(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

!HU000008524T2! (19)

HU

(11) Lajstromszám:

E 008 524

(13)

T2

MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala

EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 08 832769 (22) A bejelentés napja: 2008. 10. 27. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20080832769 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 2074120 A1 2009. 04. 30. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 2074120 B1 2010. 03. 03.

(30) Elsõbbségi adatok: 20070000687 P 2007. 10. 25.

US

(72) Feltalálók: RICE, Kenneth D., San Rafael, CA 94903 (US); AAY, Naing, San Mateo, CA 94401 (US); ARCALAS, Arlyn, South San Francisco, CA 94080 (US); BAIK, Tae-Gon, Forster City, CA 94404 (US); BLAZEY, Charles M., San Francisco, CA 94031 (US); BOWLES, Owen Joseph, Pacifica, CA 94044 (US); BUHR, Chris A., Redwood City, CA 94061 (US); BUSSENIUS, Joerg, Foster City, CA 94404 (US); COSTANZO, Simona, Los Angeles, CA 94022 (US); CURTIS, Jeffry Kimo, San Anselmo, CA 94960 (US); DEFINA, Steven Charles, Burlingame, CA 94010 (US); DUBENKO, Larisa, San Francisco, CA 94121 (US);

HU 008 524 T2

(54)

(51) Int. Cl.:

C07D 451/02

(2006.01) A61K 31/46 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 09055077 PCT/US 08/012221

KENNEDY, Abigail R., Oakland, CA 94601 (US); KIM, Angie Inyoung, San Mateo, CA 94404 (US); LARA, Katherine, San Mateo, CA 94403 (US); MA, Sunghoon, Foster City, CA 94404 (US); MANALO, Jean-Claire Limun, Daly City, CA 94015 (US); PETO, Csaba J., Alameda, CA 94502 (US); TSANG, Tsze H., El Cerrito, CA 94530 (US); WANG, Longcheng, Palo Alto, CA 94306 (US); ANAND, Neel Kumar, Burlingname, CA 94010 (US)

(73) Jogosult: Exelixis, Inc., South San Francisco, CA 940830511 (US) (74) Képviselõ: Kmethy Boglárka, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest

Tropánvegyületek

A leírás terjedelme 264 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala nem vizsgálta.

1

HU 008 524 T2

A találmány leírása A találmány tárgya A közzététel bizonyos tropánvegyületekrõl szól. A közzététel különösképpen azokról a tropánvegyületekrõl szól, amelyek a HSP90 hasznos gátlószerei. A találmány háttere A HSP90 (hõsokkfehérje 90) az egyik legnagyobb mennyiségben elõforduló sejtfehérje. A humán genomban a HSP90 fehérjék családjának legalább négy tagja különíthetõ el: a stresszindukált HSP90 (HSP90a vagy HSP90AA1), a citoszolban elõforduló konstitutív HSP90b (HSP90AB1), az endoplazmatikus retikulumban lokalizálódó GRP94 (HSP90B) és a mitokondriális TRAP1 [2]. A HSP90 körülbelül 730, 3 fõ doménben szervezõdött aminosavat tartalmaz: egy N¹terminális ATP-kötõ domént, egy központi domént és egy C¹terminális dimerizációs domént. A HSP90 elsõsorban molekuláris chaperonként (dajkafehérjeként) funkcionál, elõsegítve számos labilis sejtfehérje feltekeredését és stabilizációját. Általában véve a HSP90 együttmûködik a HSP70 chaperonmechanizmussal, valamint a saját aktivitását szabályozó számos kochaperon mûködését is serkenti. Az irodalomban több mint 100 HSP90 szubsztrátot („kliensfehérjét”) írtak le. A HSP90 a normál sejtek fehérjetartalmának ~1–2%¹át teszi ki, és ez a koncentráció stresszhelyzetekben megduplázódhat, amely jelzi a HSP90 jelentõségét a sejthomeosztázis fenntartásában. A HSP90 expressziója és aktivitása gyakran fokozódik a tumorsejtekben, és különösképpen összefüggésbe hozható az emlõrák rossz prognózisával. Ezenfelül úgy tûnik, hogy a tumorsejtekben lévõ HSP90 fokozott ATPáz-aktivitással rendelkezõ hiperaktív állapotban van, amely nagymértékben érzékeny a HSP90 gátlására, szemben a normál sejtekben elõforduló, fõként latens formával. Ez a hiperaktív állapot azt sugallja, hogy a HSP90-inhibitorok szelektíven tudják támadni a tumorsejteket, miközben viszonylag csekély hatást gyakorolnak a normál szövetekre. Számos HSP90 kliensfehérje játszik szerepet a tumornövekedés és ¹progresszió számos aspektusában. A HSP90 elõsegíti számos olyan onkogén fehérje (például EGFR és ErbB2, B¹Raf és a szteroidhormon-receptorok) feltekeredését és/vagy stabilizációját, amelyek a sejtek autonóm növekedéséért felelõs, valamint számos olyan fehérjét is szabályoz, amelyek a tumorsejtek túlélését segítik elõ (például IGF–1-receptor. PDK1 és Akt, RIP, 1kB és survivin). A HSP90 emellett a rendellenes sejtciklus-progressziót is elõsegítheti a Cdk4, a Cdk6, a ciklin D, a Cdk2 és a Plk1 stabilizációja révén. Ezzel szemben a HSP90-inhibitorok csökkentik a sejtciklus ellenõrzõjeként funkcionáló Chk1 kináz aktivitását és érzékenyebbé teszik a tumorokat a kemoterápia számos formájával szemben. A HSP90-gátlás a tumorok angiogenezisét is tompíthatja, mivel a hipoxia által indukálható faktor (HIF–1a) és a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) receptor tirozinkinázok szintén HSP90-kliensek. A sejtek motilitását,

2

migrációját és invázióját serkentõ Met receptor tirozinkináz-aktivitása is csökken a HSP90 gátlása következtében, közvetlenül és a HIF–1a gátlásán keresztül egyaránt. A celluláris chaperon szerepén felül a HSP90a¹t 5 összefüggésbe hozlak az extracelluláris mátrix degradációjával és a tumorsejtek inváziójával is, amelyek az MMP2 mátrix metalloproteináz aktivációja (és feltehetõleg a stabilizációja) révén valósulnak meg. A HSP90 depléciója vagy gátlása a telomereróziót és 10 az apoptózist segíti elõ, illetve lehetõvé teheti a heterogén, metasztatikus és gyógyszerrezisztens fenotípusok kifejlõdését is, a metasztatizálni képes mutációk elszaporodásának lehetõvé tétele révén. A HSP90 szerepet játszik a nem feltekeredett fehérjeválasz aktivá15 ciójában (unfolded protein response – UPR) is. Az UPR sikertelensége (például a HSP90 gátlása révén) stressz-szignál kialakulásához vezet az ER¹ben, illetve apoptózishoz. Ennélfogva a HSP90-inhibitorok hozzájárulhatnak a tumorsejtek elpusztításához közvetett 20 módon, az UPR gátlásán keresztül, illetve közvetlenül, a tumorsejtek túlélését biztosító faktorok kiiktatása révén. Ennek megfelelõen új vegyületekre van szükség, amelyek gátolják a HSP90¹et. 25 A találmány összefoglalása A találmány egyik tárgya az I. vagy a II. képlet szerinti vegyület: 30

35

I 40 vagy

45

50 II amelyben R1, R1b, R2, L1, L2 és L2b a leírásban meghatározottaknak felelnek meg. A közzététel másik szempontja a sejtben a 55 HSP90 gátlására irányuló módszerre vonatkozik, amely magában foglalja az adott sejttel való kapcsolatteremtést, amelyben gátolni szeretnénk a HSP90¹et, az I. vagy a II. képletnek megfelelõ vegyület segítségé60 vel. 2

1

HU 008 524 T2

A közzététel másik szempontja a sejtben a HSP90 gátlására irányuló módszerre vonatkozik, amely magában foglalja az adott sejttel való kapcsolatteremtést, amelyben gátolni szeretnénk a HSP90¹et, az I. vagy a II. képletnek megfelelõ vegyületet, valamint gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, kötõanyagot vagy hígítószert tartalmazó gyógyszerészeti készítmény segítségével. A közzététel másik szempontja a HSP90¹et magában foglaló és e találmányban nyilvánosságra hozott betegségek vagy állapotok kezelési módjára vonatkozik, amely magában foglalja az I. vagy a II. képletû vegyület, opcionálisan az itt nyilvánosságra hozott egy vagy több, további terápiás szerrel vagy gyógymóddal együtt történõ alkalmazását az adott kezelést igénylõ állatban. A találmány részletes ismertetése Az alábbiakban nyilvánosságra hozott találmánynak számos különbözõ alkalmazása van, és ezek egyike sem kizárólagos jellegû a közzétett találmány tárgyának az alkalmazása szempontjából. Az „alkalmazás” és a „megvalósítás” kifejezés nem kizárólagos jellegû, függetlenül attól, hogy hol jelenik meg az „alkalmazás” és a „megvalósítás” kifejezés a leírás során. Az átmeneti, a „beleértve”, a „tartalmaz” vagy a „valamivel jellemezhetõ” kifejezésekkel rokon értelmû „áll valamibõl” kifejezés az itt használtak szerint valamelyest magában foglalót vagy folytathatót jelent és nem zárja ki a további, nem ismertetett alkotóelemeket, illetve módszerlépéseket. A közzététel másik szempontja az I. képlet szerinti vegyülettel:

5

, 10

, 20

(E)

25 ; (Q) 30

40

45

vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójával kapcsolatos, amelyben: R1 a következõ lehet: 50

55 ,

(C)

(D)

15

35

I

2

60 3

R3 a következõ lehet: hidrogén, –CF3, –NH2, –OH, opcionálisan 1, 2 vagy 3 R5-tel szubsztituált alkil¹, alkoxi¹, dialkil-amino-alkil¹, aril-alkoxi-csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, halogének közül választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált aril¹, alkil¹, alkoxi¹, dialkil-amino-alkoxi és alkil- vagy arilcsoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, alkenil, alkinil, az alkil¹, a –C(O)O-alkil- és az aril-alkilcsoportból választott csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, az arilcsoport gyûrûjének bármely pozíciójában alkil-heterocikloalkillal opcionálisan szubsztituált aril-alkil és heteroaril; R4, R7 R8, R9 és R11 egymástól függetlenül a következõ lehet: hidrogén, –OR16, –SR16, –N(H)R16, hidroxi, alkenil, alkinil, hidroxi-alkinil, halogén, hidroxi-alkil, dihidroxi-alkil, –O–C(O)–NH 2 , amino-(imino)-alkil, –C(O)–NH2, –N(H)C(O)alkil, alkil-amino-alkil, alkilamino-alkil-amino, amino-alkil-amino, aril-alkil-amino, heterocikloalkil, dialkil-amino-alkil, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, dialkil-amino, –N(H)alkilheterocikloalkil, alkil-szulfonil-heterocikloalkil-amino, cikloalkil-alkil-amino, cikloalkoxi, –NH 2 , –O¹alkilheterocikloalkil, dialkil-amino-alkoxi, alkil-szulfonil-alkilamino és az alkil¹, az alkoxi- és a halogéncsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált –N(H)heterocikloalkil; R5 a következõ lehet: halogén, cikloalkil, cikloalkilalkil-amino, a halogén¹, az alkil- és az alkoxicsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált heteroaril, alkil-tio, az alkil¹, a halogén¹, a fenil- és az oxocsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcio-

1

HU 008 524 T2

nálisan szubsztituált heterocikloalkil, a halogén¹, az alkil¹, az alkoxi¹, a dialkil-amino-alkoxi- és az opcionálisan alkillal szubsztituált heterocikloalkilcsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált aril, alkoxi¹, dialkil-amino¹, –OH, –C(O)–NH2, –C(O)–O–CH3, –C(O)–N(H)(C1–C3)alkil, halogén- és –OCF3-csoporttal opcionálisan szubsztituált heteroaril-amin; R6 és R10 mindegyike a következõ lehet: hidrogén, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, alkil-tio, alkenil, alkinil, hidroxi-alkinil, halogén, hidroxi-alkil, dihidroxi-alkil, amino(imino)-alkil, –C(O)–NH 2 , –N(H)C(O)alkil, alkil-amino-alkil, alkil-amino-alkilamino, amino-alkil-amino, aril-alkil-amino, heterocikloalkil, dialkil-amino-alkil, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil-amino, dialkil-amino, alkoxi-alkilamino, –N(H)alkil-heterocikloalkil, cikloalkil-alkil-amino, alkil-szulfonil-heterocikloalkil-amino, cikloalkil-alkilamino, az –OH–, az alkil¹, a –CF3 és a heterocikloalkilcsoportból választott csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil-amino, –OH– vagy –NH2-csoporttal opcionálisan szubsztituált –N(H)cikloalkil, –NH2, az –N(H)-heteroaril, az alkoxi¹, a heterocikloalkilalkoxi- és a dialkil-amino-alkoxi-csoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált –N(H)aril, alkil-szulfonil-alkil-amin és –N(H)heterocikloalkil; R16 a következõ lehet: hidrogén, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, az –OH–, az –NH2–, az alkil¹, a heterocikloalkil- és a –CF3-csoportból választott 1 vagy 2 csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, cikloalkil-alkil, –OH– vagy –NH2-csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, alkoxi-alkil, 1, 2 vagy 3 alkoxi¹, heterocikloalkil-alkil¹, heteroaril, gem-dicikloalkil-alkil és dialkil-amino-alkil-csoporttal opcionálisan szubsztituált aril; R17, ha van, a jelentése: –CH2– vagy –CH(OH)–; A1 vagy A2 mindegyikének jelentése N vagy C(H), amelyben A1 és A2 ugyanaz vagy különbözõ is lehet, figyelembe véve, hogy az A1 csak akkor helyettesíthetõ R4-gyel, ha A1 C(H), valamint figyelembe véve, hogy az A2 csak akkor helyettesíthetõ R4-gyel, ha A2 C(H); L 1 a következõ lehet: –C(O)O–, –C(O)NH–, –C(O)NHSO2–, –(CH2)nC(O)NH–, –(CH2)nNHC(O)–, –(CH2)mNH–, –(CH2)nSO2NH–, –(CH2)nNHSO2–, –(CH2)mC(O)–, –(CH2)mO– és –(CH2)mNH–(CH2)n–; L 2 a következõ lehet: –C(O)–NH–R 3 , –CN, –C(O)–N(CH3)–OCH3 vagy –C(O)–R3; n=0 vagy 1; m=0, 1 vagy 2; és minden p egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4. A találmány egy másik megvalósításában az I. képletû vegyület az IB képletû vegyület:

IB

5

2

vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelyben L1, R1 és R2 az I. képlet esetében meghatározottakkal azonos. A találmány egy másik megvalósításában az I. képletû vegyület az IC képletû vegyület:

10

15 IC vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelyben R1 és R3 az I. képlet esetében meghatá20 rozottakkal azonos. Az I. képlet egy másik megvalósítása az ID képletû vegyület:

25

30 ID

35

vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelyben R1, R3 és L1 az I. képlet esetében meghatározottakkal azonos. Az I. képlet egy másik megvalósítása az IE képletû vegyület:

40

45

50

IE

vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelyben R1 és R3 az I. képlet esetében meghatározottakkal azonos. A találmány egy másik megvalósítása az I., az IB, 55 az IC, az ID vagy az IE képlet bármelyikével, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sójával kapcsolatos. A találmány egy másik megvalósítása az I. képlet vegyületével kapcsolatos. amelyben R1 a következõ 60 lehet: 4

1

HU 008 524 T2

5 , (C) 10

15 , (D)

20

,

25

(E)

30

; (Q) R3 a következõ lehet: hidrogén, –CF3, –NH2, –OH, opcionálisan 1, 2 vagy 3 R5-tel szubsztituált alkil, alkoxi, dialkil-amino-alkil, aril-alkoxi-csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, halogének közül választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált aril, alkil, alkoxi, dialkil-amino-alkoxi és alkil- vagy arilcsoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, alkenil, alkinil, az alkil¹, a –C(O)O-alkil- és az aril-alkil-csoportból választott csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, az arilcsoport gyûrûjének bármely pozíciójában alkil-heterocikloalkillal opcionálisan szubsztituált aril-alkil és heteroaril; R4, R7 R8, R9 és R11 egymástól függetlenül a következõ lehet: hidrogén, –OR16, –SR16, –N(H)R16, hidroxi, alkenil, alkinil, hidroxi-alkinil, alkoxi, halogén, hidroxi-alkil, dihidroxi-alkil, –O–C(O)–NH2, amino-(imino)-alkil, –C(O)–NH2, –N(H)C(O)alkil, alkil-amino-alkil, alkil-amino-alkilamino, amino-alkil-amino, aril-alkil-amino, heterocikloalkil, dialkil-amino-alkil, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, dialkil-amino, –N(H)alkil-heterocikloalkil, alkil-szulfonil-heterocikloalkil-amino, cikloalkil-alkil-amino, cikloalkoxi, –NH2, –O¹alkil-heterocikloalkil, dialkil-amino-alkoxi, alkil-szulfonil-alkil-amin és az

35

40

45

50

55

60 5

2

alkil¹, az alkoxi- és a halogéncsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált –N(H)heterocikloalkil; R5 a következõ lehet: halogén, cikloalkil, cikloalkilalkil-amino, a halogén¹, az alkil- és az alkoxicsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált heteroaril, alkil-tio, az alkil¹, a halogén¹, a fenil- és az oxocsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, a halogén¹, az alkil¹, az alkoxi¹, a dialkil-amino-alkoxi- és az (opcionálisan alkillal szubsztituált) heterocikloalkilcsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált aril, alkoxi¹, dialkil-amino¹, –OH, –C(O)–NH2, –C(O)–O–CH3, –C(O)–N(H)(C1–C3)alkil, halogén- és –OCF3-csoporttal opcionálisan szubsztituált heteroarilamin; R6 és R10 mindegyike a következõ lehet: hidrogén, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, alkil-tio, alkenil, alkinil, hidroxi-alkinil, halogén, hidroxi-alkil, dihidroxi-alkil, amino-(imino)-alkil, –C(O)–NH 2 , –N(H)C(O)alkil, alkil-amino-alkil, alkil-amino-alkilamino, amino-alkil-amino, aril-alkil-amino, heterocikloalkil, dialkil-amino-alkil, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil-amino, dialkil-amino, alkoxi-alkilamino, –N(H)alkil-heterocikloalkil, cikloalkil-alkil-amino, alkil-szulfonil-heterocikloalkil-amino, cikloalkil-alkilamino, –OH–, alkil¹, –CF3– és heterocikloalkilcsoportból választott csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil-amino, –OH– vagy –NH2-csoporttal opcionálisan szubsztituált –N(H)cikloalkil, –NH2, az –N(H)-heteroaril, az alkoxi¹, a heterocikloalkilalkoxi- és a dialkil-amino-alkoxi-csoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált –N(H)-aril, alkil-szulfonil-alkil-amin és –N(H)heterocikloalkil; R16 a következõ lehet: hidrogén, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, az –OH–, az –NH2–, az alkil¹, a heterocikloalkil- és a –CF3-csoportból választott 1 vagy 2 csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, cikloalkil-alkil, –OH– vagy –NH2-csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, alkoxi-alkil, 1, 2 vagy 3 alkoxi¹, heterocikloalkil-alkoxi¹, heteroaril, gem-dicikloalkil-alkil és dialkil-amino-alkoxi-csoporttal opcionálisan szubsztituált aril; A1 és A2 mindegyikének jelentése –N= vagy –CH=, amelyben A1 és A2 azonos, de különbözõ is lehet; L 1 a következõ lehet: –NHC(O)–, –NHSO 2 –, –C(O)O–, –C(O)NH–, –C(O)NHSO 2 –, –C(O)–, –(CH2)nC(O)NH–, –(CH2)nNHC(O)–, –(CH2)nSO2NH–, –(CH 2 ) n NHSO 2 –, –(CH 2 ) m C(O)–, –(CH 2 ) m O– és –(CH2)mNH–; L2 a következõ lehet: –C(O)–NH–R3, –CN vagy –C(O)–R3; n lehet 0 vagy 1; m lehet 0, 1 vagy 2; és minden p jelentése egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4. A találmány egy másik megvalósítása az I. képletû vegyület vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelyben:

1

HU 008 524 T2

R1 a következõ lehet:

5

, C2

10

15

D2 és

20

25

; 30 E2 R3 a következõ lehet: CF3, ciklopropil, ciklobutil, hidroxillal opcionálisan szubsztituált ciklohexil, ciklopropil-metil, N¹propil, 3¹metil-butil, (1S)-2-hidroxi-1-metil-etil, (2S)-2-hidroxi-propil, metoxi-etil, etoxi-etil, metilfenil, fenil, dimetil-fenil, metoxi-fenil, dimetil-amino-etil, dimetil-amino-propil, dietil-amino-etil, dietil-amino-propil, ciklopentil, halofenil, fenil-metil, a fenil-etil etilpozíciójában opcionálisan hidroxillal szubsztituált fenil-etil, fenil-propil, fenil-piperidinil, dietil-amino-etil-oxi-fenilmetil, dietil-amino-etil-oxi-fenil-etil, pirrolidinil-fenil-metil, dietil-amino-etil-oxi-2-fluoro-fenil-etil, a fenil(C1–C3)alkil fenilpozíciójában a metoxi¹, a halo- és a metilcsoportból választott 1–3 csoporttal opcionálisan szubsztituált fenil(C1–C3)alkil, metil-fenil(C1–C4)alkil, amelyben a metil-fenil(C1–C4)alkil (C1–C4)alkil-része opcionálisan szubsztituált; –C(O)NH2–, –C(O)NHCH3– vagy –C(O)NHCH2CH3csoporttal, tienil-metil, furanil-metil, piridinil-etil, piridinilmetil, metil-pirazinil-metil, metil, etil, metil-propil, 2¹metilpropil, 2,3-dihidroxi-propil, (1S)-1-metil-propil, (1S)-1,2dimetil-propil, (1R)-1,2-dimetil-propil, metil-oxi-propil, etil-oxi-propil, (1S)-1-metil-2-(metil-oxi)-etil, 1,3-benzodioxolil, 1,3-benzo-dioxolil-metil, N¹prop-2-in-1¹il, N¹3(4¹metil-piperazin-1¹il)-propil, N¹[2¹(etil-tio)-etil], (1S,2S)2-[(fenil-metil)-oxi]-ciklopentil, 6¹klór-piridinil-metil, 2¹klór6-fluoro-fenil-metil, metil-tioetil, N¹butil, 1¹metil-etil-oxietil, 1¹metil-etil-oxi-propil, 4,4-biszmetil-oxi-butil, metilpirazinil-metil, propil-oxi-propil, trifluoro-metil-oxi-fenil-

35

40

45

50

55

60 6

2

metil, metil-oxi-fenil-etil, (2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)metil, fenil-metil-pirrolidinil, oxo-pirrolidinil-propil, pirrolidinil-etil, metil-pirrolidinil-etil, etil-pirrolidinil-metil, N¹(1R,2R,4S)-biciklo[2.2.1]hept-2¹il, 3,3-dimetil-butil, etil-oxi-fenil-metil, fenil-metil-piperidinil, etoxi-karbonil-piperidinil, trifluoro-metil-fenil metil, imidazolil-propil, (3R)pirrolidin-3¹il, morfolinil-etil, morfolinil-propil, piperidiniletil, pirrolidinil, piperidinil, pirrolidinil-metil, 1¹metil-etilpirrolidinil, etil-pirrolidinil, metil-pirrolidinil, metil-etilpiperidinil, metil-piperidinil, etil-piperidinil, etil-azetidinil, azetidinil, metil-azetidinil, 1¹metil-etil-azetidinil, metilpiperazinil fenil-metil, piperazinil-fenil-metil, metilpiperazinil-fenil, metil-piperidinil-fenil, 1–4 halogéncsoporttal opcionálisan szubsztituált piperidinil-fenil(C1–C3)alkil, metil-piperazinil-fenil-(halo)-metil, metilpiperidinil-fenil-metil, metil-piperazinil-fenil-etil, 2¹metilpropil-piperazinil-fenil-metil, morfolinil-fenil-metil, piperazinil-piridinil-etil, –CH(CH3)C(O)–NH2, dimetil-amino-etiloxi-fenil, izopropil, 1–7 halogéncsoporttal opcionálisan szubsztituált (C1–C6)alkil, –OH, –NH2, 1¹2 hidroxilcsoporttal opcionálisan szubsztituált ciklohexil(C1–C5)alkil, halogéncsoporttal opcionálisan szubsztituált fenil-amino-etil, morfolino-etil, fenil-piperazinil-etil és metilpiperazinil-etil; minden R4, ha van, egymástól függetlenül a következõ lehet: halo, 1¹etil-propil-amino, metil, etil, hidroxil¹, ciklobutil-amin¹, 1¹metil-propil-oxi¹, metoxi-etoxi¹, –CF3. piperidinil- vagy aminocsoporttal opcionálisan szubsztituált ciklohexil-amino, morfolinil-amino, dimetil-aminobutil, metil-etil-amino-propil, metil-etil-amino-propilamino, ciklopentil-amino, piperidinil-amino, metil-etilamino, etil-amino, 2¹metil-propil-amino, tetrahidropiranilamino, etil-piperidinil-amino, 2,2-dimetil-propil-amino, pirrolidinil-amino, 1¹metil-propil-amino, 2¹metil-propilamino, amino, 1,1-dimetil-etil-amino, tetrahidropiranilmetil-amino, metil-szulfonillal opcionálisan szubsztituált piperidinil-amino, a metoxi- és a dimetil-amino-etil-oxicsoportból választott 1–3 csoporttal opcionálisan szubsztituált, metil-szulfonil-etil-amino, metoxi-etil-amino, morfolinil-etil-oxi, –N(H)C(O)CH3, ciklobutil-amino, metoxi, ciklobutil-oxi, ciklobutil-amino, piridinil-amino, etil-amino, 1¹metil-ciklopropil-etil-amino, metil-etil-oxietil-amino, butil-amino, piperidinil, pentil-amino, azetinil, 1,2-dimetil-propil-amino, 1¹metil-etil-propil-amino, propilamino, 1¹ciklopropil-propil-amino, 1¹propil-butil-amino, 1¹ciklopropil-etil-amino, diciklopropil-metil-amino, 1,2,2trimetil-propil-amino, tetrahidrofuranil-amino, 1–7 halogéncsoporttal szubsztituált (C1–C5)alkil-amino, morfolinil-etil-oxi és ciklopropil-metil-amino; R6 a következõ lehet: hidrogén, hidroxil¹, (C1–C3)alkil-amino- vagy dimetil-amino-csoporttal opcionálisan szubsztituált (C1–C4)alkil, hidroxilcsoporttal opcionálisan szubsztituált (C1–C4)alkinil és halogén; R7 a következõ lehet: hidrogén, –OH, –O(C1–C3)alkil, –S(C 1 –C 3 )alkil, –N(H)(C 1 –C 3 )alkil, hidroxil¹, (C1–C3)alkil-amino- vagy dimetil-amino-csoporttal opcionálisan szubsztituált (C 5 –C 6 )cikloalkil-amino, –C(O)NH2 és –O–C(O)NH2; R8 a következõ lehet: hidrogén, –O(C1–C3)alkil, –O–C(O)NH2 és –C(=NH)–NH2;

1

HU 008 524 T2

L1 a következõ lehet: –N(H)C(O)–; L 2 a következõ lehet: –C(O)–NH–R 3 vagy –C(O)–R3; és minden p egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3. A találmány egy másik megvalósítása az I. képletû vegyülettel vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sójával kapcsolatos, amelyben: R1 a következõ lehet:

5

10

,

15

C2

20

D2 és

25

2

cionálisan szubsztituált (C 5 –C 6 )cikloalkil-amino, –C(O)NH2 és –O–C(O)NH2; R8 a következõ lehet: hidrogén, –O(C1–C3)alkil, –O–C(O)NH2 és –C(=NH)–NH2; minden R4, ha van, egymástól függetlenül a következõ lehet: metil, 1¹metiletil-amino, etil-amino, 1¹etil-propil-amino, 2¹metilpropil-amino, (2,2-dimetil-propil)-amino, (2¹amino-etil)amino, (2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-amino, 1¹metilpropil-amino, (1S)-1-metil-propil-amino, (2,2,2-trifluoroetil)-amino, 1¹propil-butil-amino, propil-amino, 1,2dimetil-propil-amino. (3,3,3-trifluoro-propil)-amino, (2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butil)-amino, butil-amino, 1,2,2-trimetil-propil-amino, 1¹[(metil-oxi)-metil]-propilamino, 1¹metil-etil-oxi-etil-amino, 1¹metil-propil-amino, pentil-amino, (2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-amino, butil-amino, 2¹[(1¹metil-etil)-oxi]-etil-amino, (1S)-1-metilpropil-amino, (1R)-1-metil-propil-amino, (1S)-1,2-dimetil-propil-amino, 1¹ciklopropil-etil-amino, (1R)-1,2-dimetil-propil-amino, 1¹etil-2-metil-propil-amino és 3¹[(1¹metil-etil)-amino]-propil-amino; L1 jelentése: –N(H)C(O)–; L2 jelentése: –C(O)–NH–R3 vagy –C(O)–R3; és minden p jelentése egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3. A találmány egy másik megvalósítása az IB vagy ID képletû vegyülettel vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sójával kapcsolatos, amelyben: R1 a következõ lehet:

30

; E2 R3 a következõ lehet: hidrogén, –CF3, –NH2, –OH, opcionálisan 1, 2 vagy 3 R5-tel szubsztituált alkil, alkoxi, dialkil-amino-etoxi, etil-metil-amino-etoxi, dimetilamino-etoxi, aril-alkoxi-csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, halogének közül választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált aril, alkil, alkoxi, dialkil-amino-alkoxi, alkil- vagy fenilcsoporttal opcionálisan szubsztituált piperazinil, alkil- vagy fenilcsoporttal opcionálisan szubsztituált morfolinil, alkil- vagy fenilcsoporttal opcionálisan szubsztituált azetidinil és piperidinil, alkenil, alkinil, a piperidinil, a pirrolidinil, a morfolinil és a piperizinil közül választott heterocikloalkil, amelyben a heterocikloalkil opcionálisan szubsztituált az alkil¹, a –C(O)O-alkil- és az aril-alkil-csoport valamelyikével, az arilcsoport gyûrûjének bármely pozíciójában alkil-heterocikloalkillal opcionálisan szubsztituált aril-alkil és heteroaril; R6 a következõ lehet: hidrogén, hidroxil¹, (C1–C3)alkil-amino- vagy dimetil-amino-csoporttal opcionálisan szubsztituált (C1–C4)alkil, hidroxilcsoporttal opcionálisan szubsztituált (C1–C3)alkinil és halogén; R7 a következõ lehet: hidrogén, –OH, –O(C1–C3)alkil, –S(C 1 –C 4 )alkil, –N(H)(C 1 –C 3 )alkil, hidroxil¹, (C1–C3)alkil-amino- vagy dimetil-amino-csoporttal op-

,

35 C2

40

és

45 D2

50

;

55 E2

R3 a következõ lehet: CF3, ciklopropil, ciklobutil, hidroxillal opcionálisan szubsztituált ciklohexil, ciklo60 propil-metil, N¹propil, 3¹metil-butil, (1S)-2-hidroxi-1-me7

1

HU 008 524 T2

til-etil, (2S)-2-hidroxi-propil, metoxi-etil, etoxi-etil, metilfenil, fenil, dimetil-fenil, metoxi-fenil. dimetil-amino-etil, dimetil-amino-propil, dietil-amino-etil, dietil-amino-propil, ciklopentil, halofenil, fenil-metil, a fenil-etil etilpozíciójában opcionálisan hidroxillal szubsztituált fenil-etil, fenil-propil, fenil-piperidinil, dietil-amino-etil-oxi-fenilmetil, dietil-amino-etil-oxi-fenil-etil, pirrolidinil-fenil-metil, dietil-amino-etil-oxi-2-fluoro-fenil-etil, a fenil(C1–C3)alkil fenilpozíciójában a metoxi¹, a halo- és a metilcsoportból választott 1–3 csoporttal opcionálisan szubsztituált fenil(C1–C3)alkil, metil-fenil(C1–C4)alkil, amelyben a metil-fenil(C1–C4)alkil (C1–C4)alkil-része opcionálisan szubsztituált –C(O)NH2–, –C(O)NHCH3– vagy –C(O)NHCH2CH3-csoporttal, tienil-metil, furanilmetil, piridinil-etil, piridinil-metil, metil-pirazinil-metil, metil, etil, metil-propil, 2¹metil-propil, 2,3-dihidroxi-propil, (1S)-1-metil-propil, (1S)-1,2-dimetil-propil, (1R)-1,2dimetil-propil, metil-oxi-propil, etil-oxi-propil, (1S)-1-metil-2-(metil-oxi)-etil, 1,3-benzo-dioxolil, 1,3-benzodioxolil-metil, N¹prop-2-in-1¹il, N¹[3¹(4¹metil-piperazin1¹il)-propil, N¹[2¹(etil-tio)-etil], (1S,2S)-2-[(fenil-metil)oxi]-ciklopentil, 6¹klór-piridinil-metil, 2¹klór-6-fluorofenil-metil, metil-tioetil, N¹butil, 1¹metil-etil-oxi-etil, 1¹metil-etil-oxi-propil, 4,4-biszmetil-oxi-butil, metilpirazinil-metil, propil-oxi-propil, trifluoro-metil-oxi-fenilmetil, metil-oxi-fenil-etil, (2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)metil, fenil-metil-pirrolidinil, oxo-pirrolidinil-propil, pirrolidinil-etil, metil-pirrolidinil-etil, etil-pirrolidinil-metil, N¹(1R,2R,4S)-biciklo[2.2.1]hept-2¹il, 3,3-dimetil-butil, etil-oxi-fenil-metil, fenil-metil-piperidinil, etoxi-karbonilpiperidinil, trifluoro-metil-fenil-metil, imidazolil-propil, (3R)-pirrolidin-3¹il, morfolinil-etil, morfolinil-propil, piperidinil-etil, pirrolidinil, piperidinil, pirrolidinil-metil, 1¹metil-etil-pirrolidinil, etil-pirrolidinil, metil-pirrolidinil, metiletil-piperidinil, metil-piperidinil, etil-piperidinil, etil-azetidinil, azetidinil, metil-azetidinil, 1¹metil-etil-azetidinil, metil-piperazinil-fenil-metil, piperazinil-fenil-metil, metilpiperazinil-fenil, metil-piperidinil-fenil, 1–4 halogéncsoporttal opcionálisan szubsztituált piperidinil-fenil(C1–C3)alkil, metil-piperazinil-fenil-(halo)-metil, metilpiperidinil-fenil-metil, metil-piperazinil-fenil-etil, 2¹metilpropil-piperazinil-fenil-metil, morfolinil-fenil-metil, piperazinil-piridinil-etil, CH(CH3)C(O)–NH2, dimetil-aminoetil-oxi-fenil, izopropil, 1–7 halogéncsoporttal opcionálisan szubsztituált (C1–C5)alkil, –OH, –NH2, 1¹2 hidroxilcsoporttal opcionálisan szubsztituált ciklohexil(C1–C5)alkil, halogéncsoporttal opcionálisan szubsztituált fenil-amino-etil, morfolino-etil, fenil-piperazinil-etil és metil-piperazinil-etil: minden R4, ha van, egymástól függetlenül a következõ lehet: halo, 1¹etil-propil-amino, metil, etil, hidroxil¹, ciklobutil-amino¹, 1¹metil-propil-oxi¹, metoxi-etoxi¹, –CF3, piperidinil- vagy aminocsoporttal opcionálisan szubsztituált ciklohexil-amino, morfolinil-amino, dimetilamino-butil, metil-etil-amino-propil, metil-etil-aminopropil-amino, ciklopentil-amino, piperidinil-amino, metiletil-amino, etil-amino, 2¹metil-propil-amino, tetrahidropiranil-amino, etil-piperidinil-amino, 2,2-dimetil-propilamino, pirrolidinil-amino, 1¹metil-propil-amino, 2¹metilpropil-amino, amino, 1,1-dimetil-etil-amino, tetrahidro-

5

10

15

20

25

30

2

piranil-metil-amino, metil-szulfonillal opcionálisan szubsztituált piperidinil-amino, a metoxi- és a dimetilamino-etil-oxi-csoportból választott 1–3 csoporttal opcionálisan szubsztituált, metil-szulfonil-etil-amino, metoxi-etil-amino, morfolinil-etil-oxi, –N(H)C(O)CH3, ciklobutil-amino, metoxi, ciklobutil-oxi, ciklobutil-amino, piridinilamino, etil-amino, 1¹metil-ciklopropil-etil-amino, metiletil-oxi-etil-amino, butil-amino, piperidinil, pentil-amino, azetinil, 1,2-dimetil-propil-amino, 1¹metil-etil-propilamino, propil-amino, 1¹ciklopropil-propil-amino, 1¹propilbutil-amino, 1¹ciklopropil-etil-amino, diciklopropil-metilamino, 1,2,2-trimetil-propil-amino, tetrahidrofuranil-amino, 1–7 halogéncsoporttal szubsztituált (C1–C5)alkilamino, morfolinil-etil-oxi és ciklopropil-metil-amino; R6 a következõ lehet: hidrogén, hidroxil¹, (C1–C3)alkil-amino- vagy dimetil-amino-csoporttal opcionálisan szubsztituált (C1–C4)alkil, hidroxilcsoporttal opcionálisan szubsztituált (C1–C4)alkinil és halogén: R 7 a következõ lehet: hidrogén, –OH–, –O(C1–C3)alkil, –S(C1–C3)alkil, –N(H)(C1–C3)alkil, hidroxil¹, (C 1 –C 3 )alkil-amino- vagy dimetil-aminocsoporttal opcionálisan szubsztituált (C5–C6)cikloalkilamino, –C(O)NH2 és –O–C(O)NH2; R8 a következõ lehet: hidrogén, –O(C1–C3)alkil, –O–C(O)NH2 és –C(=NH)–NH2; L1 jelentésû: –N(H)C(O)–; L2 jelentése: –C(O)–NH–R3 vagy –C(O)–R3; és minden p jelentése egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3. A találmány egy másik megvalósítása az IC vagy az IE képletû vegyülettel vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójával kapcsolatos, amelyben: R1 a következõ lehet:

35

,

40 C2

45

50

D2 és

55

; 60 8

E2

1

HU 008 524 T2

R1 a következõ lehet:

5 , C2 10

15

D2 és 20

25 ; E2 R3 a következõ lehet: CF3 ciklopropil, ciklobutil, hidroxillal opcionálisan szubsztituált ciklohexil, ciklopropilmetil, N¹propil, 3¹metil-butil, (1S)-2-hidroxi-1-metil-etil, (2S)-2-hidroxi-propil, metoxi-etil, etoxi-etil, metil-fenil, fenil, dimetil-fenil, metoxi-fenil, dimetil-amino-etil, dimetilamino-propil, dietil-amino-etil, dietil-amino-propil, ciklopentil, halofenil, fenil-metil, a fenil-etil etilpozíciójában opcionálisan hidroxillal szubsztituált fenil-etil, fenil-propil, fenil-piperidinil, dietil-amino-etil-oxi-fenil-metil, dietil-aminoetil-oxi-fenil-etil, pirrolidinil-fenil-metil, dietil-amino-etil-oxi2-fluoro-fenil-etil, a fenil(C1–C3)alkil fenilpozíciójában a metoxi¹, a halo- és a metilcsoportból választott 1–3 csoporttal opcionálisan szubsztituált fenil(C1–C3)alkil, metilfenil(C1–C4)alkil, amelyben a metil-fenil(C1–C4)alkil (C 1 –C 4 )alkil-része opcionálisan szubsztituált –C(O)NH2–, –C(O)NHCH3– vagy –C(O)NHCH2CH3csoporttal, tienil-metil, furanil-metil, piridinil-etil, piridinilmetil, metil-pirazinil-metil, metil, etil, metil-propil, 2¹metilpropil, 2,3-dihidroxi-propil, (1S)-1-metil-propil, (1S)-1,2dimetil-propil, (1R)-1,2-dimetil-propil, metil-oxi-propil, etiloxi-propil, (1S)-1-metil-2-(metil-oxi)-etil, 1,3-benzo-dioxolil, 1,3-benzo-dioxolil-metil, N¹prop-2-in-1¹il, N¹[3¹(4¹metilpiperazin-1¹il]-propil. N¹[2¹(etil-tio)-etil], (1S,2S)-2-[(fenilmetil)-oxi]-ciklopentil, 6¹klór-piridinil-metil, 2¹klór-6-fluorofenil-metil, metil-tioetil, N¹butil, 1¹metil-etil-oxi-etil, 1¹metil-etil-oxi-propil, 4,4-biszmetil-oxi-butil, metil-pirazinil-metil, propil-oxi-propil, trifluoro-metil-oxi-fenil-metil, metil-oxifenil-etil, (2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)-metil, fenil-metilpirrolidinil, oxo-pirrolidinil-propil, pirrolidinil-etil, metilpirrolidinil-etil, etil-pirrolidinil-metil, N¹(1R,2R,4S)-biciklo[2.2.1]hept-2¹il, 3,3-dimetil-butil, etil-oxi-fenil-metil, fenil-

30

35

40

45

50

55

60 9

2

metil-piperidinil, etoxi-karbonil-piperidinil, trifluoro-metilfenil-metil, imidazolil-propil, (3R)-pirrolidin-3¹il, morfoliniletil, morfolinil-propil, piperidinil-etil, pirrolidinil, piperidinil, pirrolidinil-metil, 1¹metil-etil-pirrolidinil, etil-pirrolidinil, metil-pirrolidinil, metil-etil-piperidinil, metil-piperidinil, etil-piperidinil, etil-azetidinil, azetidinil, metil-azetidinil, 1¹metiletil-azetidinil, metil-piperazinil-fenil-metil, piperazinil-fenilmetil, metil-piperazinil-fenil, metil-piperidinil-fenil, 1–4 halogéncsoporttal opcionálisan szubsztituált piperidinil-fenil(C1–C3)alkil, metil-piperazinil-fenil-(halo)-metil, metilpiperidinil-fenil-metil, metil-piperazinil-fenil-etil, 2¹metilpropil-piperazinil-fenil-metil, morfolinil-fenil-metil, piperazinil-piridinil-etil, CH(CH3)C(O)–NH2, dimetil-amino-etiloxi-fenil, izopropil, 1–7 halogéncsoporttal opcionálisan szubsztituált (C1–C5)alkil, –OH, –NH2, 1¹2 hidroxilcsoporttal opcionálisan szubsztituált ciklohexil(C1–C5)alkil, halogéncsoporttal opcionálisan szubsztituált fenil-aminoetil, morfolino-etil, fenil-piperazinil-etil és metil-piperaziniletil; minden R4, ha van, egymástól függetlenül a következõ lehet: halo, 1¹etil-propil-amino, metil, etil, hidroxil¹, ciklobutil-amin¹, 1¹metil-propil-oxi¹, metoxi-etoxi¹, –CF3, piperidinil- vagy aminocsoporttal opcionálisan szubsztituált ciklohexil-amino, morfolinil-amino, dimetil-aminobutil, metil-etil-amino-propil, metil-etil-amino-propilamino, ciklopentil-amino, piperidinil-amino, metil-etilamino, etil-amino, 2¹metil-propil-amino, tetrahidropiranil-amino, etil-piperidinil-amino, 2,2-dimetil-propilamino, pirrolidinil-amino, 1¹metil-propil-amino, 2¹metilpropil-amino, amino, 1,1-dimetil-etil-amino, tetrahidropiranil-metil-amino, metil-szulfonillal opcionálisan szubsztituált piperidinil-amino, a metoxi- és a dimetilamino-etil-oxi-csoportból választott 1–3 csoporttal opcionálisan szubsztituált, metil-szulfonil-etil-amino, metoxi-etil-amino, morfolinil-etil-oxi, –N(H)C(O)CH3, ciklobutil-amino, metoxi, ciklobutil-oxi, ciklobutil-amino, piridinil-amino, etil-amino, 1¹metil-ciklopropil-etil-amino, metil-etil-oxi-etil-amino, butil-amino, piperidinil, pentilamino, azetinil, 1,2-dimetil-propil-amino, 1¹metil-etilpropil-amino, propil-amino, 1¹ciklopropil-propil-amino, 1¹propil-butil-amino, 1¹ciklopropil-etil-amino, diciklopropil-metil-amino, 1,2,2-trimetil-propil-amino, tetrahidrofuranil-amino, 1–7 halogéncsoporttal szubsztituált (C1–C5)alkil-amino, morfolinil-etil-oxi és ciklopropil-metil-amino; R6 a következõ lehet: hidrogén, hidroxil¹, (C1–C3)alkil-amino- vagy dimetil-amino-csoporttal opcionálisan szubsztituált (C1–C4)alkil, hidroxilcsoporttal opcionálisan szubsztituált (C1–C4)alkinil és halogén; R7 a következõ lehet: hidrogén, –OH, –O(C1–C3)alkil, –S(C 1 –C 3 )alkil, –N(H)(C 1 –C 3 )alkil, hidroxil¹, (C1–C3)alkil-amino- vagy dimetil-amino-csoporttal opcionálisan szubsztituált (C 5 –C 6 )cikloalkil-amino, –C(O)NH2 és –O–C(O)NH2; R8 a következõ lehet: hidrogén, –O(C1–C3)alkil, –O–C(O)NH2 és –C(=NH)–NH2; L1 jelentése: –N(H)C(O)–; L2 jelentése: –C(O)–NH–R3 vagy –C(O)–R3; és minden p jelentése egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3.

1

HU 008 524 T2

A találmány egyéb megvalósításaiban az I. képletû vegyületnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának R1-csoportja a (1) –C(O)NH2–, (2) a metoxi- és az (3) alkilcsoport, például, nem kizáró jelleggel a metilcsoport közül függetlenül kiválasztott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált aril; alkil-amino, mint például, nem kizáró jelleggel az etil-propil-amino, a metil-propil-amino vagy a ciklopropil-propil-propil-amino; (5) OH¹csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkilamino, mint például, nem kizáró jelleggel a ciklohexilamino vagy a ciklopentil-amino és (6) heterocikloalkilamino, mint például, nem kizáró jelleggel a furanil vagy a tetrahidro-2H-pirán. A találmány egy másik megvalósításában az I. képletû vegyületnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának L1-csoportja –NHC(O)–. A találmány egy másik megvalósításában az I. képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának L1-csoportja –NHC(O)–, –NHSO2–, –NHC(O)O–, –C(O)O–, –C(O)NH–, –C(O)NHSO2–, –C(O)–, –(CH2)C(O)NH–, –(CH2)NHC(O)–, –(CH2)NH–, –(CH2)nSO2NH–, –(CH2)NHSO2–, –(CH2)C(O)–, –(CH2)O– és –NH–(CH2)– lehet. A találmány egy másik megvalósításában az I. képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának L2-csoportja –C(O)–NH-ciklopropil, –C(O)–NH–CH3, –C(O)-ciklopropil vagy –C(O)–CH3 lehet. A találmány egy másik megvalósításában az I. képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának L 1 -csoportja –C(O)–NH-ciklopropil vagy –C(O)–NH–CH3 lehet. A találmány egy másik megvalósításában az I. képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának L1-csoportja –C(O)–NH–CH3. A találmány egy másik megvalósításában az I. képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának L2-csoportja ¹C(O)–NH-ciklopropil. A találmány egy másik megvalósításában az I. képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának L2-csoportja –C(O)-ciklopropil vagy –C(O)–CH3 lehet. A találmány egy másik megvalósításában az I. képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának L2-csoportja –C(O)-ciklopropil. A találmány egy másik megvalósításában az I. képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának L2-csoportja –C(O)–CH3. A találmány egy másik megvalósításában az I., az IB, az IC, az ID és az IE képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának R1-csoportja a következõ lehet:

2

5 és (D) 10

15 ; (E) amelyben A1, A2, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R17 és p a fentiekben meghatározottaknak felelnek meg. A találmány egy másik megvalósításában az I., az IB, az IC, az ID és az IE képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának R1-csoportja a kö25 vetkezõ lehet: 20

30 , C2 35

40 D2 és 45

50 ; E2 amelyben R4, R6, R7, R8, R17 és p a fentiekben meghatározottaknak felelnek meg. A találmány egy másik megvalósításában az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának R1-csoportja a 60 következõ, Z csoport egyik vegyülete lehet: 55

, (C)

10

1

HU 008 524 T2

2

Z csoport

5

, I (G)

10 vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójával kapcsolatos, amelyben: R1 a következõ lehet: 15

(H) és

,

20 (C)

25

30 (I) amelyben R1a a következõ lehet: hidrogén, –OR16, –SR16, –N(H)R16, hidroxi, alkenil, alkinil, hidroxi-alkinil, alkoxi, halogén, hidroxi-alkil, dihidroxi-alkil, –O–C(O)–NH 2 , amino-(imino)-alkil, –C(O)–NH 2 , –N(H)C(O)alkil, alkil-amino-alkil, alkil-amino-alkilamino, amino-alkil-amino, aril-alkil-amino, heterocikloalkil, dialkil-amino-alkil, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, dialkil-amino, –N(H)alkil-heterocikloalkil, alkil-szulfonil-heterocikloalkil-amino, cikloalkil-alkil-amino, cikloalkoxi, –NH2, –O¹alkil-heterocikloalkil, dialkil-amino-alkoxi, alkil-szulfonil-alkil-amino és 1, 2 vagy 3 alkil¹, alkoxivagy halogéncsoporttal opcionálisan szubsztituált –N(H)heterocikloalkil; R4b a következõ lehet: H, halogén és 1–3 halogénnel opcionálisan szubsztituált metil; R16 a következõ lehet: hidrogén, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, az –OH–, az –NH2–, az alkil¹, a heterocikloalkil- és a –CF3-csoportból választott 1 vagy 2 csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, cikloalkil-alkil, –OH– vagy –NH2-csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, alkoxi-alkil, 1, 2 vagy 3 alkoxi¹, heterocikloalkil-alkil¹, heteroaril, gem-dicikloalkil-alkil és dialkil-amino-alkil-csoporttal opcionálisan szubsztituált aril; és R17, ha van, a jelentése: –CH2– vagy –CH(OH)–. A közzététel egy másik szempontja az 1. képlet szerinti vegyülettel:

(D) és

35

40

; (E)

R3 a következõ lehet: hidrogén, –CF3, –NH2, –OH, 45 opcionálisan 1, 2 vagy 3 R5-tel szubsztituált alkil, alkoxi, dialkil-amino-alkil, aril-alkoxi-csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, halogének közül választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált aril, alkil, alkoxi, dialkil-amino-alkoxi és alkil- vagy arilcsoporttal 50 opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, alkenil, alkinil, az alkil¹, a –C(O)O-alkil- és az aril-alkil-csoportból választott csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, az arilcsoport gyûrûjének bármely pozíciójában alkil-heterocikloalkillal opcionálisan szubsz55 tituált aril-alkil és heteroaril; R4, R7 R8, R9 és R11 egymástól függetlenül a következõ lehet: hidrogén, –OR16, –SR16, –N(H)R16, hidroxi, alkenil, alkinil, hidroxi-alkinil, alkoxi, halogén, hidroxi-alkil, dihidroxi-alkil, 60 –O–C(O)–NH2, amino-(imino)-alkil, –C(O)–NH2, 11

1

HU 008 524 T2

–N(H)C(O)alkil, alkil-amino-alkil, alkil-amino-alkilamino, amino-alkil-amino, aril-alkil-amino, heterocikloalkil, dialkil-amino-alkil, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, dialkil-amino, –N(H)alkilheterocikloalkil, alkil-szulfonil-heterocikloalkil-amino, cikloalkil-alkil-amino, cikloalkoxi, –NH 2 , –O¹alkilheterocikloalkil, dialkil-amino-alkoxi, alkil-szulfonil-alkilamino és az alkil¹, az alkoxi- és a halogéncsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált –N(H)heterocikloalkil; R5 a következõ lehet: halogén, cikloalkil, cikloalkilalkil-amino, a halogén¹, az alkil- és az alkoxicsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált heteroaril, alkil-tio, az alkil¹, a halogén¹, a fenil- és az oxocsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, a halogén¹, az alkil¹, az alkoxi¹, a dialkil-amino-alkoxi- és az opcionálisan alkillal szubsztituált heterocikloalkilcsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált aril, alkoxi¹, dialkil-amino¹, –OH, –C(O)–NH2. –C(O)–O–CH3 –C(O)–N(H)(C1–C3)alkil, halogén- és –OCF3-csoporttal opcionálisan szubsztituált heteroarilamin; R6 és R10 mindegyike a következõ lehet: hidrogén. 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, alkil-tio, alkenil, alkinil, hidroxi-alkinil, halogén, hidroxi-alkil, dihidroxi-alkil, amino-(imino)-alkil, –C(O)–NH 2 , –N(H)C(O)alkil, alkil-amino-alkil, alkil-amino-alkilamino, amino-alkil-amino, aril-alkil-amino, heterocikloalkil, dialkil-amino-alkil, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil-amino, dialkil-amino, alkoxi-alkilamino, –N(H)alkil-heterocikloalkil, cikloalkil-alkil-amino, alkil-szulfonil-heterocikloalkil-amino, cikloalkil-alkilamino, az –OH–, az alkil¹, a –CF3– és a heterocikloalkilcsoportból választott csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil-amino, –OH– vagy –NH2-csoporttal opcionálisan szubsztituált –N(H)cikloalkil, –NH2, az –N(H)-heteroaril, az alkoxi¹, a heterocikloalkilalkoxi- és a dialkil-amino-alkoxi-csoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált –N(H)aril, alkil-szulfonil-alkil-amino és –N(H)heterocikloalkil; R16 a következõ lehet: hidrogén, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, az –OH–, az –NH2–, az alkil¹, a heterocikloalkil- és a –CF3-csoportból választott 1 vagy 2 csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, cikloalkil-alkil, –OH– vagy –NH2-csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, alkoxi-alkil, 1, 2 vagy 3 alkoxi¹, heterocikloalkil-alkil¹, heteroaril, gem-dicikloalkil-alkil és dialkil-amino-alkil-csoporttal opcionálisan szubsztituált aril: R17, ha van, a jelentése: –CH2– vagy –CH(OH)–; A1 vagy A2 mindegyikének jelentése N vagy C(H), amelyben A1 és A2 ugyanaz vagy különbözõ is lehet, figyelembe véve, hogy az A1 csak akkor helyettesíthetõ R4-gyel, ha A1 C(H), valamint figyelembe véve, hogy az A2 csak akkor helyettesíthetõ R4-gyel, ha A2 C(H); L 1 a következõ lehet: –NHC(O)–, –NHSO 2 –, –NHC(O)O–, –C(O)O–, –C(O)NH–,

2

–C(O)–, –(CH 2 )C(O)NH–, –C(O)NHSO 2 –, –(CH2)NHC(O)–, –(CH2)NH–, –(CH2)nSO2NH–, –(CH2)NHSO2–, –(CH2)C(O)–, –(CH2)O– és –NH–(CH2)–; L2 a következõ lehet: –C(O)–NH-ciklopropil vagy 5 –NH–C(O)–CH3; n jelentése 0 vagy 1; m jelentése 0, 1 vagy 2; és minden p egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4. A közzététel egy másik szempontja az I. képlet sze10 rinti vegyülettel:

15

20

I vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójával kapcsolatos, amelyben: R1 a következõ lehet:

25

,

30 (G)

35

40 (H) és

45

50 (I) amelyben R4a a következõ lehet: hidrogén, –OR16, –SR16, –N(H)R16, hidroxi, alkenil, alkinil, hidroxi-alkinil, 55 alkoxi, halogén, hidroxi-alkil, dihidroxi-alkil, –O–C(O)–NH 2 , amino-(imino)-alkil, –C(O)–NH 2 , –N(H)C(O)alkil, alkil-amino-alkil, alkil-amino-alkilamino, amino-alkil-amino, aril-alkil-amino, heterocikloalkil, dialkil-amino-alkil, 1–8 halogénnel opcionálisan 60 szubsztituált alkil, dialkil-amino, 12

1

HU 008 524 T2

–N(H)alkil-heterocikloalkil, alkil-szulfonil-heterocikloalkil-amino, cikloalkil-alkil-amino, cikloalkoxi, –NH2, –O¹alkil-heterocikloalkil, dialkil-amino-alkoxi, alkil-szulfonil-alkil-amino és 1, 2 vagy 3 alkil¹, alkoxivagy halogéncsoporttal opcionálisan szubsztituált –N(H)heterocikloalkil; R4b a következõ lehet: H, halogén és 1–3 halogénnel opcionálisan szubsztituált metil; R16 a következõ lehet: hidrogén, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, az –OH–, az –NH2–, az alkil¹, a heterocikloalkil- és a –CF3-csoportból választott 1 vagy 2 csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, cikloalkil-alkil, –OH– vagy –NH2-csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, alkoxi-alkil, 1, 2 vagy 3 alkoxi¹, heterocikloalkil-alkil¹, heteroaril, gem-dicikloalkil-alkil és dialkil-amino-alkil-csoporttal opcionálisan szubsztituált aril; R17, ha van, a jelentése: –CH2– or –CH(OH)–; L 1 a következõ lehet: –NHC(O)–, –NHSO 2 –, –C(O)O–, –C(O)NH–, –C(O)NHSO 2 –, –C(O)–, –(CH 2 )C(O)NH–, –(CH 2 )NHC(O)–, –(CH 2 )NH–, –(CH 2 ) n SO 2 NH–, –(CH 2 )NHSO 2 –. –(CH 2 )C(O)–, –(CH2)O– és –NH–(CH2)–; valamint L2 a következõ lehet: –C(O)–NH-ciklopropil vagy –NH–C(O)–CH3. A közzététel egy másik szempontja az I. képlet szerinti vegyülettel:

5

10

15

20

25

30

35 I vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójával kapcsolatos, amelyben: R1 a következõ lehet:

40

45

(G) és

50

55

(H)

60 13

2

amelyben R4a a következõ lehet: hidrogén, OR16, –SR16, –N(H)R16, hidroxi, alkenil, alkinil, hidroxi-alkinil, alkoxi, halogén, hidroxi-alkil, dihidroxi-alkil, –O–C(O)–NH 2 , amino-(imino)-alkil, –C(O)–NH 2 , –N(H)C(O)alkil, alkil-amino-alkil, alkil-amino-alkilamino, amino-alkil-amino, aril-alkil-amino, heterocikloalkil, dialkil-amino-alkil, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, dialkil-amino, –N(H)alkil-heterocikloalkil, alkil-szulfonil-heterocikloalkil-amino, cikloalkil-alkil-amino, cikloalkoxi, –NH2, –O¹alkil-heterocikloalkil, dialkil-amino-alkoxi, alkil-szulfonil-alkil-amino és 1, 2 vagy 3 alkil¹, alkoxivagy halogéncsoporttal opcionálisan szubsztituált –N(H)heterocikloalkil; R4b a következõ lehet: H, halogén és 1–3 halogénnel opcionálisan szubsztituált metil; R16 a következõ lehet: hidrogén, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, az –OH–, az –NH2–, az alkil¹, a heterocikloalkil- és a –CF3-csoportból választott 1 vagy 2 csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, cikloalkil-alkil, –OH– vagy –NH2-csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, alkoxi-alkil, 1, 2 vagy 3 alkoxi¹, heterocikloalkil-alkil¹, heteroaril, gem-dicikloalkil-alkil és dialkil-amino-alkil-csoporttal opcionálisan szubsztituált aril; L 1 a következõ lehet: –NHC(O)–, –NHSO 2 –, –C(H)O–, –C(O)NH–, –C(O)NHSO 2 –, –C(O)–, –(CH 2 )C(O)NH–, –(CH 2 )NHC(O)–, –(CH 2 )NH–, –(CH 2 ) n SO 2 NH–, –(CH 2 )NHSO 2 –, –(CH 2 )C(O)–, –(CH2)O– és –NH–(CH2)–; valamint L 2 jelentése: –C(O)–NH-ciklopropil vagy –NH–C(O)–CH3. A szabadalmi leírás céljainak érdekében az I. képlet esetében meghatározott R16 definiálásakor a nyelvhasználat az, hogy R16 lehet hidrogén, vagy R16, lehet 1–8 halogéncsoporttal opcionálisan szubsztituált alkil, vagy R 16 lehet az –OH–, az NH 2 –, az alkil¹, a heterocikloalkil- és a –CF3-csoportok közül választott 1 vagy 2 csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, vagy R16 lehet cikloalkil-alkil, vagy R16 lehet –OH– vagy NH¹csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, vagy R16 lehet alkoxi-alkil, vagy R16 lehet 1, 2 vagy 3 alkoxicsoporttal opcionálisan szubsztituált aril, vagy R16, lehet heterocikloalkil-alkil, vagy R16 lehet heteroaril, vagy R16 lehet gem-dicikloalkil-alkil, vagy R16 lehet dialkil-amino-alkil. Az R16 jellemzésekor használt nyelvezet példaként szolgál e leírásban felsorolt további változók bemutatásának a nyelvezetére. Ha a találmánynak e leírásban szereplõ megvalósításai az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletû vegyületek, ez azt jelenti, hogy az adott megvalósítás tartalmazza az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képlet mindegyikét, külön-külön vagy egymással alkotott kombinációban. Például, ha a találmánynak e leírásban szereplõ megvalósításai az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletû vegyületük, ez értelmezhetõ úgy, hogy a megvalósítás csak az I. képletû vegyületeket, vagy csak az IB képletû vegyületeket, vagy csak az IC képletû vegyületeket, vagy csak az ID képletû vegyületeket, vagy csak az IE képletû vegyületeket foglalja magában, de

1

HU 008 524 T2

értelmezhetõ úgy is, hogy a megvalósítás az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képlet közül valamelyik kettõ kombinációját tartalmazza (ilyen lehet például az IB vagy az IC képletû vegyület, illetve az ID vagy az IE képletû vegyület, amelyekben az L1, az R1 és az R3 változók az I. képlet esetében meghatározottakkal azonos). Elõfordulhat az is, hogy a megvalósítás az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képlet közül valamelyik három kombinációját, vagy valamelyik négy kombinációját, esetleg az összes képletet magában foglalja. Hacsak a szöveg másképp nem rendelkezik, a találmány szerinti vegyületek magukban foglalják e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit e közzétételben szereplõ vegyületek szabad bázikus formáinak alternatív megvalósításaiként, akár kifejezetten állítjuk ezt a szövegben, akár nem. A találmány egy másik megvalósításában az I., az IB, az IC, az ID és az IE képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának R4a-csoportja a következõ lehet: –N(H)R16, –OR16 és –SR16; R4b a következõ lehet: H, egy vagy több halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil és halogén; és R16 a következõ lehet: hidrogén, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, az –OH–, az –NH2– a –CH3– és a –CF3-csoport közül választott 1 vagy 2 csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, cikloalkil-alkil, alkil¹, –OH– vagy NH2-csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, alkoxi-alkil, 1, 2 vagy 3 alkoxicsoporttal opcionálisan szubsztituált aril, heterocikloalkil-alkil, heteroaril, gem-dicikloalkil-alkil és dialkil-amino-alkil. A találmány egy másik megvalósításában az I., az IB. az IC, az ID vagy az IE képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának R4a-csoportja –OH-csoporttal opcionálisan szubsztituált ciklohexilamin. A találmány egy másik megvalósításában az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának R4b-csoportja 1–8 fluorcsoporttal opcionálisan szubsztituált alkil. A találmány egy másik megvalósításában az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának R16-csoportja ciklopropil, ciklopentil vagy ciklohexil, amelyben mind a ciklopropil a ciklopentil és a ciklohexil egyaránt opcionálisan szubsztituálható 1 vagy 2 –OH-csoporttal. A találmány egy másik megvalósításában az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának R1-csoportja a következõ lehet:

2

5

(L) amelyben R4a –N(H)R16, –OR16, –SR16 lehet, és R16 a következõ lehet: hidrogén, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, az –OH–, az –NH2–, a –CH3– és a –CF3-csoportból választott 1 vagy 2 csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, cikloalkil-al15 kil, –OH– vagy –NH2-csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, alkoxi-alkil, 1, 2 vagy 3 alkoxi¹, heteroaril, gem-dicikloalkil-alkil és dialkil-amino-alkilcsoporttal opcionálisan szubsztituált aril. A találmány egy másik megvalósításában az I., az 20 IB, az IC, az ID vagy az IE képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának R1-csoportja a következõ lehet: 10

25

30 (N)

35

(P) 40 amelyben R16 a következõ lehet: hidrogén, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, az –OH–, az –NH2–, a –CH3– és a –CF3-csoportból választott 1 vagy 2 csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, 45 cikloalkil-alkil, –OH– vagy –NH2-csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, alkoxi-alkil, 1, 2 vagy 3 alkoxi¹, heteroaril, gem-dicikloalkil-alkil és dialkilamino-alkil-csoporttal opcionálisan szubsztituált aril. A találmány egy másik megvalósításában az I., az 50 IB, az IC, az ID vagy az IE képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának R1-csoportja a következõ lehet:

55

(K)

vagy

vagy

60 14

(L)

1

HU 008 524 T2

amelyben R4a –N(H)R16, –OR16, –SR16 lehet, és R16 a következõ lehet: hidrogén, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, az –OH–, az –NH2–, a CH3– és a –CF3-csoportból választott 1 vagy 2 csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, cikloalkil-alkil, –OH– vagy –NH2-csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, alkoxi-alkil, 1, 2 vagy 3 alkoxi¹, heteroaril, gem-dicikloalkil-alkil és dialkil-amino-alkilcsoporttal opcionálisan szubsztituált aril. A találmány egy másik megvalósításában az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának R1-csoportja a következõ lehet:

5

10

15

20 (K) amelyben R4a –N(H)R16, –OR16 –SR16, lehet, és R16, a következõ lehet: hidrogén, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil. az –OH–, az –NH2–, a –CH3– és a –CF3-csoportból választott 1 vagy 2 csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, cikloalkil-alkil, –OH– vagy –NH2-csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, alkoxi-alkil, 1, 2 vagy 3 alkoxi¹, heteroaril, gem-dicikloalkil-alkil és dialkil-amino-alkilcsoporttal opcionálisan szubsztituált aril. A találmány egy másik megvalósításában az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának R1-csoportja a következõ lehet:

25

30

35

40 A találmány egy másik megvalósításában az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának R1-csoportjában található aril heterocikloalkil szubsztituensei piperazinil, morfolinil, acetidinil vagy piperidinil lehetnek. A találmány egy másik megvalósításában az R3-csoportban található aril heterocikloalkilszubsztituensei az I., az IB, az IC, az ID és az IE képlet esetében piperazinil, morfolinil vagy piperidinil lehetnek, amelyekben a piperazinil, a morfolinil vagy a piperidinil az N¹terminális részen alkil- vagy fenilcsoporttal szubsztituált. A találmány további megvalósításában az R3-csoportban található aril heterocikloalkilszubsztituensei az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képlet esetében piperazinil, morfolinil, azetidinil vagy piperidinil lehetnek, az R1 pedig a (G), a (H), az (I), a (K), az (L), az (N) vagy a (P) képletnek megfelelõ szerkezetû. Ha a találmánynak e leírásban szereplõ megvalósításai a (G), a (H), az (I), a (K), az (L), az (N) vagy a (P)

45

50

55

60 15

2

képletû vegyületek, ez azt jelenti, hogy az adott megvalósítás tartalmazza a (G), a (H), az (I), a (K), az (L), az (N) vagy a (P) képlet mindegyikét, külön-külön vagy egymással alkotott kombinációban. Például, ha a találmánynak e leírásban szereplõ megvalósításai a (G), a (H), az (I), a (K), az (L), az (N) vagy a (P) képletû vegyületek, ez értelmezhetõ úgy, hogy a megvalósítás csak a (G) képletû vegyületeket, vagy csak a (H) képletû vegyületeket, vagy csak az (I) képletû vegyületeket, vagy csak a (K) képletû vegyületeket, vagy csak az (L) képletû vegyületeket foglalja magában, vagy csak az (N) képletû vegyületeket foglalja magában, vagy csak a (P) képletû vegyületeket foglalja magában, de értelmezhetõ úgy is, hogy a megvalósítás a (G), a (H), az (I), a (K), az (L), az (N) vagy a (P) képlet közül valamelyik kettõ kombinációját tartalmazza. Elõfordulhat az is, hogy a megvalósítás a (G), a (H), az (I), a (K), az (L), az (N) vagy a (P) képlet közül valamelyik három kombinációját, vagy valamelyik négy kombinációját, vagy valamelyik öt kombinációját, vagy valamelyik hat kombinációját, esetleg az összes képletet magában foglalja. Az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képlet esetében, amennyiben R3 heterocikloalkil, a heterocikloalkil lehet például, de nem kizárólagosan piperidinil, pirrolidinil, morfolinil és piperizinil. A találmány egy másik megvalósításában ez a heterocikloalkilcsoport piperidinil vagy pirrolidinil. A találmány egy másik megvalósításában ez a heterocikloalkilcsoport piperidinil. A találmány egy másik megvalósításában ez a heterocikloalkilcsoport pirrolidinil. A találmány másik megvalósításában az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képlet heterocikloalkilcsoportja, amennyiben az R3-csoport heterocikloalkil, többek között piperidinil, pirrolidinil, morfolinil és piperizinil lehetnek, az R1 pedig a (G), a (H), az (I), a (K), az (L), az (N) vagy a (P) képletnek megfelelõ szerkezetû. Az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képlet esetében, amennyiben R3 dialkil-amino-alkoxi, a dialkilamino-alkoxi-csoport lehet például, de nem kizárólagosan etil-metil-amino-etoxi és dimetil-amino-etoxi. A találmány másik megvalósításaiban az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletben vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóiban található R3-csoport dialkil-amino-alkoxi-csoportja dietil-amino-etoxi, etil-metilamino-etoxi vagy dimetil-amino-etoxi lehet, az R1 pedig a (G), a (H), az (I), a (K), az (L), az (N) vagy a (P) képletnek megfelelõ szerkezetû. Az I., az IB, az IC, az ID és az IE képletben vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóiban található heterocikloalkil, amennyiben R5 heterocikloalkil, lehet például, de nem kizárólagosan piperidinil vagy piperizinil. A találmány egy másik megvalósításában a piperidinil vagy piperizinil az N¹terminális végen metilcsoporttal szubsztituált. A találmány másik megvalósításaiban az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletben vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóiban található heterocikloalkil, amennyiben R5 heterocikloalkil piperidinil vagy piperizinil lehet, az R1 pedig a (G), a (H), az (I), a (K), az (L), az (N) vagy a (P) képletnek megfelelõ szerkezetû.

1

HU 008 524 T2

Az I., az IB, az IC, az ID és az IE képletben vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóiban az R5 arilcsoportjának heterocikloalkilszubsztituensei többek között, de nem kizárólagosan piperazinil, morfolinil és piperidinil lehetnek. A találmány egy másik megvalósításakor az R5-csoportban található aril heterocikloalkilszubsztituense az I., az IB, az IC, az ID és az IE képlet, illetve azok gyógyszerészetileg elfogadható sói esetében piperazinil, morfolinil vagy piperidinil lehet, az R4 pedig a (G), a (H), az (I), a (K), az (L), az (N) vagy a (P) képletnek megfelelõ szerkezetû. A találmány másik megvalósításaiban az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletû vegyület vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóinak R3-csoportja cikloalkil, mint például, de nem kizárólagosan ciklopentil, ciklobutil vagy ciklopropil. A találmány másik megvalósításaiban az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletû vegyület R3-csoportja ciklopentil, ciklobutil vagy ciklopropil, az R1 pedig a (G), a (H), az (I), a (K), az (L), az (N) vagy a (P) képletnek megfelelõ szerkezetû. A találmány másik megvalósításaiban az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának R 3 -csoportja heterocikloalkil, mint például, de nem kizárólagosan pirrolidinil, piperidinil vagy azetidinil. A találmány másik megvalósításaiban az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képlet vegyületében vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóiban található R3-csoport ciklopentil, ciklobutil vagy ciklopropil, az R1 pedig a (G), a (H), az (I), a (K), az (L), az (N) vagy a (P) képletnek megfelelõ szerkezetû. A találmány másik megvalósításaiban az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának R3-csoportja heteroaril. A találmány másik megvalósításaiban az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képlet vegyületében vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóiban található R3-csoport heteroaril, az R1 pedig a (G), a (H), az (I), a (K), az (L), az (N) vagy a (P) képletnek megfelelõ szerkezetû. A találmány másik megvalósításaiban az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képlet vegyületében vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóiban található R3-csoport H. A találmány másik megvalósításaiban az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képlet vegyületében vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóiban található R3-csoport H, az R1 pedig a (G), a (H), az (I), a (K), az (L), az (N) vagy a (P) képletnek megfelelõ szerkezetû. A találmány másik megvalósításaiban az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának R3-csoportja aril-alkil, mint például, de nem kizárólagosan fenil-metil. A találmány másik megvalósításaiban az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletû vegyület R3-csoportja aril-alkil, az R1 pedig a (G), a (H), az (l), a (K), az (L), az (N) vagy a (P) képletnek megfelelõ szerkezetû. A találmány másik megvalósításaiban az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának R1-csoport jelentése:

2

5

10

(H) vagy

15

20

(I)

amelyben R4a –OH–, alkil¹, –CF3– vagy heterocikloalkilcsoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkilamin; R4b a következõ lehet: H, halogén és 1–3 halogén25 nel opcionálisan szubsztituált metil; R17 pedig, ha van, jelentése –CH2– vagy –CH(OH)–. A találmány ezen megvalósításában L1 –N(H)C(O)– lehet. A találmány fenti megvalósításai esetében R4a pél30 dául, de nem kizárólagosan a következõ lehet: transz4-hidroxi-ciklohexil-amino, ciklohexil-amino, ciklopentilamino, ciklopropil-amino, cisz-4-hidroxi-4-metilciklohexil-amino, 4¹(trifluoro-metil)-ciklohexil-amino és transz-4-piperidin-1-il-ciklohexil-amino. A találmány másik megvalósításaiban az I., az IB, 35 az IC, az ID vagy az IE képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának R1-csoport jelentése:

40

45 (H) vagy

50

55 (I) amelyben R4a transz-4-hidroxi-ciklohexil-amino, ciklohexil-amino, ciklopentil-amino, ciklopropil-amino, 60 cisz-4-hidroxi-4-metil-ciklohexil-amino, 4¹(trifluoro-me16

1

HU 008 524 T2

til)-ciklohexil-amino vagy transz-4-piperidin-1-il-ciklohexil-amino; R4b a következõ lehet: H, halogén és 1–3 halogénnel opcionálisan szubsztituált metil; és R17 ha van, a jelentése: –CH2– vagy –CH(OH)–. A találmány másik megvalósításaiban az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának R1-csoportja vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának jelentése:

5

10

15

(H) vagy

20

25

2

amelyben R4a 1–8 halogéncsoporttal opcionálisan szubsztituált alkil-amino; R4b a következõ lehet: H, halogén és 1–3 halogénnel opcionálisan szubsztituált metil; R17 pedig, ha van, jelentése –CH3– vagy –CH(OH)–. A találmány ezen megvalósításában L1 –N(H)C(O)– lehet. A találmány fenti megvalósításai esetében az R4a például, de nem kizárólagosan a következõ lehet: 1¹metil-etil-amino, etil-amino, 1¹etil-propil-amino, 2¹metil-propil-amino, (2,2-dimetil-propil)-amino, (2¹aminoetil)-amino, (2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-amino, 1¹metil-propil-amino, (1S)-1-metil-propil-amino, (2,2,2-trifluoro-etil)-amino, 1¹propil-butil-amino, propil-amino, 1,2-dimetil-propil-amino, (3,3,3-trifluoro-propil)-amino, (2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butil)-amino, butil-amino, 1,2,2-trimetil-propil-amino, 1¹[(metil-oxi)-metil]-propilamino, 1¹metil-etil-oxi-etil-amino, 1¹metil-propil-amino, pentil-amino, (2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-amino, butil-amino, 2¹[(1¹metil-etil)-oxi]-etil-amino, (1S)-1-metilpropil-amino, (1R)-1-metil-propil-amino, (1S)-1,2-dimetil-propil-amino, 1¹ciklopropil-etil-amino, (1R)-1,2-dimetil-propil-amino, 1¹etil-2-metil-propil-amino és 3¹[(1¹metil-etil)-amino]-propil-amino. A találmány másik megvalósításaiban az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletû vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának R1-csoport jelentése:

(I) 30 amelyben R4a cikloalkil-alkil-amino: R4b a következõ lehet: H, halogén és 1–3 halogénnel opcionálisan szubsztituált metil. A találmány ezen megvalósításában L1 –N(H)C(O)– lehet: és R17, ha van, a jelentése: –CH2– vagy –CH(OH)–. 35 A találmány fenti megvalósításai esetében az R4a például, de nem kizárólagosan ciklopropil-metil-amino lehet. A találmány másik megvalósításaiban az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletû vegyület vagy gyógyszeré- 40 szetileg elfogadható sójának R1-csoport jelentése:

(H) vagy

45

(H) vagy

(I)

50

(I)

amelyben R4a alkilcsoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil-amino; R4b a következõ lehet: H, halogén és 1–3 halogén55 nel opcionálisan szubsztituált metil; R17 pedig, ha van, jelentése –CH2– vagy –CH(OH)–. A találmány ezen megvalósításában L1 –N(H)C(O)– lehet. A találmány fenti megvalósításai esetében az R4a például, de nem kizárólagosan a következõ lehet: tetra60 hidrofurán-3-il-amino, piperidin-4-il-amino, tetrahidro17

1

HU 008 524 T2

2H-pirán-4-il-amino, (1¹etil-piperidin-4¹il)-amino, (tetrahidrofurán-2-il-metil)-amino, pirrolidin-3-il-amino, (piperidin-3-il-metil)-amino, (pirrolidin-3-il-metil)-amino, (3S)-tetrahidrofurán-3-il-amino, (3R)-tetrahidrofurán-3il-amino, azetidin-1¹il, piperidin-1-il-amino és (3S)-tetrahidrofurán-3-il-amino. A találmány másik megvalósításaiban az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletû vegyület R1-csoport jelentése:

5

10

15

(H) vagy

20

25

30 (I) amelyben R4a 1, 2 vagy 3 alkoxi¹, heterocikloalkilalkoxi- vagy dialkil-amino-alkoxi-csoporttal opcionálisan szubsztituált –N(H)-aril; R4b a következõ lehet: H, halogén és 1–3 halogénnel opcionálisan szubsztituált metil; és R17, ha van, a jelentése: –CH2– vagy –CH(OH)–. A találmány ezen megvalósításában L 1 –N(H)C(O)– lehet. A találmány lenti megvalósításai esetében az R4a például, de nem kizárólagosan a következõ lehet: fenilamino, (fenil-metil)-amino, (3¹{[2¹(dimetil-amin)-etil]oxi}-fenil)-amino, 3¹{[2¹(dimetil-amin)-4-(metil-oxi)-etil]oxi}-fenil)-amino és {4¹(metil-oxi)-3-[(2¹morfolin-4-iletil)-oxi]-fenil}-amino. A találmány egy másik megvalósításában az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletben, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sójában található R1-csoport a Z csoport vegyületeinek valamelyike; R4a (2,2,3,3,3pentafluoro-propil)-amino, butil-amino, 2¹[(1¹metil-etil)oxi]-etil-amino, (1S)-1-metil-propil-amino, (1¹metilpropil)-amino, (1R)-1-metil-propil-amino, 2¹(propilamin), (1S)-1,2-dimetil-propil-amino, (1¹ciklopropil-etil)amino, (1R)-1,2-dimetil-propil-amino vagy 2,2-dimetilpropil-amino; R4b pedig H. A találmány egy másik megvalósításában az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletben, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sójában található R1-

35

40

45

50

55

60 18

2

csoport a Z csoport vegyületeinek valamelyike: R4a 1¹etil-propil-amino: R4b pedig klór, fluor, bróm vagy metil. A találmány egy másik megvalósításában az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletben, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sójában található R1-csoport a Z csoport vegyületeinek valamelyike; R4a 1¹etil-2-metil-propil)-amino, (1R)-1-metil-propil-amino, 1¹ciklopropil-etil-amino, 1¹ciklopropil-propil-amino, (1R)-1,2,2trimetil-propil-amino, (1R)-1,2-dimetil-propil-amino, 3,3,3-trifluoro-1-metil-propil-amino, 2¹metil-1-trifluorometil-propil-amino, 2¹metil-1-(1¹metil-etil)-propil-amino, 1¹metil-etil-amino, diciklopropil-metil-amino, ciklopentilamino, trifluoro-metil-propil-amino, 2¹metil-propilamino, ciklopentil-metil-amino, ciklobutil-amino, (1S)-1metil-propil-amino, 3,3,3-trifluoro-propil-amino, propilamino vagy 2¹fluoro-1-(fluoro-metil)-etil-amino; R4b pedig metil. A találmány másik megvalósításaiban az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletben, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sójában található R1-csoport a Z csoport vegyületeinek valamelyike; R4a 1¹etil-propil-amino vagy (1R)-1-metil-propil-amin; R4b pedig CF3. A találmány másik megvalósításaiban az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletben, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sójában található R1-csoport a Z csoport vegyületeinek valamelyike; R4a (1R)-1-metil-propil-amino, 1¹metil-etil-amino, ciklopentil-amino, 2¹metil-propil-amino, 2,2-dimetil-propilamino, (1R)-1,2-dimetil-propil-amino, propil-amino, (3,3,3-trifluoro-propil)-amino vagy ciklobutil-amino; R4b pedig Br. A találmány másik megvalósításaiban az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletben, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sójában található R1-csoport a Z csoport vegyületeinek valamelyike; R4a (ciklopropilmetil)-amino, (1¹etil-propil)-amino, (cisz-4-hidroxi-4metil-ciklohexil)-amino vagy (transz-4-piperidin-1-il-ciklohexil)-amino; R4b pedig H. A találmány másik megvalósításaiban az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletben található R1-csoport a Z csoport vegyületeinek valamelyike: R4a ciklopropilmetil-amino vagy 1¹(1¹metil-ciklopropil)-etil-amino; R4b pedig metil. A találmány másik megvalósításaiban az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletben, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sójában található R1-csoport a Z csoport vegyületeinek valamelyike: R4a piridin-4-ilamino: R4b pedig H. A találmány egy másik megvalósításában az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletben, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sójában található R1-csoport a Z csoport vegyületeinek valamelyike; R4a (3S)-tetrahidrofurán-3-il-amino: R4b pedig metil. A találmány egy másik megvalósításában az I. képletû vegyület az I. táblázat vegyületeinek valamelyike lehet, vagy az I. táblázatban található vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak valamelyike:

HU 008 524 T2

I. táblázat Szerkezet

Név és aktivitás

N-ciklopropil-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=C

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[2¹(metil-oxi)-etil]-piridin-3karboxamid aktivitás=D

N-[2¹(dimetil-amino)-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=C

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(2¹morfolin-4-il-etil)-piridin-3karboxamid aktivitás=C

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(piridin-3-il-metil)-piridin-3karboxamid aktivitás=A

N-ciklopentil-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=B

19

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N-[(2¹klór-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=A

N-[(4¹klór-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=B

N-{2¹[3,4-bisz(metil-oxi)-fenil]-etil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=D

N-(furán-2-il-metil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=A

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(2¹metil-propil)-piridin-3karboxamid aktivitás=C

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[4¹(metil-oxi)-fenil]-metil}piridin-3-karboxamid aktivitás=A

20

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[3¹(metil-oxi)-propil]-piridin-3karboxamid aktivitás=B

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(4¹metil-fenil)-metil]-piridin-3karboxamid aktivitás=A

N¹(1,3-benzo-dioxol-5-il-metil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=A

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-prop-2-in-1-il-piridin-3karboxamid aktivitás=C

N-{[3,4-bisz(metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-[3¹(4¹metil-piperazin-1¹il)propil]-piridin-3-karboxamid aktivitás=B

21

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N-[2¹(etil-tio)-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{(1S,2S)-2-[(fenil-metil)-oxi]ciklopentil}-piridin-3-karboxamid aktivitás=D

N-[(6¹klór-piridin-3¹il)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid aktivitás=A

N-[(2¹klór-6-fluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid aktivitás=A

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[2¹(metil-tio)-etil]-piridin-3karboxamid aktivitás=C

N-butil-6-[3¹endo-({(2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=B

22

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(3¹morfolin-4-il-propil)-piridin-3karboxamid aktivitás=D

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(2¹piridin-4-il-etil)-piridin-3karboxamid aktivitás=C

N-{2¹[(1¹metil-etil)-oxi]-etil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid aktivitás=D

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(2¹piridin-3-il-etil)-piridin-3karboxamid aktivitás=C

N¹[4,4-bisz(metil-oxi)-butil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid aktivitás=C

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(5¹metil-pirazin-2¹il)-metil]piridin-3-karboxamid aktivitás=A

23

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[3¹endo(propil-oxi)-propil]piridin-3-karboxamid aktivitás=B

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[3,4,5-tris(metil-oxi)-fenil]metil}-piridin-3-karboxamid aktivitás=C

N-{[3,5-bisz(metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=C

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-({4¹[(trifluor-metil)-oxi]-fenil}metil)-piridin-3-karboxamid aktivitás=D

N-(ciklopropil-metil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=B

N-{[2,4-bisz(metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=B

24

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N-[(4¹bróm-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=B

N-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=D

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(3S)-1-(fenil-metil)-pirrolidin3¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=B

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(3R)-1-(fenil-metil)-pirrolidin3¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=A

N-[3¹(dietil-amino)-propil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=B

N-{3¹[(2¹metil-etil)-oxi]-propil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid aktivitás=C

25

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-propil-piridin-3-karboxamid aktivitás=C

N-[2¹(dietil-amino)-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=B

N-(3¹metil-butil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=C

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(3¹metil-fenil)-metil]-piridin-3karboxamid aktivitás=D

N-[(3¹fluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=C

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(2¹metil-fenil)-metil]-piridin-3karboxamid aktivitás=A

26

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N-[(3¹klór-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=D

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(tetrahidrofurán-2-il-metil)piridin-3-karboxamid aktivitás=D

6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[3¹(2¹oxo-pirrolidin-1¹il)-propil]piridin-3-karboxamid aktivitás=B

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[2¹(1¹metil-pirrolidin-2¹il)-etil]piridin-3-karboxamid aktivitás=B

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(2¹piperidin-1-il-etil)-piridin-3karboxamid aktivitás=C

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[2¹(metil-oxi)-fenil]-metil}piridin-3-karboxamid aktivitás=C

27

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[3¹(metil-oxi)-fenil]-metil}piridin-3-karboxamid aktivitás=D

N-[(2¹fluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=A

N-[(4¹fluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=A

N-[(1R,2R,4S)-biciklo[2.2.1]hept-2¹il]-6-[3¹endo-({[2¹metil3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=C

N¹(3,3-dimetil-butil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=D

N-{[2,3-bisz(metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=D

28

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N-{[2¹(etil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid aktivitás=B

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[1¹(fenil-metil)-piperidin-4¹il]piridin-3-karboxamid aktivitás=A

etil-4-[({6¹[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil]amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3¹il}karbonil)-amino]-piperidin-1-karboxilát aktivitás=A

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(2¹tienil-metil)-piridin-3karboxamid aktivitás=A

N-ciklobutil-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=B

N-(3¹(etil-oxi)-propil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=C

29

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N-[3¹(dimetil-amino)-propil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid aktivitás=B

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[4¹(trifluor-metil)-fenil]-metil}piridin-3-karboxamid aktivitás=C

N-[(2,4-difluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid aktivitás=A

N-[(2,5-difluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid aktivitás=B

N-[(2,6-difluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid aktivitás=A

N-[(3,4-difluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid aktivitás=A

30

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N-[3¹(1H-imidazol-1¹il)-propil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid aktivitás=A

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(2¹metil-fenil)-piridin-3karboxamid aktivitás=D

N¹(3,5-dimetil-fenil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3karboxamid aktivitás=D

N-1,3-benzo-dioxol-5-il-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=C

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(4¹metil-fenil)-piridin-3karboxamid aktivitás=C

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(3¹metil-fenil)-piridin-3karboxamid aktivitás=D

31

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[2¹(metil-oxi)-fenil]-piridin-3karboxamid aktivitás=D

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[3¹(metil-oxi)-fenil]-piridin-3karboxamid aktivitás=D

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[4¹(metil-oxi)-fenil)-piridin-3karboxamid aktivitás=B

N-(3¹klór-fenil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=D

N-(4¹fluor-fenil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=C

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{(1S)-1-[3¹(metil-oxi)-fenil]-etil}piridin-3-karboxamid aktivitás=A

32

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(4¹morfolin-4-il-fenil)-metil]piridin-3-karboxamid aktivitás=A

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(3R)-pirrolidin-3¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=B

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-piperidin-3-il-piridin-3karboxamid aktivitás=B

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-piperidin-4-il-piridin-3karboxamid aktivitás=A

33

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(pirrolidin-3-il-metil)-piridin-3karboxamid aktivitás=A

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(1¹metil-piperidin-4¹il)-piridin-3karboxamid aktivitás=B

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)fenil]-metil}-piridin-3-karboxamid aktivitás=A

N-(1¹metil-etil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=C

34

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N-ciklohexil-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=B

N-metil-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=C

N-etil-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=B

N-[(1S)-1,2-dimetil-propil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=C

N-[(1R)-1,2-dimetil-propil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid aktivitás=D

35

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N-[(1S)-1-metil-2-(metil-oxi)-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=C

N-azetidin-3-il-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=B

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[[4¹(1¹metil-piperidin-4¹il)-fenil]metil}-piridin-3-karboxamid aktivitás=A

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{(1S)-1-[4¹(metil-oxi)-fenil]-etil}piridin-3-karboxamid aktivitás=A

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{(1R)-1-[4¹(metil-oxi)-fenil]-etil}piridin-3-karboxamid aktivitás=D

36

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(1R)-1-fenil-etil]-piridin-3karboxamid aktivitás=D

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(1S)-1-fenil-etil]-piridin-3karboxamid aktivitás=A

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(1S)-1-fenil-propil]-piridin-3karboxamid aktivitás=B

6-(3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(1¹fenil-etil)-piridin-3karboxamid aktivitás=A

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin1¹il)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid aktivitás=A

N-[(1S)-1-(4¹klór-fenil)-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid aktivitás=A

37

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N-{(1S)-1-[2¹fluor-4-(metil-oxi)-fenil]-etil}-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=A

N-{[2¹fluor-4-(metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=A

N-[(2¹klór-3,6-difluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=A

N-[(4¹{[2¹(dietil-amino)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=A

N-[(1S)-2-amino-1-metil-2-oxo-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=B

38

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N-[(3¹{[2¹(dietil-amino)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=A

N-{[4¹fluor-3-(metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=B

N-{[3¹fluor-4-(metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=A

N-{[2¹klór-4-(metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=A

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(2,4,6-trifluor-fenil)-metil]piridin-3-karboxamid aktivitás=A

39

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[3¹(4¹metil-piperazin-1¹il)fenil]-metil}-piridin-3-karboxamid aktivitás=A

N-{[2,6-difluor-4-(metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=A

N-[(2¹klór-6-fluor-3-metil-fenil)-metil]-6-[3¹endo({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=B

N-[1¹(4¹klór-fenil)-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=A

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(1¹fenil-piperidin-4¹il)-piridin-3karboxamid aktivitás=D

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(4¹pirrolidin-1-il-fenil)-metil]piridin-3-karboxamid aktivitás=B

40

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(2,3,6-trifluor-fenil)-metil]piridin-3-karboxamid aktivitás=B

N-{[2¹fluor-6-(metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il)-piridin-3-karboxamid aktivitás=C

N-{[4¹fluor-2-(metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=C

6-(3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[2¹(4¹metil-piperazin-1¹il)fenil]-metil}-piridin-3-karboxamid aktivitás=C

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(2,4,5-trifluor-fenil)-metil]piridin-3-karboxamid aktivitás=B

41

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N-{[3¹fluor-4-(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-metil}-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=A

N-(8¹{5¹[({[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-metil}-amino)karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-[(1S)-1-(4¹{[2¹(dietil-amino)-etil]-oxi}-2-fluor-fenil)-etil]-6[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=A

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]piridin-3-karboxamid aktivitás=A

42

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[4¹(1¹metil-piperidin-4¹il)-fenil]piridin-3-karboxamid aktivitás=C

N-(4¹{[2¹(dimetil-amino)-etil]-oxi}-fenil)-6-[3¹endo-({[2¹metil3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il)-piridin-3-karboxamid aktivitás=B

N-hidroxi-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=D

N-{8¹[5¹(hidrazino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-3-(metil-oxi)-benzamid aktivitás=D

N-[(1S)-1-(4¹{[2¹(dietil-amino)-etil]-oxi}-fenil)-etil]-6[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=A

43

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[1¹(6¹piperazin-1-il-piridin-3¹il)etil]-piridin-3-karboxamid aktivitás=A

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(4¹piperazin-1-il-fenil)-metil]piridin-3-karboxamid aktivitás=A

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-({4¹[4¹(2¹metil-propil)-piperazin1¹il)-fenil]-metil)-piridin-3-karboxamid aktivitás=A

N-[1¹(4¹bróm-2-fluor-fenil)-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=D

N-{1¹[3,4-bisz(metil-oxi)-fenil]-etil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=B

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(1S)-1-metil-propil]-piridin-3karboxamid aktivitás=D

44

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(3R)-1-metil-pirrolidin-3¹il]piridin-3-karboxamid aktivitás=A

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(3S)-1-metil-pirrolidin-3¹il]piridin-3-karboxamid aktivitás=C

N¹(2,3-dihidroxi-propil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=C

N-[(1S,2S)-2-hidroxi-ciklopentil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=B

N-[(1S,2S)-2-hidroxi-ciklohexil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=D

45

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid aktivitás=C

N-[(2S)-2-hidroxi-propil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=D

N-(2¹hidroxi-etil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=D

2-[(1¹etil-propil)-amino]-N4-[8¹(5¹{[(3R)-pirrolidin-3-ilamino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

46

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

2-[(1¹etil-propil)-amino]-N4-{8¹[5¹({[(3R)-1-(1¹metil-etil)pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-[(1¹etil-propil)-amino]-N4-{8¹[5¹({[(3S)-1-(1¹metil-etil)pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-[(1¹etil-propil)-amino]-N4-{8¹[5¹({[(3R)-1-etil-pirrolidin3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

5-[(1¹etil-propil)-amino]-2-metil-N-{8¹[5¹({[(3R)-1-(1¹metiletil)-pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

47

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

2-[(1¹etil-propil)-amino]-N4-[8¹(5¹{[(3S)-piperidin-3-ilamino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

5-[(1¹etil-propil)-amino]-2-metil-N-{8¹[5¹({[(3R)-1-(1¹metiletil)-piperidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

6-(3¹endo-{[(2,3-dimetil-fenil)-karbonil]-amino}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid aktivitás=D

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenil-metil)-piridin-3karboxamid aktivitás=A

6-(3¹endo-{[(3¹hidroxi-2-metil-fenil)-karbonil]-amino}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid aktivitás=C

48

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

6-(3¹endo-{[(3¹amino-2-metil-fenil)-karbonil]-amino}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid aktivitás=D

N-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-metil-N1-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=B

6-[3¹endo-({[4¹(hidroxi-metil)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid aktivitás=A

2-metil-N-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,3-dikarboxamid aktivitás=D

49

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

3-metil-4-({[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-amino}-karbonil)-fenilkarbamát aktivitás=D

2-metil-3-({[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-amino}-karbonil)-fenilkarbamát aktivitás=D

6-[3¹endo-({[4¹(hidroxi-metil)-2-metil-fenil]-karbonil}amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenil-metil)-piridin-3karboxamid aktivitás=A

6-[3¹endo-({[4¹(hidroxi-metil)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(piridin-3-il-metil)-piridin-3karboxamid aktivitás=A

N-[8¹(5¹{[(piridin-3-il-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

50

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

6-[3¹endo-({[4¹(hidroxi-metil)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(5¹metil-pirazin-2¹il)-metil]-piridin-3karboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹({[(5¹metil-pirazin-2¹il)-metil]-amino}-karbonil)piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=C

6-[3¹endo-({[4¹(hidroxi-metil)-2-metil-fenil]-karbonil}amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(piridin-3-il-metil)piridin-3-karboxamid aktivitás=A

6-{3¹endo-[{[4¹[amino-(imino)-metil]-fenil}-karbonil)-amino]8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il}-N-(fenil-metil)-piridin-3karboxamid aktivitás=D

6-[3¹endo-({[2¹metil-3,4-bisz(metil-oxi)-fenil]-karbonil}amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenil-metil)-piridin-3karboxamid aktivitás=D

51

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

6-[3¹endo-({[3¹(metil-oxi)-2-propil-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenil-metil)-piridin-3karboxamid aktivitás=D

6-[3¹endo-({[3¹(metil-oxi)-2-prop-2-én-1-il-fenil]-karbonil}amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenil-metil)-piridin-3karboxamid aktivitás=B

6-[3¹endo-({[2¹bróm-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenil-metil)-piridin-3karboxamid aktivitás=C

6-[3¹endo-({[2¹jód-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenil-metil)-piridin-3karboxamid aktivitás=D

2,6-dimetil-N1-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=B

52

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N4-(8¹{5¹[(ciklopentil-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2-{[3¹{[2¹(dimetil-amino)-etil]oxi}-4-(metil-oxi)-fenil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-(8¹{5¹[(ciklopentil-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2-{[2¹(metil-szulfonil)-etil]amino}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-(8¹{5¹[(ciklopentil-amino)-karbonil]-piridin-2¹il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2-[(4¹transz-hidroxi-ciklohexil)amino]-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-[(4¹transz-hidroxi-ciklohexil)-amino]-N4{8¹[5¹({[1¹(1¹metil-etil)-pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-[8¹(5¹{[metil-(metil-oxi)amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=C

53

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N4-(8¹[5¹[(ciklopentil-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2-[(ciklopropil-metil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹({[(3R)-1-(1¹metiletil)-pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

5-[(1¹etil-propil)-amino]-N-{8¹[5¹({[(1¹etil-pirrolidin-2¹il)metil]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt3-endo¹il]-2-metil-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=B

6-[3¹endo-({[2¹fluor-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=D

54

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

6-[3¹endo-({[2¹klór-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=D

6-(3¹endo-{[(4¹amino-2-metil-fenil)-karbonil]-amino}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid aktivitás=D

6-[3¹endo-({[4¹(hidroxi-metil)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=C

6-[3¹endo-({[4¹(hidroxi-metil)-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=B

55

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

6-[3¹endo-({[2¹(4¹hidroxi-but-1-in-1¹il)-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=D

N4-{8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-{[2¹(metil-oxi)-etil]-amino}benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-{8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(2¹morfolin-4-il-etil)-oxibenzol-1,4-dikarboxilát aktivitás=C

N4-{8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(4¹hidroxi-ciklohexil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-(acetil-amino)-N4-{8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=C

56

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N4-{8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-{[2¹(metil-szulfonil)-etil]amino}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-{8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-(ciklobutil-amino)-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

2,5-dimetil-N-{8¹[5¹({[(3S)-1-(1¹metil-etil)-pirrolidin-3¹il]amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

6-(3¹endo-{[(3¹hidroxi-2-metil-fenil)-karbonil]-amino}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-{(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid aktivitás=A

2-(metil-oxi)-N4-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

57

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-amino)-fenil]-karbonil}-amino)8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin1¹il)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid aktivitás=A

6-[3¹endo-({[3¹(dimetil-amino)-2-metil-fenil]-karbonil}amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{(1S)-1-[4¹(4¹metilpiperazin-1¹il)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid aktivitás=D

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-tio)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin1¹il)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid aktivitás=B

2-(ciklobutil-oxi)-N4-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=B

2-metil-3-(metil-oxi)-N-(8¹[5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

58

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

2-(ciklobutil-amino)-N4-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metilpiperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il)-2-{[3,4,5-tris(metil-oxi)-fenil]-amino}-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

N4-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il)-2-(fenil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-(8¹{5¹[({(1S)-1–1,4(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

N4-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il)-2-(piridin-4-il-amino)-benzol-1,4-dikarboxilát aktivitás=A

59

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N4-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il)-2-{[1¹(metil-szulfonil)-piperidin-4¹il]-amino}-benzol1,4-dikarboxamid aktivitás=A

3-(etil-amino)-2,5-dimetil-N1-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metilpiperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=D

2-[(4¹hidroxi-ciklohexil)-amino]-N4-(8¹{5¹[({(1S)-1[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

N4-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il)-2-{[2¹(metil-szulfonil)-etil]-amino}-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

6-{3¹endo-[({3¹[(4¹hidroxi-ciklohexil)-amino]-fenil}-karbonil)amino]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il}-N-[(1S)-1-[4¹(4¹metilpiperazin-1¹il)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid aktivitás=D

60

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

2,5-dimetil-N-[8¹(5{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

2,5-diklór-N-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

2,5-dimetil-N-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt3-endo¹il}-2,5-dimetil-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2,5-dimetil-N-(8¹[5¹({[(3R)-1-(1¹metil-etil)-pirrolidin-3¹il]amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

61

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

2,5-dimetil-N-{8¹[5¹({[(3S)-1-metil-piperidin-3¹il]-amino}karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹({[(3R)-1-etil-piperidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2,5-dimetil-benzol1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2,5-dimetil-N-{8¹[5¹({[(3R)-1-metil-piperidin-3¹il]-amino}karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2,5-dimetil-N-{8¹[5¹({[(3R)-1-metil-pirrolidin-3¹il]-amino}karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=B

2,5-dimetil-N-[8¹(5¹{[(1¹metil-piperidin-4¹il)-amino]karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=D

62

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N-[8¹(5¹{[(1¹etil-piperidin-4¹il)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2,5-dimetil-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=B

2,5-dimetil-N-{8¹[5¹({[1¹(1¹metil-etil)-piperidin-4¹il]-amino}karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=B

N-[8¹[5¹({[(3S)-1-etil-pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2,5-dimetil-benzol1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2,5-dimetil-N-{8¹[5¹({[(3R)-1-(1¹metil-etil)-piperidin-3¹il]amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹({[(3S)-1-etil-piperidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2,5-dimetil-benzol1,4-dikarboxamid aktivitás=B

63

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

2,5-dimetil-N-{8¹[5¹({[(3S)-1-(1¹metil-etil)-piperidin-3¹il]amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=B

2,5-dimetil-N-{8¹[5¹({[(3S)-1-metil-pirrolidin-3¹il]-amino}karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹({[(3R)-1-etil-pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2,5-dimetil-benzol1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-[8¹(5¹{[(1¹etil-azetidin-3¹il)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2,5-dimetil-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

2,5-dimetil-N-{8¹[5¹({[1¹(1¹metil-etil)-azetidin-3¹il]-amino}karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

64

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

2,5-dimetil-N-[8¹(5¹{[(1¹metil-azetidin-3¹il)-amino]-karbonil}piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

metil-(2S)-[({6¹[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3¹il}karbonil)-amino]-[4¹(metil-oxi)-fenil]-etanoát aktivitás=C

(2S)-[({6¹[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3¹il}-karbonil)amino]-[4¹(metil-oxi)-fenil]-ecetsav aktivitás=C

N-{(1S)-2-amino-1-[4¹(metil-oxi)-fenil]-2-oxo-etil}-6[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=B

N-{(1S)-2-(metil-amino)-1-[4¹(metil-oxi)-fenil]-2-oxo-etil}-6[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=B

65

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N-{(1S)-2-(etil-amino)-1-[4¹(metil-oxi)-fenil]-2-oxo-etil}-6[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=B

N4-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il)-2-[(2¹morfolin-4-il-etil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

N4-{8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-{[3¹{[2¹(dimetil-amino)-etil]oxi]-4-(metil-oxi)-fenil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-{8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(transz-4-amino-ciklohexil)amino]-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-[1¹(2¹fluor-4-piperidin-4-il-fenil)-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=A

66

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N-[1¹(2,6-difluor-4-piperidin-4-il-fenil)-etil]-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=D

6-[3¹endo-({[2¹(3¹hidroxi-propil)-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenil-metil)piridin-3-karboxamid aktivitás=A

6-[3¹endo-({[2¹(3¹hidroxi-propil)-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=C

6-[3¹endo-({[2¹{3¹[(1¹metil-etil)-amino]-propil}-3-(metil-oxi)fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenilmetil)-piridin-3-karboxamid aktivitás=C

6-[3¹endo-({[2¹(4¹hidroxi-butil)-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid aktivitás=B

67

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

6-{3¹endo-[({2¹[4¹(dimetil-amino)-butil]-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil)-amino]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il}-piridin-3karboxamid aktivitás=C

6-[3¹endo-({[2¹(2,3-dihidroxi-propil)-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid aktivitás=D

6-[3¹endo-({[4¹(1,2-dihidroxi-etil)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenil-metil)-piridin-3karboxamid aktivitás=C

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-[(transz-4-hidroxi-ciklohexil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

N-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]2-metil-3-(metil-oxi)-benzamid aktivitás=B

68

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-[(ciklopropil-metil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-(ciklohexil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-(ciklopentil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-(piperidin-4-il-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-[(1¹metil-etil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

69

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]5-[(transz-4-hidroxi-ciklohexil)-amino]-2-metil-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

N4-{8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-(etil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-[(1¹etil-propil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-(ciklopropil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-[(2¹metil-propil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

70

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-(tetrahidrofurán-3-il-amino)-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(3¹metil-butanoil)piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=C

2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-[8¹(5¹propanoil-piridin-2¹il)8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-(tetrahidro-2H-pirán-4-il-amino)-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-[(1¹etil-piperidin-4¹il)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=B

71

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-[(2,2-dimetil-propil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-[(tetrahidrofurán-2-il-metil)-amino)-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-(pirrolidin-3-il-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-[8¹[5¹(4,4,4-trifluorbutanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=D

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-(fenil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

72

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-[(2¹amino-etil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-[(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(2¹metil-propanoil)piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=C

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-[(piperidin-3-il-metil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-[(pirrolidin-3-il-metil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

73

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N4-[8¹(5¹butanoil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-[(ciklopropil-metil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=B

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-[(fenil-metil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=B

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-[(3S)-tetrahidrofurán-3-il-amino]-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-[(1¹metil-propil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]5-[(1¹etil-propil)-amino]-2-metil-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

74

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-[(2,2,2-trifluor-etil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-[(3R)-tetrahidrofurán-3-il-amino]-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

N4-[8¹[5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-{[3¹{[2¹(dimetil-amino)-etil]-oxi}-4-(metil-oxi)fenil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-{8¹[5¹(ciklopentil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(ciklopropil-metil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=D

N4-{8¹(5¹(ciklobutil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(ciklopropil-metil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=C

75

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-amino-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=B

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-[(1¹propil-butil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-(propil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-azetidin-1-il-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=D

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-bróm-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

76

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-[(1,2-dimetil-propil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

N-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]5-[(1¹etil-propil)-amino]-2-fluor-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]2-metil-5-{[4¹(trifluor-metil)-ciklohexil]-amino}-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-[(2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butil)-amino]-benzol1,4-dikarboxamid aktivitás=B

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-[(3,3,3-trifluor-propil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

77

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-(butil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-[(3¹{[2¹(dimetil-amino)-etil]-oxi}-fenil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-[(1,2,2-trimetil-propil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-(piperidin-1-il-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-({1¹[(metil-oxi)-metil]-propil}-amino)-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

78

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-({2¹[(1¹metil-etil)-oxi]-etil}-amino)-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-{[(1S)-1-metil-propil]-amino}-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

N-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]2-metil-5-(pentil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-({4¹(metil-oxi)-3-[(2¹morfolin-4-il-etil)-oxi]-fenil}amino)-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-2-({3¹[(1¹metil-etil)-amino]-propil}-amino)-benzol1,4-dikarboxamid aktivitás=B

79

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(ciklopropil-metil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(1¹etil-propil)-amino]-benzol1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1¹etil-propil)-amino]-2-metilbenzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-(piridin-4-il-amino)-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(2.2.3.3.3-pentarfluor-propil)amino]-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

80

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

2-klór-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1¹etil-propil)-amino]-benzol1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-(ciklopentil-amino)-N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurán3-il-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-(butil-amino)-N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-({2¹[(1¹metil-etil)-oxi]-etil}amino)-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

81

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(cisz-4-hidroxi-4-metilciklohexil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-{[(1S)-1-metil-propil]-amino}benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(1¹metil-propil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-(propil-amino)-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1¹etil-propil)-amino]-2-fluorbenzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

82

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(transz-4-piperidin-1-ilciklohexil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-{[(1R)-1-metil-propil]-amino}benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-{[(1S)-1,2-dimetil-propil]amino}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(1¹ciklopropil-etil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-{[(1R)-1,2-dimetipropil]amino}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

83

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

5-amino-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-5-[(1¹etil-2-metil-propil)-amino]2-metil-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-{[(1R)-1-metil-propil]amino}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-(8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1¹ciklopropil-etil)-amino]-2metil-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1¹ciklopropil-propil)-amino]2-metil-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

84

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-{[(1R)¹1.2.2-trimetilpropil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-{[(1R)-1,2-dimetil-propil]amino}-2-metil-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-[(3,3,3-trifluor-1-metilpropil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-{[2¹metil-1-(trifluormetil)-propil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-{[2¹metil-1-(1¹metiletil)-propil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

85

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

2-bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-5-[(1¹etil-propil)-amino]-benzol1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-[(1¹metil-etil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(diciklopropil-metil)-amino]-2metil-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

5-(ciklopentil-amino)-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-{[1¹(trifluor-metil)propil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

86

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-[(2¹metil-propil)amino]-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

5-[(ciklopentil-metil)-amino]-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metilbenzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

5-(ciklobutil-amino)-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-{[(1S)-1-metil-propil]amino}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1¹etil-propil)-amino]-2(trifluor-metil)-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

87

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

2-bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endoil}-5-{[(1R)-1-metil-propil]-amino}benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1¹metil-etil)-amino]-benzol1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(2,2-dimetil-propil)-amino]-2metil-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(ciklopropil-metil)-amino]-2metil-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-bróm-5-(ciklopentil-amino)-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

88

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

2-bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(2¹metil-propil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-[(3.3.3-trifluor-propil)amino]-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-(propil-amino)-benzol1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-{[1¹(1¹metilciklopropil)-etil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(2,2-dimetil-propil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

89

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

2-bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-{[(1R)-1,2-dimetil-propil]amino}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-{[2¹fluor-1-(fluor-metil)-etil]amino}-2-metil-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-(propil-amino)-benzol-1,4dikarbonamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-{[(1R)-1-metil-propil]-amino}2-(trifluor-metil)-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-bróm-N-{8¹(5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(3,3,3-trifluor-propil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

90

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

2-bróm-5-(ciklobutil-amino)-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-(8¹{5¹[3¹(1¹metil-piperidin4¹il)-propanoil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(3¹hidroxi-4-metilpentanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹(5¹(3¹fenil-propanoil)piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=D

2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(3¹hidroxi-3-fenilpropanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=B

91

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(4¹metil-pentanoil)piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

N4-{8¹[5¹(3¹ciklohexil-propanoil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(ciklopropil-metil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=C

5-[(1¹etil-propil)-amino]-2-metil-N-(8¹{5¹[3¹(1¹metilpiperidin-4¹il)-propanoil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt3-endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(3¹piperidin-4-ilpropanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(N,N-dimetil-betaalanil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol1,4-dikarboxamid aktivitás=A

92

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-(8¹{5¹[3¹(metil-oxi)propanoil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(3¹piperidin-1-ilpropanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-(8¹{5¹[3¹(etil-oxi)propanoil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-(8¹{5¹[N¹(4¹fluor-fenil)-betaalanil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol1,4-dikarboxamid aktivitás=D

2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(3¹morfolin-4-ilpropanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

93

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-(8¹{5¹[3¹(4¹metil-piperazin1¹il)-propanoil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(3¹pirrolidin-1-ilpropanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-(8¹{5¹[3¹(4¹fenil-piperazin1¹il)-propanoil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=B

2-[(1¹etil-propil)-amino]-N4-{7¹[5¹(3¹piperidin-1-ilpropanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(piperidin-1-il-acetil)piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=D

94

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]2,5-dimetil-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(trifluor-acetil)-piridin2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=D

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(2,2-difluor-1-metil-etil)amino]-2-metil-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1,1-dimetil-etil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

5-amino-2-bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

95

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

2-bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-{[(1S)-1,2-dimetil-propil]amino}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(ciklopropil-metil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1,1-dimetil-etil)-amino]-2metil-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-(2¹metil-propil)-benzol1,4-dikarboxamid aktivitás=A

2-klór-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-3-[(1¹ciklopropil-etil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

96

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-(metil-oxi)-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

5-bróm-3-klór-N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-{[(1R)-1-metil-propil]amino}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-(metil-oxi)-5-{[(1R)-1-metilpropil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

3-klór-N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-metil-2-{[(1R)-1-metil-propil]amino}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-tiofén-2,5-dikarboxamid aktivitás=C

97

HU 008 524 T2

I. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név és aktivitás

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-(etil-amino)-5{[(1R)-1-metilpropil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=D

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-[(1¹metil-propil)-oxi]benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-etil-5-{[(1R)-1-metil-propil]amino}-benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-etil-2-metil-benzol-1,4dikarboxamid aktivitás=A

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-{[2¹(metil-oxi)-etil]-oxi}benzol-1,4-dikarboxamid aktivitás=B

98

1

HU 008 524 T2

2

A közzététel egy másik szempontja a II. képlet szerinti vegyülettel:

5

IID 10 II vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójával kapcsolatos, amelyben: R1b a következõ lehet: az –NH2–, a halogén¹, a fenil- és az alkilcsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált heteroaril; R2 fenil vagy heteroaril, amely 1, 2 vagy 3 heteroatomot tartalmazhat, amelyben az aril- vagy a heteroarilcsoport az alkil¹, az –OH–, az alkoxi- és a halogéncsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal szubsztituálható; R3b a következõ lehet: hidrogén, –CF3, –NH2, –OH, opcionálisan 1, 2 vagy 3 R5b-vel szubsztituált alkil, alkoxi, dialkil-amino-alkil, aril-alkoxi-csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, halogének közül választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált aril, alkil, alkoxi, dialkil-amino-alkoxi és alkil- vagy arilcsoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, alkenil, alkinil, az alkil¹, a –C(O)O-alkil- és az aril-alkilcsoportból választott csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, az arilcsoport gyûrûjének bármely pozíciójában alkil-heterocikloalkillal opcionálisan szubsztituált aril-alkil és heteroaril; R5b a következõ lehet: halogén, cikloalkil, a halogén¹, az alkil- és az alkoxicsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált heteroaril, alkiltio, az alkil¹, a halogén¹, a fenil- és az oxocsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, a halogén¹, az alkil¹, az alkoxi¹, a dialkilamino-alkoxi- és az opcionálisan alkillal szubsztituált heterocikloalkil-csoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált aril, és alkil¹, alkoxi¹, dialkil-amino¹, –OH, –C(O)–NH 2 , –C(O)–O–CH 3 , –C(O)–N(H)(C 1 –C 3 )alkil-csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, halogén- és –OCF3-csoporttal opcionálisan szubsztituált heteroaril-amino; L2b a következõ lehet: –C(O)–NH¹R3b, –CN or –C(O)–R3b: és X jelentése O vagy S. A találmány egy másik megvalósításában a II. képletû vegyület a IIB vagy a IIC képletnek megfelelõ szerkezetû vegyület:

amelyben R1b azonos a II. képlet esetében meghatározottal; R 3b pedig 1, 2 vagy 3 halogénnel, cikloalkillal és hidrogénnel opcionálisan szubsztituált alkil. A II. képletû vegyület egy másik megvalósításában 15 R3b II. cikloalkil és egy vagy több halogénnel opcionálisan szubsztituált (C1–C6)alkil lehet. A II., a IIB vagy a IIC képlet egy másik megvalósításában R1b jelentése metil. [0086) A II., a IIB vagy a IIC 20 képlet egy másik megvalósításában R3b jelentése ciklopropil. A II., a IIB vagy a IIC képletû vegyület egy másik megvalósításában R3b, jelentése –CH2CF3. A II., a IIB vagy a IIC képletû vegyület egy másik 25 megvalósításában R3b jelentése 1¹metil-etil. A II., a IIB vagy a IIC képletû vegyület egy másik megvalósításában R1b jelentése

30

(O) 35

40

45

50

55

IIC

60 99

amelyben: A3 jelentése =N– vagy =CH–; minden egyes R18 egymástól függetlenül –NH2–, halogén- és alkilcsoport lehet; a (H) gyûrû azzal a két szénatommal fuzionált 5 vagy 6 tagú heterociklusos gyûrû, amelyekhez a (H) gyûrû kapcsolódik, amelyben a (H) gyûrû 1, 2 vagy 3 N, O vagy S heteroatomot tartalmaz; és c lehet 0, 1 vagy 2. A II., a IIB vagy a IIC képletû vegyület másik megvalósításaiban R1b, az (O) képletnek megfelelõ szerkezetû és a következõ lehet: 1 vagy 2 metilcsoporttal opcionálisan szubsztituált 1H¹benzimidazol, 1 vagy 2 metilcsoporttal opcionálisan szubsztituált 1H¹indol, benzofurán, 1 vagy 2 metilcsoporttal opcionálisan szubsztituált 3,4-dihidro-2H-kromenil, 1 vagy 2 metilcsoporttal opcionálisan szubsztituált 2,3-dihidrobenzo-furanil, 1 vagy 2 metilcsoporttal opcionálisan szubsztituált 2,3dihidro-1,4-benzo-dioxin-6¹il, 1, 2 vagy 3 metilcsoporttal opcionálisan szubsztituált 1H-1,2,3-benzotriazol, 1 vagy 2 halogén- és aminocsoporttal opcionálisan szubsztituált 9H¹purin-9¹il, 1 vagy 2 metilcsoporttal opcionálisan szubsztituált 1,3-benzo-tiazol és 1 vagy 2 metilcsoporttal opcionálisan szubsztituált 2,3-dihidro1-benzo-furán.

