseknek a farmakológiai összetételekre és a kapszulaanyagra való negatív kihatásait küszöbölik ki, valamint a kapszulafalak ragacsossá válását a megnövelt nedvesség miatt. Ezenkívül meglepõ módon kiderült, hogy legalább egy adszorbensnek, illetve víztelenítõszernek a polimerösszetételben való jelenléte elõnyös módon a kapszulafal átlyukasztását, felvágását, illetve nyitását más módon, különösen tüskék vagy vágó¹/nyitóeszközök segítségével teszi lehetõvé, mint amilyeneket például porinhalátorokban alkalmaznak, aminek során a kapszulák széttörése vagy fragmentálása meg van akadályozva. Így tehát az adszorbens a polimerösszetétel
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
mechanikai tulajdonságaira is hatást fejt ki, összehasonlítva az adszorbens nélküli polimerösszetétellel. Ez meglepõ módon olyan kapszulák rendelkezésre bocsátását teszi lehetõvé, amelyek mind javított gáttulajdonságokkal rendelkeznek, egyben a szükséges szilárdsággal és áthatolhatósággal rendelkeznek, hogy például tüskék vagy vágó¹/nyitóeszközök segítségével a kapszulafalban egy nyílást hozzunk létre, amely elegendõen nagy és stabil, hogy a poralakú farmakológiai összetételt hatékonyan szabaddá tegye. Nem várt módon továbbá bebizonyosodott, hogy a találmány szerinti kapszulák esetén a nyílásnak annak a kapszulafal tüskék vagy vágó¹/nyitóeszközökkel történõ felvágása vagy átlyukasztása révén történõ létrehozása után azonban a pornak a kapszulából való szabaddá tétele elõtt elõforduló újbóli részbeni vagy teljes mértékû lezárásával kapcsolatos probléma kevésbé jelentõs vagy akár teljes mértékben kiküszöbölhetõ. Feltételezhetõ anélkül, hogy a találmány ezen feltétel helyességére korlátozódna, hogy ezen pozitív hatás az adszorbensnek a polimerösszetétel mechanikai és fizikai tulajdonságaira való hatására visszavezethetõ. Így tehát a találmány szerinti kapszulák a porösszetétel optimális védelmét biztosítják a farmakológiai összetétel javított kijuttathatósága mellett más szokásos, a kapszula, például a kapszula két részének különválasztásával történõ nyitására irányuló eljárások esetén is. A polimerösszetételben lévõ adszorbens elõnyös módon egy részecske alakú adszorbens. Az adszorbens tehát elõnyös módon granulátum vagy por alakban lehet jelen. A találmány keretén belül azonban polimer adszorbensek is alkalmazhatók. Egy különösen elõnyös, találmány szerinti kiviteli alak szerint a polimerösszetétel az össz-összetétel súlyszázalékára vonatkoztatva legalább 5 súly%, elõnyösen legalább 10 súly%, különösen hozzávetõleg 10 és 50 súly% közötti tartományba esõ adszorbenst tartalmaz. Általában elõnyös módon nagyobb falvastagságok esetén, amelyek hozzávetõleg 0,4 mm¹nél nagyobbak, az adszorbens valamivel nagyobb tartalomban van jelen, például 10 és 80 súly% tartományba esõen. Vékonyabb kapszulafalak esetén, elõnyösen hozzávetõleg 0,4 mm¹nél vékonyabb kapszulafalak esetén a polimerösszetétel elõnyösen 50 súly%-nál kevesebb mennyiségben tartalmaz adszorbenst. Természetesen arra is van lehetõség, hogy a kapszulába csomagolt farmakológiai összetétel káros kémiai komponensek, mint nedvesség elleni védelmének idõtartamát és intenzitását oly módon állítjuk be, hogy például a polimerösszetételben lévõ adszorbens mennyiségét változtatjuk. Ezenkívül az adszorbens jellegén keresztül is beállítható az adszorpció kapacitása és kinetikája. Ezenkívül például a polimerösszetétel jellegén, járulékos additívokon, a polimer tartalmon, a kapszulafal vastagságán és a kapszulafal elõállítására alkalmazott eljáráson keresztül annak gátfunkciója beállítható. A kapszula külsõ és belsõ atmoszférája közötti specifikus cserefelületek is hozzáigazíthatók. Egy elõnyös, találmány szerinti kiviteli alak szerint az alkalmazott polimerösszetétel (polimer szerkezet)
1
HU 004 623 T2
legalább egy termoplasztikus anyagot tartalmaz. Használható termoplasztikus anyagok általában az összes termoplasztikus tulajdonsággal rendelkezõ anyag, például egy polimer, amely egyetlenegy monomerbõl készült, egy kopolimer két vagy több monomerbõl, egyegy egyetlen monomerbõl készült két vagy több polimer keveréke, két vagy több kopolimerbõl készült keverék, vagy legalább egy, egy monomerbõl és legalább egy kopolimerbõl készült polimer keveréke. Egy különösen elõnyös, találmány szerinti kiviteli alak szerint az alkalmazott termoplasztikus anyag polietilén vagy polipropilén. Egy további, találmány szerinti kiviteli alak szerint polisztirol alkalmazható, különösen ha a kapszularészek összehegesztése (például ultrahangos hegesztéssel) kívánatos. Poliamidok lehetnek elõnyösek, ha például különösen vékony kapszulafalakat kívánunk létrehozni. Annak érdekében, hogy valamivel „lágyabb” tulajdonságokat állíthassunk be, például szilikonok is alkalmazhatók. Monomerekbõl való polimerek (termoplasztikus anyagok) vonatkozásában nem korlátozó példák magukban foglalnak: polisztirolt, poliolefineket, különösen polietilént és polipropilént, poliakrilátokat, polimetakrilátokat, poliimideket, polikarbonátokat, poliéter-szulfonokat, poliamidokat, poliésztert és poli(vinil-klorid)-okat. A kopolimerekre vonatkozó, nem korlátozó példák magukban foglalnak: etilén-akrilátot, modifikált polimereket és maleinsavanhidrid kopolimereket, mint ojtott kopolimereket. Amennyiben egy kopolimert vagy egy keveréket alkalmazunk, olyan kombináció alkalmazása elõnyös, amely monomerekbõl vagy polimerekbõl áll, amelyek (legalább) egy közös kémiai monomeregységet tartalmaznak. Példaképpen olyan termoplasztikus anyag alkalmazható, amely kis sûrûségû lineáris polietilént (LLDPE), kis sûrûségû polietilént (LDPE) és etilén-vinil-acetát kopolimert (EVA) tartalmaz, ahol a komponensek mindegyike monomer egységként etilént tartalmaz. Egy lehetséges, találmány szerinti kiviteli alak szerint a polimerösszetétel nem tartalmaz elasztomert vagy csak kis mennyiségben. Bebizonyosodott, hogy ezáltal sok esetben a kapszulafalban a farmakológiai összetétel szabaddá tétele érdekében létrehozott nyílás újbóli lezárásával kapcsolatos fenomén különösen jelentõsen csökkenthetõ. Egy alternatív kiviteli alak szerint a polimerösszetétel azonban legalább egy elasztomert tartalmaz, ahol ebben az esetben is az adszorbens tartalmú polimerösszetétel tulajdonságai különösen elõnyösen hatnak az elsõdleges csomagolásra és a poralakú farmakológiai összetételek szabaddá tételére. Az elasztomer példaképpen azon csoportból választható ki, amely áll sztirol-butadién-kaucsukból (SBR), sztirol-etilén-butadién-sztirol kopolimerekbõl (SEBS), butil-kaucsukból, etilén-propilén-kaucsukból (EPR), etilén-propilén-dién-monomer kaucsukból (EPDM) és etilén-vinil-acetát kopolimerekbõl (EVA) és butadién-akrilonitrilekbõl. Elõnyös anyagok fröccsöntés vagy fúvóforma segítségével feldolgozható mûanyagok. Elõnyösek ezenkívül az olyan mûanyagok, amelyeknek a feldolgozásá-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
hoz nincs szükség formaleválasztó szerre, ami a töltõanyagnak a falhoz való hozzátapadását idézheti elõ. Ez azzal az elõnnyel rendelkezik, hogy az edény belsejét nem kell a formaleválasztó szertõl megtisztítani, hogy például a hatósági elõírásoknak eleget tegyünk, amelyek a formaleválasztó szereknek az elsõdleges csomagolóeszközökhöz való alkalmazását korlátozzák. Egy elõnyös, találmány szerinti kiviteli alak szerint a polimerösszetétel 5–85 súly%-ban legalább egy polimert, különösen legalább egy termoplasztikus anyagot és 5–85 súly%-ban legalább egy adszorbenst tartalmazhat, vagy ebbõl készülhet. A termoplasztikus anyag és adszorbens viszonylagos koncentrációja az alkalmazott termoplasztikus anyag és az alkalmazott adszorbensek függvényében változhat, elõnyösen az elõbbiekben megadott tartományokon belül. Egy különösen elõnyös kiviteli alak szerint az adszorbens polimer összetétel polietilént, különösen nagy sûrûségû polietilént (HDPE) és hozzávetõleg 20 és 50 súly%, különösen 20 és 40 súly% közötti tartományba esõ mennyiségben legalább egy, részecske alakú adszorbenst vagy víztelenítõszert tartalmaz. Az adszorbens elõnyösen 50 mm-nél, különösen 40 mm-nél, különösen elõnyösen 25 mm-nél kisebb maximális részecskemérettel rendelkezik, ami mindenkor maximálisan 2% szitán fennmaradó szemekként van mérve. A közepes részecskeméret a lézer diffrakciós módszer (Malvern, a gyártó adatai szerint, levegõben végzett mérés) szerint meghatározva hozzávetõleg 0,5 és 50 mm, elõnyösen 0,5 és 40 mm, különösen elõnyösen 1 és 20 mm, még elõnyösebben 1 és 10 mm közötti tartományba esik. Egy elõnyös, találmány szerinti kiviteli alak szerint a kapszulafal legalább egy szakaszában mérhetõ falvastagsága hozzávetõleg 0,05 és 2 mm, különösen hozzávetõleg 0,1 és 1,1 mm, még elõnyösebben 0,1 és 0,5 mm közötti tartományba esik. Bebizonyosodott, hogy egy ilyen falvastagság rendszerint mind a találmány szerinti kapszulában lévõ hatóanyag-készítmény kielégítõ stabilitását, mind elõnyös kijuttathatóságot tesz lehetõvé. Továbbá bebizonyosodott, hogy egy elõnyös, találmány szerinti kiviteli alak esetén az adszorbens maximális részecskeméretnek a kapszulafal falvastagságához való aránya 0,01 és 0,2, különösen 0,02 és 0,1 közötti tartományba kell, hogy essen, mivel ebben az esetben különösen elõnyös stabilitások érhetõk el a hatóanyag-készítmények nagyon jó kijuttathatósága mellett. Egy elõnyös, találmány szerinti kiviteli alak szerint a legalább egy polimerrel és a legalább egy adszorbenssel ellátott alapkeveréket hagyományos módon állítjuk elõ, amelynek során a polimert (termoplasztikus anyagot) felmelegítjük, hogy olvadékot hozzunk létre, az adszorbenst (amennyiben ez még nem történt meg) és más hagyományos additíveket hozzáadunk és bekeverünk, majd a keveréket granulátummá alakítjuk és ebben az alakban tárolhatjuk. Ezen granulátum ezután a kívánt szerkezet (kapszula) elõállítására alkalmazható, például extrúziós alakítás, különösen azonban fröccsöntés útján.