1

HU 008 524 T2

A II., a IIB vagy a IIC képletû vegyület másik megvalósításaiban R1b

vagy

5

2

A találmány egy másik megvalósításában a II. képletû vegyület a II. táblázat vegyületeinek valamelyike lehet, vagy a II. táblázatban található vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak valamelyike:

2. táblázat Szerkezet

Név

1,4-dimetil-N-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-1H-benzimidazol-5-karboxamid

N-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il)-1,3-benzo-tiazol-5-karboxamid

4-metil-N-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il)-1H-1,2,3-benzo-triazol-5-karboxamid

6-(3¹endo-{[(8¹metil-3,4-dihidro-2H-kromén-7¹il)-karbonil)amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-{(1S)-[4¹(4¹metilpiperazin-1¹il)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid

100

HU 008 524 T2

2. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név

6-(3¹endo-{[(7¹metil-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid

6-(3¹endo-{[(7¹metil-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-{(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin1¹il)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid

6-(3¹endo-{[(7¹metil-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-{[4¹(1¹metil-piperidin-4¹il)-fenil]metil}-piridin-3-karboxamid

6-(3¹endo-{[(7¹metil-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-{[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)fenil]-metil}-piridin-3-karboxamid

N-[8¹(5{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-1H-benzimidazol-5-karboxamid

101

HU 008 524 T2

2. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név

N-[8¹(5{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-6-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-1H-indol-4-karboxamid

6-(3¹endo-{[(2¹amino-6-klór-9H-purin-9¹il)acetil]-amino}-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3karboxamid

6-(3¹endo-{[(7¹metil-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3karboxamid

6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)piridin-3-karboxamid

6-(3¹endo-{[(5¹metil-2,3-dihidro-1,4-benzo-dioxin-6¹il)karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)piridin-3-karboxamid

102

HU 008 524 T2

2. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név

6-(3¹endo-{[(4¹metil-1,3-benzo-dioxol-5¹il)-karbonil]amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3karboxamid

8-metil-N-[8¹(5{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-kinolin-7-karboxamid

6-(3¹endo-{[(8¹metil-3,4-dihidro-2H-kromén-7¹il)-karbonil]amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3karboxamid

4-metil-N-[8¹(5{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-1H-benzimidazol-5karboxamid

4-metil-N-(8¹{5¹[({[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-metil}amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il)-1H-benzimidazol-5-karboxamid

103

HU 008 524 T2

2. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név

6-(3¹endo-{[(5¹metil-2,3-dihidro-1,4-benzo-dioxin-6¹il)karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-{[4¹(4¹metilpiperazin-1¹il)-fenil]-metil}-piridin-3-karboxamid

N-[8¹(5{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-1H-indol-6-karboxamid

1-metil-N-[8¹(5{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-1H-indol-4-karboxamid

N4-{8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-1H-indol-4,7-dikarboxamid

6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-[(1S)-1[3¹(metil-oxi)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid

104

HU 008 524 T2

2. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név

6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-{[4¹(4¹metilpiperazin-1¹il)-fenil]-metil}-piridin-3-karboxamid

6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3karboxamid

6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-{(1S)-1[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid

6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-{[4¹(1¹metilpiperidin-4¹il)-fenil]-metil}-piridin-3-karboxamid

N-[(4¹{[2¹(dietil-amino)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-6-(3¹endo{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid

105

HU 008 524 T2

2. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név

N-(ciklopropil-metil)-6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il)-piridin-3-karboxamid

N-[2¹(dietil-amino)-etil]-6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il)-piridin-3-karboxamid

6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-[(3R)-1metil-pirrolidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid

6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-[(3S)-1metil-pirrolidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid

6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(1¹metilpiperidin-4¹il)-piridin-3-karboxamid

106

HU 008 524 T2

2. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név

N-[(1S)-1-(4¹{[2¹(dietil-amino)-etil]-oxi}-fenil)-etil]-6(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid

7-metil-N-(8¹{5¹[(4¹metil-piperazin-1¹il)-karbonil]-piridin2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2,3-dihidro-1-benzofurán-6-karboxamid

N-(1¹etil-piperidin-3¹il)-6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il)-piridin-3-karboxamid

6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-[(3R)-1(1¹metil-etil)-pirrolidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid

6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-[(3S)-1metil-piperidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid

107

HU 008 524 T2

2. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név

6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-[(3S)-1(1¹metil-etil)-pirrolidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid

N-[(3S)-1-etil-pirrolidin-3¹il]-6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid

6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-[1¹(1¹metiletil)-piperidin-4¹il]-piridin-3-karboxamid

N-(1¹etil-piperidin-4¹il)-6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il)-piridin-3-karboxamid

N-[(3R)-1-etil-piperidin-3¹il]-6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid

108

HU 008 524 T2

2. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név

N-(1¹etil-azetidin-3¹il)-6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il)-piridin-3-karboxamid

6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-[1¹(1¹metiletil)-azetidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid

N-(1¹metil-azetidin-3¹il)-6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il)-piridin-3-karboxamid

N-[(3R)-1-etil-pirrolidin-3¹il]-6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid

6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-[(3R)-1(1¹metil-etil)-piperidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid

109

1

HU 008 524 T2

2

2. táblázat (folytatás) Szerkezet

Név

N-[(3S)-1-etil-piperidin-3¹il]-6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid

6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-[(3S)-1(1¹metil-etil)-piperidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid

6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-[(3R)-1metil-piperidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid

Az I. és a II. táblázat vegyületeit a Tiszta és Alkalmazott Kémia Nemzetközi Uniója (IUPAC), a Nemzetközi Biokémiai és Molekuláris Biológiai Szövetség (IUBMB) és a kémiai bibliográfiai adatbázis, a Chemical Abstracts Service (CAS) egyetértésével megalkotott nómenklatúrai szabályok szisztematikus alkalmazásával neveztük el. A neveket az ACD/Labs névadó szoftver 8.00. kiadása 8.08. termékverziójának az alkalmazásával hoztuk létre. Az I. táblázat vegyületeinek az aktivitását A, B, C vagy D betûvel jelöltük. Ezek a betûk az egyes vegyületek mellett láthatók az I. táblázatban, a vegyülettel azonos sorban. Az egyes betûkkel kapcsolatos aktivitás a következõképpen definiálható: az A betû jelentése az 500 nM¹nál kisebb HSP90 IC50-értékek. A B betû jelentése az 500 nM–999 nM¹ig terjedõ HSP90 IC50-értékek. A C betû jelentése az 1000 nM–1999 nM¹ig terjedõ HSP90 IC50-értékek. A D betû jelentése a 2000 nM–10 000 nM¹ig terjedõ HSP90 IC50-értékek.

40

45

50

55

60 110

A HSP90 expressziója és aktivitása gyakran fokozódik a tumorsejtekben [5–8], és különösképpen összefüggésbe hozható az emlõrák rossz prognózisával [9. 10]. Ezenfelül úgy tûnik, hogy a tumorsejtekben lévõ HSP90 fokozott ATPáz-aktivitással rendelkezõ hiperaktív állapotban van, amely nagymértékben érzékeny a HSP90 gátlására, szemben a normál sejtekben elõforduló, fõként latens formával [11]. Ez a hiperaktív állapot azt sugallja, hogy a HSP90-inhibitorok szelektíven tudják támadni a tumorsejteket, miközben relatíve csekély hatást gyakorolnak a normál szövetekre. Számos HSP90 kliens fehérje játszik szerepet a tumornövekedés és ¹progresszió számos aspektusában [6, 7, 12, 13]. A HSP90 elõsegíti számos olyan onkogén fehérje feltekeredését és/vagy stabilizációját, amelyek a sejtek autonóm növekedéséért felelõsek (például EGFR és ErB2 [14–17], B¹Raf [18, 19] és a szteroidhormon-receptorok [20]), valamint számos olyan fehérjét is szabályoz, amelyek a tumorsejtek túlélését segítik elõ (például IGF–1-receptor [21]. PDK1 és Akt [22, 23], RIP [24], IkB [24, 25] és survivin [26]). A HSP90 emellett a kóros sejtciklus-progressziót is elõsegítheti a

1

HU 008 524 T2

Cdk4, a Cdk6, a ciklin D [27], a Cdk2 és a Plk1 [28, 29] stabilizációja révén. Ezzel szemben a HSP90-inhibitorok csökkentik a sejtciklus ellenõrzõjeként funkcionáló Chk1 kináz aktivitását és érzékenyebbé teszik a tumorokat a kemoterápia számos formájával szemben [30, 31]. A HSP90-gátlás a tumorok angiogenezisét is tompíthatja, mivel a hipoxia által indukálható faktor (HIF–1a) és a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) receptor tirozin-kinázok szintén HSP90kliensek [32]. A sejtek motilitását, migrációját és invázióját serkentõ Met receptor tirozin-kináz-aktivitása is csökken a HSP90 gátlása következtében, mind közvetlenül, mind pedig a HIF–1a gátlásán keresztül [33, 34]. A celluláris chaperon szerepén felül a HSP90a¹t összefüggésbe hozták az extracelluláris mátrix degradációjával és a tumorsejtek inváziójával is, amelyek az. MMP2 mátrix metalloproteináz aktivációja (és feltehetõleg a stabilizációja) révén valósulnak meg [35, 36]. A HSP90 depléciója és gátlása a telomereróziót és az apoptózist segíti elõ [37], illetve lehetõvé teheti a heterogén, metasztatikus és gyógyszerrezisztens fenotípusok kifejlõdését is, a metasztatizálni képes mutációk terjesztése révén [38, 30]. A HSP90 szerepet játszik a nem feltekeredett fehérje válaszának aktivációjában (unfolded protein response – UPR [40, 41]) is. Az UPR sikertelensége (például a HSP90 gátlása révén) stressz-szignál kialakulásához vezet az ER¹ben, illetve apoptózishoz. Ennélfogva a HSP90-inhibitorok elõsegíthetik a tumorsejtek elpusztítását közvetett módon, az UPR gátlásán keresztül, illetve közvetlenül, a tumorsejtek túlélését biztosító faktorok kiiktatása révén. A rák mellett számos más betegség kezelése is lehetséges a HSP90-inhibitorok alkalmazásával. Számos adat támasztja alá a HSP90-inhibitorok szerepét a neurodegeneratív és a fertõzõ betegségek kezelésében. A HSP90 gátlásának további lehetséges, nem onkológiai indikációi többek között a gyulladásos betegségek, az autoimmun rendellenességek, a stroke, az ischaemia, a szívbetegségek, a szepszis, a fibrogenetikai rendellenességek (például scleroderma, polymyositis, szisztémás lupus, rheumatoid arthritis, májcirrhosis, keloidképzõdés, interstitialis nephritis, cysticus librosis és tüdõfibrosis), valamint a metabolikus betegségek. Számos neurodegeneratív betegségre (az úgynevezett „taupátiákra”), például az Alzheimer-kórra (AD) és a frontotemporális demenciára jellemzõ a mikrotubulusasszociált tau-fehérje hiperfoszforilált vagy mutáns formájúnak a felhalmozódása [42]. A HSP90-inhibitorok képesek lehetnek a kóros tau-fehérjék lebontására két, egymást kiegészítõ mechanizmus révén. Egyrészt úgy tûnik, hogy a HSP90 stabilizálja a p35¹öt (a kóros Tau-foszforilációban szerepet játszó neuronális fehérjét) és a mutáns (de nem vad típusú) tau-fehérjét [43]. Másrészt, a HSP90 gátlása elindítja a HSP70 expresszióját, amely elõsegíti a tau-fehérje sikeres feltekeredését [44] és/vagy a kóros tau-fehérjék szelektív degradációját [45]. Ezenfelül, az AD által érintett agyszövetbõl izolált HSP90 jelentõsen nagyobb affinitást mutatott a HSP90-inhibitorokkal szemben, mint a normál agyszövetbõl izolált HSP90 [45], amely össz-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 111

2

hangban áll a tumorsejtek esetében megfigyeltekkel [11]. A HSP90-expresszió a gazdaszervezetben szerepet játszik nagyszámú virális patogén, többek között a negatív szálú RNS-vírusok és az influenzavírus [46–48], a hepatitis B [49], a hepatitis C [50, 51] és az I. típusú herpes simplex vírus [52] replikációjában és az általuk terjesztett fertõzésekben. Nagy jelentõségû, hogy a HSP90 farmakológiai gátlása során azt találták, hogy a gyógyszerrezisztens mutánsok kialakulása nélkül rontotta az RNS replikációját [53]. A HSP90 a patogén élesztõgomba növekedését és túlélését is elõsegíti, bár ebben az esetben az endogén fungális enzim játszik szerepet a folyamatban. A geldanamicin növeli a Candida és az Aspergillus fajok érzékenységét az egyéb antibiotikumokkal szemben [54], és az élesztõ HSP90¹je ellen irányuló antitestrõl (Mycograb) nemrégiben randomizált, kettõs vak klinikai vizsgálat során kimutatták, hogy szignifikánsan növeli az amfotericin B aktivitását [55]. A fungális HSP90 is hozzájárulhat a gyógyszerrezisztencia kialakulásához [54]. Nemrégiben az akut szepszis egérmodelljében kimutatták, hogy a HSP90 gátlása javítja a tüdõkárosodást és csökkenti a gyulladást [56], amely a HSP90-inhibitorok szélesebb körû alkalmazhatóságára utal a fertõzõ és a gyulladásos betegségek kezelésében. A benzokinon anzamicint és geldanamicint a HSP90 inhibitoraként azonosították [57], és számos geldanamicinanalógot értékeltek rákellenes hatóanyagként klinikai vizsgálatok során, az aktivitás némi bizonyítékával. E hatóanyagok gyógyszerré formálása és alkalmazása azonban még kihívásokat rejt magában. A HSP90 orálisan beadható inhibitora széles körû szereppel rendelkezne nagyszámú malignus és feltehetõleg egyéb betegség kezelésében. Kimutatták, hogy a HSP90-inhibitorok szinergisztikus hatással rendelkeznek a tumorsejtek növekedésére és túlélésére a különbözõ kemoterápiás szerekkel kombinációban alkalmazva. Példaként említhetõ a HSP90-inhibitorok kombinálása a proteoszóma inhibitorokkal (például bortezomib) myeloma multiplexben, EGFR- (például Iressa) vagy P13K- (például LY294002) inhibitorokkal malignus gliomában, DNSkárosító szerekkel (például etopozid vagy ciszplatin) leukémiában és gyermekkori tumorokban, valamint sugárkezeléssel számos különbözõ tumor, például cervikális tumorok, prosztatadaganatok, glioma és hasnyálmirigytumorok esetében. Míg a megfigyelt szinergia a specifikus HSP90 kliens fehérjék stabilitásvesztéseként feltételezhetõ, a sejt általános stresszkiegyenlítõ képességvesztésének is tulajdonítható. Ezenfelül, számos gyógyszerrezisztens mutáns fehérjérõl kimutatták, hogy a stabilizációjuk és az. aktivitásuk HSP90-függõ, amely elõmozdítja az in vivo bizonyíték megszerzéséhez szükséges tanulmányok és klinikai vizsgálatok kivitelezését a HSP90-inhibitorok bizonyos gyógyszerrezisztens tumorokkal szembeni alkalmazására vonatkozóan. Erre példák többek között az imatinibrezisztens c¹KIT mutációk GIST-ben (gasztrointesztinális strómális tumor), a gefitinib- és erlotinib-

1

HU 008 524 T2

rezisztens EGFR (L858R/T790M) mutánsok NSCLben, valamint az imatinibrezisztens BCR-ABL(T3151) mutáns CML-ben. Valójában a 17¹AAG-vel kapcsolatos IPI-504 HSP90-inhibitor nemrégiben megkapta az „orphan” (ritka betegségek kezelésére kifejlesztett) gyógyszer címet a GIST kezelésében, mivel az I. fázisú vizsgálatba bevont, Gleevec-rezisztens GIST-ben szenvedõ páciensek körében nagyfokú választ ügyeltek meg a szer alkalmazásakor. A HSP90 gátlása továbbá részben felelõs lehet az FDA által nemrégiben jóváhagyott hiszton deacetilázinhibitor Vorinostat (szuberoilanilid-hidroxi-amidosav vagy SAHA) tumorellenes aktivitásáért. Kimutatták, hogy a chaperon közvetlen acetilációja negatívan szabályozza a HSP90 aktivitását, a HDAC-inhibitorokról pedig bebizonyították, hogy inaktív, acetilált HSP90-fehérjék felhalmozódásához és a HSP90 kliens fehérjék fokozott degradációjához vezetnek, amely a HDAC szerepére utal a HSP90 funkciójának pozitív szabályozásában. Így az egyedül vagy kombinációban alkalmazott HDAC-inhibitorok klinikai hatásmechanizmusa bizonyos esetekben a HSP90-funkció gátlásának köszönhetõ. A HSP90-expresszió a gazdaszervezetben szerepet játszik nagyszámú virális patogén replikációjában és az általuk terjesztett fertõzésekben. A HSP90-inhibitor geldanamicin és radicicol károsítja a negatív szálú RNS-vírusok és az influenzavírus replikációját a virális RNS-polimeráz destabilizálása révén, a geldanamicin pedig a hepatitis C¹vírus replikációját is gátolja. A HSP90 irányítja a DNS-polimeráz feltekeredését és intracelluláris lokalizációját az I. típusú herpes simplex vírusból, valamint a hepatitis B reverz transzkriptáz aktivitásához is szükséges. A HSP90 farmakológiai gátlása során azt találták, hogy a gyógyszerrezisztens mutánsok kialakulása nélkül rontotta az RNS-vírusok replikációját sejtkultúrákban és fertõzött állatokban. Valóban, a HSP90 jelentõs szereppel bírhat a gyógyszerrezisztencia kialakításában a mikroorganizmusokban, ahogy ezt az alábbiakban tárgyaljuk. A HSP90 a patogén élesztõgomba növekedését és túlélését is elõsegíti, bár ebben az esetben az endogén fungális enzim játszik szerepet a folyamatban. A geldanamicin növeli a Candida és az Aspergillus fajok érzékenységét az egyéb antibiotikumokkal szemben, és az élesztõ HSP90¹je ellen irányuló antitestrõl (Mycograb) nemrégiben randomizált, kettõs vak klinikai vizsgálat során kimutatták, hogy szignifikánsan növeli az amfotericin B aktivitását. Akárcsak a tumorsejtek esetében, a HSP90 számos mechanizmus révén fejtheti ki a hatását, de talán a legszembetûnõbb ezek közül a fungális HSP90 képessége a gyógyszerrezisztencia kialakítására. Az endogén HSP90 feltehetõleg a gyógyszerrezisztenciáért felelõs mutáns fehérjék expresszióját segítheti, míg a HSP90-inhibitorok gátolni látszanak a gyógyszerrezisztenciát akut szelekciós körülmények között, de kisebb hatással vannak az olyan rezisztenciára, amely fokozatosabban alakult ki antibiotikumok jelenlétében. Így a HSP90-inhibitorok hasznosak lehetnek a gombás fertõzések korai kezelésében, mielõtt

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 112

2

még a rezisztens mutációk ki tudnának alakulni. Érdekes módon a HSP90 gyógyszerrezisztencia-kiváltó hatásait a kalcineurin mediálja, amely a ciklosporin A¹rezisztenciában és a geldanamicin aktivitásában egyaránt szerepet játszik a Plasmodium falciparum maláriaparazitával szemben. Nemrégiben az akut szepszis egérmodelljében kimutatták, hogy a HSP90 gátlása javítja a tüdõkárosodást és csökkenti a gyulladást, amely a HSP90-inhibitorok szélesebb körû alkalmazhatóságára utal a fertõzõ és a gyulladásos betegségek kezelésében. A rákon kívül számos más betegség kezelése is lehetséges a HSP90-inhibitorok alkalmazásával. Ezek többek között a neurodegeneratív rendellenességek és a fertõzõ betegségek. Számos neurodegeneratív betegségre, például az Alzheimer-kórra (AD) és a frontotemporális demenciára jellemzõ a mikrotubulusasszociált tau-fehérje hiperfoszforilált vagy mutáns formájának a felhalmozódása. Ezek a patogén tau-fehérjék neurofibrilláris csomók néven ismert intracelluláris aggregátumokat hoznak létre, amelyekrõl feltételezik, hogy okozati szerepük van a betegség kialakításában, de alternatív lehetõségként celluláris védelmi mechanizmust is jelenthetnek a tau toxikus, szolubilis formájával szemben. A kóros tau-fehérjék szelektív degradálása ezért új terápiás stratégiát jelenthet. A HSP90-inhibitorok ezt a degradálást két. egymást kiegészítõ mechanizmus révén érhetik el. Egyrészt úgy tûnik, hogy a HSP90 stabilizálja a p35¹öt (a kóros tau-foszforilációban szerepet játszó neuronális fehérjét) és a mutáns (de nem vad típusú) tau-fehérjét: így ezen patogén fehérjék aktivitása csökkenne a HSP90 gátlása révén. Másrészt, a HSP90 gátlása elindítja a HSP70 expresszióját, amely elõsegítheti a tau-fehérje sikeres feltekeredését és/vagy a kóros tau-fehérjék szelektív degradációját. Ezenfelül, az AD által érintett agyszövetbõl izolált HSP90 jelentõsen nagyobb affinitást mutatott a HSP90-inhibitorokkal szemben, mint a normál agyszövetbõl izolált HSP9, amely összhangban áll a tumorsejtek esetében hasonló megfigyelésekkel. Irodalom 1. Lai. B. T. és munkatársai (1984) Quantitation and intracellular localization of the 85K heat shock protein by using monoclonal and polyclonal antibodies. Mol. Cell. Biol. 4. 2802–2810. 2. Chen. B. és munkatársai (2005) The HSP90 family of genes in the human genome: insights into their divergence and evolution. Genomics 86, 627–637. 3. Bracher, A. és Hartl, F. U. (2005) Towards a complete structure of Hsp90. Structure 13, 501–502. 4. Wegele. H. és munkatársai (2004) Hsp70 and Hsp90¹a relay team for protein folding. Rev Physiol Biochem Pharmacol. 151. 1–44. 5. Neckers. L. (2007) Heat shock protein 90: the cancer chaperone. J. Biosci. 32. 517–530. 6. Powers, M. V. és Workman, P. (2006) Targeting of multiple signalling pathways by heat shock protein 90 molecular chaperone inhibitors. Endocr. Relat. Cancer 13 Suppl 1, S125–135.

1

HU 008 524 T2

7. Whitesell. L. és Lindquist, S. L. (2005) HSP90 and the chaperoning of cancer. Nat. Rev. Cancer 5, 761–772. 8. Sreedhar. A. S. és munkatársai (2004) Hsp90 isoforms: functions, expression and clinical importance. FEBS Lett 562, 11–15. 9. Conroy, S. E. és munkatársai (1998) Autoantibodies to the 90kDa heat shock protein and poor survival in breast cancer patients. Eur. J. Cancer 34, 942–943. 10. Pick, E. és munkatársai (2007) High HSP90 expression is associated with decreased survival in breast cancer. Cancer Res 67, 2932–2937. 11. Kamal, A. és munkatársai (2003) A high-affinity conformation of Hsp90 confers tumour selectivity on Hsp90 inhibitors. Nature 425. 407–410. 12. Xu. W. és Neckers, L. (2007) Targeting the molecular chaperone heat shock protein 90 provides a multifaceted effect on diverse cell signaling pathways of cancer cells. Clin. Cancer Res 13. 1625–1629. 13. Bagatell, R. és Whitesell, L. (2004) Altered Hsp90 function in cancer: a unique therapeutic opportunity. Mol. Cancer Ther 3, 1021–1030. 14. Citri. A. és munkatársai (2004) The achilles heel of ErbB-2/HER2: regulation by the Hsp90 chaperone machine and potential for pharmacological intervention. Cell Cycle 3. 51–60. 15. Shimamura, T. és munkatársai (2005) Epidermal growth factor receptors harboring kinase domain mutations associate with the heat shock protein 90 chaperone and are destabilized following exposure to geldanamycins. Cancer Res 65. 6401–6408. 16. Yang, S. és munkatársai (2006) Association with HSP90 inhibits Cbl-mediated down-regulation of mutant epidermal growth factor receptors. Cancer Res 66, 6990–6997. 17. Xu, W. és munkatársai (2007) Sensitivity of epidermal growth factor receptor and ErbB2 exon 20 insertion mutants to Hsp90 inhibition. Br. J. Cancer. 18. da Rocha Dias, S. és munkatársai (2005) Activated B¹RAF is an Hsp90 client protein that is targeted by the anticancer drug 17¹allylamino-17-demethoxygeldanamycin. Cancer Res 65, 10 686–10 691. 19. Grbovic, O. M. és munkatársai (2006) V600E B¹Raf requires the Hsp90 chaperone for stability and is degraded in response to Hsp90 inhibitors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 57–62. 20. Fang, Y. és munkatársai (1996) Hsp90 regulates androgen receptor hormone binding affinity in vivo. J. Biol. Chem. 271, 28 697–28 702. 21. Nielsen, T. O. és munkatársai (2004) Expression of the insulin-like growth factor I receptor and urokinase plasminogen activator in breast cancer is associated with poor survival: potential for intervention with 17¹allylamino geldanamycin. Cancer Res 64, 286–291. 22. Basso, A. D. és munkatársai (2002) Akt forms an intracellular complex with heat shock protein 90 (Hsp90) and Cdc37 and is destabilized by inhibitors of Hsp90 function. J Biol Chem 277, 39858–39866 23. Solit, D. B. és munkatársai (2003) Inhibition of heat shock protein 90 function down-regulates Akt ki-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 113

2

nase and sensitizes tumors to Taxol. Cancer Res 63, 2139–2144. 24. Lewis. J. és munkatársai (2000) Disruption of hsp90 function results in degradation of the death domain kinase, receptor-interacting protein (RIP). and blockage of tumor necrosis factor-induced nuclear factorkappaB activation. J. Biol. Chem. 275, 10 519–10 526. 25. Wang, X. és munkatársai (2006) 17¹allylamino17-demethoxy geldanamycin synergistically potentiates tumor necrosis factor-induced lung cancer cell death by blocking the nuclear factor-kappaB pathway. Cancer Res 66, 1089–1095. 26. Fortugno. P. és munkatársai (2003) Regulation of survivin function by Hsp90. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100. 13 791–13 796. 27. Srethapakdi, M. és munkatársai (2000) Inhibition of Hsp90 function by ansamycins causes retinoblastoma gene product-dependent Gl arrest. Cancer Res 60, 3940–3946. 28. de Carcer. G. (2004) Heat shock protein 90 regulates the metaphase-anaphase transition in a polo-like kinase-dependent manner. Cancer Res 64. 5106–5112. 29. Prince, T. és munkatársai (2005) Cdk2: a genuine protein kinase client of Hsp90 and Cdc37. Biochemistry 44, 15 287–15 295. 30. Arlander, S. J. és munkatársai (2003) Hsp90 inhibition depletes Chkl and sensitizes tumor cells to replication stress. J. Biol. Chem. 278, 52 572–52 577. 31. Mesa, R. A. és munkatársai (2005) Heat shock protein 90 inhibition sensitizes acute myelogenous leukemia cells to cytarabine. Blood 106. 318–327. 32. Sanderson, S. és munkatársai (2006) Benzoquinone ansamycin heat shock protein 90 inhibitors modulate multiple functions required for tumor angiogenesis. Mol. Cancer Ther 5. 522–532. 33. Koga, F. és munkatársai (2007) Low dose geldanamycin inhibits hepatocyte growth factor and hypoxia-stimulated invasion of cancer cells. Cell Cycle 6, 1393–1402. 34. Webb, C. P. és munkatársai (2000) The geldanamycins are potent inhibitors of the hepatocyte growth factor/scatter factor-met-urokinase plasminogen activator-plasmin proteolytic network. Cancer Res 60. 342–349. 35. Eustace. B. K. és munkatársai (2004) Functional proteomic screens reveal an essential extracellular role for hsp90 alpha in cancer cell invasiveness. Nat. Cell. Biol. 6. 507–514. 36. Tsutsumi, S. és Neckers, L. (2007) Extracellular heat shock protein 90: A role for a molecular chaperone in cell motility and cancer metastasis. Cancer Sci 98. 1536–1539 37. Compton, S. A. és munkatársai (2006) Induction of nitric oxide synthase-dependent telomere shortening after functional inhibition of Hsp90 in human tumor cells. Mol. Cell. Biol. 26, 1452–1462. 38. Queitsch. C. és munkatársai (2002) Hsp90 as a capacitor of phenotypic variation. Nature 417, 618–624.

1

HU 008 524 T2

39. Rutherford, S. L. és Lindquist, S. (1998) Hsp90 as a capacitor for morphological evolution. Nature 396. 336–342. 40. Marcu, M. G. és munkatársai (2002) Heat shock protein 90 modulates the unfolded protein response by stabilizing IREIalpha. Mol. Cell. Biol. 22. 8506–8513. 41. Davenport. E. L. és munkatársai (2007) Heat shock protein inhibition is associated with activation of the unfolded protein response (UPR) pathway in myeloma plasma cells. Blood. 42. Dermaut. B. és munkatársai (2005) Tau is central in the genetic Alzheimer-frontotemporal dementia spectrum. Trends Genet. 21. 664–672. 43. Luo. W. és munkatársai (2007) Roles of heatshock protein 90 in maintaining and facilitating the neurodegenerative phenotype in tauopathies. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 9511–9516. 44. Dou, F. és munkatársai (2003) Chaperones increase association of tau protein with microtubules. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 721–726. 45. Dickey, C. A. és munkatársai (2007) The highaffinity HSP90-CHIP complex recognizes and selectively degrades phosphorylated tau client proteins. J. Clin. Invest 117, 648–658. 46. Connor, J. H. és munkatársai (2007) Antiviral activity and RNA polymerase degradation following Hsp90 inhibition in a range of negative strand viruses. Virology 362, 109–119. 47. Naito, T. és munkatársai (2007) Involvement of Hsp90 in assembly and nuclear import of influenza virus RNA polymerase subunits. J. Virol. 81, 1339–1349. 48. Momose. F. és munkatársai (2002) Identification of Hsp90 as a stimulatory host factor involved in influenza virus RNA synthesis. J. Biol. Chem. 277, 45 306–45 314. 49. Hu, J. és munkatársai (2004) Requirement of heat shock protein 90 for human hepatitis B virus reverse transcriptase function. J. Virol. 78, 13 122–13 131. 50. Okamoto, T. és munkatársai (2006) Hepatitis C virus RNA replication is regulated by FKBP8 and Hsp90. Embo J 25, 5015–5025. 51. Nakagawa. S. és munkatársai (2007) Hsp90 inhibitors suppress HCV replication in replicon cells and humanized liver mice. Biochem. Biophys Res Commun 353, 882–888. 52. Burch, A. D. és Weller, S. K. (2005) Herpes simplex virus type 1 DNA polymerase requires the mammalian chaperone hsp90 for proper localization to the nucleus. J. Virol. 79, 10 740–10 749. 53. Geller, R. és munkatársai (2007) Evolutionary constraints on chaperone-mediated folding provide an antiviral approach refractory to development of drug resistance. Genes Dev. 21, 195–205. 54. Cowen. L. E. és Lindquist. S. (2005) Hsp90 potentiates the rapid evolution of new traits: drug resistance in diverse fungi. Science 309. 2185–2189. 55. Pachl. J. és munkatársai (2006) A randomized, blinded, multicenter trial of lipid-associated amphotericin B alone versus in combination with an antibody-ba-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 114

2

sed inhibitor of heat shock protein 90 in patients with invasive candidiasis. Clin. Infect Dis. 42, 1404–1413. 56. Chatterjee. A. és munkatársai (2007) Hsp90 Inhibitors Prolong Survival, Attenuate Inflammation and Reduce Lung Injury in Murine Sepsis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 57. Whitesell, L. és munkatársai (1994) Inhibition of heat shock protein HSP90-pp60v-src heteroprotein complex formation by benzoquinone ansamycins: essential role for stress proteins in oncogenic transformation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 8324–8328. 58. Solit, D. B. és Rosen, N. (2006) Hsp90: a novel target for cancer therapy. Curr. Top. Med. Chem. 6, 1205–1214. A közzététel egy másik megvalósítása az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletnek megfelelõ gyógyszerészeti készítményre, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójára, valamint gyógyszerészetileg elfogadható hordozóra, kötõanyagra vagy hígítószerre vonatkozik. A közzététel egy másik megvalósítása a sejtben a HSP90 gátlására irányuló módszerre vonatkozik, amely magában foglalja az adott sejttel való kapcsolatteremtést, amelyben gátolni szeretnénk a HSP90¹et, az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletû vegyület, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának a segítségével. A közzététel egy következõ megvalósítása a sejtben a HSP90 gátlására irányuló módszerre vonatkozik, amely magában foglalja az adott sejttel való kapcsolatteremtést, amelyben gátolni szeretnénk a HSP90¹et, az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képlet vegyületét, vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját, valamint gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, kötõanyagot vagy hígítószert tartalmazó gyógyszerészeti készítmény segítségével. A közzététel egy másik megvalósítása olyan betegség vagy állapot kezelésére vonatkozik, amelyben a HSP90 érintett, és amely kezelés magában foglalja az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletû vegyület, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának az alkalmazását az említett kezelést igénylõ állatokban. A közzététel egy másik megvalósítása egy olyan betegség vagy állapot kezelésére vonatkozik, amelyben a HSP90 érintett, és amely kezelés magában foglalja az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képletû vegyület, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának és gyógyszerészetileg elfogadható hordozónak, kötõanyagnak vagy hígítószernek az alkalmazását az említett kezelést igénylõ állatokban. A találmány további megvalósításában a kezelt betegség vagy állapot a rák. A találmány egy másik megvalósításában az I., az IB, az. IC, az ID vagy az IE képlet HSP90¹et gátló vegyületeinek, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az esetleges alkalmazását tervezik a következõ betegségek vagy állapotok közül egynek vagy többnek a kezelésére: emlõrák. CML, colorectalis carcinoma, glioma, melanoma, myeloma multiplex, nem kissejtes tüdõrák, petefészekrák, prosztatarák, vesesejtes karci-

1

HU 008 524 T2

nóma, kissejtes tüdõrák és UPR (nem feltekeredett fehérjeválasz). A találmány egy másik megvalósításában az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képlet HSP90¹et gátló vegyületeinek, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az esetleges alkalmazását tervezik a következõ betegségek vagy állapotok közül egynek vagy többnek a kezelésére: neurodegeneratív betegségek, fertõzõ betegségek, gyulladásos betegségek, autoimmun betegségek, stroke, ischaemia, szívbetegségek, szepszis, fibrogenetikai rendellenességek (például scleroderma, polymyositis, szisztémás lupus, rheumatoid arthritis. májcirrhosis, keloidképzõdés, interstitialis nephritis, cysticus fibrosis és tüdõfibrosis), valamint a metabolikus betegségek. A közzététel egy másik megvalósítása az I. táblázat egy vagy több vegyületét tartalmazó gyógyszerészeti készítményre, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóira, valamint gyógyszerészetileg elfogadható hordozóra, kötõanyagra vagy hígítószerre vonatkozik. A közzététel egy másik megvalósítása a sejtben a HSP90 gátlására irányuló módszerre vonatkozik, amely magában foglalja az adott sejttel való kapcsolatteremtést, amelyben gátolni szeretnénk a HSP90¹et, az I. táblázat egy vagy több vegyületének, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóinak a segítségével. A közzététel egy következõ megvalósítása a sejtben a HSP90 gátlására irányuló módszerre vonatkozik, amely magában foglalja az adott sejttel való kapcsolatteremtést, amelyben gátolni szeretnénk a HSP90¹et, az I. táblázat egy vagy több vegyületét, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit, valamint gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, kötõanyagot vagy hígítószert tartalmazó gyógyszerészeti készítmény segítségével. A közzététel egy másik megvalósítása egy olyan betegség vagy állapot kezelésére vonatkozik, amelyben a HSP90 érintett, és amely kezelés magában foglalja az I. táblázat egy vagy több vegyületének, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az alkalmazását az említett kezelést igénylõ állatokban. A közzététel egy másik megvalósítása egy olyan betegség vagy állapot kezelésére vonatkozik, amelyben a HSP90 érintett, és amely kezelés magában foglalja az I. táblázat egy vagy több vegyületének, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóinak és gyógyszerészetileg elfogadható hordozónak, kötõanyagnak vagy hígítószernek az alkalmazását az említett kezelést igénylõ állatokban. A találmány további megvalósításában a kezelt betegség vagy állapot a rák. A találmány egy másik megvalósításában az I. táblázat HSP90¹et gátló vegyületeinek, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az alkalmazását tervezik a következõ állapotok közül egynek vagy többnek a kezelésére: emlõrák, CML, colorectalis carcinoma, glioma, melanoma, myeloma multiplex, nem kissejtes tüdõrák, petefészekrák, prosztatarák, vesesejtes carcinoma, kissejtes tüdõrák és UPR (nem feltekeredett fehérjeválasz).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 115

2

Az I. táblázat HSP90¹et gátló vegyületeinek, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóinak az alkalmazását tervezik, amely hasznos lehet a következõ betegségek vagy állapotok közül egynek vagy többnek a kezelésére: neurodegeneratív betegségek, fertõzõ betegségek, gyulladásos betegségek, autoimmun betegségek, stroke, ischaemia, szívbetegségek, szepszis, fibrogenetikai rendellenességek (például seleroderma, polymyositis, szisztémás lupus, rheumatoid arthritis, májcirrhosis, keloidképzõdés, interstitialis nephritis, cysticus fibrosis és tüdõfibrosis), valamint a metabolikus betegségek. Számos neurodegeneratív betegségre (az úgynevezett „taupátiákra”), például az Alzheimer-kórra (AD) és a frontotemporális demenciára jellemzõ a mikrotubulus-asszociált tau-fehérje hiperfoszforilált vagy mutáns formájának a felhalmozódása. Azt feltételezik, hogy az itt közzétett HSP90-gátló vegyületek képesek a kóros tau-fehérjék degradálására két, egymást kiegészítõ mechanizmus révén. Egyrészt úgy tûnik, hogy a HSP90 stabilizálja a p35¹öt (a kóros tau-foszforilációban szerepet játszó neuronális fehérjét) és a mutáns (de nem vad típusú) tau-fehérjét. Másrészt, a HSP90 gátlása elindítja a HSP70 expresszióját, amely elõsegítheti a tau-fehérje sikeres feltekeredését és/vagy a kóros tau-fehérjék szelektív degradációját. Az is felmerült, hogy az itt közzétett HSP90-gátló vegyületek képesek nagyszámú virális patogén, többek között a negatív szálú RNS-vírusok és az influenzavírus, a hepatitis B, a hepatitis C és az I. típusú herpes simplex vírus által terjesztett fertõzés közvetítésére és kezelésére. A találmány egy másik megvalósításában azt tervezik, hogy az I., az IB, az IC, az ID vagy az IE képlet HSP90-gátló vegyületei, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sói alkalmazhatók lesznek a mikrotubulusasszociált tau-fehérje hiperfoszforilált vagy mutáns formájának a felhalmozódásával jellemzett neurodegeneratív betegségek kezelésében. A találmány egy másik megvalósításában azt tervezik, hogy az I., az IB. az IC. az ID vagy az IE képlet HSP90-gátló vegyületei, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sói alkalmazhatók lesznek egy olyan módszerben, amely a tau-fehérjék degradálására szolgál állatokban, mely szerint az 1. igénypontnak megfelelõen egy vegyületet adnak be az említett állatoknak. A találmány egy másik megvalósításában azt tervezik, hogy az I. táblázat HSP90-gátló egy vagy több vegyülete, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sói alkalmazhatók lesznek a mikrotubulusasszociált tau-fehérje hiperfoszforilált vagy mutáns formájának a felhalmozódásával jellemzett neurodegeneratív betegségek kezelésében. A találmány egy másik megvalósításában azt tervezik, hogy az I. táblázat HSP90-gátló egy vagy több vegyülete, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sói alkalmazhatók lesznek a tau-fehérjék degradálására szolgáló módszerben állatokban, mely szerint az 1. igénypontnak megfelelõen egy vegyületet adnak be az említett állatoknak.

1

HU 008 524 T2

A találmány másik megvalósításaiban az itt leírt betegségek vagy állapotok fenti kezelési módszerei magukban foglalják a sugárkezelést, illetve a következõ terápiás készítmények közül egy vagy több alkalmazását: kamptotecin, topotekan, 9¹nitro-kamptotecin, 9¹amino-kamptotecin, karenitecin, irinotekan, etopozid, etopozid-foszlát, tenipozid, amszakrin, razoxan, dexrazoxan, meklóretamino, ciklofoszfamid, ifoszfamid, klorambucil, melfalan, tiotepa, trenimon, trietilén-melamino, dianhidrogalaktitol, dibróm-dulcitol, buszulfán, dimetil-szulfát, klór-etil-nitrozo-urea, karmusztin, lomusztin, metil-lomusztin, sztreptozotocin, klorozotocin, prednimusztin, esztramusztin, prokarbazin, dakarbazin, hexametil-melamino, pentametil-melamino, temozolomid, ciszplatin, karboplatin, oxaliplatin, bleomicin, daktinomicin, mitramicin, rapamicin, mitomiein C, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, metotrexát, edatrexát, trimetoprim, nolatrexed, raltitrexed, hidroxi-urea, 5¹fluoro-uracil, florafur, capecitabin, furtulon, eniluracil, ara¹C, 5¹aza-citidin, gemcitabin, merkaptopurin, tioguanin, pentosztatin, antisense DNS, antisense RNS, egy antisense DNS/RNS hibrid, egy ribozim, ultraibolya sugárzás, vinkrisztin, vinblasztin, paklitaxel, doketaxel, L¹aszparagináz, egy kinázinhibitor, imatinib, mitotan, amino-glutetimid, dietil-stilbösztrol, etinil-ösztradiol, tamoxifen, anasztrozol, tesztoszteron-propionát, fluoximeszteron, flutamid, leuprolid, prednizon, hidroxi-progesztcron-kaproát, medroxi-progeszteronacetát, megesztrol-acetát, interferon-alfa és interleukin.

Rövidítés

5

10

15

20

25

30

Rövidítések és definíciók A következõ rövidítések és kifejezések az itt meghatározott jelentéssel bírnak az egész szövegben: 35 Rövidítés

Jelentés

Ac

acetil

Br

széles

°C

Celsius-fok

c-

ciklo

CBZ

KarboBenZoxi=benziloxi-karbonil

D

dublett

Dd

dublett dublettje

Dt

triplett dublettje

DIPEA

N,N-diizopropil-etil-amin

DMF

N,N-dimetil-formamid

2

40

HOBt

hidroxi-benzo-triazol

HPLC

nagynyomású folyadékkromatográfia

L

liter(ek)

M

moláris vagy molaritás

M

multiplett

Me

metil

Mesyl

metánszulfonil

Mg

milligramm(ok)

MHz

megahertz (frekvencia)

Min

perc(ek)

ml

milliliter(ek)

mM

millimoláris

Mmol

millimól(ok)

Mol

mól(ok)

MS

tömegspektrometriai analízis

MTBE

metil-t-butil-éter

N

normál vagy normalitás

NBS

N¹bróm-szukcinimid

NCS

N¹klór-szukcinimid

nM

nanomoláris

NMO

N¹metil-morfolin-oxid

NMR

nukleáris mágneses rezonanciás spektroszkópia

PEG

polietilénglikol

pEY

poliglutamino, tirozin

Ph

fenil

PhOH

fenol

PIP

pentafluoro-fenol

PfPy

pentafluoro-piridin

PPTS

piridinium-ptoluolszulfonát

Py

piridin

PyBroP

bróm-triszpirrolidinotioszfónium-hexafluorofoszfát

Q

kvartett

RT

szobahõmérséklet

Sat’d

telített

S

szingulett

s-

szekunder

t-

tercier

45

50

Jelentés

DMSO

dimetil-szulfoxid

EI

elektronütközéses ionizáció

Et

etil

G

gramm(ok)

t vagy tr

triplett

GC

gázkromatográfia

TBDMS

t¹butil-dimetil-szilil

h vagy hr

óra (órák)

TES

trietil-szilil

HOAc

ecetsav

TFA

trifluor-ecetsav

55

60 116

1

HU 008 524 T2

Táblázat (folytatás) Rövidítés

Ha az „R”-csoportot úgy rajzoljuk, mintha lebegne a fuzionált gyûrûrendszeren, mint például a következõ képletek esetében:

Jelentés

THF

tetrahidrofurán

TMOF

trimetil-ortoformiát

TMS

trimetil-szilil

Tosyl

p¹toluolszulfonil

Trt

trifenil-metil

ml

mikroliter(ek)

mM

mikromól(ok) vagy mikromoláris

A következõ szavak és kifejezések e dokumentumban való használatuk szerint általában az alábbiakban meghatározott jelentésekkel bírnak, kivéve, ha a szövegkörnyezet, amelyben használják õket, más, vagy nyomatékosan más jelentésként van definiálva. A „–” jel egyes kötést, a „=” jel kettõs kötést, a „º” jel hármas kötést, míg a „ ” jel egyes vagy kettõs kötést jelent. Ha egy csoportot az eredeti képletrõl leválasztva ábrázolunk, a „ ” szimbólumot használjuk annak a kötésnek a végénél, amelyet elméletileg elhasítottunk, hogy leválasszuk a csoportot az eredeti strukturális képletrõl. A kémiai struktúrák ábrázolása vagy leírása során, hacsak nem állítjuk ezt kifejezetten másképp a szövegben, minden szénatomról azt kell feltételezni, hogy hidrogénszubsztitúcióval rendelkezik a négyes vegyérték eléréséhez. Például, az alábbi sematikus ábra bal kéz felõli struktúrája esetén kilenc hidrogén található a vegyületben. A kilenc hidrogént a jobb kéz felõli struktúrán ábrázoltuk. Néha egy struktúra adott atomját szöveges képletként írjuk le, ahogy hidrogénnel vagy hidrogénekkel van szubsztituálva (nyomatékosan hidrogénként definiálva), például: –CH2CH2–. Az általános szakértelemmel rendelkezõ személyek által köztudott, hogy a fent említett leírási technikákat gyakran alkalmazzák a kémiában, hogy tömören és egyszerûen jellemezzenek egyébként összetett struktúrákat.

=

Ha az „R”-csoportot úgy rajzoljuk, mintha „lebegne” a gyûrûrendszeren, mint például a következõ képlet esetében:

akkor, hacsak nem határozzuk meg másképp, az „R” szubsztituens a gyûrûrendszer bármelyik atomjához kapcsolódhat, feltételezve, hogy ábrázolt, a vegyületben lévõ vagy kifejezetten így definiált hidrogént helyettesít a gyûrûatomok közül egyben, feltéve, hogy stabil struktúra képzõdik.

2

5 vagy

vagy

akkor, hacsak nem határozzuk meg másképp, az 10 „R” szubsztituens a fuzionált gyûrûrendszer bármelyik atomjához kapcsolódhat, feltételezve, hogy az ábrázolt (például az –NH– a fenti képletben), a vegyületben lévõ (például a fenti képlet esetében, amelyben a hidrogénatomokat nem ábrázoltuk, de elõttünk nyilvánva15 ló) vagy kifejezetten így definiált hidrogént (például a fenti képlet esetében, ahol „X” =CH–) helyettesít a gyûrûatomok közül egyben, feltéve, hogy stabil struktúra képzõdik. Az ábrázolt példában az „R”-csoport a fuzionált gyûrûrendszer 5 vagy 6 tagú gyûrûjéhez kapcso20 lódhat. A fent ábrázolt képlet esetében, ha y például 2. akkor a két „R” a gyûrûrendszer bármely két atomjához kapcsolódhat, ismét feltételezve, hogy mindegyik egy ábrázolt, a vegyületben lévõ vagy kifejezetten így definiált hidrogént helyettesít a gyûrûben. Ha az „R”-csoportot úgy rajzoljuk, mintha telített 25 szénatomokat tartalmazó gyûrûrendszerben lenne, mint például a következõ képlet esetében:

30 ahol, ebben a példában „y” egynél több is lehet, azt feltételezve, hogy mindegyik aktuálisan ábrázolt, a vegyületben lévõ vagy kifejezetten így definiált hidrogént 35 helyettesít; akkor, hacsak nem határozzuk meg másképp, amennyiben a kialakuló struktúra stabil, a két „R” kapcsolódhat ugyanahhoz a szénatomhoz. Egyszerû példa, ha például R metilcsoport: ebben az esetben egy geminális dimetilcsoport lehet az ábrázolt gyûrû 40 szénatomján (egy „gyûrûs” szénatomon). Másik példában, ha a két R ugyanazon a szénatomon van, és közülük az egyik a gyûrûképzésre alkalmas szénatom, spirociklusos gyûrûszerkezet („spirociklusos” csoport) jön létre az ábrázolt gyûrûvel, amely például a követke45 zõ képlet esetében látható:

. A „beadás” kifejezés és annak változatai (például egy vegyület „beadása”) e közzététel vegyületére (például az itt leírtaknak megfelelõen az I., a II. vagy a III. képlet vegyületére) vonatkozóan a vegyület vagy a vegyület egy elõgyógyszerének a kezelést igénylõ állat 55 szervezetébe juttatását jelenti. Ha e közzététel vegyületét vagy annak egy elõgyógyszerét egy vagy több egyéb kezelési móddal (például sebészeti kezeléssel, besugárzással, kemoterápiával stb.) kombinálva alkalmazzák, a „beadás” kifejezés és annak változatai a ve60 gyület vagy elõgyógyszere, illetve az egyéb kezelési 50

117

1

HU 008 524 T2

módok egyidejû vagy egymást követõ alkalmazását jelenti. Az „alkil” jelentése 1–12 szénatomot tartalmazó molekulákat foglal magában (C–C12)alkil, amelyek egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Például az alkil utalhat n¹hexilre, izohexilre, ciklobutil-etilre és az ezekhez hasonló vegyületekre. Az alkilcsoport magában foglalja a kevesebb, 1–6 szénatomot tartalmazó alkilokat is, mint például a metil¹, az etil¹, a propil¹, az izopropil¹, a butil¹, az s¹butil¹, a t¹butil¹, az izobutil¹, a pentil¹, a hexil¹, valamint a hozzájuk hasonló csoportok. Adott számú szénatomot tartalmazó alkilmaradékot úgy kell elnevezni, hogy a név magában foglalja az összes, adott számú szénatomot tartalmazó geometriai izomert; így például a „butil” vagy a „C4 alkil” magában foglalja az n¹butilt, a szek-butilt, az izobutilt és a t¹butilt; és például a „propil” vagy a „C3 alkil” magában foglalja az n¹propilt és az izopropilt. A –(C1–C6)alkil az alkilcsoportok alcsoportját képezi, amelyben 1–6 szénatom hosszúságú, egyenes vagy elágazó láncú vegyületek vannak. A –(C1–C3)alkil az alkilcsoportok alcsoportját képezi, amelyben 1–3 szénatom hosszúságú, egyenes vagy elágazó láncú vegyületek vannak. A „cikloalkil” jelentése olyan nem aromás, monovagy multiciklusos gyûrûrendszer, amelyben körülbelül 3–körülbelül 14 szénatom van, beleértve 5–10 szénatomot, vagy 5–7 gyûrût alkotó szénatomot. Példák a monociklusos cikloalkilokra többek között, de nem kizárólagosan a ciklopropil, a ciklopentil, a ciklohexil, a cikloheptil és az ezekhez hasonló vegyületek. Példák a multiciklusos cikloalkilokra többek között, de nem kizárólagosan az 1¹dekalin, a norbornil, az adamantil és az ezekhez hasonló vegyületek. A cikloalkilok fuzionálhatnak, vagy áthidalhatnak gyûrûrendszereket vagy spirociklusos rendszereket. A „cikloalkil-alkil” jelentése olyan, e dokumentumban meghatározott „cikloalkil”-csoport, amely e dokumentumban meghatározott „alkil”-csoporthoz kapcsolódik, és amelyben az alkilcsoport az eredeti molekularészhez kapcsolódik. Az „egy vagy több halogénnel és hidroxilcsoporttal szubsztituált alkil” jelentése olyan alkilcsoport, amelyet 1, 2 vagy 3 hidroxil¹, illetve 1, 2 vagy 3 halogéncsoporttal szubsztituáltak. Az „alkilén” jelentése olyan egyenes vagy elágazó láncú divalens csoport, amely kizárólag szén- és hidrogénatomokból épül fel, nem tartalmaz telítetlen kötést és 1–10 szénatomból áll, például a metilén, az etilén, a propilén, az n¹butilén és a hozzájuk hasonló vegyületek. Az alkiléncsoport az alkilcsoport alcsoportja, amely az alkilcsoporttal azonos reziduumokkal rendelkezik, de két kapcsolódási pontja van és kifejezetten teljesen telített. Alkilén például az etilén (–CH 2 CH 2 –), a propilén (–CH2CH2CH2–), a dimetil-propilén [–CH2C(CH3)2CH2–] és a ciklohexil-propilén [–CH2CH2CH(C6H13)]. Az „alkenilén” jelentése olyan egyenes vagy elágazó láncú, telítetlen divalens csoport, amely kizárólag szén- és hidrogénatomokból épül fel és 2–10 szénatommal rendelkezik. Az alkeniléncsoport az alkilcsoport

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 118

2

alcsoportja, amely az alkilcsoporttal azonos reziduumokkal rendelkezik, de két kapcsolódási pontja van és telítetlen kettõs kötést tartalmaz. A vegyületekben jelen lévõ telítetlenség legalább egy kettõs kötést tartalmaz. Az „alkinilén” jelentése olyan egyenes vagy elágazó láncú, telítetlen divalens csoport, amely kizárólag szénés hidrogénatomokból épül fel, 2–10 szénatomból áll, például a propilid-2-inil, a n¹butilid-1-inil és a hozzájuk hasonló vegyületek. Az alkilidincsoport az alkilcsoport alcsoportja, amely az alkilcsoporttal azonos reziduumokkal rendelkezik, de két kapcsolódási pontja van és telítetlen hármas kötést tartalmaz. A vegyületekben jelen lévõ telítetlenség legalább egy hármas kötést tartalmaz. A lent említett „alkilén”¹, „alkenilén”- és „alkinilén”csoportok bármelyike opcionális szubsztitúció esetén tartalmazhat alkilszubsztituenseket, amelyek maguk is telítetlenek lehetnek. Például a 2¹(2¹fenil-etinil-but-3enil)-naftalin (IUPAC név) egy n¹butilid-3-inil-csoportot tartalmaz az említett csoport 2. pozíciójában lévõ vinilszubsztituenssel. Az „alkoxi” vagy az „alkoxil” jelentése –O¹alkilcsoport, amelyben az „alkil” a fentiekben meghatározottaknak megfelelõ szerkezetû. Példák többek között a metoxi¹, az etoxi¹, a propoxi- és az izopropoxicsoport, valamint a hozzájuk hasonló vegyületek. Az „aril” jelentése olyan monovalens, 6–14 tagú mono- vagy multiciklusos gyûrû, amelyben a monociklusos gyûrû aromás és a multiciklusos gyûrûben lévõ gyûrûk legalább egyike szintén aromás. Az olyan multiciklusos gyûrût, amely csak egy arilgyûrût tartalmaz, az aril definíciójának megfelelõ molekulacsoportba kell sorolni. Egy arilgyûrû 6–10 tagú vagy 6 tagú is lehet. Reprezentatív, de nem kizárólagos jellegû példák az arilra a fenil, a naftil és a hozzájuk hasonló vegyületek. Az „aril-alkil” jelentése olyan reziduum, amelyben a fentiekben meghatározottak szerinti szerkezetû arilrész egy alkilcsoporton (például alkilénen, alkenilénen vagy alkinilénen) keresztül kapcsolódik az eredeti struktúrához. Példák erre többek között a benzil, a fenetil, a fenil-vinil, a fenil-allil és a hozzájuk hasonló vegyületek. A csoport „alkil”-része 1–10 szénatomból, illetve egy másik megvalósítás során 1–6 szénatomból állhat: az utóbbi C1–6 aril-alkil néven is ismert. Ha egy csoportot „–(C1–C6)alkil-arilnak” neveznek, az arilrész egy alkiléncsoporton keresztül kapcsolódik az eredeti struktúrához. Példák erre többek között a benzil, a fenetil és a hozzájuk hasonló vegyületek. Néhány példában, az általános szakképzettséggel rendelkezõ személyek által ismert módon, az aromás rendszeren két egymás mellett lévõ csoport fuzionálhat, amelynek következtében gyûrûstruktúra keletkezik. A fuzionált gyûrûstruktúra heteroatomokat tartalmazhat és opcionálisan egy vagy több csoporttal szubsztituálható. Ezenfelül meg kell említeni, hogy az ilyen fuzionált csoportok telített szénatomjai (azaz a telített gyûrûstruktúrák) két szubsztitúciós csoporttal is rendelkezhetnek. A „fuzionált policiklusos szerkezet” vagy a „fuzionált gyûrûrendszer” jelentése olyan policiklusos gyûrûrend-

1

HU 008 524 T2

szer, amely áthidalt vagy fuzionált gyûrûket tartalmaz; azaz, két gyûrû egynél több közös atommal rendelkezik a gyûrûstruktúrában. Ebben az alkalmazásban a fuzionált policiklusos szerkezetek és a fuzionált gyûrûrendszerek nem aromás és aromás rendszereket foglalnak magukban. Tipikusan, de nem szükségszerûen a fuzionált policiklusos szerkezetek egymáshoz közeli atomcsoportokkal rendelkeznek, mint például a naftalin vagy az 1,2,3,4-tetrahidronaftalin. Ezen definíció szerint a spiro gyûrûrendszer nem tartozik a fuzionált policiklusos szerkezetek közzé, de az itt közzétett vegyületek fuzionált policiklusos gyûrûrendszerei rendelkezhetnek hozzájuk a fuzionált policiklusos szerkezet egyetlen gyûrûatomján keresztül kapcsolt spirogyûrûkkel. A „halogén” vagy a „halo” jelentése fluor, klór, bróm vagy jód. A „haloalkil” (amely legfeljebb 8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkilt tartalmaz) és a „haloaril” jelentése általában olyan alkil- és arilcsoport, amely egy vagy több halogénnel szubsztituált. „Haloalkil” például, de nem kizárólagosan a 3,3,3-trifluor-1-metil-propil, a 2¹metil-1-(trifluor-metil)-propil, a –CH2F, a –CHCl2 és a –CF3. A „heteroatom” jelentése O, S, N vagy P, másik példában a heteroatom O vagy N. További példában a heteroatom O. Ismét további példában a heteroatom N. A „heterociklil” jelentése stabil, 3–15 tagú gyûrûszubsztituens, amely szénatomokat, illetve nitrogént, foszfort, oxigént és ként tartalmazó csoportból választott 1–5 heteroatomot tartalmaz. E közzététel céljainak megfelelõ heterociklilszubsztituens lehet monociklusos, biciklusos vagy triciklusos gyûrûrendszer, amely tartalmazhat fuzionált vagy áthidalt gyûrûrendszereket, valamint spirociklusos rendszereket is. A „heterocikloalkil” és a „heteroaril” jelentése olyan csoport, amelyet a tágabb, „heterociklil” kifejezés foglal magában. A heterociklilcsoportban lévõ nitrogén¹, foszfor¹, szén- vagy kénatomok opcionálisan különbözõ oxidációs állapotokig oxidálhatók. Egy-egy specifikus példában az –S(O)0–2-csoport –S¹re (szulfidra), –S(O)¹ra (szulfoxidra) és –SO2¹re (szulfonra) utal. Kényelmi alkalmazások miatt a nitrogénatomok, különösen, de nem kizárólag azok, amelyeket gyûrûs aromás nitrogéneknek nevezünk, magukban foglalják a N¹oxid formájukat is, még ha az adott példa esetében ez nincs is kifejezetten így definiálva. Így például, ha e közzététel egy vegyülete piridilgyûrûvel rendelkezik; a megfelelõ piridil-N¹oxid is a közzététel része egy másik vegyületként. A gyûrûs nitrogénatomok továbbá opcionálisan kvaternizáltak is lehetnek: és a gyûrûszubsztituens részben vagy teljesen telített vagy aromás lehet. A heterociklilcsoportokra példák többek között, de nem kizárólagosan a következõ vegyületek: azetidinil, akridinil, benzo-dioxolil, benzo-dioxanil, benzo-furanil, karbazoil, cinnolinil, dioxolanil, indolizinil, naftiridinil, perhidroazepinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, kinazolinil, kinoxalinil, kinolinil, izokinolinil, tetrazoil, tetrahidroizokinolinil, piperidinil, piperazinil, 2¹oxo-piperazinil, 2¹oxo-piperidinil, 2¹oxo-pirrolidi-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

2

nil, 2¹oxo-azepinil, azepinil, pirrolil, 4¹piperidonil, pirrolidinil, pirazolil, pirazolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, dihidropiridinil, tetrahidropiridinil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oxazolil, oxazolinil, oxazolidinil, triazolil, izoxazolil, izoxazolidinil, morfolinil, tiazolil, tiazolinil, tiazolidinil, izotiazolil, kinuklidinil, izotiazolidinil, indolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, kinolil, izokinolil, dekahidroizokinolil, benzimidazolil, tiadiazolil, benzo-piranil, benzotiazolil, benzoxazolil, furil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tienil, benzo-tienil, tiamorfolinil, tiamorfolinil-szulfoxid, tiamorfolinil-szulfon, dioxafoszfolanil, oxadiazolil, tetrahidrofuranil, tetrahidroizokinolinil és tetrahidrokinolinil. A „heterocikloalkil” jelentése stabil, 4–12 tagú monociklusos vagy multiciklusos gyûrû, amelyben a gyûrûk legalább egyike legalább egy heteroatomot tartalmaz, és amelyben nincsenek aromás gyûrûk. A heterocikloalkilok magukban foglalják az olyan multiciklusos gyûrûket is, amelyekben egy gyûrû tartalmaz heteroatomot, míg egy másik gyûrû nem tartalmaz heteroatomot. A „heterocikloalkil-alkil” jelentése olyan, e dokumentumban meghatározott heterocikloalkil, amely e dokumentumban meghatározott „alkil”-csoporton keresztül kapcsolódik az eredeti molekularészhez. Nem kizárólagos példa a heterocikloalkilokra a piperadinil. Másik nem kizárólagos példa a heterocikloalkilokra a piperazinil. További nem kizárólagos példa a heterocikloalkilokra a furanil. További nem kizárólagos példa a heterocikloalkilokra a pirrolidinil. További nem kizárólagos példa a heterocikloalkilokra a morfolinil. Az „amino” jelentése –NH2-csoport. Az „alkil-amino” jelentése –NH(alkil)-csoport, amelyben az „alkil” a lentiekben meghatározottnak megfelelõ szerkezetû, és amelyben az eredeti rész nitrogénatomhoz kapcsolódik. Egy példában az alkilamino-csoport (1R)-1,2-dimetil-propil-amino. Másik példában az alkil-amino-csoport (1S)-1,2-dimetil-propilamino. Egy további példában az alkil-amino-csoport propil-amino. Egy további példában az alkil-aminocsoport (1R)-1-metil-propil-amino. További példában az alkil-amino-csoport (1S)-1-metil-propil-amino. További példában az alkil-amino-csoport (1R)-1,2,2trimetil-propil-amino. További példában az alkil-aminocsoport (1S)-1,2,2-trimetil-propil-amino. További példában az alkil-amino-csoport 2¹metil-1-(1¹metil-etil)-propil-amino. A „gem-dicikloalkil” jelentése olyan csoport, amelyben két cikloalkilcsoport kapcsolódik az egyik alkilcsoport ugyanazon szénatomjához, az alkilcsoport pedig az eredeti részhez csatlakozik. Gem-dicikloalkil például, de nem kizárólagosan a következõ szerkezettel rendelkezõ diciklopropil-metil:

55

. 60 119

1

HU 008 524 T2

A „dialkil-amino” jelentése –N(alkil) 2 -csoport, amelyben az „alkil” a fentiekben meghatározottnak megfelelõ szerkezetû, és amelyben az eredeti rész nitrogénatomhoz kapcsolódik. A „dialkil-amino-alkil” jelentése olyan ¹(alkil)-N(alkil)2-csoport, amelyben az „alkil”-csoport a fentiekben meghatározottnak megfelelõ szerkezetû. Egy ilyen, nem kizárólagos példa a „dialkil-amino-alkilra” a következõ vegyület: –CH2C(CH3)2CH2N(CH3)2. Az „amino-alkil” jelentése ¹(alkil)NH 2 -csoport, amelyben az „alkil” a fentiekben meghatározottnak megfelelõ szerkezetû, és amelyben az eredeti rész az alkilcsoporthoz kapcsolódik. Az aminocsoport az alkilcsoport mentén bármelyik ponthoz kapcsolódhat. Aminoalkil például, de nem kizárólagosan a –CH(NH2)CH3. A „heteroaril” jelentése 5–12 tagú monociklusos, aromás heterociklil (amelyben a heterociklil e dokumentumban meghatározottnak megfelelõ szerkezetû) vagy biciklusos heterociklil gyûrûrendszer (amelyben a biciklusos rendszer legalább egy gyûrûje aromás), amelyben a monociklusos gyûrû és a biciklusos gyûrûrendszer legalább egy gyûrûje a nitrogén, az oxigén, a foszfor és a kén közül választott, egy, kettõ, három, négy vagy öt heteroatomot tartalmaz. A heteroatomot tartalmazó gyûrû lehet aromás vagy nem aromás. Reprezentatív példák többek között a következõk: piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoxazolil, tiazolil, oxazolil, izotiazolil, pirrolil, kinolinil, izokinolinil, indolil, benzimidazolil, benzdioxolil, benzo-furanil, cinnolinil, indazolil, indolizinil, ftálazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oxadiazolil, triazolil, tiadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzo-tiazolil, benzoxazolil, kinazolinil, kinoxalinil, naftiridinil és furopiridinil. A fuzionált, az áthidalt és a spirorészek szintén a definíció tárgykörébe tartoznak. A „karbonil” jelentése a bivalens „–C(O)”-csoport. Az „amino-karbonil” jelentése „–C(O)–NH2”-csoport, amelyben az eredeti rész kapcsolódik a karbonilcsoporthoz. Az „alkoxi-karbonil” jelentése a „–C(O)alkoxi”-csoport. amelyben az alkoxicsoport a fentiekben meghatározottnak megfelelõ szerkezetû, és az eredeti rész kapcsolódik a karbonilcsoporthoz. Nem kizáró jellegû példa erre a –C(O)–OC(CH3)3. A „hidroxi-alkinil” jelentése olyan csoport, amelyben az eredeti rész kapcsolódik az alkinilcsoporthoz, az alkinilcsoporthoz pedig egy hidroxilcsoport csatlakozik. Egy nem kizáró jellegû példa a 4¹hidroxi-but-1-in-1¹il. A „hidroxi-alkil” jelentése olyan csoport, amelyben az eredeti rész kapcsolódik az alkilcsoporthoz, az alkilcsoporthoz pedig egy hidroxilcsoport csatlakozik, és amelyben az alkilrész e dokumentumban meghatározottnak megfelelõ szerkezetû. Az „amino-(imino)-alkil” jelentése az ¹alkilC(=NH)–NH2 képlet által reprezentált csoport, amelyben az alkil a fentiekben meghatározottnak megfelelõ szerkezetû. Nem kizáró jellegû példa erre az amino(imino)-metil.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 120

2

A „dihidroxi-alkil” jelentése olyan csoport, amelyben az eredeti rész kapcsolódik az alkilcsoporthoz, az alkilcsoporthoz pedig két hidroxilcsoport csatlakozik, és amelyben az alkilrész e dokumentumban meghatározottnak megfelelõ szerkezetû. Az „alkil-amino-alkil” jelentése olyan ¹(alkil)-N(alkil)csoport, amelyben az „alkil”-csoport a fentiekben meghatározottnak megfelelõ szerkezetû. Az „alkil-amino-alkil-amino” jelentése olyan –N(H)(alkil)-NH(alkil)-csoport, amelyben az „alkil”-csoport a fentiekben meghatározottnak megfelelõ szerkezetû. Az „amino-alkil-amino” jelentése olyan –N(H)(alkil)NH2-csoport, amelyben az „alkil”-csoport a fentiekben meghatározottnak megfelelõ szerkezetû. Az „aril-alkil-amino” jelentése olyan –N(H)(alkil)arilcsoport, amelyben az „alkil”- és az arilcsoport a fentiekben meghatározottnak megfelelõ szerkezetû. Az „alkil-szulfonil-heterocikloalkil-amino” jelentése olyan –N(H)-alkil-heterocikloalkil-S(O)2-alkil, amelyben az aminocsoport kapcsolódik az eredeti részhez. A „cikloalkil-alkil-amino” jelentése olyan –N(H)-alkilcikloalkil, amelyben az aminocsoport kapcsolódik az eredeti részhez. A „cikloalkoxi” jelentése olyan –O¹cikloalkil-csoport, amelyben a cikloalkil a fentiekben meghatározottnak megfelelõ szerkezetû, és amelyben az oxigén kapcsolódik az eredeti részhez. A „dialkil-amino-alkoxi” jelentése olyan ¹(alkoxi)N(alkil)2-csoport. amelyben az „alkoxi”- és az „alkil”csoport a fentiekben meghatározottnak megfelelõ szerkezetû. Ilyen, nem korlátozó jellegû példa a „dialkilamino-alkoxi”¹ra a dimetil-amino-etil-oxi, amelyet a következõ képlet reprezentál: –O–(CH2)2N(CH3)2. Az „alkil-szulfonil-alkil-amino” jelentése olyan –NH2–S(O)2-alkil, amelyben a csoport aminorésze kapcsolódik az eredeti részhez, és amelyben az „alkil”csoport a fentiekben meghatározottnak megfelelõ szerkezetû. Nem kizáró jellegû példa erre a metil-szulfoniletil-amino. Ha egy jelentés részére (mint például az „alkil”-rész az „aril-alkil”¹on belül) úgy utalunk, mint a lentiekben vagy e dokumentumban meghatározottnak megfelelõ szerkezetû, ez azt jelenti, hogy ez a rész ugyanolyan jelentéssel bír, mint az adott jelentése definíciója e közzétételben. „E közzététel vegyületei”, „a közzététel vegyületei”, „az itt közzétett vegyületek”, „az e közzététel vegyületei” és a hasonló jelentések, amelyekben szerepel a „vegyületek” és a „közzététel” szó egyaránt, az I., a II. vagy a III. képletû vegyületeket, illetve e három vegyület minden megvalósítását jelentik. Abban az esetben, ha monovalens szubsztituens számára kapcsolódási pont van jelen, mint például a –CH3– az –NH2– vagy az –OH-csoport esetében, a kapcsolódási pont helyének feltüntetése nem szükséges. Ez azt jelenti, hogy a –CH3 ugyanazt jelenti, mint a CH3 az –NH2 ugyanazt jelenti, mint az NH2 és az –OH ugyanazt jelenti, mint az OH. Az I. és a II. táblázatban felsorolt vegyületek esetében, amikor úgy tûnik, hogy egy üres vegyérték van a

1

HU 008 524 T2

képletben az oxigén vagy a nitrogén számára, amennyiben a struktúra neve azt kívánná, hogy az üres vegyérték hidrogénnel legyen betöltve, azt kell feltételezni, hogy minden ilyen esetben a hiányzó vegyérték hidrogénnel van betöltve. Ha egy csoportot „–(C1–C6)alkil heterociklilnek” neveznek, a heterociklilrész egy alkilcsoporton keresztül kapcsolódik az eredeti struktúrához. A „hidroxi-alkil” jelentése olyan ¹alkil-OH-csoport, amelyben az alkilcsoport e dokumentumban a fentiekben meghatározottnak megfelelõ szerkezetû. Az „opcionális” vagy „opcionálisan” jelentés arra utal, hogy az ezt követõen leírt esemény vagy körülmény elõfordulhat, vagy nem fordul elõ, és, hogy a leírás olyan eseteket is tartalmaz, amelyekben az említett esemény vagy körülmény elõfordul és olyanokat is, amelyekben nem. Az általános szakértelemmel rendelkezõ személyek számára ismeretes, hogy az egy vagy több opcionális szubsztituenst tartalmazóként jellemzett molekulák esetében csak a szterikusan megvalósítható és/vagy szintetikusan elõállítható vegyületek tartoznak az említett csoportba. Az „opcionálisan szubsztituált” jelentése az összes, jelentést módosító tényezõt magában foglalja. Így például az „opcionálisan szubsztituált aril-alkil” jelentése, hogy a molekulának az „alkil”- és az „aril”-része egyaránt lehet szubsztituált vagy nem szubsztituált. Hacsak nincs másképp meghatározva a szövegben, az „opcionálisan szubsztituált” jelentése az azt közvetlenül megelõzõ vegyületrész. Például, ha egy változó csoport (mint az R) arilként, az opcionálisan szubsztituált alkilként vagy cikloalkilként definiált, akkor csak az alkilcsoport az opcionálisan szubsztituált. A „telített áthidalt gyûrûrendszer” jelentése a nem aromás biciklusos vagy policiklusos gyûrûrendszer. Egy ilyen rendszer izolált vagy konjugált telítetlen kötéseket tartalmazhat, de nem lehetnek aromás vagy heteroaromás gyûrûk a magszerkezetében (máshol azonban lehet benne aromás szubsztitúció). Például a hexahidrofuro[3,2¹b]furán, a 2,3,3a,4,7,7a-hexahidro1H-indén, a 7¹aza-biciklo[2.2.1]heptán és az 1,2,3,4,4a,5,8,8a-oktahidronattalin mind a „telített áthidalt gyûrûrendszer” csoportba tartozik. A „spirociklusos” vagy a „spirociklusos gyûrû” jelentése olyan gyûrû, amely egy másik gyûrûnek egy adott gyûrûs szénatomjából indul ki. Például, ahogy az alábbi ábrán látható, a telített áthidalt gyûrûrendszer (B és B’ gyûrû) gyûrûatomja, de nem a hídfõatom, megosztható a telített áthidalt gyûrûrendszer és a hozzá kapcsolódó spirociklil (A gyûrû) között. Spirociklusos vegyület lehet például karbociklusos vagy heteroaliciklusos gyûrû.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

E közzététel néhány vegyülete imino¹, amino¹, oxovagy hidroxiszubsztituensekkel rendelkezhet az aro-

60 121

2

más heterociklusos rendszerükön. E közzététel céljainak megfelelõen érthetõ, hogy az ilyen imino¹, amino¹, oxo- vagy hidroxiszubsztituensek a megfelelõ tautomer formáikban is létezhetnek, például amino¹, imino¹, hidroxi- vagy oxoformában. E közzététel céljainak megfelelõ értelemben használt „állat” jelentése személyek (beleértve a kezelésben részesülõ betegeket) és egyéb állatok, elsõsorban emlõsök és további szervezetek. Ennek megfelelõen a bemutatott módszerek mind humán terápiás célokkal, mind pedig állatgyógyászati alkalmazások formájában hasznosíthatók. A találmány szerinti egyik elõnyös megvalósításban a beteg emlõs, legelõnyösebb megvalósításban pedig a beteg ember. A „kinázdependens betegségek vagy állapotok” jelentése olyan patológiás állapot, amely egy vagy több proteinkináz aktivitásától függ. A kinázok közvetlen vagy közvetett módon számos sejtaktivitás, többek között a proliferáció, az adhézió, a migráció, a differenciáció és az invázió szignáltranszdukciós folyamataiban vesznek részt. A kinázok aktivitásával kapcsolatos betegségek többek között a tumoros növekedések, a szolid tumorok növekedését elõsegítõ kóros neovaszkularizáció, illetve további betegségek, amelyekben szerepet játszik a túlzott mértékû, lokális vaszkularizáció, mint például a szembetegségek (diabeteses retinopathia, idõskori makuladegeneráció és a hozzájuk hasonló kórképek), valamint a gyulladások (psoriasis, rheumatoid arthritis és a hozzájuk hasonló kórképek). Bár nem kívánunk ragaszkodni az elmélethez, a foszfatázok, mint a kinázokkal rokon enzimek szintén szerepet játszhatnak a „kinázdependens betegségek vagy állapotok” kialakulásában, mivel a kinázok foszforilálják, a foszfatázok pedig defoszforilálják például a fehérjeszubsztrátokat. Ennélfogva e közzétételben bemutatott vegyületek az itt leírtak szerint a kinázok aktivitásának módosítása közben akár közvetlenül, akár közvetetten módosíthatják a foszfatázok aktivitását is. Ha van, ez a további moduláció szinergisztikus lehet (de nem minden esetben) e közzététel vegyületeinek az aktivitásával kapcsolódó vagy egyébként interdependens kináz vagy kinázcsalád irányában. Mindenesetre, ahogy korábban leírtuk, e közzététel vegyületei hasznosak a részben a kóros szintû sejtproliferációval (például tumornövekedés), a programozott sejthalállal (apoptózis), valamint a sejtmigrációval, invázióval és angiogenezissel kapcsolódó tumornövekedéssel jellemezhetõ betegségek kezelésében. E közzététel szerinti vegyület „terápiásan hatékony mennyisége” olyan mennyiség, amelyet egy betegnek beadva a betegség tünetei csökkentek. E közzététel szerinti vegyületek „terápiásan hatékony mennyisége” a vegyülettõl, a betegség állapotától és súlyosságától, a kezelendõ beteg életkorától és a hasonló tényezõktõl függõen változik. A terápiásan hatékony mennyiséget az általános szakértelemmel rendelkezõ személyek rutinszerûen meg tudják határozni a tudásuk alkalmazásával és e közzététel figyelembevételével. E leírásban és az igénypontokban használt „rák” jelentése celluláris-proliferatív betegségállapotok, ame-

1

HU 008 524 T2

lyek többek között, de nem kizárólagosan a következõk lehetnek: Kardiális: szarkóma (angioszarkóma, fibroszarkóma, rabdomioszarkóma, liposzarkóma), mixóma, rabdomióma, fibróma, lipóma és teratóma. Tüdõ: bronchogén karcinóma (laphámsejtes, differenciálatlan kissejtes, differenciálatlan nagysejtes, adenokarcinóma), alveoláris (bronchioláris) karcinóma, bronchiális adenóma, szarkóma, limfóma, kondromatózus hamartóma, mezotelióma. Gasztrointesztinális: nyelõcsõ (laphámsejtes karcinóma, adenokarcinóma, leiomioszarkóma, limfóma), gyomor (karcinóma, limfóma, leiomioszarkóma), hasnyálmirigy (duktális adenokarcinóma, inzulinóma, glukagonóma, gasztrinóma, karcinoid tumorok, vipóma), vékonybél (adenokarcinóma, limfóma, karcinoid tumorok, Kaposi-szarkóma, leiomióma, hemangioma, lipóma, neurofibróma, fibróma), vastagbél (adenokarcinóma, tubuláris adenóma, villózus adenóma, hamartóma, leiomióma). Genitourináris traktus: vese [adenokarcinóma, Wilms-tumor (nefroblasztóma), limfóma, leukémia], húgyhólyag és urethra (laphámsejtes karcinóma, átmeneti sejtes karcinóma, adenokarcinóma), prosztata (adenokarcinóma, szarkóma), prosztata (szeminóma, teratóma, embrionális karcinóma, teratokarcinóma, koriokarcinóma, szarkóma, intersticiális sejtes karcinóma, fibróma, fibroadenóma, adenomatoid tumorok, lipóma). Máj: hepatóma (hepatocelluláris karcinóma), kolangiokarcinóma, hepatoblasztóma, angioszarkóma, hepatocelluláris adenóma, hemangióma. Csont: oszteogén szarkóma (oszteoszarkóma), fibroszarkóma, malignus fibrózus hisztiocitóma, kondroszarkóma, Ewing-szarkóma, malignus limfóma (retikulumsejtes szarkóma), myeloma multiplex, malignus óriássejtes tumor, kordóma, oszteokondróma (csontés porcszövet eredetû exostosisok), benignus kondróma, kondroblasztóma, kondromixofibróma, oszteoid oszteóma és óriássejtes tumorok. Idegrendszer: koponya (oszteóma, hemangióma, granulóma, xantóma, osteitis deformans), agyburkok (meningeóma, meningeoszarkóma, gliomatózis), agy [asztrocitóma, medulloblasztóma, glióma, ependimóma, germinóma (pinealóma), glioblastoma multitforme, oligodendroglióma, schwannoma, retinoblasztóma, kongenitális tumorok], gerincvelõ neurofibróma, meningeóma, glióma, szarkóma. Nõgyógyászati: méh (endometriális karcinóma), méhnyak (cervikális karcinóma, cervikális diszplázia – tumormegelõzõ állapot), petefészkek [petefészek-karcinóma (szerózus cisztadenokarcinóma, mucinózus cisztadenokarcinóma, nem osztályozott karcinóma), granulosa-theea sejtes tumorok. Sertoli-Leydig sejtes tumorok, diszgerminóma, malignus teratóma], vulva (laphámsejtes karcinóma, intraepiteliális karcinóma, adenokarcinóma, fibroszarkóma, melanóma), vagina [világossejtes karcinóma, laphámsejtes karcinóma, botrioid szarkóma (embrionális rabdomioszarkóma)], Fallop-csatornák (karcinóma). Hematológiai: vér [mieloid leukémia (akut és krónikus), akut limfoblasztos leukémia, krónikus limfocitás leukémia, mieloproliteratív betegségek, myeloma multiplex, mielodiszplázis szindróma], Hodgkin-kór, non-Hodgkin limfóma (malignus limfóma). Bõr: malignus melanóma, bazális sejtes kar-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 122

2

cinóma, laphámsejtes karcinóma, Kaposi-szarkóma, diszpláziás névuszok, lipóma, angióma, dermatofibróma, keloidok, pikkelysömör; és mellékvesék: neuroblasztóma. Így, e dokumentumban használt „rákos sejt” jelentése bármilyen sejtet magában foglal, amelyet a fentebb említett állapotok egyike érint, Egy vegyület „gyógyszerészetileg elfogadható sója” olyan sót jelent, amely gyógyszerészetileg elfogadható, és amely az eredeti vegyület kívánt farmakológiai tulajdonságaival rendelkezik. Közismert, hogy a gyógyszerészetileg elfogadható sók nem toxikusak. A megfelelõ gyógyszerészetileg elfogadható sókkal kapcsolatos további információk a következõ kiadványban találhatók: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. kiadás, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, amely e közzétételben a következõ irodalmi hivatkozás része: S. M. Berge és munkatársai, „Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977:66:1–19. Mindkét irodalmi hivatkozás referenciaként szerepel e közzétételben. A gyógyszerészetileg elfogadható, savak hozzáadásával képzett sókra példák azok, amelyek szervetlen savakkal, például sósavval, bróm-hidrogénsavval, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval és a hozzájuk hasonló vegyületekkel alkotott sók; csakúgy, mint a következõ szerves savakkal alkotott sók: ecetsav, trifluorecetsav, propionsav, hexánsav, ciklopentánpropionsav, glikolsav, piruvátsav, tejsav, oxálsav, maleinsav, malonsav, szukcinilsav, fumársav, borkõsav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, 3¹(4¹hidroxi-benzoil)-benzoesav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, 1,2-etán-diszulfonsav, 2¹etán-diszulfonsav, benzolszulfonsav, 4¹klór-benzolszulfonsav, 2¹naftalinszulfonsav, 4¹toluolszulfonsav, kámforszulfonsav, glükoheptonsav, 4,4’-metilén-bisz(3¹hidroxi-2-én-1-karboxilsav), 3¹fenil-propionsav, trimetil-ecetsav, tercier butilecetsav, lauril-kénsav, glükonsav, glutaminsav, hidroxinaftoesav, szalicilsav, sztearinsav, mukonsav, p¹toluolszulfonsav, szalicilsav és a hozzájuk hasonló vegyületek. A gyógyszerészetileg elfogadható, bázisok hozzáadásával képzett sókra példák azok, amelyek úgy képezhetõk, hogy az eredeti vegyületben lévõ savas protont fémionnal, például nátriummal, káliummal, lítiummal, ammóniummal, kalciummal, magnéziummal, vassal, cinkkel, rézzel, mangánnal, alumíniumsókkal és a hozzájuk hasonló vagy illetékkel helyettesítik. Elõnyösek az ammónium¹, a kálium¹, a nátrium¹, a kalcium- és a magnéziumsók. A gyógyszerészetileg elfogadható szenes, nem toxikus bázisokból képzett sók többek között, de nem kizárólagosan a primer, a szekunder és a tercier aminok, a természetesen elõforduló szubsztituált aminokat is magukban foglaló szubsztituált aminok, a ciklusos aminok, valamint a bázikus ioncserélõ gyanták sói. Szerves bázisok többek között a következõ vegyületek: izopropil-amino, trimetil-amino, dietilamino, trietil-amino, tripropil-amino, etanol-amino, 2¹dimetil-amino-etanol, 2¹dietil-amino-etanol, diciklohexil-amino, lizin, arginin, hisztidin, koffein, prokain, hidrabamino, kolin, betain, etilén-diamino, glükóz-amino, metil-glukamino, teobromin, purinok, piperazin, piperi-

1

HU 008 524 T2

din, N¹etil-piperidin, trometamino. N¹metil-glukamino, poliamin gyanták és a hozzájuk hasonló vegyületek. Példaként szolgáló szerves bázisok az izopropil-amino, a dietil-amino, az etanol-amino, a trimetil-amino, a diciklohexil-amino, a kolin és a koffein. Az „elõgyógyszer” jelentése olyan vegyület, amely in vivo (általában gyorsan) átalakul, hogy a fenti képletek eredeti vegyületeit eredményezze, például hidrolízis útján a vérben. Gyakori példák többek között, de nem kizárólagosan a karboxilsavrésszel rendelkezõ aktív formájú vegyület észter és amid formája. E közzététel vegyületeinek gyógyszerészetileg elfogadható észterei többek között, de nem kizárólagosan az alkilészterek (például a körülbelül 1–körülbelül 6 szénatommal rendelkezõk), amelyekben az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú lehet. Az elfogadható észterek többek között a cikloalkil-észterek és az aril-alkil-észterek, mint például, de nem kizárólagosan a benzil. E közzététel vegyületeinek gyógyszerészetileg elfogadható amidjai többek között, de nem kizárólagosan a primer amidok, valamint a szekunder és a tercier alkil-amidok (például a körülbelül 1–körülbelül 6 szénatommal rendelkezõk). E közzététel vegyületeinek amidjai és észterei a hagyományos módszerek szerint állíthatók elõ. Az elõgyógyszerek alapos leírása a következõ kiadványokban található: T. Higuchi és V. Stella, „Prodrugs as Novel Delivery Systems.” Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, illetve Bioreversible Carriers in Drag Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Mindkét irodalmi hivatkozás bármilyen célra szolgáló referenciaként szerepel e közzétételben. A „metabolit” jelentése vegyület vagy a sójának lebontási vagy végterméke, amely az állati vagy az emberi szervezetben metabolizmus vagy biotranszformáció révén jön létre; a biotranszformáció eredményezhet például polárisabb molekulát, mind az oxidáció, a redukció vagy a hidrolízis esetében, de konjugátum képzõdéséhez is vezethet [a biotranszformáció leírását lásd a következõ kiadványban: Goodman és Gilman, „The Pharmacological Basis of Therapeutics” 8.sup.th Ed., Pergamon Press. Gilman és munkatársai (eds). 1990]. Az itt használtak szerint e közzététel egy vegyületének vagy a sójának a metabolitja a vegyület biológiailag aktív formája is lehet a szervezetben. Egy példában az elõgyógyszert lehet alkalmazni, amibõl a biológiailag aktív forma, egy metabolit, in vivo szabadul fel. Egy másik példában a biológiailag aktív metabolitot véletlenül fedezték fel, azaz elõgyógyszert önmagában nem is terveztek. E közzététel vegyülete metabolitjának aktivitását a szakképzett személyek e közzététel tükrében könnyen megvizsgálhatják. E közzététel vegyületei az I., a II. vagy a III. képletû vegyület N¹oxid-származékait és védett származékait is magukban foglalják. Például, ha az I. képletû vegyület oxidálható nitrogénatomot tartalmaznak, a nitrogénatom N¹oxiddá alakítható a szakmában jól ismert módszerekkel. Ha az I. képletû vegyületek hidroxi¹, karboxi¹, tiol- vagy bármilyen egyéb, nitrogénatomot/nitrogénatomokat tartalmazó képlettel rendelkeznek, ezek

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 123

2

a csoportok megfelelõ „védõcsoporttal” levédhetõk. Az alkalmas védõcsoportok átfogó listája a következõ kiadványban található: T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons. Inc. 1991. amelyet e közzététel teljes terjedelmében referenciaként tartalmaz. Az I. képletû vegyületek védett származékai a szakmában jól ismert módszerekkel állíthatók elõ. Betegség, rendellenesség vagy szindróma „kezelése” vagy „terápiája” e dokumentumban használtak szerint a következõket foglalja magában: (i) a betegség, rendellenesség vagy szindróma megjelenésének a megakadályozását emberben, azaz a betegség, rendellenesség vagy szindróma tünetei megjelenésének a kivédését olyan élõlényben, amely a betegségnek, rendellenességnek vagy szindrómának kitett, vagy arra hajlamos, de még nem tapasztalja, illetve még nem mutatkoznak meg a betegség, rendellenesség vagy szindróma tünetei; (ii) a betegség, rendellenesség vagy szindróma gátlását, azaz a kifejlõdésének a megfékezését; és (iii) a betegség, rendellenesség vagy szindróma csillapítását, azaz a betegség, rendellenesség vagy szindróma visszafejlõdésének az elõidézését. Ahogy a szakmában ismert, szükséges lehet a szisztémás vagy lokális bevitel módosítása, az életkornak, a testtömegnek, az általános egészségi állapotnak, a nemnek, az étrendnek, az alkalmazás idejének, a gyógyszerinterakcióknak és az állapot súlyosságának megfelelõen módosítások lehetnek szükségesek, amelyeket az általános szakképzettséggel rendelkezõk rutinszerû kísérletekkel fognak meghatározni. Az általános szakképzettséggel rendelkezõk számára ismert, hogy bizonyos kristályos, fehérje-ligand komplexek, különösen a HSP90-ligand komplexek és a nekik megfelelõ struktúra röntgensugár-koordinátái olyan új, strukturális információk feltárásában nyújthatnak segítséget, amelyek hasznosak lehetnek a kinázok itt leírtaknak megfelelõ biológiai aktivitásának a megértésében. Az elõzõekben említett fehérjék fõ strukturális jellemzõinek, elsõsorban a ligandkötõ hely alakjának a megismerése ugyancsak hasznos módszer lehet a kinázok szelektív modulátorainak a tervezésében vagy azonosításában, illetve a hasonló tulajdonságokkal rendelkezõ egyéb fehérjék szerkezetének a megismerésében. Az olyan fehérje-ligand komplexek, amelyek ligandvegyületei e közzététel vegyületei, e közzététel tárgyát képezik. Ezenfelül, az általános szakképzettséggel rendelkezõ személyek értékelni fogják, hogy az ilyen megfelelõ, röntgensugárral vizsgálható minõségû kristályok olyan potenciális jelöltként szereplõ vegyület azonosítását szolgáló módszer részeként alkalmazhatók, amely képes a kinázokhoz kapcsolódni és az aktivitásukat módosítani. Az ilyen módszerek a következõ alkalmazásokkal jellemezhetõk: a) a módszer bevitele a megfelelõ számítógépes programba, illetve a konformációban lévõ kináz ligandkötõ doménjét jellemzõ információ bevitele (például a lentiekben leírt, megfelelõ, röntgensugárral vizsgálható minõségû kristályokból nyert strukturális röntgensugár-koordináták megadá-

1

HU 008 524 T2

sa), amely szerint a számítógépes program modellt készít a ligandkötõ domén háromdimenziós szerkezeteirõl b) a potenciális jelöltként szereplõ vegyület háromdimenziós szerkezetérõl készített modell bevezetése a számítógépes programmal, c) a potenciális jelöltként szereplõ vegyület modelljének a ligandkötõ domén modelljére való vetítése és d) annak értékelése, hogy vajon a potenciális jelöltként szereplõ vegyület illeszkedik¹e térben a ligandkötõ doménbe. Az a)–d) alkalmazást nem feltétlenül az elõzõekben bemutatott sorrendben kell kivitelezni. Az ilyen módszerek maguk után vonhatják még a következõket is: racionális gyógyszertervezést a háromdimenziós struktúra modelljével, valamint potenciális jelöltként szereplõ vegyületek kiválasztását a számítógépes modellezéssel együtt. Ezenfelül, a szakképzett személyek értékelni fogják, hogy az ilyen módszerek maguk után vonhatják még a következõket is: egy, a lentiekben leírt módon kimutatottan a ligandkötõ doménbe térben illeszkedõ, potenciális jelöltként szereplõ vegyület bevonását a kinázmodulációra vonatkozó biológiai aktivitást mérõ vizsgálatba, és annak meghatározását, hogy az említett, potenciális jelöltként szereplõ vegyület módosítja¹e a kinázaktivitást a vizsgálat során. Az ilyen módszerek magukban foglalhatják a kimutatottan a kinázaktivitás módosítására képes, potenciális jelöltként szereplõ vegyületnek a beadását olyan emlõsbe, amely a fentiekben leírt, a kinázaktivitás módosítása révén kezelhetõ állapottól szenved. A szakképzett személyek értékelni fogják továbbá, hogy az itt közzétett vegyületek olyan módszer során is felhasználhatók, amely a tesztvegyület képességét értékeli a kináz ligandkötõ doménjét tartalmazó molekulával vagy molekulakomplexszel való kapcsolódásra. Az ilyen módszer a következõ alkalmazásokkal jellemezhetõ: a) a kináz megfelelõ, röntgensugárral vizsgálható minõségû kristályaiból nyert szerkezeti koordináták felhasználásával a kináz kötõzsebe számítógépes modelljének a létrehozása, b) számítógépes algoritmusok alkalmazása a tesztvegyület és a kötõzseb számítógépes modellje közötti illesztés kivitelezéséhez és c) az illesztési mûvelet eredményeinek az elemzése annak a számszerûsítése érdekében, hogy milyen fokú az asszociáció a tesztvegyület és a kötõzseb számítógépes modellje között. Általános alkalmazás Bizonyos egyéb elõnyben részesített megvalósítások esetén lehetõség szerint az orális alkalmazást kell választani. E közzététel vegyületeinek vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóinak tiszta formában vagy gyógyszerészeti készítmény részeként való alkalmazása bármelyik elfogadott alkalmazási móddal végrehajtható, illetve olyan módokon, amelyek hasonló célokat szolgálnak. Így a következõ alkalmazási módok lehetségesek például: orális, nazális, parenterális (intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután), topikális, transzdermális, intravaginális, intravezikális, az agykamrákba történõ vagy rektális beadás, szilárd, félszilárd, liofilizált por vagy folyékony dózisformákként, mint

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 124

2

amilyenek például a tabletták, a kúpok, a pirulák, a lágy elasztikus és a keményzselatin-kapszulák, a porok, az oldatok, a szuszpenziók, az aeroszolok, vagy a hozzájuk hasonló formák, lehetõség szerint a pontos dózisok egyszerû adagolására alkalmas egységdózis formákban. A készítmények egy hagyományos gyógyszerészeti hordozó- vagy kötõanyagot és e közzététel vegyületét/hatóanyagát fogják tartalmazni, valamint további hordozókat és adjuvánsokat stb. is tartalmazhatnak. Az adjuvánsok lehetnek tartósító¹, nedvesítõ¹, szuszpendáló¹, édesítõ¹, ízesítõ¹, illatosító¹, emulzifikáló- és adagolószerek. A mikroorganizmusok hatása számos antibakteriális és antifungális szerrel kivédhetõ, például parabénekkel, klór-butanollal, fenollal, szorbinsavval és a hozzájuk hasonló vegyületekkel. Szükség esetén izotóniás szereket, például cukrokat, nátrium-kloridot és hozzájuk hasonló vegyületeket is tartalmazhat. Az elnyújtott felszívódású, injekció formájában alkalmazható gyógyszerészeti készítmény a felszívódást késleltetõ anyagok, például alumínium-monosztearát és zselatin alkalmazásával hozható létre. Szükség esetén e közzététel vegyületeit tartalmazó gyógyszerészeti készítmény kis mennyiségben egyéb kiegészítõ anyagokat, például nedvesítõ- vagy emulzifikálószereket, a pH¹t pufferelõ szereket, antioxidánsokat és hozzájuk hasonló szereket is tartalmazhat, például citromsavat, szorbitán-monolaurátot, trietanolamin-oleátot, butilált hidroxi-toluolt stb. A gyógyszerészeti kiszerelés formájának a megválasztása számos tényezõtõl függ, mint például a gyógyszer alkalmazásának módja (például az orális alkalmazásra a tabletták, a pirulák vagy a kapszulák a legalkalmasabbak), illetve a gyógyszer hatóanyagának biológiai hozzáférhetõsége. Az utóbbi idõben, elsõsorban a rossz biológiai hozzáférhetõséggel rendelkezõ gyógyszerekhez új gyógyszerészeti kiszereléseket fejlesztettek ki. azon elv alapján, miszerint a biológiai hozzáférhetõség növelhetõ a felület növelésével, azaz a részecske méretének a csökkentésével. Például a 4 107 288 számú USA-szabadalom olyan gyógyszerészeti kiszerelést ír le, amelynek a részecskemérete 10–1000 nm közötti, és amelyen a hatóanyag makromolekulákból álló, keresztkötött mátrixra van erõsítve. Az 5 145 684 számú USA-szabadalom olyan gyógyszerészeti kiszerelés elõállítását írja le, amelynek során a gyógyszer hatóanyagát egy felületi módosítószer jelenlétében nanorészecskékké porlasztják (az átlagos részecskeméret 400 nm), ezután folyékony közegben oszlatják el, olyan gyógyszerészeti kiszerelést eredményezve, amelynek különösen nagy a biológiai hozzáférhetõsége. A parenterális injekció formájában beadható összetételek lehetnek fiziológiailag elfogadható steril vizes vagy nemvizes oldatok, diszperziók, szuszpenziók vagy emulziók, illetve steril porok, amelyek feloldva steril, injekcióban beadható oldatokká vagy diszperziókká alakíthatók. Megfelelõ vizes vagy nemvizes hordozó¹, hígító- vagy oldószer, illetve hordozóanyag többek között a víz, az etanol, a poliolok (propilénglikol,

1

HU 008 524 T2

polietilénglikol, glicerin és a hozzájuk hasonló vegyületek), ezek megfelelõ keverékei, növényi olajok (mint például az olívaolaj), valamint az injekcióban beadható szerves észterek, mint például az etil-oleát. A megfelelõ folyékonyság például lecitin vagy egyéb bevonószer alkalmazásával tartható fenn, a diszperziók esetében a kívánt részecskeméret fenntartásával, illetve a felületi feszültséget csökkentõ anyagok (szurfaktánsok) használatával is. Az alkalmazás egyik elõnyös formája az orális beadás, kényelmes napi dózisrend segítségével, amelyet a kezelendõ betegség súlyosságának megfelelõen lehet beállítani. Az orális alkalmazásra szolgáló szilárd dózisforma többek között a kapszula, a tabletta, a pirula, a por és a granulátum. Az ilyen szilárd dózisformákban a hatóanyagot összekeverik legalább egy általánosan használt inert kötõanyaggal (vagy hordozóval), például nátrium-citráttal vagy dikalcium-foszfáttal vagy (a) kitöltõanyagokkal vagy lágyítóanyagokkal, mint például a keményítõkkel, a laktózzal, a szukrózzal, a glükózzal, a mannitollal és a metakovasavval, (b) kötõanyagokkal, mint például a cellulózszármazékokkal, a keményítõvel, az alginátokkal, a zselatin, a polivinil-pirrolidinnel, a szukrózzal és a gumiarábikummal, (c) higroszkópos szerekkel, mint például a glicerin, (d) dezintegrálószerekkel, mint például az agar-agar, a kalcium-karbonát, a burgonya- vagy a tápiókakeményítõ, az alginsav, a karboxi-metil-cellulóz-nátrium, a komplex szilikátok és a nátrium-karbonát, (e) folyékony késleltetõszerekkel, mint például a paraffin, (f) a felszívódást gyorsító szerekkel, mint például a kvaterner ammóniumvegyületek, (g) nedvesítõszerekkel, mint például a cetil-alkohol, a glicerin-monosztearát, a magnézium-sztearát és a hozzájuk hasonló vegyületek, (h) adszorbensekkel, mint például a kaolin és a bentonit és (i) lubrikánsokkal, mint például a talkum, a kalcium-sztearát, a magnéziumsztearát, a szilárd polietilénglikolok, a nátrium-laurilszulfát, illetve ezek keverékeivel. A kapszulák, tabletták és pirulák esetében a dózisformák pufferelõszereket is tartalmazhatnak. A fent leírtaknak megfelelõ szilárd dózisformák bevonatokkal és burkolatokkal is elõállíthatók, például enterális és egyéb, a szakmában ismert bevonatokkal. Ezek tartalmazhatnak csillapítószereket, illetve olyan összetétellel is rendelkezhetnek, amely a hatóanyagot vagy hatóanyagokat késleltetett módon, a béltraktus egy adott szakaszában engedi ki. A használható beágyazott összetételek például a polimer anyagok és a viaszok. A hatóanyagok mikrokapszula formájúak is lehetnek, szükség esetén a fent említett egy vagy több kötõanyaggal együtt. Az orális alkalmazásra szolgáló folyékony dózisformák többek között a gyógyszerészetileg elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek. Az ilyen dózisformák például e közzététel egy vegyületének/vegyületeinek vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóinak és opcionális gyógyszerészeti adjuvánsoknak, például hordozóknak, mint a víz, a sóoldat, a vizes dextróz, a glicerin, az etanol és a hozzájuk ha-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 125

2

sonló vegyületek; szolubilizáló- és emulzifikálószereknek, mint az etil-alkohol, az izopropil-alkohol, az etilkarbonát, az etil-acetát, a benzil-alkohol, a benzil-benzoát, a propilénglikol, az 1,3-butilénglikol, a dimetilformamid; olajoknak, különösen a gyapotmagolajnak, a földimogyoró-olajnak, a kukoricacsíra-olajnak, az olívaolajnak, a ricinusolajnak és a szezámolajnak, illetve a glicerinnek, a tetrahidrofurfuril-alkoholnak, a polietilénglikoloknak és a szorbitán zsírsavas észtereinek; vagy ezen anyagok és a hozzájuk hasonló vegyületek keverékeinek a feloldásával, diszpergálásával stb. állíthatók elõ, amelynek következtében oldat vagy szuszpenzió keletkezik. A szuszpenziók a hatóanyagok mellett szuszpendálószereket, például etoxilált izosztearil-alkoholokat, polioxi-etilén-szorbitolt és szorbitán-észtereket, mikrokristályos cellulózt, alumínium-metahidroxidot, bentonitot, agar-agart és tragantmézgát, vagy ezen anyagok keverékeit, valamint a hozzájuk hasonló vegyületeket is tartalmazhatnak. A rektális alkalmazásra szolgáló összetételek, például a kúpok e közzététel vegyületeinek például megfelelõ, nem irritáló kötõ- vagy hordozókkal, mint a kakaóvaj, a polietilénglikol vagy a kúphoz szükséges viasz, történõ összekeverésével állíthatók elõ. Ezek a kötõ- vagy hordozók szobahõmérsékleten szilárdak, de testhõmérsékleten folyékonyak, így a megfelelõ testüregbe kerülve megolvadnak, és ott engedik ki a hatóanyagot. E közzététel vegyületeinek topikus alkalmazására szolgáló dózisformák többek között a kenõcsök, a porok, a permetek és az inhalálószerek. Az aktív hatóanyagot steril körülmények között összekeverik fiziológiailag elfogadható hordozóval, valamint, szükség esetén tartósítószerekkel, pufferekkel vagy hajtóanyagokkal. E közzététel vegyületeinek szemészeti alkalmazását, például szemkenõcsök, porok és oldatok formájában szintén tervezik. E közzététel vegyületének aeroszol formában történõ eloszlatásához sûrített gázok használhatók. Az erre a célra alkalmas inert gázok a nitrogén, a szén-dioxid stb. Általánosságban véve, a kívánt alkalmazási módtól függõen a gyógyszerészetileg elfogadható összetételek körülbelül 1–körülbelül 99 tömegszázalékban fogják tartalmazni e közzététel vegyületét/vegyületeit vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit, és 99–1% tömegszázalékban fogják tartalmazni a megfelelõ gyógyszerészeti kötõanyagot. Egy példában az összetétel körülbelül 5–körülbelül 75 tömegszázalékban tartalmazza e közzététel vegyületét/vegyületeit vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit, míg a többi részt a megfelelõ gyógyszerészeti kötõanyag teszi ki. Az ilyen dózisformák elkészítésének konkrét módjai ismertek vagy nyilvánvalóak lesznek a szakképzett személyek számára; például lásd a következõ kiadványban: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990). Az alkalmazandó összetétel minden esetben tartalmazni fogja e közzététel vegyületének vagy

1

HU 008 524 T2

gyógyszerészetileg elfogadható sójának a terápiásan hatékony mennyiségét, e közzétételben bemutatott betegségállapotok valamelyikének a kezelésére. E közzététel vegyületeit vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit terápiásan hatékony mennyiségben alkalmazzák, amelynek a variációja számos tényezõtõl függ, többek között az alkalmazott specifikus vegyület aktivitásától, a vegyület metabolikus stabilitásától és hatásának idõtartamától, az életkortól, a testtömegtõl, az általános egészségi állapottól, a nemtõl, az étrendtõl, az alkalmazás módjától és idejétõl, a kiválasztás mértékétõl, a gyógyszer-kombinációktól, a konkrét betegségállapotok súlyosságától és a kezelésen átesõ szervezettõl. E közzététel vegyületei a betegekben körülbelül 0,1–körülbelül 1000 mg/nap dózistartományban alkalmazhatók. Egy példaként említve egy körülbelül 70 kilogramm testtömegû, normál felnõtt személy esetében a körülbelül 0,01–körülbelül 100 mg/nap dózistartomány egy példa. Az alkalmazott specifikus dózis azonban különbözõ lehet. A dózis például számos tényezõtõl függhet, többek között a beteg igényeitõl, a kezelt állapot súlyosságától és az alkalmazott vegyület farmakológiai aktivitásától. Az egyes betegek számára optimális dózis megállapításának a módja jól ismert a szakképzett személyek számára. A készítmények hagyományos gyógyszerészeti hordozó- vagy kötõanyagot és e közzététel vegyületét/hatóanyagát fogják tartalmazni, valamint további gyógyhatású és gyógyszerészeti anyagokat is tartalmazhatnak. E közzététel vegyületeibõl elõállított összetételek rákellenes és/vagy egyéb olyan szerekkel kombinációban is alkalmazhatók, amelyeket általában a rákban szenvedõ betegek kezelése során használnak, például mûtéti terápia, sugárkezelés és/vagy kemoterápiás szer(ek) alkalmazása. Az I. képletû vegyületekkel kombinációban történõ alkalmazásban feltehetõen hasznos kemoterápiás szerek többek között az alkilálószerek és a platinatartalmú szerek. Ha az ilyen kombinációs készítményeket fix dózisban állítják elõ, a készítmény e közzététel vegyületeit a fent leírt dózistartományban tartalmazza, a többi gyógyszerészeti hatóanyagot pedig a jóváhagyott dózistartományukban. Alternatív megoldásként e közzététel vegyületei egymást követõen is alkalmazhatók a gyógyszerészetileg elfogadható szerrel/szerekkel, ha a kombinációs készítmény nem megfelelõ. Az itt közzétett vegyületeket tartalmazó reprezentatív gyógyszerészeti készítményeket az alábbiakban mutatjuk be.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50 Szintetizálási eljárások Az itt közzétett vegyületek vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóinak szerkezete aszimmetrikus szénatomokat, oxidált kénatomokat vagy kvaterner nitrogénatomokat is tartalmazhat. Az itt közzétett vegyületek és azok gyógyszerészetileg elfogadható sói egyedi sztereoizomer és racém elegy formájában, illetve enantiomerek és diasztereomerek keverékeiként is létezhetnek. Az itt közzétett vegyületek geometriai izomerekként is létezhetnek. Az

55

60 126

2

összes ilyen egyedi sztereoizomer és racém elegy, valamint ezek keverékei és a geometriai izomerek az itt közzétett vegyületek tárgykörén belül esnek. Azt feltételezik, hogy az itt közzétett vegyületek általános leírásának a mérlegelésekor egy vegyület elõállításának a céljából az ilyen elõállítás stabil struktúra kialakulásához vezet. Azaz, ahogy azt az általános szakképzettséggel rendelkezõk tudatában vannak annak, hogy elméletileg néhány olyan vegyület is elõfordulhat, amelyek normál körülmények között nem tekinthetõk stabil vegyületeknek (azaz szterikusan megvalósíthatónak és/vagy szintetikusan elõállíthatónak, supra). A sztereoizomérek racém elegyeibõl vagy nem racém elegyeibõl az egyedi sztereoizomerek elõállításának és/vagy szeparálásának és izolálásának a módszerei a szakmában jól ismertek. Például az optikailag aktív (R)¹ és (S)-izomerek királis szintonok vagy királis reagensek alkalmazásával állíthatók elõ, vagy a hagyományos technikák segítségével választhatók el. Az enantiomerek (R¹ és S¹izomerek) az általános szakképzettséggel rendelkezõk számára ismert módszerekkel választhatók el, például a következõképpen: szeparálható diasztereomer sók vagy komplexek képzésével, például kristályosítással; szeparálható diasztereomerszármazékok képzésével, például kristályosítással: enantiomer szelektív reagáltatásával egy enantiomerspecifikus reagenssel, például enzimatikus oxidációval vagy redukcióval, amelyet a módosított és a változatlan enantiomerek szeparálása követ: vagy gázfolyadék¹, illetve folyadékkromatográfiával királis környezetben, például királis oszlopon, mint amilyen a szilíciumoszlop hozzá kötött királis liganddal, vagy királis oldószer jelenlétében. Ismert, hogy amennyiben a kívánt enantiomer átalakul másik kémiai entitássá a fent leírt szeparációs eljárások egyikének az alkalmazásával, szükséges lehet egy további lépés a kívánt enantiomer forma felszabadítására. Alternatív lehetõségként a specifikus enantiomer optikailag aktív reagenseket, szubsztrátokat, katalizátorokat vagy oldószereket alkalmazó aszimmetrikus szintézissel is elõállítható, illetve az egyik enantiomer átalakításával a másikká aszimmetrikus transzformációval. Adott enantiomerben különösen gazdag enantiomerkeverék esetében a fõ komponensként szereplõ enantiomer tovább dúsítható újrakristályosítással (amely azonban a kinyert mennyiség csökkenésével jár). Ezenfelül e közzététel vegyületei fel nem oldott és oldott formában is létezhetnek, az utóbbi esetben gyógyszerészetileg elfogadható oldószerekkel, például vízzel, etanollal és a hozzájuk hasonló vegyületekkel történõ feloldás esetén. Általában e közzététel vegyületei céljainak a tekintetében az oldott formákat a fel nem oldott formákkal egyenértékûnek tartják. Ezenfelül e közzététel célja, hogy lefedje mindazokat a vegyületeket, amelyeket vagy a hagyományos szerves szintetizálási technikákkal, többek között a kombinatorikus kémia alkalmazásával, vagy pedig biológiai módszerekkel, például bakteriális emésztéssel, metabolizációval, enzimatikus átalakítással és a hozzájuk hasonló módszerekkel állítottak elõ.