1
HU 004 623 T2
Egy elõnyös, találmány szerinti kiviteli alak szerint a legalább egy adszorbens egyenletesen a kapszulafal vagy a legalább egy adszorbenst tartalmazó polimerösszetételbõl elõállított része vastagsága mentén egyenletesen van elosztva. Ennél a kiviteli alaknál a polimerösszetétel monolitikusnak tekinthetõ. Egy másik elõnyös, találmány szerinti kiviteli alak szerint a legalább egy adszorbens azonban a kapszulafal, illetve polimerösszetétel felületének közelében nagyobb koncentrációban van jelen, mint annak belsõ tartományában. Eszerint az alkalmazott polimerösszetétel a kapszulafal felületén lévõ legalább egy vándorlási zónát és egy belsõ tartományt tartalmaz, ahol a legalább egy adszorbensnek a vándorlási zónán belüli maximális koncentrációja legalább kétszerese a legalább egy adszorbensnek a belsõ tartományban lelhetõ maximális koncentrációjának. Ez sok esetben elõnyös a kapszulafal gátfunkciójának vonatkozásában. Az ilyen polimer szerkezetek példaképpen a PCT/FR03/03465 vagy PCT/IB2004/004403 számú dokumentumokban vannak ismertetve. Ezeknek a dokumentumoknak az erre vonatkozó feltárását ezennel kifejezetten hivatkozással a leírásba felvettnek tekintjük. Általában azonban a jelen találmánynak egy lehetséges kiviteli alakja szerint bármely más adszorbens polimer összetétel a jelen találmány keretén belül alkalmazható, például az US 5 432 214, az US 5 911 937, az US 4 665 050, az EP 0 432 438 vagy az EP 0 400 460 számú dokumentumokban ismertetettek. Azok megfelelõ feltárását ezennel kifejezetten hivatkozással a jelen leírásba felvettnek tekintjük. Ahogy már említettük, az alkalmazott adszorbens polimer anyagok, továbbá (hagyományos) szerves vagy szervetlen adalék anyagokat (additívek), mint rostokat, stabilizátorokat, festékanyagokat, pigmenseket, expanziós szereket vagy ezek kombinációit tartalmazhatják, vagy pedig más a mûanyag-feldolgozásból ismert adalék anyagokat. Elõnyösen ezen járulékos anyagok mennyisége egy minimális mennyiségre van csökkentve. Egy elõnyös kiviteli alak esetén az adszorbens polimer összetétel legalább egy adszorbeáló rostkomponenst, különösen egy szuperabszorber szálasanyagot, például poliakrilátból, tartalmazhat. Egy másik, találmány szerinti kiviteli alak esetén a polimerösszetételben felszívó rostokat (wicking fibers) nem alkalmazunk. Egy elõnyös kiviteli alak szerint a víztelenítõ mûanyag farmakológiai kémiai anyagok számára nem rendelkezik kifejezett adhézióval, különösen tüdõbe juttatható méretû részecskék számára, úgyhogy a tárolóedénynek az inhalátorban való alkalmazása esetén a kapszula teljes tartalma szabaddá tehetõ. Ez egy pontos adagolást biztosít, különösen a farmakológiai készítménynek a tüdõbe juttatható finom hányadának a pontos adagolását. Lehetséges polimerösszetételek vagy a lehetséges feldolgozás vonatkozásában további adatok az elõbbiekben említett technika állásából menthetõk, különösen az EP A 0 599 690 és a PCT/IB2004/004403 számú dokumentumokból.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 6
2
Egy lehetséges kiviteli alak esetén a tárolófal polimer/adszorbensbõl különbözõ összetételû szakaszokkal rendelkezhet. Az utóbbi például olyan kapszulák vonatkozásában kínálkozik, amelyek több különbözõ részbõl vannak kiképezve. Néhány kiviteli alak esetén a kapszula fala legalább két rétegbõl, egy belsõ és legalább egy, efelett fekvõ külsõ rétegbõl áll. Ebben az esetben a belsõ réteg az üreg közvetlen falát képezi, és ezáltal az inhalációs készítménnyel érintkezésben áll. Ebben az esetben a két réteg egyike az abszorbenst tartalmazó polimerösszetételbõl készülhet, a másik réteg pedig egy farmakológiailag semleges anyagból. Olyan szendvicsszerkezetek is lehetségesek, amelyeknél a legkülsõ réteg nedvesség ellen egy elsõ gátat képez, a középsõ réteg az adszorbenst tartalmazó polimerbõl és a belsõ réteg egy farmakológiai semleges anyagból készült. Ettõl eltérõ rétegelrendezések is lehetségesek. Alkalmas farmakológiailag semleges anyagok szakember számára ismertek és magukban foglalnak (a legalább egy adszorbenst tartalmazó, a találmány szerint alkalmazott polimerösszetételek mellett) például polimerösszetételeket vagy mûanyagokat, mint polietilént, polipropilént vagy polisztirolt. Az egyes rétegek anyagai emellett úgy választhatók meg, hogy egymással anyagzáróan nem lesznek összekötve, vagy anyagzáróan egymással össze lesznek kötve. Egy másik kiviteli alak esetén a tároló fala kívülrõl az adszorbenst tartalmazó polimerösszetétellel van ellátva, úgyhogy egy zárt lezárófelület keletkezik. Ennek a változatnak az az elõnye, hogy az abszorbeáló, különösen a víztelenítõ réteg felvitelével esetleges varrathelyek is lezárhatók, amelyekkel az üregek falai rendelkezhetnek. Ez a változat különösen kétrészes kapszuláknál elõnyösen alkalmazható. A találmány szerint elõnyben részesítendõ kapszula egy kétrészes kapszula. Az ilyen jellegû kapszulák elõnyösen két, teleszkópszerûen egymásba csúsztatható részbõl, egy kapszulatestbõl (test) és egy kapszulakupakból (kupak) állnak, amelyek egymással oly módon köthetõk össze, hogy meghatározott térfogatú stabil lezárt üreg képzõdik, amely a farmakológiai készítményt tartalmazza. A kapszula mérete úgy van megválasztva, hogy például a szokásos, kapszulákkal ellátott porinhalátorokban alkalmazható legyen. Egy különösen elõnyös kiviteli alak esetén a kapszula kupakja és teste kör alakú keresztmetszettel és domború, megközelítõen félgömb alakú zárt homlokfelületekkel rendelkezõ hengeralakkal van kiképezve. Egy elõnyös kiviteli alak esetén a kapszula egy víztelenítõ mûanyagból készül, amelynek D Shore-keménysége 60 és 80, különösen 65 és 73 közötti tartományba esik. Elõnyben részesítendõ, hogy az ilyen kapszula olyan stabil, hogy a hossztengely vagy a keresztirányú tengely mentén 10 Newtonig, elõnyösebben 15 Newtonig terjedõ erõnek ellenáll. Az elõny abban van, hogy a kapszula jobban igazodik az olyan igénybevételekhez,
1
HU 004 623 T2
amelyek az elõállítás, a töltés, a csomagolás, a szállítás és hasonlók során a kapszulára hatnak. Egy elõnyös kiviteli alak esetén a kapszula kupakja és teste kölcsönösen hasonló hengerszerû alakkal rendelkezik, amely egy önmagában zárt köpenybõl áll, egy-egy zárt és egy-egy nyitott oldallal. Ebben az esetben a kupak és a kapszula alakja és mérete úgy van kiképezve, hogy a test nyitott végével teleszkópszerûen a kupak nyitott végébe oly módon csúsztatható be, hogy a kupak a testtel szilárdan összekapcsolódik. Egy speciális kiviteli alak esetén a kupak és a test lezáróeszközökkel vannak ellátva, amelyek a kapszula ideiglenes és/vagy végleges lezárása esetén elõnyt jelentenek. Egy ilyen kiviteli alak esetén a kupak belsõ köpenyén pont alakú kiemelkedések és a test külsõ köpenyén valamivel nagyobb pont alakú bemélyedések találhatók, amelyek úgy vannak elrendezve, hogy a kapszula lezárásakor a kiemelkedések a bemélyedésekbe bepattannak. Alternatív módon a kiemelkedések a test külsõ köpenyén és a bemélyedések a kupak belsõ köpenyén lehetnek kiképezve. Elõnyben részesítendõk az olyan elrendezések, amelyeknél a kiemelkedések vagy bemélyedések mindenkor gyûrû alakban vagy spirál alakban a köpeny körül vannak elrendezve. A kiemelkedések és bemélyedések pont alakú kialakítása helyett ezek végigmenõen a kupak, illetve a test köpenyét gyûrû alakban körülvevõen lehetnek kiképezve. Egy lehetséges kiviteli alak esetén a kupak belsõ köpenyén és a test külsõ köpenyén egy vagy több, gyûrû alakban körbefutó kiemelkedés oly módon van kiképezve, hogy a kapszula zárt állapotában a kupaknak egy kiemelkedése mindenkor a testnek egy kiemelkedése mellett helyezkedik el. Az említett gyûrû alakú bemélyedésekkel és/vagy kiemelkedésekkel ellátott kiviteli alakoknál ezek végigmenõen vagy megszakítva lehetnek kiképezve. Egy további kiviteli alak esetén a test külsõ oldalán a nyitott vég közelében kiemelkedések és a kupakban a nyitott vég közelében lyukak úgy vannak kiképezve, hogy a test kiemelkedései a kapszula zárt állapotában a kupak lyukaiba be legyenek pattintva. A kiemelkedések ebben az esetben úgy lehetnek kiképezve, hogy a kupak bármikor a kapszula roncsolása nélkül nyitható legyen, vagy pedig a kapszula egyszeri lezárás után roncsolásmentesen már ne legyen nyitható. Egy további kiviteli alak esetén a test külsõ oldalán egy dudor van kiképezve, amely a kupak és a test közötti összekötõ tengelyre merõlegesen a test körül körbefut. A dudor a kupak számára ütközõként szolgál, amikor ezt a testre helyezzük, hogy a kupaknak a testtel való átszúrását megakadályozzuk. A test nyitott vége és a dudor közötti tartomány a test azon tartományának felel meg, amelyre a kupakot tolhatjuk. A dudor úgy van a testen lokalizálva, hogy a kupak elegendõ mértékben a testre legyen tolható, hogy a kupak és a test között szilárd lezárás legyen megvalósítható. Ez azt jelenti, hogy a dudor például nem közvetlenül a test nyitott oldalán helyezkedik el. A dudor azon oldala, amely a test nyitott vége felé mutat, függõleges élként
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 7
2