1

HU 008 524 T2

A példák és az alábbi séma az itt közzétett vegyületek általános szintetizálási eljárását mutatja be. Az itt közzétett vegyületek szintézise nem korlátozódik ezekre a példákra és sémákra. A szakképzett személyek tudják, hogy az itt közzétett vegyületek szintéziséhez más eljárások is használhatók, és, hogy a példákban és a sémákban bemutatott eljárások csak egy

5

2

lehetséges eljárást reprezentálnak. Az alábbi leírások esetében az általános szakképzettséggel rendelkezõ személyek felismerik, hogy e közzététel tárgykörén belül esõ specifikus vegyületek szintéziséhez a specifikus reakciókörülmények, a hozzáadott reagensek, az oldószerek és a reakció-hõmérsékletek módosíthatók.

I. szintézisséma B D

A

C

F

G

E

Az I. séma az I. példában felsorolt vegyület(ek) szintézisét mutatja be, amely(ek)ben R1 és R3 e leírásban meghatározottnak megfelelõ szerkezetû. Az I. sémában a (B) vegyület az (A) vegyülethez adódik a megfelelõ reakciókörülmények között, amelynek következtében aromás nukleofil szubsztitúciós reakcióval kialakul a (C) vegyület. A (C) vegyület védettsége ezután savas körülmények között, például HCl jelenlétében megszûnik, hogy a BOC leváljon és kialakuljon a (D) vegyület. A megfelelõ reakciókörülmények között R1COOH és egy alkalmas kapcsolóreagens, például HATU adódik a (D) vegyülethez a kondenzációhoz és az amidkötés kialakításához az (E) vegyületben. Az (E) vegyület karboxilátja ezután bázikus körülmények között hidrolizálódik, amely az (F) vegyület karboxilsavának a kialakulását eredményezi. A megfelelõ reakciókörülmények között R3NH2 és egy alkalmas kapcsolóreagens, például HATU adódik az (F) vegyülethez a kondenzációhoz és az amidkötés kialakításához a (G) vegyületben.

30

35

40

45

1. példa: 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]50 karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N({4¹[4¹(2¹metil-propil)-piperazin-1¹il]-fenil}-metil)piridin-3-karboxamid 1. lépés: 1,1-Dimetil-etil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo-il-karbamát-hidrokloridot (az 1. számú reagens készítési módszer szerint szintetizálva) (10,44 g, 55 40 mmol), etil-6-klór-nikotinátot (7,4 g, 40 mmol) és trietil-amint (22,4 ml, 160 mmol) adtunk hozzá 1,2-dimetoxi-etánhoz (40 ml), és a képzõdött szuszpenziót leforrasztott csõben 125 °C¹on 24 óráig hevítettük. Szobahõmérsékletre történõ hûtést követõen a keveréket etil- 60 127

acetáttal (200 ml) hígítottuk, ezután (200 ml) vízzel mostuk. A szerves réteget 10% vizes citromsavval és sóoldattal kétszer mostuk (2×100 ml), ezután a sóoldatot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. A szûrés és a koncentrálás szilárd csapadékot eredményezett, amelyet azután etil-éterben szuszpendáltunk. A szilárd anyagot szûréssel gyûjtöttük össze, ezután további etil-éterrel mostuk, mely etil-6-[3¹endo-({[(1,1dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxilátot eredményezett (6,78 g, 45% hozam). 1H–NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,63 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 6,90 (széles s, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,53 (széles s, 2H), 4,24 (q, 2H), 3,43 (széles s, 1H), 2,14–2,10 (m, 2H), 2,00–1,90 (m, 4H), 1,75 (széles d, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,28 (tr, 3H). 2. lépés: Az etil-6-[3¹endo-({[(1,1-dimetil-etil)-oxi]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxilát (2,83 g, 7,54 mmol) etanolos (20 ml) oldatához hozzáadtunk 4 N sósavat dioxánban (20 ml) oldva, és a reakciókeveréket 2 percig refluxáltuk. Szobahõmérsékletre történõ hûtést követõen a keveréket etilacetáttal (100 ml) hígítottuk, ezután telített vizes nátrium-karbonátot adtunk hozzá, amíg a vizes réteg pH¹ja elérte a 10¹es értéket. Elválasztottuk a rétegeket, a vizes réteget tovább extraháltuk etil-acetáttal (2×50 ml), a kombinált szerves rétegeket sóoldattal mostuk (20 ml), nátrium-szulfát fölött szárítottuk és az etil-6-(3¹endo-amino-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxilát kinyeréséhez bekoncentráltuk (1,88 g, 90% hozam). 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,65 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,59 (széles s, 2H), 4,30 (q, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,30–2,05 (m, 6H), 1,58 (d, 2H), 1,35 (t, 3H); C15H21N3O3 MS (EI): 276 (MH+).

1

HU 008 524 T2

3. lépés: Etil-6-(3¹endo-amino-8-aza-biciklo[3.2,1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxilát (2,63 g, 9,55 mmol), 3¹metoxi-2-metil-benzoesav (1,59 g, 9,55 mmol), HATU (3,63 g, 9,55 mmol) és diizopropil-etil-amin (3,70 g, 28,65 mmol) dimetil-formamidos (20 ml) oldatát szobahõmérsékleten 4 napig kevertük. A reakciókeveréket etil-acetáttal (150 ml) hígítottuk, telített nátrium-bikarbonáttal (50 ml), 5% vizes lítium-kloriddal (2×50 ml) és sóoldattal (50 ml) mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és szárítással nyers etil-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)piridin-3-karboxilátot nyertünk (4,73 g). C24H29N3O4 MS (EI): 424 (MH+). 4. lépés: Nyers etil-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-metil-oxi)fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxilát (4,72 g, max. 9,55 mmol) és káliumhidroxid (1,07 g, 19,10 mmol) metanolban (90 ml) és vízben (30 ml) képzett szuszpenzióját 60 °C¹on 2 óráig kevertük. Szobahõmérsékletre történõ hûtést követõen a metanol egy részét elpárologtattuk, az így keletkezett keverékhez vizet adtunk és a pH¹t 5¹re állítottuk 1 N vizes sósavval. A csapadékot szûrtük, vízzel mostuk és megszárítottuk, amely 6¹[3¹endo-({[2¹metil-3-metil-oxi)fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxilsavat eredményezett (3,14 g, 83% hozam a két lépésre). 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,45 (s, 1H), 6,83 (széles s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,60 (széles s, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,87 (d, 2H): C22H25N3O4 MS (EI): 396 (MH+). 5. lépés: Terc-butil-4-[4¹(amino-metil)-fenil]-piperazin-1-karboxilát (223 mg, 0,77 mmol), 6¹[3¹endo({[2¹metil-3-metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxilsav (324 mg, 0,77 mmol). HATU (291 mg, 0,77 mmol) és diizopropiletil-amin (302 mg, 2,34 mmol) dimetil-formamidos (5 ml) oldatát szobahõmérsékleten 24 óráig kevertük. A reakciókeveréket etil-acetáttal (50 ml) hígítottuk, telített nátrium-bikarbonáttal (25 ml), 5% vizes lítium-kloriddal (2×25 ml) és sóoldattal (25 ml) mostuk, nátriumszulfát fölött szárítottuk, és szárítás után 1,1-dimetil-etil 4¹(4¹{[({6¹[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3¹il}-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-piperazin-1-karboxilátot kaptunk (498 mg, 97% hozam). 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 8,58 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,92 (m, 4H), 6,53 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,13 (t, 1H), 4,61 (széles s, 2H), 4,55 (d, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,57 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), 2,34 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,82 (d, 2H), 1,48 (s, 9H); C38H48N6O5 MS (EI): 669 (MH+). 6. lépés: 1,1-Dimetil-etil-4-(4¹{[({6¹[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3¹il}-karbonil)-amino]-metil}-fenil)-piperazin-1-karboxilát (495 mg, 0,74 mmol) metanolos (5 ml) oldatához 4 N sósav dioxános oldatát (5 ml) adtuk, és a reakciókeveréket 2 percig refluxáltuk. Koncentrálás és preparatív HPLC (0,1% vizes ammó-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 128

2

nium-acetát-acetonitril) útján végzett tisztítás 6¹[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(4¹piperazin-1-il-fenil)-metil]-piridin-3-karboxamid-acetát-sót eredményezett (45 mg, 9% hozam). 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,60 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 6,99 (m, 3H), 6,90 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,60 (széles s, 2H), 4,47 (s, 3H), 3,99 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,25 (m, 414), 2,29 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (m, 211), 1,92 (s, 6H), 1,90 (m, 2H); C33H40N6O3 MS (EI): 569 (MH+). 7. lépés: 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(4¹piperazin-1-il-fenil)-metil]-piridin-3-karboxamid (276 mg, 0,30 mmol), 1¹jód-2-metil-propán (62 mg, 0,34 mmol) és cézium-karbonát (500 mg, 1,50 mmol) keverékét dimetil-formamidban (4 ml) kevertük szobahõmérsékleten 18 óráig. Preparatív HPLC (0,1% vizes ammóniumacetát-acetonitril) útján végzett tisztítás 6¹[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-({4¹[4¹(2¹metil-propil)-piperazin1¹il]-fenil}-metil)-piridin-3-karboxamid-acetát-sót eredményezett (17 mg, 8% hozam). 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,60 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,59 (széles s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,17 (m, 4H), 2,62 (m, 4H), 2,29 (m, 2H), 2,23 (m, 5H), 2,12 (m, 2H), 1,90 (m, 4H), 0,94 (d, 6H); C37H48N6O3 MS (EI): 625 (MH+). Hasonló szintézismódszerek alkalmazásával és alternatív kiindulási reagensek behelyettesítésével az alábbi vegyületeket [1(A)–1(FC)] készítettük. Hacsak másként nem jelezzük, az alternatív kiindulási anyagokat kereskedelmi forrásokból szereztük be. 1(B): N¹Ciklopropil-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil-(amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben ciklopropil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C25H30N4O3 MS (EI): 435 (MH+). 1(C): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[2¹(metil-oxi)etil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2¹metoxi-etil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C25H32N4O4 MS (EI): 453 (MH+). 1(D): N¹[2¹(Dimetil-amino)-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2¹(dimetil-amino)-etil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C26H35N5O3 MS (EI): 466 (MH+). 1(E): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(2¹(morfolin4-il-etil)-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2¹(morfolin4¹il)-etil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C28H37N5O4 MS (EI): 507,99 (MH+). 1(F): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(piridin-3-ilmetil)-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt mód-

1

HU 008 524 T2

szer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3¹amino-metil-piridint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C28H31N50O3 MS (EI): 485,97 (MH+). 1(G): N¹Ciklopentil-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben ciklopentil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C27H34N4O3 MS (EI): 463,02 (MH+). 1(H): N¹[(2¹Klór-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2¹klór-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C29H31ClN4O3 MS (EI): 519,99 (MH+). 1(I): N¹[(4¹Klór-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 4¹klór-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C29H33ClN4O3 MS (EI): 519,93 (MH+). 1(J): N¹{2¹[3,4-bisz(Metil-oxi)-fenil]-etil}-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3,4-dimetoxi-fenetil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C 32 H 38 N 4 O 5 MS (EI): 558,94 (MH+). 1(K): N¹(Furán-2-il-metil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben furfuril-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C27H39N4O4 MS (EI): 474,97 (MM+). 1(L): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(2¹(metilpropil)-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben izobutil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C26H34N4O3 MS (EI): 451,01 (MH+). 1(M): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[4¹(metiloxi)-fenil]-metil}-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 4¹metoxi-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C30H34N4O4 MS (EI): 514,97 (MH+). 1(N): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[3¹(metil-oxi)propil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3¹metoxi-propil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C26H34N4O4 MS (EI): 497,00 (MH+). 1(O): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(4¹metilfenil)-metil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 4¹metilbenzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C39H32N4O4 MS (EI): 498,98 (MH+). 1(P): N¹(1,3-Benzo-dioxol-5-il-metil)-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-bi-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 129

2

ciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben piperonil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C39H32N4O5 MS (EI): 528,94 (MH+). 1(Q): 6¹[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-prop-2-in-1-ilpiridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben propargil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C25H28N4O3 MS (EI): 432,98 (MH+). 1(R): N¹{[3,4-bisz(Metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3,4-dimetoxi-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C 31 H 36 N 4 O 5 MS (EI): 544,96 (MH+). 1(S): 6¹[3¹endo-({[2¹Metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[3¹(4¹metilpiperazin-1¹il)-propil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-propil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C30H42N6O3 MS (EI): 535,03 (MH+). 1(T): N¹[2¹(Etil-tio)-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2¹(etil-tio)-etilamint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C26H34N4O3S MS (EI): 482,97 (MH+). 1(U): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{(1S,2S)-2[(fenil-metil)-oxi]-ciklopentil}-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (1S,2S)-2-(benzil-oxi)-ciklopentil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C34H40N4O4 MS (EI): 568,98 (MH+). 1(V): N¹[(6¹Klór-piridin-3¹il)-metil]-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az. 5. lépésben (6¹klór-piridin-3¹il)-metil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C28H30ClN5O3 MS (EI): 520,92 (MH+). 1(W) N¹[(2¹Klór-6-fluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2¹klór-6-fluor-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C29H30ClFN4O3 MS (EI): 537,90 (MH+). 1(X): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[2¹(metil-tio)etil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2¹(metil-tio)-etilamint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C25H32N5O3S MS (EI): 469,45 (MH+). 1(Y): N¹Butil-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szin-

1

HU 008 524 T2

tetizálva, az 5. lépésben butil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C26H34N4O3 MS (EI): 451,08 (MH+). 1(Z): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(3¹(morfolin4-il-propil)-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3¹(morfolin-4¹il)-propil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C29H39N5O4 MS (EI): 522,08 (MH+). 1(AA): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(2¹(piridin4-il-etil)-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2¹(piridin-4¹il)etil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C29H33N5O3 MS (EI): 500,45 (MH+). 1(AB): N¹{2¹[(1¹Metil-etil)-oxi]-etil}-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2¹[(1¹metil-etil)-oxi]-etil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C27H36N4O4 MS (EI): 481,07 (MH+). 1(AC): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(2¹(piridin3-il-etil)-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2¹(piridin-3¹il)etil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C29H33N5O3 MS (EI): 499,99 (MH+). 1(AD): N¹[4,4-bisz(Metil-oxi)-butil]-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 4,4-bisz(metil-oxi)-butil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C28H38N4O5 MS (EI): 511,04 (MH+). 1(AE): 6¹(3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(5¹metilpirazin-2¹il)-metil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (5¹metil-pirazin-2¹il)-metil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C28H32N6O3 MS (EI): 501,57 (MH+). 1(AF): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[3¹(propiloxi)-propil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3¹(propiloxi)-propil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C28H38N4O4 MS (EI): 495,05 (MH+). 1(AG): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[3.4.5trisz(metil-oxi)-fenil]-metil}-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3.4.5-trisz(metil-oxi)-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C32H38N4O6 MS (EI): 575,32 (MH+). 1(AH): N¹{[3,5-bisz(Metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3,5-bisz(metil-oxi)-benzil-amint használva, ezután a 6.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 130

2

és a 7. lépést kihagyva. C31H36N4O5 MS (EI): 544,97 (MH+). 1(AI): N¹[(1S)-1-(4¹{[2¹(Dietil-amino)-etil]-oxi}-fenil)etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint acetátsó formájában szintetizálva, az 5. lépésben (a 4. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 2¹({4¹[(1S)-1-amino-etil]-fenil}-oxi)¹N,N-dietil-etán-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,59 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,90 (m, 3H), 6,74 (d, 1H), 5,18 (q, 1H), 4,59 (széles s, 2H), 4,08 (t, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,90 (t, 2H), 2,67 (q, 4H), 2,29 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,53 (d, 3H), 1,09 (t, 6H); C36H47N5O4, MS (EI): 614 (MH+). 1(AJ): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-({4¹[(trifluor-metil)-oxi]-fenil}-metil)-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 4¹trifluor-metoxi-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C39H13F3N4O4 MS (EI): 569,59 (MH+). 1(AK): N¹(Ciklopropil-metil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben ciklopropil-metil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C26H32N4O3 MS (EI): 499,39 (MH+). 1(AL): N¹{[2,4-bisz(Metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2,4-bisz(metil-oxi)-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C31H36N4O5 MS (EI): 545,66 (MH+). 1(AM): N¹[(4¹Bróm-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 4¹bróm-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C29H31BrN4O3 MS (EI): 564 (MH+). 1(AN): N¹[(2,2-Dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)-metil]-6[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (2.2-dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)-metil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C28H36N4O5 MS (EI): 509 (MH+). 1(AO): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(3S)-1(fenil-metil)-pirrolidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (S)-1-benzil-pirrolidin-3-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C33H39N5O3 MS (EI): 554 (MH+). 1(AP): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(3R)-1(fenil-metil)-pirrolidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid. Az I.

1

HU 008 524 T2

példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (R)-1-benzil-pirrolidin-3-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C33H39N5O3 MS (EI): 554 (MH+). 1(AQ): N¹[3¹(Dietil-amino)-propil]-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3¹(dietil-amino)-propil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C29H41N5O3 MS (EI): 508 (MH+). 1(AR): N¹{3¹[(1¹Metil-etil)-oxi]-propil}-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3¹(1¹metil-etil-oxi)-propil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C28H38N4O4 MS (EI): 495 (MH+). 1(AS): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-propil-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben propil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C25H32N4O3 MS (EI): 437 (MH+). 1(AT): N¹[2¹(Dietil-amino)-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2¹(dietil-amino)-etil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C28H39N5O3 MS (EI): 494 (MH+). 1(AU): N¹(3¹Metil-butil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3¹metil-butil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C27H36N4O3 MS (EI): 465 (MH+). 1(AV): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-[(3¹metilfenil)-metil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3¹metilbenzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C39H34N4O3 MS (EI): 499 (MH+). 1(AW): N¹[(3¹Fluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3¹fluor-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C26H31FN4O3 MS (EI): 503 (MH+). 1(AX): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(2¹metilfenil)-metil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2¹metilbenzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C39H34N4O3 MS (EI): 499 (MH+). 1(AY): N¹[(3¹Klór-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-boxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3¹klórbenzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C29H31ClN4O3 MS (EI): 520 (MH+). 1(AZ): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 131

2

(tetrahidrofurán-2-il-metil)-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben tetrahidrofurfuril-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C27H34N4O4 MS (EI): 479 (MH+). 1(BA): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[3¹(2¹oxopirrolidin-1¹il)-propil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3¹(2¹oxo-pirrolidin-1¹il)-propil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C29H37N5O4 MS (EI): 520 (MH+). 1(BB): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[2¹(1¹metilpirrolidin-2¹il)-etil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2¹(1¹metil-pirrolidin-1¹il)-etil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C29H39N5O3 MS (EI): 506 (MH+). 1(BC): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(2¹(piperidin-1-il-etil)-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2¹(piperidin-1¹il)-etil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C29H39N5O3 MS (EI): 506 (MH+). 1(BD): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[2¹(metiloxi)-fenil]-metil}-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2¹metoxi-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C30H34N4O4 MS (EI): 515 (MH+). 1(BE): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[3¹(metiloxi)-fenil]-metil}-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3¹metoxi-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C39H34N4O4 MS (EI): 515 (MH+). 1(BF): N¹[(2¹Fluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2¹fluor-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C29H31FN4O3 MS (EI): 503 (MH+). 1(BG): N¹[(4¹Fluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 4¹fluor-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C29H31FN4O3 MS (EI): 503 (MH+). 1(BH): N¹[(1R,2R,4S)-Biciklo[2.2.1]hept-2¹il]-6[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2¹amino-(1R,2R,4S)-biciklo[2.2.1]heptánt használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva, C29H36N4O3 MS (EI): 489 (MH+). 1(BI): N¹(3,3-Dimetil-butil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3,3-

1

HU 008 524 T2

dimetil-butil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C28H38N4O3 MS (EI): 479 (MH+). 1(BJ): N¹{[2,3-bisz(Metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2,3-dimetoxi-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C31H30N4O5 MS (EI): 545 (MH+). 1(BK): N¹{[2¹(Etil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2¹etoxi-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C34H36N4O4 MS (EI): 529 (MH+). 1(BL): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[1¹(fenilmetil)-piperidin-4¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 1¹benzil-4-amino-piperidint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C34H40N5O3 MS (EI): 463 (MH+). 1(BM): Etil-4-[({6¹[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin3¹il}-karbonil)-amino]-piperidin-1-karboxilát. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben etil-4-amino-piperidin-1-karboxilátot használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C30H39N5O5 MS (EI): 550 (MH+). 1(BN): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(2¹tienilmetil)-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2¹amino-metil-tiofént használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C27H30N4O3S MS (EI): 491 (MH+). 1(BO): N¹Ciklobutil-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben ciklobutil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C26H32N4O3 MS (EI): 449 (MH+). 1(BP): N¹[3¹(Etil-oxi)-propil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3¹(etil-oxi)-propil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C27H36N4O4 MS (EI): 481 (MH+). 1(BQ): N¹[3¹(Dimetil-amino)-propil]-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3¹(dimetil-amino)-propil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C27H37N5O3 MS (EI): 480 (MH+). 1(BR): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[4¹(trifluormetil)-fenil]-metil}-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 4¹trifluor-metil-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C36H31F3N4O3 MS (EI): 553 (MH+). 1(BS): N¹[(2,4-Difluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-bi-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 132

2

ciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2,4-difluor-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C29H39F2N4O3 MS (EI): 521 (MH+). 1(BT): N¹[(2,5-Difluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2,5-difluor-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C29H30F2N4O3 MS (EI): 521 (MH+). 1(BU): N¹[(2,6-Difluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil]-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2,6-difluor-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C29H30F2N4O3 MS (EI): 521 (MH+). 1(BV): N¹[(3,4-Difluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3,4-difluor-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C29H30F2N4O3 MS (EI): 521 (MH+). 1(BW): N¹[3¹(1H-Imidazol-1¹il)-propil]-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3¹(1H-imidazol-1¹il)-propil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C28H34N6O3 MS (EI): 503 (MH+). 1(BX): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(2¹metilfenil)-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2¹metil-anilint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, d -DMSO): 9,61 (s, 1H), 8,75 (s, 6 1H), 8,25 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,02 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,87 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,32 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,86 (d, 2H). C29H32N4O3 MS (EI): 485,6 (MH+). 1(BY): N¹(3,5-Dimetil-fenil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3,5dimetil-anilint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,83 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,59 (s, széles, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,26 (s, 6H), 2,21 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,86 (d, 2H). C36H34N4O3 MS (EI): 499,4 (MH+). 1(BZ): N-1,3-Benzo-dioxol-5-il-6-[3¹Endo-({[2¹metil3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben benzo[d][1,3]dioxol-5-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,90 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,88 (t,

1

HU 008 524 T2

2H), 6,80 (d, 1H), 6,00 (s, 2H), 4,59 (s, széles, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,87 (d, 2H). C29H30N4O5 MS (EI): 515,5 (MH+). 1(CA): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(4¹metilfenil)-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 4¹metil-anilint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, d -DMSO): 9,90 (s, 1H), 8,72 (s, 6 1H), 8,25 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,27 (m, 5H), 2,12 (m, 5H), 1,99 (m, 2H), 1,87 (d, 2H). C29H32N4O3 MS (EI): 485,8 (MH+). 1(CB): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(3¹metilfenil)-metil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3¹metilanilint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C30H34N4O3 MS (EI): 499 (MH+). 1(CC): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[2¹(metiloxi)-fenil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2¹metoxianilint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, d -DMSO): 9,22 (s, 1H), 8,72 (s, 6 1H), 8,25 (s, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,57 (s, széles, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 2,17 (m, 2H). 2,15 (m, 3H), 2,11 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,87 (m, 3H). C29H32N4O4 MS (EI): 501 (MH+). 1(CD): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[3¹(metiloxi)-fenil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3¹metoxianilint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, d -DMSO): 9,93 (s, 1H), 8,70 (s, 6 1H), 8,23 (s, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 4,57 (s, széles, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,85 (d, 2H), C29H32N4O4 MS (EI): 501 (MH+). 1(CE): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[4¹(metiloxi)-fenil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 4¹metoxianilint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, d -DMSO): 9,87 (s, 1H), 8,71 (s, 6 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,89 (m, 3H), 6,80 (d, 1H), 4,58 (s, széles, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 2,11 (m, 5H), 1,99 (m, 2H), 1,86 (d, 2H). C29H32N4O4 MS (EI): 501 (MH+). 1(CE): N¹(3¹Klór-fenil)-6-[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3¹klór-anilint hasz-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 133

2

nálva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,14 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,02 (1H), 6,85 (m, 2H), 4,60 (s, széles, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,87 (d, 2H), C28H29ClN4O3 MS (EI): 506 (MH+). 1(CG): N¹(4¹Fluor-fenil)-6-[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il)-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 4¹fluor-anilint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,04 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,02 (d, 1H), 6,83 (m, 2H), 4,59 (s, széles, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 2,14 (m, 5H), 1,99 (m, 2H), 1,87 (d, 2H). C28H29FN4O3 MS (EI): 489 (MH+). 1(CH): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[1¹(6¹piperazin-1-il-piridin-3¹il)-etil]-piridin-3-karboxamid. 1H–NMR (400 MHz, d -DMSO): 9,76 (széles s, 2H), 6 9,46 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,44–7,38 (m, 2H), 7,24 (tr, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,20–5,10 (széles m, 1H), 4,01 (széles, 4H), 3,92 (széles, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,24 (széles, 4H), 2,35–2,28 (széles m, 2H), 2,20–2,00 (széles m, 6H), 2,15 (s, 3H), 1,52 (d, 3H). Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 7. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) terc-butil-4-(5¹(1¹amino-etil)-piridin-2¹il)-piperazin-1-karboxilátot használva, ezután a 6. lépést kihagyva. 1(CI): N¹[1¹(4¹Bróm-2-fluor-fenil)-etil]-6-[3¹Endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint, az 5. lépésben (a 8. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 1¹(4¹bróm-2fluor-fenil)-etán-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 8,59 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,24–7,19 (m, 4H), 6,92 (dd, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 5,38 (m, 1H), 4,61 (széles, 2H), 4,25 (q, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,36–2,31 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,21, (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,84 (d, 2H), 1,64 (széles, 1H), 1,57 (d, 3H); C39H32BrFN4O3 MS (EI): 696 (MH+). 1(CJ): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[4¹(1¹metil-piperidin-4¹il)-fenil]-metil}-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint, az 5. lépésben (a 2. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(1¹metil-piperidin-4¹il)-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,81 (dd, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,01 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,61 (m, 4H), 4.23 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,47 (q, 2H), 3,08 (d, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,42 (m, 8H), 2,19 (m, 4H), 1,99 (d, 2H), 1,92–1,80 (széles m, 6H), 1,21 (m, 4H). C35H43N5O3 MS (EI): 582 (MH+). 1(CK): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(3R)-pirro-

1

HU 008 524 T2

lidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 1,1-dimetil-etil-(3R)-pirrolidin-3-il-karbamátot használva, ezután a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,48 (s, 1H) 9,36 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,33–8,38 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,86 (széles s, 2H), 4,52–4,57 (m, 2H), 3,91 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,34–3,42 (m, 2H), 3,19–3,29 (m, 2H), 2,30 (d, 2H), 2,16–2,23 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,98–2,06 (m, 4H). C26H33N5O3 MS (EI): 464 (MH+). 1(CL): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-piperidin-3il-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 1,1-dimetil-etil-3amino-piperidin-1-karboxilátot használva, ezután a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,43 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,03 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,88 (széles s, 2H), 4,19–4,27 (m, 1H), 3,88–3,93 (s, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,27 (d, 1H), 3,12 (d, 1H), 2,87–2,96 (m, 2H), 2,30 (d, 2H), 2,15 (s, 4H), 1,98–2,06 (m, 3H), 1,87–1,92 (m, 2H), 1,61–1,76 (m, 2H). C27H35N5O3 MS (EI): 478 (MH+). 1(CM): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-piperidin-4il-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 1,1-dimetil-etil-4amino-piperidin-1-karboxilátot használva, ezután a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,02 (s, 2H), 8,82 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,35 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,89 (széles s, 1H), 4,04–4,09 (m, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,65–3,74 (m, 1H), 3,47–3,52 (m, 1H), 3,31 (d, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,30 (d, 2H), 2,15 (s, 411), 1,94–2,10 (m, 5H), 1,80 (q, 2H). C27H35N5O3 MS (EI): 478 (MH+). 1(CN): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(pirrolidin3-il-metil)-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 1,1-dimetil-etil-3-(amino-metil)-pirrolidin-1-karboxilátot használva, ezután a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,31 (t, 2H), 9,14 (t, 1H), 8,77 (széles s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,35–8,40 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,65–3,74 (m, 2H), 3,45–3,52 (m, 2H), 3,32–3,37 (m, 2H), 3,18–3,28 (m, 2H), 3,07–3,13 (m, 1H), 2,89 (s, 4H), 2,73 (s, 3H), 2,31 (d, 2H), 2,15 (s, 4H), 1,98–2,05 (m, 4H), 1,63–1,70 (m, 1H), C27H35N5O3 MS (EI): 478 (MH+). 1(CO): N¹Ciklohexil-6-[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben ciklohexil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, d -dMSO): 8,59 (d, 1H), 8,21 (d, 6 1H), 7,94 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,80 (s, 4H), 3,73 (s, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,19 (d, 2H), 2,14 (s,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 134

2

2H), 2,06–2,12 (m, 2H), 1,96–1,99 (m, 2H), 1,72–1,85 (m, 5H), 1,60 (d, 1H), 1,29 (t, 3H), 1,01–1,19 (m, 1H). C28H36N4O3 MS (EI): 477 (MH+). 1(CP): N¹Metil-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben metil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,47 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,86–3,92 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,78 (d, 2H), 2,23–2,28 (m, 2H), 2,11–2,16 (m, 5H), 1,99–2,02 (m, 2H), 1,97 (s, 1H), 1,93 (s, 1H), C23H28N4O3 MS (EI): 409 (MH+). 1(CQ): N¹Etil-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben etil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, d6-DMSO): 8,59 (d, 1H), 8,21 (t, 2H), 7,92 (dd, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,82 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,22–3,29 (m, 2H), 2,17–2,22 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,07–2,12 (m, 2H), 1,96–1,99 (m, 2H), 1,86 (s, 1H), 1,82 (s, 1H), 1,10 (t, 3H). C24H30N4O3 MS (EI): 423 (MH+). 1(CR): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(1R)-1-fenil-etil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (1R)-1-feniletán-amint használva, a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,72 (d, 1H), 8,57 (d, 6 1H), 8,27 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,31–7,39 (m, 4H), 7,20–7,25 (m, 2H), 7,00–7,04 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 5,12–5,19 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,85–3,90 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,24 (d, 2H), 2,14 (s, 4H), 2,11 (s, 1H), 2,00–2,03 (m, 2H), 1,94 (s, 1H), 1,91 (s, 1H), 1,47 (d, 3H). C30H34N4O3 MS (EI): 499 (MH+). 1(CS): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(1S)-1-fenil-etil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (1S)-1-feniletán-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,74 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,31–7,38 (m, 4H), 7,21–7,25 (m, 2H), 7,02–7,05 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 5,12–5,19 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,84–3,91 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,25 (d, 2H), 2,14 (s, 4H), 2,11 (s, 1H), 2,00–2,03 (m, 2H), 1,96 (s, 1H), 1,92 (s, 1H), 1,47 (d, 3H). C30H34N4O3 MS (EI): 499 (MH+). 1(CT): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(1S)-1-fenil-propil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (1R)-1-fenil-propán-1-amint használva, a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,61 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,32 (t, 2H), 7,20–7,25 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,86–4,92 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,86 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,24 (d, 2H), 2,14 (s, 4H), 2,10 (s,

1

HU 008 524 T2

1H), 1,97–2,02 (m, 2H), 1,93 (s, 1H), 1,89 (s, 1H), 1,75–1,86 (m, 2H), 0,90 (t, 3H). C34H36N4O3 MS (EI): 513 (MH+). 1(CU): N¹[(1S)-1-(4¹Klór-fenil)-etil]-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (1R)-1-(4¹klór-fenil)-etán-amint használva, a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,71 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,39 (s, 4H), 7,23 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,09–5,17 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,85–3,90 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,22–2,27 (m, 2H), 2,14 (s, 2H), 2,08–2,12 (m, 2H), 2,00–2,02 (m, 2H), 1,94 (s, 1H), 1,90 (s, 1H), 1,46 (d, 3H). C30H33ClN4O3 MS (EI): 533 (MH+). 1(CV): N¹[(1S)-2-Amino-1-metil-2-oxo-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben L¹alanin-amid-hidrokloridot használva, a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,56 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,04–7,07 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,37–4,44 (m, 1H), 3,87–3,91 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,89 (s, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,24–2,29 (m, 2H), 2,15 (s, 4H), 2,09–2,13 (m, 1H), 2,01–2,04 (m, 2H), 1,96 (s, 1H), 1,93 (s, 1H), 1,32 (d, 3H). C25H31N5O4 MS (EI): 466 (MH+). 1(CW): N¹Hidroxi-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben hidroxil-amin-hidrokloridot használva, a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,18 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,56 (széles s, 2H), 3,85 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,34 (s, 6H), 2,20 (d, 1H), 2,14 (s, 1H), 2,07–2,11 (m, 1H), 1,98 (s, 2H), 1,84–1,87 (m, 2H). C22H26N4O4 MS (EI): 410 (MH+). 1(CX): N¹{8¹[5¹(Hidrazino-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-3-(metil-oxi)benzamide. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben hidrazin-hidrokloridot használva, a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,11 (széles s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,87 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,21–2,26 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,07–2,12 (m, 1H), 1,98–2,00 (m, 2H), 1,93 (s, 1H), 1,89 (s, 1H). C22H27N5O3 MS (EI): 411 (MH+). 1(CY): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[1¹metilpiperidin-4¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 1¹metilpiperidin-4-amint használva, a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,47 (széles s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,20–7,26 (m, 2H), 1,03 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,81 (széles s, 2H), 3,86–3,94 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,43 (d,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 135

2

2H), 3,30–3,36 (m, 1H), 2,98–3,11 (m, 3H), 2,76 (t, 1H), 2,71–2,74 (m, 3H), 2,28 (d, 2H), 2,15 (s, 4H), 1,84–2,05 (m, 6H). C28H37N5O3 MS (EI): 492 (MH+). 1(CZ): N¹(1¹Metil-etil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben propán-2-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,59 (d, 1H), 8,22 (d, 6 1H), 7,95 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,73 (d, 1H). 4,54 (s, 2H), 4,05–4,10 (m, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,34 (s, 4H), 2,17–2,22 (m, 2H), 2,14 (s, 2H), 2,06–2,12 (m, 1H), 1,96–1,99 (m, 2H), 1,85 (s, 1H), 1,82 (s, 1H), 1,14 (d, 6H). C25H32N4O3 MS (EI): 437 (MH+). 1(DA): 2¹[(1¹Etil-propil)-amino]-N4-[8¹(5¹{[3R]-pirrolidin-3-il-amino-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,4-dikarboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-[(1¹etil-propil)-amino]-benzoesavat, az 5. lépésben 1,1-dimetil-etil-(3R)-3-aminopirrolidin-1-karboxilátot használva, ezután a 7. lépést kihagyva. C39H41N7O3 MS (EI): 548,4 (MH+). 1(DB): 2¹[(1¹Etil-propil)-amino]-N4-{8¹(5¹({[(3R)-1(1¹metil-etil)-pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-[(1¹etil-propil)-amino]benzoesavat, az 5. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (3R)-1-(1¹metil-etil)-pirrolidin-3-amin-hidrokloridot használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C33H47N7O3 MS (EI): 590,4 (MH+). 1(DC): 2¹[(1¹Etil-propil)-amino]-N4-{8¹[5¹({[(3S)-1(1¹metil-etil)-pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-[(1¹etil-propil)-amino]benzoesavat, az 5. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (3S)-1-(1¹metil-etil)-pirrolidin-3-amin-hidrokloridot használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C33H47N7O3 MS (EI): 590,4 (MH+). 1(DD): 2¹[(1¹Etil-propil)-amino]-N4-{8¹[5¹({[(3R)-1etil-pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-[(1¹etil-propil)-amino]-benzoesavat, az 5. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (3R)-1-etil-pirrolidin-3-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C33H47N7O3 MS (EI): 590,4 (MH+). 1(DE): 2¹[(1¹Etil-propil)-amino]-2-metil-N4{8¹[5¹({[(3R)-1-(1¹metil-etil)-pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}benzol-1,4-dikarboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben (a 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-

1

HU 008 524 T2

5-[(1¹etil-propil)-amino]-2-metil-benzoesavat, az 5. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (3R)-1-(1¹metil-etil)-pirrolidin-3-amin-hidrokloridot használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C34H49N7O3 MS (EI): 604,4 (MH+). 1(DF): 2¹[(1¹Etil-propil)-amino]-N4-[8¹(5¹{[(3S)-pirrolidin-3-il-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,4-dikarboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben (a 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-5-[(1¹etil-propil)-amino]-2-metil-benzoesavat. az 5. lépésben 1,1-dimetil-etil-(3S)-3amino-piperidin-1-karboxilátot használva, ezután a 7. lépést kihagyva. C34H49N7O3 MS (EI): 562,2 (MH+). 1(DG): 5¹[(1¹Etil-propil)-amino]-2-metil-N4{8¹[5¹({[(3R)-1-(1¹metil-etil)-piperidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3,2.1]okt-3-endo¹il}benzol-1,4-dikarboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben (a 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)5-[(1¹etil-propil)-amino]-2-metil-benzoesavat, az 5. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (3R)-1-(1¹metil-etil)-piperidin-3-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. C35H51N7O3 MS (EI): 618,3 (MH+). 1(DH): N¹[(4¹{[2¹(Dietil-amino)-etil]-oxi}-fenil)-metil]6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3,2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint, az 5. lépésben (a 4. reagens készítési módszer szerint szintetizált) 2¹{4¹(amino-metil)-fenil]-oxi}¹N,N-dietil-etán-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (CD OD): 8,50 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,35 (s, 3 1H), 7,35–7,33 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,02–6,98 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,33 (t, 3H), 4,21–4,18 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,61 (t, 2H), 3,38–3,36 (m, 2H), 3,30–3,29 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,03 (s, 2H), 2,00 (s, 2H), 1,36 (t, 6H). C35H45N5O4 MS (EI): 601 (MH+). 1(DI): N¹[(3¹{[2¹(Dietil-amino)-etil]-oxi}-fenil)-metil]6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3,2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint, az 5. lépésben (a 4. reagens készítési módszer szerint szintetizált) 2¹{3¹(amino-metil)-fenil]-oxi}¹N,N-dietil-etán-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (CD OD): 8,50 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,21 (dd, 3 1H), 7,32 (t, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,01–6,94 (m, 3H), 6,93–6,90 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,34 (t, 2H), 4,06–4,05 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,59 (t, 2H), 3,37–3,35 (m, 2H), 3,35–2,33 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,28 (s, 2H), 2,21 (s, 2H), 1,38 (t, 6H). C35H45N5O4 MS (EI): 601 (MH+). 1(DJ): N¹(8¹{5¹[({[4¹(4¹Metil-piperazin-1¹il)-fenil]metil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3,2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben tereftálsav-monoamidot, az 5. lépésben 4¹(4¹metilpiperazin-1¹il)-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (CD3OD): 8,60 (s, 1H),

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 136

2

8,00–7,95 (m, 3H), 7,83 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 4,00–4,01 (m, 1H), 3,28–3,21 (m, 4H), 2,87–2,82 (m, 4), 2,51 (s, 3H), 2,31–2,16 (m, 8H). C33H39N7O3 MS (EI): 583 (MH+). 1(DK): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[4¹(4¹metilpiperazin-1¹il)-fenil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-anilint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (DMSO-d6): 9,79 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,92–6,90 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,82 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,09–2,98 (m, 4H), 2,46–2,23 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,20 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,11–1,98 (m, 4H), 1,86 (d, 2H), C33H49N6O3 MS (EI): 569 (MH+). 1(DL): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[4¹(1¹metilpiperidin-4¹il)-fenil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 4¹(1¹metil-piperidin-4¹il)-anilint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (CD3OD): 8,59 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,28–7,23 (m, 3H), 7,02 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,85–3,82 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,31 (s, 1H), 3,30 (s, 1H), 3,15 (t, 2H), 2,99 (s, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,85 (s, 1H), 2,36–2,34 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,15–2,09 (m, 2H), 1,96–1,93 (m, 2H). C34H41N5O3 MS (EI): 569 (MH+). 1(DM): N¹(4¹{[2¹(Dimetil-amino)-etil]-oxi}-fenil)-6[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 4¹[2¹(dietil-amino)-etoxi]-anilint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (CD3OD): 8,57 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,24 (t, 2H), 7,07–7,03 (m, 3H), 6,91 (d, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,36 (t, 2H), 4,04–4,02 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 2,99 (s, 6H), 2,35–2,33 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,13–2,12 (m, 4H), C32H39N5O4 MS (EI): 559 (MH+). 1(DN): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(1S)-1metil-propil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (S)¹(+)-2butil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (DMSO-d6): 8,49 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,27–8,24 (m, 1H), 7,22 (t, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,92–3,91 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,27–2,15 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,01–1,99 (m, 4H), 1,52–1,47 (m, 2H), 1,14 (d, 2H), 0,88 (t, 2H). C26H34N4O3 MS (EI): 451 (MH+). 1(DO): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(3R)-metilpirrolidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (3R)-1metil-pirrolidin-3-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (CD3OD): 8,51–8,50 (m, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,03 (d,

1

HU 008 524 T2

1H), 6,91 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,70 (s, 1H), 4,11–4,07 (m, 1H), 3,92–3,90 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,81–3,78 (m, 1H), 3,51–3,49 (m, 2H), 3,21–3,19 (m, 1H), 3,04 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,42–2,40 (m, 1H), 2,37–2,34 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,19–2,15 (m, 4H). C27H35N5O3 MS (EI): 479 (MH+). I(DP): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(3S)-metilpirrolidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (3S)-1metil-pirrolidin-3-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (CD3OD): 8,47 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,65–4,60 (m, 1H), 4,11–4,01 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,81–3,78 (m, 1H), 3,45–3,40 (m, 1H), 3,22–3,20 (m, 1H), 3,11 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,65–2,60 (m, 1H), 2,44–2,40 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,18–2,16 (m, 4H). C27H35N5O3 MS (EI): 479 (MH+). 1(DQ): N¹[(2¹Klór-3,6-difluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint trifluor-acetátsó formájában szintetizálva, az 5. lépésben 2¹klór-3,6-difluor-benzilamint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,71 (széles s, 1H), 6 8,51 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,50–7,42 (m, 1H), 7,35–7,29 (m, 2H), 7,03–6,85 (m, 3H), 4,62–4,56 (m, 4H), 3,89–3,83 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,26–2,20 (m, 2H), 2,15–1,86 (m, 9H), C29H29ClF2N4O3 MS (EI): 556 (MH+). 1(DR): 6¹[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{(1S)-1[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint hidroklorid só formájában szintetizálva, az 5. lépésben (a 3. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etán-amin-dihidrokloridot használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,99 (széles s, 1H), 9,11 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,38–8,33 (m, 2H), 7,38–7,22 (m, 4H), 7,04–6,87 (m, 4H), 5,13–5,05 (m, 1H), 3,94–3,89 (m, 1H), 3,82–3,73 (m, 5H), 3,49–3,43 (m, 2H), 3,16–3,04 (m, 4H), 2,79 (d, 3H), 2,34–1,98 (m, 8H), 1,45 (d, 3H). C35H44N6O3 MS (EI): 597 (MH+). 1(DS): N¹{[4¹Fluor-3-(metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint trifluor-acetátsó formájában szintetizálva, az 5. lépésben (a 6. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹fluor-3-metoxi-benzilamint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,95 (széles s, 1H), 6 8,55 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,25–7,11 (m, 3H), 7,08–7,01 (m, 2H), 6,89–6,83 (m, 2H), 4,63 (széles s, 2H), 4,44 (d, 2H), 3,91–3,86 (m, 1H), 3,83–3,79 (m, 6H), 2,28–2,22 (m, 2H), 2,17–2,09 (m, 5H), 2,05–1,90 (m, 4H). C30H33FN4O4 MS (EI): 533 (MH+). 1(DT): N¹{[3¹Fluor-4-(metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példá-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 137

2

ban leírt módszer szerint trifluor-acetátsó formájában szintetizálva, az 5. lépésben (a 6. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 3¹fluor-4-metoxi-benzilamint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,93 (széles s, 1H), 6 8,55 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,26–7,21 (m, 1H), 7,17–7,00 (m, 5H), 6,87 (d, 1H), 4,61 (széles s, 2H), 4,40 (d, 2H), 3,91–3,85 (m, 1H), 3,82–3,78 (m, 6H), 2,28–2,20 (m, 2H), 2,17–1,89 (m, 9H), C30H33FN4O4 MS (EI): 533 (MH+). 1(DU): N¹{[2¹Klór-4-(metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint trifluor-acetátsó formájában szintetizálva, az 5. lépésben (a 6. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 2¹klór-4-metoxi-benzilamint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,89 (széles s, 1H), 6 8,56 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,30–7,21 (m, 2H), 7,06–7,00 (m, 3H), 6,93–6,85 (m, 2H), 4,63 (széles s, 2H), 4,47 (d, 2H), 3,92–3,85 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,28–2,25 (m, 2H), 2,17–2,09 (m, 5H), 2,04–1,90 (m, 4H). C30H33ClN4O4 MS (EI): 549 (MH+). 1(DV): N¹{[2,6-Difluor-4-(metil-oxi)-fenil]-metil}-6[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint trifluor-acetátsó formájában szintetizálva, az 5. lépésben (a 6. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 2,6-difluor-4-metoxibenzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,78 (széles s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,26–7,21 (m, 1H), 7,10–7,01 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,77–6,71 (m, 2H), 4.64 (széles s, 2H), 4,42 (d, 2H), 3,92–3,85 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,28–2,22 (m, 2H), 2,17–2,08 (m, 5H), 2,04–1,91 (m, 4H). C36H32F2N4O4 MS (EI): 551 (MH+). 1(DW): N¹{[2¹Fluor-6-(metil-oxi)-fenil]-metil}-6[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint trifluor-acetátsó formájában szintetizálva, az 5. lépésben (a 6. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 2¹fluor-6-metoxi-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,52 (széles s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,36–7,21 (m, 2H), 7,10–7,00 (m, 2H), 6,90–6,78 (m, 3H), 4,64 (széles s, 2H), 4,46 (d, 2H), 3,91–3,85 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,28–2,20 (m, 2H), 2,16–2,08 (m, 5H), 2,04–1,90 (m, 4H). C36H33FN4O4 MS (EI): 533 (MH+). 1(DX): N¹{[4¹Fluor-2-(metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint trifluor-acetátsó formájában szintetizálva, az 5. lépésben (a 6. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹fluor-2-metoxi-benzilamint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,82 (széles s, 1H), 6

1

HU 008 524 T2

8,54 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,26–7,17 (m, 2H), 7,11–7,01 (m, 2H), 6,94–6,86 (m, 2H), 6,76–6,70 (m, 1H), 4,65 (széles s, 2H), 4,38 (d, 2H), 3,92–3,87 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,81 (s, 3H) 2,28–2,23 (m, 2H), 2,17–2,10 (m, 5H), 2,05–1,92 (m, 4H). C36H33FN4O4 MS (EI): 533 (MH+). 1(DY): N¹[(2¹Klór-6-fluor-3-metil-fenil)-metil]-6[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint trifluor-acetátsó formájában szintetizálva, az 5. lépésben (a 6. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 1¹(2¹klór-6-fluor-3-metil-fenil)-metán-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,68 (széles s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,40–7,35 (m, 1H), 7,25–7,14 (m, 2H), 7,03–7,00 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 4,62 (széles s, 2H), 4,57 (d, 2H), 3,90–3,84 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,28–2,21 (m, 2H), 2,15–2,08 (m, 5H), 2,04–1,90 (m, 4H). C30H32ClFN4O3 MS (EI): 551 (MH+). 1(DZ): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(2,3,6-trifluor-fenil)-metil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2,3,6-trifluor-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,73–8,67 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,95–7,90 (d, 1H), 7,50–7,40 (m, 1H), 7,25–7,19 (m, 1H), 7,17–7,09 (m, 1H), 7,03–6,99 (d, 1H), 6,88–6,84 (d, 1H), 6,75–6,71 (d, 1H), 4,57–4,47 (m, 4H), 3,87–3,77 (m, 4H), 2,23–2,16 (d, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,11–2,03 (m, 2H), 2,01–1,93 (m, 2H), 1,88–1,79 (d, 2H). C29H29F3N4O3 MS (EI): 539 (MH+). 1(EA): N¹{[3¹Fluor-4-(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint, az 5. lépésben (az 5. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 3¹fluor-4-(4¹metil-piperazin-1¹il)-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,79–8,73 (m, 1H), 6 8,64 (s, 1H), 8,24–8,20 (m, 1H), 7,99–7,90 (m, 2H), 7,26–7,20 (m, 1H), 7,10–6,98 (m, 3H), 6,88–6,84 (d, 1H), 6,78–6,72 (d, 1H), 4,61–4,50 (m, 2H), 4,40–4,35 (d, 2H), 3,88–3,78 (m, 4H), 3,32–3,30 (m, 4H), 3,11–2,96 (széles s, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,24–2,16 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,13–2,04 (m, 2H), 2,01–1,94 (m, 2H), 1,89–1,79 (d, 2H). C34H41FN9O3 MS (EI): 601 (MH+). 1(EB): N¹(2,3-Dihidroxi-propil)-6-[3¹endo-({[2¹metil3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 3¹amino-propan-1,2-diolt használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,61 (s, 1H), 8,23–8,18 (m, 2H), 7,97–7,92 (d, 1H), 7,26–7,20 (m, 1H), 7,04–6,99 (d, 1H), 6,88–6,84 (d, 1H), 6,76–6,72 (d, 1H), 4,84–4,81 (d, 2H), 4,60–4,50 (m, 4H), 3,88–3,78 (m, 4H), 3,63–3,57 (m, 1H), 3,21–3,11 (m, 2H), 2,24–2,16 (m, 2H), 2,14 (s, 3H),

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 138

2

2,10–2,04 (m, 2H), 2,01–1,94 (m, 2H), 1,89–1,79 (d, 2H). C25H32N4O5 MS (EI): 469 (MH+). 1(EC): N¹[(1S,2S)-2-Hidroxi-ciklopentil]-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (1S,2S)-2-amino-ciklopentanolt használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 8,60 (s, 1H), 8,24–8,20 (d, 1H), 8,00–7,90 (m, 2H), 7,27–7,19 (m, 1H), 7,04–6,99 (d, 1H), 6,88–6,84 (d, 1H), 6,77–6,71 (d, 1H), 4,80–4,76 (d, 2H), 4,60–4,50 (széles s, 2H), 4,01–3,90 (m, 2H), 3,87–3,78 (m, 4H), 2,24–2,16 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,10–2,04 (m, 2H), 2,01–1,94 (m, 2H), 1,89–1,79 (d, 2H), 1,70–1,60 (m, 4H), 1,51–1,40 (m, 2H). C27H34N4O4 MS (EI): 479 (MH+). 1(ED): N¹[(1S,2S)-2-Hidroxi-ciklohexil]-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (1S,2S)-2-amino-ciklohexanolt használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 8,60 (s, 1H), 8,24–8,20 (d, 1H), 7,98–7,93 (d, 1H), 7,88–7,84 (d, 1H), 7,26–7,20 (m, 1H), 7,04–6,99 (d, 1H), 6,88–6,84 (d, 1H), 6,77–6,71 (d, 1H), 4,64–4,59 (m, 1H), 4,58–4,50 (széles s, 2H), 3,87–3,78 (m, 4H), 3,66–3,54 (m, 1H), 2,24–2,16 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,10–2,04 (m, 2H), 2,01–1,94 (m, 2H), 1,90–1,78 (m, 3H), 1,69–1,59 (m, 4H), 1,27–1,16 (m, 4H). C28H36N4O4 MS (EI): 493 (MH+). 1(EE): N¹Azetidin-3-il-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 1,1-dimetil-etil-3amino-azetidin-1-karboxilátot használva, ezután a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,25 (s, 1H), 8,98 (s, 2H), 8,61 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,75–4,84 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,07–4,19 (m, 4H), 3,87 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,25 (d, 2H), 2,08–2,14 (m, 4H), 2,00–2,03 (m, 2H), 1,95 (s, 1H), 1,92 (s, 1H). C25H31N5O3 MS (EI): 450 (MH+). 1(EF): N¹[(1S)-2-Hidroxi-1-metil-etil]-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (S)-2-amino-propán-1-olt használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,60 (s, 1H), 8,25–8,20 (d, 1H), 7,97–7,92 (d, 1H), 7,87–7,81 (d, 1H), 7,26–7,20 (m, 1H), 7,04–6,99 (d, 1H), 6,88–6,84 (d, 1H), 6,76–6,72 (d, 1H), 4,75–4,67 (m, 1H), 4,60–4,50 (széles s, 2H), 4,05–3,94 (m, 2H), 3,87–3,78 (m, 4H), 3,48–3,40 (m, 1H), 2,24–2,16 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,10–2,04 (m, 2H), 2,01–1,94 (m, 2H), 1,89–1,79 (d, 2H), 1,14–1,08 (d, 3H). C25H32N4O4 MS (EI): 453 (MH+). 1(EG): N¹[(2S)-2-Hidroxi-propil]-6-[3¹endo-({[2¹metil3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (S)-1-

1

HU 008 524 T2

amino-propán-1-olt használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6: 8,60 (s, 1H), 8,24–8,16 (m, 2H), 7,97–7,92 (d, 1H), 7,26–7,20 (m, 1H), 7,04–6,99 (d, 1H), 6,88–6,84 (d, 1H), 6,76–6,72 (d, 1H), 4,76–4,73 (d, 1H), 4,57–4,52 (széles s, 2H), 3,87–3,79 (m, 4H), 3,78–3,72 (m, 1H), 3,21–3,13 (m, 2H), 2,24–2,16 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,10–2,04 (m, 2H), 2,01–1,94 (m, 2H), 1,89–1,79 (d, 2H), 1,07–1,03 (d, 3H). C25H32N4O4 MS (EI): 453 (MH+). 1(EH): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[¹(1S)-1-(metil-oxi)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (S)-1(3¹metoxi-fenil)-etán-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,64 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7.22 (t, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,54 (széles s, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,44 (d, 3H). C34H36N4O4 MS (EI): 529 (MH+). 1(EI): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(4¹(morfolin4-il-fenil)-metil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (4¹morfolino-fenil)-metán-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,70 (t, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,54 (széles s, 2H), 4,32 (d, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (m, 4H), 3,02 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,84 (d, 2H). C33H39N5O4 MS (EI): 570 (MH+). 1(EJ): N¹[(1S)-1,2-Dimetil-propil]-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (S)-3-metil-bután-2-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,61 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 4,52 (széles s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,84 (d, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,08 (d, 3H), 0,88 (d, 3H), 0,86 (d, 3H). C27H36N4O3 MS (EI): 465 (MH+). 1(EK): N¹[(1R)-1,2-Dimetil-propil]-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (R)-3-metil-bután-2-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,60 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 4,53 (széles s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,84 (d, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,08 (d, 3H), 0,88 (d, 3H), 0,86 (d, 3H). C27H36N4O3 MS (EI): 465 (MH+). 1(EL): N¹[(1S)-1-Metil-2-(metil-oxi)-etil]-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példá-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 139

2

ban leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (S)-1-metoxipropán-2-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,59 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 4,54 (széles s, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,39 (d, 0,5H), 3,37 (d, 0,5H), 3,26 (d, 0,5H), 3,26 (s, 3H), 3,24 (d, 0,5H), 2,19 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,84 (d, 2H), 1,07 (d, 3H). C26H34N4O4 MS (EI): 467 (MH+). 1(EM): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{(1S)-1[4¹(metil-oxi)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (S)-1-(4¹metoxi-fenil)-etán-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,63 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,87 (m, 3H), 6,74 (d, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,52 (széles s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,83 (d, 2H), 1,42 (d, 3H). C31H36NO4 MS (EI): 528 (M). 1(EN): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{(1R)-1[4¹(metil-oxi)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (R)-1-(4¹metoxi-fenil)-etán-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz. DMSO-d6): 8,63 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,86 (m, 3H), 6,74 (d, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,53 (széles s, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,83 (d, 2H), 1,43 (d, 3H), C31H36N4O4 MS (EI): 529 (MH+). 1(EO): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(1¹feniletil)-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 1¹fenil-etán-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,65 (d, 1H), 8,53 (d, 6 1H), 8,21 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,54 (széles s, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1‚97 (m, 2H), 1‚84 (d, 2H), 1‚45 (d, 3H). C30H34N4O3 MS (EI): 499 (MH+). 1(EP): N¹[1¹(4¹Klór-fenil)-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 1¹(4¹klór-fenil)-etán-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,63 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,39 (m, 4H), 7,23 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,54 (széles s, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,84 (d, 2H), 1,44 (d, 3H). C30H33ClN4O3 MS (EI): 535 (MH+). 1(EQ): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-il-fenil-pi-

1

HU 008 524 T2

peridin-4¹il)-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 1¹fenil-piperidin-4-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,61 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,02 (d, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,74 (m, 2H), 4,54 (széles s, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 2,80 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,84 (d, 4H), 1,64 (m, 2H). C33H39N5O3 MS (EI): 554 (MH+). 1(ER): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(4¹pirrolidin-1-il-fenil)-metil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (4¹(pirrolidin-1¹il)-fenil)-metán-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,62 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,47 (m, 2H), 4,52 (széles s, 2H), 4,32 (d, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,17 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 2,13 (s, 311), 2,08 (m, 2H), 1,92–1,98 (m, 6H), 1,84 (d, 2H). C33H39N5O3 MS (EI): 553 (M). 1(ES): N¹[(1S)-1-(4¹{[2¹(Dietil-amino)-etil]-oxi}-2fluor-fenil)-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint, az 5. lépésben (a 4. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (S)-2-(4¹(1¹amino-etil)-3-fluor-fenoxi)¹N,N-dietil-etán-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,64 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,73–6,79 (m, 3H), 5,30 (m, 1H), 4,54 (széles s, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,74 (t, 2H), 2,52 (dd, 4H), 2,20 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,84 (d, 2H), 1,41 (d, 3H), 0,96 (t, 6H). C36H46FN5O3 MS (EI): 633 (MH+). 1(ET): N¹{1¹[3,4-bisz(Metil-oxi)-fenil]-etil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid, 6¹[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]metil}-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 1¹(3,4-dimetoxi-fenil)-etán-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,63 (d, 1H). 8,44 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,02 (d, s, 2H), 6,86 (m, 3H), 6,74 (d, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,54 (széles s, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,84 (d, 2H), 1,43 (d, 3H). C32H38N4O5 MS (EI): 559 (MH+). 1(EU): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-metil}-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil)-metán-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,68 (t, 1H), 8,63 (d, 6 1H), 8,21 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,15 (m,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 140

2

2H), 7,02 (d, 1H), 6,87 (m, 3H), 6,74 (d, 1H), 4,53 (széles s, 2H), 4,33 (d, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,06 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,20 (s, m, 5H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,84 (d, 2H). C34H42N6O3 MS (EI): 583 (MH+). 1(EV): N¹{(1S)-1-[2¹Fluor-4-(metil-oxi)-fenil]-etil}-6[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint hidroklorid só formájában szintetizálva, az 5. lépésben (1S)-1-(2¹fluor-4-metoxi-fenil)-etán-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,60 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,77–6,64 (m, 3H), 5,43–5,35 (m, 1H), 4,60 (széles s, 2H), 4,03–3,96 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,35–2,06 (m, 9H), 1,90 (d, 2H), 1,52 (d, 3H): C31H35FN4O4 MS (EI): 547 (MH+). 1(EW): N¹{[2¹Fluor-4-(metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (2¹fluor-4-metoxi-fenil)-metán-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,60 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,77–6,66 (m, 3H), 4,60 (széles s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,04–3,95 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,35–2,07 (m, 9H), 1,91 (d, 2H); C39H33FN4O4 MS (EI): 533 (MH+). 1(EX): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(2,4,6-trifluor-fenil)-metil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (2,4,6-trifluor-fenil-metán-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 8,60 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,23–7,11 (m, 3H), 6,99 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,51 (széles s, 2H), 4,41 (d, 2H), 3,85–3,74 (m, 4H), 2,23–1,99 (m, 7H), 1,98–1,88 (m, 2H), 1,81 (d, 2H); C29H29F3N4O3 MS (EI): 537 (M–H). 1(EY): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[3¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-metil}-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint acetátsó formájában szintetizálva, az 5. lépésben 1¹[3¹(4¹metil-piperazin1¹il)-fenil]-metán-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,61 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,26–7,20 (m, 2H), 7,02–6,97 (m, 2H), 6,936,85 (m, 3H), 6,76 (d, 1H), 4,60 (széles s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,04–3,96 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,39–3,22 (m, 4H), 2,89–2,81 (m, 4H), 2,54–2,51 (m, 3H), 2,34–2,25 (m, 2H), 2,23–2,08 (m, 7H), 1,96 (s, 3H), 1,90 (d, 2H); C34H42N6O3 MS (EI): 583 (MH+). 1(EZ): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[2¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-metil}-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 1¹[2¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-metán-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,65–8,58 (m, 2H), 6 8,16 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,19–7,12 (m, 3H),

1

HU 008 524 T2

7,07–6,93 (m, 3H), 6,79 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,53–4,41 (m, 4H), 3,82–3,75 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,89–2,81 (m, 4H), 2,68–2,56 (m, 4H), 2,31 (széles s, 3H), 2,18–1,98 (m, 7H), 1,95–1,86 (m, 2H), 1,78 (d, 2H): C34H42N6O3 MS (EI): 583 (MH+). 1(FA): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(2,4,5-trifluor-fenil)-metil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 2,4,5-trifluor-benzil-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,77 (t, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,57–7,48 (m, 1H), 7,44–7,34 (m, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,53 (széles s, 2H), 4,41 (d, 2H), 3,87–3,74 (m, 4H), 2,25–1,75 (m, 11H): C29H29F3N4O3 MS (EI): 537 (M–H). 1(FB): N¹(2¹Hidroxi-etil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-

5

10

15

2

8¹il]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben etanol-amint használva, ezután a 6. és a 7. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,46 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,31 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,71 (széles s, 2H), 4,13–4,07 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,71 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 32,41–2,18 (m, 9H), 2,14 (d, 2H); C24H30N4O4 MS (EI): 439 (MH+). 1(FC): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(4¹piperazin-1-il-fenil)-metil]-piridin-3-karboxamid. Az 1. példa 5. lépésében leírt módon acetátsó formájában szintetizálva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,60 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 6,99 (m, 3H), 6,90 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,60 (széles s, 2H), 4,47 (s, 3H), 3,99 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,25 (m, 4H), 2,29 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 1,92 (s, 6H), 1,90 (m, 2H); C33H40N6O3, MS (EI): 569 (MH+).

2. szintézisséma

A

C B

E

D

A 2. séma általánosan leírja a 2. példában felsorolt valamennyi vegyület szintézisét; amelyben az R1 és R3 40 csoportot a leírás szerint határoztuk meg. A 2. sémában az (A) vegyület karboxilátját savas körülmények közölt, például KOH alkalmazásával, hidrolizáltuk a (B) vegyület elõállításához. Ezt követõen a kondenzációhoz és a (C) vegyületben található amidkötés kialakításához megfelelõ reakciókörülmények 45 között és megfelelõ kapcsolóreagens, például HATU jelenlétében R3NH2¹t adtunk a (B) vegyülethez. Ezután a BOC eltávolításához és a (D) vegyület elõállításához savas körülmények között, például HCl alkalmazásával, eltávolítottuk a (C) vegyület védelmét. A kondenzá- 50 cióhoz és az (E) vegyületben található amidkötés kialakításához megfelelõ reakciókörülmények között és megfelelõ kapcsolóreagens, például HATU, jelenlétében R1COOH¹t adtunk a (D) vegyülethez. 55 2. példa: 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid. 1. lépés: az (1. példában készített) etil-6-[3¹endo({[(1,1-dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-amino)-8-aza-bicik- 60 141

lo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxilát (13,56 g, 36,12 mmol) és kálium-hidroxid (4,05 g, 72,23 mmol) metanolban (120 ml) és vízben (40 ml) képzett keverékét 70 °C¹on 1 óráig kevertük. A reakciókeveréket bekoncentráltuk, ezután 1 N vizes sósavval pH=5¹re savanyítottuk. A csapadékot szûréssel gyûjtöttük össze, vízzel mostuk és megszárítottuk, mely 6¹[3¹endo({[(1,1-dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxilsavat eredményezett (11,69 g, 93% hozam). 1H–NMR (400 MHz, d6-DMSO): d 12,46 (széles s, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 6,90 (széles s, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,52 (széles s, 2H), 3,44 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 1,75 (d, 2H), 1,39 (s, 9H); C18H25N3O4 MS (EI): 348 (MH+). 2. lépés: 6¹[3¹Endo-({[(1¹dimetil-etil)-oxi]-karbonil}amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]oct-8¹il]-piridin-3-karboxilsav (643 mg, 1,85 mmol), benzil-amin (198 mg, 1,85 mmol), HATU (704 mg, 1,85 mmol), és diizopropiletil-amin (598 mg, 4,63 mmol) keverékét (10 ml) DMFben szobahõmérsékleten 18 óráig kevertük. A reakciókeveréket (100 ml) etil-acetáttal hígítottuk, (50 ml) vízzel, (2×50 ml) 5% lítium-kloriddal és (50 ml) sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, ezután szûr-

1

HU 008 524 T2

tük és bekoncentráltuk. A képzõdött szilárd anyagot (10 ml) etil-acetáttal áttörtük. ezután megszárítottuk, amely 1,1-dimetil-etil-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-karbamátot eredményezett (612 mg, 76% hozam). 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8,79 (t, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,31 (m, 5H), 7,23 (m, 1H), 6,87 (széles s, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,49 (széles s, 2H), 4,45 (d, 2H), 3,42 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,72 (d, 2H), 1,39 (s, 9H); C25H32N4O3 MS (EI): 437 (MH+). 3. lépés 1,1-Dimetil-etil-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]karbamát (13,49 g, 30,90 mmol) metanolban (75 ml) és 4 M HCl (75 ml) dioxánban képzett oldatát 2 percig refluxáltuk. A reakciókeveréket bekoncentráltuk és (500 ml) vizet adtunk hozzá. A vizes oldatot (2×150 ml) etil-acetáttal mostuk, ezután 50% nátrium-hidroxiddal pH=11¹re lúgosítottuk. A vizes réteget (3×150 ml) etilacetáttal extraháltuk és a szerves extraktumokat (50 ml) sóoldattal mostuk. A szerves oldatot nátriumszulfát fölött szárítottuk, leszûrtük és bekoncentráltuk, amely 6¹(3¹endo-amino-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N(fenil-metil)-piridin-3-karboxamidot eredményezett (9,40 g, 90% hozam). 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8,76 (t, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,30 (m, 5H), 7,23 (m, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,49 (széles s, 2H), 4,45 (d, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 1,92 (m, 4H), 1,57 (széles s, 2H), 1,42 (d, 2H). 4. lépés: 3¹(Metil-oxi)-2-metil-benzoesav (22 mg, 0,13 mmol), 6¹(3¹endo-amino-8-aza-biciklo[3.2.1]oct8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid (44 mg, 0,13 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol), és diizopropiletil-amin (52 mg, 0,40 mmol) keverékét (2 ml) DMFben szobahõmérsékleten 5 óráig kevertük. A reakciókeveréket (50 ml) etil-acetáttal hígítottuk, (2×30 ml) telített nátrium-bikarbonáttal, (20 ml) 5% lítium-kloriddal és (20 ml) sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, ezután leszûrtük és koncentráltuk. A képzõdött szilárd anyagot acetonitrilben szuszpendáltuk és az oldhatatlan terméket szûréssel gyûjtöttük össze, ezután (3×) metanollal mostuk a címben szereplõ vegyület kinyeréséhez (19 mg, 22% hozam). 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 8,80 (t, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,23 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,55 (széles s, 2H), 4,46 (d, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1‚85 (d, 2H); C29H32N4O3 MS (EI): 485 (MH+). Hasonló szintézismódszerek alkalmazásával és alternatív kiindulási reagensek behelyettesítésével az alábbi vegyületeket [2(A)–2(AU)] készítettük. Hacsak másképpen nem írták elõ az alternatív kiindulási anyagokat kereskedelmi forrásokból szereztük be. (2B): N¹[8¹(5¹{[(Fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-1H-indol-4-karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben indol-4-karboxilsavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 11,31 (s, 1H), 8,87 (s, 6 1H), 8,64 (s, 1H), 8,12–8,03 (m, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,35–7,30 (m, 4H), 7,24–7,19 (m, 1H), 7,15 (t,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 142

2

1H), 6,85 (széles s, 1H), 6,78 (t, 1H), 4,62 (széles s, 2H), 4,47 (d, 2H), 3,94 (széles s, 1H), 2,33–2,31 (m, 2H), 2,08–1,96 (m, 6H). C29H29N5O3 MS (EI): 478 (M+). (2C): 6¹(3¹Endo-{[(3¹hidroxi-2-metil-fenil)-karbonil]amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben 3¹hidroxi-2-metilbenzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 9,50 (széles s, 1H), 8,95 (széles s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,35–7,26 (m, 2H), 7,25–7,07 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,62 (széles s, 2H), 4,47 (d, 211), 3,86 (széles s, 1H), 2,26–2,24 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,08–1,99 (m, 2H), 1,94–1,90 (m, 4H). C28H30N4O3 MS (EI): 471 (MH+). (2D): 6¹(3¹Endo-{[(3¹amino-2-metil-fenil)-karbonil]amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben 3¹amino-2-metilbenzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 8,80 (t, 1H), 8,65 (széles s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,99–7,96 (m, 1H), 7,33–7,31 (m, 3H), 7,25–7,24 (m, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 4,97 (széles s, 2H), 4,55 (s, 1H), 4,46 (d, 2H), 3,82 (s, 1H), 2,21–2,08 (m, 2H), 2,07–1,98 (m, 7H), 1,97–1,84 (m, 2H). C28H31N5O2 MS (EI): 468 (M–). (2E): N¹[8¹(5¹{[(Fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben tereftálsav-monoamidot használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,80 (t, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00–7,95 (m, 2H), 7,84–7,82 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,33–7,31 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,46 (d, 2H), 3,86 (s, 1H), 2,23–2,21 (m, 2H), 2,11–1,90 (m, 6H). C28H29N5O3 MS (EI): 484 (MH+). (2F): 2¹Metil-N1-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 11. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-metilbenzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 8,82 (t, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,01–7,98 (m, 2H), 7,75–7,72 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,43–7,31 (m, 3H), 7,29–7,14 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,46 (d, 2H), 3,87 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,22–2,20 (m, 2H), 2,12–2,08 (m, 2H), 1,99–1,87 (m, 4H). C29H31N5O3 MS (EI): 496 (M–). (2G): 2¹Metil-N-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol1,3-dikarboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 10. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 3¹(amino-karbonil)-2-metilbenzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 8,87 (t, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,32–7,30 (m, 4H), 7,27 (s, 2H), 7,12 (s, 2H), 6,99 (d, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,46 (d, 2H), 3,87 (s, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,23–2,20 (m, 2H), 2,11–1,99 (m, 4H), 1,97–1,86 (m, 2H). C29H31N5O3 MS (EI): 498 (MH+).

1

HU 008 524 T2

(2H): 6¹[3¹Endo-({[4¹(hidroxi-metil)-fenil]-karbonil}amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(piridin-3-il-metil)piridin-3-karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 2. lépésben 3¹(amino-metil)-piridint, a 4. lépésben 4¹(hidroxi-metil)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, CD OD): 8,61 (s, 1H), 8,58 (s, 3 1H), 8,47 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,93–7,91 (m, 2H), 7,50–7,45 (m, 3H), 6,81 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,02 (s, 1H), 2,30–2,18 (m, 6H), 2,00–1,96 (m, 2H). C27H29N5O3 MS (EI): 472 (MH+). (2I): N¹[8¹(5¹{[(Piridin-3-il-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,4dikarboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 2. lépésben 3¹(amino-metil)-piridint, a 4. lépésben tereftálsav-monoamidot használva. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 8,53 (d, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,91–7,86 (m, 3H), 7,77–7,75 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,54 (széles s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,92 (széles s, 1H), 2,19–2,10 (m, 6H), 1,89–1,83 (m, 2H). C27H28N6O3 MS (EI): 485 (MH+). (2J): 6¹[3¹Endo-({[4¹(hidroxi-metil)-fenil]-karbonil}amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il}-N-[(5¹metil-pirazin2¹il)-metil]-piridin-3-karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 2. lépésben 2¹(aminometil)-5-metil-pirazint, a 4. lépésben 4¹(hidroxi-metil)benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 8,55 (s, 1H), 8,40–8,39 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H), 7,68–7,65 (m, 2H), 7,37 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,92 (széles s, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,21–2,17 (m, 6H), 1,89–1,83 (m, 2H), C27H30N6O3 MS (EI): 487 (MH+). (2K): N¹{8¹[5¹({[(5¹Metil-pirazin-2¹il)-metil]-amino}karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]benzol-1,4-dikarboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 2. lépésben 2¹(amino-metil)-5metil-pirazint, a 4. lépésben tereftálsav-monoamidot használva. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 8,51–8,45 (m, 4H), 8,25 (d, 1H), 7,98–7,96 (m, 2H), 7,88–7,85 (m, 2H), 7,18 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,10 (széles s, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,38–2,24 (m, 6H), 2,16–2,12 (m, 2H), C27H29N7O3 MS (EI): 500 (MH+). (2L): 6¹(3¹Endo-{[(5¹metil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva. 5¹metil-2,3-dihidro1,4-benzo-dioxin-6-karboxilsavat használva (lásd: J. Med. Chem. 1997, 40, 18–23) az 5 lépésben. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,82–8,77 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,35–7,28 (m, 4H), 7,26–7,21 (m, 1H), 6,81–6,74 (m, 3H), 4,54 (széles s, 2H), 4,45 (d, 2H), 4,30–4,22 (m, 4H), 3,84–3,78 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,22–1,94 (m, 9H), 1,87–1,80 (m, 2H). C30H32N4O4 MS (EI): 513 (MH–). (2M): 6¹(3¹Endo-{[(4¹metil-1,3-benzo-dioxol-5¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)piridin-3-karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, 4¹metil-1,3-benzo-dioxol-5-karboxilsavat használva (lásd: J. Med. Chem. 1997. 40, 18–23. Dibróm-etán helyett bróm-klór-etán alkalmazásával

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 143

2

szintetizálva) az 5 lépésben. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,82–8,77 (m, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,35–7,28 (m, 4H), 7,26–7,21 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,54 (széles s, 2H), 4,45 (d, 2H), 3,84–3,78 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,24–2,17 (m, 5H), 2,11–1,95 (m, 4H), 1,88–1,81 (m, 2H). C29H30N4O4 MS (EI): 499 (MH+). (2N): 6¹(3¹Endo-{[(5¹metil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il)-N-{[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-metil}-piridin-3karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 2. lépésben 4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-benzilamint, az 5. lépésben 5¹metil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-karboxilsavat (J. Med. Chem. 1997. 40, pp18–23) használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,72–8,66 (m, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,81–6,72 (m, 3H), 4,54 (széles s, 2H), 4,37–4,21 (m, 6H), 3,84–3,78 (m, 1H), 3,10–3,06 (m, 4H), 2,45–2,41 (m, 4H), 2,23–2,13 (m, 8H), 2,10–1,94 (m, 4H), 1,90–1,80 (m, 7H). C35H43N6O4 MS (EI): 611 (MH+). (2O): 6¹(3¹Endo-{[(7¹metil-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 15. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 7¹metil-1-benzofurán-6-karboxilsavat használva. 1H–NMR, (400 MHz, DMSO-d6): 8,82–8,78 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,26–8,24 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00–7,97 (m, 1H), 7,56–7,53 (m, 1H), 7,35–7,22 (m, 5H), 7,00 (s, 1H). 6,79–6,75 (m, 1H), 4,57 (széles s, 2H), 4,46 (d, 2H), 3,98 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,65–2,20 (m, 2H), 2,15–2,07 (m, 2H), 2,03–1,98 (m, 2H), 1,91–1,85 (m, 2H). C36H30N4O3 MS (EI): 495 (MH+). (2P): 8¹Metil-N-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-kinolin-7karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva. 8¹metil-kinolin-7-karboxilsavat használva (lásd: US2006069144) az 5. lépésben. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,99 (dd, 1H), 8,85–8,80 (m, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,61–7,57 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,35–7,30 (m, 4H), 7,26–7,21 (m, 1H), 6,82–6,77 (m, 1H), 4,59 (széles s, 2H), 4,46 (d, 2H), 3,99–3,93 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,28–2,13 (m, 4H), 2,03–1,98 (m, 2H), 1,92–1,86 (m, 2H). C31H31N5O2 MS (EI): 506 (MH+). (2Q): 3¹Metil-4-({[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-amino}karbonil)-fenil-karbamát. A 2. példában leírt módszer szerint trifluor-acetátsó formájában szintetizálva, a 4. lépésben (a 12. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹[(amino-karbonil)-oxi]-2-metil-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO): 9,00–8,93 (széles s, 1H), 8,59–8,56 (s, 1H), 8,33–8,29 (s, 1H), 8,15–8,10 (d, 1H), 7,37–7,21 (m, 6H), 7,05–6,90 (m, 311), 4,67–4,59 (széles s, 2H), 4,50–4,45 (d, 2H), 4,40–4,00 (széles s, 2H), 3,91–3,84 (széles s, 2H), 2,36–2,32 (s, 3H), 2,31–2,23 (m, 2H), 2,18–2,08 (m, 2H), 2,05–1,99 (m, 2H), 1,97–1,89 (d, 2H). C29H31N5O4 MS (EI) C2H1O2F3: 514 (MH+).

1

HU 008 524 T2

(2R): 2¹Metil-3-({[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-amino}-karbonil)-fenil-karbamát. A 2. példában leírt módszer szerint trifluor-acetátsó formájában szintetizálva, a 4. lépésben (a 12. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 3¹[(amino-karbonil)-oxi]-2-metil-benzoesavat használva. 1 H–NMR (400 MHz, CD 3 OD): 8,51–8,48 (d, 1H), 8,48–8,46 (s, 1H), 8,28–8,23 (d, 1H), 7,38–7,12 (m, 8H), 4,72–4,67 (széles s, 2H), 4,58–4,56 (s, 2H), 2,39–2,05 (m, 11H), C29H31N5O4 MS (EI) C2H1O2F3: 514 (MH+). (2S): 6¹[3¹endo-({[4¹(hidroxi-metil)-2-metil-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenilmetil)-piridin-3-karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint trifluor-acetátsó formájában szintetizálva, a 4. lépésben (a 13. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(hidroxi-metil)-2-metil-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 8,37–8,33 (d, 2H), 8,25–8,20 (d, 1H), 7,28–7,13 (m, 8H), 4,64–4,60 (széles s, 2H), 4,52–4,50 (s, 2H), 4,49–4,47 (s, 2H), 4,03–3,97 (m, 1H), 2,33–2,30 (s, 3H), 2,29–2,00 (m, 8H). C29H31N5O4 MS (EI) C2H1O2F3: 485 (MH+). (2T): 6¹[3¹Endo-({[4¹(hidroxi-metil)-2-metil-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(piridin3-il-metil)-piridin-3-karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint trifluor-acetátsó formájában szintetizálva, a 2. lépésben (piperidin-3¹il)-metán-amint, a 4. lépésben (a 13. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(hidroxi-metil)-2-metil-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 8,86–8,81 (d, 1H), 8,76–8,70 (d, 1H), 8,52–8,47 (m, 2H), 8,29–8,23 (d, 1H), 7,99–7,93 (m, 1H), 7,36–7,30 (d, 2H), 7,27–7,21 (m, 3H), 4,76–4,69 (széles s, 4H), 4,62–4,59 (s, 2H), 4,49–4,47 (s, 2H), 4,12–4,04 (m, 1H), 2,83–2,80 (s, 3H), 2,45–2,07 (m, 8H). C 28 H 31 N 5 O 3 MS (EI) C2H3O2F3: 486 (MH+). (21J): 6¹{3¹Endo-[({4¹[amino-(imino)-metil]-fenil}karbonil)-amino]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il}-N-(fenilmetil)-piridin-3-karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint trifluor-acetátsó formájában szintetizálva, a 4. lépésben 4¹amidino-benzoesav-hidrokloridot használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,53 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,33 (m, 5H), 7,26 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,71 (széles s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 2,30 (m, 6H), 2,11 (d, 2H): C28H30N6O2 MS (EI): 407 (MH+). (2V): 6¹[3¹Endo-({[3¹(metil-oxi)-2-propil-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenilmetil)-piridin-3-karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint trifluor-acetátsó formájában szintetizálva, a 4. lépésben (a 18. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 3¹metoxi-2-propil-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,47 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,27–7,16 (m, 3H), 7,02 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,68 (széles s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,33 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 2,06 (d, 2H), 1,57 (m, 2H), 0,92 (t, 3H): C31H36N4O3 MS (EI): 513 (MH+).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 144

2

(2W): 6¹[3¹Endo-({[3¹(metil-oxi)-2-prop-2-en-1-il-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 19. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 2¹prop-2en-1-il-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,46 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 7,37–7,23 (m, 611), 7,19 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,94 (m, 2H), 4,68 (széles s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,51 (d, 2H), 2,31 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,07 (d, 2H): C31H34N4O3 MS (EI): 511 (MH+). (2X): N4¹(8¹{5¹[(Ciklopentil-amino)-karbonil]-piridin2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2-{[2¹(metilszulfonil)-etil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 2. lépésben ciklopentil-amint, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)3-{[2¹(metil-szulfonil)-etil]-amino}-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,57 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,62 (széles s, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,81 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,24 (m, 6H), 1,97 (m, 4H), 1,78 (m, 2H), 1,60 (m, 4H); C29H38N6O5S MS (EI): 538 (MH+). (2Y): N4¹(8¹{5¹[(Ciklopentil-amino)-karbonil]-piridin2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2-[(4¹transz-hidroxi-ciklohexil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 2. lépésben ciklopentil-amint, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)3-[(transz-4-hidroxi-ciklohoxil)-amino]-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,57 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,63 (széles s, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,20 (m, 8H), 1,99 (m, 6H), 1,78 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,38 (m, 4H): C32H42N6O4 MS (EI): 575 (MH+). (2Z): N¹[8¹(5¹{[(Fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-1H-indol-6-karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben 1H¹indol-6-karboxilsavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,39 (s, 1H), 8,81 (t, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,32 (m, 4,5H), 7,24 (m, 0,5H), 6,78 (d, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,60 (széles s, 2H), 4,46 (d, 2H), 3,84 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,06 (m, 4H), 1,94 (d, 2H). C29H29N5O2 MS (EI): 480 (MH+). (2AA): 1¹Metil-N-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-1H-indol-4-karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben 1¹metil-1H-indol-4karboxilsavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 8,81 (t, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H). 7,61 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,32 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 4,60 (széles s, 2H), 4,46 (d, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 2,06 (m, 4H), 1,94 (d, 2H). C36H31N5O2 MS (EI): 494 (MH+).

1

HU 008 524 T2

(2AB): 6¹(3¹Endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint trifluor-acetátsó formájában izolálva, a 3. lépésben (a 16. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán6-karboxilsavat használva. 1H–NMR (400 MHz, d6DMSO): 9,02 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 4,65 (széles s, 2H), 4,53 (t, 2H), 4,47 (d, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,20 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,97 (d, 2H). C36H32N4O3 MS (EI): 497 (MH+). (2AC): 6¹(3¹Endo-{[(8¹metil-3,4-dihidro-2H-kromén7¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben 8¹metil3,4-dihidro-2H¹kromén-7-karboxilsavat [Sawada, Y. et al, Pest Management Science, 2003, 59(1), 36–48.] használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,79 (t, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,72 (t, 2H), 4,52 (széles s, 2H), 4,44 (d, 2H), 4,16 (t, 2H), 3,81 (m, 1H), 2,72 (t, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,84 (d, 2H). C36H34N4O3 MS (EI): 511 (MH+). (2AD): 4¹Metil-N-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-1Hbenzimidazol-5-karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben (a 23. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 7¹metil-1Hbenzimidazol-6-karboxilsavat használva. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,81 (m, 1H), 8,66 (dd, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,14 (széles s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 6,76 (dd, 1H), 4,57 (széles s, 2H), 4,46 (t, 2H), 3,88 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,64 (d, 2H). C29H30N6O2 MS (EI): 495 (MH+). (2AE): N¹[8¹(5¹{[(Fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-1H-benzimidazol-5-karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint trifluor-acetátsó formájában izolálva, a 3. lépésben 1H¹benzimidazol-5-karboxilsavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,07 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,26 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 4,71 (széles s, 2H), 4,49 (d, 2H), 3,95 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,08 (m, 4H). C28H28N6O2 MS (EI): 481 (MH+). (2AF): 2¹[(Ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹({[(3R)1-(1¹metil-etil)-pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 2. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (R)-1-izopropil-pirrolidin-3-amint a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-[(ciklopropil-metil)-amino]benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 8,62 (d, 1H), 8,32–8,24 (m, 2H), 8,17 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,93 (széles s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,30 (széles s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,58

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 145

2

(széles s, 2H), 4,48–4,35 (m, 1H), 3,85–3,78 (m, 1H), 3,65–2,55 (m, 7H), 3,03 (dd, 2H), 2,25–2,12 (m, 2H), 2,12–1,97 (m, 4H), 1,95–1,86 (m, 2H), 1,29–1,04 (m, 7H), 0,54–0,49 (m, 2H), 0,27–0,22 (m. 2H); C32H43F3N7O3 MS (EI): 574 (MH+). (2AG): 5¹[(1¹Etil-propil)-amino]-N-{8¹[5¹({[(1¹etil-pirrolidin-2¹il)-metil]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-benzol-1,4-dikarboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 2. lépésben 1¹(etil-pirrolidin-2¹il)-metán-amint, a 4. lépésben (a 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-metil-5-[(1¹etil-propil)-amino]-benzoesavat használva. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,58 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,16 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,84 (széles s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,16 (széles s, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,54 (széles s, 2H), 3,82 (széles s, 1H), 3,28–3,18 (m, 1H), 3,06–2,96 (m, 2H), 2,88–2,77 (m, 1H), 2,58–2,50 (m, 1H), 2,30–2,20 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,16–1,94 (m, 5H), 1,92–1,83 (m, 3H), 1,82–1,72 (m, 1H), 1,68–1,42 (m, 7H), 1,04 (t, 3H), 0,88 (t, 6H); C34H49N3O3 MS (EI): 604 (MH+). (2AH): N4¹(8¹{5¹[(Ciklopentil-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2{[3¹{[2¹(dimetil-amino)-etil]-oxi}-4-(metil-oxi)-fenil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 2. lépésben ciklopentilamint, a 4. lépésben (a 40. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-{[3¹{[2¹(dimetil-amino)-etil]-oxi}-4-(metil-oxi)-fenil]-amino}-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 8,56 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,05–7,02 (m, 2H), 6,98–6,93 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 4,57 (széles s, 2H), 4,36 (m, 3H), 3,93 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 2,89 (s, 6H), 2,21 (m, 2H), 2,09 (széles s, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,88 (d, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,67–1,52 (m, 4H); C37H47N7O5 MS (EI): 670 (MH+). (2AI): 6¹[3¹Endo-({[2¹jód-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenil-metil)piridin-3-karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 2. lépésben (a 21. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 2¹jód-3-metoxi-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,95 (széles s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,38–8,34 (d, 1H), 8,16–8,09 (d, 1H), 7,42–7,22 (m, 4H), 7,05–6,97 (m, 2H), 6,88–6,84 (d, 2H), 4,66–4,59 (m, 2H), 4,50–4,45 (d, 2H), 3,92–3,83 (m, 4H), 2,36–2,28 (m, 2H), 2,19–2,10 (m, 2H), 2,02–1,89 (m, 4H), C28H29IN4O3 MS (EI): 597 (MH+). (2AJ): 2,6-Dimetil-N1-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]benzol-1,4-dikarboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben 4¹(amino-karbonil)1 H–NMR 2,6-dimetil-benzoesavat használva. (400 MHz, DMSO-d6): 8,83–8,77 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,41–8,37 (d, 1H), 8,01–7,96 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,36–7,21 (m, 6H), 6,78–6,74 (d, 1H), 4,59–4,53 (m, 2H), 4,48–4,44 (d, 2H), 3,96–3,91 (m, 1H), 2,26 (s, 6H), 2,21–2,11 (m, 4H), 2,00–1,91 (m,

1

HU 008 524 T2

2H), 1,83–1,75 (m, 2H), C39H33N5O3 MS (EI): 512 (MH+). (2AK): 2¹[(4¹transz-Hidroxi-ciklohexil)-amino]-N4{8¹[5¹({[1¹(1¹metil-etil)-pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol1,4-dikarboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 2. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 3R)-1-(1¹metil-etil)-pirrolidin-3-amint a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-[(transz4-hidroxi-ciklohexil)-amino]-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,63–8,60 (d, 1H), 6 8,24–8,16 (m, 3H), 8,00–7,87 (m, 2H), 7,68–7,63 (d, 1H), 7,31–7,25 (széles s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,85–6,80 (d, 1H), 6,78–6,73 (d, 1H), 4,64–4,51 (m, 3H), 4,39–4,29 (m, 2H), 3,86–3,80 (m, 1H), 2,84–2,87 (m, 2H), 2,70–2,61 (m, 2H), 2,47–2,40 (m, 2H), 2,38–2,30 (m, 2H), 2,28–2,20 (m, 2H), 2,12–1,92 (m, 4H), 1,79–1,69 (m, 2H), 1,37–1,17 (m, 6H), 1,06–0,99 (m, 6H), 0,97–0,93 (m, 2H). C34H47N7O4 MS (EI): 618 (MH+). (2AL): 6¹[3¹Endo-({[4¹(hidroxi-metil)-fenil]-karbonil}amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben 4¹(hidroxi-metil)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,62 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,79–7,74 (m, 2H), 7,48–7,44 (m, 2H), 7,37–7,28 (m, 4H), 7,27–7,20 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,62 (széles s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,05–3,97 (m, 1H), 2,35–2,09 (m, 6H), 1,96 (d, 2H); C28H39N4O3 MS (EI): 471 (MH+). (2AO): 6¹(3¹Endo-{[(2¹amino-6-klór-9H-purin-9¹il)acetil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint trifluor-acetátsó formájában szintetizálva, a 4. lépésben 2¹amino-6-klór-9H-purin-9-ecetsavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,45 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,67 (széles s, 2H), 3,99–3,91 (m, 1H), 3,33–3,28 (s, 2H), 2,38–2,16 (m, 6H), 1,99 (d, 2H); C27H28ClN9O2 MS (EI): 456 (MH+). (2AP): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3,4-bisz(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint trifluor-acetátsó formájában szintetizálva, a 4. lépésben (a 17. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 3,4-dimetoxi-2-metil-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,42 (d, 1H), 8,36–8,29 (m, 2H), 7,38–7,23 (m, 5H), 6,94 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,72 (széles s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,12–4,05 (m, 1H), 3,85–3,83 (m, 6H), 2,45–2,20 (m, 9H), 2,14 (d, 2H); C36H34N4O4 MS (EI): 515 (MH+). (2AQ): 6¹[3¹Endo-({[2¹bróm-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenilmetil)-piridin-3-karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 20. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 2¹bróm-3metoxi-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,80 (t, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,38 (d, 1H),

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 146

2

7,98 (dd, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,36–7,28 (m, 4H), 7,27–7,20 (m, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,54 (széles s, 2H), 4,46 (d, 2H), 3,90–3,80 (m, 4H), 2,30–2,20 (m, 2H), 2,15–2,04 (m, 2H), 2,00–1,89 (m, 2H), 1,83 (d, 2H): C28H29BrN4O3 MS (EI): 547 (M–H). (2AR): 4¹Metil-N-(8¹{5¹[({[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)fenil]-metil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-1H-benzimidazol-5-karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint trifluoracetátsó formájában szintetizálva, a 4. lépésben (a 23. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 7¹metil-1H-benzimidazol-6-karboxilsavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d ): 9,38 (s, 1H), 8,58 4 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,32–7,28 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,02–6,98 (m, 2H), 4,71 (széles s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,20–4,09 (m, 1H), 3,87–3,78 (m, 2H), 3,64–3,55 (m, 2H), 3,29–3,20 (m, 2H), 3,07–2,94 (m, 5H), 2,69 (s, 3H), 2,43–2,16 (m, 6H), 2,09 (d, 2H); C34H40N8O2 MS (EI): 593 (MH+). (2AS): N4¹(8¹{5¹[(Ciklopentil-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2-[(ciklopropil-metil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹amino-karbonil-3-(ciklopropil-metil)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,59 (d, 1H), 8,25 (t, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,96–7,90 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,28 (széles s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,55 (széles s, 2H), 4,23–4,16 (m, 1H), 3,85–3,78 (m, 1H), 3,04 (t, 2H), 2,25–1,79 (m, 10H), 1,76–1,43 (m, 6H), 1,17–1,05 (m, 1H), 0,54–0,48 (m, 2H), 0,27–0,22 (m, 2H); C30H38N6O3 MS (EI): 531 (MH+). 2(AT): 6¹(3¹Endo-{[(2,3-dimetil-fenil)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3karboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben 2,3-dimetil-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,81–8,79 (m, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,33–7,24 (m, 3H), 7,23–7,07 (m, 3H), 6,76 (d, 1H), 4,55 (széles s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,85 (széles s, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,20 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,09–2,08 (m, 2H), 1,98–1,97 (m, 2H), 1,87–1,84 (m, 2H), C29H32N4O2 MS (EI): 469 (MH+). 2(AU): 2¹[(Ciklopropil-metil)-amino]-N4-[8¹(5¹{[metil-(metil-oxi)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 2. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 2. lépésben N,O-dimetil-hidroxil-amin-hidrokloridot, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-[(ciklopropil-metil)amino]-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,55 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,63 (széles s, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,08 (d, 2H), 2,24 (m, 6H), 1,97 (d, 2H), 1,15 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,29 (m, 2H); C27H34N6O4 MS (EI): 507 (MH+).

1

HU 008 524 T2

2

3. szintézisséma

A 3. séma általánosan leírja a 3. példában felsorolt 20 valamennyi vegyület szintézisét; amelyben az R1 csoportot a leírás szerint határoztuk meg. A 3. sémában a (B) vegyület készítéséhez megfelelõ reakciókörülmények között ammóniát adtunk az (A) vegyülethez. Ezután a BOC eltávolításához és a (C) 25 vegyület elõállításához savas körülmények között, például HCl alkalmazásával, eltávolítottuk a (B) vegyület védelmét. A kondenzációhoz és a (D) vegyületben található amidkötés kialakításához megfelelõ reakciókörülmények között és megfelelõ kapcsolóreagens, pél- 30 dául HATU, jelenlétében R1COOH¹t adtunk a (C) vegyülethez. 3. példa: 6¹[3¹Endo-({[2¹fluor-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin3-karboxamid. 1. lépés: A (2. példában készített) 6¹(3¹endo-(tercbutoxi-karbonil-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-8¹il)nikotinsavhoz (4,43 g, 12,8 mmol) THF-ben (100 ml) trietil-amint (2,69 ml, 19,2 mmol) és izobutil-kloroformátot (1,67 ml, 13,4 mmol) adtunk. A keveréket 0 °C¹on 1 óráig kevertük, ezután (20 ml) 28% koncentrált vizes ammóniaoldatot adtunk hozzá. A reakciókeveréket 3 óráig kevertük, ezután vákuumban csökkentettük a térfogatát. A létrejött keveréket vízzel hígítottuk és etilacetáttal extraháltuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszûrtük, vákuumban koncentráltuk, amely (1,85 g, 42% hozam) terc-butil 8¹(5¹karbamoil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3endo-il-karbamátot eredményezett, melyet további tisztítás nélkül használtunk. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 8,60 (s, 1H), 7,94–7,88 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,72–6,67 (d, 1H), 4,52–4,40 (m, 2H), 3,45–3,39 (m, 1H), 2,15–2,07 (m, 2H), 2,02–1,87 (m, 2H), 1,86–1,87 (m, 2H), 1,75–1,66 (m, 2H), 1,39 (s, 9H). C18H26N4O3 MS (EI): 347 (MH+). 2. lépés: 4 N sósav dioxános oldatát (2,65 ml) adtuk terc-butil-8-(5¹karbamoil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-endo-il-karbamát (1,85 g, 53 mmol) metanolos oldatához (20 ml), és a reakciókeveréket

35

40

45

50

55

60 147

5 percig refluxáltuk. Szobahõmérsékletre történõ hûtés után a reakciókeveréket bekoncentráltuk, amely 6¹(3¹endo-amino-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-8¹il)-nikotinamidot eredményezett hidrokloridsó tormájában (1,31 g, 100% hozam). C13H18N4O MS (EI): 247 (MH+). 3. lépés: terc-Butil-8-(5¹karbamoil-piridin-2¹il)-8aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-endo-il-karbamát hidrokloridsója (0,050 g, 0,157 mmol), 2¹fluor-3-metoxi-benzoesav (0,027 g, 0,157 mmol), HOAt (0,314 ml, 0,5 M dimetil-formamidos oldatban, 0,157 mmol), HATU (0,060 g, 0,157 mmol) és N¹metil-morfolin (0,069 ml, 0,628 mmol) dimetil-formamidos oldata (0,5 ml) keverékét szobahõmérsékleten 16 órán át kevertük. A reakciókeveréket vízbe öntöttük (2 ml), és a keletkezett csapadékot szûréssel gyûjtöttük össze. A szûrõn visszamaradó üledéket vízzel mostuk (2×1 ml) és megszárítottuk, amely 6¹[3¹endo-({[2¹fluoro-3-metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin3-karboxamidot eredményezett (0,038 g, 61% hozam). 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,62 (d, 1H), 8,41 (d, 6 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,74 (széles s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,12 (széles s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,54 (széles s, 2H), 3,90–3,82 (m, 4H), 2,28–2,18 (m, 2H), 2,14–2,03 (m, 2H), 2,00–1,88 (m, 2H), 1,83 (d, 2H): C21H23ClN4O3 MS (EI): 415 (MH+). Hasonló elõállítási módszerek alkalmazásával és alternatív kiindulási reagensek behelyettesítésével az alábbi vegyületeket [(3B)–(3Q)] készítettük. Hacsak másként nem jelezzük, az alternatív kiindulási anyagokat kereskedelmi forrásokból szereztük be. (3B): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. A 3. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben 2¹metil-3-metoxi-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,62 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,74 (széles s, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,12 (széles s, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,54 (széles s, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,84 (d, 2H); C22H26N4O3 MS (EI): 395 (MH+).