a test külsõ falán úgy áll, hogy a kupak lezárás során a dudoron nem tolható át. A dudor azon oldala, amely a test zárt vége felé mutat, egy megközelítõen négyszög alakú él alakjában lehet kiképezve, vagy a test zárt vége felé le lehet lapítva. A megközelítõen négyszög alakú él kiképzése a kapszulának egy kapszulatartóba való laza beillesztése esetén lehet elõnyös, míg a lelapított dudort tartalmazó változat egy szoros illesztés esetén elõnyös. A dudor végigvezetõen vagy megszakítva lehet kiképezve. Egy elõnyös kiviteli alak esetén a dudor folyamatosan a test zárt vége felé van lapítva, és a test nyitott vége felé mutató oldalával a kapszulatestre merõlegesen áll. Ebben az esetben az így képzett él magassága úgy van megválasztva, hogy az él a kapszula zárt állapotában a kapszulakupakon nem nyílik túl, úgyhogy a kapszulakupak és a kapszulatest között sík átmenet alakul ki. A kupak és a test falainak vastagsága a teljes tartomány mentén változhat. Így rendszerint a falvastagság a kupak vagy a test lekerekített tartományaiban vagy a test azon helyén, amelyen a dudor van kiképezve, nagyobb, mint azon tartományokban, amelyekben a falak egyenes vonalúan futnak. Egyik kiviteli alak esetén a kupak és a test falainak vastagsága 0,1 mm és 0,5 mm közötti tartományba esik. Egy további kiviteli alak esetén a kapszula külsõ oldalán csomók vannak kiképezve, egy másik kiviteli alaknál három vagy négy borda van kialakítva, amelyek a kapszula hossztengelyével párhuzamosan nyúlnak el. Ezen intézkedések elõnye abban van, hogy a kapszula egy kapszulatartóból, mint amilyent például a fentiekben megnevezett porinhalátorokban alkalmaznak, oly módon kivehetõ, hogy nem sérül meg, vagy nem nyílik ki. A bordák vagy csomók a kapszula teljes küldõ oldala mentén nyúlhatnak el, vagy annak csak egy részét fedhetik le. Alternatív módon csak a kupakon lehetnek kiképezve, vagy a testnek csupán azon tartományában, amely a kapszula zárt állapotában kívülrõl látható. A bordák a kapszula hossztengelyével párhuzamosan nyúlnak el, és arra szolgálnak, hogy a kapszula függõlegesen az említett kapszulatartóban legyen rögzítve. A kapszula kör alakú keresztmetszete esetén a bordák elõnyösen úgy vannak elrendezve, hogy a kapszula keresztmetszete a középtengelyéhez viszonyítva nem rendelkezik forgási szimmetriával. Egy ilyen kiviteli alak esetén a bordák a testnek csupán azon tartományában lehetnek kiképezve, amely a kapszula zárt állapotában látható. Egy ilyen kiviteli alak a kapszulának egy kapszulatartóba való beszorulását megakadályozza. Olyan kiviteli alak esetén, amely dudorral nem rendelkezik, viszont a test azon részén bordákkal van ellátva, amely rész a kupak zárt állapotában látható, a bordák úgy vannak kiképezve, hogy a bordáknak a test nyitott vége felé mutató végei a dudor feladatát látják el, éspedig a kupak számára ütközõként szolgálnak a kupaknak a testtel való összeillesztése során. Egy további kiviteli alak esetén a kupak és a test köpenyei üreges hengert írnak le, kör alakú, ovális, há-
1
HU 004 623 T2
rom¹, négy¹, hat¹, nyolc- vagy többszögû keresztmetszettel, ahol a mindenkori felsõ oldal nyitott és az alsó oldal zárva van. A zárt alsó oldal lapos vagy domború lehet. A szögletes kiviteli alakok például azzal az elõnnyel rendelkeznek, hogy helytakarékosan tárolhatók. Egy lehetséges kiviteli alak esetén a kapszula kiterjedése (a test zárt végétõl a kupak zárt végéig mérhetõ távolság az átmérõhöz viszonyítva, zárt kapszula esetén) 1¹nél nagyobb, egy további kiviteli alak esetén a kiterjedés 1¹gyel egyenlõ, és egy további eltérõ kiviteli alak esetén a kiterjedés 1¹nél kisebb. Az utóbbinak az az elõnye, hogy a test a betöltéshez nagyobb nyílással rendelkezik. Eggyel egyenlõ kiterjedésû kiviteli alakok egyikénél a kupak és a test úgy van kiképezve, hogy a zárt kapszula gömb alakkal rendelkezik, ami az inhalátornak egy készletbõl való kapszulával történõ automatikus megtöltése vonatkozásában elõnyt jelenthet. A megtöltött kapszula zárt állapotában a kupak és a test közötti jobb eltömítés biztosítása érdekében a kupak és a test közötti varrathely lezáráshoz hegeszthetõ, ragasztható vagy zárszalaggal lezárható, ami által a vízgõz permeabilitás lényegesen csökken. Elõnyben részesítendõ a kupak és a test összehegesztése. Alternatív módon a teljes kupak egy folytonos védõfilmmel vonható be. Az utóbbi a találmány szerinti elõnyös anyagból készülhet. Ebben az esetben maga a kapszula olyan anyagból készülhet, amely adszorbenst nem tartalmaz. Egy további elõnyös kiviteli alak esetén a rés egy töltõanyaggal lezárható. A rés ilyen jellegû megtöltéséhez alkalmazható töltõanyagként farmakológiailag megengedett töltõanyagok alkalmasak, mint például endragit, metakrilsav és metakrilsav-észter-alapú polimercsalád. Egy ilyen töltõanyag oldatként vagy szuszpenzióként egy alkalmas, elõnyösen enyhén illékony oldószerben a résbe bejuttatható. Az ilyen kapszulák a találmány szerinti jellegû alkalmas tárolók olyan inhalátorok számára, mint amilyenek például a HandiHaler®, Spinhalere®, Rotahaler®, Aerolizer®, Flowcaps®, Turbospin®, AIR DPI®, Orbital márkanév alatt ismertek és/vagy a DE 33 45 722, az EP 0 591 136, a DE 43 18 455, a WO 91/02558, az FR–A–2 146 202, az US–A–4 069 819, az EP 666085, az US 3991761, a WO 99/45987 számú dokumentumokban vannak leírva. Egy elõnyös találmány poralakú gyógyszerek inhalálására szolgáló inhalátorból és találmány szerinti kapszulából, különösen lekerekített végekkel ellátott hengerszerû alakkal rendelkezõ kétrészes kapszulából álló együttesre vonatkozik, ahol az inhalátor az alábbiakkal van jellemezve: a) egy felfelé nyitott serleg alakú alsó résszel, amely a köpenyben két, egymással szemben lévõ ablakkal rendelkezik, és a nyílás peremén egy elsõ csuklóelemet tartalmaz, b) egy lemezzel, amely az alsó rész nyílását lefedi és egy második csuklóelemet tartalmaz, c) egy inhalációs kamrával a kapszula felvételére, amely a lemeznek az alsó rész felé mutató oldalán a
5
10
15
20
25
30
35
40
2
lemezsíkra merõlegesen van kiképezve, és amelyen egy, egy rugó ellen mozgatható fej van elrendezve, ahol a fej két csiszolt tûvel van ellátva, d) egy felsõ résszel, egy szájcsõvel és egy harmadik csuklóelemmel, valamint e) egy fedéllel, amely egy negyedik csuklóelemmel van ellátva, ahol az alsó rész, a lemez, a felsõ rész és a fedél csuklóelemei egymással össze vannak kapcsolva. Ebben az esetben elõnyösen a HandiHaler® márkájú inhalátorról van szó. A jelen találmánynak egy további aspektusa egy másodlagos csomagolóeszközre vonatkozik, amely legalább egy kapszulát tartalmaz, mint amilyent itt leírtunk, ahol a másodlagos csomagolóeszköz elõnyösen nedvességzáró és továbbá elõnyösen legalább részben egy alumínium fóliával van ellátva (például egy blister). A jelen találmánynak egy további aspektusa kis mennyiségû, inhalálásra alkalmas gyógyszerkészítmények szárítására vonatkozik. Ugyanis bebizonyosodott, hogy a találmány szerinti kapszulák nem csak arra képesek, hogy a nedvességnek a kapszulába való behatolását megakadályozzák, vagy késleltetik, úgyhogy a kapszulákon keresztül inhalációra alkalmas gyógyszerkészítmények szárazon tartására szolgáló eljárás válik hozzáférhetõvé, hanem arra is, hogy a találmány szerinti kapszulákkal kis maradéknedvességgel rendelkezõ, inhalálásra alkalmas gyógyszerkészítmények száríthatók. Különösen alkalmasak 50 mg¹ig, elõnyösen 30 mg¹ig, különösen elõnyösen 15 mg¹ig és még elõnyösebben 10 mg¹ig terjedõ mennyiségû gyógyszerkészítmények. A nedvesség mértéke például a készítmény 5 súly%-áig terjedhet. Az adatok a hármas méretû kapszulákra vonatkoznak. Ezek és további alkalmas kapszulaméretek a példáknál részletesebben vannak ismertetve. Végül a jelen találmánynak egy további aspektusa egy polimerösszetételnek, mint amilyent itt leírtunk (legalább egy adszorbenssel), egy kapszulának, mint amilyent itt leírtunk, elõállítására való alkalmazására vonatkozik.
Példák Hármas méretû kapszulákat az alábbiak szerint állítottunk elõ: Az adszorbens polimer összetétel tartalmazott 67 súly% high-density (nagy sûrûségû) polietilént (HDPE), 3 súly% EVA¹t (elasztomer) és 30 súly% 50 szintetikus zeolitot (molecular sieve 4A, maximális szemcseméret: 20 mm). Elülsõ lépésben a HDPE-bõl és az EVA-ból manuálisan egy elõkeveréket állítottunk elõ. Ezt egy kettõs csigás extruderben a szintetikus zeolittal összekevertük. A kevert anyagot granulátum 55 alakúra alakítottuk. A granulátum, amennyiben ezt azonnal nem továbbfeldolgozzuk, tároláshoz hegesztés útján alumíniumzacskókba zárhatjuk, hogy a nedvességet kizárjuk. A granulátumot fröccsöntéssel hármas méretû kapszulákká dolgoztuk fel, amelynek so60 rán hozzávetõleg 18¹cal egyenlõ MFI¹t (Melt Flow In45
8
1
HU 004 623 T2
dex, olvadék folyékonysági mutatószáma) állítottunk be, és 0,6 mm¹es injekciós csatornát alkalmaztunk. Egy második változat szerint az adszorbens polimer összetétel 66 súly% high density (nagy sûrûségû) polietilént (HDPE), 3 súly% EVA¹t (elasztomer), 30 súly% szintetikus zeolitot (molecular sieve 4A, maximális részecskeméret 20 mm) és járulékosan 1 súly% szintetikus poliakrilát-szuperabszorbens rostot tartalmazott. A kapott kapszulákat 5,5 mg vízérzékeny készítménnyel megtöltöttük és ezt követõen a kapszula felsõ részét és kapszula alsó részét egymással összehegesztettük. Az így elõállított kapszulákat nyitottan, tehát további másodlagos csomagolás nélkül 40 °C hõmérsékleten és 75% viszonylagos levegõnedvesség mellett tároltuk. Különbözõ idõk elteltével a részecskék inhalálható hányadát (5 mm-nél kisebb aerodinamikai méretû részecskék tömeghányada) egy porinhalátor segítségével történõ kijuttatás során mértük. Porinhalátorként a HandiHaler® típusú készüléket (WO 94/28958) alkalmaztuk, az inhalálható hányadot egy kaszkád impaktor (ütközésmérõ) segítségével 39 l/perc áramlási sebesség mellett mértük. Azt az eredményt nyertük, hogy a készítmény „inuse stabilitásᔹt olyan kapszulákban, amelyek hagyományos anyagból molekuláris szita hozzáadása nélkül készültek, egy napról legalább kilenc napra meg lehetett hosszabbítani. Az „in-use stabilitás” alatt a kapszulának a csomagolásból (például bliszter csomagolás) való kivétele és a kapszulának az inhalációs mûvelet során történõ alkalmazása közötti idõtartamot értjük. Ebben az idõtartamban a kapszulának kielégítõ stabilitással kell, hogy rendelkezzen, hogy a benne lévõ hatóanyagot például nedvesség ellen védje. Ezt különösen többadagos inhalátorok esetén bír nagy jelentõséggel. A találmány szerinti kapszulák elõnyösen az alábbi méretekkel rendelkeznek: a) a kapszulatestek hossza: 22,2±0,46 mm; 20,22±0,46 mm; 20,98±0,46 mm; 18,4±0,46 mm; 16,61±0,46 mm; 15,27±0,46 mm; 13,59±0,46 mm; 12,19±0,46 mm; 9,3±0,46 mm b) a kapszulakupak hossza: 12,95±0,46 mm; 11,74±0,46 mm; 11,99±0,46 mm; 10,72±0,46 mm; 9,78±0,46 mm; 8,94±0,46 mm; 8,08±0,46 mm; 7,21±0,46 mm; 6,2±0,46 mm. c) a kapszulatestek külsõ átmérõje: 9,55 mm; 8,18 mm; 7,36 mm; 7,34 mm; 6,63 mm; 6,07 mm; 5,57 mm; 5,05 mm; 4,68 mm. d) a kapszulakupakok külsõ átmérõje: 9,91 mm; 8,53 mm; 7,66 mm; 7,64 mm; 6,91 mm; 6,35 mm; 5,83 mm; 5,32 mm; 4,91 mm. e) a zárt kapszula összhossza: 26,1±0,3 mm; 23,3±0,3 mm; 24,2±0,3 mm; 21,7±0,3 mm; 19,4±0,3 mm; 18,0±0,3 mm; 15,9±0,3 mm; 14,3±0,3 mm; 11,1±0,3 mm. f) a kapszula térfogata: 1,37 ml; 0,95 ml; 0,78 ml; 0,50 ml; 0,37 ml; 0,30 ml; 0,21 ml; 0,13 ml. Az alábbiakban a találmányt rajz segítségével részletesebben ismertetjük:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 9
2
Az 1. ábrán a találmány szerinti 1 kapszula legegyszerûbb kiviteli alakja keresztmetszetben van bemutatva. Az 1 kapszula egy 2 kupakból és a 3 testbõl áll, amelyek teleszkópszerûen egymásba vannak csúsztatva. A 2 kupak és a 3 test azonos alakkal rendelkezik, és egy-egy domború 4 alsó oldaluk van. A 2a. ábrán keresztmetszetben olyan kiviteli alakot mutatunk be, amelynél az 1 kapszula 3 testén egy 5 dudor van kiképezve, amely a test zárt vége felé keresztmetszet-csökkenéssel van kiképezve. Az 5 dudor a test nyitott vége felé mutató oldallal szinte merõlegesen a testen áll. Az így kiképzett él a test azon tartományát korlátozza, amelyen a 2 kupak teleszkópszerûen átcsúsztatható. Egy másik kiviteli alak a 2b. ábrán van ábrázolva. A keresztmetszet mutatja, hogy ezen kiviteli alak a 2a. ábrán bemutatott kiviteli alaktól abban különbözik, hogy a 2 kupak, illetve a 3 test falvastagsága a teljes tartomány mentén nem azonosan van kiképezve, hanem egyes résztartományok mentén változik. Járulékosan a kupak, illetve a test 4 alsó oldalai a csúcsponton egy-egy homorú bemélyedéssel vannak ellátva. A 2c. és 2d. ábrákon a 6 belsõ köpenyen lévõ kiemelkedésekkel ellátott kapszulakupakok vannak ábrázolva. A 2e. ábra a kapszulatestnek egy további kiviteli alakját mutatja, amely az 1., 2a. és 2b. ábrákon bemutatottól a falvastagságban különbözik. A 3. ábrán olyan kiviteli alak van bemutatva, amelynél az 5 dudor a testnek mind a felsõ oldalához, mind az alsó oldalához képest szinte derékszögben a testen ül fel. A 4. ábra szerinti kiviteli alak a 2a. ábra szerinti kiviteli alaknak egy továbbfejlesztett változatát képviseli, amelynél a 2 kupakban, illetve a 3 testen az 1 kapszula jobb lezárása érdekében egy gyûrû alakú bemélyedés, illetve kiemelkedés 6, illetve 7 van kiképezve. Az 5. ábrán a 4. ábrán keresztmetszetben bemutatott kiviteli alaknak egy elölnézete van ábrázolva. A 6. ábra a találmánynak egy további változatát mutatja elölnézetben pontszerû 8 és 9 bemélyedésekkel. A 7. ábrán az 1 kapszulának olyan változata van bemutatva, amelynél a 3 testen a nyitott vég közelében 10 kiemelkedések és a 2 kupakban a nyitott vég közelében 11 lyukak vannak kiképezve, úgyhogy a 10 kiemelkedések a kapszula zárásakor a 11 lyukakba bepattinthatók. A 8. ábra az 1 kapszulának egy kiviteli alakját kívülrõl mutatja, amelynél a 3 testen 12 bordák vannak kiképezve. A kapszulák, mint amilyenek az ábrákon vannak bemutatva, egy kiviteli alak esetén a találmány szerinti anyagból, különösen víztelenítõszerrel ellátott polietilénbõl készülhetnek. Egy másik kiviteli alak esetén a kapszulát egy polimerbõl állítjuk elõ és ezt követõen ezzel az anyaggal fröccsöntéssel vonjuk be. Egy másik kiviteli alak esetén a kapszulát ezt követõen egy fémfóliával, például alumínium fóliával betekerjük vagy lamináljuk.