1

HU 008 524 T2

(3C): 6¹[3¹Endo-({[2¹klór-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. A 3. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben 2¹klór-3-metoxi-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,62 (d, 1H), 8,38–8,34 (m, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,74 (széles s, 1H), 7,31–7,25 (m, 1H), 7,23–7,16 (m, 1H), 7,12 (széles s, 1H), 7,09–7,03 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,55 (széles s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,28–2,17 (m, 2H), 2,12–1,90 (m, 4H), 1,84 (d, 2H): C28H23FN4O3 MS (EI): 399 (MH+). (3D): 6¹(3¹Endo-{[(4¹amino-2-metil-fenil)-karbonil]amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid. A 3. példában leírt módszer szerint acetátsó formájában szintetizálva, a 3. lépésben 4¹amino-2-metilbenzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 8,62 (s, 1H), 8,01–7,96 (d, 1H), 7,18–7,14 (d, 1H), 6,77–6,73 (d, 1H), 6,55–6,50 (m, 2H), 4,64–4,58 (széles s, 2H), 4,00–3,93 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,31–2,11 (m, 6H), 1,91 (s, 3H), 1,90–1,88 (m, 2H). C18H21N5O2 MS (EI): 380 (MH+). (3E): 6¹[3¹Endo-({[4¹(hidroxi-metil)-fenil]-karbonil}amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. A 3. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben 4¹(hidroxi-metil)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,62 (d, 1H), 8,5 (d, 6 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,79–7,70 (m, 3H), 7,41 (d, 2H), 7,12 (széles s, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,32 (t, 1H), 4,62–4,52 (m, 4H), 3,88–3,82 (m, 1H), 2,26–2,16 (m, 2H), 2,13–1,86 (m, 6H); C21H24N4O3 MS (EI): 379 (M–H). (3F): N¹{8¹[5¹(Amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 3. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben tereftálsav-monoamidot használva. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,54 (széles s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,12–8,04 (m, 1H), 7,90 (széles s, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,38–7,26 (m, 2H), 6,99 (széles s, 1H), 4,64 (széles s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,92–3,85 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,30–2,20 (m, 2H), 2,18–1‚92 (m, 6H); C22H26N4O4 MS (EI): 409 (M–H). (3G): 6¹[3¹Endo-({[4¹(hidroxi-metil)-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin3-karboxamid. A 3. példában leírt módszer szerint trifluor-acetátsó formájában szintetizálva, a 3. lépésben (a 24. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(hidroxi-metil)-3-metoxi-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,62 (d, 1H), 8,32 (d, 6 1H), 8,10 (széles s, 1H), 7,98–7,92 (m, 3H), 7,86–7,80 (m, 2H), 7,75 (széles s, 1H), 7,53 (széles s, 1H), 7,13 (széles s, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,57 (széles s, 2H), 3,91–3,83 (m, 1H), 2,28–2,17 (m, 2H), 2,14–1,96 (m, 4H), 1,91 (d, 2H): C22H23N5O3 MS (EI): 392 (M–H). (3J): 6¹[3¹Endo-({[2¹(4¹hidroxi-but-1-in-1¹il)-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid. A 3. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben (a 28. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 2¹(4¹hidroxi-but-1-inil)-3metoxi-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,61 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,74 (széles s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,15–7,06 (m, 2H),

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 148

2

6,94 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,83 (széles s, 1H), 4,55 (széles s, 2H), 3,89–3,84 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,58–3,52 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,26–2,20 (m, 2H), 2,15–2,05 (m, 2H), 1,97–1,92 (m, 2H), 1,83 (d, 2H); C25H28N4O4 MS (EI): 449 (MH+). (3K): N4¹{8¹[5¹(Amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-{[2¹(metil-oxi)-etil]-amino}benzol-1,4-dikarboxamid. A 3. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹amino-karbonil-3(2¹metoxi-etil-amino)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, MeOH-d ): 8,53 (d, 1H), 7,89 (dd, 4 1H), 7,54 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,54 (széles, 2H), 3,91 (tr, 1H), 2,55 (tr, 2H), 3,30 (tr, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,20–2,09 (m, 7H), 1,89 (m, 2H): C24H30N6O4 MS (EI): 467 (MH+). (3L): N4¹{8¹[5¹(Amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(2¹morfolin-4-il-etil)-oxibenzol-1,4-dikarboxilát. A 3. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben (a 27. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹amino-karbonil-3(2¹morfolin-etoxi)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, MeOH-d4): 8,50 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,09–3,99 (m, 4H), 3,62–3,60 (m, 4H), 2,37–2,26 (m, 6H), 2,15 (d, 2H), C27H34N6O5 MS (EI): 523 (MH+). (3M): N4¹{8¹[5¹(Amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(4¹hidroxi-ciklohexil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 3. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-[(transz-4-hidroxi-ciklohexil)-amino]-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,62 (d, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,95 (dd, 1H), 7,91 (széles s, 1H), 7,75 (széles s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,27 (széles s, 1H), 7,12 (széles s, 1H), 7,06 (széles s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,57 (széles s, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,10–1,81 (m, 10H), 1,25 (m, 4H): C27H34N6O4 MS (EI): 507 (MH+). (3N): 2¹(Acetil-amino)-N4-{8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid. A 3. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben (a 29. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 3¹(acetil-amino)-4-(amino-karbonil)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, MeOH-d4): 8,68 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,54 (széles, 2H), 3,93 (tr, 1H), 2,18 (m, 5H), 2,10 (s, 3H), 2,08 (m, 3H), 1,86 (m, 2H); C23H26N6O4 MS (EI): 451 (MH+). (3O): N4¹{8¹[5¹(Amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1H-indol-4,7-dikarboxamid. A 3. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben (a 30. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 7¹karbamoil-1H-indol-4-karboxilsavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11,28 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,18 (széles s, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,52 (széles s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,78 (széles s, 1H),

1

HU 008 524 T2

6,76 (d, 1H), 4,54 (széles s, 2H), 3,84 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,08 (m, 4H), 1,96 (m, 2H). C23H24N6O3 MS (EI): 432 (MH+). (3P): N4¹{8¹[5¹(Amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-{[2¹(metil-szulfonil)-etil]amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 3. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(aminokarbonil)-3-{[2¹(metil-szulfonil)-etil]-amino}-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,64 (d, 1H), 8,32 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,75 (széles s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,36 (széles s, 1H), 7,12 (széles s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,57 (széles s, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 2,08 (m, 2H),

5

10

15

2

2,00 (m, 2H), 1‚90 (d, 2H); C24H30N6O5S MS (EI): 515 (MH+). (3Q): N4¹{8¹[5¹(Amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-(ciklobutil-amino)-benzol1,4-dikarboxamid. A 3. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-[(ciklobutil)-amino]-benzoesavat használva. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,62 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,98–7,92 (m, 2H), 7,74 (széles s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,32 (széles s, 1H), 7,12 (széles s, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,57 (széles s, 2H), 4,01–3,91 (m, 1H), 3,86–3,79 (m, 1H), 2,44–2,33 (m, 2H), 2,26–2,16 (m, 2H), 2,13–1,70 (m, 10H): C25H39N6O3 MS (EI): 463 (MH+),

4. szintézisséma

C

A

D

B

E

A 4. séma általánosan leírja a 4. példában felsorolt valamennyi vegyület szintézisét; amelyben az R3 csoportot a szabadalomban leírtak szerint határoztuk meg. A 4. sémában a kondenzációhoz és a (C) vegyület- 40 ben található amidkötés kialakításához megfelelõ reakciókörülmények között és megfelelõ kapcsolóreagens, például HATU, jelenlétében a (B) vegyületet adtuk az (A) vegyülethez. A C vegyület karboxilátját bázissal, például LiOH-dal hidrolizáltuk, a (D) vegyület elõállítá- 45 sához. A kondenzációhoz és az (E) vegyületben található amidkötés kialakításához megfelelõ reakciókörülmények között és megfelelõ kapcsolóreagens, például HOBT vagy EDCL jelenlétében R3NH2¹t adtunk a (D) 50 vegyülethez. 4. példa: N¹(1¹Etil-azetidin-3¹il)-6-(3¹endo{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-355 karboxamid. 1. lépés: 7¹Metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6-karboxilsav (a 16. reagenskészítés során szintetizált) (1,72 g, 9,63 mmol), HATU (3,66 g, 9,63 mmol), és DIEA (6,70 ml, 38,5 mmol) DMF¹es (25 ml) oldatához etil-6-(3¹endo-amino-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piri- 60 149

din-3-karboxilátot (az 1. példában szintetizált) (2,68 g, 9,63 mmol) adtunk. A keveréket 30 °C¹on 22 óráig kevertük, ezalatt etil-acetáttal és telített nátrium-bikarbonáttal kiráztuk. A szerves réteget elválasztottuk, és lítium-kloriddal, majd sóoldattal mostuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszûrtük, majd vákuumban koncentráltuk, amely (5,39 g, 129% hozam) etil 6¹(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxilátot eredményezett, amelyet további tisztítás nélkül használtunk. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,67–8,64 (s, 1H), 8,18–8,13 (s, 1H), 7,98–7,89 (d, 1H), 7,13–7,07 (d, 1H), 6,83–6,73 (m, 2H), 4,64–4,50 (m, 4H), 4,29–4,21 (m, 2H), 3,88–3,81 (m, 1H), 3,25–3,15 (m, 2H), 2,26–2,18 (d, 2H), 2,16–2,12 (s, 3H), 2,10–1,85 (m, 6H), 1,32–1,26 (m, 3H). C25H29N5O4 MS (EI): 436 (MH+). 2. lépés: Etil-6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il)-piridin-3-karboxilát (4,19 g, 9,63 mmol) metanolos oldatához (100 ml) 2 M lítium-hidroxidot (24,0 ml, 48,0 mmol) adtunk. A keveréket 50 °C¹on 24 órán át kevertük, ezalatt térfogatát vákuumban csökkentettük, pH¹ját 1 N sósavval 5¹re állítottuk be, és etil-acetáttal

1

HU 008 524 T2

extraháltuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszûrtük, majd vákuumban koncentráltuk, amely (3,27 g, 83% hozam) 6¹(3¹endo{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxilsavat eredményezett, amelyet további tisztítás nélkül használtunk. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,65–12,34 (széles s, 1H), 8,64–8,61 (s, 1H), 8,16–8,12 (d, 1H), 7,93–7,89 (d, 1H), 7,13–7,07 (d, 1H), 6,82–6,79 (d, 1H), 6,76–6,72 (d, 1H), 4,62–4,50 (m, 4H), 3,88–3,81 (m, 1H), 3,25–3,15 (m, 2H), 2,26–2,18 (d, 2H), 2,15–2,12 (s, 3H), 2,10–1,85 (m, 6H). C23H25N3O4 MS (EI): 408 (MH+). 3. lépés: 6¹(3¹Endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzofurán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)piridin-3-karboxilsav (236 mg, 0,580 mmol), HOBT (94 mg, 0,696 mmol), N¹metil-morfolin (127 ml, 1,16 mmol) és EDCI (133 mg, 0,696 mmol) DMF¹es (3 ml) oldatához terc-butil-3-amino-azetidin-1-karboxilátot (120 mg, 0,696 mmol) adtunk. A reakciókeveréket szobahõmérsékleten 5 órán át kevertük, ezalatt vákuumban koncentráltuk, majd flashkromatográfiával tisztítottuk (5% metanol diklór-metán eluensben), amely 1,1-dimetil-etil 3¹({[6¹(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3¹il]-karbonil}-amino)-azetidinkarboxilátot eredményezett (270 mg, 83% hozam), fehér por formájában. C31H39N5O5 MS (EI): 560 (M–H). 4. lépés: Szobahõmérsékleten 1,1-dimetil-etil 3¹({[6¹(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3¹il]-karbonil}-amino)azetidin-1-karboxilát (270 mg, 0,480 mmol) acetonitriles (5 ml) oldatához sósavoldatot (4,0 M dioxánban 500 ml) adtunk, és 15 órán át kevertük. A fehér szuszpenziót szûrtük, majd a képzõdött anyagot dietil-éterrel mostuk, amely N¹azetidin-3-il-6(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid hidrokloridsóját eredményezte (233 mg, 97% hozam). C26H31N5O3 MS (EI): 462 (MH+). 5. lépés: 0 °C¹on N¹azetidin-3-il-6-(3¹endo-{[(7¹metil2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid hidrokloridsójának (50 mg, 0,100 mmol) metanolos (1 ml) és tetrahidrofurános oldatához (1 ml) acetaldehidet (11,0 ml, 0,200 mmol) adtunk. A reakciókeveréket 0 °C¹on 20 percig kevertük, ezalatt cián-bór-hidridet (13 mg, 0,200 mmol) adtunk hozzá, majd szobahõmérsékleten 5 órán át kevertük. A reakciókeveréket 1 N vizes sósavval összekevertük, majd vízzel hígítottuk. Az oldatot preparatív HPLC (0,1% vizes ammónium-acetát-acetonitril) útján tisztítottuk, a címben szereplõ vegyület (11,7 mg) kinyeréséhez, fehér por formájában. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,59 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,55–4,51 (m, 4H), 4,45–4,40 (m, 1H), 3,85–3,79 (széles m, 1H), 3,51 (t, 2H). 3,20 (t. 2H), 2,87 (t, 2H), 2,42–2,37 (m, 2H), 2,22–2,17 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,10–2,04 (m, 2H), 1,99–1,96 (m, 2H), 1,86–1,83 (m, 2H), 0,87 (t, 3H), C28H35N5O3 MS (EI): 490 (MH+).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 150

2

Hasonló elõállítási módszerek alkalmazásával és alternatív kiindulási reagensek behelyettesítésével az alábbi vegyületeket [(4A)–(4AC)] készítettük. Hacsak másként nem jelezzük, az alternatív kiindulási reagenseket kereskedelmi forrásokból szereztük be. (4B): 6¹(3¹Endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)N-{(1S)-1-[3¹(metil-oxi)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid. A 4. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (S)-1-(3¹metoxi-fenil)-etán-amint használva, majd a 5. és 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,72 (m, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 5,12 (m, 1H), 4,66 (széles s, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,46 (d, 3H), C32H36N4O4 MS (EI): 541 (MH+), (4C): 6¹(3¹Endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)N-{[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-metil}-piridin-3-karboxamid. A 4. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil)metán-amint használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,70 (t, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,11 (d, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,58 (m, 4H), 4,34 (d, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,43 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,84 (d, 2H), C35H42N6O3 MS (EI): 595 (MH+), (4D): 6¹(3¹Endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)piridin-3-karboxamid. Hidrokloridsóként izolálva. A 4. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben ammóniát használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 8,44 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,32 (dd, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,71 (széles s, 2H), 4,56 (t, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,23 (t, 2H), 2,34 (m, 4H), 2,23 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,13 (d, 2H); C23H26N4O3 MS (EI): 407 (MH+). (4E): 6¹(3¹Endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)N-{(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-piridin-3karboxamid. A 4. példában leírt módszer szerint, a 4. lépésben (a 3. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (S)-1-(4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil)-etánamint használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, CDCl 10% CD OD-val): 8,59 (d, 3 3 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,83 (dd, 4H), 6,57 (d, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,57 (t, 3H), 4,06 (m, 1H), 3,26 (t, 2H), 3,12 (dd, 4H), 2,70 (s, 4H), 2,55 (dd, 4H), 2,35–2,20 (széles m, 8H), 2,19–2,04 (széles m, 4H), 1,83 (széles d, 2H), 1,51 (d, 3H), 1,41 (s, 2H), C36H44N6O3 MS (EI): 609 (MH+). (4F): 6¹(3¹Endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)N-{[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil-metil}-piridin-3-karboxamid. A 4. példában leírt módszer szerint, a 4. lépésben (a 2. reagenskészítési módszer szerint szintetizált)

1

HU 008 524 T2

4¹(1¹metil-piperidin-4¹il)-benzil-amint használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 8,41 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,31 (dd, 4H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,75 (széles s, 2H), 4,57 (t, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,09 (t, 1H), 3,60 (széles d, 2H), 3,21 (széles m, 6H), 2,91 (s, 4H), 2,88 (s, 2H), 2,40–1,85 (széles m, 11H). C36H43N5O3 MS (EI): 593 (MH+). (4G): N¹[(4¹{[2¹(Dietil-amino)-etil]-oxi}-fenil)-metil]6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-kabonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid. A 4. példában leírt módszer szerint, a 4. lépésben (a 4. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 2¹[4¹(amino-metil)-fenoxi]¹N,N-dietil-etil-amint használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, CD OD): 8,40 (d, 1H), 8,39 (dd, 3 1H), 7,39–7,33 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 7,01–6,99 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,56–4,36 (m, 4H), 4,34–4,33 (m, 2H), 4,09 (t, 1H), 3,60 (q, 2H), 3,32–3,31 (m, 3H), 3,23 (t, 2H), 2,38–2,33 (m, 4H), 2,32–2,24 (m, 8H), 1,38 (s, 2H), 1,37 (s, 2H), 1,35 (s, 2H); C36H43N5O4 MS (EI): 612 (MH+). (4H): N¹(Ciklopropil-metil)-6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid-hidroklorid. A 4. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben ciklopropil-metán-amint használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6); 8,70–8,60 (széles s, 1H), 8,52–8,47 (s, 1H), 8,27–8,16 (d, 2H), 7,22–7,09 (m, 2H), 6,84–6,79 (d, 1H), 4,78–4,65 (széles s, 2H), 4,59–4,49 (m, 2H), 3,93–3,88 (m, 1H), 3,25–3,10 (m, 4H), 2,32–2,24 (d, 2H), 2,18–1,97 (m, 9H), 1,07–0,97 (m, 1H), 0,47–0,40 (m, 2H), 0,26–0,19 (m, 2H). C27H32N4O3 MS (EI): 461 (MH+). (4I): N¹[2¹(Dietil-amino)-etil]-6-(3¹endo-{[(7¹metil2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid. Hidrokloridsóként izolálva. A 4. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben N,N-dietil-etán-1,2-diamint használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 9,08 (széles s, 1H), 6 8,60 (s, 1H), 8,30–8,20 (m, 2H), 7,25–7,10 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 4,77 (széles s, 2H), 4,54 (t, 2H), 3,87 (széles s, 1H), 3,66–3,61 (m, 2H), 3,25–3,15 (m, 8H), 2,30–1,95 (m, 11H), 1,25–1,21 (t, 6H). C29H39N5O3 MS (EI): 506 (MH+). (4J): 6¹(3¹Endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)N-[(3R)-1-metil-pirrolidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid. A 4. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (R)-1-metil-pirrolidin-3-amint használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 8,50 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,08 (d, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,08–4,03 (m, 2H), 3,98–3,88 (m, 1H), 3,77–3,75 (m, 2H), 3,49–3,41 (m, 2H), 3,34 (t, 4H), 3,05 (s, 1H), 2,98 (s, 2H), 2,72–2,61 (m, 1H), 2,38–2,19 (m, 8H), 2,18 (s, 3H); C28H35N5O3 MS (EI): 490 (MH+). (4K): 6¹(3¹Endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 151

2

N-[(3S)-1-metil-pirrolidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid. A 4. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (S)-1-metil-pirrolidin-3-amint használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz CD3OD): 8,50 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,66–4,60 (m, 1H), 4,57 (t, 3H), 4,10–4,08 (m, 2H), 3,80–3,77 (m, 2H), 3,46–3,40 (m, 1H), 3,23 (t, 3H), 3,18 (s, 2H), 3,05 (s, 2H), 2,70–2,60 (m, 1H), 2,38–2,19 (m, 8H), 2,26 (s, 3H): C28H35N5O3 MS (EI): 490 (MH+), (4L): 6¹(3¹Endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)N-(1¹metil-piperidin-4¹il)-piridin-3-karboxamid. A 4. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben 1¹metil-piperidin-4-amint használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,62–8,58 (s, 1H), 8,15–8,11 (d, 1H), 8,05–8,00 (d, 1H), 7,95–7,90 (d, 1H), 7,13–7,09 (d, 1H), 6,82–6,78 (d, 1H), 6,76–6,72 (d, 1H), 4,58–4,48 (m, 4H), 3,87–3,78 (m, 1H), 3,24–3,15 (m, 2H), 3,00–2,91 (m, 1H), 2,39–2,30 (széles s, 4H), 2,25–2,17 (d, 2H), 2,15–2,12 (s, 3H), 2,11–2,03 (m, 2H), 2,01–1,95 (m, 2H), 1,93–1,90 (s, 3H), 1,87–1,77 (m, 4H), 1,68–1,55 (m, 2H), C27H37N5O3 MS (EI): 504 (MH+), (4M): N¹[(1S)-1-(4¹{[2¹(Dietil-amino)-etil]-oxi}-fenil)etil]-6-(3¹endo-{[(7¹etil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3karboxamid. A 4. példában leírt módszer szerint, a 4. lépésben (a 4. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (S)-2-[4¹(1¹amino-etil)-fenoxi]¹N,N-dietil-etilamint használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, CD OD): 8,59 (d, 1H), 7,97 (dd, 3 1H), 7,35 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,22–5,14 (m, 1H), 4,64–4,52 (m, 4H), 4,30–4,26 (m, 2H), 4,01–3,94 (m, 1H), 3,51–3,43 (m, 2H), 3,27–3,15 (m, 6H), 2,33–2,09 (m, 9H), 1,89 (d, 2H), 1,53 (d, 3H), 1,31 (t, 6H), C37H47N5O4 MS (EI): 626 (MH+). (4N): 7¹Metil-N-(8¹{5¹[(4¹metil-piperazin-1¹il)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6-karboxamid. A 4. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben 1¹metilpiperazint használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 8,29 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,60 (m, 4H), 4,24 (q, 1H), 3,39 (széles s, 3H), 3,24 (t, 2H), 2,45 (széles s, 3H), 2,37–2,12 (széles m, 7H), 2,05–1,95 (széles m, 3H), 1,81 (széles d, 2H), 1,25 (s, 3H), C28H35N5O3 MS (EI): 490 (MH+). (4O): N¹(1¹Etil-piperidin-3¹il)-6-(3¹endo-{[(7¹metil2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid. A 4. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben 1¹etil-piperidin-3-amint használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 8,64 (széles s, 1H), 7,96 (széles s, 1H), 7,05 (d, 1H) 6,87 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,36–4,22 (széles m, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,75–2,15 (széles m, 11H), 2,07–1,95 (széles m, 2H), 1,80 (széles d, 4H), 1,60

1

HU 008 524 T2

(széles s, 2H), 1,25 (s, 1H), 1,09 (széles s, 2H), C39H39N5O3 MS (EI): 518 (MH+). (4P): 6¹(3¹Endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)N-[(3R)-1-(1¹metil-etil)-pirrolidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid. A 4. példában leírt módszer szerint, a 4. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (R)1-izopropil-pirrolidin-3-amint használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,61 (d, 1H), 8,27 (széles s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,56–4,51 (m, 4H), 4,41 (széles m, 1H), 3,82 (széles m, 1H), 3,20 (t, 2H), 2,23–2,17 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,11–2,04 (m, 2H), 2,01–1,96 (m, 2H), 1,87–1,82 (m, 2H), 1,13 (széles m, 6H), C30H39N5O3 MS (EI): 518 (MH+). (4Q): 6¹(3¹Endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)N-[(3S)-1-metil-piperidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid. A 4. példában leírt módszer szerint, a 4. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (S)-1-metilpiperidin-3-amint használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,60 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,56–4,51 (m, 4H), 3,84–3,79 (széles m, 2H), 3,20 (t, 4H), 2,22–2,17 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,10–2,04 (m, 2H), 2,01–1,96 (m, 2H), 1,87–1,81 (m, 4H), C29H37N5O3 MS (EI): 504 (MH+). (4R): 6¹(3¹Endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)N-[(3S)-1-(1¹metil-etil)-pirrolidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid. A 4. példában leírt módszer szerint, a 4. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (S)1-izopropil-pirrolidin-3-amint használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 8,64 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,74 (széles s, 1H), 4,60 (széles s, 1H), 4,59 (t, 3H), 4,23 (q, 1H), 3,24 (t, 2H), 3,18 (széles s, 1H), 2,98 (széles d, 1H), 2,73 (dd, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,47–2,32 (széles m, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,25–2,19 (széles m, 2H), 2,01 (q, 2H), 1,82 (d, 3H), 1,19 (t, 6H), C30H39N5O3 MS (EI): 518 (MH+). (4S): N¹[(3S)-1-Etil-pirrolidin-3¹il]-6-(3¹endo{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid. A 4. példában leírt módszer szerint, a 4. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (S)-1etil-pirrolidin-3-amint használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 8,60 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,62 (m, 4H), 4,23 (q, 1H), 3,24 (t, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,76 (széles m, 1H), 2,55–2,45 (széles m, 3H), 2,43–2,26 (széles m, 6H), 2,25–2,18 (széles m, 2H), 2,02 (m, 3H), 1,82 (széles d, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,12 (t, 3H), C29H33N5O3 MS (EI): 504 (MH+). (4T): 6¹(3¹Endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)N-[1¹(1¹metil-etil)-piperidin-4¹il]-piridin-3-karboxamid. A 4. példában leírt módszer szerint, a 4. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 1¹(1¹me-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 152

2

til-etil)-piperidin-4-amint használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 8,53 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 5,77 (d, d, 1H), 4,60 (m, 4H), 4,22 (q, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,24 (t, 2H), 2,81 (d, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,32 (m, 8H), 2,22 (m, 2H), 2,11–1,98 (széles m, 4H), 1,82 (széles m, 4H), 1,67 (széles s, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,05 (d, 6H). C33H41N5O3 MS (EI): 532 (MH+). (4U): N¹[1¹Etil-piperidin-4¹il]-6-(3¹endo-{[(7¹metil2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid. A 4. példában leírt módszer szerint, a 4. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 1¹etil-piperidin-4amint használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ): 8,56 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 3 7,04 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,22 (d, 1H), 5,86 (d, 1H), 4,60 (m, 4H), 4.22 (q, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,24 (t, 2H), 2,93 (széles d, 2H), 2,47 (q, 2H), 2,37–2,28 (széles m, 5H), 2,27–1,96 (széles m, 6H), 1,81 (széles d, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,11 (t, 3H), C39H39N5O3 MS (EI): 518 (MH+). (4V): N¹[(3R)-(1¹Etil-piperidin-3¹il]-6-(3¹endo{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid. A 4. példában leírt módszer szerint, a 4. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (R)-1-metil-piperidin-3-amint használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,60 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,56–4,51 (m, 4H), 3,82 (széles m, 1H), 3,20 (t, 2H), 2,22–2,17 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,10–2,04 (m, 2H), 2,00–1,96 (m, 2H), 1,87–1,81 (m, 4H), 1,07 (széles m, 3H), C39H39N5O3 MS (EI): 516 (M–H). (4W): 6¹(3¹Endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)N-[1¹(1¹metil-etil)-azetidin-3¹il)-piridin-3-karboxamid. A 4. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 6. lépésben acetont használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,60 (d, 1H), 8,50 (széles s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,56–4,51 (m, 4H), 4,40 (széles m, 1H), 3,82 (széles m, 1H), 3,61 (széles s, 1H), 3,22–3,18 (m, 2H), 2,21–2,19 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,11–2,04 (m, 2H), 2,00–1,96 (m, 2H), 1,87–1,82 (m, 2H), 0,91 (d, 6H), C29H37N5O3 MS (EI): 504 (MH+). (4X): N¹(1¹Metil-azetidin-3¹il)-6-(3¹endo-{[(7¹metil2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid. A 4. példában leírt módszer szerint, a 4. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 1¹metil-azetidin3-amint használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,60 (d, 1H), 8,48 (d, 6 1H), 8,13 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,56–4,51 (m, 4H), 4,43–4,38 (m, 1H), 3,82 (széles m, 1H), 3,56–3,52 (m, 2H), 3,22–3,18 (m, 4H), 2,94–2,91 (m, 2H), 2,34–2,32 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,10–2,05 (m, 2H), 1,99–1,95 (m, 2H), C27H33N5O3 MS (EI): 476 (MH+). (4Y): N¹[(3R)-1-Etil-pirrolidin-3¹il]-6-(3¹endo{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-ami-

1

HU 008 524 T2

no}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid. A 4. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (R)-1-etil-pirrolidin-3-amint használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. C29H37N5O3 MS (EI): 504 (MH+). (4Z): 6¹(3¹Endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)N-[(3R)-1-(1¹metil-etil)-piperidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid. A 4. példában leírt módszer szerint, a 4. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (R)1-izopropil-piperidin-3-amint használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,60 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 4,59 (m, 4H), 4,21 (m, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,70–2,50 (széles m, 3H), 2,40–1,45 (széles m, 8H), 1,01 (dd, 6H), C31H41N5O3 MS (EI): 532 (MH+). (4AA): N¹[(3S)-(1¹Etil-piperidin-3¹il]-6-(3¹endo{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid. A 4. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szin-

5

10

15

20

2

tetizált) (S)-1-etil-piperidin-1-amint használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. C30H39N5O3 MS (EI): 518 (MH+). (4AB): 6¹(3¹Endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)N-[(3S)-1-(1¹metil-etil)-piperidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid. A 4. példában leírt módszer szerint, a 4. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (S)1-izopropil-piperidin-3-amint használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 8,60 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 4,59 (m, 4H), 4,21 (m, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,79–2,42 (széles m, 4H), 2,39–2,30 (széles m, 6H), 2,28–2,11 (széles m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,92–1,44 (széles m, 6H), 1,01 (dd, 6H). C31H41N5O3 MS (EI): 532 (MH+). (4AC): 6¹(3¹Endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N[(3R)-1-metil-piperidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid. A 4. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (R)-1-metil-piperidin-3-amint használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. C29H37N5O3 MS (EI): 504 (MH+).

5. szintézisséma

A1

B

C

A2

D

Az 5. séma általánosan leírja az 5. példában (elso45 rolt valamennyi vegyület szintézisét. Az 5. sémában a kondenzációhoz és a (B) vegyületben található amidkötés kialakításához megfelelõ reakciókörülmények között és megfelelõ kapcsolóreagens, például HATU jelenlétében az (A2) vegyületet adtuk az (A1) vegyülethez. A B vegyület karboxilátját 50 bázissal, például KOH-dal hidrolizáltuk, a (C) vegyület elõállításához. Megfelelõ reakciókörülmények között NH3¹t adtunk a (C) vegyülethez a (D) vegyület létrehozásához. 55 5. példa: 6¹(3¹Endo-{[(7¹metil-1-benzo-furán-6¹il)karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin3-karboxamid. 1. lépés: Etil-6-(3¹endo-amino-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxilát (191 mg, 0,69 mmol, 60 153

az 1. példa 2. lépésében szintetizált), 7¹metil-1-benzofurán-6-karboxilsav (a 15. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (122 mg, 0,69 mmol), HATU (262 mg, 0,69 mmol) és diizopropil-etil-amin (267 mg, 2,07 mmol) DMF¹es (5 ml) oldatát szobahõmérsékleten 23 órán át kevertük. A reakciókeveréket (100 ml) etilacetáttal hígítottuk, (50 ml) telített nátrium-bikarbonáttal, 5% (2×20 ml) vizes lítium-kloriddal és (20 ml) sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd szûrtük és szárítottuk, hogy etil 6¹(3¹endo-{[(7¹metil-1-benzo-furán6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin3-karboxilátot (329 mg) nyerjünk. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,66 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,61 (széles s, 2H), 4,25 (q, 2H), 3,91 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,91 (d, 2H), 1,29 (t, 3H): C25H27N3O4 MS (EI): 434 (MH+).

1

HU 008 524 T2

2. lépés: Etil-6-(3¹endo-{[(7¹metil-1-benzo-furán6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxilát (324 mg, 0,75 mmol) és kálium-hidroxid (84 mg, 1,50 mmol) metanolos (9 ml) szuszpenzióját és vizet (3 ml) 60 °C¹on, 3 órán át kevertük. Szobahõmérsékletre történõ hûtése után némi metanolt elpárologtattunk, az elkészült keverékhez vizet adtunk, és a pH¹t 1 N vizes sósavval 5¹re állítottuk be. A csapadékot szûréssel gyûjtöttük össze, vízzel mostuk és megszárítottuk, amely 6¹(3¹endo-{[(7¹metil-1-benzo-furán-6¹il)karbonil]-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3karboxilsavat eredményezett (204 mg, 67% hozam), 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 12,47 (széles s, 1H), 6 8,64 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,60 (széles s, 2H), 3,91 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1‚90 (d, 2H); C23H23N3O4 MS (EI): 406 (MH+). 3. lépés: 15 percig 6¹(3¹endo-{[(7¹metil-1-benzofurán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)piridin-3-karboxilsav (70 mg, 0,17 mmol) és HATU (66 mg, 0,17 mmol) DMF¹es (3 ml) oldatán át ammóniát buborékoltattunk, és a reakciókeveréket szobahõmérsékleten 80 percig kevertük. Majd további 15 percig megismételtük az ammónia beengedését, és a keverést szobahõmérsékleten, 22 órán át folytattuk. A keveréket vízbe öntöttük, a kicsapódott terméket szûréssel gyûjtöttük, majd tovább tisztítottuk preparatív reverz fázisú HPLC-ben (0,1% vizes trifluor-acetátsavacetonitril eluensben). A tiszta frakciókat koncentráltuk, és a csapadékot 1 N vizes sósavból liofilizáltuk, hogy 6¹(3¹endo-{[(7¹metil-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamidhidrokloridot nyerjünk (28 mg, 37% hozam), 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,47 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,35 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,75 (széles s, 2H), 4,15 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,38 (m, 4H), 2,26 (m, 2H), 2,19 (d, 2H); C23H24N4O3, MS (EI): 405 (MH+). Hasonló elõállítási módszerek alkalmazásával és alternatív kiindulási reagensek behelyettesítésével az alábbi vegyületeket [(5B)–(5D)] készítettük. Hacsak

5

10

15

20

25

30

35

40

2

másként nem jelezzük, az alternatív kiindulási reagenseket kereskedelmi forrásokból szereztük be. (5B): 6¹(3¹Endo-{[(7¹metil-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-{(1S)-1[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid. A 5. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben (a 3. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etánamint használva. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 8,56 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,51 (d, 1HH), 6,32 (d, 1H), 6,14 (1H), 5,25 (m, 1H), 4,61 (széles s, 2H), 4,25 (q, 1H), 3,47 (s, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,41–2,29 (széles m, 5H), 2,27–2,18 (széles m, 2H), 2,09–1,98 (széles m, 2H), 1,56 (d, 3H), C36H42N6O3 MS (EI): 606 (MH+). (5C): 6¹(3¹Endo-{[(7¹metil-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-{[4¹(1¹metil-piperidin-4¹il)-fenil]-metil}-piridin-3-karboxamid. Az 5. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben (a 2. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(1¹metil-piperidin-4¹il)-benzil-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 10,25 (d, 1H), 8,82 (t, 6 1H), 8,65 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,38–7,17 (széles m, 5H), 7,00 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,42 (d, 2H), 4,11 (széles s, 1H), 3,88 (széles s, 1H), 3,47 (d, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,04 (széles s, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,25 (d, 1H), 2,16–1,81 (széles m, 6H), C36H41N5O3 MS (EI): 592 (MH+). (5D): 6¹(3¹Endo-{[(7¹metil-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-{[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-metil}-piridin-3-karboxamid. Az 5. példában leírt módszer szerint hidrokloridsó formájában szintetizálva, a 3. lépésben 4¹(4¹metil-piperazin1¹il)-benzil-amint használva. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,95 (széles s, 1H), 9,32 (széles s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,38–8,32 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,27–7,21 (m, 3H), 7,00–6,95 (m, 3H), 4,56 (széles s, 2H), 3,96 (széles s, 1H), 3,77 (d, 2H), 3,45 (d, 2H), 3,17–3,02 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,53 (2, 3H), 2,36–2,32 (m, 2H), 2,24–2,01 (m, 6H), C35H40N6O3 MS (EI): 593 (MH–).

6. szintézisséma

C D

A

F

154

1

HU 008 524 T2

A 6. séma általánosan leírja a 6. példában felsorolt valamennyi vegyület szintézisét; amelyben az R3 csoportot a szabadalomban leírtak szerint határoztuk meg. A kondenzációhoz és a (C) vegyületben található amidkötés kialakításához megfelelõ reakciókörülmények között és megfelelõ kapcsolóreagens, például HATU jelenlétében az (A) vegyülethez a (B) vegyületet adtuk. A (D) vegyület elõállításához savas körülmények között, például HCl alkalmazásával, eltávolítottuk a (C) vegyület védelmét. A kondenzációhoz és az (E) vegyületben található amidkötés kialakításához megfelelõ reakciókörülmények között és megfelelõ kapcsolóreagens, például HATU jelenlétében R1COOH¹t adtunk a (D) vegyülethez.

5

10

15 6. példa: 6¹(3¹Endo-{[(3¹hidroxi-2-metil-fenil)karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N{(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-piridin3-karboxamid. 1. lépés: 6¹[3¹Endo-({[(1,1-dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxilsav (a 2. példában elkészített) (164 mg, 0,47 mmol), (1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etán-amin-dihidroklorid (a 3. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (140 mg, 0,47 mmol), HATU (180 mg, 0,47 mmol) és N¹metil-morfolin (516 ml, 4,7 mmol) dimetilformamidos (3 ml) oldatát 40 °C¹on 15 órán át hevítettük. Szobahõmérsékletre történõ hûtés után az oldatot etil-acetáttal hígítottuk, majd 5% vizes lítium-kloriddal, 0,5 N vizes nátrium-hidroxiddal és sóoldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. A szûrés és a koncentrálás narancsszínû csapadékot eredményezett, amelyet szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítottunk, 5–10% metanol diklór-metános oldatában eluálva. A tiszta frakciókat összegyûjtöttük és koncentráltuk, ez 192 mg, 0,35 mmol (74%) 1,1-dimetil-etil (8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt3-endo¹il)-karbamátot eredményezett, sárga hab formájában. C31H44N6O3 MS (EI): 549 (MH-), 2. lépés: 1,1-Dimetil-etil (8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metilpiperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-karbamát (192 mg, 0,35 mmol) metanolos (5 ml) oldatához 4 N sósav dioxános oldatát (2 ml) adtuk, és a reakciókeveréket 2 percig refluxáltuk. A keveréket szobahõmérsékletre történõ hûtés után etil-acetáttal hígítottuk, és 1 N vizes nátrium-hidroxiddal lúgosítottuk, amíg a pH elérte a 10¹es értéket. Elválasztottuk a rétegeket, és a vizes réteget tovább extraháltuk etil-acetáttal. A kombinált szerves rétegeket sóoldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. A szûrés és a koncentrálás színtelen csapadékot eredményezett, amelyet szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítottunk, kloroformban 5–10% (10% koncentrált vizes ammónia metanolos oldatával) eluálva. A tiszta frakciókat összegyûjtöttük és koncentráltuk, ez 6¹(3¹endo-[amino]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N¹{(1S)-1-[4¹(4¹metilpiperazin-1¹il)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamidot eredményezett, fehér hab formájában. 1H–NMR (400 MHz,

20

25

30

35

40

45

50

55

60 155

2

CDCl3): 8,53 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,47 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 5,28–5,21 (m, 1H), 4,51 (széles s, 2H), 3,26–3,18 (m, 5H), 2,58–2,55 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,33–2,28 (m, 2H), 2,19–2,13 (m, 2H), 2,09–2,04 (m, 2H), 1,56 (d, 3H), 1,48–1,44 (m, 2H), C26H36N6O1 MS (EI): 449 (MH+). 3. lépés: 6¹(3¹Endo-[amino]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il)-N¹{(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid, 3¹hidroxi-2-metil-benzoesav (8,5 mg, 0,06 mmol), HATU (22 mg, 0,06 mmol) és N¹metil-morfolin (18 ml, 0,17 mmol) dimetil-formamidos (1 ml) oldatát 40 °C¹on 15 órán át kevertük. A reakciókeveréket preparatív reverz fázisú HPLC (ammóniumacetáttal pufferelt vizes acetonileluens) útján tisztítottuk, ez 17 mg, 0,03 mmol (50%) 6¹(3¹endo-{[(3¹hidroxi2-metil-fenil)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il)-N-{(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid acetátsóját eredményezte. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,48 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,06–7,02 (m, 1H), 6,91–6,83 (m, 3H), 6,75–6,70 (m, 2H), 5,11–5,04 (m, 1H), 4,53 (széles s, 2H), 4,53 (d, 2H), 3,81 (széles s, 1H), 3,71–3,10 (m, 4H), 2,67–2,56 (m, 2H), 2,37–2,31 (m, 2H), 2,25–2,17 (m, 2H), 2,11–1,82 (m, 12H), 1,42 (d, 3H), MS (EI) for C34H42N6O3 583 (MH+). Hasonló elõállítási módszerek alkalmazásával és alternatív kiindulási reagensek behelyettesítésével az alábbi vegyületeket [(6B–6U)] készítettük. Hacsak másként nem jelezzük, az alternatív kiindulási anyagokat kereskedelmi forrásokból szereztük be. (6B): N¹(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹Metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-1,3-benzo-tiazol-5-karboxamid. A 6. példában leírt módszer szerint acetátsó formájában elszintetizálva, a 3. lépésben benzo-tiazol-5-karboxilsavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,51 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,22 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,77 (d, 1H), 5,05–5,12 (m, 1H), 4,59 (széles s, 2H), 3,90 (széles s, 1H), 3,08 (t, 4H), 2,43 (t, 4H), 2,24–2,29 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,10–2,15 (m, 2H), 2,03–2,05 (m, 2H), 1,98 (s, 1H), 1,94 (s, 1H), 1,43 (d, 3H), C341139N7O3S MS (EI): 610 (MH+). (6C): 6¹(3¹Endo-{[(8¹metil-3,4-dihidro-2H-kromén7¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N{(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-piridin-3karboxamid. A 6. példában leírt módszer szerint acetátsó formájában szintetizálva, a 3. lépésben 8¹metil-3,4dihidro-2H-kromén-7-karboxilsavat [Sawada, Y. és munkatársai, Pest Management Science, 2003, 59(1), 36–48.] használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,62 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,20 (d, 2H), 6,94–6,86 (m, 1H), 6,73 (d, 2H), 5,10–5,04 (m, 1H), 4,53 (széles s, 2H), 4,20–4,16 (m, 2H), 3,80 (széles s, 1H), 3,10–3,06 (m, 4H), 2,76–2,73 (m, 2H), 2,44–2,41 (m, 4H), 2,20–2,02 (m, 10H), 2,00–1,81 (m, 9H), 1‚41 (d, 3H), C37H46N6O3 MS (EI): 623 (MH+).

1

HU 008 524 T2

(6D): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-tio)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{(1S)-1[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid. A 6. példában leírt módszer szerint trifluoracetátsó formájában szintetizálva, a 3. lépésben (a 33. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 2¹metil3-(metil-tio)-benzoesavat használva. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl 3 ): 8,56 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,32–7,27 (m, 3H), 7,22–7,18 (m, 1H), 7,13–7,11 (m, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 6,06 (d, 1H), 5,30–5,22 (m, 1H), 4,60 (széles s, 2H), 4,27–4,22 (m, 1H), 3,22–2,96 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,60–2,55 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,35–2,30 (m, 5H), 2,24–2,18 (m, 2H), 2,02–1,94 (m, 2H), 1,84–1,78 (m, 2H), 1,56 (d, 3H), C35H44N6O2S MS (EI): 613 (MH+). (6E): 2¹Metil-3-(metil-oxi)-N-(8¹{5¹[({(1S)-1[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil}-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4dikarboxamid. A 6. példában leírt módszer szerint trifluor-acetátsó formájában szintetizálva, a 3. lépésben (a 34. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-metil-3-(metil-oxi)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 8,71 (d, 1H), 8,56–8,48 (m, 2H), 8,17 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,08–7,00 (m, 3H), 5,19–5,13 (m, 1H), 4,66 (széles s, 2H), 4,10–4,03 (m, 1H), 3,87–3,78 (m, 4H), 3,63–3,55 (m, 2H), 3,04–2,94 (m, 4H), 2,38–2,15 (m, 8H), 2,06–1,99 (m, 2H), 1,54 (d, 3H), 1,34–1,26 (m, 2H), C36H45N7O4. MS (EI): 640 (MH+). (6F): 6¹{3¹Endo-[({3¹[(4¹hidroxi-ciklohexil)-amino]fenil}-karbonil)-amino]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il}-N{(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-piridin-3karboxamid. A 6. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben (a 37. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 3¹[(transz-4-hidroxi-ciklohexil)-amino]-benzoesavat használva. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,63 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,13 (t, 1H), 6,84–6,89 (m, 4H), 6,75 (d, 1H), 6,67–6,70 (m, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,04–5,11 (m, 1H), 4,56 (széles s, 2H), 3,81 (széles s, 1H), 3,34 (s, 5H), 3,08 (t, 4H), 2,49–2,51 (m, 6H), 2,21 (s, 5H), 1,82–2,02 (m, 6H), 1,62 (s, 1H), 1,42 (d, 3H), 1,12–1,31 (m, 3H), C39H51N7O3 MS (EI): 666 (MH+). (6G): N4¹(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹Metil-piperazin-1¹il)fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2-(fenil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid. A 6. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-(fenil-amino)benzoesavat használva. C14H12N2O3 MS (EI): 257 (MH+); 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,49, (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,25–7,15 (m, 6H), 6,97 (m, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,61 (d, 1H), 5,06 (q, 1H), 4,47 (széles, 2H), 3,85 (tr, 1H), 3,14 (széles, 4H), 2,73 (széles, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,13–1,97 (m, 6H), 1,81 (d, 2H), 1,42 (d, 3H); C40H46N8O3 MS (EI): 689 (MH+). (6H): 1¹4-Dimetil-N-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metilpiperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3¹il)-1H-benzimidazol-5-karboxa-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 156

2

mid. A 6. példában leírt módszer szerint acetátsó formájában szintetizálva, a 3. lépésben (a 35. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 1,4-dimetil-1Hbenzimidazol-5-karboxilsavat használva. 1 H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,60 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,29 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 5,17 (q, 1H), 4,61 (széles, 2H), 4,04 (tr, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,22 (széles, 4H), 2,78 (széles, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,35–2,10 (m, 5H), 1,95 (széles, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,92 (széles, 1H), 1,52 (d, 3H); C36H44N8O2 MS (EI): 621 (MH+). (6I): 4¹Metil-N-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-1H¹1.2.3-benzo-triazol-5-karboxamid. A 6. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben (a 22. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹metil-1H-benzo-triazol-5-karboxilsavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,63 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,56 (széles s, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,08 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,24 (d, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,84 (m, 6H), 1,42 (d, 3H), C34H41N9O2 MS (EI): 608 (MH+). (6J): 2¹(Metil-oxi)-N4-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metilpiperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid. A 6. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben (a 26. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-(metil-oxi)-benzoesavat használva. 1H–NMR (CD3OD): 8,60 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,03–7,96 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,99–6,97 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 5,18–5,16 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 4,03–4,00 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,31–2,16 (m, 6H), 1,97–1,93 (m, 2H), 1,53 (d, 3H), C35H45N7O4 MS (EI): 626 (MH+). (6K): 2¹(Ciklobutil-oxi)-N4-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid. A 6. példában leírt módszer szerint trifluoracetátsóként szintetizálva, a 3. lépésben (a 25. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(aminokarbonil)-3-(ciklobutil-oxi)-benzoesavat használva. 1H–NMR (CD OD): 8,46 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,28 (d, 3 1H), 8,04 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,34–7,32 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,01–6,99 (m, 1H), 5,18–5,17 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,08 (s, 1H), 3,84 (d, 2H), 3,58 (d, 2H), 3,29–3,25 (m, 4H), 3,06–2,98 (m, 4H), 2,58–2,54 (m, 2H), 2,37–2,26 (m, 4H), 2,17 (d, 2H), 1,95–1,93 (m, 1H), 1,92–1,81 (m, 1H), 1,78–1,53 (m, 3H), C38H47N7O4 MS (EI): 666 (MH+). (6L): 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-amino)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-{(1S)-1[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid. A 6. példában leírt módszer szerint acetátsóként szintetizálva, a 3. lépésben (a 31. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 2¹metil-3-(metil-amino)benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 8,63 (s, 1H), 8,44–8,40 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,99–7,94 (d, 1H), 7,24–7,18 (d, 2H), 7,09–7,04 (m,

1

HU 008 524 T2

1H), 6,91–6,85 (d, 2H), 6,76–6,71 (d, 1H), 6,55–6,49 (m, 2H), 5,19–5,16 (széles, s, 1H), 5,11–5,02 (m, 1H), 4,58–4,50 (széles, s, 2H), 3,85–3,77 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,11–3,05 (m, 4H), 2,75–2,71 (m, 2H), 2,46–2,40 (m, 2H), 2,23–2,16 (m, 5H), 2,12–2,00 (m, 5H), 1,99–1,94 (m, 2H), 1,89–1,81 (m, 5H), 1,44–1,39 (d, 3H), C35H45N7O2 MS (EI): 596 (MH+). (6M): 6¹[3¹Endo-({[(3¹(dimetil-amino)-2-metil-fenil]karbonil}-amino]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{(1S)-1[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid. A 6. példában leírt módszer szerint acetátsóként szintetizálva, a 3. lépésben (a 32. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 3¹(dimetil-amino)-2-metilbenzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 8,63 (s, 1H), 8,44–8,40 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,99–7,94 (d, 1H), 7,25–7,17 (m, 3H), 7,13–7,09 (d, 1H), 6,95–6,91 (d, 1H), 6,91–6,85 (d, 2H), 6,76–6,71 (d, 1H), 5,11–5,02 (m, 1H), 4,58–4,50 (széles, s, 2H), 3,87–3,80 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,11–3,05 (m, 4H), 2,63 (s, 6H), 2,46–2,40 (m, 4H), 2,26–2,18 (m, 5H), 2,15–2,05 (m, 2H), 2,02–1,93 (m, 2H), 1,89–1,81 (m, 5H), 1,44–1,39 (d, 3H), C36H47N7O2 MS (EI): 610 (MH+). (6N): N4¹(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹Metil-piperazin-1¹il)fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2-(piridin-4-il-amino)-benzol-1,4dikarboxilát. A 6. példában leírt módszer szerint trifluoracetátsó formájában szintetizálva, a 3. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹aminokarbonil-3-(piridin-4-il-amino)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d ): 8,42 (d, 1H), 8,38 (d, 4 1H), 8,18–8,10 (m, 3H), 7,81–7,71 (m, 3H), 7,26–7,22 (m, 2H), 7,11–7,06 (m, 3H), 6,94–6,88 (m, 2H), 5,11–5,04 (m, 1H), 4,64 (széles s, 2H), 4,00 (széles s, 2H), 3,77–3,68 (m, 2H), 3,55–3,46 (m, 2H), 3,21–3,12 (m, 2H), 2,99–2,85 (m, 5H), 2,31–1,98 (m, 8H), 1,45 (d, 3H): C39H45N9O MS (EI): 688 (MH+). (6O): N4¹(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹Metil-piperazin-1¹il)fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2-{[1¹(metil-szulfonil)-piperidin4¹il]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 6. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹aminokarbonil-3-(1¹metil-szulfonil)-piperidin-4-il-amino)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,50 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,22–7,17 (m, 2H), 7,02 (széles s, 1H), 6,89–6,82 (m, 3H), 6,66 (d, 1H), 5,11–5,04 (m, 1H), 4,53 (széles s, 2H), 3,93–3,86 (m, 1H), 3,61–3,47 (m, 2H), 3,16–3,09 (m, 4H), 3,02–2,92 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,70–2,63 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,25–1,99 (m, 8H), 1,91–1,79 (m, 3H), 1,63–1,46 (m, 2H), 1,43 (d, 3H); C49H53N9O5S MS (EI): 772 (MH+). (6P): 2¹(Ciklobutil-amino)-N4-(8¹{5¹[({(1S)-1[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4dikarboxamid. A 6. példában leírt módszer szerint trifluor-acetátsó formájában szintetizálva, a 3. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹amino-karbonil-3-(ciklobutil-amino)-benzoesavat

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 157

2

használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,45 (d, 1H), 8,34–8,28 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,35–7,31 (m, 2H), 7,28–7,23 (m, 1H), 7,03–6,98 (m, 2H), 6,96–6,93 (m, 1H), 6,92–6,90 (m, 1H), 5,20–5,14 (m, 1H), 4,73 (széles s, 2H), 4,11–3,98 (m, 2H), 3,86–3,78 (m, 2H), 3,64–3,54 (m, 2H), 3,29–3,21 (m, 2H), 3,07–2,94 (m, 5H), 2,54–2,11 (m, 8H), 2,00–1,80 (m, 4H), 1,54 (d, 3H): C38H48N8O3 MS (EI): 665 (MH+). (6Q): N4¹(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹Metil-piperazin-1¹il)fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2-{(3,4,5-trisz(metil-oxi)-fenil]amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 6. példában leírt módszer szerint acetátsó formájában szintetizálva, a 3. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹amino-karbonil-3¹(3,4,5-trimetoxi-fenil-amino)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,58 (d, 1H), 7,95 (dd, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,31–7,27 (m, 1H), 7,08 (dd, 2H), 6,98–6,93 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,55 (s, 2H), 5,19–5,12 (m, 1H), 4,57 (széles s, 2H), 3,97–3,90 (m, 1H), 3,81 (s, 6H), 3,74 (s, 3H), 3,27–3,21 (m, 4H), 2,89–2,82 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2,26–2,16 (m, 2H), 2,09 (széles s, 4H), 1,96 (s, 3H), 1,89 (d, 2H), 1,52 (d, 3H); C43H52N8O6 MS (EI): 777 (MH+). (6R): 3¹(Etil-amino)-2,5-dimetil-N1-(8¹{5¹[({(1S)-1[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo-il(benzol-1,4dikarboxamid. A 6. példában leírt módszer szerint acetátsó formájában szintetizálva, a 3. lépésben (a 36. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil-3-(etil-amino)-2,5-dimetil-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 8,59 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,29 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,17 (q, 1H), 4,60 (széles, 2H), 3,99 (t, 1H), 3,28–3,19 (m, 4H), 3,11 (q, 2H), 2,79–2,74 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,34–2,26 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,23–2,09 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,93–1,86 (m, 2H), 1,52 (d, 3H), 1,17 (t, 3H): C38H50N8O3 MS (EI): 667 (MH+). (6S): 2¹[(4¹Hidroxi-ciklohexil)-amino]-N4-(8¹{5¹[({(1S)1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid. A 6. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-[(transz-4-hidroxi-ciklohexil)-amino]-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,60 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,89 (dd, 2H), 6,75 (d, 1H), 5,16 (m, 1H), 4,63 (széles s, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,03 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,30–2,12 (m, 8H), 1,98 (m, 4H), 1,53 (d, 3H), 1,50–1,26 (m, 4H): C39H52N8O4 MS (EI): 709 (MH+). (61): N4¹(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹Metil-piperazin-1¹il)fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2-{[2¹(metil-szulfonil)-etil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 6. példában leírt módszer szerint acetátsó formájában szintetizálva, a 3. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-{[2¹(metil-szulfonil)-etil]amino}-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz,

1

HU 008 524 T2

DMSO-d6): 8,63 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,36 (széles s, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,76 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,57 (széles s, 2H), 3,83 (széles s, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,07 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,22 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,42 (d, 3H); C37H48N8O5S MS (EI): 717 (MH+). (6U): 2¹[(Ciklopropil-metil)-amino]-N4-(8¹{5¹[({(1S)1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol1,4-dikarboxamid. A 6. példában leírt módszer szerint

5

10

2

acetátsó formájában szintetizálva, a 3. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-[(ciklopropil-metil)-amino]-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,59, (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,05 (széles s, 1H), 6,98–6,89 (m, 3H), 6,75 (d, 1H), 5,20–5,14 (m, 1H), 4,62 (széles s, 2H), 4,01–3,95 (m, 1H), 3,28–3,22 (m, 4H), 3,08 (d, 2H), 2,92–2,87 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,30–2,14 (m, 6H), 1,98–1,92 (m, 3H), 1,52 (d, 3H), 1,20–1,11 (m, 1H), 0,60–0,55 (m, 2H), 0,31–0,26 (m, 2H): C38H48N8O3 MS (EI): 665 (MH+).

7. szintézisséma

D A

C B

E F

A 7. séma általánosan leírja a 7. példában felsorolt valamennyi vegyület szintézisét; amelyben az R3, R4a és R4b csoportot a szabadalomban leírtak szerint határoztuk meg. Ez a séma akkor alkalmazható, ha az R4a 40 és az R4b azonos. A 7. sémában a kondenzációhoz és a (C) vegyületben található amidkötés kialakításához megfelelõ reakciókörülmények között és megfelelõ kapcsolóreagens, például HATU jelenlétében a (B) vegyületet adtuk az 45 (A) vegyülethez. Megfelelõ reakciókörülmények között NH3¹t adtunk a (C) vegyülethez a (D) vegyület létrehozásához. Majd a (D) vegyület karboxilátját bázissal, például LiOH-dal hidrolizáltuk, az (E) vegyület elõállításához. Az (F) vegyület elõállításához megfelelõ reak- 50 ciókörülmények között és megfelelõ kapcsolóreagens, például HOBT vagy EDCI jelenlétében R3NH2¹t adtunk az (E) vegyülethez. 7. példa: 2,5-Dimetil-N-{8¹[5¹({[(3R)-1-(1¹metil-etil)- 55 pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid. 1. lépés: 2,5-Dimetil-benzol-1,4-dikarboxilsav (1,14 g, 5,86 mmol), 2¹(7¹aza-1H-benzo-triazol-1¹il)- 60 158

1,1,3,3-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfát (2,23 g, 5,86 mmol) és N,N-diizopropil-etil-amin (4,7 ml, 27 mmol) N,N-dimetil-formamidos (20 ml) oldatát szobahõmérsékleten 30 percig kevertük. Majd (az 1. példában elkészített) etil 6¹(3¹endo-amino-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxilát-hidrokloridot (1,66 g, 5,32 mmol) adtunk hozzá, és ezt az oldatot 50 °C¹on 12 órán át kevertük. Szobahõmérsékletre történõ lehûlése után az oldatot vákuumban koncentráltuk. A csapadékot két részre osztottuk, és mindkettõt 10 ml N,N-dimetil-formamidban felvettük, majd mindegyikhez 2¹(7¹aza-1H-benzo-triazol-1¹il)-1,1,3,3tetrametil-urónium-hexafluor-foszfátot (1,11 g, 2,93 mmol) és N,N-diizopropil-etil-amint (2,3 ml, 13 mmol) adtunk. Az oldatokat 50 °C¹ra hevítettük, és 20 percig ammóniát (gázt) buborékoltattunk át az oldatokon. Az oldatokat egybeöntöttük, majd az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A nyersanyagot vízzel és 10% metanol diklór-metános oldatával kiráztuk. A rétegeket szétválasztottuk, és a vizes réteget extraháltuk (2×100 ml diklór-metán). A kombinált szerves rétegeket szárítottuk (magnézium-szulfát), szûrtük és koncentráltuk. A nyers szilárd anyagot metanollal, hexánokkal és etil-acetáttal áttörtük, és a szilárd anyagot

1

HU 008 524 T2

szûréssel gyûjtöttük össze, amely etil 6¹[3¹endo({[4¹(amino-karbonil)-2,5-dimetil-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-il-piridin-3-karboxilátot eredményezett (1,79 g, @NMR = 75% hozam), 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,58 (d, 1H), 8,28 (d, 6 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,70 (széles s, 1H), 7,40 (széles s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,64 (széles s, 2H), 4,27 (q, 2H), 3,88 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,93 (d, 2H), 1,30 (t, 3H), C25H38N4O4MS (EI): 451 (MH+). 2. lépés: Etil-6-[3¹endo-({[4¹(amino-karbonil)-2,5dimetil-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxilát (1,00 g, 2,21 mmol) metanolos (6,0 ml) oldatához és tetrahidrofurán (6,0 ml) oldatához 3,0 ml 2,0 M (vizes) lítium-hidroxidot (vizes) adtunk, és a létrejött oldatot egy óráig 50 °C¹ra hevítettük. A szerves oldószereket vákuumban eltávolítottuk, és a maradék vizes oldatot koncentrált vizes sósavval 2¹es pH¹júra savanyítottuk. Az így képzõdött szilárd anyagot szûréssel gyûjtöttük össze, és vákuumban szárítottuk, hogy 1,18 g (70% hozam) 6¹[3¹endo-({[4¹(amino-karbonil)-2,5-dimetil-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxilsavat eredményezett, amelyet a 3. lépésben további tisztítás nélkül használtunk. 3. lépés: 6¹[3¹Endo-({[4¹(amino-karbonil)-2,5-dimetil-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxilsav (0,050 g, 0,12 mmol), (3R)-1-(1¹metil-etil)-pirrolidin-3-amin-hidroklorid (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (0,14 mmol), 1¹hidroxi-benzo-triazol (0,019 g, 0,14 mmol), 1¹(3¹dimetilamino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid (0,027 g, 0,14 mmol) és 4¹metil-morfolin (0,05 ml, 0,5 mmol) N,N-dimetil-formamidos (2,0 ml) oldatának oldatát szobahõmérsékleten 12 órán át kevertük. Majd az oldatot vízzel hígítottuk és HPLC (reverz fázis, acetonitril/víz 0,1% ammónium-acetáttal) útján tisztítottuk. A vákuumban történt koncentrálás, és vízbõl történõ liofilizálás a kívánt 2,5-dimetil-N-{8¹[5¹({[(3R)-1-(1¹metiletil)-pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid 0,034 g (54% hozam) acetátsóját eredményezte. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,61 (d, 1H), 8,22 (dd, 6 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,70 (széles s, 1H), 7,40 (széles s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,55 (széles s, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 2,81 (t, 1H), 2,67 (t, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,02 (t, 6H), C36H49N6O3 MS (EI): 533 (MH+). Hasonló elõállítási módszerek alkalmazásával és alternatív kiindulási reagensek behelyettesítésével az alábbi vegyületeket [(7B)–(7S)] készítettük. Hacsak másként nem jelezzük, az alternatív kiindulási reagenseket kereskedelmi forrásokból szereztük be. (7B): 2,5-Dimetil-N-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]benzol-1,4-dikarboxamid. A 7. példában leírt módszer szerint, az 1. lépésben (a 2. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 6¹(3¹endo-amino-8-aza-bicik-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 159

2

lo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamidot használva, majd a 2. és 3. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,90 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,41–7,28 (m, 6H), 7,19 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 4,64 (széles s, 2H), 4,53 (d, 2H), 3,92 (széles s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,30–1,90 (m, 8H), C30H33N5O3 MS (EI): 512 (MH+). (7C): 2,5-Diklór-N-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 7. példában leírt módszer szerint, az 1. lépésben acetátsó formájában, 2,5-diklórtereftálsav és 6¹(3¹endo-amino-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid (a 2. példában szintetizált) használatával elõállítva, a 2. és 3 lépés kihagyásával. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,83–8,78 (m, 1H), 8,67–8,64 (d, 1H), 8,57–8,54 (d, 1H), 8,03–7,96 (m, 2H), 7,80–7,77 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,36–7,29 (m, 4H), 7,26–7,21 (m, 1H), 6,26–6,21 (m, 1H), 4,59–4,53 (széles, s, 2H), 4,48–4,44 (d, 2H), 3,92–3,84 (m, 1H), 2,26–2,18 (m, 2H), 2,15–2,07 (m, 2H), 2,01–1,93 (m, 2H), 1,86–1,78 (d, 2H), C28H27Cl2N5O3 MS (EI): 553 (MH+). (7D): 2,5-dimetil-N-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metilpiperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid. A 7. példában leírt módszer szerint, az 1. lépésben acetátsó formájában, 6¹(3¹endo-amino-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N¹{(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid (a 6. példában szintetizált) használatával elõállítva, a 2. és 3 lépés kihagyásával. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,66–8,61 (s, 1H), 8,47–8,41 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,01–7,94 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,27–7,21 (m, 3H), 7,12 (s, 1H), 6,95–6,88 (d, 2H), 6,79–6,71 (d, 1H), 5,13–5,03 (m, 1H), 4,59–4,53 (széles s, 2H), 3,86–3,79 (m, 1H), 3,27–3,15 (széles s, 4H), 2,93–2,81 (széles s, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,24–2,16 (d, 2H), 2,15–2,07 (m, 2H), 2,02–1,95 (m, 2H), 1,87–1,80 (d, 2H), 1,46–1,39 (d, 3H), C36H45N7O3 MS (EI): 624 (MH+). (7E): N¹{8¹[5¹(Amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2,5-dimetil-benzol-1,4-dikarboxamid. A 7. példában leírt módszer szerint, az 1. lépésben acetátsó formájában, 6¹(3¹endo-amino-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid (a 3. példában szintetizált) használatával elõállítva, a 2. és 3. lépés kihagyásával. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,51 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,90–7,83 (széles, s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33–7,26 (széles, s, 1H), 7,25–7,17 (d, 1H), 7,13–7,04 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,66–4,55 (széles, s, 2H), 3,89–3,82 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,26–2,19 (m, 2H), 2,15–2,07 (m, 2H), 2,03–1,96 (m, 2H), 1,93–1,86 (d, 2H), C28H27N5O3 MS (EI): 422 (MH+). (7F): 2,5-Dimetil-N-{8¹[5¹({[(3S)-1-metil-piperidin3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 7. példában leírt módszer szerint acetátsóként szintetizálva, a 3. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer sze-

1

HU 008 524 T2

rint szintetizált) (3S)-1-metil-piperidin-3-aminhidrokloridot használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 8,59 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,70 (széles s, 1H), 7,40 (széles s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,55 (széles s, 2H), 3,90 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (m, 4H), 2,12 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,83 (m, 4H), 1,78 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,53 (m, 1H), 1,27 (m, 2H), C39H40N6O3 MS (EI): 519 (MH+). (7G): N¹{8¹[5¹({[(3R)-1-Etil-piperidin-3¹il]-amino}karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}2,5-dimetil-benzol-1,4-dikarboxamid. A 7. példában leírt módszer szerint acetátsóként szintetizálva, a 3. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (3R)-1-etil-piperidin-3-amin-hidrokloridot használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,60 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,70 (széles s, 1H), 7,40 (széles s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,55 (széles s, 2H), 3,88 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,80 (m, 4H), 1,68 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,01 (t, 3H), C39H40N6O3 MS (EI): 533 (MH+). (7H): 2,5-Dimetil-N-{8¹[5¹([{(3R)-1-metil-piperidin3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 7. példában leírt módszer szerint acetátsóként szintetizálva, a 3. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (3R)-1-metil-piperidin-3-aminhidrokloridot használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 8,59 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,70 (széles s, 1H), 7,40 (széles s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,55 (széles s, 2H), 3,89 (m, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,80 (m, 4H), 1,68 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), C29H38N6O3 MS (EI): 519 (MH+). (7I): 2,5-Dimetil-N-{8¹[5¹({[(3R)-1-metil-pirrolidin3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 7. példában leírt módszer szerint acetátsó formájában elszintetizálva, a 3. lépésben (3R)-1-metil-pirrolidin-3amint használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,60 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,70 (széles s, 1H), 7,40 (széles s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,54 (széles s, 2H), 4,37 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 2,12 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), C28H30N6O3 MS (EI): 505 (MH+). (7J): 2,5-Dimetil-N-[8¹(5¹{[(1¹metil-piperidin-4¹il)amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 7. példában leírt módszer szerint acetátsó formájában elszintetizálva, a 3. lépésben 1¹metil-piperidin-4-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,59 (d, 1H), 8,24 (d, 6 1H), 7,94 (m, 2H), 7,69 (széles s, 1H), 7,39 (széles s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,55 (széles s, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 2,10 (m, 2H),

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 160

2

2,00 (m, 2H), 1,92 (m, 4H), 1,91 (s, 3H), 1,72 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), C29H38N6O3 MS (EI): 519 (MH+). (7K): N¹[8¹(5¹{[(1¹Etil-piperidin-4¹il)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2,5dimetil-benzol-1,4-dikarboxamid. A 7. példában leírt módszer szerint acetátsóként szintetizálva, a 3. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 1¹etil-piperidin-4-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,59 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,70 (széles s, 1H), 7,40 (széles s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,55 (széles s, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,90 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,00 (t, 3H), C39H0N6O3 MS (EI): 533 (MH+). (7L): 2,5-Dimetil-N-{8¹[5¹({[1¹(1¹metil-etil)-piperidin4¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 7. példában leírt módszer szerint acetátsóként szintetizálva, a 3. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 1¹(1¹metil-etil)-piperidin-4-amin-hidrokloridot használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,59 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,70 (széles s, 1H), 7,40 (széles s. 1H), 7,24 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,54 (széles s, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,13 (m, 6H), 2,00 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 0,96 (d, 6H), C38H42N6O3 MS (EI): 547 (MH+). (7M): N¹{8¹[5¹({[(3S)-1-Etil-pirrolidin-3¹il]-amino}karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}2,5-dimetil-benzol-1,4-dikarboxamid. A 7. példában leírt módszer szerint, a 3. lépésben hidrokloridsó formájában, (3S)-1-etil-pirrolidin-3-amin-hidroklorid (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált). 1H–NMR (400 MHz, CDCl3 10% CD3OD-val): 8,68 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 4,84 (széles s, 1H), 4,61 (széles s, 1H), 3,66 (széles s, 1H), 3,51 (d, 1H), 3,12–2,94 (m, 3H), 2,85 (q, 1H), 2,53–2,42 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,35–2,24 (m, 2H), 2,22–2,07 (m, 4H), 1,91 (széles d, 2H), 1,33 (t, 3H), C29H38N6O4 MS (EI): 519 (MH+). (7N): 2,5-Dimetil-N-{8¹(5¹({[(3R)-1-(1¹metil-etil)-piperidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 7. példában leírt módszer szerint acetátsóként szintetizálva, a 3. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (3R)-1-(1¹metil-etil)-piperidin-3-aminhidrokloridot használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 8,59 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,55 (széles s, 2H), 3,84 (széles s, 2H), 2,81 (dd, 1H), 2,65–2,75 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,17–2,22 (m, 2H), 1,97–2,13 (m, 7H), 1,76–1,82 (m, 2H), 1,66–1,69 (m, 1H), 1,41–1,51 (m, 1H), 1,24–1,34 (m, 1H), 0,96 (d, 6H), C31H42N6O3 MS (EI): 547 (MH+). (7O): N¹{8¹[5¹({[(3S)-1-Etil-piperidin-3¹il]-amino}karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]2,5-dimetil-benzol-1,4-dikarboxamid. A 7. példában le-

1

HU 008 524 T2

írt módszer szerint acetátsóként szintetizálva, a 3. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (3S)-1-etil-piperidin-3-amin-hidrokloridot használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,59 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,90–7,95 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,55 (széles s, 2H), 3,83–3,92 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 2,35 (s, 4H), 2,32 (d, 1H), 2,30 (s, 4H), 2,17–2,22 (m, 2H), 2,08–2,13 (m, 2H), 1,98–2,00 (m, 2H), 1,76–1,82 (m, 5H), 1,66–1,70 (m, 1H), 1,44–1,53 (m, 1H), 1,25–1,35 (m, 1H), 0,99 (t, 3H), C36H40N6O3 MS (EI): 533 (MH+). (7P): 2,5-Dimetil-N-{8¹(5¹({[(3S)-1-(1¹metil-etil)-piperidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 7. példában leírt módszer szerint acetátsóként szintetizálva, a 3. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (3S)-1-(1¹metil-etil)-piperidin-3-aminhidrokloridot használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 8,59 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,55 (széles s, 2H), 3,84 (széles s, 2H), 2,81 (d, 1H), 2,65–2,75 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,17–2,22 (m, 2H), 2,07–2,13 (m, 3H), 1,97–2,04 (m, 3H), 1,76–1,82 (m, 2H), 1,66–1,70 (m, 1H), 1,41–1,50 (m, 1H), 1,24–1,34 (m, 1H), 0,96 (d, 6H), C31H42N6O3 MS (EI): 547 (MH+). (7Q): 2,5-Dimetil-N-{8¹[5¹({[(3S)-1-(1¹metil-etil)-pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 7. példában leírt módszer szerint hidrokloridsóként szin-

5

10

15

20

25

30

2

tetizálva, a 3. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (S)-1-izopropil-pirrolidin-3-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3 10% CD3ODval): 8,64 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 4,69–6,60 (széles m, 3H), 4,13 (m, 1H), 3,13 (d, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,92 (d, 1H) 2,68 (t, 2H), 2,58–2,03 (széles m, 10H), 1,92 (d, 2H), 1,09 (dd, 6H), C36H40N6O3 MS (EI): 533 (MH+), (7R): 2,5-Dimetil-N-{8¹[5¹({[(3S)-1-metil-pirrolidin3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 7. példában leírt módszer szerint hidrokloridsóként szintetizálva, a 3. lépésben (3S)-1-metil-pirrolidin-3-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,63 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 9,29 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,36 (m, 3H), 3,15 (q, 1H), 2,85 (széles d, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,49–2,27 (széles m, 12H), 2,25–2,05 (széles m, 3H), 1,93–1,75 (széles m, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,11 (t, 1H), C28H36N6O3 MS (EI): 505 (MH+). (7S): N¹{8¹[5¹({[(3R)-1-Etil-pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2,5dimetil-benzol-1,4-dikarboxamid. A 7. példában leírt módszer szerint hidrokloridsóként szintetizálva, a 3. lépésben (a 9. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (3R)-1-etil-pirrolidin-3-amin-hidrokloridot használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 11,60 (széles d, 1H), 6 8,63 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,78 (széles s, 1H), 4,65 (széles s, 1H), 3,95–3,05 (széles m, 9H), 2,45–1,90 (széles m, 14H), 1,25 (dt, 3H), C29H38N6O3 MS (EI): 519 (MH+).

9. szintézisséma

B

C A

E

D

A 9. séma általánosan leírja a 9. példában felsorolt valamennyi vegyület szintézisét: amelyben az X2, R4a, és R4b csoportot a szabadalomban leírtak szerint hatá60 roztuk meg. 161

A 9. sémában a kondenzációhoz és a (C) vegyületben található amidkötés kialakításához megfelelõ reakciókörülmények között és megfelelõ oldószerek jelenlétében a (B) vegyületet adtuk az (A) vegyülethez. Ez-

1

HU 008 524 T2

után a BOC eltávolításához és a (D) vegyület elõállításához sav, például HCl alkalmazásával, eltávolítottuk a (C) vegyület védelmét. Majd a (D) vegyületet (E) vegyületté alakítottuk át reduktív alkilálókörülmények között X2-vel történõ kezeléssel, ahol az X2 aldehid vagy keton reagens, amely megfelelõ redukálószer, például nátrium-cián-bór-hidrid jelenlétében, reagálhatott a (D) vegyülettel, és ahol az X2 metilcsoporttá válik, vagy egy metilénkapcsoló útján az azetidinilcsoporthoz kapcsolt alkilcsoport lesz. 10. példa: N¹{[(1S)-2-Amino-1-[4¹(metil-oxi)-fenil]-2oxo-etil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin3-karboxamid. 1. lépés: (S)-Metil 2¹amino-2-(4¹metoxi-fenil)-acetát trifluor-acetátsójának (a 38. reagenskészítési módszer szerint elõállított) (0,30 g, 1,00 mmol), 6¹(3¹endo({[2¹metil-3-metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxilsav (az 1. példa 4. lépésében elõállított) (0,43 g, 1,00 mmol), HOBt (0,16 g, 1,20 mmol), EDCI (0,23 g, 1,20 mmol) és 4¹metil-morfolin (0,88 ml, 8,00 mmol) dimetilformamidos (5 ml) oldatának oldatát szobahõmérsékleten 18 órán át kevertük. A reakciókeveréket etil-acetáttal (100 ml) és sóoldattal (50 ml) kiráztuk. A szerves réteget elválasztottuk, sóoldattal (50 ml) mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk, szûrtük, és az oldószert koncentráltuk. A csapadékot oszlopkromatográfiának (hexán:etil-acetát 4:1 és 3:2 között) vetettük alá, amely metil-(2S)-[({6¹[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3¹il}karbonil)-amino][4¹(metil-oxi)-fenil]-etanoátot eredményezett (0,51 g, 89% hozam), C32H36N4O6 MS (EI): 573 (MH+). 2. lépés: Metil-(2S)-[({6¹(3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3¹il}-karbonil)-amino]-[4¹(metil-oxi)-fenil]etanoát (0,48 g, 0,84 mmol) oldatát és 4 M káliumhidroxid (0,42 ml, 1,68 mmol) vizes oldatának metanolos (10 ml) oldatát, tetrahidrofurán (5 ml) és víz (5 ml) oldatát 50 °C¹on 30 percig kevertük. Szobahõmérsékletre történõ hûtés után az oldószert elpárologtattuk, és koncentrált vizes sósavval a pH¹t 2¹re savanyítottuk. A csapadékot szûréssel összegyûjtöttük, vízzel mostuk és megszárítottuk, amely (2S)[({6¹[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3¹il}-karbonil)-amino]-[4¹(metil-oxi)-fenil]-ecetsavat eredménye-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

2

zett (0,42 g, 89% hozam), C31H34N4O6 MS (EI): 557 (M–H). 3. lépés: (2S)-[({6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin3¹il}-karbonil)-amino]-[4¹(metil-oxi)-fenil]-ecetsav (0,10 g, 0,18 mmol), 2 M ammóniaoldat metanolos (0,18 ml, 0,36 mmol) oldatát, HOBt (0,027 g, 0,20 mmol), EDCI (0,042 g, 0,22 mmol) és 4¹metil-morfolin (0,10 ml, 0,90 mmol) dimetil-formamidos (3 ml) oldatának oldatát szobahõmérsékleten 18 órán át kevertük. Az oldószert vákuumban koncentráltuk, és a csapadékot preparatív reverz fázisú HPLC (0,1% ammónium-acetát vizes acetonitril mozgófázisban) útján tisztítottuk, amely N¹{[(1S)2-amino-1-[4¹(metil-oxi)-fenil]-2-oxo-etil}-6-[3¹endo({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamidot eredményezett (17 mg, 11% hozam), C31H35N5O5 MS (EI): 558 (MH+). Hasonló elõállítási módszerek alkalmazásával és alternatív kiindulási reagensek behelyettesítésével az alábbi vegyületeket [(9B)–(9E)] készítettük. Hacsak másként nem jelezzük, az alternatív kiindulási anyagokat kereskedelmi forrásokból szereztük be. (9B): Metil-(2S)-[({6¹[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3¹il}-karbonil)-amino][4¹(metil-oxi)-fenil]-etanoát. A 10. példa 1. lépésében elõállítva. C32H36N4O6 MS (EI): 573 (MH+). (9C): (2S)-[({6¹[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3¹il}karbonil)-amino]-[4¹(metil-oxi)-fenil]-ecetsav. A 10. példa 2. lépésében elõállítva. C33H34N4O6 MS (EI): 557 (M–H). (9D): N¹{[(1S)-2-(Metil-amino)-1-[4¹(metil-oxi)-fenil]-2oxo-etil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. A 10. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben metil-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,65 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), 4,54 (bs, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,60 (d, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,84 (d, 2H), C32H37N5O5 MS (EI): 572 (MH+). (9E): N¹{[(1S)-2-(Etil-amino)-1-[4¹(metil-oxi)-fenil]-2oxo-etil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. A 10. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben etil-amint használva. C33H39N5O5 MS (EI): 586 (MH+).

10. szintézisséma

B C A

162

1

HU 008 524 T2

D

E

A 10. séma általánosan leírja a 10. példában felsorolt valamennyi vegyület szintézisét; amelyben az R5 csoportot a szabadalomban leírtak szerint határoztuk meg. A 10. sémában a kondenzációhoz és a (C) vegyü- 15 letben található amidkötés kialakításához megfelelõ reakciókörülmények között és megfelelõ kapcsolóreagens, például EDCI vagy HOBT, jelenlétében a (B) vegyületet adtuk az (A) vegyülethez. A (C) vegyületben lévõ észtert bázissal, például KOH-dal hidrolizáltuk, a 20 (D) vegyület elõállításához. A kondenzációhoz és az (E) vegyületben található amidkötés kialakításához megfelelõ reakciókörülmények között és megfelelõ kapcsolóreagens, például EDCI vagy HOBT, jelenlété25 ben R5NH2¹t adtunk a (D) vegyülethez. 10. példa: N¹{[(1S)-2-Amino-1-[4¹(metil-oxi)-fenil]-2oxo-etil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin3-karboxamid. 1. lépés: (S)-Metil 2¹amino-2-(4¹metoxi-fenil)-acetát trifluor-acetátsójának (a 38. reagenskészítési módszer szerint elõállított) (0,30 g, 1,00 mmol), 6¹[3¹endo({[2¹metil-3-metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxilsav (az 1. példa 4. lépésében elõállított) (0,43 g, 1,00 mmol), HOBt (0,16 g, 1,20 mmol), EDCI (0,23 g, 1,20 mmol) és 4¹metil-morfolin (0,88 ml, 8,00 mmol) dimetilformamidos (5 ml) oldatának oldatát szobahõmérsékleten 18 órán át kevertük. A reakciókeveréket etil-acetáttal (100 ml) és sóoldattal (50 ml) kiráztuk. A szerves réteget elválasztottuk, sóoldattal (50 ml) mostuk, nátrium-szulfát felett szárítottuk, szûrtük, és az oldószert koncentráltuk. A csapadékot oszlopkromatográfiának (hexán:etil-acetát 4:1 és 3:2 között) vetettük alá, amely metil-(2S)-[({6¹[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3¹il}karbonil)-amino]-[4¹(metil-oxi)-fenil}-etanoátot eredményezett (0,51 g, 89% hozam), C32H36N4O6 MS (EI): 573 (MH+). 2. lépés: Metil-(2S)-[({6¹[3¹endo-({[2¹metil-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3¹il}-karbonil)-amino]-[4¹(metil-oxi)-fenil]-etanoát (0,48 g, 0,84 mmol) oldatát és 4 M kálium-hidroxid (0,42 ml, 1,68 mmol) vizes oldatának metanolos (10 ml) oldatát, tetrahidrofurán (5 ml) és víz (5 ml) oldatát 50 °C¹on 30 percig kevertük. Szobahõmérsékletre történõ hûtés után az oldószert elpárologtattuk, és koncentrált vizes sósavval a pH¹t 2¹re savanyítottuk. A csapadékot szûréssel összegyûjtöttük, vízzel mostuk

2

30

35

40

45

50

55

60 163

és megszárítottuk, amely (2S)-[({6¹[3¹endo-({[2¹metil-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3¹il}-karbonil)-amino]-[4¹(metiloxi)-fenil]-ecetsavat eredményezett (0,42 g, 89% hozam), C38H34N4O6 MS (EI): 557 (M–H). 3. lépés: (2S)-[({6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3¹il}-karbonil)-amino]-[4¹(metil-oxi)-fenil]-ecetsav (0,10 g, 0,18 mmol), 2 M ammóniaoldat metanolos (0,18 ml, 0,36 mmol) oldatát, HOBt (0,027 g, 0,20 mmol), EDCI (0,042 g, 0,22 mmol) és 4¹metilmorfolin (0,10 ml, 0,90 mmol) dimetil-formamidos (3 ml) oldatát szobahõmérsékleten 18 órán át kevertük. Az oldószert vákuumban koncentráltuk, és a csapadékot preparatív reverz fázisú HPLC (0,1% ammóniumacetát vizes acetonitril mozgófázisban) útján tisztítottuk, amely N¹{[(1S)-2-amino-1-[4¹(metil-oxi)-fenil]-2oxo-etil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamidot eredményezett (17 mg, 11% hozam), C31H35N5O5 MS (EI): 558 (MH+). Hasonló elõállítási módszerek alkalmazásával és alternatív kiindulási reagensek behelyettesítésével az alábbi vegyületeket [(10B)–(10E)] készítettük. Hacsak másként nem jelezzük, az alternatív kiindulási anyagokat kereskedelmi forrásokból szereztük be. (10B): Metil-(2S)-[({6¹[3¹endo-({[2¹metil-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3¹il}-karbonil)-amino]-[4¹(metil-oxi)-fenil]-etanoát. A 10. példa 1. lépésében elõállítva. C32H36N4O6 MS (EI): 573 (MH+). (10C): (2S)-[({6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin3¹il}-karbonil)-amino]-[4¹(metil-oxi)-fenil]-ecetsav. A 10. példa 2. lépésében elõállítva. C31H34N4O6 MS (EI): 557 (MH). (10D): N¹{[(1S)-2-(Metil-amino)-1-[4¹(metil-oxi)-fenil]-2-oxo-etil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid. A 10. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben metil-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,65 (d, 1H), 8,51 (d, 6 1H), 8,22 (d, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), 4,54 (bs, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,60 (d, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,84 (d, 2H), C32H37N5O5 MS (EI): 572 (MH+). (10E): N¹{[(1S)-2-(Etil-amino)-1-[4¹(metil-oxi)-fenil]2-oxo-etil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-kar-

1

HU 008 524 T2

bonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. A 10. példában leírt módszer szerint szinteti-

2

zálva, a 3. lépésben etil-amint használva. C33H39N5O5 MS (EI): 586 (MH+).

11. szintézisséma

B

A

C

A 11. séma általánosan leírja a 11. példában felsorolt valamennyi vegyület szintézisét; amelyben az R3 és R16 csoportot a szabadalomban leírtak szerint határoztuk meg. A 11. sémában a kondenzációhoz és a (C) vegyületben található amidkötés kialakításához megfelelõ reak- 20 ciókörülmények között és megfelelõ kapcsolóreagens, például HOBT, jelenlétében a (B) vegyületet adtuk az (A) vegyülethez. Majd a (C) vegyületet bázissal, például kálium-karbonáttal, megfelelõ oxidáns, például hidrogén-peroxid jelenlétében az aromás nitril hidrolízisével 25 a (D) vegyületté alakítottuk át, amely aromás karboxamidot (D) eredményezett. 11. példa: N4¹{8¹[5¹(Amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(transz-4-aminociklohexil)-amino]-benzol-1,4-dikarhoxamid. 1. lépés: Metil-3-bróm-4-cián-benzoát (200 mg, 0,83 mmol) diklór-metános (1,5 ml) és metanolos (1,5) oldatához 1,0 N vizes nátrium-hidroxidot (1,7 ml, 1,7 mmol) adtunk. A keveréket szobahõmérsékleten, 2 órán át erõteljesen kevertük. Majd az illékony oldószereket vákuumban eltávolítottuk. A vizes maradékot 1 N vizes sósavval savanyítottuk, majd etil-acetáttal extraháltuk. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk, amely 3¹bróm-4cián-benzoesavat eredményezett (190 mg, 0,83 mmol, kvantitatív hozam), 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 8,42 (d, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H). 2. lépés: 3¹Bróm-4-cián-benzoesav (1,51 g, 6,69 mmol) acetonos (30 ml) oldatához cézium-karbonátot (4,4 g, 13,4 mmol) és benzil-bromidot (790 ml, 6,69 mmol) adtunk. A keveréket refluxálva 15 órán át kevertük, ekkor további benzil-bromidot (200 ml, 1,68 mmol) adtunk hozzá. A keveréket refluxálva további 2 órán át kevertük, majd szobahõmérsékletre hûtöttük. Vizet és etil-acetátot adtunk hozzá, és elválasztottuk a rétegeket. A vizes fázist lítium-kloriddal telítettük és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumokat kombináltuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. A maradékot oszlopkromatográfiával (4:1 hexán:etil-acetát) tisztítottuk, amely fenil-metil-3-bróm-4-cián-benzoátot eredményezett (957 mg, 3,03 mmol, 45% hozam), narancssárga olaj formájában, amely lassan megszilárdult. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ): 8,35 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 3 7,73 (d, 1H), 7,46–7,35 (m, 5H), 5,35 (s, 2H).

30

35

40

45

50

55

60 164

D

3. lépés: Mágneses keverõpálcát tartalmazó nyomáscsövet feltöltöttünk fenil-metil-3-bróm-4-ciánbenzoáttal (100 mg, 0,32 mmol), 1,1-dimetil-etil(transz-4-amino-ciklohexil)-karbamáttal (69 mg, 0,32 mmol), cézium-karbonáttal (125 mg, 0,38 mmol), XANTPHOS-szal (19 mg, 0,032 mmol), trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(0)-val (15 mg, 0,016 mmol) és dioxánnal (1,5 ml), A csövet leforrasztottuk és 95 °C¹ra hevítettük. A szuszpenziót ezen a hõmérsékleten körülbelül 24 órán át kevertük, majd hagytuk lehûlni szobahõmérsékletre. A szuszpenziót vízbe öntöttük, és a képzõdött vizes keveréket etil-acetáttal kétszer extraháltuk. A szerves extraktumokat kombináltuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, szûrtük és vákuumban koncentráltuk. Majd a maradékot oszlopkromatográfiával (4:1 hexán:etil-acetát) tisztítottuk, amely nem tiszta fenil-metil-4-cián-3-{[transz-4-({[(1,1dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-amino)-ciklohexil]-amino}benzoátot eredményezett (71,8 mg, 0,16 mmol), sárga por formájában. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül vittük tovább a következõ lépésbe. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,45–7,28 (m, 8H), 5,37 (s, 2H), 4,47 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,12 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,31 (m, 4H). 4. lépés: Fenil-metil-4-cián-3-{[transz-4-({[(1,1dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-amino)-ciklohexil]-amino}benzoát (71,8 mg, 0,16 mmol) etil-acetátos (3 ml) és metanolos (400 ml) oldatához aktív szénen abszorbeált 10 tömeg% palládiumot (Degussa-típusú, 50 mg) adtunk. A keveréket 70 percig 1 atm nyomású hidrogénnek tettük ki. Majd a katalizátort celiten át történõ szûréssel eltávolítottuk. A keletkezett szûrletet koncentráltuk, amely 4¹cián-3-{[transz-4-({[(1,1-dimetil-etil)-oxi]karbonil}-amino)-ciklohexil]-amino}-benzoesavat (55,8 mg, 0,16 mmol) eredményezett, amelyet további tisztítás nélkül vittünk át a következõ lépésbe. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 7,47 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 3,47–3,21 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,24 (m, 2H): C19H25N3O4 MS (EI): 304 (MH+-terc-butil). 5. lépés: 4¹Cián-3-{[transz-4-({[(1,1-dimetil-etil)-oxi]karbonil}-amino)-ciklohexil]-amino}-benzoesavhoz (55,8 mg, 0,16 mmol) HATU¹t (59 mg, 0,16 mmol) adtunk. A képzõdött keveréket szobahõmérsékleten, 2,5 órán át kevertük. Majd további HATU¹t (60 mg, 0,16 mmol) adtunk hozzá, és a keveréket szobahõmér-

1

HU 008 524 T2

sékleten további 40 percig kevertük. Ezen a ponton (a 3. példában szintetizált) 6¹(3¹endo-amino-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamidot (45 mg, 0,16 mmol), majd diizopropil-etil-amint (167 ml, 0,96 mmol) adtunk hozzá. A keveréket szobahõmérsékleten, 45 percig kevertük, ezután vizet adtunk hozzá. Majd a vizes keveréket etil-acetáttal kétszer extraháltuk. A szerves extraktumokat kombináltuk. 10% vizes lítium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. A csapadékot oszlopkromatográfiának (5% metanol diklór-metánban) vetettük alá, amely 1,1-dimetil-etil [transz-4({5¹[({8¹(5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-amino)-karbonil]-2-cián-fenil}amino)-ciklohexil]-karbamátot eredményezett (50,8 mg, 0,061 mmol), 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 8,62 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,65 (széles s, 2H), 4,53 (d, 1H), 4,47 (széles d, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,55–3,36 (m, 2H), 2,39–2,25 (m, 4H), 2,18–2,02 (m, 6H), 1,86 (d, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,37–1,22 (m, 4H): C32H41N7O4 MS (EI): 588 (MH+). 6. lépés: 1,1-Dimetil-etil-[transz-4-({5¹[({8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-amino)-karbonil]-2-cián-fenil}-amino)-ciklohexil]karbamát (40,7 mg, 0,069 mmol) DMSO¹s (1 ml) oldatához kálium-karbonátot (19 mg, 0,138 mmol), majd hidrogén-peroxidot (30%, 2 csepp) adtunk. A keveréket szobahõmérsékleten 1 órán át kevertük. Majd hidrogén-peroxidot (4 cseppet) adtunk hozzá, és a keveréket 45 °C¹on további 35 percig kevertük. Szobahõmérsékletre történõ hûtése után az oldatot 2 ml össztérfogatra hígítottuk acetonitril:víz (2,5:1) keverékével, és a keveréket preperatív reverz fázisú HPLC útján tisztítottuk, amely 1,1-dimetil-etil-[transz-4-({2¹(amino-karbonil)-5-[({8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-amino)-karbonil]-fenil}-amino)ciklohexil]-karbamátot eredményezett (17,6 mg, 0,029 mmol, 42% hozam). 1 H–NMR (400 MHz, CD3OD): 8,64 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,64 (széles s, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 2,30–2,12 (m, 8H), 2,02–1,93 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 1,35 (m, 4H). 7. lépés: 1,1-Dimetil-etil-[transz-4-({2¹(amino-karbonil)-5-[({8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-amino)-karbonil]-fenil}-amino)ciklohexil]-karbamátot (17,6 mg, 0,029 mmol) tartalma-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

2

zó lombikhoz 2,0 M vizes sósavat (2 ml, 4 mmol) adtunk. A keveréket szobahõmérsékleten 1 órán át kevertük, majd a képzõdött oldatot liofilizáltuk, amely N4¹[8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(transz-4-amino-ciklohexil)amino]-benzol-1,4-dikarboxamid hidrokloridsóját eredményezte. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 8,45 (d, 1H), 8,38 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 4,82 (széles s, 2H), 4,15 (széles s, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,49 (m, 2H), 2,43–2,24 (m, 6H), 2,17 (m, 4H), 1,71 (m, 2H), 1,56 (m, 2H); C27H35N7O3 MS (EI): 506 (MH+). Hasonló elõállítási módszerek alkalmazásával és alternatív kiindulási reagensek behelyettesítésével az alábbi vegyületeket [(11B)–(11C)] készítettük. Hacsak másként nem jelezzük, az alternatív kiindulási anyagokat kereskedelmi forrásokból szereztük be. (11B): N4¹{8¹[5¹(Amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-{(3¹{[2¹(dimetil-amino)-etil]-oxi}-4-(metil-oxi)-fenil]-amino-benzol-1,4-dikarboxamid. A 11. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben 3¹{[2¹(dimetil-amino)-etil]-oxi}-4-(metiloxi)-anilint használva (Gaster et al. J. Med Chem: 1998. 41, 1218–1235), a 7. lépés kihagyásával. 1H–NMR (400 MHz, CD OD): 8,42 (d, 1H), 8,37 (dd, 3 1H), 7,74 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,08–6,99 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 4,75 (széles s, 2H), 4,34 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,58 (m, 2H), 3,02 (s, 6H), 2,33–2,15 (m, 8H): C32H39N7O5 MS (EI): 602 (MH+). (11C): N4¹(8¹[5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹Metil-piperazin-1¹il)fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2-[(2¹morfolin-4-il-etil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid. A 11. példában leírt módszer szerint szintetizálva, közvetlenül az 5. lépéssel folytatva (a 6. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 6¹(3¹endo-amino-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-[(1S)-1(4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamidot és (a fenti 1. lépésben szintetizált) 3¹bróm-4cián-benzoesavat használva, majd a 3. lépést, 2¹morfolin-4-il-etil-amint használva és a 6. lépést elvégezve. 1H–NMR (400 MHz, CD OD): 8,60 (d, 1H), 7,97 (dd, 3 1H), 7,63 (d, 1H), 7,29 (d, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,96 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,17 (q, 1H), 4,62 (széles s, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,73 (m, 4H), 3,35 (t, 2H), 3,24 (m, 4H), 2,84 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 2,54 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,30–2,12 (m, 6H), 1,97 (m, 2H), 1,94 (s, 6H), 1,52 (d, 3H); C40H53N9O4 (EI): 724,6 (MH+).

12. szintézisséma

B C

A

D 165

1

HU 008 524 T2

2

E F

G

A 12. séma általánosan leírja a 12. példában felsorolt valamennyi vegyület szintézisét: amelyben az. X1, R1 és (i) csoportot a szabadalomban leírtak szerint határoztuk meg. A 12. sémában a kondenzációhoz és a (C) vegyü- 20 letben található amidkötés kialakításához megfelelõ reakciókörülmények között és megfelelõ kapcsolóreagens, például EDCI vagy HOBT jelenlétében a (II) vegyületet adtuk az (A) vegyülethez. Majd az aril-bromidot (C) megfelelõ reakciókörülmények között, a megfe- 25 lelõ palládium katalizátor jelenlétében boronát-észterrel (D) kezeltük, amely az (E) vegyületet eredményezte. Az (E) vegyületet redukálószerrel, például aktív szénen abszorbeált 10 tömeg% palládiummal, redukáltuk, amely az (F) vegyületet eredményezte. Ezután a BOC 30 eltávolításához és a (G) vegyület elõállításához sav, például HCl jelenlétében, eltávolítottuk az (F) vegyület védelmét. 12. példa: N¹[1¹(2,6-Difluor-4-piperidin-4-il-fenil)etil]-6-(3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin3-karboxamid. 1. lépés: 1¹(4¹Bróm-2,6-difluor-fenil)-etanon (450 mg, 0,91 mmol) és titán-izopropoxid (1,14 ml, 4,61 mmol) etanolos (10 ml) oldatának keverékéhez 2 M ammóniaoldat etanolos (4,8 ml, 9,6 mmol) oldatát adtuk, és a képzõdött keveréket szobahõmérsékleten kevertük. 18 óra múlva nátrium-bórhidrátot (115 mg, 3,48 mmol) adtunk hozzá, és szobahõmérsékleten, három órán át folytattuk a keverést. A reakciókeveréket 2 M vizes ammónium-hidroxid-oldatba (100 ml) öntöttük, majd szûrtük. A szûrletet etil-acetáttal (3×50 ml) extraháltuk, majd a kombinált extraktumot vízzel (100 ml), majd sóoldattal (100 ml) mostuk, nátriumszulfát felett szárítottuk, szûrtük, és koncentráltuk, amely 1¹(4¹bróm-2,6-difluor-fenil)-etán-amint eredményezett (236 mg, 62% hozam), C8H8BrF2N MS (EI): 237 (MH+). 2. lépés: 6¹[3¹Endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxilsav (276 mg, 0,70 mmol) (az 1. példában szintetizált), EDCI (95 mg, 0,70 mmol), 1¹hidroxi-benzotriazol (95 mg, 0,70 mmol) és N,N-diizopropil-etil-amin (0,37 ml, 2,1 mmol) keverékét N,N-dimetil-

35

40

45

50

55

60 166

formamidban (3 ml) szobahõmérsékleten 15 percig kevertük. Ehhez a keverékhez 1¹(4¹bróm-2,6-difluorfenil)-etán-amint (165 mg, 0,70 mmol) N,N-dimetilformamidos (0,5 ml) oldatát adtuk, és 18 órán át folytattuk a keverést. A reakciókeveréket (30 ml) etil-acetáttal hígítottuk, (2×10 ml) 5% vizes lítium-kloriddal és (10 ml) telített nátrium-bikarbonáttal mostuk, nátriumszulfát fölött szárítottuk, majd szûrtük és koncentráltuk. A nyersterméket flashkromatográfiával (65–95% etilacetát-hexánok) tisztítottuk, amely N¹[1¹(4¹bróm-2,6-difluor-fenil)-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamidot eredményezett (348 mg, 81% hozam), 1H–NMR (400 MHz, CDCl ): 8,58 (d, 1H), 7,86 (dd, 3 1H), 7,20–7,17 (dd, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,95 (dd, 2H), 6,70 (széles, 1H), 6,36–6,35 (széles, 1H), 6,69–6,67 (m, 1H), 4,50 (széles, 2H), 4,22–4,20 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,29–2,27 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,20–2,17 (m, 2H), 2,00 (d, 2H), 1,85–1,81 (d, 2H), 1,58–1,57 (d, 3H); C30H31BrF2N4O3 MS (EI): 614 (MH–). 3. lépés: N¹[1¹(4¹Bróm-2,6-difluor-fenil)-etil]-6[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid (348 mg, 0,57 mmol), 3,6-dihidro¹2H piridin-1-terc-butoxi-karbonil-4-bórsav-pinakol-észter (228 mg, 0,74 mmol), [1,1-bisz(difenil-foszfin)-ferrocén]-diklórpalládium(II) komplex diklór-metánnal (28 mg, 5 mol%), kálium-karbonát (234 mg, 1,7 mmol) és N,Ndimetil-formamid (4,5 ml) keverékébõl elõször 10 percig nitrogénnel eltávolítottak a gázt, majd a keveréket 80 °C¹on 18 órán át kevertük. A reakciókeveréket szobahõmérsékletre hûtöttük, (45 ml) etil-acetáttal hígítottuk, (2×20 ml) 5% vizes lítium-kloriddal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd szûrtük és koncentráltuk. A nyersterméket flashkromatográfiával (65–95% etil-acetát-hexánok) tisztítottuk, amely 1,1-dimetil-etil 4¹(3,5-difluor-4-{1¹[({6¹[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3¹il}-karbonil)-amino]-etil}-fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboxilátot eredményezett (290 mg, 71% hozam), 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 8,59 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,21 (dd, 1H), 6,94–6,88 (m, 4H), 6,60 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,06 (széles, 1H), 5,78–5,74 (m, 1H), 4,61 (széles, 2H), 4,27 (q, 1H), 4,07

1

HU 008 524 T2

(széles, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,62 (tr, 2H), 2,42 (széles, 2H), 2,36–2,31 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,22–2,20 (m, 2H), 2,03–1,97 (m, 2H), 1,85 (széles, 1H), 1,81 (széles, 1H), 1,62 (d, 3H), 1,49 (s 9H): C40H47F2N5O5 MS (EI): 716 (MH+). 4. lépés: 1,1-Dimetil-etil 4¹(3,5-difluor-4{1¹[({6¹[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3¹il}-karbonil)-amino]-etil}-fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboxilát (133 mg, 0,19 mmol), aktív szénen abszorbeált 10 tömeg% palládium (Degussa-típusú, 100 mg), ecetsav (100 ml, 1,0 mmol) és metanol (20 ml) keverékét Parr hidrogénezõkészülékben, 30 psi¹n, 6 órán át ráztuk. A reakciókeveréket szûrtük, koncentráltuk metanol és 4 M sósav dioxános oldatának 1:1 keverékében (6 ml) újra feloldottuk, és egy éjszakán át szobahõmérsékleten kevertük. A reakciókeveréket 2 M ammónia metanolos oldatával lúgosítottuk, és preparatív reverz fázisú HPLC (ammónium-acetáttal pufferelt vizes acetonitrileluens) útján tisztítottuk. A frakciókat tartalmazó terméket kombináltuk és liofilizáltuk, hogy szilárddá váljon (58 mg, 0,094 mmol), amelyet 4 M hidrogén-klorid dioxános oldatát (49 ml, 0,20 mmol) tartalmazó metanolban (4 ml) feloldottunk, majd száraz állapotig elpárologtattuk, amely N¹[1¹(2,6-difluor-4-piperidin-4-il-fenil)etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-

5

10

15

20

25

2

amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid-hidrokloridot eredményezett (65 mg, 51% hozam), 1H–NMR (400 MHz, metanol-d ): 8,40 (d, 1H), 8,34 4 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,23 (dd, H), 7,01 (d, 1H), 6,94–6,90 (m, 3H), 5,48 (q, 1H), 4,80 (széles, 2H), (4,10 (tr, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,47 (széles, 2H), 3,16 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 2,37–2,33 (m, 4H), 2,24–2,15 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,06 (d, 2H), 1,94–1,89 (m, 2H), 1,65 (d, 2H); C35H44F2N5O3 MS (EI): 618 (MH+). Hasonló elõállítási módszerek alkalmazásával és alternatív kiindulási reagensek behelyettesítésével az alábbi vegyületet (12B) készítettük. Hacsak másként nem jelezzük, az alternatív kiindulási anyagokat kereskedelmi forrásokból szereztük be. (12B): N¹[1¹(2¹Fluor-4-piperidin-4-il-fenil)-etil]-6[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. A 12. példában leírt módszer szerint hidrokloridsó formájában szintetizálva, az 1. lépésben 4¹bróm-2-fluor-acetofenonnal indítva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,44 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,24 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,02 (dd, 2H), 6,91 (d, 1H), 5,41 (q, 1H), 4,79 (széles, 2H), 4,11 (tr, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,48 (d, 2H) 3,14 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,38–2,35 (m, 4H), 2,24–2,15 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,10–2,20 (m, 2H), 1,92–1,87 (m, 2H), 1,57 (d, 3H); C35H42FN5O3 MS (EI): 600 (MH+).