1
HU 004 623 T2
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Kapszula, különösen inhalációs készítmények csomagolására, amelynél legalább egy üreg egy fal által körül van zárva, azzal jellemezve, hogy a falnak legalább egy része egy polimerösszetételt tartalmaz, amely legalább egy adszorbenst tartalmaz. 2. Az 1. igénypont szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy legalább két, teleszkópszerûen egymásba helyezhetõ hengerszerû részelem által van képezve, ahol a kapszula egy, alkalmazásra kész porinhalátor integrális alkotórészét képezi. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy a falnak legalább egy része túlnyomó részben, lényegében vagy teljes mértékben a legalább egy abszorbenst tartalmazó polimerösszetételbõl áll. 4. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy a polimerösszetétel legalább egy termoplasztikus anyagot tartalmaz. 5. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy a termoplasztikus anyag legalább egy poliolefint foglal magában, különösen elõnyösen polietilént vagy polipropilént. 6. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy az abszorpciós szer részecske alakjában van jelen, különösen 50 mm-nél, különösen 40 mm-nél, különösen elõnyösen 20 mm-nél kisebb maximális részecskemérettel. 7. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy a kapszulafal legalább egy szakaszában hozzávetõleg 0,05 és 2 mm, különösen hozzávetõleg 0,1 és 1,1 mm, még elõnyösebben 0,1 és 0,5 mm közötti tartományba esõ falvastagsággal rendelkezik. 8. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy az abszorpciós szer részecskeméretének a kapszulafal falvastagságához való aránya 0,01 és 0,2, különösen 0,02 és 0,1 közötti tartományban van. 9. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy a termoplasztikus anyag polisztirol, poliolefinek, különösen polietilén vagy polipropilén; poliakrilátok, polimetakrilátok; poliimidek, polikarbonátok, poliéter-szulfonok, poliamidok, poliészterek; és poli(vinil-klorid)¹ok, sztirol-butadién-kaucsuk (SBR); sztirol-etilén-butadién-sztirol kopolimerek (SEBS); butilkaucsuk; etilén-propilén-kaucsuk (EPR); etilén-propiléndién-monomer-kaucsuk (EPDM); etilén-vinil-acetát kopolimer (E×A); etilén-akrilát vagy butadién-akrilonitril; maleinsavanhidriddel modifikált polimerek és kopolimerek; és ojtott kopolimerek közül van kiválasztva. 10. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy az adszorbens szilikagéleket, zeolitokat, szárító-, illetve nedvesség- vagy vízabszorbeáló agyagokat alumoszilikátokat, mint zeolitok vagy bentonitok, molekuláris szitákat, aktív szenet, alkáliföldfém-oxidot, kalcium-szulfátot és azok keverékeit tartalmazó csoportból van kiválasztva. 11. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy az adszorbens legalább
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 10
2
egy víztelenítõszer, elõnyösen szilikagélbõl, alumoszilikátokból, mint bentonitokból, molekuláris szitákból és/vagy kalcium-szulfátból van kiválasztva. 12. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy a polimerösszetétel, illetve a termoplasztikus anyag egyetlenegy monomerbõl álló polimert, két vagy több monomerbõl álló kopolimert, egy-egy egyetlen monomerbõl álló két vagy több polimert tartalmazó keveréket, két vagy több kopolimerbõl álló keveréket, és legalább egy monomerbõl álló legalább egy polimert és legalább egy kopolimert tartalmazó keveréket tartalmazó csoportból van kiválasztva. 13. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy a polimerösszetétel, illetve a termoplasztikus anyag egyetlenegy monomerbõl és legalább egy kopolimerbõl álló, legalább egy polimert tartalmazó elegyet képvisel, amelyben elõnyösen a termoplasztikus anyagnak legalább egy kopolimere a polimerrel egy közös monomer egységet tartalmaz, különösen legalább egy közös monomer egységet tartalmazó két polimerbõl való elegyet. 14. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy a legalább egy adszorbenst tartalmazó polimerösszetételbõl készült kapszulafal tartalmaz: legalább egy vándorlási zónát a kapszulafalnak legalább egy felületén és egy belsõ tartományt, ahol az adszorbens maximális koncentrációja a vándorlási zónán belül legalább kétszerese az adszorbensnek a belsõ tartományban való maximális koncentrációjának. 15. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy a legalább egy adszorbenst tartalmazó polimerösszetételbõl készült kapszulafal homogén felépítésû és monolitikus szerkezetet képvisel. 16. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy a kapszulafal két vagy több rétegbõl van felépítve, különösen két vagy három rétegbõl. 17. A 16. igénypont szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy a kapszulafal egy belsõ és legalább egy efelett fekvõ külsõ réteggel van ellátva, ahol a belsõ réteg a kapszulaüreg közvetlen falát képezi, és ahol a két réteg egyike a legalább egy adszorbenst tartalmazó polimerösszetételbõl, míg a másik réteg egy farmakológiailag semleges anyagból készült. 18. A 16. igénypont szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy a kapszulafal szendvicsszerkezetet foglal magában, amelynél a külsõ réteg nedvesség elleni gátat képez, a középsõ réteg a legalább egy adszorbenst tartalmazó polimerösszetételbõl és a belsõ réteg egy farmakológiai semleges anyagból készült. 19. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy a polimerösszetétel lágyítószert, stabilizátorokat, festékanyagokat vagy pigmenseket tartalmaz. 20. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy a kapszula egy kétrészes kapszula, amely zárt állapotban lekerekített zárt végekkel ellátott hengeralakkal rendelkezik, amely egy, teleszkópszerûen egy kapszulakupakba helyezendõ kapszulatest által van kiképezve.
1
HU 004 623 T2
21. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy a kapszula egy kapszulatestbõl és egy kapszulakupakból áll, amelyeknek falai 0,1 mm és 0,5 mm közötti tartományba esõ vastagsággal rendelkeznek. 22. A 20. vagy 21. igénypont szerinti kapszula, azzal jellemezve, hogy a test és a kupak közötti varrathely hegesztés útján van lezárva. 23. Legalább egy adszorbenst tartalmazó polimerösszetételnek az elõzõekben leírt igénypontok bármelyike szerinti kapszula elõállítására való alkalmazása. 24. Inhalátor, amely legalább egy, az 1–22. igénypontok bármelyike szerinti kapszulát tartalmaz. 25. Másodlagos csomagolóeszköz, amely legalább egy, az 1–22. igénypontok bármelyike szerinti kapszulát tartalmaz.
2
26. Eljárás 5 tömeg%¹ig terjedõ maradéknedvességû, 50 mg¹ig terjedõ, elõnyösen 30 mg¹ig, különösen elõnyösen 15 mg¹ig és még elõnyösebben 10 mg¹ig terjedõ mennyiségekben lévõ inhalációra alkalmas po5 rok elõre adagolt mennyiségeinek szárítására, azzal jellemezve, hogy a port az 1–22. igénypontok szerinti kapszulában tároljuk. 27. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapszulát egy másodlagos csomagolóesz10 közzel vesszük körül. 28. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nedvességzáró másodlagos csomagolóeszközt alkalmazunk. 29. A 27. vagy 28. igénypont szerinti eljárás, azzal 15 jellemezve, hogy másodlagos csomagolóeszközként egy blisztert alkalmazunk, amely legalább részben alumínium fóliát tartalmaz.
11
HU 004 623 T2 Int. Cl.: A61K 9/48
12
HU 004 623 T2 Int. Cl.: A61K 9/48
13
HU 004 623 T2 Int. Cl.: A61K 9/48
14
HU 004 623 T2 Int. Cl.: A61K 9/48
15
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