13. szintézisséma

B

A

C

F

D

E

A 13. séma általánosan leírja a 13. példában felsorolt valamennyi vegyület szintézisét; amelyben az R3 cso50 portot a szabadalomban leírtak szerint határoztuk meg. A 13. sémában a kondenzációhoz és a (C) vegyületben található amidkötés kialakításához megfelelõ reakciókörülmények között és megfelelõ kapcsolóreagens, például HATU jelenlétében a (B) vegyületet adtuk az (A) vegyülethez. Majd a (C) vegyületet hidrobó- 55 rozással intermedier (D) vegyületté alakítottuk át. Így a (C) vegyületet elõször THF-ben bórral kezeltük, ezt megfelelõ bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében hidrogén-peroxidos reakció követte. Majd a (D) vegyület karboxilátját bázissal, például KOH-dal hidrolizáltuk, 60 167

az (E) vegyület elõállításához. Ezt követõen a kondenzációhoz és az (F) vegyületben található amidkötés kialakításához megfelelõ reakciókörülmények között és megfelelõ kapcsolóreagens, például HATU, jelenlétében R3NH2¹t adtunk az (E) vegyülethez. 13. példa: 6¹(3¹Endo-({[2¹(3¹hidroxi-propil)-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid. 1. lépés: Etil-6-(3¹endo-amino-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il)-piridin-3-karboxilát-hidroklorid (az 1. példában szintetizált) (2,60 g, 6,69 mmol), 3¹(metil-oxi)-2-prop-2-én-1il-benzoesav (a 19. reagenskészítési módszer szerint

1

HU 008 524 T2

szintetizált) (1,28 g, 6,69 mmol), HATU (2,54 g, 6,69 mmol) és diizopropil-etil-amin (3,46 g, 26,76 mmol) oldatát DMF-ben (10 ml) szobahõmérsékleten 18 órán át kevertük. A reakciókeveréket (250 ml) etil-acetáttal hígítottuk, (100 ml) telített nátrium-bikarbonáttal. 5% (2×100 ml) lítium-kloriddal és (100 ml) sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd szûrtük és szárítottuk, amely nyers etil-6-[3¹endo-({[3¹(metil-oxi)-2-prop-2én-1-il-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxilátot (3,52 g) eredményezett, barna olaj formájában. C26H31N3O4 MS (EI): 450 (MH+). 2. lépés: Etil-6-[3¹endo-({[3¹(metil-oxi)-2-prop-2-én-1il-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxilát (213 mg, 0,40 mmol) THF¹es (5 ml) oldatához 1,0 M bór-THF komplex THF¹es (0,40 ml, 0,40 mmol) oldatát adtuk 0 °C¹on. A jégfürdõ eltávolítása után a keveréket szobahõmérsékleten 4 órán át kevertük. Hozzáadtunk további 1,0 M bór-THF komplex THF¹es (0,40 ml, 0,40 mmol) oldatot, és 18 órán át folytattuk a keverést. Hozzáadtunk újabb 1,0 M bór-THF komplex THF¹es (0,40 ml, 0,40 mmol) oldatot és a keveréket további 24 órán át kevertük. Majd vizet (1,0 ml), ezt követõen 10% nátrium-hidroxidot (1,0 ml) és 30% hidrogén-peroxidot (2,2 ml) adtunk hozzá. A reakciókeveréket szobahõmérsékleten további 90 percig kevertük, majd 0 °C¹ra hûtöttük és óvatosan hozzáadtunk nátrium-tioszulfátot (3,40 g, 21,5 mmol), Kivettük a jégfürdõbõl, és a keveréket szobahõmérsékleten 30 percig kevertük. A keveréket 1 N sósavval pH=3¹ra savanyítottuk, és (3×40 ml) acetáttal extraháltuk. A szerves rétegeket (20 ml) sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk, amely nyers etil 6¹[3¹endo({[2¹(3¹hidroxi-propil)-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxilátot (258 mg) eredményezett. C26H33N3O5 MS (EI): 468 (MH+). 3. lépés: Etil-6-[3¹endo-({[2¹(3¹hidroxi-propil)-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxilát (240 mg, 0,51 mmol), káliumhidroxid (58 mg, 1,02 mmol) metanolos (6 ml) oldata és víz (2 ml) szuszpenzióját 60 °C¹on 2 órán át kevertük. Szobahõmérsékletre történõ hûtés után a képzõdött keverékhez vizet adtunk, és a pH¹t 1 N vizes sósavval 5¹re állítottuk be. Etil-acetáttal (3×30 ml) extraháltuk,

5

10

15

20

25

30

35

40

2

nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk, amely nyers 6¹[3¹endo-({[2¹(3¹hidroxi-propil)-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxilsavat (120 mg, 53% hozam) eredményezett. C24H29N3O5 MS (EI): 440 (MH+). 4. lépés: 6¹(3¹Endo-({[2¹(3¹hidroxi-propil)-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxilsav (35 mg, 0,08 mmol), N¹metilmorfolin (26 ml, 0,24 mmol), benzil-amin (10 ml, 0,08 mmol) és HATU (30 mg, 0,08 mmol) oldatát dimetil-formamidban (1 ml) 40 °C¹on 15 órán át kevertük. A keveréket szobahõmérsékletre hûtöttük, és etil-acetáttal hígítottuk. A szerves részét 5% vizes lítium-kloriddal, 20% vizes citromsavval és sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd szûrtük és koncentráltuk. Preparatív reverz fázisú HPLC (0,1% trifluor-ecetsavval pufferelt vizes acetonitril eluens) útján tisztítottuk, amely 6¹[3¹endo-({[2¹(3¹hidroxi-propil)-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamidot eredményezett, trifluor-acetátsó formájában (17 mg, 38% hozam), 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6); 8,98 (széles s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,35–7,31 (m, 5H), 7,26–7,21 (m, 2H), 7,05–7,02 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 4,63 (széles s, 2H), 4,47 (d, 2H), 3,90–3,83 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 2,64–2,59 (m, 2H), 2,28–1,90 (m, 8H), 1,68–1,60 (m, 2H), C31H36N4O4 MS (EI): 529 (MH+). Hasonló elõállítási módszerek alkalmazásával és alternatív kiindulási reagensek behelyettesítésével az alábbi vegyületet (13B) készítettük. Hacsak másként nem jelezzük, az alternatív kiindulási anyagokat kereskedelmi forrásokból szereztük be. (13B): 6¹[3¹Endo-({[2¹(3¹hidroxi-propil)-3-(metil-oxi)fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. A 13. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben ammóniát használva. 1H–NMR (400 MHz, MeOH-d ): 8,62 (d, 1H), 8,34–8,31 4 (m, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,61 (széles s, 2H), 4,04–3,97 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,35–2,07 (m, 6H), 1,92 (d, 2H), 1,85–1,76 (m, 2H); C24H30N4O4 MS (EI): 439 (MH+).

14. szintézisséma

A

B

C

E

D 168

1

HU 008 524 T2

A 14. séma általánosan leírja a 14. példában felsorolt valamennyi vegyület szintézisét; amelyben az R3 csoportot a szabadalomban leírtak szerint határoztuk meg és Rx jelentése alkil. A 14. sémában a (B) vegyület készítéséhez megfelelõ reakciókörülmények között MsCl¹t adtunk az (A) vegyülethez. Megfelelõ reakciókörülmények közölt R3NH2¹t adtunk a (B) vegyülethez a (C) vegyület létrehozásához. A (C) vegyületben lévõ karboxilátot bázissal hidrolizáltuk, a (D) vegyület elõállításához. A kondenzációhoz és az (K) vegyületben található amidkötés kialakításához megfelelõ reakciókörülmények között és megfelelõ kapcsolóreagens, például HATU jelenlétében R3NH2¹t adtunk a (D) vegyülethez.

5

10

15 14. példa: 6¹[3¹Endo-({[2¹{3¹[(1¹metil-etil)-amino]propil}-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenil-metil)-piridin-3karboxamid. 1. lépés: Etil-6-[3¹endo-({[2¹(3¹hidroxi-propil)-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxilát (a 13. példában szintetizált) (90 mg, 0,19 mmol a 13. példa 2. lépésében szintetizált), trietil-amin (51 mg, 0,50 mmol) és mezil-klorid (29 mg, 0,26 mmol) diklór-metános (5 ml) oldatának oldatát szobahõmérsékleten 2,5 órán át kevertük. A reakciókeveréket koncentráltuk és izopropil-amint (5 ml) adtunk hozzá. A képzõdött keveréket 50 °C¹on 17 órán át kevertük, majd koncentráltuk. A maradékot etil-acetáttal (50 ml) és telített nátrium-bikarbonáttal (50 ml) kiráztuk. A rétegeket szétválasztottuk, a szerves réteget (20 ml) sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd szûrtük és koncentráltuk, amely nyers etil-6-[3¹endo-({[2¹{3¹[(1¹metil-etil)-amino]-propil}-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxilátot (87 mg, 89% ho-

20

25

30

35

2

zam) eredményezett, sárga olaj formájában. C29H40N4O4 MS (EI): 509 (MH+). 2. lépés: Etil 6¹[3¹endo-({[2¹{3¹[(1¹metil-etil)-amino]propil}-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxilát (83 mg, 0,16 mmol), kálium-hidroxid (18 mg, 0,32 mmol) metanolos (3 ml) oldata és víz (1 ml) szuszpenzióját 60 °C¹on 1 órán át kevertük. Szobahõmérsékletre történõ hûtés után némi metanolt elpárologtattunk, a képzõdött keverékhez vizet adtunk, és a pH¹t 1 N vizes sósavval 7¹re állítottuk be. A képzõdött keveréket koncentráltuk és preparatív HPLC (0,1% trifluor-ecetsav-vizes acetonitril) útján tisztítottuk, amely 6¹[3¹endo-({[2¹{3¹[(1¹metil-etil)-amino]propil}-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxilsavat eredményezett, trifluor-acetátsó formájában (39 mg, 41% hozam), C27H36N4O4 MS (EI): 481 (MH–). 3. lépés: 6¹[3¹Endo-({[2¹{3¹[(1¹metil-etil)-amino]propil}-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxilsav trifluor-acetátsója (39 mg, 0,08 mmol), benzil-amin (10 mg, 0,09 mmol), HATU (31 mg, 0,08 mmol) és diizopropil-etil-amin (26 mg, 0,20 mmol) oldatát DMF-ben (2 ml) szobahõmérsékleten 5 órán át kevertük. A reakciókeveréket preparatív reverz fázisú HPLC (0,1% trirluor-ecetsavvizes acetonitril) útján tisztítottuk, amely 6¹[3¹endo({[2¹{3¹[(1¹metil-etil)-amino]-propil}-3-(metil-oxi)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenilmetil)-piridin-3-karboxamid trifluor-acetátsóját eredményezte (25 mg, 45% hozam), 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,57 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 7,35 (m, 5H), 7,26 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,70 (széles s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 2,88 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,39–2,20 (m, 6H), 2,10 (m, 2H), 1,26 (d, 6H); C34H43N5O3 MS (EI): 570 (MH+).

15. szintézisséma

B

A

A 15. séma általánosan leírja a 15. példában felsorolt valamennyi vegyület szintézisét: amelyben az R1 csoportot a szabadalomban leírtak szerint határoztuk 55 meg. A 15. sémában hidrogéneztük az (A) vegyületet, hidrogénatmoszférában hidrogénballon alá vagy nyomáscsõbe helyeztük, megfelelõ katalizátor, például aktív szénen abszorbeált palládium, jelenlétében, amely 60 a (B) vegyületet eredményezte. 169

15. példa: 6¹[3¹Endo-({[2¹(4¹hidroxi-butil)-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid. 1. lépés: 6¹[3¹Endo-({[2¹(4¹hidroxi-but-1-in-1¹il)-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamidot (a 3. példában szintetizált) (0,069 g, 0,152 mmol) egy éjszakán át metanolban (20 ml) hidrogénballon alatt kevertük. A keveréket Celiten át szûrtük, és a leszûrt masszát (2×10 ml)

1

HU 008 524 T2

etil-acetáttal öblítettük. A szûrletet vízmentes nátriumszulfát felett szárítottuk, szûrtük, és az oldatot koncentráltuk. A szilárd csapadékot preparatív reverz fázisú HPLC (0,1% ammónium-acetát pufferelt vizes acetonitril mozgó fázisú) útján tisztítottuk, és a kombinált tisztított frakciókat liofilizáltuk, amely 6¹[3¹endo-({[2¹(4¹hidroxi-butil)-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-bicik-

5

2

lo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamidot eredményezett, fehér por formájában (0,047 g, 68% hozam), 1H–NMR (400 MHz, MeOH-d4): 8,56 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,96–6,88 (m, 2H), 4,65 (széles s, 2H), 4,06–3,99 (m, 1H), 3,53 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,37–2,10 (m, 6H), 1,98 (d, 2H), 1,66–1,50 (m, 4H); C25H32N4O4 MS (EI): 453 (MH+).

16. szintézisséma

A

B

C

A 16. séma általánosan leírja a 16. példában felso- 40 rolt valamennyi vegyület szintézisét; amelyben az R3 csoportot a szabadalomban leírtak szerint határoztuk meg, és az X3 és X4 egymástól függetlenül H vagy alkilcsoport. A 16. sémában a (B) vegyület készítéséhez megfe- 45 lelõ reakciókörülmények között MsCl¹ot adtunk az (A) vegyülethez. A (C) vegyület készítéséhez megfelelõ reakciókörülmények között NHX3X4¹et adtunk a (B) vegyülethez. 50 16. példa: 6¹{3¹Endo-[({2¹[4¹(dimetil-amino)-butil]-3(metil-oxi)-fenil}-karbonil)-amino]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il}-piridin-3-karboxamid. 1. lépés: (A 15. példában szintetizált) 6¹[3¹endo({[2¹(4¹hidroxi-butil)-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-ami- 55 no)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid (0,038 g, 0,0823 mmol) diklór-metánban (3 ml) kevert oldatához trietil-amint (0,034 ml, 0,250 mmol), majd metánszulfonil-kloridot (0,008 ml, 0,110 mmol) adtunk és a reakciókeveréket szobahõmérsékleten egy éjsza- 60 170

kán át kevertük. További trietil-amint (0,034 ml, 0,250 mmol) és metánszulfonil-kloridot (0,008 ml, 0,110 mmol) adtunk az oldathoz és a keveréket további két órán át kevertük szobahõmérsékleten. A keveréket rotációs bepárlókészüléken bepároltuk és a reziduumhoz dimetil-amint (4 ml, 2 M oldat tetrahidrofuránban, 2 mmol) adtunk. A képzõdött oldatot zárt reakcióedényben 60 °C¹on 2 óráig kevertük, szobahõmérsékletre hûtöttük és koncentráltuk. A reziduumot preparatív fordított fázisú HPLC (0,1% ammónium-acetát vizes acetonitril mozgófázisban) útján tisztítottuk és az egyesített tiszta frakciókat liofilizáltuk, amely (0,006 g, 15% hozam) 6¹{3¹endo-[({2¹[4¹(dimetil-amino)-butil]-3-(metiloxi)-fenil}-karbonil)-amino]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il}piridin-3-karboxamidot eredményezett. 1 H–NMR (400 MHz, MeOH-d4): 8,62 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,62 (széles s, 2H), 4,05–3,95 (m, 1H), 3,24–3,17 (m, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,37–2,08 (m, 6H), 1,91 (d, 2H), 1,80–1,60 (m, 4H); C27H37N5O3 MS (EI): 480 (MH–).

1

HU 008 524 T2

2

17. szintézisséma

C A

B

D

A 17. séma általánosan leírja a 17. példában felsorolt valamennyi vegyület szintézisét: amelyben az R3 csoportot a szabadalomban leírtak szerint határoztuk 30 meg. A 17. sémában az (A) vegyületet oxidálószerrel, például ozmium-tetroxiddal hidroxileztük megfelelõ reakciókörülmények között a (B) vegyület elõállításához. A (B) vegyület karboxilátját ezután bázis, például KOH segítségével hidrolizáltuk a (C) vegyület elõállítá- 35 sához. Az ily módon képzõdött karboxilsavat megfelelõ kapcsolóreagens, például HATU jelenlétében amin R3NH2-vel, illetve ha R3 csoportként hidrogént választottunk, akkor ammóniával kezeltük karboxamiddá (D) 40 történõ átalakításához. 17. példa: 6¹[3¹Endo-({[2¹(2,3-dihidroxi-propil)-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid. 1. lépés: (A 13. példában szintetizált) etil-6-[3¹endo({[3¹(metil-oxi)-2-prop-2-en-1-il-fenil]-karbonil}-amino)8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-karboxilát (0,210 g, 0,470 mmol) és 4¹metil-morfolin-N-oxid (0,137 g. 1,17 mmol) aceton (0,137 g) és víz (0,2 ml) keverékében kevert oldatához katalitikus mennyiségû ozmiumtetroxidot (0,020 ml, 4 tömeg%¹os oldat vízben) adtunk. A reakciókeveréket 40 °C¹on 5 óráig kevertük, majd 10% vizes nátrium-biszulfit oldat (0,5 ml) hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A vizes fázist (2×2 ml) etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuum alatt koncentráltuk 6¹[3¹endo({[2¹(2,3-dihidroxi-propil)-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxilátot (0,191 g, 85% hozam) eredményezve. C26H33N3O6 MS (EI): 484 (MH+).

45

50

55

60 171

2. lépés: Etil-6-[3¹endo-({[2¹(2,3-dihidroxi-propil)-3(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxilát (0,191 g, max. 0,395 mmol) metanolban (4,5 ml) kevert oldatához kálium-hidroxid (0,044 g, 0,79 mmol) vizes (1,5 ml) oldatát adtuk és a reakciókeveréket 60 °C¹on 3 óráig kevertük. Az oldószer egy részét elpárologtattuk és az oldatot 1,5 M vizes sósavoldattal pH=4¹re savanyítottuk. A vizes fázist (2×5 ml) etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves rétegeket vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk 6¹[3¹({[2¹(2,3-dihidroxi-propil)-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxilsavat (0,117 g, 65% hozam) eredményezve. C24H29N3O4 MS (EI): 454 (M–H). 3. lépés: 6¹[3¹({[2¹(2,3-Dihidroxi-propil)-3-(metiloxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxilsav (0,117 g, max. 0,257 mmol) és HATU dimetil-formamidban kevert oldatát NH3 (gázzal) telítettük 0,5 óráig és a reakciókeveréket egy leforrasztott csõben szobahõmérsékleten egy éjszakán át kevertük. A nyers keveréket preparatív fordított fázisú HPLC (0,1% ammónium-acetáttal pufferelt vizes acetonitril eluens) útján tisztítottuk és az egyesített tiszta frakciókat liofilizáltuk, amely (0,047 g, 40% hozam) 6¹[3¹endo-({[({2¹(2,3-(dihidroxi-propil)-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il}-piridin3-karboxamidot eredményezett. 1H–NMR (400 MHz, MeOH-d4): 8,89–8,85 (m, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,60 (széles s, 2H), 4,07–3,94 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,56–3,52 (m, 2H), 3,03 (dd, 1H), 2,71–2,63 (m, 1H), 2,36–1,92 (m, 8H); C24H30N4O5 MS (EI): 454 (MH+).

1

HU 008 524 T2

2

18. szintézisséma

D

C A B

A 18. séma általánosan leírja a 18. példában felsorolt valamennyi vegyület szintézisét: amelyben az R3 csoportot a szabadalomban leírtak szerint határoztuk meg. A 18. sémában megfelelõ reakciókörülmények kö- 20 zött és megfelelõ kapcsolóreagens, például HATU jelenlétében a (B) vegyületet hozzáadtuk az (A) vegyülethez a kondenzációhoz, és a (C) vegyületben található amidkötés kialakításához. A (C) vegyületet ezután oxidálószerrel, például ozmium-tetroxiddal hidroxilez- 25 tük megfelelõ reakciókörülmények között a (D) vegyület elõállításához. 18. példa: 6¹[3¹Endo-({[4¹(1,2-dihidroxi-etil)-fenil]30 karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid. 1. lépés: 4¹Vinil-benzoesav (0,036 mg, 0,244 mmol) és N¹metil-morfolin (0,098 g, 0,976 mmol) dimetilformamidban (1 ml) kevert oldatához HOAt¹ot (0,490 ml, 0,5 M oldat dimetil-formamidban, 35 0,244 mmol), HATU¹t (0,093 g, 0,244 mmol) és (a 2. példában szintetizált) 6¹(3¹endo-amino-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamidot (0,100 g, 0,244 mmol) adtunk. A reakciókeveréket szobahõmérsékleten egy éjszakán át kevertük, majd (3 ml) 40

vizet adtunk hozzá, a képzõdött szilárd anyagot szûréssel összegyûjtöttük és vákuumban szárítottuk, amely 6¹(3¹endo-{[(4¹eténil-fenil)-karbonil]-amino}-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamidot eredményezett (0,081; 71%), C29H30N4O2 MS (EI): 467 (MH+). 2. lépés: 6¹(3¹Endo-{[(4¹eténil-fenil)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3karboxamid (0,081 g, 0,174 mmol) és 4¹metil-morfolinN-oxid (0,053 g, 0,452 mmol) aceton (0,5 ml) és víz (0,13 ml) keverékében kevert oldatához katalitikus mennyiségû ozmium-tetroxidot (0,010 ml, 4 tömeg%¹os oldat vízben) adtunk. A reakciókeveréket 40 °C¹on éjszakán át kevertük, majd 10% vizes nátrium-biszulfit-oldat (0,5 ml) hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A vizes fázist (2×2 ml) etil-acetáttal extraháltuk, a szerves réteget nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd szûrtük és koncentráltuk. A reziduumot preparatív fordított fázisú HPLC (0,05% trifluor-ecetsavval pufferelt vizes acetonitril mozgófázis) útján tisztítottuk és az egyesített tiszta frakciókat liofilizáltuk, amely (0,052 g, 49% hozam) 6¹[3¹endo-({[4¹(1,2-(dihidroxi-etil)-fenil]karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il}-piridin-3karboxamidot eredményezett. C29H32N4O4 MS (EI): 499 (M–H).

19. szintézisséma

C

B A

E

172

D

1

HU 008 524 T2

A 19. séma általánosan leírja a 19. példában felsorolt valamennyi vegyület szintézisét; amelyben az R3 és R1 csoportot a szabadalomban leírtak szerint határoztuk meg. A 19. sémában megfelelõ reakciókörülmények között és megfelelõ kapcsolóreagens, például HATU, jelenlétében a kondenzációhoz és a (B) vegyület képzéséhez CH3ONHCH3.HCl¹ot vagyis N,O-dimetil-hidroxilamin-hidrokloridot adtunk az (A) vegyülethez. A (C) vegyület készítéséhez megfelelõ reakciókörülmények között a (B) vegyülethez R3MgX¹et (Grignard-reagenst) adtunk, amelyben az X halogént jelöl. Ezután a BOC eltávolításához és a (D) vegyület elõállításához sav, például HCl alkalmazásával, eltávolítottuk a (C) vegyület védelmét. A kondenzációhoz és az (E) vegyületben található amidkötés kialakításához megfelelõ reakciókörülmények között és megfelelõ kapcsolóreagens, például HATU, jelenlétében R1COOH¹t adtunk a (D) vegyülethez.

5

10

15

20 19. példa: N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(1¹etil-piperidin-4¹il)amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. 1. lépés: 6¹[3¹Endo-({[(1,1-dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxilsav (7,96 g, 22,91 mmol, 2. példa 1. lépése), N,Odimetil-hidroxil-amin-hidroklorid (2,23 g, 22,91 mmol), HATU (8,71 g, 22,91 mmol), és diizopropil-etil-amin (11,84 g, 91,64 mmol) keverékét (50 ml) DMF-ben szobahõmérsékleten 3 óráig kevertük. A reakciókeveréket (250 ml) vízbe öntöttük, szûrtük, a leszûrt masszát (2×100 ml) vízzel mostuk, majd szárítottuk 1,1-dimetiletil-[8¹(5¹{[metil-(metil-oxi)amino]-karbonil}-piridin-2¹il)8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-karbamátot eredményezve (8,55 g, 96% hozam), 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,46 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 6,88 (széles s, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,49 (széles s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,74 (d, 2H), 1,39 (s, 9H), C28H30N4O4 MS (EI): 391 (MH+). 2. lépés: 1,1-Dimetil-etil-[8¹(5¹{[metil-(metil-oxi)amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il]-karbamát THF-ben (70 ml) képzett szuszpenziójához cseppenként 3 M éteres metil-magnéziumbromid oldatot (17 ml, 51,00 mmol) adtunk 0 °C¹on. Eltávolítottuk a jégfürdõt és az oldatot 1 óráig kevertük. Az oldatot telített ammónium-klorid-oldatba (200 ml) öntöttük, etil-acetáttal (3×100 ml) extraháltuk, a szerves rétegeket sóoldattal (100 ml) mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd szûrtük és koncentráltuk. Szilikagél-oszlopkromatográfia (hexánok:etil-acetát 1:1 eluens) 1,1-dimetil-etil-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-karbamátot eredményezett (2,55 g, 73% hozam), 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,71 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 4,60 (széles s, 2H), 3,59 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,20–2,04 (m, 6H), 1,81 (d, 2H), 1,44 (s, 9H). 3. lépés: 1,1-Dimetil-etil-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-karbamát (2,00 g, 5,79 mmol) metanolban (5 ml) készített oldatához 4 N

25

30

35

40

45

50

55

60 173

2

sósav dioxános oldatát (5 ml) adtuk és a reakciókeveréket 2 percig refluxáltuk. Szobahõmérsékletre történõ hûtést követõen a keveréket koncentráltuk, telített nátrium-bikarbonát-oldattal semlegesítettük, etil-acetáttal (7×50 ml) extraháltuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd szûrtük és koncentráltuk 1¹[6¹(3¹endo-amino-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3¹il]-etanont (1,11 g, 78% hozam) nyerve. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,70 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,62 (széles s, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,29–2,06 (m, 6H), 1‚60 (d, 2H), C14H19N3O MS (EI): 246 (MH+). 4. lépés: 1¹[6¹(3¹Endo-amino-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il)-piridin-3¹il]-etanon (135 mg, 0,55 mmol) és 4¹(amino-karbonil)-3-[(1¹{[(1,1-dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-piperidin-4¹il)-amino]-benzoesav (200 mg, 0,55 mmol) DMFben (5 ml) készített oldatához HATU¹t (418 mg, 1,1 mmol), és diizopropil-etil-amint (142 mg, 1,1 mmol) adtunk szobahõmérsékleten. A reakciókeveréket 30 percig szobahõmérsékleten kevertük. Az oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldatba (30 ml) öntöttük, etilacetáttal (3×30 ml) extraháltuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd szûrtük és koncentráltuk, 1,1-dimetiletil-(4¹{[5¹({[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-amino-karbonil)-2-(amino-karbonil)-fenil]-amino}-piperidin-1-karboxilátot nyerve (285 mg, 87% hozam), 1H–NMR (400 MHz, metanold4): 8,70 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,96 (s, 3H), 7,65 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,0 (m, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,1 (széles s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,39–2,0 (m, 10H), 1,50 (s, 9H), C32N42N6O5 MS (EI): 591 (MH+). 5. lépés: 1,1-Dimetil-etil-(4¹{[5¹({[8¹(5¹acetil-piridin2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-amino-karbonil)2-(amino-karbonil)-fenil]-amino}-piperidin-1-karboxilát (285 mg, max. 0,483 mmol) metanolban (2 ml) készített oldatához dioxános hidrogén-klorid-oldatot (2 M, 0,6 ml) adtunk szobahõmérsékleten. A reakciókeveréket 45 °C¹on 2 óráig kevertük. Szobahõmérsékletre történõ hûtést követõen a keveréket koncentráltuk. A reziduumot etil-acetáttal áttörtük és megszárítottuk N4¹[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-(piperidin-4-il-amino)-benzol-1,4-dikarboxamidot nyerve hidrokloridsója formájában. 1 H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,55 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,92 (s. 1H), 3,48 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,39–2,18 (m, 12H), 1,70 (m, 2H); C27H34N6O3 MS (EI): 491 (MH+), 6. lépés: N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-(piperidin-4-il-amino)-benzol1,4-dikarboxamid (130 mg, max. 0,28 mmol) metanolban készített oldatához acetaldehidet (12 mg, 0,28 mmol), nátrium-ciano-bór-hidridet (18 mg, 0,28 mmol) és ecetsavat (17 mg, 0,28 mmol) adtunk szobahõmérsékleten. A reakciókeveréket szobahõmérsékleten 2 óráig kevertük. Ezt követõen a reakciókeveréket vízbe (250 ml) öntöttük, etil-acetáttal (2×50 ml) extraháltuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és 10 ml térfogatra koncentráltuk. Az így képzõdött csapadékot szûréssel összegyûjtöttük N4¹[8¹(5¹acetil-piridin-

1

HU 008 524 T2

2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2-[(1¹etil-piperidin-4¹il)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamidot (16 mg, 12% hozam) nyerve. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,70 (s, 1H), 8,06 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,98 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,70 (széles s, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,82–3,45 (m, 2H), 3,20–3,05 (m, 6H), 3,00 (s, 6H), 2,53 (s, 3H), 2,40–2,1 (m, 10H), 2,05 (m, 2H), 1,34 (t, J=7,2 Hz, 3H), C29H38N6O3 MS (EI): 519 (MH+). Hasonló szintézismódszerek alkalmazásával és alternatív kiindulási reagensek behelyettesítésével az alábbi vegyületeket [19(B)–19(BE] készítettük. Hacsak másként nem jelezzük, az alternatív kiindulási anyagokat kereskedelmi forrásokból szereztük be. (19B): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-(piperidin-4-il-amino-benzol1,4-dikarboxamid. Az 19. példa 5. lépésében szintetizálva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,55 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,92 (s, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,39–2,18 (m, 12H), 1,70 (m, 2H), C27H34N6O3 MS (EI): 491 (MH+). (19C): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3,2.1]okt-3-endo¹il]-2-({2¹[(1¹metil-etil)-oxi]-etil}-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint hidrokloridsó formájában szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-({2¹[(1¹metil-etil)-oxi]etil}-amino)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.73 (d, 1H), 8,32 (t, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,91 (széles s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,32 (széles s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,65 (széles s, 2H), 3,82 (széles s 1H), 3,58 (m, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 2,18 (m, 6H), 1,08 (d, 6H), C27H35N5O4 MS (EI): 494 (MH+). (19D): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(1¹metil-etil)-amino]-benzol1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3[(1¹metil-etil)-amino]-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 8,75 (s, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,92 (széles s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 4,64 (széles s, 2H), 3,85 (széles s, 1H), 3,69 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,23 (d, 2H), 2,09–1,95 (m, 6H), 1,20 (d, 6H), C25H31N5O3 MS (EI): 450 (MH+). (19E): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(1¹etil-propil)-amino]-benzol1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3[(1¹etil-propil)-amino]-benzoesavat használva, majd az. 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 8,74 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,92 (széles s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,26 (széles s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,81 (dd, 2H), 4,63 (széles s, 1H), 3,85 (széles s, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,25

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 174

2

(dd, 2H), 2,04 (m, 6H), 1,97 (m, 1H), 1,54 (m, 4H), 0,90 (t, 6H), C27H35N5O3 MS (EI): 478 (MH+). (19F): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(2¹metil-propil)-amino]-benzol1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3[(2¹metil-propil)-amino]-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,74 (d, 1H), 8,39 (t, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,95 (széles s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,30 (széles s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,64 (széles s, 1H), 3,85 (széles s, 1H), 2,99 (t, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,25 (d, 2H), 2,04 (m, 4H), 1,97 (m, 4H), 0,95 (d, 6H). C26H33N5O3 MS (EI): 464 (MH+). (19G): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(2,2-dimetil-propil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)3-[(2,2-dimetil-propil)-amino]-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,73 (s, 1H), 8,51 (széles s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H), 7,31 (széles s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,83 (dd, 1H), 4,65 (széles s, 2H), 3,84 (széles s, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,23 (d, 2H), 2,02 (m, 6H), 0,98 (s, 9H), C27H35N5O3 MS (EI): 478 (MH+). (19H): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(tetrahidrofurán-2-il-metil)amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint hidrokloridsó formájában szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-[(tetrahidrofurán-2-ilmetil)-amino]-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,49 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,95 (széles s, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,32 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,91 (széles s, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,34 (d, 2H), 2,13 (m, 6H), 1,99 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), C27H33N5O4 MS (EI): 492 (MH+). (19I): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(2¹amino-etil)-amino]-benzol1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint hidrokloridsó formájában szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-{[2¹({[(1,1-dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-amino)-etil]-amino}-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,74 (d, 1H), 8,23 (m, 2H), 7,96 (dd, 2H), 7,68 (dd, 1H), 7,32 (széles s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,91 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 4,65 (széles s, 2H), 3,90 (széles s, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,22 (d, 2H), 2,05 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), C24H30N6O3 MS (EI): 451 (MH+). (19J): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(1¹metil-propil)-amino]-benzol1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint

1

HU 008 524 T2

szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3[(1¹metil-propil)-amino]-benzoesavat használva, majd a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,74 (d, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,97 (dd, 1H), 7,92 (széles s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,27 (széles s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,79 (dd, 1H), 4,64 (széles s, 2H), 3,85 (széles s, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,25 (d, 2H), 2,04 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,16 (d, 3H), 0,98 (t, 3H), C26H33N5O3 MS (EI): 464 (MH+). (19K): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(1¹propil-butil)-amino]-benzol1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint hidrokloridsó formájában szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-[(1¹propil-butil)-amino]-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d ): 8,48 (d, 1H), 8,40 (d, 4 1H), 7,88 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 4,81 (széles s, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,62 (q, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 2,31 (m, 6H), 1,60 (m, 4H), 1,43 (m, 4H), 0,94 (t, 6H): C29H39N5O3 MS (EI): 506 (MH+). (19L): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(1,2-dimetil-propil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint hidrokloridsó formájában szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-[(1,2-dimetil-propil)-amino]benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,51 (d, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,31 (m, 4H), 2,21 (m, 1H), 1,11 (m, 9H): C27H35N5O3 MS (EI): 478 (MH+). (19M): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(1,2,2-trimetil-propil)-amino)benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)3-[(1,2,2-trimetil-propil)-amino]-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,74 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,70 (széles s, 2H), 4,01 (t, 1H), 3,45 (quar, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,26 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 2,01 (d, 2H), 1,15 (d, 3H), 1,00 (s, 9H), C28H37N5O3 MS (EI): 492 (MH+). (19N): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-({1¹[(metil-oxi)-metil]-propil}amino)-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(aminokarbonil)-3-({1¹[(metil-oxi)-metil]-propil}-amino)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,74 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,70 (széles s, 2H), 4,01 (t, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,52 (dd, 1H), 3,42 (dd, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,26 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,00 (t, 3H), C27H35N5O4MS (EI): 494 (MH+).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 175

2

(19O): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-{[(1S)-1-metil-propil]-amino}benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)3-{[(1S)-1-metil-propil]-amino}-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,74 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,69 (széles s, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,26 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,22 (m, 3H), 0,98 (t, 3H), C20H33N5O3 MS (EI): 464 (MH–). (19P): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-({3¹[(1¹metil-etil)-amino]-propil}-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint acetátsó formájában szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-({3¹[(1¹metil-etil)-amino]-propil}-amino)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, metanold4): 8,74 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,70 (széles s, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,38 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,23 (m, 6H), 1,99 (m, 4H), 1,89 (s, 3H), 1,31 (d, 6H); C28H38N6O3 MS (EI): 507 (MH+). (19Q): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(transz-4-hidroxi-ciklohexil)amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(aminokarbonil)-3-[(transz-4-hidroxi-ciklohexil)-amino]-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,74 (d, 1H), 8,27 (m, 2H), 7,97 (dd, 1H), 7,91 (br s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,27 (széles s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,64 (széles s, 2H), 4,60 (d, 1H), 3,85 (széles s, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 2,02 (m, 9H), 1,84 (m, 2H), 1,25 (m, 4H). C28H35N5O4 MS (EI): 506 (MH+). (19R): N¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-metil-3-(metil-oxi)-benzamid. Az 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 4. lépésben 2¹metil-3-metoxi-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,74 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,62 (széles s, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), C23H27N3O3 MS (EI): 394 (MH+). (19S): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(ciklopropil-metil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)3-[(ciklopropil-metil)-amino]-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,74 (d, 1H), 8,26 (t, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,93 (széles s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,29 (széles s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,64

1

HU 008 524 T2

(széles s, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,11–1,92 (m, 6H), 1,11 (m, 1H), 0,52 (m, 2H), 0,24 (m, 2H), C26H33N5O3 MS (EI): 462 (MH+). (19T): N4¹{8¹[5¹(Ciklopentil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(ciklopropil-metil)amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 2. lépésben ciklopentilmagnézium-kloridot, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)3-[(ciklopropil-metil)-amino]-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,77 (d, 1H), 8,26 (t, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,94 (széles s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,30 (széles s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,64 (széles s, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,12–1,92 (m, 6H), 1,85 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,11 (m, 1H), 0,51 (m, 2H), 0,24 (m, 2H), C30H37N5O3 MS (EI): 516 (MH+). (19U): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-(butil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 3¹(butil-amino)-4-(amino-karbonil)benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,74 (s, 1H), 8,27–8,20 (m, 2H), 7,97 (dd, 1H), 7,94 (széles s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,63 (széles s, 2H), 3,87–3,81 (m, 1H), 3,16 (q, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,27–2,20 (m, 2H), 2,10–1,92 (m, 6H), 1,62–1,54 (m, 2H), 1,44–1,33 (m, 2H), 0,93 (t, 3H), C26H33N5O3 MS (EI): 464 (MH+). (19V): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-({4¹(metil-oxi)-3-[(2¹morfolin-4il-etil)-oxi]-fenil}-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 40. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-({4¹(metil-oxi)-3-[(2¹morfolin4-il-etil)-oxi]-fenil}-amino)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,93 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,13 (széles s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,56 (széles s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,85–6,81 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 4,59 (széles s, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,83–3,77 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,56 (t, 4H), 3,50 (s, 1H), 2,68 (t, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,34–2,31 (m, 1H), 2,14–2,07 (m, 2H), 2,04–1,85 (m, 7H), 1,23 (széles s, 1H), C35H42N6O6 MS (EI): 643 (MH+). (19W): 2¹[(Ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(3¹metil-butanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 2. lépésben izobutilmagnézium-bromidot, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)3-(ciklopropil-metil-amino)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,75 (s, 1H), 8,29–8,24 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,01–7,91 (m, 2H), 7,70–7,65 (d, 1H), 7,35–7,26 (széles s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,92–6,86 (d, 1H), 6,81–6,76 (d, 1H), 4,71–4,53 (széles s, 2H), 3,88–3,81 (m, 1H), 3,06–3,00 (m, 2H), 2,77–2,71 (d, 2H),

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 176

2

2,26–2,19 (m, 2H), 2,17–1,91 (m, 7H), 1,15–1,06 (m, 1H), 0,95–0,90 (d, 611), 0,55–0,48 (m, 2H), 0,28–0,21 (m, 2H), C29H37N5O3 MS (EI): 504 (MH+). (19X): 2¹[(Ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(4,4,4trifluor-butanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 2. lépésben trifluorpropil-magnézium-bromidot, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(aminokarbonil)-3-(ciklopropil-metil-amino)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,78 (s, 1H), 6 8,29–8,24 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,04–8,00 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,69–7,65 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,91–6,87 (d, 1H), 6,82–6,78 (d, 1H), 4,73–4,55 (széles s, 2H), 3,88–3,81 (m, 1H), 3,23–3,16 (m, 2H), 3,06–3,01 (m, 2H), 2,68–2,55 (m, 2H), 2,27–2,19 (m, 2H), 2,11–1,93 (m, 6H), 1,15–1,06 (m, 1H), 0,55–0,48 (m, 2H), 0,27–0,21 (m, 2H), C28H32F3N5O3 MS (EI): 544 (MH+). (19Y): N4¹[8¹(5¹Butanoil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(ciklopropil-metil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint hidrokloridsó formájában szintetizálva, a 2. lépésben propil-magnézium-bromidot, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-(ciklopropil-metil-amino)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,53 (s, 1H), 6 8,29–8,24 (m, 1H), 7,74–7,70 (d, 1H), 7,33–7,27 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,02–6,97 (d, 1H), 4,86–4,75 (széles s, 2H), 3,98–3,92 (m, 1H), 3,09–3,06 (d, 2H), 2,97–2,92 (m, 2H), 2,39–2,32 (m, 2H), 2,24–2,09 (m, 6H), 1,71–1,61 (m, 2H), 1,18–1,06 (m, 1H), 0,99–0,92 (m, 3H), 0,58–0,51 (m, 2H), 0,31–0,24 (m, 2H), C28H35N5O3 MS (EI): 490 (MH+). (19Z): N4¹{8¹[5¹(Ciklobutil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(ciklopropil-metil)amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint hidrokloridsó formájában szintetizálva, a 2. lépésben ciklobutil-magnézium-bromidot, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-(ciklopropil-metil-amino)benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,64 (s, 1H), 8,28–8,23 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,95–7,81 (m, 2H), 7,70–7,65 (d, 1H), 7,33–7,26 (széles s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,90–6,87 (d, 1H), 6,81–6,76 (d, 1H), 4,70–4,55 (széles s, 2H), 4,05–3,95 (m, 1H), 3,89–3,81 (m, 1H), 3,06–3,00 (m, 2H), 2,27–2,15 (m, 6H), 2,12–1,91 (m, 611), 1,83–1,73 (m, 2H), 1,14–1,06 (m, 1H), 0,55–0,48 (m, 2H), 0,28–0,21 (m, 2H); C29H35N5O3 MS (EI): 502 (MH+). (19AA): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-(ciklohexil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 40. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-(ciklohexil-amino)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,74 (d, 1H),

1

HU 008 524 T2

8,05 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,69 (széles s, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,30–2,14 (m, 6H), 2,09–1,96 (m, 1H), 1,82–1,75 (m, 2H), 1,68–1,61 (m, 1H), 1,50–1,26 (m, 5H), C28H36N5O3 MS (EI): 490 (MH+). (19AB): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2-(ciklopentil-amino)-benzol-1,4dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-(ciklopentil-amino)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,74 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 4,69 (széles s, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,30–2,15 (m, 6H), 2,10–1,96 (m, 4H), 1,81–1,52 (m, 6H), C27H33N5O3 MS (EI): 476 (MH+). (19AC): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-(etil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 40. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-(etil-amino)benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,74 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,09 (t, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,91 (széles s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,28 (széles s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,64 (széles s, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,25–2,20 (m, 2H), 2,11–1,94 (m, 6H), 1,21 (t, 3H), C24H29N5O3 MS (EI): 436 (MH+). (19AD): N¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-5-[(1¹etil-propil)-amino]-2-metilbenzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)2-metil-5-(pentán-3-il-amino)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,57 (széles s, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,88 (széles s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,42 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 2,36–2,31 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,15–2,01 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,52 (m, 4H), 0,88 (t, 6H), C28H37N5O3 MS (EI): 492 (MH+). (19AE): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-{[3¹{[2¹(dimetil-amino)-etil]oxi}-4-(metil-oxi)-fenil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 40. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-{[3¹{[2¹(dimetilamino)-etil]-oxi}-4-(metil-oxi)-fenil]-amino}-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d ): 8,49 (d, 0,5H), 8,37 4 (dd, 0,5H), 7,97 (dd, 0,5H), 7,87 (d, 0,5H), 7,74 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,09–6,96 (m, 4H), 4,81 (széles s, 1H), 4,70 (széles s, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,58 (m, 3H), 3,02 (s, 6H), 2,56 (s, 1,5H), 2,32–2,12 (m, 8H), 1,54 (s, 1,5H), C33H40N6O5 MS (EI): 601 (MH+). (19AF): N¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-5-[(1¹etil-propil)-amino]-2-fluor-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 177

2

benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 45. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)2-fluor-5-(pentán-3-il-amino)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,54 (m, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,39 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 4,79 (széles s, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,46–2,18 (m, 8H), 1,72–1,51 (m, 4H), 0,95 (t, 6H). C27H34FN5O3 MS (EI): 496 (MH+). (19AG): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-(2¹piperidin-1-il-amino)-benzol1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-(piperidin-1-il-amino)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 8,79 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,71 (széles s, 2H), 4,28 (q. 1H), 2,74 (széles s, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,38–2,25 (m, 4H), 2,22–2,15 (m, 2H), 1,95–1,87 (m, 2H), 1,73–1,63 (m, 6H). C27H34N6O3 MS (EI): 491 (MH+). (19AH): N¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-metil-5-(pentil-amino)-benzol1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-metil5-(pentil-amino)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,64 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,39 (dd, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,79 (széles s, 2H), 4,15 (q, 1H), 3,30 (m, 2H oldószer elfedi), 2,57 (s, 3H), 2,43–2,33 (m, 711), 2,30–2,17 (m, 4H), 1,77–1,70 (m, 2H), 1,46–1,36 (m, 4H), 0,95 (t, 3H): C28H37N5O3 MS (EI): 492 (MH+). (19AI): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-(pirrolidin-3-il-amino)-benzol1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint acetátsó formájában szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-[(1¹{[(1,1-dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-pirrolidin-3¹il)-amino]-benzoesavat használva, majd a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,74 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J=2,0, 9,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,05 (dd, J=1,2, 8,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,58–3,40 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,12–2,36 (m, 4H), 2,10–1,98 (m, 2H), C26H32N6O3 MS (EI): 479 (MH+). (19AJ): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo-il-2-[(piperidin-3-il-metil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint HCl¹só formájában szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-{[(1¹{[(1,1-dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-piperidin-3¹il)-metil]-amino}-benzoesavat használva, majd a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,50 (s, 1H), 8,39 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,37 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H),

1

HU 008 524 T2

7,00 (m, 1H), 4,80 (széles, s, 1H), 4,10 (széles, s, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,50–3,10 (m, 6H), 2,99–2,76 (m, 4H), 2,43–2,0 (m, 4H), C28H36N6O3 MS (EI): 505 (MH+). (19AK): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(pirrolidin-3-il-metil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint HCl¹só formájában szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-{[(1¹{[(1,1-dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-pirrolidin-3¹il)-metil]-amino}-benzoesavat használva, majd a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,50 (s, 1H), 8,39 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,82 (széles, s, 1H), 4,07 (széles, s, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,50–3,30 (m, 6H), 3,05 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,42–2,20 (m, 8H), 1,85 (m, 1H), 1,40 (m, 2H), C27H34N6O3 MS (EI): 491 (MH+). (19AL): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3¹il]-2-[(3¹{(2¹(dimetil-amino)-etil]-oxi}-fenil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint acetátsó formájában szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-[(3¹{[(2¹dimetilamino)-etil]-oxi}-fenil)-amino]-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d 4 ): 8,70 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,11 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,38–6,6 (m, 6H), 4,70 (széles s, 2H), 4,46 (széles s, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,82–3,45 (m, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,86 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,20 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), C32H38N6O4 MS (EI): 571 (MH+). (19AM): 2¹[(Ciklopropil-metil)-amino]-N4-[8¹(5¹propanoil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 2. lépésben etil-magnézium-kloridot, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-(ciklopropilmetil-amino)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,76 (s, 1H), 8,27–8,18 (m, 1H), 7,99–7,93 (m, 1H), 7,68–7,66 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,84 (s, 1H), 3,05 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,22–2,21 (m, 2H), 2,08–1,97 (m, 6H), 1,11–1,04 (m, 5H), 0,53–0,49 (m, 2H), 0,26–0,24 (m, 2H), C27H33N5O3 MS (EI): 476 (MH+). (19AN): 2¹[(Ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(2¹metil-propanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint HCl¹só formájában szintetizálva, a 2. lépésben izopropil-magnézium-kloridot, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-(ciklopropil-metil-amino)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz. DMSO-d ): 8,63 (s, 1H), 8,25 (d, 6 1H), 8,16 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,70–7,68 (m, 1H), 7,32–7,30 (m, 1H), 7,12–7,10 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,89 (s, 1H), 3,16–3,01 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,11–2,07 (m, 2H), 2,05–2,04 (m, 6H), 1,12 (s, 1H), 1,08–1,06 (m, 4H), 0,53–0,5 (m, 2H), 0,27–0,24 (m, 2H), C28H35N5O3 MS (EI): 490 (MH+).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 178

2

(19AO): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-(etil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben (a 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹ciano-5-[(transz-4-hidroxi-ciklohexil)-amino]-2-metil-benzoesavat használva, majd a 11. példa 6. lépésében leírt módon nitril hidrolízist végezve. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,74 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,98–7,95 (m, 2H), 7,83 (széles s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,16 (széles s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,64 (széles s, 2H), 4,57 (d, 1H), 3,87–3,82 (m, 1H), 3,51–3,42 (m, 1H), 3,26–3,17 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,32–2,26 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,08–1,91 (m, 8H), 1,86–1,80 (m, 2H), 1,32–1,15 (m, 4H), C29H37N5O4 MS (EI): 520 (MH+). (19AP): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-(ciklopropil-amino)-benzol-1,4dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 40. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-(ciklopropil-amino)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,74 (d, 1H), 8,32 (széles, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,97 (dd, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,34 (széles, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,64 (széles, 2H), 3,87 (széles, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,32–2,23 (m, 2H), 2,12–1,92 (m, 711), 0,79–0,73 (m, 2H), 0,50–0,43 (m, 2H), C25H29N5O3 MS (EI): 448 (MH+). (19AO): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-(2¹tetrahidrofurán-3-il-amino)benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)3-(tetrahidrofurán-3-il-amino)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,75 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,01–7,94 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,36 (széles s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,64 (széles s, 2H), 4,18–4,10 (m, 1H), 3,94–3,72 (m, 4H), 3,56 (dd, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,30–2,19 (m, 3H), 2,12–1,92 (m, 6H), 1,82–1,72 (m, 1H), C26H31N5O4 MS (EI): 478 (MH+). (19AR): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint hidrokloridsó formájában szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3¹(2,2,3,3,3-pentafluorpropil-amino)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,72–8,60 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,14–8,07 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,51 (széles s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,12–7,03 (m, 1H), 7,03 (dd, 1H), 4,78 (széles s, 2H), 4,28 (széles t, 2H), 3,90 (széles s, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,35–2,24 (m, 2H), 2,18–1,97 (m, 6H), C25H26F5N5O3 MS (EI): 540 (MH+). (19AS): N¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-metil-oxi[4¹(trifluor-metil)-ciklohexil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 42.

1

HU 008 524 T2

reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-metil-5-(4¹(trifluor-metil)-ciklohexil-amino)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,74 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,90 (széles s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,25 (széles s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,62 (széles s, 2H), 3,88–3,81 (m, 1H), 3,77–3,70 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,40–2,30 (m, 1H), 2,29–2,21 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,12–1,95 (m, 4H), 1,95–1,85 (m, 4H), 1,77–1,57 (m, 4H), 1,54–1,40 (m, 2H), C30H36F3N5O3 MS (EI): 572 (MH+). (19AT): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(2,2,3,3,3,4,4,4-heptafluor-butil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3¹(2,2,3,3,3,4,4,4-heptafluor-butil-amino)benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,74 (d, 1H), 8,67 (t, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,09 (széles s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,65 (széles s, 2H), 4,32 (td, 2H), 3,87 (széles s, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,29–2,20 (m, 2H), 2,13–1,90 (m, 6H), C26H26F7N5O3 MS (EI): 588 (MH+). (19AU): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-amino-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 43. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-amino-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,74 (d, 1H), 8,16 (d, 6 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,84 (széles s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,22 (széles s, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,80 (m, 4H), 4,63 (széles s, 2H), 3,84 (s, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 2,09–1,91 (m, 6H), C22H25N5O3 MS (EI): 408 (MH+). (19AV): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-(2¹tetrahidro-2H-pirán-4-il-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(aminokarbonil)-3-(tetrahidro-2H-pirán-4-il-amino)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,74 (d, 1H), 8,31 (d, 6 1H), 8,23 (d, 1H), 7,98–7,95 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,32 (széles s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,63 (széles s, 2H), 3,88–3,86 (m, 3H), 3,66–3,56 (m, 1H), 3,45 (t, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,24 (d, 2H), 2,07–1,92 (m, 8H), 1,46–1,36 (m, 2H), C27H33N5O MS (EI): 492 (MH+). (19AW): N4¹(8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-(fenil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint hidrokloridsó formájában szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-(fenil-amino)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,13 (széles s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,35–7,31 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,11 (dd, 1H), 7,04–7,00 (m, 2H), 4,71 (széles s, 2H), 3,84

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 179

2

(széles s, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,22 (d, 2H), 2,09–2,00 (m, 6H). C28H29N5O3 MS (EI): 484 (MH+). (19AX): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(fenil-metil)-amino]-benzol1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 3¹(fenil-metil)-4-(aminokarbonil)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10,13 (széles s, 1H), 8,72–8,68 (m, 2H), 8,13 (széles s, 1H), 7,99–7,94 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,37 (széles s, 1H), 7,32 (széles s, 4H), 7,24 (széles s, 1H), 6,91–6,88 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 4,59 (széles s, 2H), 4,48 (d, 2H), 3,79 (széles s, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,09 (d, 2H), 2,02–1,88 (m, 6H), C29H31N5O3 MS (EI): 498 (MH+). (19AY): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(3S)-tetrahidrofurán-3-il-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint hidrokloridsó formájában szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (S)-4-(amino-karbonil)-3-(tetrahidrofurán-3-ilamino)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,59 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,00 (széles s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,37 (széles s, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,81 (széles s, 2H), 4,16 (széles s, 1H), 3,90–3,75 (m, 4H), 3,57 (d, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,35–2,19 (m, 4H), 2,09 (széles s, 6H), 1,76 (m, 1H), C26H31N5O4 MS (EI): 478 (MH+). (19AZ): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(2,2,2-trifluor-etil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint hidrokloridsó formájában szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3¹(2,2,2-trifluor-etil-amino)benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,64 (s, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,12–8,05 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,51 (széles s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 4,74 (széles s, 2H), 4,26–4,15 (m, 2H), 3,89 (széles s, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,31–2,22 (m, 2H), 2,16–1,99 (m, 6H). C27H33N5O MS (EI): 490 (MH+). (19BA): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(3R)-tetrahidrofurán-3-il-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint hidrokloridsó formájában szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) (R)-4-(amino-karbonil)-3-(tetrahidrofurán-3-ilamino)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,50 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,02 (széles s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,36 (széles s, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,87 (széles s, 2H), 4,19–4,13 (m, 1H), 3,92–3,87 (m, 2H), 3,86–3,73 (m, 2H), 3,59 (dd, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,38–2,21 (m, 4H), 2,18–2,07 (m, 6H), 1,82–1,73 (m, 1H), C26H31N5O4 MS (EI): 478 (MH+). (19BB): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-(propil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint hid-

1

HU 008 524 T2

rokloridsó formájában szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-(propil-amino)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,62 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,22–8,15 (m, 1H), 7,98 (széles s, 1H), 7,74–7,67 (m, 1H), 7,34 (széles s, 1H), 7,25 (széles s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,94–6,88 (m, 1H), 4,54 (széles s, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,18–3,10 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,35–2,27 (m, 2H), 2,15–2,06 (m, 6H), 1,65–1,56 (m, 2H), 0,99–0,92 (m, 3H). C25H33N5O3 MS (EI): 450 (MH+). (19BC): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-azetidin-1-il-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 3¹(azetidin-1¹il)-4-(amino-karbonil)benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,62 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,22–8,15 (m, 1H), 7,98 (széles s, 1H), 7,74–7,67 (m, 1H), 7,34 (széles s, 1H), 7,25 (széles s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,94–6,88 (m, 1H), 4,54 (széles s, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,18–3,10 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,35–2,27 (m, 2H), 2,15–2,06 (m, 6H), 1,65–1,56 (m, 2H), 0,99–0,92 (m, 3H), C25H29N5O3 MS (EI): 448 (MH+).

5

10

15

20

25

2

(19BD): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-bróm-benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 44. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 3¹bróm-4-(amino-karbonil)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,74 (d, 1H), 8,37 (d, 6 1H), 8,02 (d, 1H), 7,98–7,95 (m, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,70 (széles s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,65 (széles s, 2H), 3,89–3,83 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,20–2,19 (m, 2H), 2,14–1,92 (m, 6H), C22H23BrN4O3 MS (EI): 471, 473 (MH+). (19BE): N4¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(3,3,3-trifluor-propil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid. A 19. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 4. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)3¹(3,3,3-trifluor-propil-amino)-benzoesavat használva, majd az 5. és a 6. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,74 (d, 1H), 8,38–8,34 (m, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,99–7,95 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,36 (br s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,64 (br s, 2H), 3,89–3,83 (m, 1H), 3,48 (q, 2H), 2,68–2,58 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,28–2,21 (m, 2H), 2,11–1,91 (m, 611), C25H28F3N5O3 MS (EI): 504 (MH+).

20. szintézisséma

A

B

C

F D

E

G

A 20. séma általánosan leírja a 20. példában felsorolt valamennyi vegyület szintézisét; amelyben az R3 és R1 csoportot a szabadalomban leírtak szerint határoztuk meg. A 20. sémában megfelelõ reakciókörülmények kö- 55 zött és megfelelõ kapcsolóreagens, például HATU jelenlétében a kondenzációhoz és a (B) vegyület képzéséhez CH 3 ONHCH 3 .HCl¹ot, vagyis N,O-dimetilhidroxil-amin-hidrokloridot adtunk az (A) vegyülethez. A (C) vegyület készítéséhez megfelelõ reakciókörülmé- 60 180

nyek között R3Li¹ot adtunk a (B) vegyülethez. Az (E) vegyület készítéséhez gyenge bázis, például hárombázisú kálium-foszfát jelenlétében és az aromás nukleofil szubsztitúció végbemeneteléhez megfelelõ reakciófeltételek mellett a (D) vegyületet a (C) vegyülethez adtuk. Ezután a BOC eltávolításához és az (F) vegyület elõállításához sav, például HCl alkalmazásával, eltávolítottuk az (E) vegyület védelmét. A kondenzációhoz és a (G) vegyületben található amidkötés kialakításához megfelelõ reakciókörülmények között és megfelelõ

1

kapcsolóreagens, például HATU R1COOH¹t adtunk az (F) vegyülethez.

HU 008 524 T2

jelenlétében

20. példa: N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-{[(1R)-1metil-propil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. 1. lépés: 6¹Klór-nikotinoil-klorid (2 g, 11,4 mmol) és dietil-izopropil-amin (5 ml, 28,5 mmol) diklór-metánban (100 ml) készített oldatához N,O-dimetil-hidroxil-aminhidrokloridot (1,22 g, 12,5 mmol) adtunk 0 °C¹on. Hagytuk, hogy az oldat szobahõmérsékletre melegedjen, majd 48 óráig kevertük. A keveréket 20% vizes citromsavval (2×100 ml), 1 N vizes nátrium-hidroxiddal (2×100 ml) és sóoldattal (100 ml) mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk, amely 6¹klór-N¹metil-N¹(metil-oxi)-piridin-3-karboxamidot (2,05 g, 92% hozam) eredményezett sárga színû olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,65 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,30 (s, 3H): C8H9ClN3O2 MS (EI): 201 (MH+). 2. lépés: Ciklopropil-bromid (1,24 g, 10,24 mmol) THF-ben (10 ml) képzett oldatához cseppenként 2,5 M hexános n¹butil-lítium-oldatot (4,0 ml, 10,00 mmol) adtunk –78 °C¹on és a keveréket ezen a hõmérsékleten kevertük 1 óráig. Ezután 6¹klór-N¹metil-N¹(metil-oxi)-piridin-3-karboxamid (1,00 g, 4,98 mmol) THF-ben (5 ml) képzett oldatát adtuk hozzá gyorsan –78 °C¹on és eltávolítottuk a hûtõfürdõt. A keverést 1 óráig folytattuk, majd az oldatot telített ammónium-klorid-oldatba (100 ml) öntöttük, etil-acetáttal (3×50 ml) extraháltuk, a szerves rétegeket sóoldattal (50 ml) mostuk, nátriumszulfát fölött szárítottuk, majd szûrtük és koncentráltuk. Szilikagél-oszlopkromatográfia (hexánok:etil-acetát 9:1–8:2) (6¹klór-piridin-3¹il)-(ciklopropil)-metanont (0,62 g, 68% hozam) eredményezett. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl3): 9,04 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 2,61 (m, 1H), 1,32 (m, 2H), 1,15 (m, 2H). 3. lépés: (Az 1. számú reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 1,1-dimetil-etil 8¹aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo-il-karbamát-hidroklorid (795 mg, 3,03 mmol) és (6¹klór-piridin-3¹il)-(ciklopropil)-metanon (500 mg, 2,75 mmol) dietilénglikol-dimetil-éterben (5 ml) képzett oldatához hárombázisú kálium-foszfát vizes oldatát (1,75 g, 8,25 mmol 5 ml vízben) adtuk. A kétfázisú keveréket 125 °C¹on kevertük 60 órán át. A keveréket szobahõmérsékletre hûtöttük és (25 ml) vízzel hígítottuk. Az így képzõdött csapadékot szûrtük, többször vízzel, majd forró hexánnal mostuk, majd megszárítottuk, amely 1,1-dimetil-etil-{8¹[5¹(ciklopropilkarbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}karbamátot eredményezett (943 mg, 96% hozam), 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,85 (d, 1H), 8,00 (dd, 6 1H), 6,89 (széles s, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,53 (széles s, 2H), 3,44–3,40 (m, 1H), 2,80–2,73 (m, 1H), 2,15–2,08 (m, 2H), 2,00–1,87 (m, 4H), 1,78–1,71 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,94–0,88 (m, 4H); C21H29N3O3 MS (EI): 372 (MH+). 4. lépés: 1,1-Dimetil-etil-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-karbamát (1,00 g, 2,69 mmol) dioxánban (18 ml) képzett oldatá-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 181

2

hoz koncentrált kénsavat (2,0 ml) adtunk és a keveréket szobahõmérsékleten 30 percig kevertük. A keveréket óvatosan telített vizes nátrium-bikarbonát-oldatba (300 ml) öntöttük és 10% metanolt tartalmazó kloroformmal (3×100 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket (50 ml) vízzel mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk, amely [6¹(3¹endoamino-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3¹il]-(ciklopropil)-metanont (0,71 g, 97% hozam) eredményezett. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d ): 8,80 (d, 1H), 8,07 4 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,63 (széles s, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,30–2,06 (m, 7H), 1,60 (d, 2H), 1,08 (m, 2H), 1,02 (m, 2H). 5. lépés: [6¹(3¹Endo-amino-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il)-piridin-3¹il]-(ciklopropil)-metanon (100 mg, 0,37 mmol), HATU (210 mg, 0,55 mmol), (a 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(aminokarbonil)-2-metil-5-{[(1R)-1-metil-propil]-amino}-benzoesav (138 mg, 0,55 mmol) és diizopropil-etil-amin (256 ml, 1,47 mmol) DMF-ben (3 ml) képzett oldatát szobahõmérsékleten 2 óráig kevertük. Koncentrálás és szilikagél-oszlopkromatográfia (diklór-metán:metanol 100:0. majd 95:5), majd az egyesített tisztított frakciók koncentrálásával nyert reziduum etil-acetáttal végzett áttörés N¹{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-{[(1R)-1-metilpropil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamidot (179 mg, 96% hozam) eredményezett halványsárga színû por formájában. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,84 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,68 (széles s, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,77–3,67 (m, 1H), 3,25–3,19 (m, 2H), 2,76–2,70 (m, 1H), 2,32–2,25 (m, 7H), 2,18–2,14 (m, 2H), 1,97 (széles s, 1H), 1,70–1,59 (m, 1H), 1,60–1,50 (m, 1H), 1,25–1,18 (m, 4H), 1,12–1,09 (m, 2H), 1,06–1,01 (m, 2H), 0,97 (t, 3H): C29H37N5O3 MS (EI): 504 (MH+). Hasonló szintézismódszerek alkalmazásával és alternatív kiindulási reagensek behelyettesítésével az alábbi vegyületeket [(20B)–(20BF)] készítettük. Hacsak másként nem jelezzük, az, alternatív kiindulási anyagokat kereskedelmi forrásokból szereztük be. (20B): N4¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(ciklopropil-metil)amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-[(ciklopropil-metil)-amino]-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,89 (d, 1H), 8,26 (t, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,93 (széles s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,29 (széles s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,64 (széles s, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,03 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,12–1,93 (m, 6H), 1,11 (m, 1H), 0,95 (m, 4H), 0,51 (m, 2H), 0,24 (m, 2H); C28H33N5O3 MS (EI): 588 (MH+). (20C): N4¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(1¹etil-propil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint hidrokloridsó formájában szintetizálva, az 5. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-[(1¹etil-propil)-amino]-ben-

1

HU 008 524 T2

zoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,61 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 4,81 (széles s, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,46–2,23 (m, 8H), 1,74–1,53 (m, 4H), 1,16 (m, 4H), 0,97 (t, 6H); C29H37N5O3 MS (EI): 504 (MH+). (20D): N4¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-(piridin-4-il-amino]benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint hidrokloridsó formájában szintetizálva, az 5. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-(piridin-4-il-amino)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,64 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,22 (d, 2H), 7,88 (m, 3H), 7,32 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 4,81 (széles s, 2H), 4,14 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,43–2,20 (m, 8H), 1,15 (m, 4H); C29H39N6O3 MS (EI): 511 (MH+). (20E): 2¹(Ciklopentil-amino)-N4-{8¹[5¹(ciklopropilkarbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint hidrokloridsó formájában szintetizálva, az 5. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-(ciklopentil-amino)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,76 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,96 (széles s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,31 (széles s, 1H), 7,15 (széles d, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,80 (széles s, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,09 (m, 6H), 1,98 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,46 (m, 2H), 1,02 (d, 4H): C29H35N5O3 MS (EI): 502 (MH+). (20F): N4¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(cisz-4-hidroxi-4-metil-ciklohexil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-[(cisz-4-hidroxi-4-metilciklohexil)-amino]-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,88 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 8,06 (dd, 1H), 7,92 (széles s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,29 (széles s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,83 (d, 2H), 4,66 (széles s, 2H), 3,85 (széles s, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,03 (m, 7H), 1,77 (m, 2H), 1,57 (m, 4H), 1,39 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,96 (m, 4H); C31H39N5O3 MS (EI): 546 (MH+). (20G): N4¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-{[(1R)-1,2-dimetilpropil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-{[(1R)-1,2-dimetil-propil]-amino}benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanold4): 8,85 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,70 (széles s, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,31–2,16 (m, 6H), 2,02 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,16 (d, 3H), 1,10 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 1,01 (d, 3H), 0,96 (d, 3H): C29H37N5O3 MS (EI): 504 (MH+). (20H): N4¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-({2¹[(1¹metil-etil)-oxi]etil}-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 182

2

39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-({2¹[(1¹metil-etil)-oxi]-etil}-amino)benzoesavat használva. C29H37N5O4 MS (EI): 520,6 (MH–). (20I): N¹[8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-{[1¹(trifluormetil)-propil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-metil-5-([1¹(trifluor-metil)propil]-amino}-benzoesavat használva. C29H34F3N5O3 MS (EI): 558 (MH+). (20J): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-[(3,3,3-trifluor1-metil-propil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-metil-5-[(3,3,3-trifluor-1-metilpropil)-amino]-benzoesavat használva. C29H34F3N5O3 MS (EI): 558 (MH–). (20K): 2¹Bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(2¹metilpropil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az. 5. lépésben (az 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-bróm-5-[(2¹metil-propil)-amino]benzoesavat használva. C28H34BrN5O3 MS (EI): 568 (MH+). (20L): 5¹(Ciklobutil-amino)-N-{8¹[5¹(ciklopropilkarbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}2-metil-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-5-[(ciklobutil-amino)-2-metil-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,90 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,84 (széles s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,80 (d, J=9,2 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,64 (széles s, 2H), 3,89 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,30 (m, 4H), 2,10–1,90 (m, 10H): C29H35N5O3 MS (EI): 502 (MH+). (20M): N5¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-3-[(1¹etil-propil)-amino]6-metil-piridin-2,5-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 49. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 6¹(amino-karbonil)-5-[(1¹etil-propil)-amino]-2-metil-piridin-3karboxilsavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanold4): 8,84 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,80 Hz), 7,97 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,78 (d, J=8,80 Hz, 1H), 4,69 (széles, s, 2H), 4,04 (széles, s, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,30–2,06 (m, 6H), 2,03–1,98 (m, 2H), 1,80–1,50 (m, 4H), 1,30 (m, 2H), 1,12–1,01 (m, 4H), 0,96 (t, J=7,2 Hz, 6H); C29H38N6O3 MS (EI): 519 (MH+). (20N): N4¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-{[(1R)-1-metil-propil]amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-{[(1S)-1-metil-propil]-amino}-benzoesa-

1

HU 008 524 T2

vat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,84 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,69 (széles s, 2H), 4,02 (t, 1H), 3,55 (q, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,27 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,23 (d, 3H), 1,10 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 0,99 (t, 3H); C28H35N5O3 MS (EI): 490 (MH+). (20O): N4¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(1¹metil-propil)amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-[(1¹metil-propil)-amino]-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,84 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,71 (széles s, 2H), 4,03 (t, 1H), 3,56 (q, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,27 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,23 (d, 3H), 1,10 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 0,99 (t, 3H); C28H35N5O3 MS (EI): 490 (MH+). (20P): N4¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-{[(1R)-1-metil-propil]amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-{[(1R)-1-metil-propil]-amino}-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,84 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,71 (széles s, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,27 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,23 (d, 3H), 1,10 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 0,99 (t, 3H): C28H35N5O3 MS (EI): 490 (MH+). (20Q): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-[(2¹metilpropil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-metil-5-[(2¹metil-propil)-amino]benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 8,89 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,19 (t, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,86 (széles s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,19 (széles s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,63 (széles s, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,93 (t, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,04 (m, 4H), 1,93 (m, 2H), 0.94 (m, 10H); C29H37N5O3 MS (EI): 504 (MH+). (20R): 5¹[(Ciklopentil-metil)-amino]-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-5-[(ciklopentil-metil)-amino]-2-metilbenzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 8,89 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,12 (t, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,84 (széles s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,17 (széles s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,64 (széles s, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,04 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,95 (m, 4H); C31H39N5O3 MS (EI): 530 (MH+).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 183

2

(20S): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-{[1¹(1¹metilciklopropil)-etil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-metil-5-{[1¹(1¹metil-ciklopropil)-etil]-amino}-benzoesavat használva. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,89 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,17 (széles s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,63 (széles s, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,09 (t, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,03 (m, 4H), 1,93 (m, 2H), 1,15 (d, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,95 (m, 4H), 0,37 (m, 2H), 0,26 (m, 2H); C32H39N5O3 MS (EI): 530 (MH+). (20T): 2¹Klór-N¹{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1¹etil-propil)amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 46. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-klór-5-[(1¹etil-propil)-amino]-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,71 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,77 (széles s, 2H), 4,17–4,12 (m, 1H), 2,77–2,71 (m, 1H), 2,50–2,17 (m, 8H), 1,70–1,48 (m, 4H), 1,21–1,10 (m‚ 4H), 0,94 (t, 6H): C29H36ClN5O3 MS (EI): 538 (MH+). (20U): 2¹Bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-(propil-amino)benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)2-bróm-5-(propil-amino)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,89 (d, 1H), 8,42 (d, 6 1H), 8,33–8,28 (m, 1H), 8,04 (dd, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,35 (széles s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,63 (széles s, 2H), 3,90–3,83 (m, 1H), 3,12–3,05 (m, 2H), 2,84–2,76 (m, 1H), 2,34–2,26 (m, 2H), 2,15–2,05 (m, 2H), 2,02–1,87 (m, 4H), 1,64–1,52 (m, 2H), 1,00–0,90 (m, 2H); C29H34F3N5O3 MS (EI): 554, 556 (MH+). (20V): 2¹(Butil-amino)-N4-{8¹[5¹(ciklopropilkarbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)3-(butil-amino)-benzoesavat használva. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,89 (d, 1H), 8,25–8,20 (m, 2H), 8,05 (dd, 1H), 7,94 (széles s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,30 (széles s, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,65 (széles s, 2H), 3,86 (széles s, 1H), 3,17 (q, 2H), 2,85–2,76 (m, 1H), 2,28–2,20 (m, 2H), 2,13–1,92 (m, 6H), 1,63–1,53 (m, 2H), 1,45–1,34 (m, 2H), 0,99–0,90 (m, 7H); C28H35N5O3 MS (EI): 490 (MH+). (20W): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-{[2¹metil-1-(trifluor-metil)-propil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-metil-5-{[2¹metil-1-(trifluor-metil)-propil]-amino}-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d ): 8,84 (d, 1H), 8,30 (d, 4

1

HU 008 524 T2

1H), 8,11 (dd, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,69 (széles s, 2H), 4,14–4,00 (m, 2H), 2,76–2,69 (m, 1H), 2,34–2,12 (m, 9H), 2,01–1,93 (m, 2H), 1,12–1,01 (m, 10H); C30H36F3N5O3 MS (EI): 572 (MH+). (20X): 2¹Bróm-N¹{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(2,2-dimetilpropil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (az 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-bróm-5-[(2,2-dimetil-propil)-amino]-benzoesavat használva. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,90 (d, 1H), 8,58 (t, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,62 (széles s, 2H), 3,89–3,84 (m, 1H), 3,17 (d, 1H), 2,90 (d, 1H), 2,84–2,77 (m, 1H), 2,34–2,28 (m, 2H), 2,14–1,87 (m, 6H), 0,99–0,92 (m, 13H); C29H36BrN5O3 MS (EI): 582, 584 (MH+). (20Y): N¹[8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-{[2¹fluor-1-(fluor-metil)-etil]-amino}-2-metil-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-5-{[2¹fluor-1-(fluor-metil)-etil]amino}-2-metil-benzoesavat használva. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,90 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,69–4,48 (m, 6H), 4,15–3,99 (m, 1H), 3,90–3,84 (m, 1H), 2,83–2,77 (m, 1H), 2,30–2,19 (m, 5H), 2,14–1,87 (m, 6H); C28H33F2N5O3 MS (EI): 526 (MH–). (20Z): N4¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(transz-4-piperidin-1il-ciklohexil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 47. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-[(transz-4-(piperidin-1-il-ciklohexil)-amino]-benzoesavat használva. 1 H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,78 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,24–8,20 (d, 1H), 7,69–7,65 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,00–6,91 (m, 1H), 4,77–4,70 (széles s, 2H), 4,10–4,02 (m, 1H), 3,54–3,44 (m, 4H), 3,27–3,24 (m, 1H), 3,09–3,01 (m, 1H), 2,76–2,69 (m, 1H), 2,37–2,26 (m, 4H), 2,26–2,14 (m, 2H), 2,14–2,04 (d, 2H), 2,03–1,96 (d, 2H), 1,88–1,66 (m, 4H), 1,58–1,47 (m, 2H), 1,44–1,32 (m, 4H), 1,17–1,10 (m, 4H), 1,09–1,03 (m, 2H); C35H46N6O3 MS (EI): 599 (MH-). (20AA): N4¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-{[(1S)-1,2-dimetilpropil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-{[(1S)-1,2-dimetil-propil]-amino}benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 8,90 (s, 1H), 8,40–8,34 (d, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,07–8,02 (d, 1H), 7,96–7,89 (s, 1H), 7,70–7,63 (d, 1H), 7,31–7,24 (széles s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,85–6,78 (m, 2H), 4,72–4,53 (széles s, 2H), 3,88–3,81 (m, 1H), 3,52–3,43 (m, 1H), 2,85–2,77 (m, 1H), 2,31–2,19 (m, 4H), 2,12–1,92 (m, 6H), 1,91–1,82 (m, 1H), 1,12–1,05

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 184

2

(d, 3H), 0,99–0,92 (m, 5H), 0,91–0,85 (d, 2H); C29H37N5O3 MS (EI): 504 (MH+). (20AB): N4¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(1¹ciklopropil-etil)amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-(1¹ciklopropil-etil-amino)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,84 (s, 1H), 8,14–8,09 (d, 1H), 7,65–7,60 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,92–6,86 (d, 1H), 6,81–6,75 (d, 1H), 4,76–4,64 (széles s, 2H), 4,05–3,98 (m, 1H), 3,28–3,20 (m, 1H), 2,77–2,68 (m, 1H), 2,33–2,15 (m, 6H), 2,05–1,96 (d, 2H), 1,30–1,26 (d, 3H), 1,14–1,07 (m, 2H), 1,06–0,95 (m, 3H), 0,55–0,45 (m, 2H), 0,37–0,22 (m, 2H); C29H35N5O3 MS (EI): 502 (MH+). (20AC): N4¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-{[(1R)-1,2-dimetilpropil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-{[(1R)-1,2-dimetil-propil]-amino}benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanold4): 8,84 (s, 1H), 8,14–8,09 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,80–6,75 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,81–6,75 (d, 1H), 4,75–4,63 (széles s, 2H), 4,05–3,98 (m, 1H), 3,47–3,40 (m, 1H), 2,77–2,68 (m, 1H), 2,34–2,21 (m, 7H), 2,20–2,11 (m, 2H), 2,04–1,86 (m, 3H), 1,17–1,12 (d, 3H), 1,11–1,08 (m, 2H), 1,06–1,02 (m, 2H), 1,01–0,98 (d, 3H), 0,96–0,92 (d, 2H); C30H39N5O3 MS (EI): 518 (MH+). (20AD): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-{[2¹metil-1(1¹metil-etil)-propil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-metil-5-{[2¹metil-1-(1¹metiletil)-propil]-amino}-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,84 (s, 1H), 8,15–8,07 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,82–6,73 (m, 2H), 4,75–4,63 (széles s, 2H), 4,05–3,98 (m, 1H), 3,38–3,34 (m, 3H), 3,12–3,05 (m, 1H), 2,74–2,67 (m, 1H), 2,35–2,11 (m, 6H), 2,04–1,86 (m, 2H), 1,14–1,00 (m, 7H), 0,99–0,85 (m, 12H): C32H45N5O3 MS (EI): 546 (MH+). (20AE): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(diciklopropil-metil)amino]-2-metil-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-5-(diciklopropil-metil-amino)-2-metil-benzoesavat használva. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,90 (s, 1H), 8,31–8,26 (d, 1H), 8,09–7,95 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,82–6,76 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,54–5,44 (m, 1H), 5,13–5,03 (m, 1H), 4,73–4,53 (m, 2H), 3,89–3,81 (m, 1H), 3,14–3,08 (m, 1H), 2,85–2,77 (m, 1H), 2,31–2,23 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,13–1,98 (m, 6H), 1,96–1,88 (m, 2H), 1,40–1,31 (m, 1H), 0,99–0,92 (m, 4H), 0,66–0,59 (m, 2H), 0,35–0,28 (m, 2H); C32H39N5O3 MS (EI): 542 (MH+).

1

HU 008 524 T2

(20AF): 2¹Bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(3,3,3-trifluorpropil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(aminokarbonil)-2-bróm-5¹(3,3,3-trifluor-propil-amino)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,84 (s, 1H), 8,15–8,07 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,82–6,75 (d, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,74–4,61 (széles s, 2H), 4,08–4,00 (m, 1H), 3,53–3,46 (m, 2H), 2,76–2,68 (m, 1H), 2,61–2,47 (m, 2H), 2,37–2,25 (m, 4H), 2,17–2,07 (m, 2H), 2,03–1,94 (d, 2H), 1,14–1,07 (m, 2H), 1,06–0,99 (m, 2H); C27H29BrN5O3 MS (EI): 609 (MH+). (20AG): 2¹Bróm-5-(ciklobutil-amino)-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-bróm-5-(ciklobutil-amino)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,90 (s, 1H), 8,46–8,43 (d, 1H), 8,40–8,36 (d, 1H), 8,07–8,02 (d, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,42–7,37 (széles s, 1H), 6,82–6,77 (d, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,72–4,54 (széles s, 2H), 3,95–3,83 (m, 2H), 2,84–2,76 (m, 1H), 2,43–2,26 (m, 4H), 2,13–2,04 (m, 2H), 2,03–1,96 (m, 2H), 1,93–1,87 (d, 2H), 1,85–1,71 (m, 4H), 1,00–0,91 (m, 4H); C28H32BrN5O3 MS (EI): 567 (MH+). (20AH): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-{[(1R)-1,2,2trimetil-propil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-metil-5-{[(1R)-1,2,2-trimetilpropil]-amino}-benzoesavat használva. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,90 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,30 (t, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,63 (széles s, 1H), 3,82–3,88 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,22–3,28 (m, 1H), 2,77–2,84 (m, 1H), 2,28 (d, 2H), 2,19 (t, 3H), 2,00–2,10 (m, 4H), 1,90–1,95 (m, 2H), 1,05 (d, 3H), 0,94 (s, 12H); C31H41N5O3 MS (EI): 532 (MH–). (20AI): 2¹Bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1¹metil-etil)amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-bróm-5-[(1¹metil-etil)-amino]-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,90 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,04 (dd, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 3,85–3,88 (m, 1H), 3,60–3,64 (m, 2H), 2,78–2,82 (m, 1H), 2,31 (d, 2H), 1,88–2,11 (m, 611), 1,12–1,18 (m, 7H), 0,93–0,97 (m, 4H): (C27H32BrN5O)3, MS (EI): 555 (MH–). (20AJ): 2¹Bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1¹etil-propil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-bróm-5-[(1¹etil-propil)-amino]benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 185

2

d6): 8,89 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,04 (dd, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,33 (széles s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,60 (széles s, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,93 (d, 2H), 1,50 (m, 4H), 0,95 (m, 4H), 0,89 (t, 6H): C29H36N5O3Br MS (EI): 584 (MH+). (20AK): 2¹Bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-{[(1R)-1metil-propil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-bróm-5-{[(1R)-1-metilpropil]-amino}-benzoesavat használva. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,90 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,04 (dd, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,34 (széles s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,60 (széles s, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,93 (d, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,12 (d, 3H), 0,89 (m, 7H); C28H34N5O3 MS (EI): 570 (MH+). (20AL): 2¹Bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-{[(1R)-1,2dimetil-propil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-bróm-5-{[(1R)-1,2-dimetilpropil]-amino}-benzoesavat használva. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,85 (d, 1H), 8,42 (m, 2H), 8,06 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,31 (széles s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,62 (széles s, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,06 (d, 3H), 0,94 (m, 7H), 0,87 (m, 3H); C29H36BrN5O3 MS (EI): 584 (MH+). (20AM): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1¹etil-propil)-amino]2-metil-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹aminokarbonil-2-metil-5-[(1¹etil-propil)-amino]-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,89 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,07–8,02 (m, 2H), 7,85 (széles s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,17 (széles s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 4,62 (széles s, 2H), 3,88–3,82 (m, 1H), 3,27–3,18 (m, 1H), 2,84–2,76 (m, 1H), 2,32–2,23 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,13–1,88 (m, 6H), 1,62–1,41 (m, 4H), 0,99–0,92 (m, 4H), 0,88 (t, 6H): C36H39N5O3 MS (EI): 518 (MH+). (20AN): N4¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint hidrokloridsó formájában szintetizálva, az 5. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)3¹(2,2,3,3,3-pentafluor-propil-amino)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,65 (széles s, 1H), 8,41–8,34 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,28 (széles s, 1H), 7,25 (széles s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 4,78 (széles s, 2H), 4,19–4,08 (m, 3H), 2,78–2,70 (m, 1H), 2,44–2,16 (m, 8H), 1,20–1,08 (m, 4H); C27H28F5N5O3 MS (EI): 566 (MH+).

1

HU 008 524 T2

(20AO): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1¹etil-propil)-amino]2-fluor-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 45. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹aminokarbonil-2-fluor-5-[(1¹etil-propil)-amino]-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,89 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,07–8,01 (m, 2H), 7,98 (széles s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,40 (széles s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,63 (széles s, 2H), 3,93–3,86 (m, 1H), 3,29–3,20 (m, 1H), 2,84–2,76 (m, 1H), 2,30–2,21 (m, 2H), 2,12–1,86 (m, 6H), 1,61–1,37 (m, 4H), 0,99–0,91 (m, 4H), 0,87 (t, 6H); C29H36FN5O3 MS (EI): 522 (MH+). (20AP): 5¹Amino-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metilbenzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 43. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 5¹amino-4-(aminokarbonil)-2-metil-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,87 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,79 (széles s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,16 (széles s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,65 (széles s, 2H), 3,88–3,81 (m, 1H), 2,85–2,77 (m, 1H), 2,29–2,22 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,14–1,86 (m, 6H), 0,99–0,93 (m, 4H); C25H29N5O3 MS (EI): 448 (MH+). (20AQ): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-{[(1S)-1-metilpropil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-metil-3-{[(1S)-1-metil-propil]-amino}-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,85 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,69 (széles s, 2H), 4,02 (t, 1H), 3,51–3,43 (m, 1H), 2,76–2,70 (m, 1H), 2,33–2,25 (m, 7H), 2,19–2,14 (m, 2H), 2,01–1,95 (m, 3H), 1,69–1,62 (m, 1H), 1,59–1,52 (m, 1H), 1,22 (d, 3H), 1,13–1,09 (m, 2H), 1,06–1,02 (m, 2H), 0,98 (t, 3H); C29H37N5O3 MS (EI): 504 (MH–). (20AR): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1¹ciklopropil-etil)amino]-2-metil-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-5-(1¹ciklopropil-etil-amino)-2-metilbenzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanold4): 8,85 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,69 (széles s, 2H), 4,02 (t, 1H), 3,20–3,13 (m, 1H), 2,77–2,70 (m, 1H), 2,33–2,13 (m, 911), 2,01–1,95 (m, 3H), 1,27 (d, 3H), 1,12–0,95 (m, 5H), 0,52–0,47 (m, 2H), 0,33–0,24 (m, 2H); C38H37N5O3 MS (EI): 515 (MH+). (20AS): 2¹Bróm-5-(ciklopentil-amino)-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-bróm-5-(ciklopentil-amino)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,89 (s,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 186

2

1H), 8,44 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,06–8,05 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,88 (s, 1H), 3,88–3,77 (m, 1H), 2,95–2,93 (m, 1H), 2,41 (d, 2H), 2,21–1,98 (m, 811), 1,66–1,59 (m, 4H), 1,46–1,41 (m, 2H), 0,95–0,93 (m, 4H): C29H34BrN5O3 MS (EI): 581 (MH+). (20AT): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-metil-5-(propil-amino)-benzil-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(aminokarbonil)-2-metil-5-(propil-amino)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,89 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,07 (t, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,86–3,85 (m, 1H), 3,09 (t, 2H), 2,83–2,82 (m, 1H), 2,20–2,18 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,09–1,94 (m, 6H), 1,62–1,57 (m, 2H), 0,98–0,91 (m, 7H); C28H35N5O3 MS (EI): 490 (MH+). (20AU): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1¹etil-propil)-amino]2-(trifluor-metil)-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 51. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-5-[(1¹etil-propil)-amino]-2-(trifluormetil)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,90 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,20 (széles s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,40 (széles s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,63 (széles s, 2H), 3,89–3,81 (m, 1H), 3,45–3,33 (m, 1H), 2,84–2,76 (m, 1H), 2,30–2,20 (m, 2H), 2,14–1,92 (m, 4H), 1,88 (d, 2H), 1,66–1,43 (m, 4H), 0,99–0,92 (m, 4H), 0,89 (t, 6H); C30H36N5O3 MS (EI): 572 (MH+). (20AV): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-[(3,3,3-trifluorpropil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-metil-5¹(3,3,3-trifluor-propilamino)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,90 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,16 (t, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,89 (széles s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,26 (széles s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,62 (széles s, 2H), 3,91–3,83 (m, 1H), 3,43 (q, 2H), 2,85–2,76 (m, 1H), 2,69–2,53 (m, 2H), 2,32–2,23 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,15–1,96 (m, 4H), 1,91 (d, 2H), 1,00–0,91 (m, 4H); C28H32N5O3 MS (EI): 544 (MH+). (20AW): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-{[(1R)-1-metil-propil]amino}-2-(trifluor-metil)-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 52. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-5-{[(1R)-1-metil-propil]-amino}-2-(trifluor-metil)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,90 (d, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,19 (széles s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,41 (széles s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,63 (széles s, 2H), 3,89–3,82 (m, 1H), 3,58–3,49 (m, 1H), 2,85–2,76 (m, 1H), 2,28–2,20 (m, 2H), 2,14–2,03 (m, 2H), 2,03–1,95 (m, 2H), 1,88 (d, 2H), 1,63–1,47 (m,

1

HU 008 524 T2

2H), 1,17 (d, 3H), 0,99–0,88 (m, 7H); C29H34F3N5O3 MS (EI): 558 (MH+). (20AX): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1¹etil-2-metil-propil)amino]-2-metil-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-5-[(1¹etil-2-metil-propil)-amino]-2metil-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3/10% metanol-d4): 8,87 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,67 (széles s, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,40–2,10 (széles m, 8H), 1,92 (széles d, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,21 (m, 2H), 1,06 (m, 2H), 0,95 (m, 9H); C31H41N5O3 MS (EI): 554 (M+Na). (20AY): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-5-[(1¹ciklopropil-propil)amino]-2-metil-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-5-[(ciklopropil-propil)-amino]-2-metil-benzoesavat használva. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,89 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,83 (széles s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,30 (széles s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,63 (széles s, 2H), 3,88 (s, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 22,228 (d, 2), 2,13–1,97 (széles m, 4H), 1,92 (széles d, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,98–0,85 (széles m, 5H), 0,44–0,35 (széles m, 2H), 0,20 (m, 2H): C31H39N5O3 MS (EI): 530 (MH+). (20AZ): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurán-3-il-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint hidrokloridsó formájában szintetizálva, az 5. lépésben (a 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-metil-5-[(3S)-tetrahidrofurán-3-il-amino]-benzoesavat használva. Szabad bázis 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 8,89 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,90 (széles s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,25 (széles s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,63 (széles s, 2H), 4,09–4,02 (m, 1H), 3,89–3,71 (m, 4H), 3,58 (dd, 1H), 2,84–2,77 (m, 1H), 2,30–2,15 (m, 6H), 2,12–1,98 (m, 4H), 1,96–1,88 (m, 2H), 1,83–1,74 (m, 1H), 0,99–0,91 (m, 4H); C29H35N5O4 MS (EI): 518 (MH+). (20BA): N4¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-(propil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint hidrokloridsó formájában szintetizálva, az 5. lépésben (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-(propil-amino)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,83 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,94 (széles s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,31 (széles s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,95 (széles s, 2H), 6,88 (dd, 1H), 4,71 (széles s, 2H), 3,90–3,84 (m, 1H), 3,13 (s, 1H), 2,88–2,80 (m, 2H), 2,30–2,23 (m, 2H), 2,12–1,99 (m, 6H), 1,66–1,56 (m, 2H), 1,00–0,93 (m, 2H); C27H33N5O3 MS (EI): 476 (MH+). (20BB): 5¹Amino-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 187

2

benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 48. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 5¹amino-4-(aminokarbonil)-2-metil-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,89 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,75 (széles s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,11 (széles s, 1H), 7,79 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,52 (s, 2H), 4,63 (széles s, 2H), 3,87–3,80 (m, 1H), 2,84–2,76 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,12–1,97 (m, 4H), 1,93–1,85 (m, 2H), 0,98–0,89 (m, 4H); C24H29N5O3 MS (EI): 448 (MH+). (20BC): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-[(1¹metil-etil)amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva. az 5. lépésben (a 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-5-[(1¹metil-etil)-amino]-2-metilbenzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 8,90 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,84 (széles s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,18 (széles s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,63 (széles s, 2H), 3,89–3,82 (m, 1H), 3,64–3,56 (m, 1H), 2,84–2,76 (m, 1H), 2,30–2,23 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,12–1,98 (m, 4H), 1,98–1,89 (m, 2H), 1,18 (s, 1H), 1,17 (s, 1H), 1,00–0,91 (m, 4H); C28H35N5O3 MS (EI); 490 (MH+). (20BD): 5¹(Ciklopentil-amino)-N-{8¹[5¹(ciklopropilkarbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}2-metil-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-5-(ciklopentil-amino)-2-metil-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,89 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,05–8,02 (m, 2H), 7,85 (széles s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,18 (széles s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,63 (széles s, 2H), 3,88–3,83 (m, 1H), 3,78–3,71 (m, 1H), 2,84–2,24 (m, 1H), 2,32–2,24 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,11–1,90 (m, 811), 1,73–1,53 (m, 4H), 1,50–1,41 (m, 2H), 0,99–0,92 (m, 4H): C30H37N5O3 MS (EI): 516 (MH+). (20BE): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(2,2-dimetil-propil)amino]-2-metil-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-5-[(2,2-dimetil-propil)-amino]-2metil-benzoesavat használva. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,89 (d, 1H), 8,29 (t, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,87 (széles s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,18 (széles s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,63 (széles s, 2H), 3,88–3,82 (m, 1H), 2,89 (d, 2H), 2,84–2,77 (m, 1H), 2,29–2,22 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,14–1,97 (m, 4H), 1,95–1,88 (m, 2H), 1,98–0,90 (m, 13H); C30H39N5O3 MS (EI): 518 (MH+). (20BF): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-5-[(ciklopropil-metil)amino]-2-metil-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-5-(ciklopropil-metil-amino)-2-metilbenzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 8,89 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,05–8,03 (m, 2H), 7,85

1

HU 008 524 T2

(széles s. 1H), 7,48 (s, 1H), 7,19 (széles s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6.57 (s, 1H), 4,63 (széles s, 2H), 3,88–3,82 (m, 1H), 2,89 (t, 2H), 2,84–2,74 (m, 1H), 2,28–2,21 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,13–1,98 (m, 4H), 1,95–1,87 (m, 2H), 1,15–1,06 (m, 1H), 0,98–0,90 (m, 4H), 0,52–0,46 (m, 4H), 0,24–0,19 (m, 2H): C29H35N5O3 MS (EI): 502 (MH+). (20BG): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(2,2-difluor-1-metiletil)-amino]-2-metil-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-5-[(2,2-difluor-1-metil-etil)amino]-2-metil-benzoesavat használva. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,90 (s, 1H), 8,24 (m, 2H), 8,06 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,11 (t, 1H), 4,63 (széles s, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,86 (s, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,92 (m. 2H), 1,21 (m. 3H), 0,96 (m, 511): C28H33F3N5O3 MS (EI): 526,3 (MH+). (20BH): 2¹Bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1,1-dimetil-etil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-bróm-5-[(1,1-dimetil-etil)-amino]benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 8,90 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,03–8,06 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,78–6,80 (m, 2H), 4,63 (széles s, 2H), 3,82–3,85 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,77–2,83 (m, 1H), 2,31 (d, 2H), 1,92–2,09 (m, 6H), 1,35 (s, 9H), 0,94–0,97 (m, 3H), C28H34BrN5O3 MS (EI): 569 (MH+). (20BI): 5¹Amino-2-bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropilkarbonil)-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 5¹amino-4-(aminokarbonil)-2-bróm-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,85 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,26 (széles s, 1H), 6,85 (széles s, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,62 (széles s, 2H), 3,86 (m, 1H), 2,82 (m, 1H) 2,30 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,00 (m 2H), 1,88 (m, 2H), 0,96 (m, 4H), C24H26BrN5O3 MS (EI): 514 (MH+). (20BJ): 2¹Bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-{[(1S)1,2dimetil-propil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-bróm-5-{[(1S)-1,2-dimetil-propil]-amino}-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,85 (d, 1H), 8,42 (m, 2H), 8,02 (2d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,30 (széles s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,60 (széles s, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,06 (d, 3H), 0,94 (m, 7H), 0,87 (d, 3H), C29H36BrN5O3 MS (EI): 584 (MH+).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 188

2

(20BK): 2¹Bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(ciklopropil-metil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-bróm-5-[(ciklopropil-metil)-amino]-benzoesavat használva. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,95–8,88 (s, 1H), 8,45–8,38 (d, 1H), 8,35–8,28 (m, 1H), 8,12–8,00 (d, 1H), 7,88–7,81 (s, 1H), 7,40–7,31 (s, 1H), 6,83–6,77 (d, 1H), 6,63–6,58 (s, 1H), 4,77–4,53 (széles s, 2H), 3,93–3,83 (m, 1H), 3,05–2,95 (m, 2H), 2,85–2,76 (m, 1H), 2,38–2,26 (d, 2H), 2,20–1,84 (m, 6H), 1,18–1,04 (m, 1H), 1,03–0,91 (m, 4H), 0,57–0,46 (m, 2H), 0,29–0,19 (m, 2H), C28H32BrN5O3 MS (EI): 567 (MH+). (20BL): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1,1-dimetil-etil)-amino)-2-metil-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-5-[(1,1-dimetil-etil)-amino]-2-metilbenzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 8,88–8,83 (s, 1H), 8,17–8,08 (d, 1H), 7,47–7,44 (s, 1H), 6,98–6,95 (s, 1H), 6,83–6,76 (d, 1H), 4,66–4,59 (m, 2H), 4,07–4,00 (m, 1H), 2,77–2,70 (m, 1H), 2,34–2,24 (m, 5H), 2,22–2,09 (m, 2H), 2,07–1,86 (m, 4H), 2,85–2,76 (m, 4H), 1,43–1,37 (s, 9H), 1,30–1,00 (m, 4H), C29H37N5O3 MS (EI): 504 (MH+). (20BM): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[1.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-{2¹metilpropil)-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-metil-5-(2¹metil-propil)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,89 (s, 1H), 8,26–8,25 (d, 1H), 8,06–8,03 (m, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,62 (széles s, 2H), 3,87–3,82 (m, 1H), 3,32–3,33 (m, 3H), 2,85–2,77 (m, 1H), 2,63–2,62 (d, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,23–2,21 (m, 2H), 2,15–1,89 (m, 7H), 0,97–0,94 (m, 4H), 0,86–0,82 (d, 2H), C29H36N4O3 MS (EI): 489 (MH+). (20BN): 2¹Klór-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-3-[(1¹ciklopropiletil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 46. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-klór-3-[(1¹ciklopropil-etil)-amino]benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 8,87 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,04–8,01 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,84 (s, 1H), 2,75–2,70 (m, 1H), 2,42 (d, 2H), 2,01–1,91 (m, 4), 1,80 (d, 2H), 1,06 (d, 3H), 0,93–0,91 (m, 4H), 0,79–0,74 (m, 2H), 0,28–0,25 (m, 2H), 0,03–0,02 (m, 2H); C29H34ClN5O3 MS (EI): 537 (MH+). (20BO): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-(metil-oxi)benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 41. reagenské-

1

HU 008 524 T2

szítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)2-metil-5-(metil-oxi)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,62 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,03–8,02 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,80–6,76 (d, 1H), 4,63 (széles, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,88 (széles, 4H), 3,80–2,75 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,24–2,20 (q, 1H), 2,15–1,95 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,89 (s, 1H), 1,86 (s, 1H), 0,96–0,89 (m, 4H); C26H30N4O4 MS (EI): 463 (MH+). (2013P): 5¹Bróm-3-klór-N4-{8¹[5¹(ciklopropilkarbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}2-{[(1R)-1-metil-propil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-6-bróm-2-klór-3-{[(1R)1-metil-propil]-amino}-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, CD OD): 8,96 (s, 1H), 8,64 (s, 3 1H), 8,40 (dd, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,16 (t, 1H), 3,57–3,37 (m, 1H), 2,74–2,67 (m, 1H), 2,54–2,34 (m, 3H), 2,19–2,09 (m, 6H), 1,66–1,57 (m, 1H), 1,54–1,44 (m, 1H), 1,32–1,21 (m, 1H), 1,26–1,11 (m, 6H), 1,00 (t, 2H); C28H33BrClN5O3 MS (EI): 603 (MH+). (20BQ): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-(metil-oxi)-5-{[(1R)-1metil-propil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-(metil-oxi)-5-{[(1R)-1-metilpropil]-amino}-benzoesavat használva. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,92–8,89 (s, 1H), 8,68–8,63 (d, 1H), 8,08–8,02 (m, 2H), 7,67–7,62 (d, 1H), 7,38–7,33 (s, 2H), 7,13–7,10 (s, 1H), 6,82–6,77 (d, 1H), 4,77–4,55 (széles s, 2H), 4,08–4,01 (m, 1H), 3,91–3,88 (s, 3H), 3,42–3,32 (m, 1H), 2,84–2,77 (m, 1H), 2,22–2,06 (m, 6H), 1,87–1,78 (d, 2H), 1,55–1,42 (m, 2H), 1,13–1,09 (d, 3H), 0,98–0,93 (m, 4H), 0,91–0,86 (m, 3H), C29H37N5O4 MS (EI): 520 (MH+). (20BR): 3¹Klór-N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-metil-2{[(1R)-1-metil-propil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-klór-6-metil-3-{[(1R)-1metil-propil]-amino}-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 8,49 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,32 (dd, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,22 (t, 1H), 3,62 (q, 1H), 2,71–2,60 (m, 1H), 2,50–2,37 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,25–2,08 (m, 6H), 1,75–1,61 (m, 2H), 1,57–1,47 (m, 1H), 1,22–1,08 (m, 6H), 1,00–0,9 (m, 2H); C29H36ClN53 MS (EI): 539 (MH+). (20RS): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-tiofen-2,5-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben 5¹(amino-karbonil)-tiofen-2-karboxilsavat használva. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 8,83 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,22–8,12 (m, 2H), 7,73–7,69 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,88 (s, 1H), 2,82–2,78 (m, 1H), 2,31–1,97 (m, 8H), 1,00–0,95 (m, 4H); C22H24N4O3S MS (EI): 425 (MH+).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 189

2

(20BT): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-(etil-amino)-5-{[(1R)-1metil-propil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-(etil-amino)-5-{[(1R)-1-metil-propil]amino}-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,92–8,89 (s, 1H), 8,45–8,41 (s, 1H), 8,08–8,02 (d, 2H), 7,95–7,90 (s, 1H), 7,26–7,15 (m, 2H), 6,91–6,90 (s, 1H), 6,82–6,77 (d, 1H), 6,76–6,75 (s, 1H), 6,70–6,66 (s, 1H), 5,98–5,92 (m, 1H), 4,72–4,57 (m, 2H), 3,92–3,84 (m, 1H), 3,09–3,01 (m, 2H), 2,85–2,77 (m, 1H), 2,30–2,24 (m, 1H), 2,09–1,99 (m, 2H), 1,97–1,90 (m, 2H), 1,77–1,71 (m, 2H), 1,63–1,53 (m, 2H), 1,48–1,39 (m, 2H), 1,18–1,11 (m, 6H), 0,98–0,87 (m, 5H), C30H40N6O3 MS (EI): 533 (MH–). (20BU): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-[(1¹metilpropil)-oxi]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-metil-5-[(1¹metil-propil)-oxi]-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,89–8,87 (s, 1H), 8,36–8,33 (s, 1H), 8,04–8,00 (d, 1H), 7,69–7,67 (s, 1H), 7,66–7,54 (d, 2H), 6,98–6,96 (s, 1H), 6,80–6,76 (d, 1H), 4,69–4,49 (m, 3H), 3,91–3,84 (m, 1H), 2,81–2,74 (m, 1H), 2,28–2,20 (m, 5H), 2,13–1,95 (m, 4H), 1,92–1,85 (d, 2H), 1,79–1,60 (m, 4H), 1,32–1,27 (d, 3H), 0,96–0,88 (m, 5H), C29H36N4O4 MS (EI): 505 (MH+). (20BV): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-etil-5-{[(1R)-1-metilpropil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-etil-5-{[(1R)-1-metil-propil]-amino}-benzoesavat használva. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,90 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,01–8,06 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,63 (széles s, 2H), 3,86 (s, 1H), 3,39–3,42 (m, 1H), 2,77–2,83 (m, 1H), 2,55 (d, 2H), 2,27 (d, 2H), 2,02–2,09 (m, 4H), 1,93 (d, 2H), 1,46–1,61 (m, 2H), 1,09–1,16 (m, 6H), 0,88–0,97 (m, 7H), C36H39N5O3 MS (EI): 518 (MH+). (20BW): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-etil-2-metil-benzol1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-5-etil2-metil-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,90 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,63 (széles s, 2H), 3,85–3,91 (m, 1H), 3,35 (s, 5H), 2,77–2,84 (m, 1H), 2,73 (q, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,24 (d, 2H), 2,08–2,14 (m, 2H), 2,00–2,04 (m, 2H), 1,91 (d, 2), 1,16 (t, 3H), 0,93–0,98 (m, 4H), C27H32N4O3 MS (EI): 461 (MH+). (20BX): N¹{8¹[5¹(Ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-{[2¹(metil-oxi)-

1

HU 008 524 T2

etil]-oxi}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 20. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 5. lépésben (a 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-2-metil-5-{[2¹(metil-oxi)-etil]-oxi}-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,90 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,71

5

2

(s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,63 (széles s, 2H), 4,26–4,28 (m, 2H), 3,89–3,91 (m, 1H), 3,72–3,74 (m, 2H), 3,33 (d, 10H), 2,77–2,84 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,21–2,27 (m, 2H), 2,10–2,16 (m, 2H), 2,00–2,02 (m, 2H), 1,91 (s, 1H), 1,87 (s, 1H), 0,93–0,98 (m, 4H), C28H34N4O5 MS (EI): 507 (MH+).

21. szintézisséma

C

B A

E G

F

A 21. séma általánosan leírja a 21. példában felsorolt valamennyi vegyület szintézisét; a sémában az R5 és R1 csoportot a szabadalomban leírtak szerint határoztuk meg. A 21. sémában a (B) vegyület képzéséhez megfelelõ reakciókörülmények között R5CHO¹ot és erõs bázist, például lítium-diizopropil-amidot adtunk az (A) vegyülethez. A (C) vegyület készítéséhez megfelelõ reakciókörülmények között MsCl¹ot adtunk a (15) vegyülethez. A (D) vegyület készítéséhez megfelelõ reakciókörülmények között DBU¹t adtunk a (C) vegyülethez. A (D) vegyületet ezután megfelelõ reakciókörülmények között megfelelõ redukálószerrel, például aktív szénen abszorbeált 10% palládiummal redukáltuk az (E) vegyület elõállításához. Ezután a BOC eltávolításához és az (F) vegyület elõállításához savas körülmények között, például HCl alkalmazásával eltávolítottuk az (E) vegyület védelmét. A kondenzációhoz és a (G) vegyületben található amidkötés kialakításához megfelelõ reakciókörülmények között és erre alkalmas kapcsolóreagens, például HATU jelenlétében R1COOH¹t adtunk az (F) vegyülethez.

D

30

35

40

45

50 21. példa: 2¹[(Ciklopropil-metil)-amino]-N4(8¹{5¹[3¹(1¹metil-piperidin-4¹il)-propanoil]-piridin2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4dikarboxamid-acetát. 1. lépés: Lítium-diizopropil-amid oldatát (0,87 ml, 2,0 M tetrahidrofuránban, 1,74 mmol) cseppenként 1,1- 55 dimetil-etil-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-karbamát (300 mg, 0,87 mmol) tetrahidrofuránban képzett keverékéhez adtuk –78 °C¹on. 10 percnyi keverést követõen fenil-metil-4formil-piperidin-1-karboxilát (322 mg, 1,30 mmol) tetra- 60 190

hidrofuránban készített oldatát adtuk hozzá cseppenként és 2 óráig –78 °C¹on kevertük. A reakcióelegyet (50 ml) telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntöttük, (3×20 ml) etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített extraktumot (50 ml) vízzel, majd (20 ml) sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. A reziduumot flashkromatográfiával (55%–75% etil acetát hexánokban) tisztítottuk, amely (360 mg, 70% hozam) fenil-metil-4-(3¹{6¹[3¹endo({[(1,1-dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3¹il}-1-hidroxi-3-oxopropil)-pipe1 H–NMR ridin-1-karboxilátot eredményezett. (400 MHz, CDCl 3 ): 8,75 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,37–7,30 (m, 5H), 6,49 (dd, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,97 (széles, 1H), 4,63 (széles, 1H), 4,26 (széles, 2H), 3,96 (széles, 1H), 3,79 (széles, 1H), 3,56 (széles, 1H), 3,08 (d, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,77 (2H), 2,26–2,02 (m, 6H), 1,93 (m, 1H), 1,79 (széles, 1H), 1,76 (széles, 1H), 1,73–1,59 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,34 (m, 2H); C33H44N4O6 MS (EI): 593 (MH+). 2. lépés: Metánszulfonil-kloridot (29 ml, 0,72 mmol) adtunk fenil-metil-4-(3¹{6¹[3¹endo-({[(1,1-dimetil-etil)oxi]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3¹il}-1-hidroxi-3-oxopropil)-piperidin-1-karboxilát (213 mg, 0,36 mmol) és trietil-amin (51 ml, 0,72 mmol) diklór-metánban (20 ml) képzett keverékéhez 0 °C¹on. A reakciókeveréket lassan szobahõmérsékletre melegítettük. 18 órányi keverést követõen (20 ml) vízzel, majd (20 ml) telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd szûrtük és koncentráltuk. A reziduumot flashkromatográfia (25%–55% etil acetát hexánokban) útján tisztítottuk, amely (212 mg, 89% hozam) fenil-metil-4-(3¹{6¹[3¹endo-({[(1,1-dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-amino)-8-aza-bicik-

1

HU 008 524 T2

lo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3¹il}-1-[(metil-szulfonil)-oxi]-3oxopropil)-piperidin-1-karboxilátot eredményezett. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ): 8,75 (d, 1H), 7,97 (dd, 3 1H), 7,37–7,33 (m, 5H), 6,49 (dd, 1H), 5,22 (s, 1H), 5,13 (széles, 2H), 4,97 (széles, 1H), 4,26 (széles, 2H), 3,79 (széles, 1H), 3,36 (dd, 1H), 3,04 (d, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,77 (széles, 2H), 2,25–2,04 (m, 9H), 1,78 (m, 2H), 1,73–1,59 (m, 3H), 1,69 (széles, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,34 (m, 2H): C34H46 N4O8S MS (EI): 671 (MH+). 3. lépés: 1,8-Diaza-biciklo[5.4.0]undek-7-ént (82 ml, 0,27 mmol) adtunk fenil-metil-4-(3¹{6¹[3¹endo-({[(1,1dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3¹il}-1-[(metil-szulfonil)-oxi]-3oxopropil)-piperidin-1-karboxilát (183 mg, 0,27 mmol) diklór-metánban (20 ml) készített oldatához és a képzõdött keveréket egy óráig szobahõmérsékleten kevertük. A keveréket (2×20 ml) telített vizes ammónium-klorid-oldattal, maid (20 ml) sóoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. A reziduumot flashkromatográfia (25%–55% etilacetát–hexánokban) útján tisztítottuk, amely (147 mg, 94% hozam) fenil-metil-4-[(1E,Z)-3-{6¹[3¹endo-({[(1,1dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3¹il}-3-oxo-prop-1-én-1¹il]-piperidin-1-karboxilátot eredményezett. C33H42N4O5 MS (EI): 575 (MH+). 4. lépés: Fenil-metil-4-[(1E,Z)-3-{6¹[3¹endo-({[(1,1dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3¹il}-3-oxo-prop-1-én-1¹il]-piperidin-1-karboxilát (107 mg, 0,19 mmol), aktív szénen abszorbeált 10% palládium (Degussa-típusú, 110 mg) és ecetsav (23 ml, 0,37 mmol) etil-acetátban (50 ml) képzett keverékét 1 atm nyomáson 18 óráig hidrogéneztük. A keveréket szûrtük és koncentráltuk, amely (91 mg, 97% hozam) 1,1-dimetil-etil-{8¹[5¹(3¹piperidin4-il-propanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-karbamátot eredményezett acetátsó formájában. C25H38N4O3 MS (EI): 443 (MH+). 5. lépés: Nátrium-triacetoxi-bór-hidridet (96 mg, 0,45 mmol) adtunk 1,1-dimetil-etil-{8¹[5¹(3¹piperidin-4il-propanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-karbamát-acetát¹só (91 mg, 0,18 mmol), formaldehid (73 ml, 37% vizes oldat, 0,91 mmol) és ecetsav (55 ml, 0,92 mmol) tetrahidrofuránban (5 ml) képzett keverékéhez szobahõmérsékleten. Egy órás keverést követõen (5 ml) telített vizes ammónium-klorid-oldatot adtunk hozzá és 5 percig kevertük. A reakciókeveréket (15 ml) vízzel hígítottuk, (3×20 ml) etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített extraktumot (50 ml) vízzel és (20 ml) sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk (68 mg, 82% hozam) 1,1-dimetil-etil-(8¹{5¹[3¹(1¹metil-piperidin-4¹il)propanoil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-karbamátot nyerve. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl3): 8,76 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,99 (széles, 1H), 4,63 (széles, 2H), 3,78 (széles, 1H), 3,53 (d, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,66 (tr, 2H), 2,25–2,04 (m, 6H), 2,00–1,87 (m, 4H), 1,83–1,71 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,28 (m, 2H): C26H40N4O3 MS (EI): 457 (MH+).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 191

2

6. lépés: 1,1-Dimetil-etil-(8¹{5¹[3¹(1¹metil-piperidin4¹il)-propanoil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-karbamát (60 mg, 0,13 mmol), (1 ml) metanol és sósav dioxánban (4 M, 1 ml) képzett oldatának keverékét 60 °C¹on 20 percig kevertük. A reakciókeveréket bekoncentráltuk, amely fehér szilárd anyagot eredményezett, melyet hexánnal mostunk és megszárítottunk (51 mg, 39% hozam) 1¹[6¹(3¹endo-amino-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3¹il]-3-(1¹metil-piperidin-4¹il)propan-1-ont nyerve hidrokloridsó formájában. C21H32N4O MS (EI): 357 (MH+). 7. lépés: N,N-Diizopropil-etil-amint (101 ml, 0,66 mmol) adtunk hozzá O¹(7¹aza-benzo-triazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfát (53 mg, 0,14 mmol) és (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-[(ciklopropil-metil)-amino]-benzoesav (31 mg, 0,13 mmol) keverékéhez, és az így képzõdött keveréket szobahõmérsékleten 30 percig kevertük. 1¹[6¹(3¹endo-amino-8aza-biciklo[3,2.1]okt-8¹il)-piridin-3¹il]-3-(1¹metilpiperidin-4¹il)-propan-1-on-hidrokloridsó (51 mg, 0,13 mmol) N,N-dimetil-formamidban (0,5 ml) képzett oldatát adtuk hozzá és további 18 óráig kevertük. A reakciókeveréket (1,5 ml) metanollal hígítottuk és preparatív fordított fázisú HPLC (eluens: ammóniumacetáttal pufferelt vizes acetonitril) útján tisztítottuk, (54 mg, 66% hozam) 2¹[(ciklopropil-metil)-amino]-N4(8¹{5¹[3¹(1¹metil-piperidin-4¹il)-propanoil]-piridin-2¹il}-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamidot nyerve acetátsó formájában. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,65 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,57 (széles, 2H), 3,89 (tr, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,95 (d, 2H), 2,87 (tr, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,37 (tr, 2H), 2,21–2,01 (m, 6H), 1,91 (széles, 1H), 1,88 (széles, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,58 (q, 4H), 1,38 (széles, 1H), 1,22 (m, 2H), 1,02 (m, 1H), 0,47 (m, 2H), 0,20 (m, 2H): C33H44N6O3 MS (EI): 573 (MH+). Hasonló szintézismódszerek alkalmazásával és alternatív kiindulási reagensek behelyettesítésével az alábbi vegyületeket [(21B)–(21H)] készítettük. Hacsak másként nem jelezzük, az alternatív kiindulási anyagokat kereskedelmi forrásokból szereztük be. (21B): 2¹[(Ciklopropil-metil)-amino]-N4{8¹[5¹(3¹hidroxi-4-metil-pentanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 21. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben 2¹metil-propanalt használva, a 2–5. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,67 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,60, (széles, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 2,95 (d, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,82 (dd, 1H), 2,21–2,01 (m, 6H), 1,93 (széles, 1H), 1,89 (széles, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 0,90 (d, 6H), 0,49 (m, 2H), 0,20 (m, 2H), C30H39N5O4 MS (EI): 534 (MH+). (21C): 2¹[(Ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(3¹fenil-propanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 21. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben benzaldehidet használva, az 5. lépést kihagyva. 1H–NMR

1

HU 008 524 T2

(400 MHz, metanol-d4): 8,67 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,08 (m, 5H), 6,98 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,59 (széles, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,93 (tr, 1H), 3,15 (tr, 2H), 3,00 (d, 2H), 2,92 (tr, 2H), 2,18–2,11 (m, 6H), 1,93 (széles, 1H), 1,90 (széles, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 0,51 (m, 2H), 0,22 (m, 2H); C33H37N5O3 MS (EI): 552 (MH+). (21D): 2¹[(Ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(3¹hidroxi-3-fenil-propanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 21. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben benzaldehidet használva, a 2–5. lépéseket kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,64 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,17 (m 1H), 6,96 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,18 (dd, 1H), 4,60, (széles, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,31 (dd, 1H), 3,06 (dd, 1H), 3,00 (d, 2H), 2,18–2,09 (m, 6H), 1,93 (széles, 1H), 1,90 (széles, 1H), 1,86 (széles, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,04 (m, 1H), 0,48 (m, 2H), 0,19 (m, 2H); C33H37N5O4 MS (EI): 568 (MH+). (21E): 2¹[(Ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(4¹metil-pentanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 21. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben 2¹metilpropanalt használva, az 5. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,67 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,60, (széles, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,00 (d, 2H), 2,83 (dd, 1H), 2,18–2,05 (m, 7H), 1,93 (széles, 1H), 1,90 (széles, 1H), 1,59–1,46 (m, 3H), 1,05 (m, 1H), 0,87 (d, 6H), 0,49 (m, 2H), 0,20 (m, 2H); C30H39N5O3 MS (EI): 518 (MH+). (21F): N4¹{8¹[5¹(Ciklohexil-propanoil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(ciklopropil-metil)amino]-benzol-1,4-dikarboxamid. A 21. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben ciklohe-

5

10

15

20

25

30

35

2

xán-karbaldehidet használva, az 5. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d ): 8,67 (d, 1H), 7,99 4 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,61 (széles, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,01 (d, 2H), 2,83 (dd, 1H), 2,12–2,10 (m, 6H), 1,95 (széles, 1H), 1,91 (széles, 1H), 1,76–1,59 (m, 5H), 1,51 (q, 2H), 1,05 (m, 5H), 0,87 (d, 2H), 0,51 (m, 2H), 0,23 (m, 2H): C33H43N5O3 MS (EI): 558 (MH+). (21G): 5¹[(1¹Etil-propil)-amino]-2-metil-N(8¹{5¹[3¹(1¹metil-piperidin-4¹il)-propanoil]-piridin-2¹il}-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid. A 21. példában leírt módszer szerint hidrokloridsó formájában szintetizálva, a 7. lépésben (a 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹aminokarbonil-2-metil-5-(pentan-2-il-amino)-benzoesavat használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,56 (d, 1H), 8,42 (dd, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 4,88–4,81 (m, 2H), 4,21–4,12 (m, 1H), 3,60–3,48 (m, 3H), 3,15–2,93 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,53–2,16 (m, 9H), 2,06 (d, 2H), 1,88–1,61 (m, 7H), 1,55–1,39 (m, 2H), 1,01 (t, 6H); C35H50N6O3 MS (EI): 604 (MH+). (21H): 2¹[(Ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(3¹piperidin-4-il-propanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 21. példában leírt módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben fenil-metil-4-formil-piperidin-1-karboxilátot használva, az 5. lépést kihagyva. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 8,65 (s, 1H), 8,33–8,29 (s, 1H), 8,26–8,19 (d, 1H), 7,68–7,63 (d, 1H), 7,10–7,03 (d, 1H), 6,97–6,92 (d, 1H), 4,77–4,70 (m, 2H), 4,08–4,02 (m, 1H), 3,45–3,35 (m, 2H), 3,11–3,07 (d, 2H), 3,05–2,92 (m, 4H), 2,35–2,19 (m, 6H), 2,14–2,07 (d, 2H), 2,05–1,96 (d, 2H), 1,75–1,66 (m, 2H), 1,45–1,32 (m, 2H), 1,21–1,09 (m, 1H), 0.62–0,55 (m, 2H), 0,32–0,26 (m, 2H), 0,11–0,08 (m, 1H), C32H42N6O3 MS (EI): 559 (MH+).

22. szintézisséma

C A

B

E

D

A 22. séma általánosan leírja a 22. példában felsorolt valamennyi vegyület szintézisét: a sémában az R5 és az R1 csoportot a szabadalomban leírtak szerint ha60 tároztuk meg. 192

A 22. sémában a (B) vegyület képzéséhez megfelelõ Grignard-reagenst, például vinil-magnézium-bromidot adtunk megfelelõ reakciókörülmények között az (A) vegyülethez. A (C) vegyület képzéséhez megfelelõ

1

HU 008 524 T2

reakciókörülmények között R5NH2¹t adtunk a (B) vegyülethez. A (D) vegyület elõállításához sav, például diklór-metánban oldott trifluor-ecetsav alkalmazásával eltávolítottak a (C) vegyület védelmét. A kondenzációhoz és az (E) vegyületben található amidkötés kialakításához megfelelõ reakciókörülmények között és megfelelõ kapcsolóreagens, például HATU jelenlétében R1COOH¹t adtunk a (D) vegyülethez. 22. példa: 2¹[(Ciklopropil-metil)-amino]-N4{8¹[5¹(3¹piperidin-1-il-propanoil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid. 1. lépés: Vinil-magnézium-bromid (1,0 M tetrahidrofuránban 6,5 ml) oldatát 0 °C¹on hozzáadtuk (a 19. példa 1. lépése szerint szintetizált) 1,1-dimetil-etil[8¹(5¹{[metil-(metil-oxi)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-karbamát (0,5 g, 1,3 mmol) tetrahidrofuránban (20 ml) képzett oldatához, és a képzõdött keveréket 0 °C¹on kevertük egy óráig. A keveréket (50 ml) telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntöttük, (3×20 ml) etil-acetáttal extraháltuk és az egyesített extraktumot (50 ml) vízzel, majd (20 ml) sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. A reziduumot flashkromatográfia (eluens: 50%–65% etil-acetát hexánokban) útján tisztítottuk (180 mg, 39% hozam) 1,1-dimetil-etil[8¹(5¹akriloil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-karbamátot nyerve. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 8,81 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,85 (dd, 1H), 4,97 (széles, 1H), 4,63 (széles, 2H), 3,93 (m, 1H), 2,28–2,05 (m, 6H), 1,78 (d, 2H), 1,45 (s, 9H); C23H27N3O3 MS (EI): 358 (MH+). 2. lépés: 1,1-Dimetil-etil-[8¹(5¹akriloil-piridin-2¹il)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-karbamát (45 mg, 13 mmol) tetrahidrofuránban (2 ml) készített oldatához piperidint (13 ml, 13 mmol) adtunk és a képzõdött keveréket szobahõmérsékleten 18 óráig kevertük. A reakciókeveréket bekoncentráltuk és a reziduumot flashkromatográfia (eluens: 10% metanol diklór-metánban) útján tisztítottuk, amely (41 mg, 74% hozam) 1,1-dimetil-etil-{8¹[5¹(3¹piperidin-1-il-propanoil)-piridin-2¹il]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-karbamátot eredményezett. C25H38N4O3 MS (EI): 443 (MH+). 3. lépés: 1,1-Dimetil-etil-{8¹[5¹(3¹piperidin-1-il-propanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}karbamát (41 mg, 0,093 mmol) trifluor-ecetsav és diklór-metán 1:1 keverékében (1 ml) képzett oldatát 15 percig kevertük szobahõmérsékleten. A reakciókeveréket bekoncentráltuk, a reziduumot (3×2 ml) hexánokkal áttörtük és vákuumban szárítottuk, amely (42 mg, 100% hozam) 1¹[6¹(3¹endo-amino-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3¹il]-3-piperidin-1-il-propan-1ont eredményezett trifluor-acetát¹só formájában. C29H39N4O MS (EI): 343 (MH+). 4. lépés: N,N-Diizopropil-etil-amint (192 ml, 0,46 mmol) adtunk hozzá O¹(7¹aza-benzo-triazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfát (38 mg, 0,10 mmol) és (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-[(ciklo-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 193

2

propil-metil)-amino]-benzoesav (22 mg, 0,093 mmol) keverékéhez, és az így képzõdött keveréket szobahõmérsékleten 30 percig kevertük. 1¹[6¹(3¹endo-amino-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3¹il]-3-piperidin-4-ilpropan-1-on-trifluor-acetát só (42 mg, 0,093 mmol) N,N-dimetil-formamidban (0,5 ml) képzett oldatát adtuk hozzá és további 18 óráig kevertük. A reakciókeveréket (1,5 ml) metanollal hígítottuk és preparatív fordított fázisú HPLC (eluens: ammónium-acetáttal pufferelt vizes acetonitril) útján tisztítottuk, amely 2¹[(ciklopropil-metil)amino]-N4-{8¹[5¹(3¹piperidin-1-il-propanoil)-piridin-2¹il]8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamidot eredményezett acetátsó formájában (4,6 mg, 12% hozam), 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,67 (d, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,60 (széles, 2H), 3,89 (tr, 1H), 3,07 (tr, 3H), 2,98 (d, 2H), 2,84 (széles, 3H), 2,16–2,10 (m, 6H), 1,84 (m, 3H), 1,67 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 1,07 (m, 1H), 0,48 (m, 2H), 0,18 (m, 2H): C32H42N6O3 MS (EI): 559 (MH+). Hasonló szintézismódszerek alkalmazásával és alternatív kiindulási reagensek behelyettesítésével az alábbi vegyületeket [(22D)–(22I)] készítettük. Hacsak másként nem jelezzük, az alternatív kiindulási anyagokat kereskedelmi forrásokból szereztük be. (22B): 2¹[(Ciklopropil-metil)-amino)-N4-{8¹[5¹(N,Ndimetil-béta-alanil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 22. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 2. lépésben dimetilamint használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,67 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,61 (széles, 2H), 3,90 (tr, 1H), 3,43–3,38 (m, 4H), 2,98 (d, 2H), 2,84 (s, 6H), 2,17–2,10 (m, 6H), 1,92 (m, 3H), 1,09 (m, 1H), 0,47 (m, 2H), 0,19 (m, 2H); C29H38N6O3 MS (EI): 519 (MH+). (22C): 2¹[(Ciklopropil-metil)-amino]-N4-(8¹{5¹[3¹(metil-oxi)-propanoil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid. A 22. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 2. lépésben metanolt használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,67 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,61 (széles, 2H), 3,90 (tr, 1H), 3,69 (tr, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,06 (tr, 2H), 3,00 (d, 2H), 2,21–2,02 (m, 6H), 1,91 (m, 2H), 1,04 (m, 1H), 0,49 (m, 2H), 0,20 (m, 2H); C28H35N5O4 MS (EI): 506 (MH+). (22D): 2¹[(Ciklopropil-metil)-amino]-N4-(8¹{5¹[3¹(etiloxi)-propanoil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid. A 22. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 2. lépésben etanolt használva. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 8,81 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,93 (b, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 5,70 (széles, 1H), 4,70 (széles, 2H), 4,23 (d, 1H), 3,86 (tr, 1H), 3,54 (q, 2H), 3,14 (tr, 2H), 3,07 (tr, 2H), 2,39–2,23 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,89 (d, 2H), 1,20 (tr, 3H), 1,13 (m, 1H), 0,59 (m, 2H), 0,28 (m, 2H): C29H37N5O4 MS (EI): 520 (MH+). (22E): 2¹[(Ciklopropil-metil)-amino]-N4(8¹{5¹[N¹(4¹fluor-fenil)-béta-alanil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid.

1

HU 008 524 T2

A 22. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 2. lépésben 4¹fluor-anilint használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,74 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,63 (b, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,86 (m, 21H), 6,75 (d, 1H), 6,65 (m, 2H), 4,57 (széles, 2H), 3,90 (tr, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,07 (tr, 2H), 3,02 (m 2H), 2,98 (d, 2H), 2,21–2,02 (m, 5H), 1,91 (m, 3H), 1,03 (m, 1H), 0,57 (m, 2H), 0,29 (m, 2H); C33H37FN6O3 MS (EI): 585 (MH+). (22F): 2¹[(Ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(3¹morfolin-4-il-propanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 22. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 2. lépésben morfolint használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,67 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,60 (széles, 2H), 3,90 (tr, 1H), 3,61 (tr, 4H), 3,05 (tr, 2H), 3,00 (d, 2H), 2,71 (tr, 2H), 2,47 (széles, 4H), 2,22–2,04 (m, 6H), 1,91 (d, 2H), 1,06 (m, 1H), 0,48 (m, 2H), 0,19 (m, 2H): C31H49N6O4 MS (EI): 561 (MH+). (22G): 2¹[(Ciklopropil-metil)-amino]-N4(8¹{5¹[3¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-propanoil]-piridin-2¹il}-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid. A 22. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 2. lépésben 1¹metil-piperazint használva. 1 H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,69 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,63

5

10

15

20

25

2

(széles, 2H), 3,93 (tr, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,09 (tr, 2H), 3,02 (d, 2H), 2,71 (tr, 2H), 2,47 (széles, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,26–2,04 (m, 7H), 1,98–1,84 (m, 4H), 1,08 (m, 1H), 0,51 (m, 2H), 0,22 (m, 2H); C32H43N7O3 MS (EI): 574 (MH+). (22H): 2¹[(Ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(3¹pirrolidin-1-il-propanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid. A 22. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 2. lépésben pirrolidint használva. 1H–NMR (400 MHz, metanold4): 8,69 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,61 (széles, 2H), 3,90 (tr, 1H), 3,06–2,97 (m, 6H), 2,71 (tr, 2H), 2,47 (széles, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,19–2,08 (m, 6H), 1,82 (széles, 2H), 1,06 (m, 1H), 0,48 (m, 2H), 0,20 (m, 2H); C31H40N6O3 MS (EI): 545 (MH+). (22I): 2¹[(Ciklopropil-metil)-amino]-N4-(8¹{5¹[3¹(4¹fenil-piperazin-1¹il)-propanoil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid. A 22. példában leírt módszer szerint szintetizálva, a 2. lépésben 1¹fenil-piperazint használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,80 (d, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 6,91 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 4,72 (széles, 2H), 4,00 (tr, 1H), 3,47–3,32 (m, 11H), 3,08 (d, 2H), 2,32–2,15 (m, 6H), 2,02 (m, 3H), 1,14 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,29 (m, 2H); C37H45N7O3 MS (EI): 636 (MH+).

23. szintézisséma

C A

B

E

A 23. séma általánosan leírja a 23. példában felsorolt valamennyi vegyület szintézisét; a sémában az R5 és az R1 csoportot a szabadalomban leírtak szerint ha50 tároztuk meg. A 23. sémában a (B) vegyület képzéséhez megfelelõ reakciókörülmények között klór-jód-metánt és bázist, például lítium-diizopropil-amidot adtunk az (A) vegyülethez. A (C) vegyület képzéséhez megfelelõ reakciókörülmények között R5NH2¹t adtunk a (B) vegyülethez. 55 A (D) vegyület elõállításához sav, például diklór-metánban oldott trifluor-ecetsav alkalmazásával eltávolítottuk a (C) vegyület védelmét. A kondenzációhoz és az (E) vegyületben található amidkötés kialakításához megfelelõ reakciókörülmények között és megfelelõ kapcsoló- 60 194

D

reagens, például HATU jelenlétében R1COOH¹t adtunk a (D) vegyülethez. 23. példa: 2¹[(Ciklopropil-metil)-amino]-N4{8¹[5¹(piperidin-1-il-acetil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid. 1. lépés: Lítium-diizopropil-amid-oldatát (0,36 ml, 2,0 M tetrahidrofuránban, 0,72 mmol) cseppenként (az 1. példában leírt módszer szerint szintetizált) metil-6[3¹endo-({[(1,1-dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxilát (52 mg, 0,14 mmol) és klór-jód-metán (42 ml, 0,56 mmol) tetrahidrofuránban (2 ml) képzett keverékéhez adtuk

1

HU 008 524 T2

–78 °C¹on. 10 perces keverést követõen a reakcióelegyet (10 ml) vízzel leállítottuk, etil-acetáttal (3×10 ml) extraháltuk, az egyesített extraktumokat vízzel (15 ml), majd sóoldattal (15 ml) mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. A reziduumot flashkromatográfia (eluens: 25%–65% etil-acetát hexánokban) útján tisztítottuk (45 mg, 82% hozam) 1,1dimetil-etil-{8¹[5¹(klór-acetil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-karbamátot nyerve. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 8,78 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,95 (széles, 1H), 4,85 (széles, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,80 (széles, 1H), 2,27–2,04 (m, 6H), 1,85–1,75 (m, 2H), 1,43 (s, 9H): C19H26ClNO3 MS (EI): 380 (MH+). 2. lépés: {8¹[5¹(Klór-acetil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-karbamát (44 mg, 0,12 mmol) tetrahidrofuránban (2 ml) készített oldalához piperidint (13 ml, 13 mmol) adtunk és a képzõdött keveréket szobahõmérsékleten 18 óráig kevertük. A keveréket (10 ml) etil-acetáttal hígítottuk, (10 ml) vízzel, majd (10 ml) sóoldattal mostuk és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. A szerves oldatot szûrtük és koncentráltuk, majd vákuumban szárítottuk, amely (50 mg, 100% hozam) 1,1-dimetil-etil-{8¹[5¹(piperidin-1-il-acetil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-karbamátot eredményezett: C 24 H 36 N 4 O 3 MS (EI): 429 (MH+). 3. lépés: 1,1-Dimetil-etil-{8¹[5¹(3¹piperidin-1-il-acetil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-karbamát (50 mg, 0,12 mmol) trifluor-ecetsav és diklór-metán 1:1 arányú keverékében (1 ml) képzett oldatát

5

10

15

20

25

30

2

15 percig kevertük szobahõmérsékleten. A reakciókeveréket bekoncentráltuk, a reziduumot (3×2 ml) hexánokkal áttörtük és vákuumban szárítottuk, amely (51 mg, 99% hozam) 1¹[6¹(3¹endo-amino-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3¹il]-2-piperidin-1-il-etanont eredményezett trifluor-acetátsó formájában. C19H28N4O MS (EI): 329 (MH+). 4. lépés: N,N-Diizopropil-etil-amint (78 ml, 0,58 mmol) adtunk hozzá O¹(7¹aza-benzo-triazol1¹il)¹N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfát (47 mg, 0,12 mmol) és (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-[(ciklopropil-metil)-amino]-benzoesav (22 mg, 0,093 mmol) keverékéhez és az így képzõdött keveréket szobahõmérsékleten 30 percig kevertük. 1¹[6¹(3¹endo-amino-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3¹il]-2-piperidin-4-iletanon-trifluor-acetátsó (42 mg, 0,093 mmol) N,Ndimetil-formamidban (0,5 ml) képzett oldatát adtuk hozzá és további 18 óráig kevertük. A reakciókeveréket (1,5 ml) metanollal hígítottuk és preparatív fordított fázisú HPLC (eluens: ammónium-acetáttal pufferelt vizes acetonitril) útján tisztítottuk, amely (24,4 mg, 39% hozam) 2¹[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(piperidin-1il-acetil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}benzol-1,4-dikarboxamidot eredményezett acetátsó formájában. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 8,69 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,55 (széles, 2H), 3,90 (széles, 3H), 2,98 (d, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,20–2,07 (m, 6H), 1,92 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 1,45.

24. szintézisséma

A

B

F

C

D

E

G

A 24. séma általánosan írja le a 24. példában felsorolt valamennyi vegyület szintézisét; amelyben az R1 60 195

csoportot a szabadalomban leírtak szerint határoztuk meg.

1

HU 008 524 T2

A 24. sémában a (B) vegyület képzéséhez megfelelõ reakciókörülmények között LiAlH4¹et adunk az (A) vegyülethez. Megfelelõ oxidálószerrel, például Dess–Martin-perjodinánnal történõ kezeléssel a (B) vegyület primer alkohol csoportja aldehiddé oxidálódik a (C) vegyület képzéséhez. Ezt követõen a (D) vegyület képzéséhez megfelelõ reakciókörülmények között TMS¹CF3¹ot adunk a (C) vegyülethez. Megfelelõ oxidálószerrel, például Dess–Martin-perjodinánnal történõ kezeléssel a (D) vegyület szekunder alkohol csoportja ketonná oxidálódik az (E) vegyület képzéséhez. Az (F) vegyület elõállításához sav, például HCl alkalmazásával eltávolítjuk az (E) vegyület védelmét. A kondenzációhoz és a (G) vegyületben található amidkötés kialakításához megfelelõ reakciókörülmények között és megfelelõ kapcsolóreagens, például HATU jelenlétében R1COOH¹t adunk az (F) vegyülethez. 24. példa: 2¹[(Ciklopropil-metil)-amino]-N4{8¹[5¹(trifluor-acetil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid. 1. lépés: Az (1. példában készített) etil-6-[3¹endo({[(1,1-dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxilát (1,47 g, 3,92 mmol) THF-ben (25 ml) képzett szuszpenziójához 0 °C¹on lassan lítium-alumínium-hidridet (1,96 ml, 2 M oldat THF-ben, 3,9 mmol) adtunk. A reakciókeveréket 0 °C¹on 4 óráig kevertük, majd (0,15 ml) víz, (0,15 ml) 15% vizes nátrium-hidroxid-oldat és további (0,45 ml) víz hozzáadásával leállítottuk. A keveréket 0,5 óráig szobahõmérsékleten kevertük, majd etilacetáttal hígítottuk. Celiten átszûrtük, etil-acetáttal mostuk és koncentráltuk. Szilikagél-oszlopkromatográfia (eluens: diklór-metán:metanol 30:1–15:1) (0,72 g, 55% hozam) 1,1-dimetil-etil-{8¹[5¹(hidroxi-metil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-karbamátot eredményezett. C18H27N7O3 MS (EI): 334 (MH–). 2. lépés: 1,1-Dimetil-etil-{8¹[5¹(hidroxi-metil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-karbamát (105 mg, 0,31 mmol) és Dess–Martin-perjodinán (147 mg, 0,35 mmol) diklór-metánban (5 ml) képzett szuszpenzióját 90 percig szobahõmérsékleten kevertük. 10% vizes nátrium-tioszulfát-oldatot (5 ml), majd telített vizes nátrium-bikarbonát-oldatot (5 ml) adtunk hozzá és további 30 percig kevertük. A rétegeket elválasztottuk és a vizes réteget (2×20 ml) diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket (20 ml) telített nátrium-bikarbonát-oldattal és (20 ml) sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd koncentráltuk, amely (100 mg, 96% hozam) nyers 1,1-dimetil-etil-[8¹(5¹formil-piridin-2¹il)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-karbamátot eredményezett színtelen hab formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl3): 9,76 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,60 (széles s, 2H), 3,81 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 2,08 (d, 2H), 1,80 (d, 2H).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 196

2

3. lépés: 1,1-Dimetil-etil-[8¹(5¹formil-piridin-2¹il)-8aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-karbamát (72 mg, 0,22 mmol) DMF-ben (1,5 ml) képzett oldatához trimetil-(trifluor-metil)-szilánt (154 mg, 1,09 mmol) és cézium-karbonátot (85 mg, 0,26 mol) adtunk, és a reakciókeveréket szobahõmérsékleten 1 óráig kevertük. (30 ml) etil-acetátot adtunk hozzá, majd a keveréket (3×10 ml) vízzel és (10 ml) sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és bekoncentráltuk. Szilikagél-oszlopkromatográfia (eluens: diklór-metán:metanol 95:5) 1,1-dimetil-etil-{8¹[5¹(2,2,2-trifluor1-hidroxi-etil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-karbamátot eredményezett (45 mg, 52% hozam), 1 H–NMR (400 MHz, CDCl 3 ): 8,17 (d, 1H), 7,59 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,98 (széles s, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,51 (széles s, 2H), 3,78 (m, 1H), 2,51 (d, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,70 (d, 2H), 1‚45 (s, 9H); C19H26F3N3O3 MS (EI): 402 (MH+). 4. lépés: 1,1-Dimetil-etil-{8¹[5¹(2,2,2-trifluor-1hidroxi-etil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-karbamát (41 mg, 0,10 mmol) és Dess–Martinperjodinán (52 mg, 0,12 mmol) diklór-metánban (2 ml) képzett szuszpenzióját 3,5 óráig szobahõmérsékleten kevertük. 10% nátrium-tioszulfát oldatot (2 ml), majd telített nátrium-bikarbonát-oldatot (2 ml) adtunk hozzá és további 30 percig kevertük. A rétegeket elválasztottuk és a vizes réteget (2×10 ml) diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket (50 ml) sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd koncentráltuk, amely nyers 1,1-dimetil-etil-(8¹[5¹(trilfluoracetil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-karbamátot (40 mg, 98% hozam) eredményezett színtelen (unfinished) formájában. C19H24F3N3O3 MS (EI): 400 (MH+). 5. lépés: 1,1-Dimetil-etil-{8¹[5¹(trifluor-acetil)-piridin2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-karbamát (38 g, 0,10 mmol) metanolban (2 ml) készített oldatához 4 N hidrogén-klorid dioxánban készített oldatát (2 ml) adtuk és a reakciókeveréket 2 percig refluxáltuk. Szobahõmérsékletre történõ hûtést követõen a keveréket bekoncentráltuk és vákuumban szárítottuk. A reziduumhoz (a 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 4¹(amino-karbonil)-3-[(ciklopropil-metil)-amino]benzoesavat (23 mg, 0,10 mmol), HATU¹t (38 mg, 0,10 mmol), DMF¹et (1 ml) és diizopropil-etil-amint (76 mg, 0,58 mmol) adtunk, és a keveréket szobahõmérsékleten 16 óráig kevertük. Preparatív HPLC (mozgófázis: 0,1% ammónium-acetáttal pufferelt vizes acetonitril) útján végzett tisztítás 2¹[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(trifluor-acetil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamidot (18 mg, 37% hozam) eredményezett. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,77 (s, 1H), 8,26 (t, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,94 (széles s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,30 (széles s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,91 (m, 2H), 4,96 (széles s, 1H), 4,56 (széles s, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,03 (t, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,06 (m, 6H), 1,11 (m, 1H), 0,52 (m, 2H), 0,25 (m, 2H): C26H28F3N5O3 MS (EI): 516 (MH+).

1

HU 008 524 T2

2

25. szintézisséma

C

D

A B A 25. séma általánosan írja le a 25. példában felso- 15 rolt valamennyi vegyület szintézisét: a sémában az R4a és R4b csoportot a szabadalomban leírtak szerint határoztuk meg. A 25. sémában megfelelõ reakciókörülmények között és alkalmas kapcsolóreagens, például HATU je- 20 lenlétében a (B) vegyületet hozzáadtuk az (A) vegyülethez a kondenzáció és a (C) vegyület amidkötésének kialakítása céljából. Ez a séma akkor alkalmazható, amikor az R4a és R4b csoportok azonosak. A (D) vegyület képzéséhez megfelelõ reakciókörülmények kö- 25 zött NH3 (gázt) adtunk a (C) vegyülethez. 25. példa: N¹[8¹(5¹Acetil-piridin-2¹il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2,5-dimetil-benzol-1,4dikarboxamid. 1. lépés: 2,5-Dimetil-tereftálsavat (200 mg, 1,03 mmol) DMF-ben (30 ml) oldottunk, HATU¹t (392 mg, 1,03 mmol) adtunk hozzá és a keveréket szobahõmérsékleten 15 percig kevertük. N,N-diizopropiletil-amint (0,7 ml, 3,99 mmol) adtunk hozzá, majd 5 perc múltán (a 19. példa 3. lépésében készített) 1¹[6¹(3¹endo-amino-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin3¹il]-etanont (250 mg, 1,02 mmol) adtunk hozzá és a keveréket 50 °C¹on 15 óráig kevertük. A keveréket szobahõmérsékletre hûtöttük, HATU¹t (392 mg, 1,03 mmol), valamint N,N-diizopropil-etil-amint (0,2 ml, 1,14 mmol) adtunk hozzá, és a keveréket szobahõmérsékleten 15 percig kevertük. Az oldatba ammónia gázt buborékoltattunk és sûrû csapadék képzõdött. A keveréket 50 °C¹on kevertük 0,5 óráig, majd szobahõmérsékletre hûtöttük és bekoncentráltuk. A reziduumot (~2 ml) 1 N vizes sósavoldattal és DMSO-val kezeltük. Vizet adtunk hozzá és a csapadékot szûréssel összegyûjtöttük, majd fordított fázisú HPLC útján tovább tisztítottuk. A tiszta frakciókat egyesítettük és bekoncentráltuk, amely vizes reziduumot eredményezett. A vizes reziduumot nátrium-bikarbonáttal lúgosítottuk és (2×) etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves részt magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd szûrtük és koncentráltuk (77 mg, 0,183 mmol, 18% hozam) N¹[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2,5-dimetil-benzol-1,4-dikarboxamidot nyerve. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): d 8,74 (d, 1H), 8,28 (d, 6 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,71 (széles s, 1H), 7,41 (széles s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,62 (szé-

les s, 2H), 3,87 (széles s, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,27–2,18 (m, 2H), 2,15–1,94 (m, 4H), 1,89 (d, 2H): C24H28N4O3 MS (EI): 421 (MH+). Reagensek készítése A fenti példákban idézett reagenseket az alább leírt módon készítettük. Az alább felsorolt reagensszámok megegyeznek a fenti példákban idézett reagensszámokkal. 1. reagenskészítési módszer: terc-Butil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-endo-il-karbamát

30

35

40

45

50

55

60 197

1. lépés: 5 literes gömblombikhoz (432 g, 3,1 mol) 8¹metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-endo-amint, 2 l száraz 1,4-dioxánt, 675 ml ionmentes vizet és 468 g száraz trietil-amint adtunk. A kevert oldathoz szobahõmérsékleten 16 óra alatt cseppenként di¹terc-butil-dikarbonátot (1,2 l dioxánban készített oldat) adtunk. A reakciókeveréket bekoncentráltuk és a képzõdött reziduumot 2,5 l metilén-kloridban szuszpendáltuk, majd kétszer 1 l vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük, és az illékony szenes anyagokat rotációs bepárlással eltávolítottuk 617 g (83%) terc-butil-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-il-karbamátot (olvadáspont: 79–81 °C) nyerve. 2. lépés: 5 literes gömblombikhoz 480 g (2,0 mol) terc-butil-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-3-endo-ilkarbamátot. 2 l toluolt és 69 g (0,5 mol) kálium-karbonátot adtunk. 2,2,2-triklór-etil-kloroformátot (347 ml, 2,4 mol) adtunk hozzá cseppenként szobahõmérsékleten 6 óra alatt és a reakciót refluxhõmérsékleten melegítettük 8 óráig. Az oldatot szobahõmérsékletre hûtöttük, 1,2 l vizet adtunk hozzá és 0,5 óráig kevertük. A szerves réteget elválasztottuk és 1 l sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és bekoncentráltuk, zavaros olajat nyerve. Az olajat 700 ml 3:2 arányú etil-éter/hexánok oldattal titráltuk??? 280 g (olvadáspont: 131–135 °C) 2,2,2-triklór-etil-3-endo(terc-butoxi-karbonil-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]oktán-

1

HU 008 524 T2

8-karboxilátot eredményezve, amelyet szûréssel gyûjtöttünk össze. Az anyalúgot bekoncentráltuk és tovább titráltuk, amely kevésbé tiszta, Troc-csoporttal védett diamin mintát (129 g, olvadáspont: 116–118 °C) eredményezett. 3. lépés: 5 literes gömblombikhoz 360 g (0,9 mol) 2,2,2-triklór-etil-3-endo-(terc-butoxi-karbonil-amino)-8aza-biciklo[3.2.1]oktán-8-karboxilátot, 2,8 l metanolt és 675 g (12,6 mol) ammónium-kloridot adtunk. Az oldatot refluxig melegítettük és óvatosan 387 g (7,5 mol) cinkport adtunk hozzá kis adagokban 0,5 óra alatt. A cinkpor hozzáadását követõen a reakciót refluxhõmérsékletre melegítettük 2 óráig, majd szobahõmérsékletre hûtöttük. A reakciót vékony Celite 454 párnán szûrtük és a metanolt rotációs bepárlással eltávolítottuk. A képzõdött szilárd anyagot 800 ml metilénkloridban oldottuk és 0,5 óráig 600 ml koncentrált ammónium-hidroxiddal kevertük. A szerves réteget elválasztottuk, 600 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és bekoncentráltuk, amely olajat eredményezett. A reziduumot 200 ml metilén-kloridban és 1 l etil-éterben oldottuk, majd leszûrtük. A képzõdött oldatot 0 °C¹ra hûtöttük és lassan cseppenként 215 ml 4 N dioxános sósavat adtunk hozzá 0,5 óra alatt, gondoskodva arról, hogy a reakció hõmérséklete 0 °C közelében maradjon. A következõ lépésben 200 ml metilén-kloridot és 1,4 l etilétert adtunk a hûtött oldathoz, és halványfehér színû csapadék képzõdött. A képzõdött szilárd anyagot szûréssel összegyûjtöttük 173 g (85%) terc-butil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan-3-endo-il-karbamát-hidrokloridsót nyerve. 2. reagenskészítési módszer: 4¹(1¹Metil-piperidin4¹il)-benzil-amin

az oldatot szobahõmérsékleten éjszakán át tovább kevertük. A reakciókeverék megállításához nátrium-szulfát-dekahidrátot adagoltunk mindaddig, amíg a gázfejlõdés megállt. A szuszpenziót Celite-ágyon szûrtük és 5 a leszûrt masszát etil-acetát és kloroform keverékével (2:1, 50 ml) mostuk. A szûrletet koncentráltuk és (130 mg, 71%) 4¹(1¹metil-piperidin-4¹il)-benzil-amint nyertünk olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,23 (dd, 4H), 3,86 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 10 2,11 (m, 2H), 1,83 (m, 4H).

15

20

25

30

35

40

1. lépés: 4¹Piperidin-4-il-benzamid (200 mg, 1,00 mmol), 37% vizes formaldehid (162 ml, 2,00 mmol) és ecetsav (86 ml, 1,5 mmol) diklór-metán és metanol keverékében (2:1, 6 ml) képzett oldatához nátrium-triacetoxi-bór-hidridet (318 mg, 1,5 mmol) adtunk több adagban tizenöt perc alatt és az. oldatot további 2 óráig kevertük szobahõmérsékleten. A reakciót ekkor víz hozzáadásával megállítottuk, a pH¹t 9¹re állítottuk 2 N vizes nátrium-hidroxid segítségével, majd az oldatot (2×50 ml) diklór-metánnal extraháltuk. A szenes extraktumokat egyesítettük és nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk (190 mg, 87% hozam) 4¹(1¹metilpiperidin-4¹il)-benzamidot nyerve. C18H28N2O MS (EI): 218 (MH+). 2. lépés: 4¹(1¹Metil-piperidin-4¹il)-benzamid (190 mg, 0,87 mmol) tetrahidrofuránban (5 ml) készített jéghideg oldatához 1,0 M tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot (1,79 ml, 1,79 mmol) adtunk és

2

45

50

55

60 198

3. reagenskészítési módszerek: (S)-1-[4¹(4¹Metilpiperazin-1¹il)-fenil]-etil-amin 1. lépés: (1S)-1-(4¹Bróm-fenil)-etil-amin (10 g, 50 mmol) és di¹terc-butil-dikarbonát (13 g, 60 mmol) diklór-metánban (80 ml) képzett oldatát szobahõmérsékleten 15 óráig kevertük. A reakciókeverék koncentrálása szilárd reziduumot eredményezett, amelyet azután (100 ml) dietil-éterben szuszpendáltunk. A keveréket (100 ml) hexánnal hígítottuk és a szilárd anyagot szûréssel elválasztottuk, majd hexánnal mostuk és megszárítottuk, 14,4 g, 48 mmol (96%) 1,1-dimetil-etil[(1S)-1-(4¹bróm-fenil)-etil]-karbamátot nyerve. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl ): 7,46–7,42 (m, 2H), 3 7,19–1,76 (m, 2H), 5,29 (s, 1H), 4,71 (széles s, 1H), 1,43–1,39 (m, 12H), C 13 H 18 BrNO 2 MS (EI): 301 (MH+). 2. lépés: 1,1-Dimetil-etil-[(1S)-1-(4¹bróm-fenil)-etil]-karbamát (14,4 g, 48 mmol), trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(0) (4,6 g, 4,8 mmol), N¹metilpiperazin (22 ml, 200 mmol), BINAP (1,4 g, 4,8 mmol) és hárombázisú kálium-foszfát etilénglikol-dimetiléterben (120 ml) képzett keverékét 15 óráig refluxáltuk. Szobahõmérsékletre történõ hûtést követõen a keveréket (100 ml) etil-acetáttal hígítottuk. A szerves keveréket (3×100 ml) 1 N vizes sósavval extraháltuk. Az egyesített vizes részek pH¹ját 10¹re állítottuk, majd az oldatot (3×100 ml) etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves részt sóoldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. A szûrés és a koncentrálás barna színû reziduumot eredményezett, amelyet szilikagél-oszlopkromatográfia útján tisztítottunk. Az eluálást 0–20% metanol etil-acetátos oldatával végeztük, a tisztított frakciókat összegyûjtöttük és koncentráltuk, amely 12,9 g, 40,5 mmol (84%) 1,1-dimetil-etil-{(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin1¹il)-fenil]-etil}-karbamátot eredményezett. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,16 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 4,54 (m, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,42 (m, 4H) 2,21 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,25 (d, 3H), C 18 H 29 N 3 O 2 MS (EI): 320 (MH+). 3. lépés {(1S)-1-[4¹(4¹Metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-karbamát (2 g, 6,3 mmol) és 4 N dioxános hidrogénklorid-oldat (5 ml) metanolban (5 ml) képzett oldatát 2 percig refluxáltuk. Szobahõmérsékletre történõ hûtést követõen a keveréket koncentráltuk és rotációs bepárlással benzolból bepároltuk, majd vákuumban tovább szárítottuk 1,7 g, 5,9 mmol (95%) (S)-1-[4¹{4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil-amin-dihidrokloridot nyerve. C13H21N3 MS (EI): 220 (MH+).

1

HU 008 524 T2

4. reagenskészítési módszer: (S)-2-[4¹(1¹Aminoetil)-fenoxi]¹N,N-dietil-etil-amin

5

1. lépés: (S)-1-(4¹Metoxi-fenil)-etán-amin (3,10 g, 20,5 mmol) diklór-metánban (30 ml) képzett oldatát –78 °C¹ra hûtöttük és bór-tribromid (3,88 ml, 41 mmol) diklór-metánban (15 ml) képzett oldatát adtuk hozzá cseppenként. A reakciókeveréket 2 óráig –78 °C¹on, majd 2 óráig szobahõmérsékleten kevertük. Az oldatot ezután 0 °C hûtöttük és (15 ml) vizet, majd telített vizes nátrium-karbonát-oldatot adtunk hozzá pH=8¹ig. A keveréket rotációs bepárlással részben bekoncentráltuk, (50 ml) tetrahidrofuránt, majd (4,47 g, 20,5 mmol) di¹tercbutil-dikarbonátot adtunk hozzá és a keveréket szobahõmérsékleten kevertük éjszakán át. A vizes réteget (2×150 ml) etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves rétegeket sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd szûrtük és koncentráltuk. A reziduumot szilikagél-oszlopkromatográfia útján tisztítottuk, eluensként hexánok:etil-acetát 4:1–3:1 keverékét alkalmazva, és 1,1-dimetil-etil-[(1S)-1-(4¹hidroxi-fenil)-etil]-karbamátot (2,90 g, 60% hozam) nyertünk. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,10 (széles s, 2H), 6,73 (d, 2H), 6,07 (széles s, 1H), 4,91–4,51 (m, 2H), 1,56–1,25 (m, 12H). 2. lépés: 1,1-Dimetil-etil-[(1S)-1-(4¹hidroxi-fenil)-etil]-karbamát (2,90 g, 12,2 mmol) dimetil-formamidban (25 ml) képzett oldatához cézium-karbonátot (11,9 g, 36,6 mmol) és 2¹bróm¹N,N-dietil-amin-hidrobromidot (3,18 g, 12,2 mmol) adtunk, és a reakciókeveréket 60 °C¹on 24 óráig kevertük. A keveréket (150 ml) etilacetáttal és (75 ml) vízzel kiráztuk, a szerves fázist (50 ml) 1 M vizes nátrium-hidroxiddal és (50 ml) 5% vizes lítium-kloriddal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd szûrtük és koncentráltuk, 1,1-dimetil-etil[(1S)-1-(4¹{[2¹(dietil-amino)-etil]-oxi}-fenil)-etil]-karbamátot (0,920 g, 22% hozam) eredményezve sárga színû olaj formájában. C29H32N2O3 MS (EI): 337 (MH+). 3. lépés: 1,1-Dimetil-etil-[(1S)-1-(4¹{[2¹(dietil-amino)-etil]-oxi}-fenil)-etil]-karbamát (0,912 g, 2,7 mmol) és 4 N dioxános hidrogén-klorid (5 ml) metanolban (5 ml) képzett oldatát 2 percig refluxáltuk. Szobahõmérsékletre történõ hûtést követõen a keveréket koncentráltuk (0,830 g, 99%) (S)-2-[4¹(1¹amino-etil)-fenoxi]¹N,N-dietil-etil-amint nyerve hidrokloridsó formájában. C14H24N2O MS (EI): 237 (MH+). Hasonló szintézismódszerek alkalmazásával és alternatív kiindulási reagensek behelyettesítésével az alábbi reagenseket készítettük. Hacsak másként nem jelezzük, az alternatív kiindulási anyagokat kereskedelmi forrásokból szereztük be.

2

A 4. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben 4¹(amino-metil)-fenolt használva. 1H–NMR (400 MHz, CD OD): 7,45 (d, 2H), 7,10 (d, 3 2H), 4,40 (t, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 1,39–1,36 (m, 6H), C13H22N2O MS (EI): 223. (S)-2-[4¹(1¹Amino-etil)-3-fluor-fenoxi]¹N,N-dietil-etilamin:

10

15

A 4. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben (S)-4-(1¹amino-etil)-3-fluor-fenolt használva. C14H23FN2O MS (EI): 255 (MH+). 2-[3¹(Amino-metil)-fenoxi]¹N,N-dietil-etil-amin:

20

A 4. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben 3¹(amino-metil)-fenolt használva. 1 H–NMR (DMSO-d ): 6,05 (t, 2H), 5,85 (s, 2H), 6 5,75–5,72 (m, 2H), 3,05–3,03 (m, 2H), 2,28 (s, 2H), 2,28–2,01 (m, 2H), 1,95–1,93 (m, 10H), C13H22N2O 30 MS (EI): 223. 25

5. reagenskészítési módszer: [3¹Fluor-4-(4¹metilpiperazin-1¹il)-fenil]-benzil-amin 35

40

45

50

55

2-[4¹(Amino-metil)-fenoxi]¹N,N-dietil-etil-amin:

60 199

1. lépés: 4¹Bróm-3-fluor-benzoesav (2,00 g, 9,13 mmol) metanolban (12 ml) készített oldatához (500 ml) kénsavat adtunk és 80 °C¹on 18 óráig melegítettük, majd szobahõmérsékletre hûtöttük és koncentráltuk. A reziduumot telített nátrium-bikarbonát-oldattal hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves réteget nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük, majd koncentráltuk (2,07 g, 97% hozam) metil-4-bróm-3-fluorbenzoátot eredményezve, amelyet további tisztítás nélkül használtunk. 1 H–NMR (400 MHz, CD 3 OD): 7,80–7,73 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), C8H6BrFO2 MS (EI): 234 (MH+). 2. lépés: 1¹Metil-piperazin (980 ml, 8,80 mmol) toluolban (15 ml) képzett oldatához trisz(dibenzilidénaceton)-dipalládiumot (201 mg, 0,22 mmol), BINAP¹ot (550 mg, 0,88 mmol) és cézium-karbonátot (4,30 g, 13,2 mmol) adtunk. A keveréket 30 percig kevertük, majd (2,05 g, 8,80 mmol) metil-4-bróm-3-fluorbenzoátot adtunk hozzá. Ezt követõen a hõmérsékletet 105 °C¹ra emeltük és a keveréket további 18 óráig kevertük. A keveréket lehûtöttük és Celiten átszûrtük, etil-

1

HU 008 524 T2

acetáttal mostuk és a képzõdött szûrletet vákuumban koncentráltuk narancssárga színû olajat nyerve. A reziduumot oszlopkromatográfia útján tisztítottuk eluensként diklór-metánban oldott 5% metanolt alkalmazva. A tiszta frakciókat bekoncentráltuk (1,80 g, 81%) metil3-fluor-4-(4¹metil-piperazin-1¹il)-benzoátot nyerve színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 7,78–7,73 (d, 1H), 7,64–7,59 (d, 1H), 7,09–7,03 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,26–3,20 (m, 4H), 2,65–2,59 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), C13H17FN2O2 MS (EI): 253 (MH+). 3. lépés: Metil-3-fluor-4-(4¹metil-piperazin-1¹il)-benzoát (1,80 g, 7,13 mmol) metanolban (40 ml) készített oldatához 1 M nátrium-hidroxidot (25 ml, 25,0 mmol) adtunk. Az oldatot 50 °C¹on 3 óráig kevertük, ekkor a keveréket bekoncentráltuk. A reziduumot (10 ml) vízzel hígítottuk és a pH¹t 1 N sósavval 6¹re állítottuk. A képzõdött csapadékot szûréssel gyûjtöttük össze és vákuumban szárítottuk (733 mg, 43%) 3¹fluor-4-(4¹metil1 H–NMR piperazin-1¹il)-benzoesavat nyerve. (400 MHz, CD3OD): 7,73–7,68 (d, 1H), 7,62–7,57 (d, 1H), 7,03–6,97 (m, 1H), 3,26–3,20 (m, 4H), 2,83–2,76 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), C12H15FN2O2 MS (EI): 239 (MH+). 4. lépés: 3¹Fluor-4-(4¹metil-piperazin-1¹il)-benzoesav (250 mg, 1,05 mmol) THF-ben (10 ml) készített oldatához trietil-amint (221 ml, 1,58 mmol) és izobutil-kloroformátot (145 ml, 1,10 mmol) adtunk. A keveréket 0 °C¹on 1 óráig kevertük, majd (3 ml) koncentrált vizes ammóniaoldatot adtunk hozzá. A reakciókeveréket 3 óráig kevertük, majd vákuumban csökkentettük a térfogatát. A reziduumot vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves réteget sóoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük, majd koncentráltuk (30,0 mg, 12% hozam) 3¹fluor-4-(4¹metilpiperazin-1¹il)-benzamidot eredményezve, amelyet további tisztítás nélkül használtunk. C12H20FN3O MS (EI): 238 (MH+). 5. lépés: 3¹Fluor-4-(4¹metil-piperazin-1¹il)-benzamid (300 mg, 1,33 mmol) THF-ben (10 ml) készített oldatához nátrium-bór-hidridet (252 mg, 6,67 mmol), majd cseppenként (2,28 ml, 8,65 mmol) bór-trifluoridéterátot adtunk 5 perc alatt. A keveréket 70 °C¹on 16 óráig kevertük, majd lehûtöttük és 1 N vizes sósavval megállítottuk, és a THF¹et rotációs bepárlással eltávolítottuk. A keveréket (10 ml) vízzel hígítottuk, a pH¹ját 1 N nátrium-hidroxid segítségével 10¹re állítottuk, etilacetáttal extraháltuk, a szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd szûrtük és bekoncentráltuk (221 mg, 75%) [3¹fluor-4-(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]benzil-amint nyerve. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 7,23–7,11 (m, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,49–3,40 (m, 2H), 3,26–3,20 (m, 2H), 3,17–3,08 (m, 2H), 2,99–2,91 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), C12H18FN3 MS (EI): 224 (MH+). 6. reagenskészítési módszer: 3¹Fluor-4-metoxibenzil-amin

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

2

1. lépés: 3¹Fluor-4-hidroxi-benzoesav (500 mg, 3,2 mmol), cézium-karbonát (3,1 g, 9,6 mmol) és jódmetán (440 ml, 7,0 mmol) keverékét dimetilformamidban (7 ml) kevertük szobahõmérsékleten 4 óráig. A keveréket etil-acetáttal hígítottuk, 5% vizes lítium-kloriddal, 1 N vizes nátrium-hidroxiddal és sóoldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Szûrés és koncentrálás 534 mg, 2,9 mmol (92%) metil-3-fluor-4-(metil-oxi)-benzoátot eredményezett. C9H9FO3 MS (EI): 185 (MH+). 2. lépés: Metil-3-fluor-4-(metil-oxi)-benzoát (534 mg, 2,9 mmol) 35% vizes kálium-hidroxid:metanol keverékében (1:4, 10 ml) képzett oldatát reflux mellett 1 óráig kevertük. Az oldatot szobahõmérsékletre hûtöttük és a metanolt elpárologtattuk. A vizes rész pH¹ját koncentrált sósav segítségével 2¹re állítottuk. A képzõdött csapadékot szûréssel gyûjtöttük össze és vízzel mostuk 400 mg, 2,4 mmol (83%) 3¹fluor-4-metoxi-benzoesavat nyerve. C8H7FO3 MS (EI): 169 (M–H). 3. lépés: 3¹Fluor-4-metoxi-benzoesav (400 mg, 2,4 mmol) és trietil-amin (560 ml, 3,5 mmol) tetrahidrofuránban (10 ml) képzelt és 0 °C¹ra hûtött keverékéhez izobutil-kloroformátot (320 ml, 2,4 mmol) adtunk, és a keveréket 0 °C¹on 1 óráig kevertük. Az oldatot szobahõmérsékletre melegítettük, ammóniagázzal telítettük, majd 15 óráig szobahõmérsékleten kevertük. A keveréket etilacetáttal hígítottuk, 20% vizes citromsavval, telített vizes nátrium-bikarbonáttal és sóoldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Szûrés és koncentrálás 280 mg, 1,7 mmol (70%) 3¹fluor-4-(metil-oxi)-benzamidot eredményezett. C8H8FNO2 MS (EI): 170 (MH+). 4. lépés: 3¹Fluor-4-(metil-oxi)-benzamid (100 mg, 0,60 mmol) tetrahidrofuránban (5 ml) képzett oldatához nátrium-bór-hidridet (115 mg, 3,0 mmol), majd cseppenként (3 ml) tetrahidrofuránban készített bór-trifluorid-éterát (körülbelül 48% BF3, 475 ml, 3,8 mmol) oldatot adtunk. A keveréket reflux mellett 15 óráig kevertük, majd szobahõmérsékletre hûtöttük és etil-acetáttal hígítottuk. A szerves részt 20% vizes citromsavoldattal extraháltuk. A vizes részt szilárd nátrium-bikarbonát segítségével pH=8¹ra hoztuk, majd néhányszor etilacetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves részt sóoldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. A szûrés és a koncentrálás sárga színû reziduumot eredményezett, amelyet szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítottunk eluensként diklór-metánban oldott 10% metanolt használva. A tiszta frakciókat összegyûjtöttük és bekoncentráltuk. 56 mg, 0,36 mmol (61%) 3¹fluor-4-metoxi-benzil-amint mérve színtelen reziduum formájában. C8H10FNO MS (EI): 156 (MH+). Hasonló szintézismódszerek alkalmazásával és alternatív kiindulási reagensek behelyettesítésével az alábbi intermedierreagenseket készítettük. Az alternatív kiindulási reagenseket kereskedelmi forrásból szereztük be.

55 4-Fluor-3-metoxi-benzil-amin:

60 200

1

HU 008 524 T2

A 6. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. és a 2. lépést kihagyva, és a 3. lépésben 2¹fluor-6-metoxi-benzoesavat használva. C8H10FNO MS (EI): 156 (MH+).

2

7. reagenskészítési módszer: terc-Butil-4(5¹(1¹amino-etil)-piridin-2¹il)-piperazin-1-karboxilát

5 2-Klór-6-fluor-3-metil-benzil-amin:

10 A 6. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. és a 2. lépést kihagyva, és a 3. lépésben 2¹klór-6fluor-3-metil-benzoesavat használva. C8H9ClFN MS (EI): 178 (MH+).

15

2-Fluor-6-metoxi-benzil-amin:

20

A 6. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. és a 2. lépést kihagyva, és a 3. lépésben 2¹fluor-6-metoxi-benzoesavat használva. C8H10FNO MS (EI): 156 (MH+).

25

2,6-Difluor-4-metoxi-benzil-amin: 30

35 A 6. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. és a 2. lépést kihagyva, és a 3. lépésben 2,6difluor-4-metoxi-benzoesavat használva. C8H9F2NO MS (EI): 174 (MH+). 40 2-Klór-4-metoxi-benzil-amin:

45

A 6. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben 2¹klór-4-hidroxi-benzoesavat használva. C8H10ClNO MS (EI): 173 (MH+).

50

4-Fluor-2-metoxi-benzil-amin:

55

A 6. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben 4¹fluor-2-hidroxi-benzoesavat használva. C8H10FNO MS (EI): 156 (MH+).

60 201

1. lépés: Etil-6-klór-nikotinát (2,67 g, 14,4 mmol), terc-butil-piperazin-1-karboxilát (2,5 g, 13,4 mmol) és N,N-diizopropil-etil-amin (3,5 ml, 20 mmol) DME-ben (15 ml) képzett keverékét 120 °C¹on 12 óráig hevítettük. A keveréket ezután szobahõmérsékletre hûtöttük, majd etil-acetáttal és 10% vizes citromsav oldattal kiráztuk. A szerves réteget 10% vizes citromsavoldattal kétszer, majd sóoldattal mostuk és vízmentes nátriumszulfát fölött szárítottuk. Szûrést és koncentrálást követõen a reziduumot szilikagél-flashkromatográfiának vetettük alá eluensként hexánok:etil-acetát 3:1 keverékét, illetve 100% etil-acetátot alkalmazva, és (3,65 g) tercbutil-4-(5¹(etoxi-karbonil)-piridin-2¹il)-piperazin-1-karboxilátot nyertünk. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 8,81 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 4,33 (q, 2H), 3,70–3,67 (m, 4H), 3,56–3,53 (m, 4H), 1,49 (s, 9H), 1,37 (tr, 3H). 2. lépés: terc-Butil-4-(5¹(etoxi-karbonil)-piridin-2¹il)piperazin-1-karboxilátot (3,65 g, 10,9 mmol) metanolban (40 ml) felvettünk, majd by 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot (15 ml) és THF¹et (15 ml) adtunk hozzá és a keveréket 50 °C¹on egy óráig melegítettük. Ezután még egy adag 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot (10 ml) adtunk hozzá és további két óráig melegítettük. A keveréket ezután szobahõmérsékletre hûtöttük és a szerves oldószerek eltávolításához, koncentráltuk. A vizes reziduumot etil-éterrel kiráztuk és a szenes réteget elöntöttük. A vizes fázist óvatosan pH=5–6 értékre hoztuk 1 M vizes sósavoldat hozzáadásával, amely sûrû fehér szuszpenziót eredményezett. A szilárd anyagot szûréssel összegyûjtöttük és szárítottuk (2,0 g) 6¹(4¹(terc-butoxi-karbonil)-piperazin-1¹il)-nikotinsavat eredményezve. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 12,57 (széles s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 3,67–3,62 (m, 4H), 3,45–3,40 (m, 4H), 1,43 (s, 9H). 3. lépés: 6¹(4¹(terc-Butoxi-karbonil)-piperazin-1¹il)nikotinsavat (2,0 g, 6,5 mmol) DMF-ben (10 ml) felvettünk, majd HATU¹t (2,48 g, 6,5 mmol), N,N-diizopropiletil-amint (2,5 ml, 14,1 mmol) és N,O-dimetil-hidroxilamin-hidrokloridot (652 mg, 6,7 mmol) adtunk hozzá, és a keveréket szobahõmérsékleten 12 óráig kevertük. A képzõdött oldatot etil-acetáttal és vízzel kiráztuk, majd a szerves fázist (3×) vízzel, (2×) 10% vizes citromsavval, 0,5 M vizes nátrium-hidroxiddal és sóoldattal mostuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk, majd szilikagél-flashkromatográfia (eluens: etil-éter) útján tisztítottuk, (1,45 g) terc-butil-4-(5¹(metoxi-(metil)-karbamoil)piridin-2¹il)-piperazin-1-karboxilátot eredményezve. C17H26N4O4 MS (EI): 351 (MH+).

1

HU 008 524 T2

4. lépés: terc-Butil-4-(5¹(metoxi-(metil)-karbamoil)piridin-2¹il)-piperazin-1-karboxilátot (1,45 g, 4,1 mmol) THF-ben (20 ml) felvettünk és az oldatot 0 °C¹ra hûtöttük nitrogénatmoszféra alatt. Metil-magnézium-bromidot (3,0 M etil-éterben, 3,5 ml) adtunk hozzá adagokban és a keveréket 10 percig kevertük, további 1,5 ml aliquotot adtunk hozzá, majd a keveréket szobahõmérsékletre melegítettük. Az oldatot etil-éterrel és vízzel kiráztuk, a szerves réteget sóoldattal mostuk, majd nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. A reziduumot (25 ml) metanolban felvettük, majd adagokban (250 mg) szilárd nátrium-bór-hidridet adtunk hozzá 10 perc alatt. A keveréket szobahõmérsékleten kevertük további 10 percig, majd koncentráltuk. A reziduumot etil-éterrel és vízzel kiráztuk, és a vizes fázist (2×) etil-éterrel extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, leszûrtük és koncentráltuk, (1,48 g) terc-butil-4-(5¹(1¹hidroxi-etil)-piridin-2¹il)-piperazin-1-karboxilátot eredményezve, amelyet további tisztítás nélkül használtunk. 5. lépés: A 4. lépésben nyert terc-butil-4-(5¹(1¹hidroxi-etil)-piridin-2¹il) piperazin-1-karboxilátot (1,48 g, 10,9 mmol) DMF-ben (10 ml) felvettünk, majd nátriumazidot (580 mg, 8,9 mmol), DPPA¹t (1,6 g, 5,7 mmol) és N,N-diizopropil-etil-amint (0,72 ml, 4,2 mmol) adtunk hozzá, és a keveréket 60 °C¹on 12 óráig melegítettük. További nátrium-azid és DPPA aliquotokat adtunk a reakciókeverékhez, és a hõmérsékletet 75 °C¹ra emeltük további 12 óráig. A keveréket ezután szobahõmérsékletre hûtöttük, majd etil-éterrel és vízzel kiráztuk. A szerves réteget (2×) vízzel, (2×) 0,5 M vizes nátriumhidroxiddal, majd 10% vizes citromsavval mostuk és a pH¹ját 1¹re állítottuk 1 M vizes sósav segítségével. A szerves fázist elöntöttük, a savanyú vizes fázist gyorsan pH=7¹re lúgosítottuk szilárd nátrium-bikarbonát és 50% vizes nátrium-hidroxid adagok hozzáadásával. A semlegesített vizes fázist egyszer etil-éterrel extraháltuk és a szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk, (1,21 g) terc-butil-4-(5¹(1¹azidoetil)-piridin-2¹il)-piperazin-1-karboxilátot eredményezve. 6. lépés: Az 5. lépésben nyert terc-butil-4-(5¹(1¹azidoetil)-piridin-2¹il)-piperazin-1-karboxilátot (1,21 g) metanolban (50 ml) 1 atm hidrogénnel hidrogéneztük aktív szénen abszorbeált 10% palládium (390 mg) jelenlétében 6 óráig. A keveréket ezután szûrtük és koncentráltuk (1,1 g) terc-butil-4-(5¹(1¹amino-etil)-piridin-2¹il)-piperazin-1-karboxilátot nyerve. 8. reagenskészítési módszer: 1¹(4¹Bróm-fenil)-etilamin

2

9. reagenskészítési módszer: (3S)-1-(1¹Metil-etil)pirrolidin-3-il-amin

5

10

15

20

25

30

1,1-Dimetil-etil-(3S)-pirrolidin-3-il-karbamát (500 mg, 2,68 mmol) acetonban (0,5 ml, 6,80 mmol) képzett oldatához nátrium-triacetoxi-bór-hidridet (1‚50 g, 7,07 mmol) adtunk. 15 percnyi keverést követõen további nátrium-triacetoxi-bór-hidridet (750 mg, 3,53 mmol) adtunk hozzá és az elegyet szobahõmérsékleten éjszakán át kevertük. A reakciókeverékhez (15 ml) etil-acetátot adtunk és a szerves réteget 0,5 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal (10 ml) és sóoldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd szûrtük és koncentráltuk. A reziduumot (15 ml) acetonitrillel hígítottuk és 4 M dioxános sósavat (5 ml) adtunk hozzá. A keveréket 2 óráig 40 °C¹on kevertük, majd koncentráltuk és vákuumban szárítottuk a címben szereplõ vegyület hidrokloridsóját (384 mg, 72,0%) eredményezve. 1 H–NMR (400 MHz, metanol-d 4 ): 4,00–4,30 (m, 1H), 3,50–3,90 (m, 4H), 3,30 (m, 1H), 2,50–2,70 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,45 (d, 6H). Hasonló szintézismódszerek alkalmazásával és alternatív kiindulási reagensek behelyettesítésével az alábbi reagenseket készítettük. Hacsak másként nem jelezzük, az alternatív kiindulási anyagokat kereskedelmi forrásokból szereztük be. (3R)-1-(1¹Metil-etil)-pirrolidin-3-amin:

35

A 9. reagenskészítési módszer szerint, 1,1-dimetiletil-(3R)-pirrolidin-3-il-karbamát felhasználásával szin40 tetizálva. C7H16N2 MS (EI): 129 (MH+). (3S)-1-Etil-pirrolidin-3-amin:

45 A 9. reagenskészítési módszer szerint, acetaldehid felhasználásával szintetizálva. C6H14N2 MS (EI): 115 (MH+). 50 (3R)-1-Etil-pirrolidin-3-amin:

55

A 12. példában leírt módszer 1. lépése szerint szintetizálva, 1¹(4¹bróm-2-fluor-fenil)-etanont használva. C8H9BrFN MS (EI): 219 (MH+).

A 9. reagenskészítési módszer szerint, acetaldehid és 1,1-dimetil-etil-(3R)-pirrolidin-3-il-karbamát felhasználásával szintetizálva. C6H14N2 MS (EI): 115 60 (MH+). 202

1

HU 008 524 T2

(3R)-1-Metil-piperidin-3-amin:

2

1-Metil-azetidin-3-amin:

5 A 9. reagenskészítési módszer szerint, vizes formaldehid és 1,1-dimetil-etil-(3R)-piperidin-3-il-karbamát felhasználásával szintetizálva. C6H14N2 MS (EI): 115 (MH+).

A 9. reagenskészítési módszer szerint, formaldehid és 1,1-dimetil-etil-azetidin-3-il-karbamát felhasználásával szintetizálva. 10 1-(1¹Metil-etil)-piperidin-4-amin:

(3R)-1-Etil-piperidin-3-amin:

15

A 9. reagenskészítési módszer szerint, acetaldehid és 1,1-dimetil-etil-(3R)-piperidin-3-il-karbamát felhasználásával szintetizálva. C7H16N2 MS (EI): 129 (MH+).

A 9. reagenskészítési módszer szerint, aceton és 1,1-dimetil-etil-piperidin-4-il-karbamát felhasználásával szintetizálva. C8H18N2 MS (EI): 143 (MH+). 20 1-Etil-piperidin-4-amin:

(3R)-1-(1¹Metil-etil)-piperidin-3-amin:

25

A 9. reagenskészítési módszer szerint. 1,1-dimetiletil-(3R)-piperidin-3-il-karbamát felhasználásával szintetizálva. C8H18N2 MS (EI): 143 (MH+).

A 9. reagenskészítési módszer szerint, acetaldehid és 1,1-dimetil-etil-piperidin-4-il-karbamát felhasználásával szintetizálva. C7H16N2 MS (EI): 131 (MH+). 30

10. reagenskészítési módszer: 3¹(Amino-karbonil)2-metil-benzoesav

(3S)-1-Metil-piperidin-3-amin:

35 A 9. reagenskészítési módszer szerint, vizes formaldehid és 1,1-dimetil-etil-(3S)-piperidin-3-il-karbamát felhasználásával szintetizálva. C6H14N2 MS (EI): 113 (MH+).

40

(3S)-1-Etil-piperidin-3-amin:

45

A 9. reagenskészítési módszer szerint, acetaldehid és 1,1-dimetil-etil-(3S)-piperidin-3-il-karbamát felhasználásával szintetizálva. C7H16N2 MS (EI): 131 (MH+).

50

(3S)-1-(1¹Metil-etil)-piperidin-3-amin:

55

A 9. reagenskészítési módszer szerint, 1,1-dimetiletil-(3S)-piperidin-3-il-karbamát felhasználásával szintetizálva. C8H18N2 MS (EI): 143 (MH+).

60 203

1. lépés: Metil-3-bróm-2-metil-benzoát (0,646 g, 2,8 mmol) 4 ml dimetil-aminban készített oldatához hozzáadtunk (0,5 mol%) Pd(OAc) 2 ¹ot, (0,3 g, 2,8 mmol) nátrium-karbonátot és (0,262 g, 0,62 mmol) K4[Fe(CN)6]3H2O¹ot. A keveréket 120 °C¹ra hevítettük és ezen a hõmérsékleten 4 óráig, majd szobahõmérsékleten 18 óráig kevertük. A reakciókeveréket 30 ml etil-acetáttal hígítottuk és a képzõdött szuszpenziót Celiten átszûrtük. A szûrletet (2×15 ml) vízzel és (1×15 ml) 5% vizes ammónium-hidroxid-oldattal mostuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd szûrtük és koncentráltuk, amely (0,248 g, 50% hozam) metil-3-ciano-2-metil-benzoátot (S. Weissman, D. Zewge, C. Chen; J. Org. Chem. 2005, 70. 1508–1510) eredményezett. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,09 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,66 (s, 3H). 2. lépés: Metil-3-ciano-2-metil-benzoát (0,111 g, 0,63 mmol) 3 ml t¹butanolban készített oldatához (0,29 g, 5,1 mmol) kálium-hidroxidot adtunk. A keveréket 6 óráig refluxáltuk, majd 48 óráig szobahõmérsékleten kevertük. A keveréket rotációs bepárlással szárazra pároltuk és a reziduumot vízben feloldottuk, majd

1

HU 008 524 T2

(2×20 ml) etil-acetáttal extraháltuk. A vizes réteget koncentrált vizes sósavval pH=1–2¹re savanyítottuk és (3×20 ml) etil-acetáttal extraháltuk. Az etil-acetát réteget vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd szûrtük és koncentráltuk. (86 mg) 3¹(amino-karbonil)-2metil-benzoesavat nyerve.

5

11. reagenskészítési módszer: 4¹(Amino-karbonil)2-metil-benzoesav 10

15 1. lépés: (0,48 g, 2,43 mmol) 4¹bróm-3-metilbenzonitril 1 ml toluolban képzett oldatához –78 °C¹on 1 ml 2,6 M toluolos n¹BuLi-oldatot adtunk, majd (0,5 g, 12,5 mmol) szárazjéggel gyorsan lehûtöttük. A reakciókeveréket szobahõmérsékletre melegítettük, majd vízzel felvettük és (2×15 ml) etil-acetáttal extraháltuk. A vizes réteget koncentrált vizes sósav hozzáadásával pH=1–2¹re savanyítottuk és (3×15 ml) etil-acetáttal extraháltuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd szûrtük és koncentráltuk, (0,08 g, 20% hozam) 4¹ciano-2-metil-benzoesavat nyerve. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 13,10 (széles s, 1H), 6 7,92 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 2,53 (s, 3H). 2. lépés: (0,071 g, 0,44 mmol) 4¹ciano-2-metilbenzoesav 2 ml t¹butanolban készített oldatához (0,13 g, 2,15 mmol) kálium-hidroxidot adtunk. A reakciókeveréket 30 percig refluxáltuk, majd szobahõmérsékletre hûtöttük. A reakciókeverékhez 10 ml sóoldatot adtunk és (2×15 ml) etil-acetáttal extraháltuk. A vizes réteget koncentrált vizes sósavval pH=1–2¹re savanyítottuk, amely fehér csapadékot eredményezett. A szilárd anyagot szûréssel összegyûjtöttük, (3×15 ml) vízzel többször mostuk és vákuumban megszárítottuk, (0,038 g, 49% hozam) 4¹(amino-karbonil)-2-metilbenzoesavat nyerve. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,10 (széles s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,78–7,72 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 2,54 (s, 3H). 12. reagenskészítési módszer: 4¹[(Amino-karbonil)oxi]-2-metil-benzoesav

20

25

30

35

2

koncentráltuk. A reziduumot oszlopkromatográfiával (SiO2, hexánok/etil-acetát) tisztítottuk, amely fenil-metil-4-hidroxi-2-metil-benzoátot (687 mg, 79% hozam) eredményezett. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO): 10,21–10,18 (széles s, 1H), 7,84–7,77 (d, 1H), 7,48–7,31 (m, 5H), 6,71–6,64 (széles s, 2H), 5,26 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), C15H14O3 MS (EI): 243 (MH+). 2. lépés: Fenil-metil-4-hidroxi-2-metil-benzoát (687 mg, 2,82 mmol) diklór-metánban (8 ml) képzett oldatához 0 °C¹on (1,20 g, 8,50 mmol) klór-szulfonil-izocianátot adtunk. Hagytuk, hogy a reakciókeverék 25 °C¹ra melegedjen és 20 óráig kevertük. A reakciókeveréket bekoncentráltuk, majd etil-acetáttal felvettük és vízzel mostuk. A szerves réteget elválasztottuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és vákuumban koncentráltuk. A reziduumot oszlopkromatográfiával (SiO 2 , hexánok/etil-acetát) tisztítottuk, amely 4¹[(amino-karbonil)-oxi]-2-metil-benzoátot (356 mg, 89% hozam) eredményezett. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO): 7,91–7,87 (d, 1H), 7,49–7,29 (m, 5H), 7,11–7,00 (m, 4H), 5,31 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), C16H15NO4 MS (EI): 286 (MH+). 3. lépés: Fenil-metil-4-[(amino-karbonil)-oxi]-2-metil-benzoát (356 mg, 1,25 mmol), aktív szénen abszorbeált 5% palládium (50 mg) és etanol (10 ml) keverékét 10 psi nyomáson hidrogéneztük Parr katalitikus hidrogénezõkészülékben. A hidrogénezés befejezése után a keveréket leszûrtük és a szûrletet vákuumban koncentráltuk. Az így nyert nyers 4¹[(amino-karbonil)-oxi]2-metil-benzoesavat (14 mg, 6%) további tisztítás nélkül használtuk. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO): 12,86–12,69 (széles s, 1H), 7,87–7,81 (d, 1H), 7,34–7,27 (széles s, 1H), 7,07–6,98 (m, 3H), 2,52 (s, 3H), C9H9NO4 MS (EI): 196 (MH+). Hasonló szintézismódszerek alkalmazásával és alternatív kiindulási reagensek behelyettesítésével az alábbi reagenseket készítettük. Hacsak másként nem jelezzük, az alternatív kiindulási anyagokat kereskedelmi forrásokból szereztük be.

40 3-[(Amino-karbonil)-oxi]-2-metil-benzoesav:

45

A 12. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, kiindulási anyagként 3¹hidroxi-2-metil-benzoesavat 50 használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO): 12,87–12,70 (széles s, 1H), 7,65–7,60 (d, 1H), 7,35–7,19 (m, 3H), 7,00–6,93 (széles s, 1H), 2,30 (s, 3H), C9H9NO4 MS (EI): 196 (MH+). 1. lépés: 4¹Hidroxi-2-metil-benzoesav (550 mg, 3,60 mmol), benzil-klorid (458 mg, 3,60 mmol) és N,Ndiizopropil-etil-amin (465 mg, 3,6 mmol) oldatát 70 °C¹on 22 óráig kevertük. Telített nátrium-bikarbonátoldatot adtunk hozzá és a keveréket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves réteget elválasztottuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és vákuumban

55

60 204

13. reagenskészítési módszer: 4¹(Hidroxi-metil)-2metil-benzoesav

1

HU 008 524 T2

1. lépés: (90 ml) vízmentes THF-ben szuszpendált 4¹bróm-2-metil-benzoesavhoz (2,50 g, 11,6 mmol) –78 °C¹on (9,8 ml, 2,5 M hexánban) n¹butil-lítiumot és (2,0 ml) dimetil-formamidot adtunk. A reakciót –78 °C¹on 1 óráig kevertük, majd 25 °C¹ra melegítettük és további egy óráig reagálni hagytuk. A reakciókeveréket 1 N vizes sósavval megállítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A szenes réteget 1 N vizes nátrium-hidroxiddal extraháltuk, a vizes réteget elválasztottuk és a pH¹ját 1 N vizes sósavval beállítottuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk, az extraktumot sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. Az így nyert nyers 4¹formil-2-metilbenzoesavat (900 mg, 47%) további tisztítás nélkül használtuk. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 10,02–10,00 (s, 1H), 8,04–8,01 (d, 1H), 7,81–7,76 (m, 2H), 2,66–2,63 (s, 3H), C9H8O3 MS (EI): 163 (M–). 2. lépés: (75 mg, 0,46 mmol) 4¹formil-2-metilbenzoesav (5 ml) metanolban készített oldatához (26 mg, 0,69 mmol) nátrium-bór-hidridet adtunk. Az oldatot 25 °C¹on 1 óráig kevertük. A reakciót telített vizes ammónium-kloriddal megállítottuk, a pH¹ját 2 N vizes sósavval 2¹re állítottuk, majd diklór-metánnal extraháltuk. A szerves réteget elválasztottuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. Az így nyert nyers 4¹(hidroxi-metil)-2-metilbenzoesavat (37 mg, 76%) további tisztítás nélkül használtuk. 1H–NMR (400 MHz, DMSO): 12,73–12,68 (s, 1H), 7,82–7,77 (d, 1H), 7,24–7,19 (m, 2H), 5,32–5,27 (m, 1H), 4,53–4,48 (d, 2H), 2,53–2,49 (s, 3H), C9H19O3 MS (EI): 167 (MH+).

5

10

15

20

25

30

14. reagenskészítési módszer: 2¹[3¹(Aminokarbonil)-fenil]-ecetsav 35

40 3-Ciano-fenil-ecetsav (0,2 g, 1,24 mmol) trifluorecetsav (1 ml) és koncentrált kénsav (0,5 ml) keverékében képzett oldatát szobahõmérsékleten 16 óráig kevertük. A reakciókeveréket jéghideg vízbe öntöttük, a képzõdött szilárd anyagot szûréssel összegyûjtöttük, vízzel mostuk és vákuumban szárítottuk (0,167 g, 75% hozam) 2¹[3¹(amino-karbonil)-fenil]-ecetsavat nyerve. C9H9NO3 MS (EI): 178 (M–H). 15. reagenskészítési módszer: 7¹Metil-1-benzofurán-6-karboxilsav:

45

50

55

1. lépés: 3¹Hidroxi-2-metil-benzoesav (5 g, 33 mmol) és kénsav (500 ml) metanolban (20 ml) készí-

60 205

2

tett oldatát refluxálás mellett 15 óráig kevertük. Hagytuk, hogy a reakció szobahõmérsékletre hûljön, majd vízzel és etil-acetáttal kiráztuk. A vizes részt etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves részt telített nátrium-bikarbonáttal és sóoldattal mostuk, majd nátriumszulfát fölött szárítottuk, szûrtük és csökkentett nyomáson koncentráltuk (5,46 g, 100%) of metil-3-hidroxi-2metil-benzoátot nyerve. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 9,71 (s, 1H), 7,20–7,17 (m, 1H), 7,11–7,07 (m, 1H), 7,01–6,97 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), C9H10O3 MS (EI): 166 (MH+). 2. lépés: 3¹Hidroxi-2-metil-benzoát (5,46 g, 33 mmol), allil-bromid (4,33 ml, 50 mmol) és céziumkarbonát (21,5 g, 66 mmol) dimetil-formamidban (60 ml) képzett keverékét 60 °C¹on 2,5 óráig kevertük. Hagytuk, hogy a reakciókeverék szobahõmérsékletre hûljön, majd vízzel és etil-acetáttal kiráztuk. A vizes részt kétszer etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves részt 5% vizes lítium-kloriddal, 1 N vizes nátrium-hidroxiddal és sóoldattal mostuk, majd nátriumszulfát fölött szárítottuk, szûrtük és vákuumban koncentráltuk (6,85 g, 100%) metil-2-metil-3-(prop-2-en-1il-oxi)-benzoátot nyerve színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 7,33–7,30 (m, 1H), 6 7,27–7,23 (m, 1H), 7,18–7,15 (m, 1H), 6,13–6,02 (m, 1H), 5,35 (dd, 2H), 4,61 (d, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), C12H14O3 MS (EI): 207 (MH+). 3. lépés: A fenti metil-2-metil-3-(prop-2-en-1-il-oxi)benzoátot 180 °C¹on hevítettük 1 óráig. Hagytuk, hogy a reakciókeverék szobahõmérsékletre hûljön, majd oszlopkromatográfia útján tisztítottuk, eluensként hexánok és 10–20% etil-acetát keverékét alkalmazva. Az egyesített tiszta frakciókat koncentráltuk és vákuumban szárítottuk (1,64 g, 24%) metil-3-hidroxi-2-metil-4prop-2-en-1-il-benzoátot nyerve. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,62 (széles s, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,00–5,89 (m, 1H), 5,07–5,02 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,40–3,35 (m, 2H), 2,35 (3H), C12H14O3 MS (EI): 207 (MH+). 4. lépés: Metil-3-hidroxi-2-metil-4-prop-2-én-1-ilbenzoát (1,64 g, 8,0 mmol) metanolban (20 ml) készített oldatát –78 °C¹ra hûtöttük. A reakció hõmérsékletét 78 °C¹on tartva ózont buborékoltattunk a reakciókeverékbe 30 percig, majd (5 ml) dimetil-szulfidot adtunk hozzá. Hagytuk, hogy a keverék szobahõmérsékletre melegedjen és további 15 óráig kevertük. A reakcióelegyet vákuumban koncentráltuk és dietil-éterrel hígítottuk. A szerves részt vízzel és sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd koncentráltuk, (1,59 g, 90%) metil-7-metil-2-(metil-oxi)-2,3-dihidro-1benzo-furán-6-karboxilátot eredményezve sárga színû olaj formájában. C12H14O4 MS (EI): 223 (MH+). 5. lépés: Metil-7-metil-2-(metil-oxi)-2,3-dihidro-1benzo-furán-6-karboxilát (3 ml) foszforsavban képzett oldatát szobahõmérsékleten 10 percig, majd 100 °C¹on 15 percig kevertük. A reakciókeveréket szobahõmérsékletre hûtöttük, majd vízzel és dietil-éterrel kiráztuk. A vizes részt háromszor dietil-éterrel extraháltuk. Az egyesített szerves részt háromszor vízzel és kétszer 10% vizes kálium-karbonáttal mostuk. A lúgos részt

1

HU 008 524 T2

háromszor dietil-éterrel extraháltuk, az egyesített szerves részeket sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és vákuumban koncentráltuk barna színû reziduumot nyerve, amelyet oszlopkromatográfiával tisztítottunk, eluensként hexánok és 5% etil-acetát keverékét használva. A tiszta frakciókat vákuumban koncentráltuk. (371 mg, 54%) metil-7-metil-1-benzofurán-6-karboxilátot nyerve színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,21–8,18 (m, 1H), 6 7,80–7,77 (m, 1H), 7,60–7,56 (m, 1H), 7,07–7,04 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), C11H16O3 MS (EI): 191 (MH+). 6. lépés: Metil-7-metil-1-benzo-furán-6-karboxilát (370 mg, 1,95 mmol) 35% vizes kálium-hidroxid:metanol keverékében (1:3, 4 ml) képzett oldatát reflux mellett 30 percig kevertük. A metanolt csökkentett nyomáson eltávolítottuk és a képzõdött vizes rész pH¹ját 2¹re állítottuk 6 N vizes sósav segítségével. A képzõdött csapadékot szûréssel gyûjtöttük össze és vákuumban szárítottuk (258 mg, 75%) 7¹metil-1-benzo-furán-6karboxilsavat nyerve. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8,17 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 2,72 (s, 3H). C10H8O3 MS (EI): 177 (MH+). 16. reagenskészítési módszer: 7¹Metil-2,3-dihidrobenzo-furán-6-karboxilsav

magnézium-bromid hozzáadásával indítottuk el és az oldatot nitrogénatmoszféra alatt szobahõmérsékleten kevertük éjszakán át. A keverékhez ezután szárazjeget adtunk feleslegben. A szárazjég hozzáadását követõen 5 (2 ml) vizet adtunk hozzá, majd a pH¹t 1,5 M sósavval 2¹re állítottuk. A vizes fázist (2×50 ml) etil-acetáttal extraháltuk, az egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk, (0,315 g, 70% hozam) 3,4-dimetoxi-2-metil-benzoesavat nyerve. 10 C16H12O4 MS (EI): 195 (M–H). 18. reagenskészítési módszer: 3¹(Metil-oxi)-2propil-benzoesav 15

20

25

30

A (15. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 7¹metil-1-benzo-furán-6-karboxilsavat (0,050 g, 0,28 mmol) vízmentes etanolban (2,0 ml) szolubilizáltuk és 0,050 g (20%) palládium(II)-hidroxidot adtunk hozzá. Ezt a keveréket 3 óráig 35 psi nyomású hidrogéngáz-atmoszféra alatt ráztuk Parr katalitikus hidrogénezõ készülékben. A keveréket Celiten átszûrtük és vákuumban koncentráltuk nyers 7¹metil-2,3,¹dihidro-1benzo-furán-6-karboxilsavat (0,049 g, 97% hozam) nyerve, amelyet további tisztítás nélkül használtunk. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 12,67 (széles s, 1H), 6 7,33 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 4,55 (t, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,32 (s, 3H),

2

35

40

45

17. reagenskészítési módszer: 3,4-Dimetoxi-2metil-benzoesav 50

1. lépés: Metil-3-hidroxi-2-prop-2-en-1-il-benzoát (10,3 g, 53,6 mmol. M. A. Eissenstat és munkatársai J. Med. Chem. 1995, 38, 3094–3105) és cézium-karbonát (26,2 g, 80,4 mmol) DMF-ben (100 ml) képzett oldatához metil-jodidot (15,2 g, 102,2 mmol) adtunk. A reakciókeveréket szobahõmérsékleten 18 óráig kevertük, majd szûrtük és koncentráltuk. A reziduumot (250 ml) etil-acetáttal és (100 ml) vízzel kiráztuk. A rétegeket elválasztottuk, a szerves réteget (2×100 ml) 5% lítium-kloriddal és (100 ml) sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és koncentráltuk, (10,3 g, 93% yield) metil-3-(metil-oxi)-2-prop-2-en-1-il-benzoátot nyerve halványsárga színû olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ): 5 7,41 (m, 1H), 7,24 (m, 3 1H), 7,02 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 4,97 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (m, 2H). 2. lépés: Metil-3-(metil-oxi)-2-prop-2-en-1-il-benzoátot (100 mg, 0,48 mmol) metanolban (2 ml) aktív szénen abszorbeált 5% palládium fölött 15 órán át hidrogéneztük atmoszferikus nyomáson. A reakciókeveréket leszûrtük és (1 ml) 35% vizes kálium-hidroxidot adtunk hozzá. A keveréket 1 óráig refluxáltuk, majd bekoncentráltuk. A pH¹t 6 N HCl segítségével 2¹re állítottuk. A csapadékot leszûrtük, vízzel mostuk és megszárítottuk (35 mg, 38% hozam) 3¹(metil-oxi)2-propil-benzoesavat nyerve. C11H14O3 MS (EI): 193 (M–H). 19. reagenskészítési módszer: 3¹(Metil-oxi)-2-prop2-en-1-il-benzoesav

55 (0,059 g, 2,40 mmol) magnéziumforgács (1 ml) tetrahidrofuránban képzett keverékéhez (0,660 g, 2,3 mmol) 6¹bróm-2,3-dimetoxi-toluol (1 ml) tetrahidrofuránban képzett oldatát adtuk. A reakciót metil-

A 18. reagenskészítési módszer szerint haladva és a 2. lépés hidrogénezését kihagyva 3¹(metil-oxi)-260 prop-2-en-1-il-benzoesavat készítettünk. 206

1

HU 008 524 T2

20. reagenskészítési módszer: 2¹Bróm-3-(metiloxi)-benzoesav

5

(4,00 g, 23,9 mmol) 2¹amino-3-(metil-oxi)-benzoesavhoz (54 ml) 10% vizes hidrogén-bromidban 0 °C¹on (1,65 g, 23,9 mmol) nátrium-nitrit (17 ml) vízben képzett oldatát adtuk. Ehhez az oldathoz (3,78 g, 26,3 mmol) réz(l)-bromid (22 ml) 48% hidrogén-bromidban képzett oldatát adtuk cseppenként és a keveréket 2 óráig 60 °C¹ra melegítettük. A keveréket 0 °C¹ra hûtöttük és a képzõdött csapadékot szûréssel összegyûjtöttük, hideg vízzel mostuk és vízbõl újra kristályosítottuk (4,07 g, 74%) tiszta 2¹bróm-3-(metil-oxi)-benzoesavat nyerve. C8H7BrO3 MS (EI): 232 (MH+).

10

15

20 21. reagenskészítési módszer: 2¹Jód-3-(metil-oxi)benzoesav

25

(1,00 g, 5,98 mmol) 2¹amino-3-metoxi-benzoesavhoz (8 ml) 25% vizes sósavban 0 °C¹on (0,45 g, 6,50 mmol) nátrium-nitrit (3 ml) vízben képzett oldatát adtuk. Ehhez az oldathoz (15,8 g, 59,3 mmol) káliumjodid (60 ml) vízben képzett oldatát adtuk cseppenként, majd hagytuk, hogy a keverék 25 °C¹ra melegedjen és 16 óráig kevertük. A reakciókeverékhez 1 N vizes nátrium-bikarbonát-oldatot adtunk, míg a pH lúgos lett. Az oldatot metilén-kloriddal extraháltuk, a szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk, lila színû olajat nyerve. A reziduumot oszlopkromatográfia útján tisztítottuk eluensként diklór-metánban oldott 10% metanolt alkalmazva. A tiszta frakciókat bekoncentráltuk és (0,623 g, 38%) 2¹jód-3-metoxi-benzoesavat nyertünk. C8H7IO3 MS (EI): 279 (MH+). 22. reagenskészítési módszer: 7¹Metil-1H-benzotriazol-6-karboxilsav

30

35

40

45

50

1. lépés: 4¹(Acetil-amino)-2-metil-benzoesavat (3,93 g, 20,3 mmol) koncentrált kénsavban (20 ml) vettünk fel és a szolubilizáláshoz melegítettük. Az oldatot ezután jégfürdõ segítségével hûtöttük. Füstölgõ salétromsav (0,86 ml) és kénsav (2,0 ml) keverékét adtuk hozzá cseppenként és a létrejött oldatot egy óráig kevertük. Az oldatot ezután vízzel hígítottuk, a sárga szí-

55

60 207

2

nû szilárd anyagot szûréssel összegyûjtöttük és eldobtuk. Állás után a szûrletben narancssárga színû szilárd anyag képzõdött, melyet szûréssel gyûjtöttünk össze (0,61 g) 4¹amino-2-metil-3-nitro-benzoesavat nyerve. A vizes szûrletet ezután extraháltuk (3×100 ml 10% metanol etil-acetátban), az egyesített szerves rétegeket (magnézium-szulfáton) szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk további 4¹amino-2-metil-3-nitro-benzoesavat (0,90 g) nyerve. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,75 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 2,41 (s, 3H), C8H8N2O4 MS (EI): 195 (MH+). 2. lépés: 4¹Amino-2-metil-3-nitro-benzoesavat (1,87 g, 9,54 mmol) metanolban (100 ml) és tetrahidrofuránban (100 ml) szolubilizáltunk és (trimetil-szilil)-diazo-metán-oldattal (5,3 ml, 10,5 mmol, dietil-éterben 2,0 M) kezeltük. Miután a reakció befejezõdött, a keveréket koncentráltuk és a reziduumot oszlopkromatográfiával tisztítottuk (szilikagél, 5:1 hexánok:etil-acetát), amely 1,10 g (55% hozam) metil-4-amino-2-metil-3nitro-benzoátot eredményezett. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,73 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,51 (széles s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), C9H10N2O4 MS (EI): 210 (MH+). 3. lépés: Metil-4-amino-2-metil-3-nitro-benzoát (1,10 g, 5,22 mmol) tetrahidrofurán (75 ml) és víz (25 ml) keverékében készített oldatához ammóniumformiátot (6,6 g, 104 mmol) és vasport (2,92 g, 52,2 mmol) adtunk. Ezt a keveréket 12 óráig refluxáltuk, ezután szûrtük és a leszûrt masszát etil-acetáttal öblítettük. A szûrlet rétegeit elválasztottuk és a szerves réteget (magnézium-szulfáton) szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk, 0,92 g (98% hozam) nyers metil-3,4diamino-2-metil-benzoátot nyerve, melyet további tisztítás nélkül használtunk. 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6); 7,05 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), C9H12N2O2 MS (EI): 181 (MH+). 4. lépés: Metil-3,4-diamino-2-metil-benzoátot (0,27 g, 1,5 mmol) koncentrált kénsavban (30 ml) vettünk fel és a szolubilizáláshoz melegítettük, ezután jégfürdõ segítségével hûtöttük. Egyidejûleg nátrium-nitritet (0,14 g, 2,1 mmol) szolubilizáltunk koncentrált kénsavban (8,4 ml) melegítés segítségével. Ezt a nátrium-nitrit-oldatot azután lehûtöttük és cseppenként a diamin lehûtött oldatához adtuk. A keveréket 0 °C¹on kevertük 30 percig, ezután 15 percig 60 °C¹ra melegítettük. Az oldatot ezután jégre öntöttük és 10% metanol/etil-acetát oldattal (2×100 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket (magnézium-szulfáton) szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. 0,3 g nyers metil-7-metil-1Hbenzo-triazol-6-karboxilátot nyerve, amelyet (5 ml) metanolban és (10 ml) tetrahidrofuránban vettünk tel és 2 M vizes lítium-hidroxiddal (5 ml) kezeltünk, ezután egy óráig 70 °C¹ra melegítettük. Az oldatot vizes sósavoldat segítségével savanyítottuk és 10% metanol/etil-acetát oldattal (2×50 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket (magnézium-szulfáton) szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk 0,26 g 7¹metil-1H¹benzotriazol-6-karboxilsavat nyerve. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,94 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), C8H7N3O2 MS (EI): 178 (MH+).

1

HU 008 524 T2

23. reagenskészítési módszer: 7¹Metil-1Hbenzimidazol-6-karboxilsav

5

A (22. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) metil-3,4-diamino-2-metil-benzoátot (0,18 g, 1,0 mmol) hangyasavban (8,0 ml) felvettük és 4 óráig refluxáltuk. Az oldatot ezután vákuumban koncentráltuk. Az anyagot (2,5 ml) metanol és (5,0 ml) tetrahidrofurán keverékében vettük fel és 2 M vizes lítium-hidroxid-oldattal (2,5 ml) kezeltük, ezután 12 óráig 70 °C¹on melegítettük. Az oldatot koncentrált vizes sósavoldat segítségével savanyítottuk és 10% metanol/etil-acetát oldattal (2×50 ml) extraháltuk. Az egyesített szenes rétegeket (magnézium-szulfáton) szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk 0,055 g 7¹metil-1H-benzimidazol-6karboxilsavat eredményezve. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,34 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 2,85 (s, 3H), C9H8N2O2 MS (EI): 177 (MH+). 24. reagenskészítési módszer: 4¹(Hidroxi-metil)-3(metil-oxi)-benzoesav

10

15

20

25

30

1. lépés: Metil-4-metil-3-(metil-oxi)-benzoát (1,00 g, 5,55 mmol), N¹bróm-szukcinimid (1,09 g, 6,10 mmol) és katalitikus mennyiségû 2,2’-azo-bisz(izobutiro-nitril) (AIBN) keverékét szén-tetrakloridban (40 ml) refluxáltuk 16 óráig. A reakciókeveréket szûrtük és az oldatot (25 ml) sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és koncentráltuk metil-4-(bróm-metil)-3-(metiloxi)-benzoátot (1,4 g, 97% hozam) eredményezve. 2. lépés: Metil-4-(bróm-metil)-3-(metil-oxi)-benzoátot (300 mg, 1,15 mmol) vízben (3 ml) szuszpendáltunk és (380 ml) koncentrált vizes sósavat adtunk hozzá. A reakciókeveréket 16 óráig refluxáltuk, ezután szobahõmérsékletre hûtöttük és (10 ml) etil-acetáttal kiráztuk. A szerves fázist elválasztottuk, sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és koncentráltuk. A reziduumot szilikagélen flashkromatográfiával (diklór-metán:metanol 95:5) tisztítottuk, amely 4¹(hidroxi-metil)-3(metil-oxi)-benzoesavat (74 mg, 35% hozam) eredményezett. C9H10O4 MS (EI): 181 (M–H).

35

40

45

2

1. lépés: Metil-4-bróm-3-hidroxi-benzoát (1,01 g, 4,4 mmol) 7 ml dimetil-aminban készített oldatához hozzáadtunk (15 mg, 0,5 mol%) Pd(OAc)3¹ot, (0,47 g, 4,4 mmol) nátrium-karbonátot és (0,41 g, 0,97 mmol) kálium-ferricianidot. A keveréket 120 °C¹ra hevítettük és ezen a hõmérsékleten 4 óráig, ezután szobahõmérsékleten 18 óráig kevertük. A reakciókeveréket 30 ml etil-acetáttal hígítottuk és a képzõdött szuszpenziót Celite segítségével szûrtük. A szûrletet (2×15 ml) vízzel és (1×15 ml) 5% vizes ammónium-hidroxid-oldattal mostuk. A szerves réteget nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk, amely (0,26 g, 33,5% hozam) metil-4-ciano-3-hidroxi-benzoátot eredményezett (S. Weissman. D. Zewge, C. Chen: J. Org. Chem. 2005, 70, 1508–1510), 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 7,65 (d, 1H), 7,56–7,54 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), C9H7NO3 MS (EI): 178 (MH+). 2. lépés: Metil-4-ciano-3-hidroxi-benzoát (0,067 g, 0,38 mmol) 2 ml DMF-ben készített oldatához (0,2 g, 0,62 mmol) cézium-karbonátot és (0,051 g, 0,38 mmol) bróm-ciklobutánt adtunk, a reakciókeveréket 60 °C¹ra melegítettük és ezen a hõmérsékleten kevertük 3 óráig. A reakciókeveréket szobahõmérsékletre hûtöttük, jeges vízbe öntöttük és néhányszor etil-acetáttal (3×20 ml) extraháltuk. A szerves oldatot Na2SO4 fölött szárítottuk, szûrtük, rotációs bepárlóval szárazra pároltuk, ezután vákuumban szárítottuk metil-4-ciano-3-(ciklobutil-oxi)-benzoátot (0,055 g, 63%) eredményezve. 1H–NMR (400 MHz, CD OD): 7,74 (d, 1H), 7,67 (d, 3 1H), 7,54 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,57–2,52 (m, 2H), 2,26–2,21 (m, 2H), 1,94–1,90 (m, 1H), 1,94–1,78 (m, 2H), C13H13NO3 MS (EI): 232 (MH+). 3. lépés: Metil-4-ciano-3-(ciklobutil-oxi)-benzoát (0,051 g, 0,23 mmol) 2 ml etanolban készített oldatához 0,5 ml DMSO¹t, 1 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 1 ml 30% vizes hidrogén-peroxid-oldatot adtunk, és a reakciókeveréket szobahõmérsékleten 18 óráig kevertük. A reakciókeveréket 10 ml vízzel hígítottuk és a vizes oldatot háromszor (20 ml) etil-acetáttal extraháltuk. A vizes réteget vizes sósav részarányos hozzáadásával pH=3–4¹re savanyítottuk, ezután etil-acetáttal (3×20 ml) extraháltuk. A szerves oldatot rotációs bepárlóval szárazra pároltuk és vákuumban szárítottuk 4¹(amino-karbonil)-3-(ciklobutil-oxi)-benzoesavat (0,026 g, 50%) eredményezve. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,25 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,88–4,85 (m, 1H), 2,44–2,43 (m, 2H), 2,18–2,14 (m, 2H), 1‚99–1‚73 (m, 2H), C12H13NO4 MS (EI): 236 (MH+).

50 26. reagenskészítési módszer: 4¹(Amino-karbonil)3-(metoxi)-benzoesav

25. reagenskészítési módszer: 4¹(Amino-karbonil)3-(ciklobutil-oxi)-benzoesav 55

A 25. reagenskészítési módszer szerint szintetizál60 va, a 2. lépésben jód-metánt használva. 1H–NMR 208

1

HU 008 524 T2

ket ezután szûrtük és koncentráltuk, amely 2¹(4¹hidroxi-but-1-in-1¹il)-3-(metil-oxi)-benzoesavat (0,052 g, 99% hozam) eredményezett. C12H12O4 MS (EI): 219 (M–H).

(400 MHz, CD3OD): 13,21 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 2,49 (s, 3H), C9H9NO4 MS (EI): 196 (MH+). 27. reagenskészítési módszer: 4¹(Amino-karbonil)3-[(2¹morfolin-4-il-etil)-oxi]-benzoesav

2

5 29. reagenskészítési módszer: 3¹(Acetil-amino)-4(amino-karbonil)-benzoesav

10

A 25. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 2. lépésben 4¹(2¹klór-etil)-morfolin-hidrokloridot használva. C14H18N2O5 MS (EI): 295 (MH+).

15

28. reagenskészítési módszer: 4¹(Amino-karbonil)2-(¹4-hidroxi-but-1-in¹il)-3-metoxi-benzoesav 20

25

1. lépés: 2¹Bróm-3-metoxi-benzoesav (718 mg, 3,11 mmol) metanolban (20 ml) készített oldatához katalitikus mennyiségû koncentrált kénsavat adtunk és a keveréket 20 óráig refluxáltuk. Szobahõmérsékletre történõ hûtést követõen az oldatot koncentráltuk, a reziduumot etil-acetátban felvettük és vízzel (2×) telített vizes nátrium-bikarbonáttal és sóoldattal mostuk, ezután nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Ezután az oldatot szûrtük és koncentráltuk metil-2-bróm-3-metoxibenzoátot (610 mg, 80%) nyerve. C9H9BrO3 MS (EI): 245 (MH+). 2. lépés: Metil-2-bróm-3-metoxi-benzoát (0,4 g, 1,63 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,057 g, 0,082 mmol), réz(l)-jodid (0,031 g, 0,16 mmol) és 3¹butin-1¹ol (0,173 ml, 2,28 mmol) keverékét (5 ml) trietil-aminban kevertük 80 °C¹on 20 órán át. Az oldószert vákuum alatt koncentráltuk és a reziduumot (15 ml) etil-acetáttal és (5 ml) vízzel kiráztuk. A szerves réteget nátriumszulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. A reziduumot szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítottuk eluensként hexánok:etil-acetát 2:1 keverékét alkalmazva, amely metil-2-(4¹hidroxi-but-1-in-1¹il)-3-(metil-oxi)benzoesavat (0,056 g, 15% hozam) eredményezett. C13H14O4 MS (EI): 235 (MH+). 3. lépés: Metil-2-(4¹hidroxi-but-1-in-1¹il)-3-(metiloxi)-benzoesavat (0,056 g, 0,24 mmol) metanolban (2 ml) oldottunk és (0,027 g, 0,48 mmol) kálium-hidroxid vízben (0,5 ml) készített oldatát adtuk hozzá. A reakciókeveréket 60 °C¹on 1 óráig kevertük, szobahõmérsékletre hûtöttük és 1,5 M sósavat adtunk hozzá a pH=4¹es érték eléréséig. A vizes keveréket etil-acetáttal extraháltuk és a szerves réteget sóoldattal mostuk, ezután nátrium-szulfát fölött szárítottuk. A keveré-

30

35

40

45

50

55

60 209

1. lépés: N,N-Diizopropil-etil-amint (0,41 ml, 2,30 mmol) adtunk hozzá O¹(7¹aza-benzo-triazol-1¹il)N,N,N’,N’-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfát (321 mg, 0,84 mmol) és 4¹{[(1,1-dimetil-etil)-oxi]-karbonil}-2-nitro-benzoesav (Gao. Y. és munkatársai, WO2001070737, módszere szerint szintetizálva) (205 mg, 0,77 mmol) N,N-dimetil-formamidban (2 ml) készített keverékéhez és a reakciókeveréket szobahõmérsékleten 30 percig kevertük. Ammóniát buborékoltattunk a reakciókeverékbe és a keverést 45 percig folytattuk. A reakcióelegyet 0,5 M vizes sósavoldattal (20 ml) leállítottuk, etil-acetáttal (3×20 ml) extraháltuk, az egyesített extraktumokat vízzel (20 ml), ezután sóoldattal (20 ml) mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. A reziduumot szilikagélflashkromatográfiával (25–75% etil-acetát hexánokban) tisztítottuk, amely 1,1-dimetil-etil-4-(amino-karbonil)-3-nitro-benzoátot (160 mg, 78% hozam) eredményezett. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 8,55 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 6,51 (széles, 1H), 6,26 (széles, 1H), 1,61 (s, 9H); C12H14N2O5 MS (EI): 267 (MH+). 2. lépés: 1,1-Dimetil-etil-4-(amino-karbonil)-3-nitrobenzoát (213 mg, 0,80 mmol) és aktív szénen abszorbeált 10% palládium (Degussa-típusú, 200 mg) etilacetátban (20 ml) képzett keverékét Parr katalitikus hidrogénezõkészülékben ráztuk 35 psi nyomáson 4 óráig. A keveréket szûrtük és koncentráltuk, amely 1,1-dimetil-etil-3-amino-4-(amino-karbonil)-benzoátot (180 mg, 95% hozam) eredményezett. C12H16N2O3 MS (EI): 237 (MH+). 3. lépés: Acetil-kloridot (50 ml, 0,32 mmol) adtunk 1,1-dimetil-etil-3-amino-4-(amino-karbonil)-benzoát (126 mg, 0,53 mmol) és piridin (52 ml, 0,64 mmol) tetrahidrofuránban (3 ml) készített oldatához 0 °C¹on és a képzõdött reakciókeveréket 0 °C¹on egy óráig kevertük. A reakciót (10 ml) jeges vízzel gyorsan lehûtöttük és a reakciókeveréket etil-acetáttal (3×10 ml) extraháltuk. Az egyesített extraktumot 15¹15 ml 5% vizes citromsav¹, telített vizes nátrium-bikarbonát- és sóoldattal mostuk, ezután nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk, 1,1-dimetil-etil-3-(acetil-amino)-4(amino-karbonil)-benzoátot eredményezve (140 mg, 94% hozam), C14H18N2O4 MS (EI): 279 (MH+). 4. lépés: 1,1-Dimetil-etil-3-(acetil-amino)-4-(aminokarbonil)-benzoát (110 mg, 0,47 mmol) trifluorecetsavban (2 ml) készített oldatát szobahõmérsékle-

1

HU 008 524 T2

ten 15 percig kevertük, koncentráltuk, a reziduumot hexánnal (3×3 ml) öblítettük és vákuum alatt szárítottuk 3¹(acetil-amino)-4-(amino-karbonil)-benzoesavat (100 mg, 97% hozam) eredményezve. C10H10N2O4 MS (EI): 223 (MH+). 30. reagenskészítési módszer: 7¹(Amino-karbonil)1H-indol-4-karboxilsav

1. lépés: 4¹terc-Butil-1-metil-2-nitro-tereftalát (Gao, Y. és munkatársai WO2001070737, módszere szerint szintetizálva) (2,15 g, 7,64 mmol) tetrahidrofuránban (30 ml) készített oldatához vinil-magnézium-bromid tetrahidrofuránban (23,0 ml) készített 1 M oldatát adtuk –40 °C¹on, ezután szobahõmérsékleten 18 óráig kevertük. A reakciót 1 M vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával megállítottuk és az oldószer szerves részét elpárologtattuk. A képzõdött anyagot (300 ml) etil-acetáttal kiráztuk és a szerves réteget elválasztottuk, ezután (100 ml) 10% vizes citromsavval és sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és az oldószert bekoncentráltuk. A képzõdött nyersanyagot oszlopkromatográfiával tisztítottuk (eluensként hexán:etil-acetát 9:1–7:3 keveréket alkalmazva), amely 4¹terc-butil-7-metil-1H-indol-4,7-dikarboxilátot (0,58 g, 27% hozam) eredményezett. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 10,00 (széles s, 1H), 7,88 (dd, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 1,66 (s, 9H), C15H17NO4 MS (EI): 274 (M–H). 2. lépés: 4¹terc-Butil-7-metil-1H-indol-4,7-dikarboxilát (0,58 g, 2,10 mmol) metanol (20 ml), tetrahidrofurán (10 ml) és víz (10 ml) keverékében képzett oldatához 2 M vizes lítium-hidroxid-oldatot (2,1 ml, 4,20 mmol) adtunk és a reakciókeveréket 40 °C¹on kevertük addig, amíg a kiindulási anyag teljes mértékben elhasználódott. Az oldószer szerves részét elpárologtattuk és a vizes oldat pH¹ját 3–4¹re állítottuk 1 M vizes sósavoldat hozzáadásával. A savas vizes fázist (150 ml) etil-acetáttal kiráztuk és a szerves réteget elválasztottuk, ezután sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és az oldószert bekoncentráltuk 4¹(terc-butoxi-karbonil)-1H-indol-7-karboxilsavat eredményezve (0,36 g, 67%), C14H15NO4 MS (EI): 260 (M–H). 3. lépés: 4¹(terc-Butoxi-karbonil)-1H-indol-7-karboxilsav (0,36 g, 1,38 mmol), HATU (0,30 g, 1,60 mmol), 4¹metil-morfolin- (0,75 ml, 6,89 mmol) és metanolos 2 M ammóniaoldat (1,80 ml, 3,45 mmol) dimetilformamidos (5 ml) oldatát szobahõmérsékleten 18 óráig kevertük. A reakciókeveréket (150 ml) etil-acetáttal hígítottuk és a szerves réteget sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. Oszlopkromatográfia [eluens: kloroform: (10% ammónium-hidroxid metanolban) 9:1 keveréke] segítségével végzett tisztítás terc-butil-7-karbamoil-1H-indol-

2

4-karboxilátot (0,18 g, 50%) eredményezett. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 10,50 (széles s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,30 (széles d, 2H), 1,62 (s, 9H). C14H16N2O3 MS (EI): 259 (M–H). 4. lépés: 4: terc-Butil-7-karbamoil-1H-indol-4-karbo5 xilát (0,15 g, 0,58 mmol) diklór-metános (10 ml) oldatához trifluor-ecetsavat (10 ml) adtunk és a keveréket refluxálásig melegítettük addig, amíg a kiindulási anyag teljes mértékben elhasználódott. Az oldószer elpáro10 logtatása után a reziduum (50 ml) etil-acetát és (50 ml) toluol keverékébõl történõ rotációs bepárlása következett. Az eljárást háromszor ismételtük és a reziduumot vákuumban szárítottuk 7¹(amino-karbonil)-1H-indol-4karboxilsavat (0,16 g, 89%) eredményezve. 15 C10H8N2O3 MS (EI): 205 (MH+). 31. reagenskészítési módszer: 2¹Metil-3-(metilamino)-benzoesav 20

25

30

35

40

45

50

55

60 210

1. lépés: 3¹Amino-2-metil-benzoesav (500 mg, 3,3 mmol) metanolos (20 ml) oldatához (500 ml) kénsavat adtunk és 70 °C¹on 22 óráig melegítettük, ezután a térfogatot rotációs bepárlás segítségével csökkentettük. A reziduumot telített nátrium-bikarbonát-oldattal hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A képzõdött szerves réteget nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk, amely (125 mg, 23% hozam) metil-3amino-2-metil-benzoátot eredményezett sárgásbarna színû olaj formájában, amelyet további tisztítás nélkül használtunk. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 6,99–6,93 (m, 1H), 6,89–6,86 (d, 1H), 6,81–6,78 (d, 1H), 5,12–5,07 (széles s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), C9H11NO2 MS (EI): 166 (MH+). 2. lépés: Metil-3-amino-2-metil-benzoát (125 mg, 0,758 mmol) DMF¹es (2 ml) oldatához DIPEA¹t (291 ml, 1,67 mmol) és metil-jodidot (104 ml, 1,67 mmol) adtunk és a keveréket zárt reakcióedényben 70 °C¹on 6 óráig melegítettük. A keveréket 1 N vizes kálium-hidroxiddal (3 ml) hígítottuk és azonnal etil-acetáttal extraháltuk. A képzõdött szerves réteget nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk barna színû reziduumot eredményezve, amelyet oszlopkromatográfiával tisztítottunk, eluensként hexánok és 15% etil-acetát keverékét használva. A tiszta frakciókat koncentráltuk, amely egy gyorsabban eluálódó és metil-3-(dimetilamino)-2-metil-benzoátot tartalmazó frakciót (30 mg) és egy lassabban eluálódó és metil-2-metil-3-(metilamino)-benzoátot tartalmazó frakciót (125 mg) eredményezett. 1H–NMR metil-2-metil-3-(metil-amino)-benzoát (400 MHz, DMSO-d 6 ): 7,14–7,08 (m, 1H), 6,91–6,87 (d, 1H), 6,67–6,62 (d, 1H), 5,34–5,27 (széles s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,76–2,71 (d, 3H), 2,17 (s, 3H), C10H13NO2 MS (EI): 180 (MH+), 1H–NMR metil-3(dimetil-amino)-2-metil-benzoát (400 MHz, DMSO-d6): 7,40–7,36 (d, 1H), 7,28–7,22 (m, 2H), 3,81 (s, 3H),

1

HU 008 524 T2

2,63 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), C11H15NO2 MS (EI): 194 (MH+). 3. lépés: Metil-2-metil-3-(metil-amino)-benzoát (125 mg, 0,698 mmol) metanolos (7 ml) oldatához 2 M vizes lítium-hidroxid-oldatot (1,8 ml, 3,63 mmol) adtunk és az oldatot 25 °C¹on 3 óráig kevertük, ezután a térfogatot rotációs bepárlással csökkentettük. A vizes keveréket (3 ml) vízzel hígítottuk és a pH¹t 1 N sósavval 5¹re állítottuk. A képzõdött csapadékot szûréssel gyûjtöttük össze és vákuumban szárítottuk (50 mg, 42%) 2¹metil3-(metil-amino)-benzoesavat nyerve. C9H11NO2 MS (EI): 166 (MH+). 32. reagenskészítési módszer: 3¹(Dimetil-amino)-2metil-benzoesav

5

10

15

20 A 31. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 3. lépésben (a 31. reagenskészítési módszer 2. lépésében nyert) metil-3-(dimetil-amino)-2-metilbenzoátot használva. C10H13NO2 MS (EI): 180 (MH+).

25

33. reagenskészítési módszer: 2¹Metil-3-(metil-tio)benzoesav 30

2

keveréket kétszer diklór-metánnal extraháltuk és az egyesített szerves oldatokat sóoldattal mostuk, ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Szûrés és koncentrálás 180 mg, 1,05 mmol (99%) 3¹merkapto-2metil-benzoesavat eredményezett. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,87 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,16–7,11 (m, 1H), 3,43 (s, 1H), 2,62 (s, 3H). 3. lépés: 3¹Merkapto-2-metil-benzoesav (180 mg, 1,05 mmol), cézium-karbonát (690 mg, 2,1 mmol) és jód-metán (132 ml, 2,10 mmol) keverékét dimetilformamidban (3 ml) kevertük szobahõmérsékleten 2 óráig. A keveréket etil-acetáttal hígítottuk, 5% vizes lítium-kloriddal, 1 N vizes nátrium-hidroxiddal és sóoldattal mostuk, ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Szûrés és koncentrálás 138 mg, 0,62 mmol (58%) metil-2-metil-3-(metil-tio)-benzoesavat eredményezett. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,58 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,21–7,16 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), C10H12SO2 MS (EI): 197 (MH+). 4. lépés: Metil-2-metil-3-(metil-tio)-benzoesav (138 mg, 0,62 mmol) 35% vizes kálium-hidroxid:metanol keverékében (1:3, 4 ml) képzett oldatát 80 °C¹on 1 óráig kevertük. Szobahõmérsékletre történõ hûtés után a metanolt elpárologtattuk. Vizet (4 ml) adtunk a maradékhoz és a képzõdött keverék pH¹ját koncentrált vizes sósavval 2¹re állítottuk. A képzõdött csapadékot szûréssel gyûjtöttük össze és vízzel, ezután dietil-éterrel mostuk 85 mg, 0,43 mmol (70%) 2¹metil-3-(metiltio)-benzoesavat nyerve. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,76 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,29–7,25 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), C9H19SO2 MS (EI): 181 (M–H). 34. reagenskészítési módszer: 4¹(Amino-karbonil)2-metil-3-(metil-oxi)-benzoesav

1. lépés: 3¹Amino-2-metil-benzoesav (500 mg, 33 mmol) 0 °C¹ra hûtött metanolos (5 ml) oldatához koncentrált sósavat (1 ml), ezután (2 ml) vízben feloldott nátrium-nitritet (275 mg, 4,0 mmol) adtunk. A keveréket 0 °C¹on kevertük 30 percig, ezután szobahõmérsékletre melegítettük és további 30 percig kevertük. Az oldatot dietil-éterrel hígítottuk szilárd csapadékot eredményezve, amelyet szûréssel gyûjtöttünk össze, ezután további dietil-éterrel mostuk. 700 mg diazónium¹só intermediert eredményezve. A diazónium-sót ezután átvittük kálium-etil-xantogenát (635 mg, 4,0 mmol) vizes (5 ml), meleg (55 °C) oldatába, mialatt a pH¹t 8¹as értéken tartottuk részarányos mennyiségû szilárd nátrium-karbonát hozzáadásával. A keveréket 55 °C¹on kevertük 30 percig, ezután szobahõmérsékletre hûtöttük és 6 N vizes sósavoldatba (30 ml) öntöttük. A képzõdött csapadékot szûréssel gyûjtöttük össze és vízzel, ezután dietil-éterrel mostuk ezzel 270 mg, 1,05 mmol (32%) 3¹{[(etil-oxi)-karbono-tio¹il]tio}-2-metil-benzoesavat nyerve. C11H12S2O3 MS (EI): 257 (MH+). 2. lépés: 3¹{[(Etil-oxi)-karbono-tio¹il]-tio}-2-metilbenzoesavat (270 mg, 1,05 mmol) 1 N vizes nátriumhidroxid-oldatban (3 ml) kevertünk refluxálás mellett 15 óráig. A keveréket szobahõmérsékletre hûtöttük és a pH¹t koncentrált vizes sósavval 2¹re állítottuk. A vizes

35

40

45

50

55

60 211

1. lépés: 3¹Hidroxi-2-metil-benzoesav (5 g, 33 mmol) és koncentrált kénsav (3 ml) metanolban (300 ml) készített oldatát refluxálás mellett 48 óráig kevertük. A keveréket szobahõmérsékletre hûtöttük és a pH¹t szilárd nátrium-bikarbonát hozzáadásával 7¹re állítottuk. A metanol egy részét elpárologtattuk és a reziduumot telített vizes nátrium-bikarbonáttal és etil-acetáttal kiráztuk. A szerves részt sóoldattal mostuk, ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Szûrés és koncentrálás 5,3 g, 32 mmol (97%) metil-3hidroxi-2-metil-benzoesavat eredményezett. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,41 (d, 1H), 7,13–7,09 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), C9H10O3 MS (EI): 167 (MH+). 2. lépés: terc-Butil-amin (1,6 ml, 15 mmol) diklórmetános (100 ml) oldatához –78 °C¹on cseppenként, 30 perc alatt bróm oldatot (773 ml, 15 mmol, 15 ml diklór-metánban) adagoltunk. Az oldatot 30 percen át –78 °C¹on kevertük. A hõmérsékletet –78 °C¹on tartva

1

HU 008 524 T2

metil-3-hidroxi-2-metil-benzoát (2,5 g, 15 mmol, 15 ml diklór-metánban készített) oldatát adagoltuk a reakciókeverékhez cseppenként 30 perc alatt. Hagytuk, hogy a keverék szobahõmérsékletre melegedjen és 15 óráig kevertük. A keveréket 20% vizes citromsavoldattal, ezután sóoldattal mostuk és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Szûrés és koncentrálás barna színû reziduumot eredményezett, amelyet szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítottunk. Az eluálást 10% dietil-éter hexános oldatával végeztük, a tisztított frakciókat összegyûjtöttük és koncentráltuk 612 mg, 2,5 mmol (17%) metil-4-bróm-3-hidroxi-2-metil-benzoátot eredményezve színtelen olaj formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,37–7,29 (m, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), C9H9BrO3 MS (EI): 245 (MH+). 3. lépés: Metil-4-bróm-3-hidroxi-2-metil-benzoát (610 mg, 2,5 mmol), cézium-karbonát (1,22 g, 3,7 mmol) és jód-metán (162 ml, 2,6 mmol) dimetilformamidban (5 ml) készített oldatát szobahõmérsékleten 15 óráig kevertük. A keveréket etil-acetáttal hígítottuk, 5% vizes lítium-kloriddal, ezután sóoldattal mostuk és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Szûrés és koncentrálás narancsszínû reziduumot eredményezett, amelyet szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítottunk. Az eluálást 15% dietil-éter hexános oldatával végeztük, a tisztított frakciókat összegyûjtöttük és koncentráltuk 455 mg, 1,76 mmol (71%) metil-4-bróm-2metil-3-(metil-oxi)-benzoátot eredményezve színtelen reziduum formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,52 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), C19H11BrO3 MS (EI): 260 (MH+). 4. lépés: Zárt csõ reakcióedénybe metil-4-bróm-2metil-3-(metil-oxi)-benzoátot (280 mg, 1,08 mmol), réz(I)-cianidot (97 mg, 1,08 mmol) és dimetilformamidot (2 ml) adtunk. A keveréket 24 órán keresztül 150 °C¹on hevítettük, ezután szobahõmérsékletre hûtöttük és Celite-párna segítségével átszûrtük. Miután a Celitet etil-acetáttal mostuk, az egyesített szûrletet 5% vizes lítium-kloriddal, ezután sóoldattal mostuk és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Szûrés és koncentrálás barna színû reziduumot eredményezett, amelyet szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítottunk. Az eluálást 10% etil-acetát hexános oldatával végeztük, a tisztított frakciókat összegyûjtöttük és koncentráltuk 150 mg, 0,73 mmol (68%) metil-4-ciano-2-metil-3(metil-oxi)-benzoátot eredményezve. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,61 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), C11H11NO3 MS (EI): 206 (MH+). 5. lépés: Metil-4-ciano-2-metil-3-(metil-oxi)-benzoátot (150 mg, 0,73 mmol) kevertünk 35% vizes káliumhidroxid-oldat:metanol keverékében (1:3. 4 ml) 60 °C¹on 1 óráig. A keveréket szobahõmérsékletre hûtöttük és a metanolt rotációs párologtatóval elpárologtattuk. Vizet (4 ml) adtunk a keverékhez és a pH¹t koncentrált vizes sósavval 2¹re állítottuk. A képzõdött csapadékot szûréssel gyûjtöttük össze és vízzel, ezután hexánokkal mostuk 86 mg, 0,45 mmol (62%) 4¹ciano2-metil-3-(metil-oxi)-benzoesavat nyerve. 1H–NMR

2

(400 MHz, DMSO-d6): 7,72 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), C10H9NO3 MS (EI): 190 (M–H). 6. lépés: 4¹Ciano-2-metil-3-(metil-oxi)-benzoesav (80 mg, 0,42 mmol) DMSO:etanol (1:4, 1 ml) keveréké5 ben képzett oldatához 1 N vizes nátrium-hidroxidot (1 ml) és hidrogén-peroxidot (30 tömeg% vízben, 1 ml) adtunk. A keveréket szobahõmérsékleten 72 óráig kevertük, ezután 1 N vizes nátrium-hidroxiddal és etilacetáttal kiráztuk és a szerves réteget eldobtuk. A vi10 zes rész pH¹ját 7¹re állítottuk 1 N vizes sósavoldat segítségével. A vizes részt néhányszor etil-acetáttal extraháltuk és az egyesített szerves oldatokat sóoldattal mostuk, ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Szûrés és koncentrálás 55 mg, 0,26 mmol 15 (63%) 4¹(amino-karbonil)-2-metil-3-(metil-oxi)-benzoesavat eredményezett. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,77 (széles s, 1H), 7,60 (széles s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), C19H19NO3 MS (EI): 190 (M–H). 20 35. reagenskészítési módszer: 1,4-Dimetil-1Hbenzoimidazol-5-karboxilsav

25

30

35

40

45

50

55

60 212

1. lépés: (A 22. reagenskészítési módszer 1. lépésében szintetizált) 4¹amino-2-metil-3-nitro-benzoesav (500 mg, 2,6 mmol), metanol (25 ml) és koncentrált vizes kénsav (1,25 ml) keverékét 60 °C¹on 18 óráig kevertük. A reakciókeveréket lehûtöttük, koncentráltuk, etil-acetáttal (50 ml) hígítottuk, vízzel (50 ml), telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal (2×30 ml) és sóoldattal (30 ml) mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk metil-4-amino-2-metil-3-nitrobenzoátot (400 mg, 75% hozam) nyerve; C9H19N2O4 MS (EI): 211 (MH–). 2. lépés: Jód-metánt (125 ml, 2,0 mmol) adtunk metil-4-amino-2-metil-3-nitro-benzoát (400 mg, 1,9 mmol) és nátrium-hidrid (60% olaj diszperzió, 84 mg, 2,1 mmol) tetrahidrofuránban (10 ml) képzett keverékéhez 0 °C¹on. A reakciókeveréket lassan szobahõmérsékletre melegítettük és 18 óráig kevertük. A reakciókeveréket telített vizes ammónium-klorid-oldattal megállítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktumot vízzel (2×30 ml) és sóoldattal (30 ml) mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk, ezután flashkromatográfiával (25% etil-acetát hexánokban) tisztítottuk, metil-2-metil-4-(metil-amino)-3nitro-benzoátot (308 mg, 72% hozam) nyerve. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ): 7,94 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 3 5,68 (széles, 1H), 3,86 (d, 2H), 2,58 (s, 3H): C10H12N2O4 MS (EI): 225 (MH+). 3. lépés: Metil-2-metil-4-(metil-amino)-3-nitro-benzoát (90 mg, 0,4 mmol), aktív szénen abszorbeált 10% palládium (Degussa-típusú, 90 mg), ecetsav (124 ml 1,5 mmol) és etil-acetát (20 ml) keverékét Parr kataliti-

1

HU 008 524 T2

kus hidrogénezõkészülékben ráztuk 40 psi nyomáson 18 óráig. A reakciókeveréket ezután leszûrtük és koncentráltuk. A reziduumot hangyasavban oldottuk és 100 °C¹on 1,5 óráig kevertük. A reakciókeveréket koncentráltuk, jeges vízzel (15 ml) megállítottuk és a pH¹ját lúgos értékre állítottuk nátrium-bikarbonát részarány szerinti adagolásával, ezután etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített extraktumot vízzel (2×30 ml) és sóoldattal (30 ml) mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk, metil-1,4-dimetil-1Hbenzimidazol-5-karboxilátot (78 mg, 95% hozam) nyerve. C11H12N2O2 MS (EI): 205 (MH+). 4. lépés: Metil-1,4-dimetil-1H-benzimidazol-5karboxilát (78 mg, 0,38 mmol) metanolos (2 ml) oldatának és 5% vizes kálium-hidroxid-oldatnak (2 ml) a keverékét 60 °C¹on egy óráig kevertük. A reakciókeveréket koncentráltuk, (10 ml) vízzel hígítottuk, a pH¹ját 4¹re állítottuk, ezután szilárd nátrium-kloriddal telítettük. A vizes keveréket etil-acetáttal (3×10 ml) extraháltuk és az egyesített extraktumot vízzel (15 ml) és sóoldattal (15 ml) mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. 1,4-dimetil-1H-benzimidazol5-karboxilsavat (46 mg, 63% hozam) nyerve; C19H19N2O2 MS (EI): 191 (MH+).

5

10

15

20

25 36. reagenskészítési módszer: 4¹(Amino-karbonil)3-(etil-amino)-2,5-dimetil-benzoesav

30

35 1. lépés: 2,5-Dimetil-tereftálsavat (3 g, 15,5 mmol) éterben (30 ml) és metanolban (10 ml) szuszpendáltunk és a szuszpenziót jégfürdõben hûtöttük. (Trimetilszilil)-diazo-metánt (2 M oldat hexánokban; 16 ml) adtunk hozzá cseppenként. A keveréket szobahõmérsékleten kevertük 0,5 óráig, ezután ecetsavval (2 ml) leállítottuk és koncentráltuk. A reziduumot etil-acetáttal és telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal kiráztuk. A szerves részt sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, ezután szûrtük és koncentráltuk, dimetil2,5-dimetil-tereftalátot (3,18 g, 14,3 mmol, 93% hozam) eredményezve. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,76 (s, 2H), 3,91 (s, 6H), 2,57 (s, 6H); C12H14O4 MS (EI): 223 (MH+). 2. lépés: Dimetil-2,5-dimetil-tereftalátot (3,14 g, 14,1 mmol) diklór-metánban (30 ml) oldottunk és az oldatot jégfürdõben hûtöttük. Füstölgõ salétromsavat (7,6 ml) és koncentrált kénsavat (0,92 ml) adtunk hozzá óvatosan és a keveréket 1,75 óráig kevertük. A keveréket ezután vízzel leállítottuk és diklór-metánnal hígítottuk. A vizes részt diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített szerves részt nátrium-szulfát fölött szárítottuk, ezután szûrtük és koncentráltuk sárga színû olajat eredményezve, amibõl oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluens: hexánok és 10–20% etil-acetát keveréke)

40

45

50

55

60 213

2

végzett tisztítás után dimetil-2,5-dimetil-3-nitrotereftalátot (2,78 g, 10,4 mmol, 74%) nyertünk. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ): d 7,85 (s, 1H), 3,94 (s, 3 3H), 3,89 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,46 (s, 3H); C12H13NO6 GCMS: 267 (M+). 3. lépés: Dimetil-2,5-dimetil-3-nitro-tereftalátot (2,27 g, 8,50 mmol) 1,4-dioxánban (20 ml) oldottunk és az oldatot jégfürdõben hûtöttük. 1 N nátrium-hidroxidot (8,5 ml) adtunk hozzá cseppenként és a keveréket szobahõmérsékleten 2,25 óráig kevertük. További 1 N nátrium-hidroxidot (0,5 ml) adtunk hozzá cseppenként és a keveréket további 1 óráig szobahõmérsékleten kevertük, ezután további 0,5 ml¹es 1 N vizes nátrium-hidroxid-aliquotot adtunk hozzá és a keverést még 1 óráig folytattuk. A reakciókeveréket vízzel hígítottuk és éterrel mostuk. A vizes részt 1 N sósavval pH=2¹re savanyítottuk, ezután etil-acetáttal (2×) extraháltuk. Az egyesített etil-acetát részeket nátrium-szulfát fölött szárítottuk, ezután szûrtük és koncentráltuk, 4¹(metoxi-karbonil)-2,5-dimetil-3-nitro-benzoesavat (kvantitatív hozam) eredményezve. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 13,8 (széles s, 1H), 7,93 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,37 (s, 3H); C11H11NO6 MS (EI): 252 (M–H). 4. lépés: 4¹(Metoxi-karbonil)-2,5-dimetil-3-nitrobenzoesavat (9,5 mmol) diklór-metánban (30 ml) szuszpendáltunk, és N¹(3¹dimetil-amino-propil)-N’-etilkarbodiimid-hidrokloridot (1,82 g, 9,5 mmol) és 4¹dimetil-amino-piridint (1,16 g, 9,5 mmol) adtunk hozzá. A keveréket szobahõmérsékleten kevertük 0,5 óráig. tercButanolt (6 ml, 64 mmol) adtunk hozzá és a keveréket 15,5 óráig kevertük. terc-Butanolt (20 ml, 213 mmol) adtunk hozzá és a keveréket reflux mellett 1 óráig kevertük. A diklór-metánt eltávolítottuk és a keveréket 75 °C¹on 21 óráig kevertük. Trietil-amint (1,3 ml, 9,3 mmol) és difenil-foszforil-kloridot (1,96 ml, 9,5 mmol) adtunk hozzá és a keveréket 75 °C¹on 6 óráig kevertük. A keveréket szobahõmérsékletre hûtöttük, ezután bekoncentráltuk. A reziduumot etil-acetáttal és 1 N sósavval kiráztuk. A szerves részt 1 N nátrium-hidroxiddal és sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, ezután szûrtük és koncentráltuk narancsszínû félszilárd anyagot eredményezve, amibõl oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluens: hexánok és 5–15% etil-acetát keveréke) végzett tisztítás után nyers 1¹terc-butil-4-metil-2,5-dimetil-3-nitro-tereftalátot (1,98 g, 6,4 mmol, 68%) nyertünk színtelen olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,69 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,60 (s, 9H); C15H19NO6 GCMS: 309 (M+). 5. lépés: 1¹terc-Butil-4-metil-2,5-dimetil-3-nitrotereftalátot (0,5 g, 1,62 mmol) tetrahidrofuránban (4 ml) feloldottunk. Aktív szénen abszorbeált 10 tömeg% palládiumot (Degussa-típus, 50 mg) adtunk az oldathoz és a keveréket hidrogénnel kezeltük szobahõmérsékleten 3 óráig. Aktív szénen abszorbeált 10 tömeg% palládiumot (Degussa-típus, 100 mg) adtunk az oldathoz és a keveréket hidrogénnel kezeltük szobahõmérsékleten további 2 óráig. Aktív szénen abszorbeált 10 tömeg% palládiumot (Degussa-típus, 50 mg) adtunk az oldathoz és a keveréket hidrogénnel kezeltük szobahõmér-

1

HU 008 524 T2

sékleten további 5 óráig. A keveréket leszûrtük és a szûrletet koncentráltuk. 1¹terc-Butil-4-metil-3-amino2,5-dimetil-tereftalátot (0,444 g, 1,59 mmol, 98% hozam) eredményezve barna színû olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ): d 6,78 (s, 1H), 5,20 (szé3 les s, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,59 (s, 9H); C15H21NO4 MS (EI): 280 (MH+). 6. lépés: 1¹terc-Butil-4-metil-3-amino-2,5-dimetiltereftalátot (0,444 g, 1,59 mmol) THF-ben (10 ml) feloldottunk és a keveréket 10 percig nitrogénnel buborékoltattuk. Réz(I)-jodidot (302 mg, 1,59 mmol) és dijódmetánt (0,64 ml, 7,93 mmol), ezután izoamil-nitritet (0,63 ml, 4,74 mmol) adtunk hozzá és a keveréket reflux mellett 20 óráig kevertük. A keveréket szobahõmérsékletre hûtöttük, ezután etil-acetáttal és 1 N sósavval kiráztuk. A vizes részt etil-acetáttal (2×) extraháltuk. Az egyesített szerves részt sóoldattal mostuk, nátriumszulfát fölött szárítottuk, ezután szûrtük és koncentráltuk olajos anyagot eredményezve, amelyet oszlopkromatográfiával tisztítottunk (szilikagél, eluens: hexánok és 2–10% etil-acetát keveréke). A tisztított frakciókat egyesítettük és koncentráltuk, és a reziduumot etil-acetát- és 1:1 arányú telített nátrium-bikarbonát-oldattal és 1 M nátrium-tioszulfáttal kiráztuk. A vizes részt etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves részt sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, ezután szûrtük és koncentráltuk. 1¹terc-butil-4-metil-3-jód-2,5dimetil-tereftalátot (300 mg, 0,769 mmol, 48% hozam) eredményezve sárga színû olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,42 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,59 (s, 9H); C15H19IO4 GCMS: 359 ([M–OCH3]+). 7. lépés: 1¹terc-Butil-4-metil-3-jód-2,5-dimetiltereftalátot (300 mg, 0,769 mmol) dioxánban (3 ml) feloldottunk és az oldatot 15 percig nitrogénnel buborékoltattuk. XANTPHOS¹t (18 mg, 0,031 mmol), céziumkarbonátot (326 mg, 1,00 mmol), etil-amint (0,1 ml) és trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládiumot (14 mg, 0,015 mmol) adtunk hozzá és a keveréket zárt csõben 95 °C¹on 19 óráig kevertük. XANTPHOS¹t (36 mg, 0,062 mmol), etil-amint (0,1 ml) és trisz(dibenzilidénaceton)-dipalládiumot (28 mg, 0,030 mmol) adtunk hozzá és a keveréket zárt csõben 95 °C¹on további 20 óráig kevertük. A reakciókeveréket szobahõmérsékletre hûtöttük és Celite segítségével átszûrtük. A leszûrt masszát etil-acetáttal mostuk és a szûrletet bekoncentráltuk narancsszínû színû olajat eredményezve, amibõl oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluens: hexánok és 2–10% etil-acetát keveréke) végzett tisztítás után 1¹terc-butil-4-metil-3-(etil-amino)-2,5-dimetiltereftalátot (158 mg, 0,515 mmol, 67% hozam) nyertünk. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,08 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (széles s, 1H), 3,00 (q, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,59 (s, 9H), 1,14 (t, 3H): C17H25NO4 MS (EI): 308 (MH+). 8. lépés: 1¹terc-Butil-4-metil-3-(etil-amino)-2,5dimetil-tereftalátot (142 mg, 0,463 mmol) dioxánban (20 ml) oldottunk és az oldatot jégfürdõben hûtöttük. 2 N lítium-hidroxidot (0,25 ml) adtunk hozzá és a keveréket 16 óráig kevertük, ezután metanolt (0,5 ml) és

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

2

2 N lítium-hidroxidot (0,25 ml) adtunk hozzá és a keveréket szobahõmérsékleten 1,5 óráig kevertük. A keveréket jégfürdõben lehûtöttük és 1 N nátrium-hidroxidot (0,5 ml) adtunk hozzá, 1 óráig kevertük, ezután szobahõmérsékletre melegítettük és további 1 óráig kevertük. A keveréket 50–55 °C¹on további 16 óráig kevertük, ezután szobahõmérsékletre hûtöttük és 1 N sósavval pH=~4,5¹re savanyítottuk. A keveréket vízzel hígítottuk és etil-acetáttal (2×) extraháltuk. A szerves részt nátrium-szulfát fölött szárítottuk, ezután szûrtük és koncentráltuk. 4¹(terc-Butoxi-kurbonil)-2-(etil-amino)3,6-dimetil-benzoesavat (115 mg, 0,392 mmol, 85% hozam) eredményezve barna színû olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ): d 7,45 (s, 1H), 2,97 (q, 3 2H), 2,67 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,61 (s, 9H), 1,34 (t, 3H): C16H23NO4 MS (EI): 294 (MH+). 9. lépés: 4¹(terc-Butoxi-karbonil)-2-(etil-amino)-3,6dimetil-benzoesavat (115 mg, 0,392 mmol) tetrahidrofuránban (1 ml) oldottunk, ezután az oldatot jégfürdõben hûtöttük. N,N-diizopropil-etil-amint (0,7 ml, 0,403 mmol) és trifoszgént (40 mg, 0,135 mmol) adtunk hozzá és a keveréket szobahõmérsékleten 0,5 óráig kevertük. A keveréket vízzel leállítottuk és diklór-metánnal (2×) extraháltuk. Az egyesített szerves részt nátrium-szulfát fölött szárítottuk, ezután szûrtük és koncentráltuk, terc-butil-1-etil-5,8-dimetil-2,4-dioxo2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-7-karboxilátot (109 mg, 0,342 mmol, 87% hozam) eredményezve. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ): d 7,35 (s, 1H), 4,06 (q, 3 2H), 2,70 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,62 (s, 9H), 1,28 (t, 3H); C17H21NO5 MS (EI): 320 (MH–). 10. lépés: terc-Butil-1-etil-5,8-dimetil-2,4-dioxo-2,4dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-7-karboxilátot (90 mg, 0,282 mmol) tetrahidrofuránban (6 ml) oldottunk, 15 percig ammóniával kezeltük, ezután szobahõmérsékleten kevertük 1 óráig. A keveréket koncentráltuk és a reziduumot 15 percig 20% citromsavoldatban (3 ml) és tetrahidrofuránban (1 ml) képzett szuszpenzióban kevertük. A keveréket etil-acetáttal extraháltuk. A vizes részt nátrium-bikarbonáttal lúgosítottuk, ezután etilacetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves részt vízzel, ezután sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, ezután szûrtük és koncentráltuk narancsszínû filmet eredményezve, amelyet trifluor-ecetsavval (1 ml) kezeltünk szobahõmérsékleten 2 óráig. A keveréket koncentráltuk és a reziduumot 1 N sósavval kezeltük, ezután koncentráltuk. A reziduumot 1 N sósav és acetonitril keverékében feloldottuk, ezután liofilizáltuk. 4¹amino-karbonil-3-(etil-amino)-2,5-dimetilbenzoesav-hidrokloridsót eredményezve (kvantitatív hozam), C12H16N2O3 MS (EI): 237 (MH+). 37. reagenskészítési módszer: 3¹[(transz-4-Hidroxiciklohexil)-amino]-benzoesav

55

60 214

1

HU 008 524 T2

1. lépés: Metil-3-bróm-benzoát (0,43 g, 2,00 mmol), transz-4-amino-ciklohexanol (0,35 g, 3,00 mmol), cézium-karbonát (1,63 g, 5,00 mmol), Xantphos (0,024 g, 0,02 mmol) és trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(0) (0,010 g, 0,01 mmol) 1,4-dioxánban (25 ml) képzett szuszpenzióját 80 °C¹on N2-atmoszféra alatt 18 óráig kevertük. Szobahõmérsékletre történõ hûtést követõen a reakciókeveréket Celite-párnán szûrtük és etil-acetáttal (200 ml) mostuk, és az egyesített szûrletet vízzel kiráztuk. A szerves réteget elválasztottuk, 1 M vizes sósavval és sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és az oldatot koncentráltuk. A képzõdött reziduumot oszlopkromatográfiával tisztítottuk (eluens: hexán:etil-acetát 4:1–3:2 keveréke), amely metil-3-[(transz-4-hidroxi-ciklohexil)-amino]-benzoátot eredményezett. (0,28 g. 56%), 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,18 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 5,82 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,34 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), C14H19NO3 MS (EI): 250 (MH+). 2. lépés: Metil-3-[(transz-4-hidroxi-ciklohexil)-amino]-benzoát (0,25 g, 1,00 mmol) metanol (20 ml), tetrahidrofurán (10 ml) és víz (10 ml) keverékében készített oldatához 4 M vizes kálium-hidroxid-oldatot (0,5 ml, 2,00 mmol) adtunk és a reakciókeveréket öt percen út refluxig melegítettük. Az oldószer szerves részét elpárologtattuk és a vizes oldat pH¹ját 2¹re állítottuk 2 M vizes sósavoldat hozzáadásával. A vizes keveréket etilacetáttal kiráztuk, a szerves réteget elválasztottuk és sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és az oldatot bekoncentráltuk 3¹[(transz-4-hidroxi-ciklohexil)-amino]-benzoesavat eredményezve (40 mg, 17%), C13H17NO3 MS (EI): 234 (M–H). 38. reagenskészítési módszer: (S)-Metil-2-amino2-(4¹metoxi-fenil)-acetát

5

10

15

20

25

30

2

2. lépés: (S)-2-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-2(4¹hidroxi-fenil)-ecetsav (1,60 g, 5,98 mmol) dimetilformamidban (20 ml) készített oldatához kálium-karbonátot (1,85 g, 13,42 mmol) adtunk és a keveréket szobahõmérsékleten harminc percig kevertük, ezután metil-jodidot (0,76 ml, 12,20 mmol) adtunk hozzá. A keveréket ezután szobahõmérsékleten kevertük 18 óráig. Az oldószert elpárologtattuk és a reziduumot (250 ml) etil-acetáttal és (50 ml) vízzel kiráztuk. A szerves réteget elválasztottuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mostuk, nátriumszulfát fölött szárítottuk, szûrtük és az oldószert koncentráltuk, amely (S)-metil-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-(4¹hidroxi-fenil)-acetátot (1,8 g, kvantitatív) eredményezett. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,16 (d, 2H), 6,72 (d, 2H), 5,68 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 1,24 (s, 9H), C15H21NO5 MS (EI): 294 (MH+). 3. lépés: (S)-Metil-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2(4¹hidroxi-fenil)-acetát (0,30 g, 1,00 mmol) diklór-metános (10 ml) oldatához trifluor-ecetsavat (2 ml) adtunk és a keveréket 40 °C¹on melegítettük harminc percig. Az oldószert elpárologtattuk, ezután a reziduumot toluolból rotációs bepárlással elpárologtattuk és vákuumban szárítottuk, amely (S)-metil-2-amino-2-(4¹metoxifenil)-acetátot eredményezett trifluor-acetátsó formájában (0,30 g, kvantitatív), 1H–NMR (400 MHz, DMSOd6): 7,18 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 5,68 (d, 1H), 4,82 (d, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), C10H13NO3 MS (EI): 196 (MH+). 39. reagenskészítési módszer: 4¹(Amino-karbonil)3-(ciklopentil-amino)-benzoesav

35

40

1. lépés: L¹4-hidroxi-fenil-glicin (1,00 g, 5,98 mmol) és nátrium-hidrogén-karbonát (2,50 g, 29,11 mmol) 1,4-dioxán (20 ml) és víz (20 ml) keverékében készített oldatához di¹terc-butil-dikarbonátot (1,40 g, 6,58 mmol) adtunk 0 °C¹on, ezután szobahõmérsékleten 18 óráig kevertük. Az oldószer szerves részét elpárologtattuk és a reakciókeveréket etil-acetáttal (300 ml) és 0,5 M vizes sósavoldattal kiráztuk (50 ml). A szerves réteget elválasztottuk, 0,5 M vizes sósavval, vízzel és sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és az oldószert koncentráltuk, amely (S)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-(4¹hidroxi-fenil)-ecetsavat (1,6 g, kvantitatív) eredményezett. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 8,80 (széles s, 1H), 7,12 (d, 2H), 6,62 (d, 2H), 5,80 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 1,22 (s, 9H), C13H17NO5 MS (EI): 266 (M–H).

45

50

55

60 215

1. lépés: Etil-3-bróm-4-ciano-benzoát (500 mg, 1,97 mmol), XANTPHOS (228 mg, 0,39 mmol), cézium-karbonát (1,282 g, 3,94 mmol), ciklopentil-amin (233 mg, 2,75 mmol) és trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium (180 mg, 0,20 mmol) keverékét dioxánban (5 ml) kevertük 100 °C¹on 17 óráig. A reakciókeveréket etil-acetáttal (100 ml) és vízzel (50 ml) kiráztuk, a szerves réteget sóoldattal (50 ml) mostuk, nátriumszulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. Szilikagél-oszlopkromatográfia (hexánok:etil-acetát 9:1) etil-4-ciano-3-(ciklopentil-amino)-benzoátot (366 mg, 72% hozam) eredményezett barna színû olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,43 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,38 (q, 2H), 3,93 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,39 (t, 3H), C15H18N2O2 MS (EI): 259 (MH–). 2. lépés: Etil-4-ciano-3-(ciklopentil-amino)-benzoát (363 mg, 1,41 mmol), kálium-karbonát (50 mg,

1

HU 008 524 T2

0,36 mmol) és 30% vizes hidrogén-peroxid-oldat (0,25 ml) DMSO-ban (1,5 ml) készített oldatát 60 °C¹on 1 óráig kevertük. Szobahõmérsékletre történõ hûtés után vizet adtunk hozzá és a képzõdött keveréket etil-acetáttal (50 ml) extraháltuk. A szerves réteget vízzel (10 ml) és sóoldattal (10 ml) mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk, etil-4-(amino-karbonil)-3-(ciklopentil-amino)-benzoátot (333 mg, 86% hozam) nyerve. C15H20N2O3 MS (EI): 277 (MH+). 3. lépés: Etil-4-(amino-karbonil)-3-(ciklopentil-amino)-benzoát (333 mg, 1,21 mmol) és kálium-hidroxid (135 mg, 2,41 mmol) metanolban (6 ml) és vízben (2 ml) készített szuszpenzióját 55 °C¹on 1 óráig kevertük. Szobahõmérsékletre történõ hûtés után vizet adtunk hozzá és a pH¹t 4¹re állítottuk 1 N vizes sósavoldat segítségével. A képzõdött csapadékot szûréssel összegyûjtöttük, vízzel mostuk és megszárítottuk 4¹(amino-karbonil)-3-(ciklopentil-amino)-benzoesavat (260 mg, 87% hozam) eredményezve. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,02 (széles s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,97 (széles s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,34 (széles s, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 3,81 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,42 (m, 2H), C13H16N2O3 MS (EI): 249 (MH+). Hasonló szintézismódszerek alkalmazásával és alternatív kiindulási reagensek behelyettesítésével az alábbi vegyületeket készítettük. Hacsak másképpen nem jelezzük, az alternatív kiindulási anyagokat kereskedelmi forrásokból szereztük be.

2

[4¹(Amino-karbonil)-3-[(ciklopropil-metil)-amino]benzoesav:

5

10

15

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben amino-metil-ciklopropánt használva. C12H14N2O3 MS (EI): 235 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-3-(piridin-4-il-amino)benzoesav:

20

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben 4¹amino-piridint használva. 25 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,82 (s, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,03 (d, 2H), C13H11N6O3 MS (EI): 258 (MH+). 30

4-(Amino-karbonil)-3-[(cisz-4-hidroxi-4-metilciklohexil)-amino]-benzoesav:

4-(Amino-karbonil)-3-[(transz-4-hidroxi-ciklohexil)amino]-benzoesav: 35

40 A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben transz-4-amino-ciklohexanolt használva. C14H18N2O4 MS (EI): 279 (MH+). 45 4-(Amino-karbonil)-3-{[2¹(metil-szulfonil)-etil]amino}-benzoesav:

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben (WO2005009966 szerint szintetizált) cisz-4-hidroxi-4-metil-ciklohexil-amint használva. C15H20N2O4 MS (EI): 293 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-3-{[¹(1R)-1-metil-propil]-amino}benzoesav:

50

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben 2¹amino-etil-metil-szulfonhidrokloridot használva. C11H14N2O5S MS (EI): 287 (MH+).

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizál55 va, az 1. lépésben (R)¹(–)-3-metil-2-butil-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,03 (széles s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,97 (széles s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,33 (széles s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 3,42 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,07 (d, 3H), 0,94 (d, 3H), 0,88 60 (d, 3H), C13H18N2O3 MS (EI): 249 (M–H). 216

1

HU 008 524 T2

4-(Amino-karbonil)-3-({2¹[1¹(metil-etil)-oxi]-etil}amino)-benzoesav:

2

4-(Amino-karbonil)-3-(piperidin-1-il-amino)benzoesav:

5

10 A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben 2¹{(1¹metil-etil)-oxi}-etán-amint használva. C13H18N2O4 MS (EI): 267 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-3-(tetrahidrofurán-3-il-amino)benzoesav:

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben piperidin-1-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, CD OD): 8,00 (d, 1H), 7,58 (d, 3 1H), 7,24 (dd, 1H), 2,71 (széles s, 4H), 1,75–1,69 (m, 15 4H), 1,47 (széles s, 2H), C13H17N3O3 MS (EI): 264 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-3-[(1¹{[(1,1-dimetil-etil)-oxi]karbonil}-piperidin-4¹il)-amino]-benzoesav: 20

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben (±)-tetrahidrofurán-3-amin-hidrokloridot használva. C12H14N2O4 MS (EI): 251 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-3¹(2,2,3,3,3-pentafluor-propilamino)-benzoesav:

25 A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben 1¹terc-butoxi-karbonil-4-amino-piperidint használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 7,63 30 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,20 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,40 (m, 2H), C18H25N3O5 MS (EI): 364 (MH+). 35

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben 2,2,3,3,3-pentrafluor-propil-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,1 (széles s, 1H), 8,54 (t, 1H), 8,11 (széles s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,54 (széles s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H), 4,23 (td, 2H), C11H9N2O3 MS (EI): 311 (M–H).

4-(Amino-karbonil)-3-[(1¹{[(1,1-dimetil-etil)-oxi]karbonil}-pirrolidin-3¹il)-amino)-benzoesav:

40

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben 1¹terc-butoxi-karbonil-3-amino-pirrolidint használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 7,65 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,25 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 50 2,28 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), C17H23N3O5 MS (EI): 250 (MH––Boc). 45

4-(Amino-karbonil)-3¹(2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butilamino)-benzoesav:

4-(Amino-karbonil)-3-{[(1¹{[(1,1-dimetil-etil)-oxi]karbonil}-piperidin-3¹il)-metil]-amino}-benzoesav: 55

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben 2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butil-amint használva. C12H9F7N2O3 MS (EI): 363 (MH+).

60 217

1

HU 008 524 T2

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben 4¹amino-metil-1-N-(terc-butoxi-karbonil)-piperidint használva. 1H–NMR (400 MHz, metanold4): 7,63 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,20 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,80 (széles, s, 1H), 3,14 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 1,95–1,60 (m, 3H), 1,44 (m, 3H), 1,40 (s, 9H), C19H27N3O5 MS (EI): 378 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-3-{[(1¹{[(1,1-dimetil-etil)-oxi]karbonil}-pirrolidin-3¹il)-metil]-amino}-benzoesav:

4-(Amino-karbonil)-3-(fenil-amino)-benzoesav:

5

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizál10 va, az 1. lépésben anilint használva. 1 H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 7,91 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,39–7,32 (m, 3H), 3,19 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), C14H12N2O3 MS (EI): 257 (MH+). 15

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben terc-butil-3-(amino-metil)-pirrolidin1-karboxilátot használva. 1H–NMR (400 MHz, metanold4): 7,63 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,21 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,45 (s, 911), C18H25N3O5 MS (EI): 364 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-3-[(3¹{[(2¹dimetil-amino)-etil]oxi}-fenil)-amino]-benzoesav:

2

4-(Amino-karbonil)-3-(benzil-amino)-benzoesav:

20

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben benzil-amint használva. 1H–NMR 25 (400 MHz, metanol-d4): 7,63 (d, 1H), 7,40–7,36 (m, 2H), 7,34–7,30 (m, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 4,43 (s, 2H), C15H14N2O3 MS (EI): 271 (MH+).

30

(S)-4-(Amino-karbonil)-3-(tetrahidrofurán-3-ilamino)-benzoesav:

35 A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben 3¹[2¹(dimetil-amino)-etoxi]-anilint (Bioorg. & Med Chem. Lett. 2005. 15(22), 4989–4993) használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,18 (széles, s, 1H), 9,96 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,69 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,84 (s, 6H), C18H21N3O4 MS (EI): 344 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-3-(tetrahidro-2H-pirán-4-ilamino)-benzoesav:

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizál40 va, az 1. lépésben (S)-tetrahidrofurán-3-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, metanol-d4): 7,69–7,63 (m, 1H), 7,40–7,36 (m, 1H), 7,30–7,25 (m, 1H), 7,30–7,25 (m, 1H), 4,24–4,18 (m, 1H), 4,04–3,91 (m, 2H), 3,90–3,83 (m, 1H), 3,73–3,67 (m, 1H), 2,38–2,27 (m, 45 1H), 1,94–1,85 (m, 1H), C12H14N2O4 MS (EI): 251 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-3¹(2,2,2-trifluor-etil-amino)benzoesav: 50

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben 4¹aminotetrahidro-piránt használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 7,64 (d, 1H), 7,41 (d, 6 1H), 7,21 (dd, 1H), 3,96 (dt, 2H), 3,73–3,65 (m, 1H), 3,60 (td, 2H), 2,08–2,00 (m, 2H), 1,58–1,48 (m, 2H), C13H16N2O4 MS (EI): 265 (MH+).

55

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben 2,2,2-trifluor-etil-amint használva. 60 C10H9F3N2O3 MS (EI): 261 (M–H). 218

1

HU 008 524 T2

2

1H–NMR

(R)-4-(Amino-karbonil)-3-(tetrahidrofurán-3-ilamino)-benzoesav:

(400 MHz, DMSO-d6): 13,06 (széles s, 1H), 8,23 (t, 1H), 8,01 (széles s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,41 (széles s, 1H), 7,20 (dd, 1H), 3,46–3,41 (m, 2H), 2,66–2,54 (m, 3H), C11H14F3N2O3 MS (EI): 277 (MH+). 5 4-(Amino-karbonil)-3-(butil-amino)-benzoesav:

10 A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben (R)-tetrahidrofurán-3-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,04 (széles s, 1H), 8,27 (széles s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,16–4,09 (széles s, 1H), 3,92–3,86 (m, 1H), 3,84–3,72 (m, 2H), 3,56–3,49 (m, 1H), 2,32–2,20 (m, 1H), 1,77–1,68 (m, 1H), C12H14N2O4 MS (EI): 251 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-3-(propil-amino)-benzoesav:

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben n¹butil-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,02 (széles s, 1H), 8,09 (t, 1H), 7,98 (széles s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,35 (széles s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 3,15–3,10 (m, 2H), 20 1,059–1,54 (m, 2H), 1,42–1,37 (m, 2H), 0,95–0,91 (m, 3H), C12H16N2O3 MS (EI): 237 (MH+). 15

4-(Amino-karbonil)-3-[(1¹metil-etil)-amino]benzoesav: 25

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben n¹propil-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,01 (széles s, 1H), 8,12 (t, 1H), 7,98 (széles s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,36 (széles s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 3,12–3,07 (m, 2H), 1,64–1,56 (m, 2H), 0,96 (t, 3H), C11H14N2O3 MS (EI): 221 (M–H).

30 A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben izopropil-amint használva. C11H14N2O3 MS (EI): 223 (MH+). 35 4-(Amino-karbonil)-3-[(2¹metil-propil)-amino]benzoesav:

4-(Amino-karbonil)-3-(azetidin-1¹il)-benzoesav:

40

45 A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben azetidint használva. C11H12N2O3 MS (EI): 221 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-3¹(3,3,3-trifluor-propil-amino)benzoesav:

50

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben izobutil-amint használva. C12H16N2O3 MS (EI): 237 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-3-[(tetrahidrofurán-2-il-metil)amino]-benzoesav:

55

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben 3,3,3-trifluor-propil-amint használva.

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben 2¹tetrahidrofurfuril-amint használva. 60 C13H16N2O4 MS (EI): 265 (MH+). 219

1

HU 008 524 T2

4-(Amino-karbonil)-3-{[(2¹{[(1,1-dimetil-etil)-oxi]karbonil}-amino)-etil]-amino}-benzoesav:

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben 2¹amino-1-metil-oxi-butánt használva. C13M18N2O4 MS (EI): 267 (MH+). 5

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben N¹Boc-etilén-diamint használva. C15H21N3O5 MS (EI): 324 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-3-[(1¹propil-butil)-amino]benzoesav:

4-(Amino-karbonil)-3-{[(1S)-1-metil-propil]-amino}benzoesav:

10

15

20

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben 4¹heptil-amint használva. C15H22N2O3 MS (EI): 279 (MH+).

2

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben (S)¹(+)-2-butil-amint használva. C12H16N2O3 MS (EI): 237 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-3-{[(1R)-1-metil-propil]-amino}benzoesav:

25

4-(Amino-karbonil)-3-[(1,2-dimetil-propil)-amino]benzoesav: A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizál30 va, a 1. lépésben (R)¹(–)-2-butil-amint használva. C12H16N2O3 MS (EI): 237 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-3-({3¹[(1¹(metil-etil)-amino]propil}-amino)-benzoesav: 35 A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben 1,2-dimetil-propil-amint használva. C13H18N2O3 MS (EI): 251 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-3-[(1,2,2-trimetil-propil)-amino]benzoesav:

40

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben N¹izopropil-1,3-propándiamint hasz45 nálva. C14H21N3O3 MS (EI): 507,2 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-3-[(2,2-dimetil-propil)-amino]benzoesav: A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben 1,2,2-trimetil-propil-amint használva. C14H20N2O3 MS (EI): 265 (MH+).

50

4-(Amino-karbonil)-3-({1¹[(metil-oxi)-metil]-propil}amino)-benzoesav: 55

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben neopentil-amint használva. 60 C13H18N2O3 MS (EI): 251 (MH+). 220

1

HU 008 524 T2

4-(Amino-karbonil)-3-[(1¹etil-propil)-amino]benzoesav:

2

8,14 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 3,14 (m, 1H), 1,18 (d, 3H), 0,95 (m, 1H), 0,44 (m, 2H), 0,24 (m, 2H), C13H16N2O3 MS (EI): 247 (M–H). 5 4-(Amino-karbonil)-3-{[3,4,5-trisz(metil-oxi)-fenil]amino}-benzoesav:

10 A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben 3¹amino-pentánt használva. C13H18N2O3 MS (EI): 251 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-3-[(1¹metil-propil)-amino]benzoesav:

15 A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben 3,4,5-trimetil-oxi-anilint használva. C17H18N2O3 MS (EI): 345 (M–H). 20

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben 2¹aminobutánt használva. C12H16N2O3 MS (EI): 251 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-3-{[(1R)-1,2-dimetil-propil]amino}-benzoesav:

4-(Amino-karbonil)-3-(ciklobutil-amino)-benzoesav:

25

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizál30 va, a 1. lépésben ciklobutil-amint használva. C12H14N2O3 MS (EI): 233 (M–H). 4-(Amino-karbonil)-3-{[1¹(metil-szulfonil)-piperidin4¹il]-amino}-benzoesav: 35

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben (2R)-3-metil-bután-2-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,02 (s, 1H), 8,30–8,24 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,69–7,64 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,03–6,98 (d, 1H), 3,46–3,39 (m, 1H), 1,85–1,75 (m, 1H), 1,09–1,04 (d, 3H), 0,97–0,93 (d, 3H), 0,91–0,87 (d, 3H), C13H18N2O3 MS (EI): 251 (MH+).

40 A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben metil-szulfonil-piperidin-4-il-aminhidrokloridot használva. C14H19N3O5S MS (EI): 340 (M–H). 45 40. reagenskészítési módszer: 4¹(Amino-karbonil)3-(ciklohexil-amino)-benzoesav

4-(Amino-karbonil)-3-[(1¹ciklopropil-etil)-amino]benzoesav: 50

1. lépés: Nyomástartó edényhez hozzáadtunk a 11. példa (1. és 2. lépése) szerint készített benzil-3-bróm-4ciano-benzoátot (150 mg, 0,47 mmol), cézium-karbonátot (310 mg, 0,95 mmol), ciklohexil-amint (108 ml, 0,95 mmol), XANTPHOS¹t (27 mg, 0,047 mmol), 60 trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(0)¹t (21 mg, 55

A 39. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben 1¹ciklopropil-etán-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 13,02 (széles s, 1H), 6

221

1

HU 008 524 T2

0,023 mmol) és dioxánt (3 ml). Az edényt lezártuk és 4 óráig 95 °C¹on melegítettük. Szobahõmérsékletre történõ hûtést követõen a keveréket etil-acetáttal hígítottuk és vízzel mostuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. A reziduumot oszlopkromatográfiával (hexánban oldott 10% etil-acetát) tisztítottuk, amely benzil-4-ciano-3-(ciklohexil-amino)-benzoátot (118 mg, 0,35 mmol, 75% hozam) eredményezett sárga színû szirupszerû folyadék formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,45–7,30 (m, 7H), 7,27 (dd, 1H), 5,36 (s, 2H), 4,56 (d, 1H), 3,48–3,38 (m, 1H), 2,08–2,01 (m, 2H), 1,83–1,75 (m, 2H), 1,71–1,64 (m, 1H), 1,46–1,35 (m, 2H), 1,31–1,20 (m, 3H); for C21H22N2O2 MS (EI): 333 (M–H). 2. lépés: Benzil-4-ciano-3-(ciklohexil-amino)-benzoát (66,2 mg, 0,198 mmol) DMSO-ban (2 ml) készített oldalához kálium-karbonátot (27,4 mg, 0,198 mmol), ezután 30% vizes hidrogén-peroxid-oldatot (5 csepp) adtunk. A keveréket szobahõmérsékleten kevertük 45 percig, ezután etil-acetáttal hígítottuk. Vizet adtunk hozzá és elválasztottuk a rétegeket. A vizes fázist ezután etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. A reziduumot oszlopkromatográfiával (hexánban oldott 40% etil-acetát) tisztítottuk, amely benzil-4-(amino-karbonil)-3-(ciklohexil-amino)-benzoátot (45,0 mg, 0,128 mmol, 64% hozam) eredményezett sárga színû film formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,81 (d, 1H), 7,46–7,32 (m, 7H), 7,16 (dd, 1H), 5,77 (széles s, 2H), 5,36 (s, 2H), 3,48–3,38 (m, 1H), 2,05–1,98 (m, 2H), 1,80–1,72 (m, 2H), 1,66–1,59 (m, 1H), 1,45–1,23 (m, 4H): C21H24N2O3 MS (EI): 353 (MH+). 3. lépés: Benzil-4-(amino-karbonil)-3-(ciklohexil-amino)-benzoát (45 mg, 0,128 mmol) metanolban (2 ml) készített oldatához aktív szénen abszorbeált palládiumot (10 tömeg%, Degussa-típusú, 45 mg) adtunk. A reakciókeveréket 50 percig erõteljesen kevertük 1 atm hidrogénnyomás alatt. A katalizátort Celiten végzett szûréssel eltávolítottuk és a szûrletet bekoncentráltuk, amely 4¹(amino-karbonil)-3-(ciklohexil-amino)-benzoesavat (25 mg, 0,095 mmol, 74% hozam) eredményezett sárga színû por formájában. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 7,59 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,14 (dd, 1H), 3,47–3,39 (m, 1H), 2,05–1,98 (m, 2H), 1,81–1,73 (m, 2H), 1,68–1,60 (m, 1H), 1,52–1,41 (m, 2H), 1,38–1,25 (m, 3H). Hasonló szintetikus módszerek alkalmazásával és alternatív kiindulási reagensek behelyettesítésével az alábbi reagenseket készítettük. Hacsak másképpen nem jelezzük, az alternatív kiindulási anyagokat kereskedelmi forrásokból szereztük be.

5

2

A 40. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben etil-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,99–7,95 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,34 (széles s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 3,19–3,12 (m, 2H), 1,20 (t, 3H); C10H12N2O3 MS (EI): 209 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-3-{[3¹{[2¹(dimetil-amino)-etil]oxi}-4-(metil-oxi)-fenil]-amino}-benzoesav:

10

15 A 40. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben 3¹{[2¹(dimetil-amino)-etil]-oxi}-4(metil-oxi)-fenil-amint [Gaster et al., J. Med Chem. 20 1998, 41(8), 1218–1235] használva. 1 H–NMR (400 MHz, CO3OD): 7,74 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,02–6,97 (m, 2H), 6,87 (dd, 1H), 4,34–4,30 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,55–3,51 (m, 2H), 2,99 (s, 6H). 25

4-(Amino-karbonil)-3-(ciklopropil-amino)benzoesav:

30

A 40. reagenskészítési módszer szerint szintetizál35 va, az 1. lépésben ciklopropil-amint használva. C11H13N2O3 MS (EI): 221 (MH+). 4-(Amino-karbonil-3-[4¹metoxi-3-(2¹morfolinoetoxi)-fenil-amino]-benzoesav: 40

45 A 40. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben 4¹metoxi-3-(2¹morfolino-etoxi)-anilint (Witty et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 50 4865–4871) használva. C21H25N3O6 MS (EI): 414 (M–H). 41. reagenskészítési módszer: (R)-5-(szek-Butilamino)-4-(amino-karbonil)-2-metil-benzoesav

4-(Amino-karbonil)-3-(etil-amino)-benzoesav: 55

60 222

1

HU 008 524 T2

1. lépés: 4¹Bróm-2-metil-benzoesav (15,1 g, 0,070 mol) tetrahidrofurán (180 ml) és metanol (45 ml) keverékében készített és 0 °C¹ra hûtött oldatához lassan (trimetil-szilil)-diazo-metán-oldatot (2,0 M hexánokban oldva, 42 ml, 0,084 mol) adtunk. Hagytuk, hogy a reakciókeverék szobahõmérsékletre melegedjen és 1 óráig kevertük, ezután vákuumban koncentráltuk és metil-4-bróm-2-metil-benzoátot (16 g, 100%) nyertünk sárga színû olaj formájában. A reziduumot további tisztítás nélkül használtuk a következõ lépésnél. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,78 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), C9H9BrO2 MS (EI): 230 (MH+). 2. lépés: Metil-4-bróm-2-metil-benzoát (26,6 g, 0,116 mol) DMF-ben (300 ml) készített oldatához rézcianidot (8,1 g, 0,07 mol), ezután tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)¹t (6,7 g, 0,0058 mol) adtunk. A reakciókeveréket 100 °C¹os olajfürdõbe helyeztük és 2 óráig kevertük, ezután Celite-ágyon szûrtük és a leszûrt masszát etil-acetáttal öblítettük. A szûrletet vákuumban koncentráltuk és a reziduumot flashkromatográfiával (10% etil-acetát hexánban) tisztítottuk, amely metil-4-ciano-2-metil-benzoátot (18,1 g, 89%) eredményezett fehér színû por formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,97 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,53 (széles m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3. lépés: Metil-4-ciano-2-metil-benzoát (18,1 g, 0,103 mol) koncentrált kénsavban (130 ml) készített oldatát –10 °C¹ra hûtöttük. A belsõ hõmérséklet megtartása mellett füstölgõ salétromsavat (15,6 ml) adtunk hozzá lassan egy 30 perces idõtartam alatt. A reakciókeveréket további 2,5 óráig kevertük 0 °C¹on, ezután 1,0 l jégre öntöttük és etil-acetáttal kiráztuk. A szerves réteget telített nátrium-bikarbonáttal és sóoldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát lelett szárítottuk, ezután vákuumban bekoncentráltuk. A reziduumot 10% etil-acetát/hexánnal áttörtük és metil-4-ciano-2-metil-5nitro-benzoátot (14,8 g, 65%) nyertünk fehér színû por formájában. A címben szereplõ terméket a 9:1 regioizomer keverék fõ izomereként izoláltuk. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3). Fõbb csúcsok: 8,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,77 (s, 3H); kisebb csúcsok: 8,07 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), C10H8N2O4 MS (EI): 238 (M+H2O). 4. lépés: Metil-4-ciano-2-metil-5-nitro-benzoát (14,8 g, 0,0672 mol) ecetsavban (250 ml) készített oldatához vasport (22,5 g, 0,40 mol) adtunk. A reakciókeveréket 45 °C¹ra melegítettük és 1 óráig kevertük, ezután szobahõmérsékletre hûtöttük. A reakciókeveréket Celite-ágyon szûrtük és a leszûrt masszát etil-acetáttal öblítettük. A szûrlet térfogatát felére csökkentettük, ezután vízzel és etil-acetáttal kiráztuk. A szerves réteget 10% lítium-klorid-oldattal, ezután telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal mostuk. A szerves réteget tovább mostuk sóoldattal, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. A reziduumot 10% etil-acetát/hexánnal áttörtük és metil-5amino-4-ciano-2-metil-benzoátot (11,7 g, 91%) nyertünk élénksárga színû por formájában. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,28 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,35 (szé-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60 223

2

les s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), C10H10N2O2 MS (EI): 191 (MH+). 5. lépés: Metil-5-amino-4-ciano-2-metil-benzoát (5,0 g, 0,0262 mol) THF-ben (100 ml) készített oldatához réz-jodidot (5,0 g, 0,0262 mol), dijód-metánt (10,5 ml, 0,131 mol) és izoamil-nitritet (10,5 ml, 0,0786 mol) adtunk. A reakciókeveréket 85 °C¹ra melegítettük és 3 óráig kevertük, ezután szobahõmérsékletre hûtöttük. A heterogén keveréket Celite-ágyon szûrtük és a leszûrt masszát etil-acetáttal öblítettük. A szûrletet vákuumban koncentráltuk és a reziduumot flashkromatográfiával (100% hexán¹2% dietil-éter hexánban) tisztítottuk, ezután hexánnal áttörtük és metil-4-ciano5-jód-2-metil-benzoátot (3,7 g, 76%) nyertünk fehér színû por formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 8,39 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). 6. lépés: Metil-4-ciano-5-jód-2-metil-benzoát (500 mg, 1,66 mmol) 1,4-dioxánban (25 ml) készített oldatához 9,9-dimetil-4,5-bisz(difenil-foszfino)-xantént (96 mg, 0,166 mmol), trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládiumot (76 mg, 0,083 mmol), cézium-karbonátot (1,08 g, 3,32 mmol) és (R)-bután-2-amint (506 ml, 4,98 mmol) adtunk. A reakciókeveréket 95 °C¹ra melegítettük és 16 óráig kevertük, ezután szobahõmérsékletre hûtöttük. A heterogén keveréket Celite-ágyon szûrtük és a leszûrt masszát etil-acetáttal öblítettük. A szûrletet koncentráltuk, a reziduumot flashkromatográfiával (100% hexán-hexánban oldott 5% etil-acetáttal keverve) tisztítottuk és (R)-metil-5-(szek-butil-amino)4-ciano-2-metil-benzoátot (300 mg, 73%) nyertünk élénksárga színû olaj formájában. C14H18N2O2 MS (EI): 247 (MH+). 7. lépés: (R)-Metil-5-(szek-butil-amino)-4-ciano-2metil-benzoát (300 mg, 1,22 mmol) DMSO-ban (1,5 ml) készített és lehûtött (0 °C) oldatához 30% hidrogénperoxid-oldatot (258 (ml, 8,96 mmol) és kálium-karbonátot (56 mg, 0,402 mmol) adtunk. Hagytuk, hogy a reakciókeverék szobahõmérsékleten melegedjen és 4 óráig kevertük, ezután vákuumban koncentráltuk. A reziduumot flashkromatográfiával (100% hexán-hexánban oldott 10% etil-acetát) tisztítottuk és (R)-metil5-(szek-butil-amino)-4-(amino-karbonil)-2-metilbenzoátot (300 mg, 93%) nyertünk sárga színû kristályok formájában. C14H20N2O3 MS (EI): 265 (MH+). 8. lépés: (R)-Metil-5-(szek-butil-amino)-4-(aminokarbonil)-2-metil-benzoát (300 mg, 1,13 mmol) metanolban (2,0 ml) és diklór-metánban (1,0 ml) készített oldatához 2,0 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot (2,0 ml, 4,0 mmol) adtunk. A reakciókeveréket 45 °C¹ra melegítettük és 2 óráig kevertük, ezután szobahõmérsékletre hûtöttük és az illékony alkotórészeket rotációs bepárlással eltávolítottuk. A megmaradt oldathoz lassan 1,0 M vizes sósavoldatot adtunk, míg a pH=2 alá csökkent. A sárga színû csapadékot szûréssel összegyûjtöttük, vízzel mostuk és (R)-5-(szek-butil-amino)-4(amino-karbonil)-2-metil-benzoátot (210 mg, 65%) nyertünk. C13H18N2O3 MS (EI): 251 (MH+). Hasonló szintetikus módszerek alkalmazásával és alternatív kiindulási reagensek behelyettesítésével az alábbi reagenseket készítettük. Hacsak másképpen

1

HU 008 524 T2

nem jelezzük az alternatív kiindulási anyagokat kereskedelmi forrásokból szereztük be. (R)-4-(Amino-karbonil)-5¹(3,3-dimetil-bután 2¹ilamino)-2-metil-benzoesav:

2

(S)-4-(Amino-karbonil)-2-metil-5-(tetrahidrofurán-3il-amino)-benzoesav:

5

10

A 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 6. lépésben (R)-3,3-dimetil-bután-2-amint használva. C15H22N2O3 MS (EI): 279 (MH+). (S)-5-(szek-Butil-amino)-4-(amino-karbonil)-2-metilbenzoesav:

A 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 6. lépésben (S)-tetrahidrofurán-3-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,95 (széles s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,94 (széles s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,36 15 (széles s, 1H), 7,06 (széles s, 1H), 4,11–4,04 (m, 1H), 3,90–3,70 (m, 1H), 3,50 (dd, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,27–2,17 (m, 1H), 1,75–1,66 (m, 1H); C13H30N2O4 MS (EI): 265 (MH+). 20

4-(Amino-karbonil)-2-metil-5-(propil-amino)benzoesav:

25 A 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 6. lépésben (S)-bután-2-amint használva. C13H18N2O3 MS (EI): 251 (MH+). 30 4-(Amino-karbonil)-5-(1¹ciklopropil-etil-amino)-2metil-benzoesav:

A 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 6. lépésben propán-1-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 7,45 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 3,12 (t, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,69 (q, 2H), 1,03 (t, 3H), C12H16N2O3 MS (EI): 237 (MH+).

35 4-(Amino-karbonil)-5-(1¹ciklobutil-amino)-2-metilbenzoesav:

A 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 6. lépésben 1¹ciklopropil-etán-amint használva. C14H18N2O3 MS (EI): 263 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-2-metil-5¹(1,1,1-trifluor-3-metilbután-2-il-amino)-benzoesav:

40

45

A 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 6. lépésben ciklobutil-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 7,43 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 2,46 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), C13H16N2O3 MS (EI): 249 (MH+).

50 4-(Amino-karbonil)-2-metil-5¹(3,3,3-trifluor-propilamino)-benzoesav:

A 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 6. lépésben 1,1,1-trifluor-3-metil-bután-2-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 7,53 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 4,12–4,05 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,30–2,22 (m, 1H), 1,07 (d, 3H), 1,02 (d, 3H): C14H17F3N2O3 MS (EI): 319 (MH+).

55

60 224

1

HU 008 524 T2

A 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 6. lépésben 3,3,3-trifluor-propán-1-amint használva. C12H13F3N2O3 MS (EI): 291 (MH+). (R)-4-(Amino-karbonil)-2-metil-5-(3¹metil-bután-2-ilamino)-benzoesav:

2

A 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 6. lépésben 1,1-dimetil-etil-amint használva. C13H18N2O3 MS (EI): 251 (MH+). 5

4-(Amino-karbonil)-2-metil-5-(metil-propil)benzoesav:

10

A 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 6. lépésben (R)-3-metil-bután-2-amint használva. C14H20N2O3 MS (EI): 265 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-2-metil-5¹(1,1,1-trifluor-bután-2il-amino)-benzoesav.

A 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 6. lépésben izobutil-bórsavat használva. 1H–NMR (400 MHz, CD OD): 7,84 (s, 1H), 7,39 (s, 3 1H), 2,80–2,78 (d, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,03–1,99 (m, 1H), 1,00–0,99 (d, 6H), C13H17NO3 MS (EI): 236 20 (M–H). 15

4-(Amino-karbonil)-2-metil-5-(metil-oxi)benzoesav: 25

A 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 6. lépésben (az. 53. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) 1,1,1-trifluor-bután-2-aminhidrokloridsót használva. C13H15F3N2O3 MS (EI): 305 (MH+). 4-Ciano-5-(transz-4-hidroxi-ciklohexil-amino)-2metil-benzoesav:

A 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 6. lépésben transz-4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)ciklohexán-amint használva, ezután a szilil védõcsoport védelmét a Cireene, T. W, and Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis 1999, John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, által leírt módszer szerint megszüntetve, ezután a 7. lépést kihagyva. C15H18N2O3 MS (EI): 273 (M–H).

30

A 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 6. lépést a metil-4-ciano-5-jód-2-metil-benzoátnak 35 a metil-4-ciano-5-hidroxi-2-metil-benzoátra történõ konverziójával helyettesítve a Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2007), 55(9), 1361–1364 közleményében leírt módszerrel végezve, ezután jód-metánnal fenol alkilezést végezve, és a 7. és 8. lépésekkel folytatva. 40 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,69 (b, 1H), 7,63 (b, 2H), 7,45 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,44 (s, 3H): C10H12NO4 MS (EI): 210 (MH+).

45

4-(Amino-karbonil)-2-klór-6-metil-3-{[¹(1R)-1-metilpropil]-amino}-benzoesav:

50

4-(Amino-karbonil)-5-[(1,1-dimetil-etil)-amino)-2metil-benzoesav: 55 A 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 6. lépésben (R)-1-metil-propil-amint használva, ezután a képzõdött anilint N¹klór-szukcinimiddel klórozva, ezután a 7. és 8. lépéssel folytatva. C13H17N2O3Cl 60 MS (EI): 285 (MH+). 225

1

HU 008 524 T2

4-(Amino-karbonil)-2-metil-5-[(1¹metil-propil)-oxi]benzoesav:

2

42. reagenskészítési módszer: 4¹(Amino-karbonil)5-(izopropil-amino)-2-metil-benzoesav

5

10 A 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 6. lépést a metil-4-ciano-5-jód-2-metil-benzoátnak a metil-4-ciano-5-hidroxi-2-metil-benzoátra történõ konverziójával helyettesítve és a Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2007), 55(9), 1361–1364 közleményében leírt módszerrel végezve, ezután 2¹bróm-butánnal fenol alkilezést végezve, ezután a 7. és 8. lépéssel folytatva. C13H17NO4 MS (EI): 252 (MH+).

15

20 4-(Amino-karbonil)-5-etil-2-metil-benzoesav:

25

30 A 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 6. lépésben a Synlett 1996, 5. 473–474 közleményben leírt módszer szerint etil-magnézium-kloridot használva, ezután a 7. és 8. lépésekkel folytatva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,84 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,71 (q, 2H), 1,14 (t, 3H), C11H13NO3 MS (EI): 208 (MH+).

35

40 4-(Amino-karbonil)-2-metil-5-{[2¹(metil-oxi)-etil]oxi}-benzoesav:

45

50 A 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 6. lépést a metil-4-ciano-5-jód-2-metil-benzoátnak a metil-4-ciano-5-hidroxi-2-metil-benzoátra történõ konverziójával helyettesítve a Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2007), 55(9), 1361–1364 közleményében leírt módszerrel végezve, ezután 2¹bróm-etil-metil-éterrel fenolalkilezést végezve, ezután a 7. és 8. lépéssel folytatva. C12H15NO5 MS (EI): 254 (MH+).

55

60 226

1. lépés: (A 41. reagenskészítési módszer 4. lépésében szintetizált) metil-5-amino-4-ciano-2-metilbenzoátot (240 mg, 1,26 mmol) 1,2-diklór-etánban (7 ml) oldottuk és trifluor-ecetsavval (0,6 ml, 7,57 mmol), acetonnal (0,28 ml, 3,79 mmol) és nátrium-triacetoxi-bór-hidriddel (802 mg, 3,78 mmol) kezeltük 45 °C¹on 20 percig. A reakciókeveréket környezeti hõmérsékletre hûtöttük és telített vizes nátrium-bikarbonáttal leállítottuk, ezután diklór-metánnal kiráztuk. A vizes részt diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített szerves részt sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, ezután szûrtük és koncentráltuk sárga színû olajat eredményezve, amibõl oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluens: hexánok és 10% diklór-metán keveréke) végzett tisztítás után metil-4-ciano-5-(izopropil-amino)-2-metil-benzoátot (224 mg, 0,96 mmol, 76%) nyertünk halványsárga színû olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ): d 7,25 (s, 1H), 7,16 (s, 3 1H), 4,28 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,77–3,74 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H); C14H16N2O2 MS (EI): 233 (MH+). 2. lépés: Metil-4-ciano-5-(izopropil-amino)-2-metilbenzoátot (224 mg, 0,96 mmol) DMSO-ban (2 ml) oldottunk és az oldatot hideg vizes fürdõben hûtöttük. 30% vizes hidrogén-peroxidot (0,2 ml) és kálium-karbonátot (42,6 mg, 0,31 mmol) adtunk hozzá és a keveréket környezeti hõmérsékleten kevertük 1 óráig. A reakciókeveréket etil-acetáttal és 10% vizes lítiumklorid-oldattal kiráztuk. A vizes részt etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves részt nátrium-szulfát fölött szárítottuk, ezután szûrtük és koncentráltuk sárga színû olajat eredményezve, amibõl oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluens: hexánok és 15–30% etil-acetát keveréke) végzett tisztítás után metil-4-amino-karbonil5-(izopropil-amino)-2-metil-benzoátot (202 mg, 0,81 mmol, 83%) nyertünk sárga színû olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ): d 7,35 (d, 1H), 7,26 (d, 3 1H), 7,24–7,22 (m, 2H), 5,70 (széles s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,75–3,68 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,26–1,24 (m, 6H): C13H18N2O3 MS (EI): 251 (MH+). 3. lépés: Metil-4-amino-karbonil-5-(izopropil-amino)-2-metil-benzoátot (202 mg, 0,81 mmol) metanolban (3 ml) oldottunk és az oldatot 1 M nátrium-hidroxiddal (3 ml, 3 mmol) kezeltük 45 °C¹on 1,5 óráig. A reakciókeveréket környezeti hõmérsékletre hûtöttük és bekoncentráltuk vizes reziduumot eredményezve, amelyet 1 N sósavval pH=~3¹ra állítottunk. A csapadékot szûréssel gyûjtöttük össze, vízzel mostuk és megszárítottuk 4¹amino-karbonil-5-(izopropil-amino)-2-metilbenzoesavat (99,5 mg, 0,42 mmol, 52% hozam) nyer-

1

HU 008 524 T2

ve. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 12,95 (széles s, 1H), 7,90 (széles s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,28 (br s, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,64–3,54 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,14 (s, 3H); C12H16N2O3 MS (EI): 237 (MH+). Hasonló szintetikus módszerek alkalmazásával és alternatív kiindulási reagensek behelyettesítésével az alábbi kiindulási reagenseket készítettük. Olyan esetekben, amikor az (1. lépésben) aldehidet használtunk szubsztrátként, általában ecetsavat használtunk trifluor-ecetsav helyett. Hacsak másképpen nem jelezzük, az alternatív kiindulási anyagokat kereskedelmi forrásokból szereztük be. 4-(Amino-karbonil)-5-(ciklopentil-amino)-2-metilbenzoesav:

5

2

va. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 12,89 (széles s, 1H), 7,92 (széles s, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,29 (széles s, 1H), 7,07 (s, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,35 (t, 3H), 1,07–1,04 (m, 1H), 0,52–0,47 (m, 2H), 0,25–0,21 (m, 2H): C13H16N2O3 MS (EI): 249 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-2-metil-5-[4¹(trifluor-metil)ciklohexil-amino]-benzoesav:

10

15 A 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben 4¹(trifluor-metil)-ciklohexanont használva. C16H19F3N2O3 MS (EI): 345 (MH+). 20 4-(Amino-karbonil)-2-metil-5-(pentán-3-il-amino)benzoesav:

A 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben ciklopentanont használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 12,90 (széles s, 1H), 7,92 (széles s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,28 (széles s, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,78–3,73 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,02–1,90 (m, 2H), 1,70–1,53 (m, 4H), 1,43–1,33 (m, 2H); C14H18N2O3 MS (EI): 263 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-2-metil-5-(neopentil-amino)benzoesav:

25

30 A 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben pentán-3-ont használva. 1H–NMR (400 MHz, CD 3 OD): 7,44 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 3,35–3,29 (m, 1H fedett), 2,41 (s, 3H), 1,68–1,46 (m, 35 4H), 0,94 (t, 6H); C14H20N2O3 MS (EI): 265 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-2-metil-5-(pentil-amino)benzoesav: 40

A 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben pivalaldehidet használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 12,94 (széles s, 1H), 8,12 (t, 1H), 7,93 (széles s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,28 (széles s, 1H), 7,04 (s, 1H), 2,87 (d, 2H), 2,34 (s, 3H), 0,97 (m, 9H); C14H20N2O3 MS (EI): 265 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-5-(1¹ciklopropil-metil-amino)-2metil-benzoesav:

45 A 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben n¹pentanalt használva. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 7,45 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,15 (t, 50 2H), 2,42 (s, 3H), 1,70–1,62 (m, 2H), 1,47–1,34 (m, 4H), 0,94 (t, 6H). 4-(Amino-karbonii)-5¹(1,3-difluor-propán-2-ilamino)-2-metil-benzoesav: 55

A 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben ciklopropán-karbaldehidet használ-

60 227

1

HU 008 524 T2

A 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben 1,3-difluor-propanont használva. 1H–NMR (400 MHz, CD OD): 7,50 (s, 1H), 7,34 (s, 3 1H), 4,67–4,58 (m, 2H), 4,56–4,46 (m, 2H), 4,11–3,97 (m, 1H), 2,42 (s, 3H); C12H14F2N2O3 MS (EI): 265 (MH+).

2

A 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben izobutiraldehidet használva. C13H18N2O3 MS (EI): 251 (MH+). 5

4-(Amino-karbonil)-5-[(ciklopentil-metil)-amino]-2metil-benzoesav:

4-(Amino-karbonil)-2-metil-5-[(3,3,3-trifluor-1-metilpropil)-amino]-benzoesav: 10

15

A 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben 4,4,4-trifluor-bután-2-ont használva. C13H15F3N2O3 MS (EI): 305 (MH+).

A 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben ciklopentán-karboxaldehidet használva. C15H20N2O3 MS (EI): 277 (MH+). 20

4-(Amino-karbonil)-2-metil-5-{[1¹(metil-ciklopropil)etil]-amino}-benzoesav:

4-(Amino-karbonil)-2-metil-5-{[2¹metil-1-(1¹(metiletil)-propil]-amino}-benzoesav: 25

30 A 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben 2,4-dimetil-pentán-3-ont használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): d 12,85 (széles s, 1H), 6 8,05–7,99 (d, 1H), 7,90 (széles s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,26 (széles s, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,09–3,00 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,89–1,77 (m, 2H), 0,91–0,79 (m, 12H); C16H24N2O3 MS (EI): 293 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-5-[(diciklopropil-metil)-amino]-2metil-benzoesav:

A 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben metil-1-metil-ciklopropil-ketont használva. C15H20N2O3 MS (EI): 277 (MH+). 35

4-(Amino-karbonil)-2-metil-5-(2¹metil-pentán-3-ilamino)-benzoesav:

40

45

A 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben diciklopropil-metanont használva. C16H20N2O3 MS (EI): 293 (MH+).

A 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben 2¹metil-pentán-3-ont használva. 4¹(Amino-karbonil)-5-(1¹ciklopropil-propil-amino)-2metil-benzoesav: 50

4-(Amino-karbonil)-2-metil-5-[(2¹metil-propil)amino]-benzoesav: 55

A 42. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben 1¹ciklopropil-propán-1-ont hasz60 nálva. 228

1

HU 008 524 T2

43. reagenskészítési módszer: 3¹Amino-4-(aminokarbonil)-benzoesav

1. lépés: 4¹(Metoxi-karbonil)-3-nitro-benzoesavat (100 g, 0,44 mol) koncentrált vizes ammóniában (37 tömeg%, 500 ml) felvettünk és a képzõdött sárga színû oldatot szobahõmérsékleten 12 óráig kevertük. Az oldat térfogatát rotációs bepárlással körülbelül 300 ml¹re csökkentettük és az oldatot pH=2¹re savanyítottuk részarányos koncentrált sósav hozzáadásával. A sûrû csapadékot szûréssel gyûjtöttük össze és vákuumban szárítottuk (51 g, 60% hozam) 4¹(amino-karbonil)-3-nitro-benzoesavat nyerve. 1H–NMR (DMSO-d6): 8,42 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 8,26 (széles s, 1H), 7,86 (széles s, 1H), 7,76 (d, 1H). 2. lépés: 4¹(Amino-karbonil)-3-nitro-benzoesavat (2,00 g, 9,52 mmol) vízben (50 ml) szuszpendáltunk suspended és nátrium-bikarbonátot (0,80 g, 9,52 mmol) adtunk hozzá. A képzõdött oldatot aktív szénen abszorbeált 10% palládium (300 mg) jelenlétében 30 psi nyomáson 16 óráig hidrogéneztük. A keveréket ezután Celiten átszûrtük. A szüredéket koncentrált sósav hozzáadásával savanyítottuk, a képzõdött szilárd anyagot szûréssel gyûjtöttük össze és vákuumban szárítottuk (1,70 g, 99% hozam) 3¹amino-4-(amino-karbonil)-benzoesavat nyerve. C8H8N2O3 MS (EI): 179 (M–H). 44. reagenskészítési módszer: 3¹Bróm-4-(aminokarbonil)-benzoesav

tot 1 M vizes nátrium-hidroxiddal (1 ml) kezeltük 45 °C¹on 3 óráig. A reakciókeveréket szobahõmérsékletre hûtöttük és bekoncentráltuk vizes reziduumot eredményezve, amelyet 1 N vizes sósavval pH=~3¹ra 5 állítottunk. A csapadékot szûréssel gyûjtöttük össze, vízzel mostuk és megszárítottuk 3¹bróm-4-(amino-karbonil)-benzoesavat (69,4 mg, 0,28 mmol, 53% összes hozam) nyerve. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,47 (széles s, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,00 (széles s, 1H), 7,94 10 (dd, 1H), 7,73 (széles s, 1H), 7,51 (d, 1H); C8H6BrNO3 MS (EI): 242, 244 (M–H). 45. reagenskészítési módszer: 4¹(Amino-karbonil)2-fluor-5-(pentán-3-il-amino)-benzoesav 15

20

25

30

35

40

1. lépés: Wang. G. T. és munkatársai Bioorg. Med Chem. Lett. 2005, 15(1), 153 által leírt módon készített metil-3-bróm-4-ciano-benzoátot (130 mg, 0,54 mmol) DMSO-ban (1,5 ml) oldottunk és az oldatot hideg vizes fürdõben hûtöttük. 30% vizes hidrogén-peroxidot (0,1 ml) és kálium-karbonátot (23,90 mg, 0,17 mmol) adtunk hozzá és a keveréket szobahõmérsékleten 18,5 óráig kevertük. A reakciókeveréket etil-acetáttal és 10% vizes lítium-klorid-oldattal kiráztuk. A vizes részt etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfát fölött szárítottuk, ezután szûrtük és koncentráltuk metil-3-bróm-4-(amino-karbonil)-benzoátot (kvantitatív hozam) eredményezve sárga színû olaj formájában. C9H8BrNO3 GCMS: 257, 259 (M+). 2. lépés: Metil-3-bróm-4-(amino-karbonil)-benzoátot (0,54 mmol) metanolban (1 ml) oldottunk és az olda-

2

45

50

55

60 229

1. lépés: 4¹Bróm-2-fluor-benzoesav (2,0 g, 9,1 mmol) THF (24 ml) és metanol (6 ml) keverékében készített oldatához 0 °C¹on (trimetil-szilil)-diazo-metán hexánban készített oldatát (2,0 M, 5,46 ml, 10,9 mmol) adtuk. A sárga színû oldatot hagytuk, hogy fokozatosan szobahõmérsékletre melegedjen 1 óra alatt. Az illékony anyagokat eltávolítottuk és a reziduumot (1 M) vizes sósavoldattal kezeltük. A vizes keveréket etilacetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk (2,7 g, kvantitatív hozam) nyers metil-4-bróm-2-fluorbenzoátot eredményezve. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk a következõ lépésnél. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,85–7,81 (m, 1H), 7,38–7,33 (m, 2H), 3,93 (s, 3H): C8H6BrFO2 MS (EI): 232, 234 (MH+). 2. lépés: Metil-4-bróm-2-fluor-benzoát (9,1 mmol) DMF-ben (50 ml) készített oldatához cink-cianidot (641 mg, 5,5 mmol), ezután tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium(0)¹t (1,05 g, 0,91 mmol) adtunk. A keveréket 100 °C¹ra melegítettük és 3 óráig kevertük. Ekkor további tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)¹t (500 mg, 0,43 mmol) adtunk hozzá. A keveréket további 30 percig kevertük, ezután szobahõmérsékletre hûtöttük. Vizet és etil-acetátot adtunk hozzá és az oldhatatlan szilárd anyagot Celiten végzett szûréssel eltávolítottuk. Ezután elválasztottuk a rétegeket. A vizes fázist etilacetáttal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, 10% vizes lítium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. A reziduumot oszlopkromatográfiával (hexánokban oldott 10% etil-acetát) tisztítottuk, ami metil-4-ciano-2fluor-benzoátot (1‚36 g, 7,6 mmol, 84% hozam) eredményezett. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 8,06 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 3,98 (s, 3H): C9H6FNO2 MS (EI): 179 (MH+). 3. lépés: 4¹Ciano-2-fluor-benzoátot (1,61 g, 9,0 mmol) tartalmazó lombikhoz füstölgõ salétromsavat (15 ml), ezután koncentrált kénsavat (4 ml) adtunk. A keveréket 15 óráig 45 °C¹on melegítettük, ezután

1

HU 008 524 T2

szobahõmérsékletre hûtöttük. Az oldatot ezután jeges vízbe öntöttük és a képzõdött keveréket etil-acetáttal kétszer extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-bikarbonát-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk (859 mg, 3,83 mmol, 45% hozam) metil-4-ciano-2fluor-5-nitro-benzoátot eredményezve. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl3): 8,95 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 4,04 (s, 3H); C9H5FN2O4 MS (EI): 224 (M+). 4. lépés: Metil-4-ciano-2-fluor-5-nitro-benzoát (785 mg, 3,5 mmol) ecetsavban (15 ml) készített oldatához vasport (1,17 g, 21,0 mmol) adtunk. A keveréket szobahõmérsékleten 2 óráig erõteljesen kevertük. Az oldhatatlan szilárd anyagot Celiten végzett szûréssel eltávolítottuk. A szûrlethez vizet adtunk és a vizes keveréket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-bikarbonát-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. A reziduumot oszlopkromatográfiával (hexánokban oldott 30% etil-acetát) tisztítottuk, ami metil-5-amino-4ciano-2-fluor-benzoátot (463 mg, 2,38 mmol, 68% hozam) eredményezett. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,30 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,41 (széles s, 2H), 3,94 (s, 3H); C9H7FN2O2 MS (EI): 193 (M–H). 5. lépés: Metil-5-amino-4-ciano-2-fluor-benzoát (437 mg, 2,2 mmol) THF-ben (13 ml) készített oldatához réz(l)-jodidot (419 mg, 2,2 mmol), dijód-metánt (890 ml, 11 mmol) és izoamil-nitritet (890 ml, 6,6 mmol) adtunk. A keveréket 4 óráig reflux mellett melegítettük, ezután engedtük, hogy szobahõmérsékletre hûljön. Etil-acetáttal végzett hígítást követõen vizet adtunk hozzá és a keveréket Celiten átszûrtük. A kétfázisú szûrletet megosztottuk. A szerves réteget magnéziumszulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. A reziduumot azután oszlopkromatográfiának vetettük alá, ami metil-4-ciano-2-fluor-5-jód-benzoátot (452 mg, ~63%, ~0,93 mmol hozam) eredményezett. A megmaradt anyag elsõsorban metil-4-ciano-2-fluor-benzoátból állt és azt a következõ reakcióban további tisztítás nélkül használtuk. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 8,44 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 3,97 (s, 3H); C9H5FlNO2 MS (EI): 305 (M–). 6. lépés: Nyomástartó edényhez a fenti lépésben készített metil-4-ciano-2-fluor-5-jód-benzoátot (~0,93 mmol), cézium-karbonátot (606 mg, 1,86 mmol), pentán-3-amint (325 ml, 2,79 mmol), XANTPHOS¹t (54 mg, 0,093 mmol), trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(0)¹t (43 mg, 0,047 mmol) és dioxánt (4 ml) adtunk. Az edényt lezártuk és ~17 óráig 95 °C¹on melegítettük. Szobahõmérsékletre történõ hûtést követõen a keveréket Celiten átszûrtük és a leszûrt masszát etilacetáttal öblítettük. A szûrletet ezután koncentráltuk. A reziduumot oszlopkromatográfiának (10% etil-acetát hexánokban) vetettük alá. A kívánt terméket tartalmazó eluenst összegyûjtöttük és koncentráltuk, ami szennyezett reziduumot eredményezett. Ezt a reziduumot DMSO-ban (6 ml) oldottuk és kálium-karbonáttal (111 mg, 0,8 mmol), valamint 30% vizes hidrogén-peroxiddal (15 ml) kezeltük. 30 perces, szobahõmérsékleten végzett keverést követõen a keveréket etil-acetáttal

5

10

15

20

25

30

2

hígítottuk. A szerves oldatot víz és 10% vizes lítiumklorid-oldat keverékével mostuk. A vizes mosófolyadékot etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat 10% vizes lítium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. A reziduumot gradiens-oszlopkromatográfiával (hexánokban oldott 30% etil-acetát – hexánokban oldott 50% etil-acetát) tisztítottuk, ami metil-4-(amino-karbonil)-2-fluor-5-(pentán-3-il-amino)-benzoátot (73,7 mg, 0,26 mmol, 28% hozam) eredményezett. 1H–NMR (400 MHz, CDCl ): 7,42 (d, 1H), 7,18–7,15 3 (m, 2H), 5,86 (széles s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,37–3,29 (m, 1H), 1,67–1,47 (m, 4H), 0,93 (t, 6H). 7. lépés: Metil-4-(amino-karbonil)-2-fluor-5-(pentán3-il-amino)-benzoát (73,7 mg, 0,26 mmol) metanolban (1 ml) készített oldatához 0 °C¹on 1 N nátrium-hidroxidot (520 ml, 0,52 mmol) adtunk. A keveréket 0 °C¹on 30 percig kevertük, ezután szobahõmérsékletre melegítettük. Az oldékonyság javításának érdekében diklórmetánt (500 ml) adtunk hozzá és a homogén oldatot 3,5 óráig szobahõmérsékleten kevertük. 1 N sósavval (500 ml) végzett savanyítást követõen az illékony oldószereket rotációs bepárlással eltávolítottuk. Ezt követõen az oldhatatlan szilárd anyagot szûréssel izoláltuk a vizes reziduumból. A szilárd anyagot megszárítottuk 4¹(amino-karbonil)-2-fluor-5-(pentán-3-il-amino)-benzoesavat (61,7 mg, 0,23 mmol, 88% hozam) nyerve. 1H–NMR (400 MHz, CD OD): 7,41 (d, 1H), 7,16 (d, 3 1H), 3,43–3,28 (m, 1H fedett), 1,68–1,46 (m, 4H), 0,95 (t, 6H). 46. reagenskészítési módszer: 4¹(Amino-karbonil)2-fluor-5-(pentán-3-il-amino)-benzoesav

35

40

45

50

55

60 230

1. lépés: Nyomástartó edényhez etil-3-bróm-4-cianobenzoátot (500 mg, 1,97 mmol), cézium-karbonátot (1,28 g, 3,94 mmol), pentán-3-amint (688 ml, 5,90 mmol), XANTPHOS¹t (114 mg, 0,20 mmol), trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(0)¹t (90 mg, 0,10 mmol) és dioxánt (3 ml) adtunk. Az edényt lezártuk és 15 óráig 95 °C¹on melegítettük. Szobahõmérsékletre történõ hûtést követõen a keveréket Celiten átszûrtük és a leszûrt masszát etil-acetáttal hígítottuk. A szûrletet bekoncentráltuk és a reziduumot oszlopkromatográfiával (hexánban oldott 10% etil-acetát) tisztítottuk, ami etil-4-ciano-3(pentán-3-il-amino)-benzoátot (315 mg, 1,21 mmol, 61% hozam) eredményezett sárga színû szirupszerû folyadék formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,43 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 4,44–4,35 (m, 3H), 3,48–3,40 (m, 1H), 1,72–1,48 (m, 4H), 1,40 (t, 3H), 0,96 (t, 6H); C15H20N2O2 MS (EI): 261 (MH+). 2. lépés: Etil-4-ciano-3-(pentán-3-il-amino)-benzoát (315 mg, 1,21 mmol), DMF-ben készített oldatához

1

HU 008 524 T2

N¹klór-szukcinimidet (162 mg, 1,21 mmol) adtunk és az oldatot 45 °C¹on 24 óráig kevertük. Szobahõmérsékletre történõ hûtés után a keveréket etil-acetáttal hígítottuk. A szerves oldatot ezután víz és 10% vizes lítiumklorid-oldat keverékével mostuk. A vizes mosófolyadékot etil-acetáttal extraháltuk és a szerves extraktumokat egyesítettük, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. 3. lépés: A fenti reziduumot ezután DMSO-ban (6 ml) oldottuk és kálium-karbonáttal (167 mg, 1,21 mmol), valamint 30% vizes hidrogén-peroxiddal (150 ml) kezeltük szobahõmérsékleten 5,5 óráig. Etilacetáttal végzett hígítást követõen vizet adtunk a reakciókeverékhez. A rétegeket elválasztottuk és a vizes fázist etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat 10% vizes lítium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. A reziduumot oszlopkromatográfiával (hexánban oldott 30% etil-acetát) tisztítottuk, ami etil-4(amino-karbonil)-2-klór-5-(pentán-3-il-amino)-benzoátot (126,5 mg, 0,40 mmol, 33% hozam) eredményezett sárga színû film formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,73 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,86 (széles s, 2H), 4,40 (q, 2H), 3,34–3,26 (m, 1H), 1,68–1,47 (m, 4H), 1,41 (t, 3H), 0,93 (t, 6H); C15H21ClN2O3 MS (EI): 313 (MH+). 4. lépés: Etil-4-(amino-karbonil)-2-klór-5-(pentán-3il-amino)-benzoát (126,5 mg, 0,40 mmol) metanolban (2 ml) készített oldatához 2 N vizes nátrium-hidroxidot (400 ml, 0,80 mmol) adtunk. A keveréket szobahõmérsékleten 4,5 óráig kevertük. 1 N sósavval (800 ml) végzett savanyítást követõen az illékony oldószert rotációs bepárlással eltávolítottuk. Ezt követõen az oldhatatlan szilárd anyagot szûréssel izoláltuk a vizes reziduumból. A szilárd anyagot megszárítottuk 4¹(amino-karbonil)-2-klór-5-(pentán-3-il-amino)-benzoesavat (73 mg, 0,26 mmol, 64% hozam) nyerve. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 7,65 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,35–3,29 (m, 1H fedett), 1,69–1,47 (m, 4H), 0,94 (t, 6H). Hasonló szintézismódszerek alkalmazásával és alternatív kiindulási reagensek behelyettesítésével az alábbi reagenseket készítettük. Hacsak másképpen nem jelezzük, az alternatív kiindulási anyagokat kereskedelmi forrásokból szereztük be.

és a 4. lépéssel folytatva. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD) 7,49 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 2,84 (q, 2H), 1,17 (d, 3H), 0,9–0,76 (m, 1H), 0,3–0,26 (m, 2H), 0,04–0,00 (m, 2H). C13H15ClN2O3 MS (EI): 284 (MH+). 5 47. reagenskészítési módszer: 4¹(Amino-karbonil)3-[(transz-4-(piperidin-1¹il)-ciklohexil-amino]benzoesav: 10

15

20

25

30

35

40

45 4-(Amino-karbonil)-2-klór-3-[(1¹ciklopropil-etil)amino]-benzoesav:

50

55 A 46. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, elsõként az etil-3-bróm-2-klór-4-ciano-benzoát és etil-5-bróm-2-klór-4-ciano-benzoát keverékének elõállításához szükséges 2. lépést végrehajtva, ezután az 1. lépésben 1¹ciklopropil-etil-amint használva, azután a 3.

2

60 231

1. lépés: Etil-3-bróm-4-ciano-benzoát (0,82 g, 3,24 mmol), 1,1-dimetil-etil-(transz-4-amino-ciklohexil)karbamát (0,69 g, 3,24 mmol), trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(0) (0,0148 g, 0,16 mmol), XANTPHOS (0,19 g, 0,32 mmol) és cézium-karbonát (1,48 g, 4,54 mmol) dioxánban (13 ml) képzett keverékét 15 óráig refluxáltuk. Szobahõmérsékletre történõ hûtést követõen a keveréket Celiten átszûrtük, koncentráltuk és szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítottuk eluensként hexánok:etil-acetát 5:1–4:1 keverékét alkalmazva, ami etil-4-ciano-3-{[transz-4-({[(1,1-dimetil-etil)oxi]-karbonil}-amino)-ciklohexil]-amino}-benzoátot (0,370 g, 30% hozam) eredményezett. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,59 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 4,31 (q, 2H), 3,46–3,37 (m, 1H), 3,28–3,17 (m, 1H), 1,95–1,85 (m, 2H), 1,84–1,76 (m, 2H), 1,46, 1,22 (m, 16H). 2. lépés: Etil-4-ciano-3-{[transz-4-({[(1,1-dimetil-etil)oxi]-karbonil}-amino)-ciklohexil]-amino}-benzoátot (0,37 g, 0,97 mmol) diklór-metán (2 ml) és trifluorecetsav (2 ml) keverékében szobahõmérsékleten 1 óráig kevertünk. Az oldószert rotációs bepárlással elpárologtattuk és a reziduumot vákuumban szárítottuk, ami etil-3[(transz-4-amino-ciklohexil)-amino]-4-cianobenzoátot eredményezett (0,490 g, 99% hozam) trifluor-ecetsav¹só formájában. C16H21N3O2 MS (EI): 288 (MH+). 3. lépés: Etil-3-[(transz-4-amino-ciklohexil)-amino]4-cianobenzoát (0,490 g, 0,96 mmol), kálium-karbonát (0,66 g, 4,78 mmol) és 1,5-dibróm-pentán (0,130 ml, 0,96 mmol) dimetil-formamidban (10 ml) készített oldatát szobahõmérsékleten 48 óráig kevertük. A keverékhez ezután (20 ml) vizet adtunk hozzá és a vizes fázist diklór-metánnal (2×30 ml) extraháltuk. Az egyesített szerves rétegeket nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. A reziduumot szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítottuk eluensként diklór-metánban oldott (5%–10%) metanolt alkalmazva, ami etil4-ciano-3-[(transz-4-piperidin-1-il-ciklohexil)-amino]benzoátot (0,145 g, 43% hozam) eredményezett. C21H29N3O2 MS (EI): 356 (MH+). 4. lépés: Etil-4-ciano-3-[(transz-4-piperidin-1-il-ciklohexil)-amino]-benzoát (0,145 g, 0,41 mmol) DMSOban (0,5 ml) készített oldatához 30% hidrogén-peroxidoldatot (0,078 ml, 0,81 mmol) és kálium-karbonátot

1

HU 008 524 T2

(0,014 g, 0,10 mmol) adtunk. A reakciókeveréket 50 °C¹on 3 óráig kevertük. Metanol (1,5 ml) és víz (0,5 ml) keverékét, ezután kálium-hidroxidot (0,046 g, 0,81 mmol) adtunk hozzá és az oldatot 55 °C¹on 2 óráig kevertük. A keveréket 1 N vizes sósavval pH=5¹re savanyítottuk és liofilizáltuk nyers 4¹(aminokarbonil)-3-(transz-4-(piperidin-1¹il)-ciklohexil-amino benzoesavat nyerve, amelyet további tisztítás nélkül használtunk. C19H27N3O3 MS (EI): 346 (MH+).

5

10 48. reagenskészítési módszer: 5¹Amino-4-(aminokarbonil)-2-metil-benzoesav

15

20 1. lépés: (A 41. reagenskészítési módszer szerint szintetizált) metil-5-amino-4-ciano-2-metil-benzoátot (151 mg, 0,79 mmol) DMSO-ban (1,5 ml) oldottuk. 30% vizes hidrogén-peroxidot (0,3 ml) és kálium-karbonátot (35 mg, 0,25 mmol) adtunk hozzá és a keveréket szobahõmérsékleten 1,5 óráig kevertük. A reakciókeveréket etil-acetáttal és vízzel kiráztuk. A vizes részt etilacetáttal (2×) extraháltuk. Az egyesített szerves részt nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk sárga színû olajat eredményezve, amibõl preparatív fordított fázisú HPLC segítségével végzett tisztítással metil-5-amino-4-(amino-karbonil)-2-metil-benzoátot (108 mg, 0,52 mmol, 66%) nyertünk. NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,85 (s, 1H), 7,45 (széles s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,19 (széles s, 1H), 6,48 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); C10H12N2O3 MS (EI): 209 (MH+). 2. lépés: Metil-5-amino-4-(amino-karbonil)-2-metilbenzoátot (108 mg, 0,52 mmol) metanolban (1,5 ml) oldottunk és az oldatot 1 M nátrium-hidroxiddal (1,5 ml, 1,5 mmol) kezeltük 1 óráig. A reakciókeveréket bekoncentráltuk vizes reziduumot eredményezve, amelyet 1 N sósavval pH=~3¹ra savanyítottunk. A csapadékot szûréssel gyûjtöttük össze, vízzel mostuk és vákuumban megszárítottuk 5¹amino-4-karbamoil-2-metilbenzoesavat (60,8 mg, 0,31 mmol, 61% hozam) nyerve. 1H–NMR (400 MHz, d6-DMSO): d 12,95 (széles s, 1H), 7,99 (széles s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (széles s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,75 (széles s, 2H), 2,33 (s, 3H). 49. reagenskészítési módszer: 6¹(Amino-karbonil)2-metil-5-(pentán-3-il-amino)-nikotinsav

25

30

35

40

45

50

55

1. lépés: Etil-5-amino-2-metil-nikotinát (Fanta, P. E. J. Am. Chem Soc. 1953. 75, 737) (4,1 g, 22,78 mmol)

60 232

2

DMF-ben (50 ml) készített oldatához NBS¹t (4,46 g, 25,06 mmol) adtunk és a reakciókeveréket szobahõmérsékleten éjszakán át kevertük. A reakciókeveréket (100 ml) vízzel hígítottuk, ezután etil-acetáttal (3×100 ml) extraháltuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-bikarbonáttal és sóoldattal mostuk. Az oldószer elpárologtatását követõen a reziduumot etanollal áttörtük etil-5-amino-6-bróm-2-metil-nikotinátot (5,2 g, 88% hozam) eredményezve. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,56 (s, 1H), 4,40 (q, J=6,8 Hz, 2H), 4,05 (széles, s, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,39 (t, J=6,8 Hz, 3H), C9H11BrN2O2 MS (EI): 259,1 (MH+). 2. lépés: Etil-5-amino-6-bróm-2-metil-nikotinát (1,267 g, 4,89 mmol) etil-acetátban (30 ml) készített oldatához 3¹pentánont (0,463 g, 5,38 mmol), nátriumtriacetoxi-bór-hidridet (1,244 g, 5,868 mmol) és trifluorecetsavat (1,15 g, 9,78 mmol) adtunk szobahõmérsékleten. A keveréket éjszakán át szobahõmérsékleten kevertük, ezután további nátrium-triacetoxi-bór-hidrid adagot (0,6 g, 2,83 mmol) adtunk hozzá. A reakciókeveréket további 6 órán át kevertük. A reakciókeveréket (20 ml) vízzel megállítottuk. A szerves réteget telített nátrium-bikarbonáttal és sóoldattal mostuk. Az oldószer elpárologtatását követõen nyert etil-6-bróm-2-metil-5-(pentán-3-il-amino)-nikotinátot (1,20 g, 74,6% hozam) oszlopkromatográfiával tisztítottuk 7% etil-acetát/hexánt használva eluensként. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,35 (s, 1H), 4,40 (q, J=6,8 Hz, 2H), 4,10 (széles, s, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,8–1,5 (m, 4H), 1,42 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,0 (t, J=7,2 Hz, 6H), C14H21BrN2O2 MS (EI): 329,1 (MH+). 3. lépés: Etil-6-bróm-2-metil-5-(pentán-3-il-amino)nikotinát (1,202 g, 3,65 mmol) acetonitrilben (30 ml) készített oldatához nátrium-cianidot (0,357 g, 7,3 mmol), tributil-ón-kloridot (1,306 g, 4,015 mmol) és Pd(dpppf)3¹t (0,298 g, 0,365 mmol) adtunk. A reakciókeveréket éjszakán át 88 °C¹on kevertük. A reakciókeveréket (100 ml) vízzel hígítottuk, ezután etil-acetáttal (3×100 ml) extraháltuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-bikarbonáttal és sóoldattal mostuk. Az oldószer elpárologtatását követõen oszlopkromatográfia útján etil-6-ciano-2-metil-5-(pentán-3-il-amino)-nikotinátot (0,59 g, 59% hozam) nyertünk. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 7,56 (s, 1H), 4,50 (q, J=6,8 Hz, 2H), 4,35 (széles, s, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,80–1,50 (m, 4H), 1,42 (t, J=6,8 Hz, 3H), 1,0 (t, 6H), C15H21N3O2 MS (EI): 276,2 (MH+). 4. lépés: 6¹Ciano-2-metil-5-(pentán-3-il-amino)-nikotinát (0,543 g, 1,97 mmol) DMSO-ban (10 ml) készített oldatához 50% vizes hidrogén-peroxidot (0,2441 g, 3,55 mmol) és kálium-karbonátot (0,068 g, 0,49 mmol) adtunk 10 °C¹on. A reakciókeveréket két óráig szobahõmérsékleten kevertük, ezután víz (2 ml) és metanol (10 ml) keverékében oldott kálium-hidroxidot (0,22 g, 3,94 mmol) adtunk a lenti reakciókeverékhez. A reakciókeveréket további két órán át 45 °C¹on kevertük, ezután szobahõmérsékletre hûtöttük és pH=7¹re semlegesítettük. Szûréssel és szárítással 6¹(amino-karbonil)2-metil-5-(pentán-3-il-amino)-nikotinsavat (0,453 g, 87%) nyertünk. 1H–NMR (400 MHz, MeOH-D4): 7,62

1

HU 008 524 T2

(s, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,65 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 0,95 (t, J=7,20 Hz, 6H), C13H29N3O3 MS (EI): 267,2 (MH+). 50. reagenskészítési módszer: 1: 4¹(Aminokarbonil)-2-bróm-5-[(2¹metil-propil)-amino]benzoesav

2

1 N vizes sósavoldat hozzáadásával és 1 órán át szobahõmérsékleten állni hagytuk. A kristályos anyagot szûréssel összegyûjtöttük, vízzel mostuk és megszárítottuk 4¹(amino-karbonil)-2-bróm-5-[(2¹metil-propil)5 amino]-benzoesavat (250 mg, 87,1% hozam) eredményezve. C12H15N2O3 MS (EI): 315,1 (MH+). Hasonló szintetikus módszerek alkalmazásával és alternatív kiindulási reagensek behelyettesítésével az alábbi reagenseket készítettük. Hacsak másképpen 10 nem jelezzük, az alternatív kiindulási anyagokat kereskedelmi forrásokból szereztük be. 4-(Amino-karbonil)-2-bróm-5-[(1¹etil-propil)-amino]benzoesav: 15

1. lépés: Etil-3-bróm-4-ciano-benzoát (500 mg, 2,08 mmol), 2¹metil-propán-1-amin (250 ml, 4,16 mmol), Pd 2 (dba) 3 (96 mg, 5 mol%), Xantphos (120 mg, 10 mol%) és kálium-foszfát (959 mg, 4,16 mmol) dioxánban (10 ml) képzett keverékét éjszakán át 95 °C¹on kevertük. Szobahõmérsékletre történõ hûtést követõen a keveréket vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és a szûrletet bekoncentráltuk, ezután oszlopkromatográfiával (hexánban oldott 10% etilacetát) tisztítottuk, ami etil-4-ciano-3-[(2¹metil-propilamino)]-benzoátot (393 mg, 76,7% hozam) eredményezett sárga színû szilárd anyag formájában. C14H18N2O2 MS (EI): 247,1 (MH+). 2. lépés: Etil-4-ciano-3-[(2¹metil-propil-amino)]-benzoát (393 mg, 1,60 mmol) DMF-ben (10 ml) készített oldatához N¹bróm-szukcinimidet (284 mg, 1,60 mmol) adtunk. A keveréket 45 °C¹on kevertük éjszakán át, ezután szobahõmérsékletre hûtöttük, vízzel hígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. A reziduumot oszlopkromatográfiával (hexánban oldott 10% etil-acetát) tisztítottuk, ami etil-2-bróm-4ciano-5-[(2¹metil-propil)-amino]-benzoátot (374 mg, 72,0%) eredményezett sárga színû szilárd anyag formájában. C14H17BrN2O2 MS (EI): 324 (M+). 3. lépés: Etil-2-bróm-4-ciano-5-[(2¹metil-propil)-amino]-benzoát (374 mg, 1,15 mmol) DMSO-ban (10 ml) készített oldatához kálium-karbonátot (51 mg, 0,37 mmol), ezután a következõ lépésben vizes hidrogén-peroxid-oldatot (645 ml, 6,31 mmol) adtunk. A keveréket 3 óráig szobahõmérsékleten kevertük, ezután vízzel hígítottuk, etil-acetáttal extraháltuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk. A reziduumot oszlopkromatográfiával tisztítottuk, ami etil-4-(amino)-2-bróm-5-[(2¹metil-propil)-amino]benzoátot (315 mg, 85,0%) eredményezett sárga színû kristályos anyag formájában. C14H19BrN2O3 MS (EI): 342,1 (M+). 4. lépés: Etil-2-bróm-4-(amino-karbonil)-5-[(2¹metilpropil)-amino]-benzoát (315 mg, 0,91 mmol) metanolban (20 ml) készített oldatához 1 N nátrium-hidroxidot (15 ml) adtunk és a keveréket 2 óráig 45 °C¹on kevertük. A keveréket ezután rotációs bepárlással koncentráltuk és vízzel hígítottuk, ezután a pH¹t 2¹re állítottuk

20 A 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben pentán-3-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,40 (széles s, 1H), 8,20 (d, 25 1H), 8,06 (széles s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,40 (széles s, 1H), 6,94 (s, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 0,86 (t, 3H), C13H17BrN2O3 MS (EI): 330 (MH+).

30

4-(Amino-karbonil)-2-bróm-5-{[(1R)-1-metil-propil]amino}-benzoesav:

35

A 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben (2R)-bután-2-amint használva. 40 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,42 (széles s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,06 (széles s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,40 (széles s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,47 (m, 1H), 1‚49 (m, 2H), 1,10 (d, 3H), 0,87 (t, 3H), C12H15BrN2O3 MS (EI): 317 (MH+). 45 4-(Amino-karbonil)-2-bróm-5-[(2,2-dimetil-propil)amino]-benzoesav:

50

55 A 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben 2,2-dimetil-propán-1-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, CD3OD): 7,83 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 2,94 (s, 2H), 1,03 (s, 9H); C13H17BrN2O3 MS (EI): 60 329, 331 (MH+, Br izotópok). 233

1

HU 008 524 T2

4-(Amino-karbonil)-2-bróm-5-{[¹(1R)-1,2-dimetilpropil]-amino}-benzoesav:

5

2

A 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben ciklopentánamint használva. 1H–NMR (400 MHz, CD OD): 7,81 (s, 1H), 7,06 (s, 3 1H), 3,83–3,82 (m, 1H), 2,06–2,01 (m, 2H), 1,77–1,65 (m, 4H), 1,54–1,50 (m, 2H), C13H15BrN2O3 MS (EI): 328 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-2-bróm-5-[(3,3,3-trifluor-propil)amino]-benzoesav:

A 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben (2R)-3-metil-bután-2-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,36 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,04 (széles s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,38 (széles s, 1H), 7,73 (s, 1H), 3,43 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,05 (d, 3H), 0,92 (d, 3H), 0,87 (d, 3H), C13H17BrN2O3 MS (EI): 330 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-2-bróm-5-[(1¹metil-etil)-amino]benzoesav:

10

15

A 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben 3,3,3-trifluor-propán-1-amint hasz20 nálva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,47 (széles s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,47–3,39 (m, 2H), 2,66–2,53 (m, 2H), C11H10BrF3N2O3 MS (EI): 356 (MH+). 25

A 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben propán-2-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): 8,07 (d, 2H), 7,85 (s, 6 1H), 7,40 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 3,61–3,69 (m, 1H), 1,15 (d, 6H), C11H13BrN2O3 MS (EI): 303 (MH+).

4-(Amino-karbonil)-2-bróm-5-(ciklobutil-amino)benzoesav:

30

4-(Amino-karbonil)-2-bróm-5-(butil-amino)benzoesav: 35

A 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben ciklobutánamint használva. 1H–NMR (400 MHz, CD 3 OD): 7,82 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,00–3,89 (m, 1H), 2,50–2,41 (m, 2H), 1,95–1,80 (m, 4H), C12H13BrN2O3 MS (EI): 314 (MH+).

40 4-(Amino-karbonil)-2-bróm-5-[(1,1-dimetil-etil)amino]-benzoesav: A 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben propán-1-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d ): d 13,43 (széles s, 1H), 6 8,18 (m, 1H), 8,07 (széles s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,42 (széles s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,09–3,05 (m, 2H), 1,60–1,54 (m, 3H), 0,94 (t, 2H); C11H13BrN2O3 MS (EI): 299, 301 (MH+) (brómizotópok mintája).

45

50

4-(Amino-karbonil)-2-bróm-5-(ciklopentil-amino)benzoesav:

A 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben 1,1-dimetil-etil-amint használva. C12H15BrN2O3 MS (EI): 315 (MH+). 5-Amino-4-(amino-karbonil)-2-bróm-benzoesav:

55

60 234

1

HU 008 524 T2

Az 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, melybõl csak a 2. lépést végeztük el 1,1-dimetiletil-3-amino-4-(amino-karbonil)-benzoát (29. reagenskészítési módszer, 2. lépés) felhasználásával, ezután standard körülmények mellett savkatalizált terc-butilészter hidrolízist végeztünk, lásd Green and Wutts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience Ed. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,14 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,00 (széles s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,28 (széles s, 2H), C8H7BrN2O3 MS (EI): 260 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-2-bróm-5-{[¹(1S)-1,2-dimetilpropil]-amino}-benzoesav:

A 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben (1S)-1,2-dimetil-propil-amint használva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 13,36 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,04 (széles s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,38 (széles s, 1H), 7,72 (s, 1H), 3,42 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,05 (d, 3H), 0,93 (d, 3H), 0,88 (d, 3H), C13H17BrN2O3 MS (EI): 330 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-2-bróm-5-[(ciklopropil-metil)amino]-benzoesav:

2

4-(Amino-karbonil)-2-(metil-oxi)-5-{[¹(1R)-1-metilpropil]-amino}-benzoesav:

5

10 A 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben (1R)-1-metil-propil-amint használva. A 2. lépésben az etil-2-bróm-4-ciano-5-{[(1R)-1-metilpropil]-amino}-benzoátnak az etil-4-ciano-2-hidroxi-515 {[(1R)-1-metil-propil]-amino}-benzoátra történõ és a Chemical & Pharmaceutical Bulletin (2007), 55(9), 1361–1364 közleményében leírt módszerrel végzett konverzióját végezve, ezután jód-metánnal metilezést végezve standard körülmények között, és a 3. és a 4. 20 lépéssel folytatva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12,79–12,74 (s, 1H), 8,03–7,95 (s, 1H), 7,60–7,52 (d, 1H), 7,35–7,28 (s, 1H), 7,26–7,24 (s, 1H), 6,85–6,81 (s, 1H), 3,72–3,70 (s, 3H), 3,31–3,29 (s, 1H), 1,49–1,40 (m, 2H), 1,08–1,05 (d, 3H), 0,89–0,83 (m, 25 3H), C13H18N2O4 MS (EI): 267 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-2-(etil-amino)-5-{[¹(1R)-1-metilpropil]-amino}-benzoesav: 30

35

A 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, a 1. lépésben ciklopropil-metil-amint használva. C12H13BrN2O3 MS (EI): 314 (MH+). 4-(Amino-karbonil)-6-bróm-2-klór-3-{[¹(1R)-1-metilpropil]-amino}-benzoesav:

A 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben (1R)-1-metil-propil-amint használva. A 2. lépésben az etil-2-bróm-4-ciano-5-{[(1R)-1-metil40 propil]-amino}-benzoátnak az etil-4-ciano-2-(etil-amino)-5-{[(1R)-1-metil-propil]-amino}-benzoátra történõ és az 1. lépésben leírt módszerrel végzett konverzióját végezve, ezután a 3. és a 4. lépéssel folytatva. C14H21N3O3 MS (EI): 280 (MH+). 45 4-(Amino-karbonil)-2-(etil)-5-{[¹(1R)-1-metil-propil]amino}-benzoesav:

50

A 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben (R)-1-metil-propil-amint használva, ezután a 2. lépést ismételtük, elõször N¹bróm-szukcinimidet, azután N¹klór-szukcinimidet használva, ezután a 3. és 4. lépésekkel folytatva. C12H14BrClN2O3 MS (EI): 350 (MH+).

A 50. reagenskészítési módszer szerint szintetizálva, az 1. lépésben (1R)-1-metil-propil-amint használva. A 2. lépésben az etil-2-bróm-4-ciano-5-{[(1R)-1-metilpropil]-amino}-benzoátnak az etil-4-ciano-2-etil-5{[(1R)-1-metil-propil]-amino}-benzoátra történõ és a 60 Synlett 1996. 5, 473–474 közleményben leírt módszer55

235

1

HU 008 524 T2

rel végzett konverzióját végezve, ezután a 3. és a 4. lépéssel folytatva. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7,94 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 2,67–2,75 (m, 2H), 1,44–1,53 (m, 2H), 1,06–1,15 (m, 6H), 0,89 (t, 3H). C14N20N2O3 MS (EI): 265 (MH+).

5

51. reagenskészítési módszer: 4¹(Amino-karbonil)5-[(1¹etil-propil)-amino]-2-(trifluor-metil)-benzoesav 10

15 1. lépés: 4¹Amino-2-(trifluor-metil)-benzoesavat (10 g, 48,8 mmol) THF-ben (100 ml) és metanolban (30 ml) szuszpendáltunk és a szuszpenziót jégfürdõben hûtöttük. (Trimetil-szilil)-diazo-metánt (2 M oldat hexánokban; 32 ml) adtunk hozzá cseppenként. A keveréket 5 percig kevertük, ezután koncentráltuk metil4-amino-2-(trifluor-metil)-benzoátot (kvantitatív hozam) eredményezve barna színû olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,78 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,18 (széles s, 2H), 3,88 (s, 3H): C9H8F3NO2 GCMS: 219 (M+). 2. lépés: Metil-4-amino-2-(trifluor-metil)-benzoátot (~22 mmol) THF-ben (100 ml) feloldottunk és a keveréket 15 percig nitrogénnel buborékoltattuk. Réz(l)-jodidot (4,14 g, 21,8 mmol) és dijód-metánt (8,8 ml, 109 mmol), ezután izoamil-nitritet (8,8 ml, 66,2 mmol) adtunk hozzá és a keveréket reflux mellett 4 óráig kevertük. A keveréket környezeti hõmérsékletre hûtöttük, ezután etil-acetáttal és 1 N sósavval kiráztuk. A vizes részt etil-acetáttal (2×) extraháltuk. Az egyesített szerves részt egymást követõen 1:1 telített nátrium-bikarbonát-oldat: 1 M nátrium-tioszulfát-oldattal (2×) és sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és koncentráltuk barna színû olajat eredményezve, amibõl oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluens: hexánok és 2–40% diklór-metán keveréke) végzett tisztítás után metil-4-jód-2-(trifluor-metil)-benzoátot (5,42 g, 16,4 mmol, ~75% hozam a két lépésre) nyertünk halványsárga színû olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,08 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 3,93 (s, 3H); C9H6F3IO2 GCMS: 330 (MH+). 3. lépés: Metil-4-jód-2-(trifluor-metil)-benzoátot (1,65 g, 5,0 mmol) tömény kénsavban (6 ml) oldottunk és az oldatot jégfürdõben hûtöttük. Füstölgõ salétromsavat (4 ml) adtunk hozzá cseppenként és a keveréket 70 °C¹on 1,5 óráig kevertük. A keveréket környezeti hõmérsékletre hûtöttük és jégre (~100 ml) öntöttük. A vizes keveréket etil-acetáttal (2×) extraháltuk. Az egyesített szerves részt telített nátrium-bikarbonáttal (2×) és sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, ezután szûrtük és koncentráltuk. A végtermék (1,7 g, 4,53 mmol, 91% hozam) két regioizomert tartalmazott 4:1 arányban: metil-4-jód-5-nitro-2-(trifluor-metil)-benzoát (fõ termék) és metil-4-jód-3-nitro-2-(trifluor-

20

25

30

35

40

45

50

55

60 236

2

metil)-benzoát (melléktermék). A kívánt (fõ) termék 1H–NMR-vizsgálata (400 MHz, CDCl ): d 8,42 (s, 1H), 3 8,26 (s, 1H), 3,98 (s, 3H); C9H5F3INO4 GCMS: 375 (M+). 4. lépés: Metil-4-jód-5-nitro-2-(trifluor-metil)-benzoátnak (kívánt termék) és metil-4-jód-3-nitro-2-(trifluor-metil)-benzoátnak a 3. lépésben leírt módon elõállított keverékét (1,7 g, 4,53 mmol) ecetsavban (20 ml) vasporral (1,5 g, 26,8 mmol) kezeltük 45 °C¹on 2 óráig. A reakciókeveréket környezeti hõmérsékletre hûtöttük és Celiten átszûrtük. A leszûrt masszát etil-acetáttal mostuk és a szûrletet koncentráltuk. A reziduumot etilacetáttal hígítottuk, telített nátrium-bikarbonáttal és sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, ezután szûrtük és koncentráltuk, ami barna színû olajat eredményezett, amelyet oszlopkromatográfiával (szilikagél, 10–30% etil-acetát hexánokban) tisztítottunk két regioizomert eredményezve 4:1 arányban: metil-5amino-4-jód-2-(trifluor-metil)-benzoát (fõ termék) és metil-3-amino-4-jód-2-(trifluor-metil)-benzoát (melléktermék) (1,484 g, 4,30 mmol, 95% hozam), A kívánt (fõ) termék 1H–NMR-vizsgálata (400 MHz, CDCl3): d 7,96 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,55 (széles s, 2H), 3,90 (s, 3H); C9H7F3INO2 GCMS: 345 (M+). 5. lépés: Metil-5-amino-4-jód-2-(trifluor-metil)-benzoátnak (kívánt termék) és metil-3-amino-4-jód-2-(trifluor-metil)-benzoátnak a 4. lépésben leírt módon elõállított keverékét (392 mg, 1,14 mmol) 1,2-diklóretánban (20 ml) oldottuk és trifluor-ecetsavval (0,5 ml, 6,73 mmol), 3¹pentánonnal (0,36 ml, 3,40 mmol) és nátrium-triacetoxi-bór-hidriddel (724 mg, 3,42 mmol) kezeltük 45 °C¹on 0,5 óráig. A GCMS vizsgálat azt jelezte, hogy a kívánt izomer teljes mértékben az elvárt termékké alakult. További 0,5 óráig 45 °C¹on tartottuk a reakciókeveréket, ezután környezeti hõmérsékletre hûtöttük, 1 N nátrium-hidroxiddal (5 ml) és telített nátriumbikarbonáttal leállítottuk, ezután diklór-metánnal kiráztuk. A vizes részt diklór-metánnal extraháltuk. Az egyesített szerves részt sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, ezután szûrtük és koncentráltuk sárga színû olajat eredményezve, amibõl oszlopkromatográfiás tisztítással (szilikagél, eluens: hexánok és 10–40% diklór-metán keveréke) vegytiszta metil-4-jód-5-(pentán-3-il-amino)-2-(trifluor-metil)-benzoátot (330 mg, 0,795 mmol, 70% hozam) nyertünk halványsárga színû olaj formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,95 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,44 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,44–3,34 (m, 1H), 1,73–1,48 (m, 4H), 0,95 (t, 6H): C14H17F3INO2 GCMS: 415 (M+). 6. lépés: Metil-4-jód-5-(pentán-3-il-amino)-2-(trifluor-metil)-benzoátot (401 mg, 0,966 mmol) DMF-ben (9 ml) oldottunk és a keveréket 15 percig nitrogénnel buborékoltattuk. Cink-cianidot (79 mg, 0,673 mmol) és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)¹t (100 mg, 0,086 mmol) adtunk hozzá és a keveréket 100 °C¹on 15 óráig kevertük. A reakciókeveréket környezeti hõmérsékletre hûtöttük és Celiten átszûrtük. A leszûrt masszát etil-acetáttal, a szûrletet 5% lítium-klorid-oldattal (2×) mostuk. Az egyesített vizes mosófolyadékot etil-acetáttal visszaextraháltuk. Az egyesített szerves

1

HU 008 524 T2

részt sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, ezután szûrtük és koncentráltuk barna színû félszilárd anyagot eredményezve, amibõl oszlopkromatográfiás tisztítással (szilikagél, eluens: hexánok és 30–50% diklór-metán keveréke) metil-4-ciano-5-(pentán-3-il-amino)-2-(trifluor-metil)-benzoátot (262 mg, 0,834 mmol, 86%) nyertünk színtelen kristályok formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,71 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,76 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,49–3,38 (m, 1H), 1,75–1,63 (m, 2H), 1,61–1,49 (m, 2H), 0,96 (t, 6H); C15H17F3N2O2 GCMS: 314 (M+). 7. lépés: Metil-4-ciano-5-(pentán-3-il-amino)-2-(trifluor-metil)-benzoátot (257 mg, 0,818 mmol) DMSOban (2 ml) oldottunk és az oldatot hideg vizes fürdõben hûtöttük. 30% vizes hidrogén-peroxidot (0,2 ml) és kálium-karbonátot (38 mg, 0,275 mmol) adtunk hozzá és a keveréket környezeti hõmérsékleten 1,5 óráig kevertük. A reakciókeveréket etil-acetáttal és vízzel kiráztuk. A vizes részt etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves részt nátrium-szulfát fölött szárítottuk, ezután szûrtük és koncentráltuk metil-4-amino-karbonil-5(pentán-3-il-amino)-2-(trifluor-metil)-benzoátot (kvantitatív hozam) eredményezve sárga színû olaj formájában. C15H19F3N2O3 MS (EI): 333 (MH+). 8. lépés: Metil-4-amino-karbonil-5-(pentán-3-il-amino)-2-(trifluor-metil)-benzoátot (0,818 mmol) metanolban (2 ml) oldottunk és az oldatot 2 M nátrium-hidroxiddal (1 ml, 2 mmol) kezeltük 45 °C¹on 1,5 óráig. A reakciókeveréket szobahõmérsékletre hûtöttük és bekoncentráltuk vizes reziduumot eredményezve, amelyet éterrel mostunk, jégfürdõben lehûtöttünk és 1 N sósavval pH=~3¹ra állítottunk. A csapadékot szûréssel gyûjtöttük össze, vízzel mostuk és megszárítottuk 4¹aminokarbonil-5-(pentán-3-il-amino)-2-(trifluor-metil)-benzoesavat (233 mg, 0,733 mmol, 90% hozam a 2 lépésre) nyerve. 1H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 13,5 (széles s. 1H), 8,74 (d, 1H), 8,21 (széles s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,46 (széles s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,51–3,43 (m, 1H), 1,63–1,51 (m, 2H), 1,51–1,39 (m, 2H), 0,87 (t, 6H): C14H17F3N2O3 MS (EI): 319 (MH+).

5

10

15

20

25

30

35

40

52. reagenskészítési módszer: 4¹(Amino-karbonil)5-{[(1R)-1-metil-propil]-amino}-2-(trifluor-metil)benzoesav 45

50

1. lépés: Metil-5-amino-4-jód-2-(trifluor-metil)-benzoátnak (fõ termék) és metil-3-amino-4-jód-2-(trifluormetil)-benzoátnak (melléktermék) (az 51. példa 4. lépésében leírt módon elõállított) 4:1 keverékét (1,08 g, 3,13 mmol) DMF-ben (17 ml) oldottuk és nitrogénnel buborékoltattuk 15 percig. Cink-cianidot (257 mg, 2,19 mmol) és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)¹t

55

60 237

2

(362 mg, 0,313 mmol) adtunk hozzá és a keveréket 100 °C¹on 15 óráig kevertük. A reakciókeveréket környezeti hõmérsékletre hûtöttük és Celiten átszûrtük. A leszûrt masszát etil-acetáttal, a szûrletet 5% lítiumklorid-oldattal mostuk. A vizes mosófolyadékot etilacetáttal (2×) visszaextraháltuk. Az egyesített szerves részt 10% lítium-kloriddal és sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, ezután szûrtük és koncentráltuk és a képzõdött reziduumból oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluens: hexánok és 30–50% etil-acetát keveréke) végzett tisztítás után vegytiszta metil-5-amino-4-ciano-2-(trifluor-metil)-benzoátot (556 mg, 2,28 mmol, 73%) nyertünk. 1 H–NMR (400 MHz, CDCl3): d 7,76 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,88 (széles s, 2H), 3,93 (s, 3H): C10H7F3N2O2 GCMS: 244 (MH+). 2. lépés: Metil-5-amino-4-ciano-2-(trifluor-metil)benzoátot (250 mg, 1,02 mmol) THF-ben (6 ml) feloldottunk és a keveréket 15 percig nitrogénnel buborékoltattuk. Réz(l)-jodidot (195 mg, 1,02 mmol) és dijódmetánt (0,4 ml, 4,95 mmol), ezután izoamil-nitritet (0,4 ml, 3,01 mmol) adtunk hozzá és a keveréket reflux mellett 2,5 óráig kevertük. A keveréket környezeti hõmérsékletre hûtöttük, ezután etil-acetáttal és 1 N sósavval kiráztuk. A vizes részt etil-acetáttal (2×) extraháltuk. Az egyesített szerves részt szekvenciálisan 1:1 telített nátrium-bikarbonát-oldat: 1 M nátrium-tioszulfát-oldat keverékével (2×) és sóoldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, szûrtük és koncentráltuk félszilárd anyagot eredményezve, amibõl oszlopkromatográfiával (szilikagél. eluens: hexánok és 20–50% diklór-metán keveréke) végzett tisztítás után metil-4-ciano-5-jód-2-(trifluor-metil)-benzoátot (174 mg, 0,49 mmol, 48% hozam) nyertünk. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): d 8,33 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 3,98 (s, 3H); C10H5F3INO2 GCMS: 355 (M+). 3. lépés: Metil-4-ciano-5-jód-2-(trifluor-metil)-benzoátot (174 mg, 0,49 mmol) dioxánban (2 ml) oldottunk és az oldatot 15 percig nitrogénnel buborékoltattuk. XANTPHOSt (57 mg, 0,098 mmol), cézium-karbonátot (350 mg, 1,07 mmol), (R)-szek-butil-amint (0,1 ml, 0,986 mmol) és trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládiumot (45 mg, 0,049 mmol) adtunk hozzá és a keveréket zárt csõben 95 °C¹on 20 óráig kevertük. A reakciókeveréket környezeti hõmérsékletre hûtöttük és Celiten átszûrtük. A leszûrt masszát etil-acetáttal mostuk és a szûrletet bekoncentráltuk narancsszínû olajat eredményezve, amibõl oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluens: hexánok és 5–15% etil-acetát keveréke) végzett tisztítás után (R)-metil-5-(szek-butil-amino)-4-ciano-2-(trifluor-metil)-benzoátot (45 mg, 0,150 mmol, 31% hozam) nyertünk sárga színû olaj formájában. C14H15F3N2O2 GCMS: 300 (M+). 4. lépés: (R)-Metil-5-(szek-butil-amino)-4-ciano-2(trifluor-metil)-benzoátot (45 mg, 0,150 mmol) DMSOban (1 ml) oldottunk, ezután 30% vizes hidrogén-peroxid-oldattal (0,05 ml) és kálium-karbonáttal (6 mg, 0,043 mmol) kezeltük környezeti hõmérsékleten 2 óráig. A reakciókeveréket etil-acetáttal és vízzel kiráztuk. A vizes részt etil-acetáttal extraháltuk. Az

1

HU 008 524 T2

egyesített szenes részt nátrium-szulfát fölött szárítottuk, ezután szûrtük és koncentráltuk sárga színû olajat eredményezve, amibõl oszlopkromatográfiával (szilikagél, eluens: hexánok és 10–40% etil-acetát keveréke) végzett tisztítás után (R)-metil-5-(szek-butil-amino)-4-amino-karbonil-2-(trifluor-metil)-benzoátot (27 mg, 0,085 mmol, 57% hozam) nyertünk. (R)-metil5-(szek-butil-amino)-4-amino-karbonil-2-(trifluor-metil)-benzoátot (27 mg, 0,085 mmol) metanolban (1 ml) szuszpendáltunk és a szuszpenziót 1 M nátrium-hidroxiddal (0,2 mL, 0,2 mmol) kezeltük 45 °C¹on 1 óráig. Diklór-metánt (0,5 ml) és 1 M nátrium-hidroxidot (0,2 ml, 0,2 mmol) adtunk hozzá és a keveréket 45 °C¹on további 1,5 óráig kevertük. Diklór-metánt (0,5 ml) és 1 M nátrium-hidroxidot (0,2 ml, 0,2 mmol) adtunk hozzá és a keveréket 45 °C¹on további 1 óráig, ezután környezeti hõmérsékleten 15 óráig kevertük. A reakciókeveréket bekoncentráltuk és vizes reziduumot nyertünk, melyet jégfürdõben hûtöttünk, 1 N sósavval pH=~2¹re savanyítottunk, ezután etil-acetáttal (2×) extraháltunk. A szerves részt nátrium-szulfát fölött szárítottuk, ezután szûrtük és koncentráltuk 4¹(amino-karbonil)-5-{[(1R)-1-metil-propil]-amino}-2(trifluor-metil)-benzoesavat (23 mg, 0,076 mmol, 89% hozam) eredményezve. C13H15F3N2O3 MS (EI): 305 (MH+). 53. reagenskészítési módszer: 1,1,1-Trifluor-bután2-amin 1. lépés: 1,1,1-Trifluor-bután-2¹on (5,0 g, 39,9 mmol) és hidroxil-amin-hidroklorid (3,22 g, 46,3 mmol) vízben (28 ml) készített oldatához nátriumhidroxid (1,84 g, 46,0 mmol) vízben (14 ml) készített oldatát adtuk, ezután a keveréket 4 óráig refluxáltuk. Szobahõmérsékletre történõ hûtést követõen a keveréket diklór-metánnal (3×50 ml) extraháltuk és az egyesített szerves rétegeket vízzel és sóoldattal mostuk, ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Szûrés és koncentrálás, ezután 10 cm¹es Vigreux-kolonna segítségével végzett desztillálás (forráspont 123–124 °C) (E)-1,1,1-trifluor-bután-2-on-oximot (2,50 g, 44,5% hozam) eredményezett áttetszõ folyadék formájában. 1H–NMR (400 MHz, CDCl3): 9,18 (széles s, 1H), 2,52 (q, 2H), 1,21 (t, 3H). 2. lépés: 1 M lítium-alumínium-hidrid etil-éterben (40 ml) készített oldatához (E)-1,1,1-trifluor-bután-2on-oxim (2,50 g, 17,7 mmol) etil-éterben (25 ml) készített oldatát adtuk szobahõmérsékleten. A reakciókeveréket 3 óráig kevertük, ezután víz óvatos hozzáadásával leállítottuk, a vizes oldatot etil-acetáttal (3×50 ml) extraháltuk és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk. Szûrés után dioxánban oldott 4,0 M sósavat (10 ml) adtunk hozzá. Ezt követõen az oldat közel 80%¹át rotációs bepárlással elpárologtattuk és csapadék képzéséhez (30 ml) etil-étert adtunk a maradékhoz. A szilárd anyagot szûréssel összegyûjtöttük és szárítottuk 1,1,1-trifluorbután-2-amin-hidrokloridsót (2,46 g, 85,6% hozam) eredményezve. 1 H–NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,30 (széles s, 2H), 4,18 (m, 1H), 1,81 (q, 2H), 1,02 (t, 3H).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

2

HSP90 tesztek A Hsp90 idõben felbontott fluoreszcenciás rezonanciaenergia-transzfer (TR-FRET) tesztjének eljárási rendje A HSP90-gátlók IC50-értékeinek meghatározását idõben felbontott fluoreszcenciás rezonanciaenergiatranszfer (TR-FRET) kiszorításos kötõdési teszttel végeztük. A teszt biotinilált geldanamicinpróbát (biotin¹GM) és His6-jelölt humán Hsp90 N¹terminális ATP-kötõ domént (Hsp90N) alkalmaz. A tesztelendõ vegyületekbõl sorozathígítást készítettünk DMSO segítségével és 0,5 ml aliquotokat adagoltunk a 384 lyukú, fekete, közepes kötõképességû mikrotiter (Greiner) tesztlemezekbe. Az 1. reagenst 80 nM biotin¹GM, 1 nM anti-His¹Eu kelát és 100 nM sztreptavidin-allofikocianin (SA–APC) kötõpufferben (50 mM Tris-HCl, pH=7,5, 1 mM EDTA, 150 mM NaCl, 0,1% Triton X–100, 0,05% BSA és 1 mM DTT) történõ összekeverésével készítjük, és 10 ml¹t adagolunk belõle a tesztlemezbe. A 2. reagenst 80 nM HSP90N és kötõpuffer összekeverésével készítettük, és 10 ml¹t adagolunk belõle a tesztlemez 3–24. oszlopaihoz (10 ml) kötõpuffert adtunk az 1. és a 2. oszlophoz 100%¹os gátlási kontrollként. A lemezt szobahõmérsékleten inkubáltuk 180 percig. A TR¹FRET jeleket Envision lemezleolvasón (Perkin-Elmer) mértük a LANCE ® detektálási elõírás alkalmazásával. Az lC(50)-értékeket a változó moláris koncentrációjú vegyületek által a HSP90-rõl leszorított biotin¹GM százalékaként számítottuk. Az I. és a II. táblázatban szereplõ vegyületek HSP90-gátló aktivitását (IC50-értékeit) mértük és a vegyületek HSP90 IC50-értékei 10 000 nM alatt vannak. Az I. táblázatban szereplõ vegyületek a találmány szempontjából elõnyös csoportjának Hsp90 IC50-értékei 5000 nM alatt vannak. Az I. táblázatban szereplõ vegyületek egy másik, a találmány szempontjából elõnyös csoportjának Hsp90 IC50-értékei 2000 nM alatt vannak. Az I. táblázatban szereplõ vegyületek egy további, a találmány szempontjából elõnyös csoportjának Hsp90 IC50-értékei 1000 nM alatt vannak. Az I. táblázatban szereplõ vegyületek egy további a találmány szempontjából elõnyös csoportjának Hsp90 IC50-értékei 500 nM alatt vannak. Az I. táblázatban szereplõ vegyületek egy további, a találmány szempontjából elõnyös csoportjának Hsp90 IC50-értékei 200 nM alatt vannak. Az I. táblázatban szereplõ vegyületek egy további, a találmány szempontjából elõnyös csoportjának Hsp90 IC50-értékei 100 nM alatt vannak. Az I. táblázatban szereplõ vegyületek egy további, a találmány szempontjából elõnyös csoportjának Hsp90 lC50-értékei 50 nM alatt vannak. Az I. táblázatban szereplõ vegyületek egy további, a találmány szempontjából elõnyös csoportjának Hsp90 IC50-értékei 25 nM alatt vannak.

Gyógyszerészeti készítményekre példák Az alábbiak az I, a II és a III képlettel leírt vegyületeket tartalmazó, jellegzetes gyógyszerészeti készít60 mények példái. 238

1

HU 008 524 T2

Tablettakiszerelés Az alábbi összetevõket belsõleg elegyítik és egyedi, törõvonallal ellátott tablettákba nyomják össze. Hatóanyag

I, II vagy III képletû vegyület

Mennyiség tablettánként, milligrammban kifejezve

400

Kukoricakeményítõ

50

Kroszkarmellóz-nátrium

25

Laktóz

120

Magnézium-sztearát

5

A fenti hatóanyagokat, a víz kivételével, elegyítik és keverés mellett 60–70 °C¹ra melegítik. Ezután erõs keverés mellett elegendõ mennyiségû 60 °C¹os vizet adnak hozzá a hatóanyagok emulzifikálásához, majd vizet adnak hozzá q. s. ad 100 g.

Végbélkúp-kiszerelés A 2,5 g össztömegû végbélkúpot az e szabadalomban közzétett, (az I, a II és a III képlettel leírt) vegyüle10 tek és a Witepsol® H–15-nek (telített növényi zsírsav trigliceridjeinek; Riehes-Nelson, Inc., New York) az elegyítésével készítik, és a következõ összetétellel rendelkezik:

5

15 Kapszulakiszerelés Az alábbi összetevõket belsõleg elegyítik, és keményzselatin-kapszulába töltik.

Hatóanyag

Mennyiség kapszulánként, mg

I, II vagy III képletû vegyület

200

Laktóz, porlasztva szárított

148

Magnézium-sztearát

2

Szuszpenziókiszerelés Az alábbi hatóanyagokat keverik össze az orális alkalmazásra szolgáló szuszpenzió készítéséhez. Hatóanyag

Mennyiség

I, II vagy III képletû vegyület

1,0 g

Fumársav

0,5 g

Nátrium-klorid

2,0 g

Metil-paraben

0,15 g

Propil-paraben

0,05 g

Granulált cukor

25,5 g

Szorbitol (70% oldat)

12,85 g

Veegum K (Vanderbilt Co.)

1,0 g

Ízesítõanyag

0,035 ml

Színezõanyagok

0,5 mg

Desztillált víz

I, II vagy III képletû vegyület

H¹15

500 különbözet

20 A fenti közzétételt néhány részletében szemléltetés és példa útján írtuk le, az egyértelmûség és érthetõség érdekében. A találmányt különféle jellegzetes és elõnyös megvalósításra és eljárásra utalva írtuk le. A talál25 mányt azonban oly módon kell értelmezni, hogy sokféle változtatás és módosítás végezhetõ a találmány szellemén és alkalmazási területén belül maradva. A szakember számára nyilvánvaló lesz, hogy a változtatások és módosítások a csatolt igénybejelentések al30 kalmazási területén belül gyakorolhatók. Ennek következtében úgy kell értelmezni, hogy a fenti leírás szemléltetõ, nem pedig korlátozó célú.

35

SZABADALMI IGÉNYPONTOK I. Az I képlet szerinti vegyület:

40

45 I

q. s. ad 100 ml

Injekciókiszerelés Az alábbi hatóanyagokat keverik össze az injekciós kiszerelés készítéséhez. Hatóanyag

Mennyiség végbélkúponként, mg

I, II vagy III képletû vegyület Witepsol®

Hatóanyag

2

vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelyben: R1 a következõ lehet: 50

Mennyiség

1,2 g

Nátrium-acetát pufferoldat

0,4 M 2,0 ml

HCl (1 N) vagy NaOH (1 M)

q. s. ad megfelelõ pl I

Víz (desztillált, steril)

q. s. ad 20 ml

55 ,

60 239

(C)

1

HU 008 524 T2

5 , (D) 10

15 és (E) 20

; 25 (Q) R3 a következõ lehet: hidrogén, –CF3, –NH2, –OH, opcionálisan 1, 2 vagy 3 R5-tel szubsztituált alkil, alkoxi, dialkil-amino-alkil, aril-alkoxi-csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, halogének közül választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált aril, alkil, alkoxi, dialkil-amino-alkoxi és alkil- vagy arilcsoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, alkenil, alkinil, az alkil¹, a –C(O)O-alkil- és az aril-alkil-csoportból választott csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, az arilcsoport gyûrûjének bármely pozíciójában alkil-heterocikloalkillal opcionálisan szubsztituált aril-alkil és heteroaril; R4, R7, R8, R9 és R11 jelentése egymástól függetlenül: hidrogén, –OR16, –SR16, –N(H)R16, hidroxi, alkenil, alkinil, hidroxi-alkinil, halogén, hidroxi-alkil, dihidroxi-alkil, –O–C(O)–NH 2 , amino-(imino)-alkil, –C(O)–NH2, –N(H)C(O)alkil, alkil-amino-alkil, alkilamino-alkil-amino, amino-alkil-amino, aril-alkil-amino, heterocikloalkil, dialkil-amino-alkil, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, dialkil-amino, –N(H)alkilheterocikloalkil, alkil-szulfonil-heterocikloalkil-amino, cikloalkil-alkil-amino, cikloalkoxi, –NH 2 , –O¹alkilheterocikloalkil, dialkil-amino-alkoxi, alkil-szulfonil-alkilamin és az alkil¹, az alkoxi- és a halogéncsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált –N(H)heterocikloalkil; R5 a következõ lehet: halogén, cikloalkil, cikloalkilalkil-amino, a halogén¹, az alkil- és az alkoxicsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált heteroaril, alkil-tio, az alkil¹, a halogén¹, a fenil- és az oxocsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, a halogén¹, az alkil¹, az alkoxi¹, a dialkil-amino-alkoxi- és az opcionálisan

30

35

40

45

50

2

alkillal szubsztituált heterocikloalkilcsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált aril, alkoxi¹, dialkil-amino¹, –OH, –C(O)–NH2, –C(O)–O–CH3, –C(O)–N(H)(C1–C3)alkil, halogén- és –OCF3-csoporttal opcionálisan szubsztituált heteroaril-amin; R6 és R10 mindegyike a következõ lehet: hidrogén, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, alkil-tio, alkenil, alkinil, hidroxi-alkinil, halogén, hidroxi-alkil, dihidroxi-alkil, amino-(imino)-alkil, –C(O)–NH 2 , –N(H)C(O)alkil, alkil-amino-alkil, alkil-amino-alkil-amino, amino-alkil-amino, aril-alkil-amino, heterocikloalkil, dialkil-amino-alkil, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil-amino, dialkil-amino, alkoxi-alkil-amino, –N(H)alkil-heterocikloalkil, cikloalkil-alkil-amino, alkilszulfonil-heterocikloalkil-amino, cikloalkil-alkil-amino, az –OH–, az alkil¹, a –CF3– és a heterocikloalkilcsoportból választott csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkilamino, –OH– vagy –NH 2 -csoporttal opcionálisan szubsztituált –N(H)cikloalkil, –NH2, az –N(H)-heteroaril, az alkoxi¹, a heterocikloalkilalkoxi- és a dialkil-amino-alkoxi-csoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált –N(H)aril, alkil-szulfonil-alkil-amin és –N(H)heterocikloalkil; R16 a következõ lehet: hidrogén, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, az –OH–, az –NH2–, az alkil¹, a heterocikloalkil- és a –CF3-csoportból választott 1 vagy 2 csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, cikloalkil-alkil, –OH– vagy –NH2-csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, alkoxi-alkil, 1, 2 vagy 3 alkoxi¹, heterocikloalkil-alkil¹, heteroaril, gem-dicikloalkil-alkil és dialkil-amino-alkil-csoporttal opcionálisan szubsztituált aril; R17, ha van, jelentése: –CH2– vagy –CH(OH)–; A1 vagy A2 mindegyikének jelentése N vagy C(H), amelyben A1 és A2 ugyanaz vagy különbözõ is lehet, figyelembe véve, hogy az A1 csak akkor helyettesíthetõ R4-gyel, ha A1 C(H), valamint figyelembe véve, hogy az A2 csak akkor helyettesíthetõ R4-gyel, ha A2 C(H); L 1 a következõ lehet: –C(O)O–, –C(O)NH–, –C(O)NHSO2–, –(CH2)nC(O)NH–, –(CH 2 ) n NHC(O)–, –(CH 2 ) m NH–, –(CH 2 ) n SO 2 NH–, –(CH2)nNHSO2–, –(CH2)mC(O)–, –(CH2)mO– és –(CH2)mNH–(CH2)n–; L 2 a következõ lehet: –C(O)–NH–R 3 , –CN, –C(O)–N(CH3)–OCH3 vagy –C(O)–R3; n jelentése 0 vagy 1; m jelentése 0, 1 vagy 2; és minden p jelentése egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 a következõ lehet:

55

, 60 240

(C)

1

HU 008 524 T2

5 , (D) 10

15

és (E)

20

25 ; (Q) 30 R3 a következõ lehet: hidrogén, –CF3, –NH2, –OH, opcionálisan 1, 2 vagy 3 R5-tel szubsztituált alkil, alkoxi, dialkil-amino-alkil, aril-alkoxi-csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, halogének közül választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált aril, alkil, alkoxi, dialkil-amino-alkoxi és alkil- vagy arilcsoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, alkenil, alkinil, az alkil¹, a –C(O)O-alkil- és az aril-alkil-csoportból választott csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, az arilcsoport gyûrûjének bármely pozíciójában alkil-heterocikloalkillal opcionálisan szubsztituált aril-alkil és heteroaril; R4, R7, R8, R9 és R10 egymástól függetlenül a következõ lehet: hidrogén, –OR16, –SR16, –N(H)R16, hidroxi, alkenil, alkinil, hidroxi-alkinil, alkoxi, halogén, hidroxi-alkil, dihidroxi-alkil, –O–C(O)–NH2, amino-(imino)-alkil, –C(O)–NH2, –N(H)C(O)alkil, alkil-amino-alkil, alkil-amino-alkil-amino, amino-alkil-amino, aril-alkilamino, heterocikloalkil, dialkil-amino-alkil, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, dialkil-amino, –N(H)alkil-heterocikloalkil, alkil-szulfonil-heterocikloalkil-amino, cikloalkil-alkil-amino, cikloalkoxi, –NH 2 , –O¹alkil-heterocikloalkil, dialkil-amino-alkoxi, alkilszulfonil-alkil-amin és az alkil¹, az alkoxi- és a halogéncsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált –N(H)heterocikloalkil; R5 a következõ lehet: halogén, cikloalkil, cikloalkilalkil-amino, a halogén¹, az alkil- és az alkoxicsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált heteroaril, alkil-tio, az alkil¹, a halogén¹, a fenil- és

35

40

45

2

az oxocsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, a halogén¹, az alkil¹, az alkoxi¹, a dialkil-amino-alkoxi- és a (opcionálisan alkillal szubsztituált) heterocikloalkilcsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált aril, alkoxi¹, dialkil-amino¹, –OH, –C(O)–NH2, –C(O)–O–CH3, –C(O)–N(H)(C1–C3)alkil, halogén- és –OCF3-csoporttal opcionálisan szubsztituált heteroaril-amin; R6 és R10 mindegyike a következõ lehet: hidrogén, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, alkil-tio, alkenil, alkinil, hidroxi-alkinil, halogén, hidroxi-alkil, dihidroxi-alkil, amino-(imino)-alkil, –C(O)–NH 2 , –N(H)C(O)alkil, alkil-amino-alkil, alkil-amino-alkil-amino, amino-alkil-amino, aril-alkil-amino, heterocikloalkil, dialkil-amino-alkil, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil-amino, dialkil-amino, alkoxi-alkil-amino, –N(H)alkil-heterocikloalkil, cikloalkil-alkil-amino, alkilszulfonil-heterocikloalkil-amino, cikloalkil-alkil-amino, –OH–, alkil¹, –CF3– és heterocikloalkilcsoportból választott csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkilamino, –OH– vagy –NH 2 -csoporttal opcionálisan szubsztituált –N(H)cikloalkil, –NH2 az –N(H)-heteroaril, az alkoxi¹, a heterocikloalkil-alkoxi- és a dialkil-aminoalkoxi-csoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált –N(H)-aril, alkil-szulfonil-alkil-amin és –N(H)heterocikloalkil; R16 a következõ lehet: hidrogén, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, az –OH–, az –NH2–, az alkil¹, a heterocikloalkil- és a –CF3-csoportból választott 1 vagy 2 csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, cikloalkil-alkil, –OH– vagy –NH2-csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, alkoxi-alkil, 1, 2 vagy 3 alkoxi¹, heterocikloalkil-alkoxi¹, heteroaril, gem-dicikloalkil-alkil és dialkil-amino-alkoxi-csoporttal opcionálisan szubsztituált aril; A1 és A2 mindegyikének jelentése –N= vagy –CH=, amelyben A1 és A2 azonos, de különbözõ is lehet; L 1 a következõ lehet: –NHC(O)–, –NHSO 2 –, –C(O)O–, –C(O)NH–, –C(O)NHSO 2 –, –C(O)–, –(CH2)nC(O)NH–, –(CH2)nNHC(O)–, –(CH2)nSO2NH–, –(CH 2 ) n NHSO 2 –, –(CH 2 ) m C(O)–, –(CH 2 ) m O– és –(CH2)mNH–; L2 jelentése: –C(O)–NH–R3, –CN vagy –C(O)–R3; n jelentése 0 vagy 1; m jelentése 0, 1 vagy 2; és minden p jelentése egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely lehet:

50

55

IB 60 241

vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója,

1

HU 008 524 T2

2

amelyben L1, R1 és R3 az 1. igénypontban meghatározottakkal azonos.

5

10

D2 és

IC vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelyben R1 és R3 az 1. igénypontban meghatározottakkal azonos.

15

20

; E2

25

ID vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelyben R1, R3 és L1 az 1. igénypontban meghatározottakkal azonos.

30

35

40

IE vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelyben R1 és R3 az 1. igénypontban meghatározottakkal azonos. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelyben: R1 a következõ lehet:

45

50

55 , C2

60 242

R3 a következõ lehet: CF3, ciklopropil, ciklobutil, hidroxillal opcionálisan szubsztituált ciklohexil, ciklopropil-metil, N¹propil, 3¹metil-butil, (1S)-2-hidroxi-1-metil-etil, (2S)-2-hidroxi-propil, metoxi-etil, etoxi-etil, metilfenil, fenil, dimetil-fenil, metoxi-fenil, dimetil-amino-etil, dimetil-amino-propil, dietil-amino-etil, dietil-amino-propil, ciklopentil, halofenil, fenil-metil, a fenil-etil etilpozíciójában opcionálisan hidroxillal szubsztituált fenil-etil, fenil-propil, fenil-piperidinil, dietil-amino-etil-oxi-fenilmetil, dietil-amino-etil-oxi-fenil-etil, pirrolidinil-fenil-metil, dietil-amino-etil-oxi-2-fluoro-fenil-etil, a fenil(C1–C3)alkil fenilpozíciójában a metoxi¹, a halo- és a metilcsoportból választott 1–3 csoporttal opcionálisan szubsztituált fenil(C1–C3)alkil, metil-fenil(C1–C4)alkil, amelyben a metil-fenil(C1–C4)alkil (C1–C4)alkil-része opcionálisan szubsztituált –C(O)NH2–, –C(O)NHCH3– vagy –C(O)NHCH2CH3-csoporttal, tienil-metil, furanilmetil, piridinil-etil, piridinil-metil, metil-pirazinil-metil, metil, etil, metil-propil, 2¹metil-propil, 2,3-dihidroxi-propil, (1S)-1-metil-propil, (1S)-1,2-dimetil-propil, (1R)-1,2dimetil-propil, metil-oxi-propil, etil-oxi-propil, (1S)-1-metil-2-(metil-oxi)-etil, 1,3-benzo-dioxolil, 1,3-benzodioxolil-metil, N¹prop-2-in-1¹il, N¹[3¹(4¹metil-piperazin1¹il)-propil, N¹[2¹(etil-tio)-etil], (1S,2S)-2-[(fenil-metil)oxi]-ciklopentil, 6¹klór-piridinil-metil, 2¹klór-6-fluorofenil-metil, metil-tio-etil, N¹butil, 1¹metil-etil-oxi-etil, 1¹metil-etil-oxi-propil, 4,4-biszmetil-oxi-butil, metilpirazinil-metil, propil-oxi-propil, trifluoro-metil-oxi-fenilmetil, metil-oxi-fenil-etil, (2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4¹il)metil, fenil-metil-pirrolidinil, oxo-pirrolidinil-propil, pirrolidinil-etil, metil-pirrolidinil-etil, etil-pirrolidinil-metil, N¹(1R,2R,4S)-biciklo[2.2.1]hept-2¹il, 3,3-dimetil-butil, etil-oxi-fenil-metil, fenil-metil-piperidinil, etoxi-karbonilpiperidinil, trifluoro-metil-fenil-metil, imidazolil-propil, (3R)-pirrolidin-3¹il, morfolinil-etil, morfolinil-propil, piperidinil-etil, pirrolidinil, piperidinil, pirrolidinil-metil, 1¹me-

1

HU 008 524 T2

til-etil-pirrolidinil, etil-pirrolidinil, metil-pirrolidinil, metiletil-piperidinil, metil-piperidinil, etil-piperidinil, etil-azetidinil, azetidinil, metil-azetidinil, 1¹metil-etil-azetidinil, metil-piperazinil-fenil-metil, piperazinil-fenil-metil, metilpiperazinil-fenil, metil-piperidinil-fenil, 1–4 halogéncsoporttal opcionálisan szubsztituált piperidinil fenil(C1–C3)alkil, metil-piperazinil-fenil-(halo)-metil, metilpiperidinil-fenil-metil, metil-piperazinil-fenil-etil, 2¹metilpropil-piperazinil-fenil-metil, morfolinil-fenil-metil, piperazinil-piridinil-etil, CH(CH3)C(O)–NH2, dimetil-aminoetil-oxi-fenil, izopropil, 1–7 halogéncsoporttal opcionálisan szubsztituált (C1–C5)alkil, –OH–, –NH2, 1¹2 hidroxilcsoporttal opcionálisan szubsztituált ciklohexil(C1–C5)alkil, halogéncsoporttal opcionálisan szubsztituált fenil-amino-etil, morfolino-etil, fenil-piperazinil-etil és metil-piperazinil-etil; minden R4, ha van, egymástól függetlenül a következõ lehet: halo¹, 1¹etil-propil-amino, metil, etil, hidroxil¹, ciklobutil-amin¹, 1¹metil-propil-oxi¹, metoxi-etoxi¹, –CF3, piperidinil- vagy aminocsoporttal opcionálisan szubsztituált ciklohexil-amino, morfolinil-amino, dimetil-amino-butil, metil-etil-amino-propil, metil-etil-aminopropil-amino, ciklopentil-amino, piperidinil-amino, metil-etil-amino, etil-amino, 2¹metil-propil-amino, tetrahidropiranil-amino, etil-piperidinil-amino, 2,2-dimetilpropil-amino, pirrolidinil-amino, 1¹metil-propil-amino, 2¹metil-propil-amino, amino, 1,1-dimetil-etil-amino, tetrahidropiranil-metil-amino, metil-szulfonillal opcionálisan szubsztituált piperidinil-amino, a metoxi- és a dimetil-amino-etil-oxi-csoportból választott 1–3 csoporttal opcionálisan szubsztituált, metil-szulfonil-etilamino, metoxi-etil-amino, morfolinil-etil-oxi, –N(H)C(O)CH3, ciklobutil-amino, metoxi, ciklobutil-oxi, ciklobutil-amino, piridinil-amino, etil-amino, 1¹metil-ciklopropil-etil-amino, metil-etil-oxi-etil-amino, butil-amino, piperidinil, pentil-amino, azetinil, 1,2-dimetil-propilamino, 1¹metil-etil-propil-amino, propil-amino, 1¹ciklopropil-propil-amino, 1¹propil-butil-amino, 1¹ciklopropiletil-amino, diciklopropil-metil-amino, 1,2,2-trimetilpropil-amino, tetrahidrofuranil-amino, 1–7 halogéncsoporttal szubsztituált (C1–C5)alkil-amino, morfolinil-etiloxi és ciklopropil-metil-amino; R 6 a következõ lehet: hidrogén, hidroxil¹, (C1–C3)alkil-amino- vagy dimetil-amino-csoporttal opcionálisan szubsztituált (C1–C4)alkil, hidroxilcsoporttal opcionálisan szubsztituált (C1–C4)alkinil és halogén; R7 a következõ lehet: hidrogén, –OH, –O(C1–C3)alkil, –S(C 1 –C 3 )alkil, –N(H)(C 1 –C 3 )alkil, hidroxil¹, (C1–C3)alkil-amino- vagy dimetil-amino-csoporttal opcionálisan szubsztituált (C 5 –C 6 )cikloalkil-amino, –C(O)NH2 és –O–C(O)NH2; R8 a következõ lehet: hidrogén, –O(C1–C3)alkil, –O–C(O)NH2 és –C(=NH)–NH2; L1 jelentése –N(H)C(O)–; L2 jelentése –C(O)–NH–R3 vagy –C(O)–R3; és minden p jelentése egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelyben:

2

R1 a következõ lehet:

5

, 10

C2

15

és 20

D2

25

; 30

35

40

45

50

55

60 243

E2 R3 a következõ lehet: hidrogén, –CF3, –NH2, –OH, opcionálisan 1, 2 vagy 3 R5-tel szubsztituált alkil, alkoxi, dialkil-amino-etoxi, etil-metil-amino-etoxi, dimetil-aminoetoxi, aril-alkoxi-csoporttal opcionálisan szubsztituált ciklopentil, aril-alkoxi-csoporttal opcionálisan szubsztituált ciklobutil, aril-alkoxi-csoporttal opcionálisan szubsztituált ciklopropil, halogének közül választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált aril, alkil, alkoxi, dialkilamino-alkoxi, alkil- vagy fenilcsoporttal opcionálisan szubsztituált piperazinil, alkil- vagy fenilcsoporttal opcionálisan szubsztituált morfolinil, alkil- vagy fenilcsoporttal opcionálisan szubsztituált azetidinil és piperidinil, alkenil, alkinil, a piperidinil, a pirrolidinil, a morfolinil és a piperizinil közül választott heterocikloalkil, amelyben a heterocikloalkil opcionálisan szubsztituált az alkil¹, a –C(O)O-alkil- és az aril-alkil-csoport valamelyikével, az arilcsoport gyûrûjének bármely pozíciójában alkil-heterocikloalkillal opcionálisan szubsztituált aril-alkil és heteroaril; minden R4, ha van, egymástól függetlenül a következõ lehet: metil, 1¹metil-etil-amino, etil-amino, 1¹etilpropil-amino, 2¹metil-propil-amino, (2,2-dimetil-propil)amino, (2¹amino-etil)-amino, (2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-amino, 1¹metil-propil-amino, (1S)-1-metil-propilamino, (2,2,2-trifluoro-etil)-amino, 1¹propil-butil-amino, propil-amino, 1,2-dimetil-propil-amino, (3,3,3-trifluoropropil)-amino, (2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butil)-amino, butil-amino, 1,2,2-trimetil-propil-amino, 1¹[(metil-oxi)metil]-propil-amino, 1¹metil-etil-oxi-etil-amino, 1¹metilpropil-amino, pentil-amino, (2,2,3,3,3-pentafluoro-pro-

1

HU 008 524 T2

pil)-amino, butil-amino, 2¹[(1¹metil-etil)-oxi]-etil-amino, (1S)-1-metil-propil-amino, (1R)-1-metil-propil-amino, (1S)-1,2-dimetil-propil-amino, 1¹ciklopropil-etil-amino, (1R)-1,2-dimetil-propil-amino, 1¹etil-2-metil-propil-amino és 3¹[(1¹metil-etil)-amino]-propil-amino; R6 a következõ lehet: hidrogén, hidroxil¹, (C1–C3)alkil-amino- vagy dimetil-amino-csoporttal opcionálisan szubsztituált (C1–C4)alkil, hidroxilcsoporttal opcionálisan szubsztituált (C1–C4)alkinil és halogén; R7 a következõ lehet: hidrogén, –OH, –O(C1–C3)alkil, –S(C1–C3)alkil, –N(H)(C1–C3)alkil, hidroxilcsoporttal opcionálisan szubsztituált (C5–C6)cikloalkil-amino, (C1–C3)alkil-amino- vagy dimetil-amino, –C(O)NH2 és –O–C(O)NH2; R8 a következõ lehet: hidrogén, –O(C1–C3)alkil, –O–C(O)NH2 és –C(=NH)–NH2; L1 jelentése –N(H)C(O)–; L2 jelentése –C(O)–NH–R3 vagy –C(O)–R3; és minden p jelentése egymástól függetlenül 0, 1, 2 vagy 3. 6. Az I képletû. 1. igénypont szerinti vegyület:

5

10

15

20

25

30 vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelyben: R1 a következõ lehet:

2

amelyben R4a a következõ lehet: hidrogén, OR16, –SR16, –N(H)R16, hidroxi, alkenil, alkinil, hidroxi-alkinil, alkoxi, halogén, hidroxi-alkil, dihidroxi-alkil, –O–C(O)–NH 2 , amino-(imino)-alkil, –C(O)–NH 2 , –N(H)C(O)alkil, alkil-amino-alkil, alkil-amino-alkil-amino, amino-alkil-amino, aril-alkil-amino, heterocikloalkil, dialkil-amino-alkil, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, dialkil-amino, –N(H)alkil-heterocikloalkil, alkil-szulfonil-heterocikloalkil-amino, cikloalkil-alkil-amino, cikloalkoxi, –NH2, –O¹alkil-heterocikloalkil, dialkil-amino-alkoxi, alkil-szulfonil-alkilamin és 1, 2 vagy 3 alkil¹, alkoxi- vagy halogéncsoporttal opcionálisan szubsztituált –N(H)heterocikloalkil; R4b a következõ lehel: H, halogén és 1–3 halogénnel opcionálisan szubsztituált metil; R16 a következõ lehet: hidrogén, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, az –OH–, az –NH2–, az alkil¹, a heterocikloalkil- és a –CF3-csoportból választott 1 vagy 2 csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, cikloalkil-alkil, –OH– vagy –NH2-csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, alkoxi-alkil, 1, 2 vagy 3 alkoxi¹, heterocikloalkil-alkil¹, heteroaril, gem-dicikloalkil-alkil és dialkil-amino-alkil-csoporttal opcionálisan szubsztituált aril; R17, ha van, a következõ: –CH2– or –CH(OH)–; L 1 a következõ lehet: –NHC(O)–, –NHSO 2 –, –C(O)O–, –C(O)NH–, –C(O)NHSO 2 –, –C(O)–, –(CH 2 )C(O)NH–, –(CH 2 )NHC(O)–, –(CH 2 )NH–, –(CH 2 ) n SO 2 NH–, –(CH 2 )NHSO 2 –, –(CH 2 )C(O)–, –(CH2)O– és –NH–(CH2)–; valamint L2 a következõ lehet: –C(O)–NH-ciklopropil vagy –NH–C(O)–CH3. 7. Az l képletû, 1. igénypont szerinti vegyület:

35

,

40 I

(G) vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelyben: R1 a következõ lehet: 45

50 (H)

(G) és

és

55

(I)

60 244

(H)

1

HU 008 524 T2

amelyben R4a a következõ lehet: hidrogén, OR16, –SR16, –N(H)R16, hidroxi, alkenil, alkinil, hidroxi-alkinil, alkoxi, halogén, hidroxi-alkil, dihidroxi-alkil, –O–C(O)–NH 2 , amino-(imino)-alkil, –(O)–NH 2 , –N(H)C(O)alkil, alkil-amino-alkil, alkil-amino-alkil-amino, amino-alkil-amino, aril-alkil-amino, heterocikloalkil, dialkil-amino-alkil, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, dialkil-amino, –N(H)alkil-heterocikloalkil, alkil-szulfonil-heterocikloalkil-amino, cikloalkil-alkil-amino, cikloalkoxi, –NH2, –O¹alkil-heterocikloalkil, dialkil-amino-alkoxi, alkil-szulfonil-alkil-amin és 1, 2 vagy 3 alkil¹, alkoxi- vagy halogéncsoporttal opcionálisan szubsztituált –N(H)heterocikloalkil; R4b a következõ lehet: H, halogén és 1–3 halogénnel opcionálisan szubsztituált metil; R4a a következõ lehet: hidrogén, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, az –OH–, az –NH2–, az alkil¹, a heterocikloalkil- és a –CF3-csoportból választott 1 vagy 2 csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, cikloalkil-alkil, –OH– vagy –NH2-csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, alkoxi-alkil, 1, 2 vagy 3 alkoxi¹, heterocikloalkil-alkil¹, heteroaril, gem-dicikloalkil-alkil és dialkil-amino-alkil-csoporttal opcionálisan szubsztituált aril; L 1 a következõ lehet: –NHC(O)–, –NHSO 2 –, –C(O)O–, –C(O)NH–, –C(O)NHSO 2 –, –C(O)–, –(CH 2 )C(O)NH–, –(CH 2 )NHC(O)–, –(CH 2 )NH–, –(CH 2 ) n SO 2 NH–, –(CH 2 )NHSO 2 –, –(CH 2 )C(O)–, –(CH2)O– és –NH–(CH2)–; valamint L2 a következõ lehet: –C(O)–NH-ciklopropil vagy –NH–C(O)–CH3. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelyben L2 –C(O)–NHciklopropil, –C(O)–NH–CH3, –C(O)-ciklopropil vagy –C(O)–CH3 lehet. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadott sója, amelyben R1 a következõ lehet a Z csoportból:

2

és

5

10

15

20

25

30

35

(I) amelyben R4a a következõ lehet: hidrogén, –OR16, –SR16, –N(H)R16, hidroxi, alkenil, alkinil, hidroxi-alkinil, alkoxi, halogén, hidroxi-alkil, dihidroxi-alkil, –O–C(O)–NH 2 , amino-(imino)-alkil, –C(O)–NH 2 , –N(H)C(O)alkil, alkil-amino-alkil, alkil-amino-alkil-amino, amino-alkil-amino, aril-alkil-amino, heterocikloalkil, dialkil-amino-alkil, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, dialkil-amino, –N(H)alkil-heterocikloalkil, alkilszulfonil-heterocikloalkil-amino, cikloalkil-alkil-amino, cikloalkoxi, –NH 2 , –O¹alkil-heterocikloalkil, dialkilamino-alkoxi, alkil-szulfonil-alkil-amin és 1, 2 vagy 3 alkil¹, alkoxi- vagy halogéncsoporttal opcionálisan szubsztituált –N(H)heterocikloalkil; R4b a következõ lehet: H, halogén és 1–3 halogénnel opcionálisan szubsztituált metil; R16 a következõ lehet: hidrogén, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, az –OH–, az –NH2–, az alkil¹, a heterocikloalkil- és a –CF3-csoportból választott 1 vagy 2 csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, cikloalkil-alkil, –OH– vagy –NH2-csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, alkoxi-alkil, 1, 2 vagy 3 alkoxi¹, heterocikloalkil-alkil¹, heteroaril, gem-dicikloalkil-alkil és dialkil-amino-alkil-csoporttal opcionálisan szubsztituált aril; és R17, ha van, jelentése: –CH2– vagy –CH(OH)–. 10. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelyben R1 a következõ lehet:

40 Z csoport

45 , (K) vagy

(G) 50

55

(L) (H)

60 245

amelyben R4a –N(H)R16, –OR16 és –SR16 lehet, és

1

HU 008 524 T2

R16 a következõ lehet: hidrogén, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, az –OH–, az –NH2–, a –CH3– és a –CF3-csoportból választott 1 vagy 2 csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, cikloalkil-alkil, –OH– vagy –NH2-csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, alkoxi-alkil, 1, 2 vagy 3 alkoxi¹, heteroaril, gem-dicikloalkil-alkil és dialkil-amino-alkilcsoporttal opcionálisan szubsztituált aril. 11. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelyben R1 a következõ lehet:

(K) amelyben R4a –N(H)R16, –OR16 és –SR16 lehet, és R16 a következõ lehet: hidrogén, 1–8 halogénnel opcionálisan szubsztituált alkil, az –OH–, az –NH2–, a –CH3– és a –CF3-csoportból választott 1 vagy 2 csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, cikloalkil-alkil, –OH– vagy –NH2-csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, alkoxi-alkil, 1, 2 vagy 3 alkoxi¹, heteroaril, gem-dicikloalkil-alkil és dialkil-amino-alkilcsoporttal opcionálisan szubsztituált aril. 12. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelyben R1 a következõ lehet:

2

R4b a következõ lehet: H, halogén és 1–3 halogénnel opcionálisan szubsztituált metil; R17, ha van, jelentése –CH2– vagy –CN(OH)–; L1 jelentése –N(H)C(O)–. 14. Az 9. igénypont szerinti vegyület vagy gyógy5 szerészetileg elfogadható sója, amelyben az R4a a következõ lehet: 1¹metil-etil-amino, etil-amino, 1¹etil-propil-amino, 2¹metil-propil-amino, (2,2-dimetil-propil)-amino, (2¹amino-etil)-amino, (2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)10 amino, 1¹metil-propil-amino, (1S)-1-metil-propil-amino, (2,2,2-trifluoro-etil)-amino, 1¹propil-butil-amino, propilamino, 1,2-dimetil-propil-amino, (3,3,3-trifluoro-propil)amino, (2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butil)-amino, butilamino, 1,2,2-trimetil-propil-amino, 1¹[(metil-oxi)-metil]15 propil-amino, 1¹metil-etil-oxi-etil-amino, 1¹metil-propilamino, pentil-amino, (2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-amino, butil-amino, 2¹[(1¹metil-etil)-oxi]-etil-amino, (1S)-1metil-propil-amino, (1R)-1-metil-propil-amino, (1S)-1,2dimetil-propil-amino, 1¹ciklopropil-etil-amino, (1R)-1,220 dimetil-propil-amino, 1¹etil-2-metil-propil-amino és 3¹[(1¹metil-etil)-amino]-propil-amino. 15. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelyben R1 a következõ lehet: 25

30

(H) vagy .

35

13. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelyben R1 a következõ lehet: 40

(I) 45

(H) vagy

(I) amelyben R4a1–8 halogéncsoporttal opcionálisan szubsztituált alkil-amin;

amelyben R4a alkilcsoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil-amin; R4b a következõ lehet: H, halogén és 1–3 halogénnel opcionálisan szubsztituált metil; R17, ha van, jelentése: –CH2– vagy –CH(OH)–; 50 L1 jelentése –N(H)C(O)–. 16. A 15. igénypont szerinti vegyület, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelyben az R4a a következõ lehet: tetrahidrofurán-3-il-amino, piperidin-4-il55 amino, tetrahidro-2H-pirán-4-il-amino, (1¹etil-piperidin4¹il)-amino, (tetrahidrofurán-2-il-metil)-amino, pirrolidin3-il-amino, (piperidin-3-il-metil)-amino, (pirrolidin-3-ilmetil)-amino, (3S)-tetrahidrofurán-3-il-amino, (3R)-tetrahidrofurán-3-il-amino, azetidin-1¹il, piperidin-1-il-ami60 no és (3S)-tetrahidrofurán-3-il-amino. 246

1

HU 008 524 T2

2

17. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben az I képletû vegyület a következõ vegyületek egyike lehet:

Elnevezés

N¹Ciklopropil-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[2¹(metil-oxi)-etil]-piridin-3karboxamid; N-[2¹(dimetil-amino)-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(2¹morfolin-4-il-etil)-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(piridin-3-il-metil)-piridin-3karboxamid; N-ciklopentil-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid N-[(2¹klór-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; N-[(4¹klór-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; N-{2¹[3,4-bisz(metil-oxi)-fenil]-etil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid; N-(furan-2-il-metil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(2¹metil-propil)-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[4¹(metil-oxi)-fenil]-metil}-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[3¹(metil-oxi)-propil]-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(4¹metil-fenil)-metil]-piridin-3karboxamid; N¹(1,3-benzo-dioxol-5-il-metil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-prop-2-in-1-il-piridin-3-karboxamid; N-{[3,4-bisz(metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil)-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[3¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-propil]piridin-3-karboxamid; N-[2¹(etil-tio)-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{(1S,2S)-2-[(fenil-metil)-oxi]ciklopentil}-piridin-3-karboxamid; N-[(6¹klór-piridin-3¹il)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; N-[(2¹klór-6-fluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[2¹(metil-tio)-etil]-piridin-3karboxamid; N-butil-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; 6-(3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(3¹morfolin-4-il-propil)-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(2¹piridin-4-il-etil)-piridin-3karboxamid; N-{2¹[(1¹metil-etil)-oxi]-etil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid;

247

HU 008 524 T2

Táblázat (folytatás) Elnevezés

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(2¹piridin-3-il-etil)-piridin-3karboxamid; N¹[4,4-bisz(metil-oxi)-butil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-[(5¹metil-pirazin-2¹il)-metil]-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[3¹endo-(propil-oxi)-propil]-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[3,4,5-tris(metil-oxi)-fenil]-metil}piridin-3-karboxamid; N-{[3,5-bisz(metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-({4¹[(trifluor-metil)-oxi]-fenil}-metil)piridin-3-karboxamid; N-(ciklopropil-metil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; N-{[2,4-bisz(metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid; N-[(4¹bróm-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metoxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; N-[(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4¹il)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(3S)-1-(fenil-metil)-pirrolidin-3¹il]piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(3R)-1-(fenil-metil)-pirrolidin-3¹il]piridin-3-karboxamid; N-[3¹(dietil-amino)-propil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; N-{3¹[(1¹metil-etil)-oxi]-propil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-propil-piridin-3-karboxamid; N-[2¹(dietil-amino)-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; N-(3¹metil-butil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(3¹metil-fenil)-metil]-piridin-3karboxamid; N-[(3¹fluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il}-N-[(2¹metil-fenil)-metil]-piridin-3karboxamid; N-[(3¹klór-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; 6-(3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(tetrahidrofuran-2-il-metil)-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[3¹(2¹oxo-pirrolidin-1¹il)-propil]piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[2¹(1¹metil-pirrolidin-2¹il)-etil]-piridin3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(2¹piperidin-1-il-etil)-piridin-3karboxamid; 6-(3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[2¹(metil-oxi)-fenil]-metil}-piridin-3karboxamid;

248

HU 008 524 T2

Táblázat (folytatás) Elnevezés

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[3¹(metil-oxi)-fenil]-metil}-piridin-3karboxamid; N-[(2¹fluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; N-[(4¹fluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; N-[(1R,2R,4S)-biciklo[2.2.1]hept-2¹il]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid; N¹(3,3-dimetil-butil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; N-{[2,3-bisz(metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid; N-{[2¹(etil-oxi)-fenil]-metil}-8-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[1¹(fenil-metil)-piperidin-4¹il]-piridin3-karboxamid; etil 4¹[({6¹[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3¹il}-karbonil)-amino]piperidin-1-karboxilát; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(2¹tienil-metil)-piridin-3-karboxamid; N-ciklobutil-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; N-[3¹(etil-oxi)-propil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; N-[3¹(dimetil-amino)-propil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[4¹(trifluor-metil)-fenil]-metil}-piridin3-karboxamid; N-[(2,4-difluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; N-[(2,5-difluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; N-[(2,6-difluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; N-[(3,4-difluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; N-[3¹(1H-imidazol-1¹il)-propil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{2¹metil-fenil)-piridin-3-karboxamid; N¹(3,5-dimetil-fenil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; N-1,3-benzo-dioxol-5-il-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(4¹metil-fenil)-piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(3¹metil-fenil)-piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[2¹(metil-oxi)-fenil]-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[3¹(metil-oxi)-fenil}-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[4¹(metil-oxi)-fenil]-piridin-3karboxamid; N-(3¹klór-fenil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; N-(4¹fluor-fenil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid;

249

HU 008 524 T2

Táblázat (folytatás) Elnevezés

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{(1S)-1-[3¹(metil-oxi)-fenil]-etil}piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(4¹morfolin-4-il-fenil)-metil]-piridin3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(3R)-pirrolidin-3¹il]-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-piperidin-3-il-piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-piperidin-4-il-piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(pirrolidin-3-il-metil)-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(1¹metil-piperidin-4¹il)-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]metil}-piridin-3-karboxamid; N-(1¹metil-etil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; N-ciklohexil-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; N-metil-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; N-etil-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; N-[(1S)-1,2-dimetil-propil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; N-[(1R)-1,2-dimetil-propil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; N-[(1S)-1-metil-2-(metil-oxi)-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid; N-azetidin-3-il-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[4¹(1¹metil-piperidin-4¹il)-fenil]metil}-piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{(1S)-1-[4¹(metil-oxi)-fenil]-etil}piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{(1R)-1-[4¹(metil-oxi)-fenil]-etil}piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(1R)-1-fenil-etil]-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(1S)-1-fenil-etil]-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(1S)-1-fenil-propil]-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-((1¹fenil-etil)-piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid; N-[(1S)-1-(4¹klór-fenil)-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; N-{(1S)-1-[2¹fluor-4-(metil-oxi)-fenil]-etil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid; N-{[2¹fluor-4-(metil-oxi)-fenil)-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid; N-[(2¹klór-3,6-difluor-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid; N-[(4¹{[2¹(dietil-amino)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid;

250

HU 008 524 T2

Táblázat (folytatás) Elnevezés

N-[(1S)-2-amino-1-metil-2-oxo-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid; N-[(3¹{[2¹(dietil-amino)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; N-{[4¹fluor-3-(metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid; N-{[3¹fluor-4-(metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid; N-{[2¹klór-4-(metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(2,4,6-trifluor-fenil)-metil]-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[3¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenilmetil}-piridin-3-karboxamid; N-{[2,6-difluor-4-(metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid; N-[(2¹klór-6-fluor-3-metil-fenil)-metil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid; N-[1¹(4¹klór-fenil)-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(1¹fenil-piperidin-4¹il)-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(4¹pirrolidin-1-il-fenil)-metil]-piridin3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(2,3,6-trifluor-fenil)-metil]-piridin-3karboxamid; N-{[2¹fluor-6-(metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid; N-{[4¹fluor-2-(metil-oxi)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{[2¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]metil}-piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(2,4,5-trifluor-fenil)-metil]-piridin-3karboxamid; N-{[3¹fluor-4-(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-metil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; N-(8¹{5¹[({[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-metil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4dikarboxamid; N-[(1S)-1-(4¹{[2¹(dietil-amino)-etil]-oxi}-2-fluor-fenil)-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[4¹(1¹metil-piperidin-4¹il)-fenil]piridin-3-karboxamid; N-(4¹{[2¹(dimetil-amino)-etil]-oxi}-fenil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid; N-hidroxi-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; N-{8¹[5¹(hidrazino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2-metil-3-(metil-oxi)-benzamid; N-[(1S)-1-(4¹{[2¹(dietil-amino)-etil]-oxi}-fenil)-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[1¹(6¹piperazin-1-il-piridin-3¹il)-etil]piridin-3-karboxamid;

251

HU 008 524 T2

Táblázat (folytatás) Elnevezés

6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(4¹piperazin-1-il-fenil)-metil]-piridin3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-({4¹[4¹(2¹metil-propil)-piperazin-1¹il]fenil}-metil)-piridin-3-karboxamid; N-[1¹(4¹bróm-2-fluor-fenil)-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin3-karboxamid; N-{1¹[3,4-bisz(metil-oxi)-fenil]-etil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(1S)-1-metil-propil]-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(3R)-1-metil-pirrolidin-3¹il]-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(3S)-1-metil-pirrolidin-3¹il]-piridin-3karboxamid; N¹(2,3-dihidroxi-propil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; N-[(1S,2S)-2-hidroxi-ciklopentil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid; N-[(1S,2S)-2-hidroxi-ciklohexil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin3-karboxamid; N-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; N-[(2S)-2-hidroxi-propil]-6-(3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3karboxamid; N-(2¹hidroxi-etil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; 2-[(1¹etil-propil)-amino)-N4-[8¹(5¹{[(3R)-pirrolidin-3-il-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol1,4-dikarboxamid; 2-[(1¹etil-propil)-amino]-N4-{8¹[5¹({[(3R)-1-(1¹metil-etil)-pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid; 2-[(1¹etil-propil)-amino]-N4-{8¹[5¹({[(3S)-1-(1¹metil-etil)-pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid; 2-[(1¹etil-propil)-amino]-N4-{8¹[5¹({[(3R)-1-etil-pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}benzol-1,4-dikarboxamid; 5-[(1¹etil-propil)-amino]-2-metil-N-{8¹[5¹({[(3R)-1-(1¹metil-etil)-pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid; 2-[(1¹etil-propil)-amino]-N4-[8¹(5¹{[(3S)-piperidin-3-il-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol1,4-dikarboxamid; 5-[(1¹etil-propil)-amino]-2-metil-N-{8¹[5¹({[(3R)-1-(1¹metil-etil)-piperidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid; 6-(3¹endo-{[(2,3-dimetil-fenil)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid; 6-(3¹endo-{[(3¹hidroxi-2-metil-fenil)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid; 6-(3¹endo-{[(3¹amino-2-metil-fenil)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid; N-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,4-dikarboxamid; 2-metil-N1-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,4-dikarboxamid; 6-[3¹endo-({[4¹(hidroxi-metil)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid; 2-metil-N-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,3-dikarboxamid; 3-metil-4-({[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-amino}-karbonil)-fenilkarbamát; 2-metil-3-({[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-amino}-karbonil)-fenilkarbamát;

252

HU 008 524 T2

Táblázat (folytatás) Elnevezés

6-[3¹endo-({[4¹(hidroxi-metil)-2-metil-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenil-metil)-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[4¹(hidroxi-metil)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(piridin-3-il-metil)-piridin-3-karboxamid; N-[8¹(5¹{[(piridin-3-il-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,4-dikarboxamid; 6-[3¹endo-({[4¹(hidroxi-metil)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-[(5¹metil-pirazin-2¹il)-metil]-piridin-3karboxamid; N-{8¹[5¹({[(5¹metil-pirazin-2¹il)-metil]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid; 6-[3¹endo-({[4¹(hidroxi-metil)-2-metil-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(piridin-3-il-metil)-piridin-3karboxamid; 6- {3¹endo-[({4¹[amino-(imino)-metil]-fenil}-karbonil)-amino]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il}-N-(fenil-metil)-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3,4-bisz(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenil-metil)-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[3¹(metil-oxi)-2-propil-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[3¹(metil-oxi)-2-prop-2-en-1-il-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenil-metil)-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹bróm-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹iodo-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid; 2,6-dimetil-N1-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-(8¹{5¹[(ciklopentil-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2-{[3¹{[2¹(dimetil-amino)-etil]-oxi}-4(metil-oxi)-fenil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-(8¹{5¹[(ciklopentil-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2-{[2¹(metil-szulfonil)-etil]-amino}benzol-1,4-dikarboxamid; N4-(8¹{5¹[(ciklopentil-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2-[(4¹transz-hidroxi-ciklohexil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid; 2-[(4¹transz-hidroxi-ciklohexil)-amino]-N4-{8¹[5¹({[1¹(1¹metil-etil)-pirrolidin-3¹il)-amino]-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid; 2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-[8¹(5¹{[metil-(metil-oxi)amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]benzol-1,4-dikarboxamid; N4-(8¹{5¹[(ciklopentil-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2-[(ciklopropil-metil)-amino]-benzol1,4-dikarboxamid; 2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹({[(3R)-1-(1¹metil-etil)-pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid; 5-[(1¹etil-propil)-amino]-N-{8¹[5¹({[(1¹etil-pirrolidin-2¹il)-metil]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}2-metil-benzol-1,4-dikarboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹fluor-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹klór-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; 6-(3¹endo-{[(4¹amino-2-metil-fenil)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[4¹(hidroxi-metil)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; N-{8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid; 6-[3¹endo-({[4¹(hidroxi-metil)-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹(4¹hidroxi-but-1-in-1¹il)-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; N4-[8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-{[2¹(metil-oxi)-etil]-amino}-benzol-1,4dikarboxamid; N4-{8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(2¹morfolin-4-il-etil)-oxi-benzol-1,4-dikarboxilát; N4-{8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(4¹hidroxi-ciklohexil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid; 2-(acetil-amino)-N4-{8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid;

253

HU 008 524 T2

Táblázat (folytatás) Elnevezés

N4-{8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-{[2¹(metil-szulfonil)-etil]-amino}-benzol-1,4dikarboxamid; N4-{8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-(ciklobutil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid; 2,5-dimetil-N-18-[5¹({[(3S)-1-(1¹metil-etil)-pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}benzol-1,4-dikarboxamid; 6-(3¹endo-{[(3¹hidroxi-2-metil-fenil)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-{(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]etil}-piridin-3-karboxamid; 4-metil-N-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)1H-1,2,3-benzo-triazol-5-karboxamid; 2-(metil-oxi)-N4-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid; 6-(3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-amino)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin1¹il)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[3¹(dimetil-amino)-2-metil-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin1¹il)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-tio)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-{(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid; 2-(ciklobutil-oxi)-N4-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt3-endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid; 2-metil-3-(metil-oxi)-N-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid; 2-(ciklobutil-amino)-N4-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2{[3,4,5-trisz(metil-oxi)-fenil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2(fenil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid; 2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2(piridin-4-il-amino)-benzol-1,4-dikarboxilát; N4-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2{[1¹(metil-szulfonil)-piperidin-4¹il]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid; 3-(etil-amino)-2,5-dimetil-N1-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid; 2-[(4¹hidroxi-ciklohexil)-amino]-N4-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2{[2¹(metil-szulfonil)-etil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid; 6-{3¹endo-[({3¹[(4¹hidroxi-ciklohexil)-amino]-fenil}-karbonil)-amino]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il}-N-{(1S)-1-[4¹(4¹metilpiperazin-1¹il)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid; 2,5-dimetil-N-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,4-dikarboxamid; 2,5-diklór-N-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,4-dikarboxamid; 2,5-dimetil-N-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il)-benzol-1,4-dikarboxamid; N-{8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2,5-dimetil-benzol-1,4-dikarboxamid; 2,5-dimetil-N-{8¹[5¹({[(3R)-1-(1¹metil-etil)-pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}benzol-1,4-dikarboxamid; 2,5-dimetil-N-{8¹[5¹({[(3S)-1-metil-piperidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid; N-{8¹[5¹({[(3R)-1-etil-piperidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2,5-dimetil-benzol-1,4dikarboxamid;

254

HU 008 524 T2

Táblázat (folytatás) Elnevezés

2,5-dimetil-N-{8¹[5¹({[(3R)-1-metil-piperidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid; 2,5-dimetil-N-{8¹[5¹({[(3R)-1-metil-pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid; 2,5-dimetil-N-[8¹(5¹{[(1¹metil-piperidin-4¹il)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,4dikarboxamid; N-[8¹(5¹{[(1¹etil-piperidin-4¹il)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2,5-dimetil-benzol-1,4dikarboxamid; 2,5-dimetil-N-{8¹[5¹({[1¹(1¹metil-etil)-piperidin-4¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol1,4-dikarboxamid; N-{8¹[5¹({[(3S)¹)-etil-pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2,5-dimetil-benzol-1,4dikarboxamid; 2,5-dimetil-N-{8¹[5¹({[(3R)-1-(1¹metil-etil)-piperidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}benzol-1,4-dikarboxamid; N-{8¹[5¹({[(3S)-1-etil-piperidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2,5-dimetil-benzol-1,4dikarboxamid; 2,5-dimetil-N-{8¹[5¹({[(3S)-1-(1¹metil-etil)-piperidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}benzol-1,4-dikarboxamid; 2,5-dimetil-N-{8¹[5¹({[(3S)-1-metil-pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid; N-{8¹[5¹({[(3R)-1-etil-pirrolidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2,5-dimetil-benzol-1,4dikarboxamid; N-[8¹(5¹{[(1¹etil-azetidin-3¹il)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2,5-dimetil-benzol-1,4dikarboxamid; 2,5-dimetil-N-{8¹[5¹({[1¹(1¹metil-etil)-azetidin-3¹il]-amino}-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol1,4-dikarboxamid; 2,5-dimetil-N-[8¹(5¹{[(1¹metil-azetidin-3¹il)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,4dikarboxamid; metil-(2S)-[({6¹[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3¹il}-karbonil)amino][4¹(metil-oxi)-fenil]-etanoát; (2S)-[({6¹[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3¹il}-karbonil)-amino][4¹(metil-oxi)-fenil]-etanoic acid; N-{(1S)-2-amino-1-[4¹(metil-oxi)-fenil]-2-oxo-etil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; N-{(1S)-2-(metil-amino)-1-[4¹(metil-oxi)-fenil]-2-oxo-etil)-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; N-{(1S)-2-(etil-amino)-1-[4¹(metil-oxi)-fenil]-2-oxo-etil}-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; N4-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2[(2¹morfolin-4-il-etil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-{8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-{[3¹{[2¹(dimetil-amino)-etil]-oxi}-4-(metil-oxi)fenil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-{8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(transz-4-amino-ciklohexil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid; N-[1¹(2¹fluor-4-pipendin-4-il-fenil)-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]piridin-3-karboxamid; N-[1¹(2,6-difluor-4-piperidin-4-il-fenil)-etil]-6-[3¹endo-({[2¹metil-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il]-piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹(3¹hidroxi-propil)-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenil-metil)-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹(3¹hidroxi-propil)-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹[3¹[(1¹metil-etil)-amino]-propil}-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenilmetil)-piridin-3-karboxamid;

255

HU 008 524 T2

Táblázat (folytatás) Elnevezés

6-[3¹endo-({[2¹(4¹hidroxi-butil)-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; 6-{3¹endo-[({2¹[4¹(dimetil-amino)-butil]-3-(metil-oxi)-fenil}-karbonil)-amino]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il}-piridin-3karboxamid; 6-[3¹endo-({[2¹(2,3-dihidroxi-propil)-3-(metil-oxi)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-piridin-3-karboxamid; 6-[3¹endo-({[4¹(1,2-dihidroxi-etil)-fenil]-karbonil}-amino)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il]-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(transz-4-hidroxi-ciklohexil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid; N-(8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-metil-3-(metil-oxi)-benzamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(ciklopropil-metil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-(8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-(ciklohexil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-(ciklopentil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹metil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-(piperidin-4-il-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2-[(1¹metil-etil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid; N-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-5-[(transz-4-hidroxi-ciklohexil)-amino]-2-metil-benzol-1,4dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-(etil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(1¹etil-propil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-(ciklopropil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(2¹metil-propil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-(tetrahidrofuran-3-il-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid; 2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(3¹metil-butanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid; 2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-[8¹(5¹propanoil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(1¹etil-piperidin-4¹il)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(2,2-dimetil-propil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(tetrahidrofuran-2-il-metil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-(pirrolidin-3-il-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid; 2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(4,4,4-trifluor-butanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-(fenil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(2¹amino-etil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid; 2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(2¹metil-propanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(piperidin-3-il-metil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(pirrolidin-3-il-metil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹butanoil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(ciklopropil-metil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(fenil-metil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(3S)-tetrahidrofurán-3-il-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2-[(1¹metil-propil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid; N-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-5-[(1¹etil-propil)-amino]-2-metil-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(2,2,2-trifluor-etil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(3R)-tetrahidrofuran-3-il-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-{[3¹{[2¹(dimetil-amino)-etil]-oxi}-4-(metil-oxi)-fenil]-amino}benzol-1,4-dikarboxamid;

256

HU 008 524 T2

Táblázat (folytatás) Elnevezés

N4-{8¹[5¹(ciklopentil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(ciklopropil-metil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid; N4-{8¹[5¹(ciklobutil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(ciklopropil-metil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-amino-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(1¹propil-butil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-(propil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-azetidin-1-ilbenzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-bróm-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(1,2-dimetil-propil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid; N-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-5-[(1¹etil-propil)-amino]-2-fluor-benzol-1,4-dikarboxamid; N-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-metil-5-{[4¹(trifluor-metil)-ciklohexil]-amino}-benzol-1,4dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(3,3,3-trifluor-propil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-(butil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(3¹{[2¹(dimetil-amino)-etil]-oxi}-fenil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-[(1,2,2-trimetil-propil)-amino]-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-(piperidin-1-il-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-({1¹[(metil-oxi)-metil]-propil}-amino)-benzol-1,4dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-({2¹[(1¹metil-etil)-oxi]-etil}-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-{[(1S)-1-metil-propil]-amino}-benzol-1,4-dikarboxamid; N-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-metil-5-(pentil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-({4¹(metil-oxi)-3-[(2¹morfolin-4-il-etil)-oxi]-fenil}-amino)benzol-1,4-dikarboxamid; N4-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2-({3¹[(¹metil-etil)-amino]-propil}-amino)-benzol-1,4dikarboxamid; N4-[8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(ciklopropil-metil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid; N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(1¹etil-propil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid; N-[8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1¹etil-propil)-amino]-2-metil-benzol-1,4dikarboxamid; N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-(piridin-4-il-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(2,2,3,3,3-pentafluor-propil)-amino]-benzol1,4-dikarboxamid; 2-klór-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1¹etil-propil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid; 2-(ciklopentil-amino)-N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid; N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-[(3S)-tetrahidrofuran-3-il-amino]benzol-1,4-dikarboxamid; 2-(butil-amino)-N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid; N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-({2¹[(1¹metil-etil)-oxi]-etil}-amino)-benzol-1,4dikarboxamid; N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2-[(cisz-4-hidroxi-4-metil-ciklohexil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid;

257

HU 008 524 T2

Táblázat (folytatás) Elnevezés

N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-{[(1S)-1-metil-propil]-amino}-benzol-1,4dikarboxamid; N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(1¹metil-propil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid; N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-(propil-amino)-benzol-1,4-dikarboxamid; N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1¹etil-propil)-amino]-2-fluor-benzol-1,4dikarboxamid; N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(transz-4-piperidin-1-il-ciklohexil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid; N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-{[(1R)-1-metil-propil]-amino}-benzol-1,4dikarboxamid; N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-{[(1S)-1,2-dimetil-propil]-amino}-benzol-1,4dikarboxamid; N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(1¹ciklopropil-etil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid; N4-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-{[(1R)-1,2-dimetil-propil]-amino}-benzol-1,4dikarboxamid; N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1¹etil-2-metil-propil)-amino]-2-metil-benzol1,4-dikarboxamid; N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-{[(1R)-1-metil-propil]-amino}-benzol1,4-dikarboxamid; N-{8¹[5¹{ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1¹ciklopropil-etil)-amino]-2-metil-benzol-1,4dikarboxamid; N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1¹ciklopropil-propil)-amino]-2-metil-benzol1,4-dikarboxamid; N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-{[(1R)-1,2,2-trimetil-propil]-amino}benzol-1,4-dikarboxamid; N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-{[(1R)-1,2-dimetil-propil]-amino}-2-metilbenzol-1,4-dikarboxamid; N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-[(3,3,3-trifluor-1-metil-propil)-amino]benzol-1,4-dikarboxamid; N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-{[2¹metil-1-(trifluor-metil)-propil]amino}-benzol-1,4-dikarboxamid; N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-{[2¹metil-1-(1¹metil-etil)-propil]-amino}benzol-1,4-dikarboxamid; 2-bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1¹etil-propil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid; N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-[(1¹metil-etil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid; N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(diciklopropil-metil)-amino]-2-metil-benzol1,4-dikarboxamid; 5-(ciklopentil-amino)-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-benzol-1,4dikarboxamid; N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-{[1¹(trifluor-metil)-propil]-amino}benzol-1,4-dikarboxamid; N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-[(2¹metil-propil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid; 5-[{ciklopentil-metil)-amino]-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-benzol-1,4dikarboxamid; 5-(ciklobutil-amino)-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-benzol-1,4dikarboxamid; N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-{[(1S)-1-metil-propil]-amino}-benzol1,4-dikarboxamid;

258

HU 008 524 T2

Táblázat (folytatás) Elnevezés

N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1¹etil-propil)-amino]-2-(trifluor-metil)-benzol1,4-dikarboxamid; 2-bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-{[(1R)-1-metil-propil]-amino}-benzol1,4-dikarboxamid; 2-bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(1¹metil-etil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid; N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(2,2-dimetil-propil)-amino]-2-metil-benzol-1,4dikarboxamid; N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(ciklopropil-metil)-amino]-2-metil-benzol-1,4dikarboxamid; 2-bróm-5-(ciklopentil-amino)-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid; 2-bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(2¹metil-propil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid; N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-[(3,3,3-trifluor-propil)-amino]-benzol1,4-dikarboxamid; N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-(propil-amino)-benzol-1,4dikarboxamid; N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-metil-5-{[1¹(1¹metil-ciklopropil)-etil]-amino}benzol-1,4-dikarboxamid; 2-bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(2,2-dimetil-propil)-amino]-benzol1,4-dikarboxamid; 2-bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-{[(1R)-1,2-dimetil-propil]-amino}benzol-1,4-dikarboxamid; N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-{[2¹fluor-1-(fluor-metil)-etil]-amino}-2-metilbenzol-1,4-dikarboxamid; 2-bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-(propil-amino)-benzol-1,4dikarboxamid; N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-{[(1R)-1-metil-propil]-amino}-2-(trifluor-metil)benzol-1,4-dikarboxamid; 2-bróm-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-5-[(3,3,3-trifluor-propil)-amino]-benzol1,4-dikarboxamid; 2-bróm-5-(ciklobutil-amino)-N-{8¹[5¹(ciklopropil-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid; 2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-(8¹{5¹[3¹(1¹metil-piperidin-4¹il)-propanoil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)benzol-1,4-dikarboxamid; 2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(3¹hidroxi-4-metil-pentanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid; 2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(3¹fenil-propanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid; 2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(3¹hidroxi-3-fenil-propanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-benzol-1,4dikarboxamid; 2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(4¹metil-pentanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid; N4-{8¹[5¹(3¹ciklohexil-propanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-2-[(ciklopropil-metil)-amino]-benzol-1,4dikarboxamid; 5-[(1¹etil-propil)-amino]-2-metil-N-(8¹{5¹[3¹(1¹metil-piperidin-4¹il)-propanoil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)benzol-1,4-dikarboxamid; 2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(3¹piperidin-4-il-propanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid; 2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(N,N-dimetil-beta-alanil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1‚4dikarboxamid;

259

1

HU 008 524 T2

2

Táblázat (folytatás) Elnevezés

2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-(8¹{5¹[3¹(metil-oxi)-propanoil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4dikarboxamid; 2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(3¹piperidin-1-il-propanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid; 2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-(8¹{5¹[3¹(etil-oxi)-propanoil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4dikarboxamid; 2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-(8¹{5¹[N¹(4¹fluor-fenil)-beta-alanil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-benzol-1,4dikarboxamid; 2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(3¹morfolin-4-il-propanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid; 2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-(8¹{5¹[3¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-propanoil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)benzol-1,4-dikarboxamid; 2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹(5¹(3¹pirrolidin-1-il-propanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid; 2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-(8¹{5¹[3¹(4¹fenil-piperazin-1¹il)-propanoil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)benzol-1,4-dikarboxamid; 2-[(1¹etil-propil)-amino]-N4-{8¹[5¹(3¹piperidin-1-il-propanoil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid; 2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹(5¹(piperidin-1-il-acetil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4dikarboxamid; N-[8¹(5¹acetil-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-2,5-dimetil-benzol-1,4-dikarboxamid; és 2-[(ciklopropil-metil)-amino]-N4-{8¹[5¹(trifluor-acetil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-benzol-1,4-dikarboxamid;

vagy a fenti vegyületek bármelyikének gyógyszeré30 szetileg elfogadható sója. 18. A II. képlet szerinti vegyület:

35

II vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelyben: R4b a következõ lehet: az –NH2–, a halogén¹, a fenil- és az alkilcsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált heteroaril; R2 fenil vagy heteroaril, amely 1, 2 vagy 3 heteroatomot tartalmazhat, amelyben az aril- vagy a heteroarilcsoport 1, 2 vagy 3 –OH, alkoxi- és halogéncsoporttal opcionálisan szubsztituált; R3b a következõ lehet: hidrogén, –CF3, –NH2, –OH, opcionálisan 1, 2 vagy 3 R5b-vel szubsztituált alkil, alkoxi, dialkil-amino-alkil, aril-alkoxi-csoporttal opcionálisan szubsztituált cikloalkil, halogének közül választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált aril, alkil, alkoxi, dialkil-amino-alkoxi és alkil- vagy arilcsoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, alkenil, alkinil, az alkil¹, a –C(O)O-alkil- és az aril-alkilcsoportból választott csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, az arilcsoport gyûrûjének bármely

40

45

pozíciójában alkil-heterocikloalkillal opcionálisan szubsztituált aril-alkil és heteroaril; R5b a következõ lehet: halogén, cikloalkil, a halogén¹, az alkil- és az alkoxicsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált heteroaril, alkil-tio, az alkil¹, a halogén¹, a fenil- és az oxocsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált heterocikloalkil, a halogén¹, az alkil¹, az alkoxi¹, a dialkil-amino-alkoxi- és az opcionálisan alkillal szubsztituált heterocikloalkilcsoportból választott 1, 2 vagy 3 csoporttal opcionálisan szubsztituált aril, alkoxi¹, dialkil-amino¹, –OH, –C(O)–NH2, –C(O)–O–CH3, –C(O)–N(H)(C1–C3)alkil, halogén- és –OCF3-csoporttal opcionálisan szubsztituált heteroaril-amin; L 2b jelentése: –C(O)–NH–R 3b , –CN vagy –C(O)–R3b; és X jelentése O vagy S. 19. A 18. igénypont szerinti vegyület, amelyben R4b jelentése

50

55

60 260

(O) amelyben: A3 jelentése =N– vagy =CH–; minden egyes R18 jelentése egymástól függetlenül –NH2–, halogén- és alkilcsoport; a (H) gyûrû azzal a két szénatommal fuzionált 5 vagy 6 tagú heterociklusos gyûrû, amelyekhez a (H)

1

HU 008 524 T2

gyûrû kapcsolódik, amelyben a (H) gyûrû 1, 2 vagy 3 N, O vagy S heteroatomot tartalmaz: és c jelentése 0, 1 vagy 2. 20. A 19. igénypont szerinti vegyület, amelyben az (O) képletnek a következõ lehet: 1 vagy 2 metilcsoporttal opcionálisan szubsztituált 1H¹benzimidazol, 1 vagy 2 metilcsoporttal opcionálisan szubsztituált 1H¹indol, benzo-furán, 1 vagy 2 metilcsoporttal opcionálisan szubsztituált 3,4-dihidro-2H-kromenil, 1 vagy 2 metilcsoporttal opcionálisan szubsztituált 2,3-dihidro-

2

benzo-furanil, 1 vagy 2 metilcsoporttal opcionálisan szubsztituált 2,3-dihidro-1,4-benzo-dioxin-6¹il, 1, 2 vagy 3 metilcsoporttal opcionálisan szubsztituált 1H1,2,3-benzo-triazol, 1 vagy 2 halogén- és aminocso5 porttal opcionálisan szubsztituált 9H¹purin-9¹il, 1 vagy 2 metilcsoporttal opcionálisan szubsztituált 1,3-benzotiazol és 1 vagy 2 metilcsoporttal opcionálisan szubsztituált 2,3-dihidro-1-benzo-furán. 21. Az 18. igénypont szerinti vegyület, amelyben a II 10 képletû vegyület a következõ vegyületek egyike lehet:

1,4-dimetil-N-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3endo¹il)-1H-benzimidazol-5-karboxamid; N-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-1,3benzo-tiazol-5-karboxamid; 4-metil-N-(8¹{5¹[({(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-etil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)1H-1,2,3-benzo-triazol-5-karboxamid; 6-(3¹endo-{[(8¹metil-3,4-dihidro-2H-chromen-7¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-{(1S)-1-[4¹(4¹metilpiperazin-1¹il)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid; 6-(3¹endo-{[(7¹metil-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid; 6-(3¹endo-{[(7¹metil-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-{(1S)-1-[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid; 6-(3¹endo-{[(7¹metil-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-{[4¹(1¹metil-piperidin-4¹il)-fenil]metil}-piridin-3-karboxamid; 6-(3¹endo-{[(7¹metil-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-{[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]metil}-piridin-3-karboxamid; N-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-1H-benzimidazol-5-karboxamid; N-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-1H-indol-4-karboxamid; 6-(3¹endo-{[(2¹amino-6-klór-9H-purin-9¹il)-acetil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3karboxamid; 6-(3¹endo-{[(7¹metil-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3-karboxamid; 6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3karboxamid; 6-(3¹endo-{[(5¹metil-2,3-dihidro-1,4-benzo-dioxin-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3karboxamid; 6-(3¹endo-{[(4¹metil-1,3-benzo-dioxol-5¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3karboxamid; 8-metil-N-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-kinolin-7-karboxamid; 6-(3¹endo-{[(8¹metil-3,4-dihidro-2H-chromen-7¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(fenil-metil)-piridin-3karboxamid; 4-metil-N-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-1H-benzimidazol-5karboxamid; 4-metil-N-(8¹{5¹[({[4¹(4¹metil-piperazin-1¹il)-fenil]-metil}-amino)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-1Hbenzimidazol-5-karboxamid; 6-(3¹endo-{[(5¹metil-2,3-dihidro-1,4-benzo-dioxin-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-{[4¹(4¹metilpiperazin-1¹il)-fenil]-metil}-piridin-3-karboxamid; N-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-1H-indol-6-karboxamid; 1-metil-N-[8¹(5¹{[(fenil-metil)-amino]-karbonil}-piridin-2¹il)-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il]-1H-indol-4-karboxamid; N4-{8¹[5¹(amino-karbonil)-piridin-2¹il]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il}-1H-indol-4,7-dikarboxamid; 6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-{(1S)-1-[3¹(metil-oxi)fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid; 6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-{[4¹(4¹metil-piperazin1¹il)-fenil]-metil}-piridin-3-karboxamid; 6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid;

261

1

HU 008 524 T2

2

Táblázat (folytatás) 6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-{(1S)-1-[4¹(4¹metilpiperazin-1¹il)-fenil]-etil}-piridin-3-karboxamid; 6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-{[4¹(1¹metil-piperidin4¹il)-fenil]-metil}-piridin-3-karboxamid; N-[(4¹{[2¹(dietil-amino)-etil]-oxi}-fenil)-metil]-6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid; N-(ciklopropil-metil)-6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)piridin-3-karboxamid; N-[2¹(dietil-amino)-etil]-6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)piridin-3-karboxamid; 6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-[(3R)-1-metil-pirolidin3¹il]-piridin-3-karboxamid; 6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-[(3S)-1-metil-pirrolidin3¹il]-piridin-3-karboxamid; 6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-(1¹metil-piperidin-4¹il)piridin-3-karboxamid; N-[(1S)-1-(4¹{[2¹(dietil-amino)-etil]-oxi}-fenil)-etil]-6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino]-8aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-piridin-3-karboxamid; 7-metil-N-(8¹{5¹[(4¹metil-piperazin-1¹il)-karbonil]-piridin-2¹il}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-endo¹il)-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6karboxamid; N-(1¹etil-piperidin-3¹il)-6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)piridin-3-karboxamid; 6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-[(3R)-1-(1¹metil-etil)pirrolidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid; 6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-[(3S)-1-metil-piperidin3¹il]-piridin-3-karboxamid; 6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-[(3S)-1-(1¹metil-etil)pirrolidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid; N-[(3S)-1-etil-pirrolidin-3¹il]-6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il)-piridin-3-karboxamid; 6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-[1¹(1¹metil-etil)piperidin-4¹il]-piridin-3-karboxamid; N-(1¹etil-piperidin-4¹il)-6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino]-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)piridin-3-karboxamid; N-[(3R)-1-etil-piperidin-3¹il]-6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il)-piridin-3-karboxamid; N-(1¹etil-azetidin-3¹il)-6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)piridin-3-karboxamid; 6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-[1¹(1¹metil-etil)azetidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid; N-(1¹metil-azetidin-3¹il)-6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)piridin-3-karboxamid; N-[(3R)-1-etil-pirolidin-3¹il]-6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il)-piridin-3-karboxamid; 6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-[(3R)-1-(1¹metil-etil)piperidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid; N-[(3S)-1-etil-piperidin-3¹il]-6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt8¹il)-piridin-3-karboxamid; 6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-[(3S)-1-(1¹metil-etil)piperidin-3¹il]-piridin-3-karboxamid; és 6-(3¹endo-{[(7¹metil-2,3-dihidro-1-benzo-furán-6¹il)-karbonil]-amino}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-8¹il)-N-[(3R)-1-metil-piperidin3¹il]-piridin-3-karboxamid

vagy a fenti vegyületek bármelyikének gyógyszeré60 szetileg elfogadható sója. 262

22. Gyógyszerészeti készítmény, amely az 1–21. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy gyógy-

1

HU 008 524 T2

szerészetileg elfogadható sóját és gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, kötõanyagot vagy hígítószert tartalmaz. 23. Az 1–21. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, gyógyszerként való alkalmazásra. 24. Az 1–21. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, HSP90-nel összefüggõ betegség vagy zavar kezelésére való alkalmazásra. 25. HSP90 gátlására irányuló in vitro módszer sejtben, beleértve az adott sejttel való kapcsolatteremtést, amelyben az 1–17. igénypontok szerinti bármely vegyületnek, vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóinak a segítségével gátolni szeretnénk a HSP90¹et. 26. A 24. igénypont szerinti vegyület, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, amelyben a HSP90-nel összefüggõ betegség vagy zavar a következõ lehet: emlõrák, CML, colorectalis carcinoma, glioma, melanoma, myeloma multiplex, nem kissejtes tüdõrák, petefészekrák, prosztatarák, vesesejtes carcinoma, kissejtes tüdõrák és UPR (nem feltekeredett fehérjeválasz), neurodegeneratív betegségek, fertõzõ betegségek, gyulladásos betegségek, autoimmun betegségek, stroke, ischaemia, szívbetegségek, szepszis, fibrogenetikai rendellenességek, anyagcsere-betegségek, negatív láncú RNS-vírusok által okozott fertõzések, influenza vírus, hepatitis B, hepatitis C és 1¹es típusú herpes simplex vírus. 27. A 24. igénypont szerinti vegyület, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, ha az 1–17. bármelyik igénypontjától függ kombinált terápia céljából sugárkezeléssel, illetve a következõ terápiás anyagok közül egy vagy több alkalmazásával: kamptotecin, topotekan, 9¹nitro-kamptotecin, 9¹amino-kamptotecin, karenitecin, irinotekan, etopozid, etopozid-foszfát, tenipozid, amszakrin, razoxan, dexrazoxan, meklóretamino, ciklofoszfamid, ifoszfamid, klór-ambucil, melfalan, tiotepa, trenimon, trietilén-melamino, dianhidrogalaktitol, di-

5

10

15

20

25

30

35

263

2

bróm-dulcitol, buszulfán, dimetil-szulfát, klór-etil-nitrozo-urea, karmusztin, lomusztin, metil-lomusztin, sztreptozotocin, klorozotocin, prednimusztin, esztramusztin, prokarbazin, dakarbazin, hexametil-melamino, pentametil-melamino, temozolomid, ciszplatin, karboplatin, oxaliplatin, bleomicin, daktinomicin, mitramicin, rapamicin, mitomicin C, daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, metotrexát, edatrexát, trimetoprim, nolatrexed, raltitrexed, hidroxiurea, 5¹fluoro-uracil, florafur, capecitabin, furtulon, enil-uracil, ara¹C, 5¹aza-citidin, gemcitabin, merkapto-purin, tioguanin, pentosztatin, antisense DNS, antisense RNS, egy antisense DNS/RNS hibrid, egy ribozim, ultraibolya sugárzás, vinkrisztin, vinblasztin, paklitaxel, doketaxel, L¹aszparagináz, egy kinázinhibitor, imatinib, mitotan, aminoglutetimid, dietil-stilbösztrol, etinil-ösztradiol, tamoxifen, anasztrozol, tesztoszteron-propionát, fluoximeszteron, flutamid, leuprolid, prednizon, hidroxi-progeszteronkaproát, medroxiprogeszteron-acetát, megesztrol-acetát, interferon-alfa és interleukin. 28. A 24. igénypont szerinti vegyület, vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, ha az 1–17. bármelyik igénypontjától függ kombinált terápia céljából sugárkezeléssel, illetve a következõ terápiás anyagok közül egy vagy több alkalmazásával: proteoszómainhibitorok, EGFR-inhibitorok és DNS-károsító anyagok. 29. Az 1–17. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, rákbetegség kezelésére való alkalmazásra. 30. Az 1–17. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, a mikrotubulusasszociált tau-fehérje hiperfoszforilált vagy mutáns formájának a felhalmozódásával jellemzett neurodegeneratív betegségek kezelésére való alkalmazásra. 31. Az 1–17. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója, az aberráns tau kezelésére való alkalmazásra.

Kiadja a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest