!HU000008536T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 008 536
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 0400257 2004. 01. 12.
(73) Jogosult: Sanofi-Aventis, 75013 Paris (FR)
FR
(72) Feltalálók: BARTH, Francis, F-34680 Saint Georges d’Orques (FR); CONGY, Christian, F-34980 Saint Gely du Fesc (FR); MARTINEZ, Serge, F-34000 Montpellier (FR); RINALDI-CARMONA, Murielle, F-34680 Saint Georges d’Orques (FR) (54)
HU 008 536 T2
C07D 231/12
(21) Magyar ügyszám: E 05 717379 (22) A bejelentés napja: 2005. 01. 07. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20050717379 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1720837 A1 2005. 08. 11. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1720837 B1 2010. 04. 28.
(2006.01) A61K 31/415 (2006.01) C07D 409/12 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) A61P 25/00 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05073197 PCT/FR 05/000031
(74) Képviselõ: Baranyi Éva, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
N-[(1,5-Difenil-1H-pirazol-3-il)]-szulfonamid-származékok, amelyek CB1 receptor affinitással rendelkeznek
A leírás terjedelme 24 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala nem vizsgálta.
1
HU 008 536 T2
A találmány tárgya N¹[(1,5-difenil-1H¹pirazol-3¹il)-metil]-szulfonamid-származékok, eljárás elõállításukra és gyógyászati alkalmazásuk. Az EP 0 576 357, EP 0 656 354 és US 5,624,941 számú szabadalmi leírásokból ismertek olyan difenil-pirazol-származokok, amelyek a kannabinoidok CB1 receptoraival szemben affinitást mutatnak. Felismertük, hogy új N¹[(1,5-difenil-1H¹pirazol-3¹il)metil]-szulfonamid-származékok kannabinoid CB1 receptorokkal szemben antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmány tárgya (I) általános képletû vegyületek:
5
10
15 (I)
ahol: – R1 jelentése – 1–6 szénatomos alkilcsoport; – 3–7 szénatomos cikloalkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy többszörösen 1–3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van; – 3–7 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, amely szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy többszörösen a karbociklusos csoporton 1–3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van; – fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy mono¹, di¹ vagy triszubsztituált egy következõk közül egymástól függetlenül választott szubsztituenssel: halogénatom, 1–4 szénatomos alkil¹, 1–3 szénatomos alkoxi¹, ciano¹, trifluor-metil¹, trifluor-metoxi-csoport, S(O)nAlk általános képletû csoport, 1–3 szénatomos alkil-karbonil¹, fenilcsoport; – benzilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy mono- vagy diszubsztituált egy következõk közül egymástól függetlenül választott szubsztituenssel: halogénatom, 1–3 szénatomos alkil¹, 1–3 szénatomos alkoxi¹, trifluor-metil-csoport; – tienilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy halogénatommal vagy izoxazolilcsoporttal szubsztituálva van; – R2 jelentése hidrogénatom vagy 1–3 szénatomos alkilcsoport; – R3 jelentése hidrogénatom vagy 1–5 szénatomos alkilcsoport; – R4, R5, R6, R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogén¹, halogénatom, 1–7 szénatomos alkil¹, 1–5 szénatomos alkoxi¹, trifluor-metilcsoport vagy S(O)nAlk általános képletû csoport; – n értéke 0, 1 vagy 2; – Alk jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport. Az (I) képletû vegyületek tartalmazhatnak egy vagy több aszimmetrikus szénatomot. Létezhetnek tehát enantiomer vagy diasztereoizomer formában. Ezek az enantiomerek, diasztereoizomerek, valamint keveré-
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
keik, beleértve a racém keverékeket is, a találmány részét alkotják. Az (I) általános képletû vegyületek létezhetnek bázis vagy savakkal alkotott addíciós só formában. Az ilyen addíciós sók is a találmány körébe tartoznak. Ezeket a sókat elõnyösen gyógyszerészetileg alkalmazható savakkal állítjuk elõ, azonban az egyéb olyan savak, amelyek az (I) képletû vegyületek tisztítására vagy izolálására szolgálnak, ugyancsak a találmány körébe tartoznak. Az (I) általános képletû vegyületek létezhetnek továbbá hidrát vagy szolvát formában, vagyis egy vagy több molekula vízzel vagy oldószerrel alkotott asszociáció vagy kombináció formájában. Ezek a hidrátok és szolvátok is a találmány körébe tartoznak. Halogénatomon bróm¹, klór¹, fluor- vagy jódatomot értünk. 1–3 szénatomos alkil- vagy 1–4 szénatomos alkil¹, 1–5 szénatomos alkil¹, 1–6 szénatomos alkil- vagy 1–7 szénatomos alkilcsoporton egy–három szénatomos, illetve egy–négy szénatomos, egy–öt szénatomos, egy–hat szénatomos vagy egy–hét szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot értünk, ilyenek például a következõk: metil¹, etil¹, propil¹, izopropil¹, butil¹, izobutil¹, szek-butil¹, terc-butil¹, pentil¹, izopentil¹, hexil¹, izohexil¹, heptilcsoport. 1–3 szénatomos alkoxi¹, illetve 1–5 szénatomos alkoxicsoporton egy–három szénatomos, illetve egy–öt szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportot értünk, ilyenek például a következõk: metoxi¹, etoxi¹, propoxi¹, izopropoxi¹, butoxi¹, szek-butoxi¹, terc-butoxi¹, pentoxi¹, izopentoxicsoport. 3–7 szénatomos cikloalkilcsoporton 3–7 szénatomot tartalmazó gyûrûs alkilcsoportot értünk, ilyenek a következõk: ciklopropil¹, ciklobutil¹, ciklopentil¹, ciklohexil¹, cikloheptilcsoport. A találmány tárgyát alkotó (I) általános képletû vegyületek közül megemlíthetjük az elõnyös vegyületeket, amelyeket a következõképpen definiálunk: – R1 jelentése – etil¹, izopropil¹, n¹butil-csoport; – ciklohexil¹; – ciklohexil-metil-csoport; – 2¹klór-fenil¹, 3¹klór-fenil¹, 2¹fluor-fenil¹, 3¹klór4-fluor-fenil¹, 4¹bróm-2-etil-fenil¹, 3¹metilfenil¹, 4¹terc-butil-fenil¹, 3,5-dimetil-fenil¹, 3¹metoxi-fenil¹, 4¹metoxi-fenil¹, 3¹ciano-fenil¹, 4¹ciano-fenil¹, 2¹(trifluor-metil)-fenil¹, 3¹(trifluor-metil)-fenil¹, 4¹(trifluor-metil)-fenil¹, 3,5bisz(trifluor-metil)-fenil¹, 2¹(trifluor-metoxi)-fenil¹, 3¹(trifluor-metoxi)-fenil¹, 2¹(metilszulfonil)-fenil¹, 3¹(metil-szulfonil)-fenil¹, 3¹acetil-fenil¹, 3¹bifenil¹, 2¹bifenilcsoport; – 3¹klór-benzil¹, 2¹fluor-benzil¹, 4¹fluor-benzil¹, 3¹(trifluor-metil)-benzil¹, 4¹(trifluor-metil)-benzil-csoport; – 5¹bróm-2-tienil¹, 5¹izoxazol-3-il-2-tienil-csoport; – és/vagy R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; – és/vagy R3 jelentése metil- vagy etilcsoport;
1
HU 008 536 T2
– és/vagy R4 jelentése hidrogénatom; – és/vagy R5 a fenilcsoport 4¹helyzetében van és jelentése bróm¹, klór¹, fluoratom vagy metoxicsoport; – és/vagy R6 jelentése hidrogénatom; – és/vagy R7 jelentése hidrogénatom; – és/vagy R8 a fenilcsoport 4¹helyzetében van és jelentése hidrogénatom¹, klór- vagy fluoratom; – és/vagy R9 a fenilcsoport 2¹helyzetében van és jelentése klór- vagy fluoratom; bázis- vagy savval alkotott addíció só állapotban, valamint hidrátvagy szolvátállapotban. Az utóbbi elõnyös vegyületek közül különösen elõnyösek azok az (I) általános képletû vegyületek, ahol – R1 jelentése – etil¹, izopropil¹, n¹butil-csoport; – ciklohexil¹; – ciklohexil-metil-csoport; – 2¹klór-fenil¹, 3¹klór-fenil¹, 2¹fluor-fenil¹, 3¹klór4-fluor-fenil¹, 4¹bróm-2-etil-fenil¹, 3¹metilfenil¹, 4¹terc-butil-fenil¹, 3¹,5-dimetil-fenil¹, 3¹metoxi-fenil¹, 4¹metoxi-fenil¹, 3¹ciano-fenil¹, 4¹ciano-fenil¹, 2¹(trifluor-metil)-fenil¹, 3¹(trifluor-metil)-fenil¹, 4¹(trifluor-metil)-fenil¹, 3,5bisz(trifluor-metil)-fenil¹, 2¹(trifluor-metoxi)-fenil¹, 3¹(trifluor-metoxi)-fenil¹, 2¹(metilszulfonil)-fenil¹, 3¹(metil-szulfonil)-fenil¹, 3¹acetil-fenil¹, 3¹bifenil¹, 2¹bifenilcsoport; – 3¹klór-benzil¹, 2¹fluor-benzil¹, 4¹fluor-benzil¹, 3¹(trifluor-metil)-benzil¹, 4¹(trifluor-metil)-benzil-csoport; – 5¹bróm-2-tienil¹, 5¹izoxazol-3-il-2-tienil-csoport; – R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; – R3 jelentése metil- vagy etilcsoport; – R4 jelentése hidrogénatom; – R5 a fenilcsoport 4¹helyzetében van és jelentése bróm¹, klór –, fluoratom vagy metoxicsoport; – R6 jelentése hidrogénatom; – R7 jelentése hidrogénatom; – R8 a fenilcsoport 4¹helyzetében van és jelentése hidrogénatom¹, klór- vagy fluoratom; – R9 a fenilcsoport 2¹helyzetében van és jelentése klór- vagy fluoratom; bázis- vagy savval alkotott addíció só állapotban, valamint hidrát- vagy szolvátállapotban. A találmány szerinti (I) általános képletû vegyületek közül különösen megemlíthetjük az alábbi vegyületeket: – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-bután-1-szulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-ciklohexánszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-ciklohexilmetánszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-klór-benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-4-terc-butilbenzolszulfonamid;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
– N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-metoxibenzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-4-metoxibenzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-4-(trifluor-metil)benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-2-(metil-szulfonil)benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-1-(3¹klór-fenil)metánszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-1-[3¹(trifluor-metil)-fenil]metánszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-klór-4-fluorbenzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹klór-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-bután-1-szulfonamid; – 3¹klór-N-[[5¹(4¹klór-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4metil-1H¹pirazol-3¹il]-metil]-benzolszulfonamid; – 4¹terc-butil-N-[[5¹(4¹klór-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)4-metil-1H¹pirazol-3¹il]-metil]-benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹klór-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-metoxibenzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹klór-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-ciano-benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹klór-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-4-(trifluor-metil)benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹klór-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-2-(trifluor-metoxi)benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹klór-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-2-(metil-szulfonil)benzolszulfonamid; – 3¹klór-N-[[5¹(4¹klór-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4metil-1H¹pirazol-3¹il]-metil]-4-fluorbenzolszulfonamid; – 4¹bróm-N-[[5¹(4¹klór-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4metil-1H¹pirazol-3¹il]-metil]-2-etilbenzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-etánszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-propán-2-szulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-bután-1-szulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-ciklohexánszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-1-ciklohexilmetánszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-klór-benzolszulfonamid;
1
HU 008 536 T2
– N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-2-klór-benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-metil-benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-4-terc-butilbenzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-4-metoxibenzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-metoxibenzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-4-(trifluor-metil)benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-(trifluor-metil)benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-2-(trifluor-metil)benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-(trifluor-metoxi)benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-2-(trifluor-metoxi)benzolszulfonamid; – 3¹acetil-N-[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4etil-1H¹pirazol-3¹il]-metil]-benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-bifenil-3-szulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-1-[4¹(trifluor-metil)-fenil]metánszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-1-[3¹(trifluor-metil)-fenil]metánszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3,5-dimetilbenzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3,5-bisz(trifluor-metil)benzolszulfonamid; – 3¹klór-N-[[1¹(2¹klór-fenil)-5-(4¹klór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-benzolszulfonamid; – N¹[[1¹(2¹klór-fenil)-5-(4¹klór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-2-fluor-benzolszulfonamid; – N¹[[1¹(2¹klór-fenil)-5-(4¹klór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-ciano-benzolszulfonamid; – N¹[[1¹(2¹klór-fenil)-5-(4¹klór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-metoxibenzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-metoxi-benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-ciano-benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-1-(2¹fluor-fenil)metánszulfonamid;
5
10
15
20
25
30
35
40
2
– N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-1-(4¹fluor-fenil)metánszulfonamid; – 5¹bróm-N-[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4etil-1H¹pirazol-3¹il]-metil]-tiofén-2-szulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-5-izoxazol-3-il-tiofén-2szulfonamid; – 3¹klór-N-[[1¹(2,4-diklór-fenil)-5-(4¹metoxi-fenil)-4metil-1H¹pirazol-3¹il]-metil]-benzolszulfonamid; – N¹[[1¹(2,4-diklór-fenil)-5-(4¹metoxi-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-metil-benzolszulfonamid; bázis- vagy savval alkotott addíció só állapotban, valamint hidrát- vagy szolvátállapotban. Az alábbiakban Pg¹védõcsoporton olyan csoportot értünk, amely egyrészt lehetõvé teszi egy reakcióképes csoport, például egy hidroxil- vagy aminocsoport-szintézis során történõ védelmét, másrészt lehetõvé teszi a szintézis végén a reakcióképes csoport változatlan visszanyerését. Védõcsoportokra példákat, valamint a védõcsoport bevitelére és eltávolítására szolgáló eljárásokat az alábbi irodalmi mûben lehet találni: „Protective Group in Organic Synthesis”, Green és munkatársai, 2. kiadás (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991. Az alábbiakban kilépõcsoporton olyan csoportot értünk, amelyet a molekulából egy heterolitikus kötés felszakításával könnyen le lehet hasítani, miközben elektronpár távozik. Ezt a csoportot így könnyen helyettesíteni lehet egy másik csoporttal, például egy szubsztitúciós reakció során. Ilyen kilépõcsoportok például a halogénatomok vagy az aktivált hidroxilcsoportok, például metánszulfonát¹, benzolszulfonát¹, para-toluolszulfonát¹, triflát¹, acetát- stb. csoport. A kilépõcsoportokra példákat, valamint az elõállításukra szolgáló irodalmakat az alábbi mûben találhatunk: „Advances in Organic Chemistry”, J. March, 3. kiadás, Wiley Interscience, 310–316 (1985). A találmány szerint az (I) általános képletû vegyületeket egy olyan eljárással lehet elõállítani, amelyre jellemzõ, hogy bázis jelenlétében oldószerben egy (II) általános képletû vegyületet:
45 (II)
50 ahol R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 és R9 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, egy (III) általános képletû szulfonil-halogeniddel reagáltatunk: 55 (III)
ez utóbbi képletben R1 jelentése ugyanaz, mint az (I) 60 általános képletben és Hal jelentése halogénatom. 4
1
HU 008 536 T2
Adott esetben az (I) általános képletû vegyületet valamely savval alkotott addíciós sójává alakítjuk. A reakciót bázis, például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin jelenlétében végezzük oldószerben, például diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban szobahõmérsékleten és az oldószer forráspontja közötti hõmérsékleten. A reakciót elõnyösen olyan (III) általános képletû vegyület felhasználásával végezzük, ahol a képletben Hal klóratomot jelent. Az eljárás egy másik változata szerint elõállíthatunk egy olyan (I) általános képletû vegyületet, ahol R2 jelentése 1–3 szénatomos alkilcsoport, úgy hogy egy olyan (I) általános képletû vegyületet, ahol R2 jelentése hidrogénatom, egy 1–3 szénatomos alkil-halogeniddel reagáltatunk bázis, például nátrium-hidrid vagy káliumkarbonát jelenlétében, oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban szobahõmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hõmérsékleten. Az így elõállított (I) általános képletû vegyületeket ezután a reakcióelegybõl elválaszthatjuk és hagyományos eljárásokkal, például kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással tisztíthatjuk. A (II) általános képletû vegyületeket úgy állítjuk elõ, hogy egy (IV) általános képletû vegyületet:
2
vagy ezeket a szakirodalomból ismert eljárásokkal lehet elõállítani, lásd például J. Org. Chem. USSR, 6, 2454–2458 (1970); J. Am. Chem. Soc., 74, 2008 (1952); J. Med. Chem., 20(10), 1235–1239 (1977); 5 EP 0 469 984; WO 95/18105. A (III) képletû vegyületeket elõállíthatjuk például a megfelelõ szulfonsavak vagy sóik, például nátriumvagy káliumsóik halogénezésével. A reakciót halogénezõszer, például foszforoxi-klorid, tionil-klorid, foszfor10 triklorid, foszfor-tribromid vagy foszfor-pentaklorid jelenlétében, oldószerben vagy oldószer nélkül végezzük, oldószerként alkalmazhatunk halogénezett szénhidrogént vagy N,N-dimetil-formamidot, a reakciót –10 és +200 °C közötti hõmérsékleten végezzük. A (IV) általános képletû vegyületeket (VI) általános 15 képletû vegyületekbõl állíthatjuk elõ:
20 (VI)
25
(IV) 30
ahol R3, R4, R5, R6, R7, R8 és R9 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben és Y jelentése egy fent definiált kilépõcsoport, elõnyösen halogénatom vagy aktivált hidroxilcsoport, például metánszulfonát¹, benzolszulfonát¹, para-toluolszulfonát- vagy triflátcsoport, egy (V) általános képletû vegyülettel reagáltatunk: H2N–R2 (V) ahol R2 jelentése ugyanaz mint az (I) általános képletben. A reakciót oldószerben, például N,N-dimetilformamidban, acetonitrilben, diklór-metánban, toluolban vagy propán-2-olban végezzük, bázis jelenlétében vagy anélkül. Amikor bázist alkalmazunk, ezt a szerves bázisok, például a trietil-amin, N,N-diizopropil-etil-amin vagy N¹metil-morfolin közül választjuk. A reakciót 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hõmérsékleten végezzük. Úgy is eljárhatunk, hogy a (II) általános képletû vegyületet, ahol R2 jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elõ, hogy egy (IV) általános képletû vegyületet, ahol Y jelentése klóratom, az 1,3,5,7-tetraaza-triciklo[3.3.13,7]dekánnal (vagy hexametilén-tetraminnal) reagáltatjuk, majd erõs savval, például sósavval hidrolízist végzünk. A (III) általános képletû vegyület kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a szakirodalomból ismertek
35
40
45
ahol R3, R4, R5, R6, R7, R8 és R9 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben, az elõzõekben említett hagyományos eljárásokkal. Így például, amikor egy (IV) általános képletû vegyületben Y jelentése halogénatom, akkor egy (VI) képletû vegyületet halogénezõszerrel, például egy következõk közül választott szerrel reagáltatjuk PCl5, PBr3, HBr vagy BBr3, oldószerben, például diklór-metánban 0 °C és szobahõmérséklet közötti hõmérsékleten. Amikor egy (IV) képletû vegyületben Y jelentése metánszulfonát, benzolszulfonát, para-toluolszulfonát vagy trifluor-metánszulfonát-csoport, akkor egy (VI) képletû vegyületet egy X–SO2–Cl képletû szulfonil-kloriddal reagáltatjuk, a képletben X jelentése metil¹, fenil¹, para-tolil- vagy trifluor-metil-csoport. A reakciót bázis, például trietil-amin, piridin vagy N,N-diizopropil-etilamin jelenlétében végezzük oldószerben például diklór-metánban vagy toluolban –20 °C és az oldószer forráspontja közötti hõmérsékleten. Az (V) képletû vegyületek ismertek. A (VI) képletû vegyületeket (VII) képletû vegyületekbõl redukciós reakcióval állítjuk elõ:
50
(VII) 55
a képletben R3, R4, R5, R6, R7, R8 és R9 jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben és Z jelentése 60 hidroxil- vagy 1–2 szénatomos alkoxicsoport. 5
1
HU 008 536 T2
A reakciót redukálószer, például nátrium-bór-hidrid vagy lítium-alumínium-hidrid jelenlétében oldószerben, például tetrahidrofuránban, –20 °C és szobahõmérséklet közötti hõmérsékleten végezzük. Amikor olyan (VII) képletû vegyületet redukálunk, ahol Z jelentése OH csoport, a savat elõzetesen aktiválhatjuk etil-klór-formiáttal trietil-amin jelenlétében. A (VII) képletû vegyületek ismertek és ismert eljárásokkal elõállíthatók, ilyenek találhatók például a következõ dokumentumokban: EP 0 656 354, EP 0 576 357 vagy WO 00/46209. Az alábbi példákban néhány találmány szerinti vegyület elõállítását ismertetjük. A példák nem korlátozó célúak, csupán a találmányt illusztrálják. A példákban megadott vegyületszámok megfelelnek a késõbbi V. táblázatban megadott számoknak, ebben a táblázatban néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait illusztráljuk. A preparátumokban és a példákban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: éter: dietil-éter izoéter: diizopropil-éter DMSO: dimetil-szulfoxid DMF: N,N-dimetil-formamid THF: tetrahidrofurán DCM: diklór-metán AcOEt: etil-acetát DIPEA: diizopropil-etil-amin TFA: trifluor-ecetsav 2N sósavas éter: 2N dietil-éterrel készített sósavoldat Op.: olvadáspont TA: szobahõmérséklet Fp.: forráspont CLHP: nagy teljesítményû folyadékkromatográfiás eljárás H szilikagél: a Merck (DARMSTAD) cég által forgalmazott 60 H szilikagél pH=2¹es pufferoldat: 16,66 g KHSO4 és 32,32 g K2SO4 1 liter vízzel készített oldata. A mágneses magrezonancia-spektrumokat 200 MHz¹en vettük fel DMSO-d6-ban. A spektrumok értelmezéséhez az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: s: szingulett, d: dublett, t: triplett, m: masszív, mt: multiplett, se: szélesített szingulett. A találmány szerinti vegyületeket LC/UV/MS összekapcsolásával (folyadékkromatográfiás eljárás/UV-detektálás/tömegspektrométer) analizáljuk. Mérjük a molekulacsúcsot (MH+) és a retenciós idõt (tr) percben. Az alkalmazott készüléket az Agilent cég forgalmazza, ez áll egy HP 1100 kromatográfból, amely Agilent diódákkal szerelt detektorral van ellátva, és egy MSD Quad kvadripoláris tömegspektrométerbõl. A eljárás: A Waters által forgalmazott Xterra Waters® MS C18 kolonnát alkalmazunk, amelynek mérete 2,1×30 mm, 3,5 mm, szobahõmérsékleten, áramlási sebesség 1 ml/perc.
5
2
Az eluens a következõkbõl áll: – A oldószer: 0,025% trifluor-ecetsav (TFA) vízben; – B oldószer: 0,025% TFA acetonitrilben. Gradiens: A B oldószer százaléka 0 és 100% között változik 2 perc alatt úgy, hogy 1 percen keresztül 100% B platót alkalmazunk. Az UV¹detektálást 210 nm és 400 nm között végezzük, és kémiai ionizációs módot használunk tömeg detektálás, atmoszferikus nyomáson.
10 B eljárás: Symmetry C 18 kolonnát alkalmazunk, melynek mérete 2,1×50 mm, 3,5 mm, 30 °C¹on, áramlási sebesség 0,4 ml/perc. Az eluens az alábbiakból áll: 15 – A oldószer: 0,005% trifluor-ecetsav (TFA) vízben pH 3,15-nál; – B oldószer: 0,005% TFA acetonitrilben. 20
Gradiens: Idõ (perc)
25
30
%A
%B
0
100
0
10
10
90
15
10
90
16
100
0
20
100
0
Az UV¹detektálást l=210 nm¹en végezzük, és a tömegdetektálást pozitív elektrospray (ESI) módban végezzük. C eljárás: Symmetry C 18 kolonnát alkalmazunk, melynek mérete 2,1×50 mm, 3,5 mm, 30 °C¹on, áramlási sebesség 0,4 ml/perc. Az eluens az alábbiakból áll: – A oldószer: 0,005% TFA vízben pH 3,15-nál; 40 – B oldószer: 0,005% TFA acetonitrilben. Gradiens: 35
Idõ (perc)
%A
%B
0
100
0
20
10
90
30
10
90
35
100
0
40
100
0
45
50
Az UV¹detektálást l=210 nm¹en végezzük, és a tömegdetektálást pozitív elektrospray (ESI) módban vé55 gezzük. D eljárás: Xterra MS C 18 kolonnát alkalmazunk, melynek mérete 2,1×50 mm, 3,5 mm, 30 °C¹on, áramlási sebes60 ség 0,4 ml/perc. 6
1
Az eluens az alábbiakból áll: – A oldószer: ammónium-acetát 10 nmol¹os vízben, pH 7; – B oldószer: acetonitril.
HU 008 536 T2
(AcONH 4 )
Gradiens: Idõ (perc)
%A
%B
0
100
0
10
10
90
15
10
90
16
100
0
20
100
0
Az UV¹detektálást l=220 nm¹en végezzük, és a tömegdetektálást pozitív elektrospray (ESI) módban végezzük. E eljárás: Xterra MS C 18 kolonnát alkalmazunk, melynek mérete 2,1×50 mm, 3,5 mm, 30 °C¹on, áramlási sebesség 0,4 ml/perc. Az eluens az alábbiakból áll: – A oldószer: AcONH4 10 nmol¹os vízben, pH 7; – B oldószer: acetonitril. Gradiens: Idõ (perc)
%A
%B
0
100
0
20
10
90
30
10
90
35
100
0
40
100
0
B) Etil-5-(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3-karboxilát 30 g elõzõ lépés szerint elõállított vegyület 150 ml ecetsavval készített oldatához hozzáadunk 5 20 g 2,4-diklór-fenil-hidrazin-hidrokloridot, és a reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. Ezután szobahõmérsékletre hûtjük, és a reakcióelegyet jég/víz elegyre öntjük, éterrel extraháljuk, a szerves fázist telített NaCl-oldattal mossuk, 10 MgSO4 felett szárítjuk, az oldószert részlegesen vákuumban lepároljuk, és a képzõdött kristályos terméket centrifugáljuk. 33,4 g kívánt vegyületet kapunk. C) 5¹(4¹Bróm-fenil)-1¹(2,4diklór-fenil)-4-metil-1H¹pirazol-3karbonsav 26 g elõzõ lépés szerint elõállított vegyület 50 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 6,5 g ká20 lium-hidroxidot, majd 20 ml vizet, és az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahõmérsékletre hûtjük, majd 10 ml koncentrált sósavat tartalmazó jeges vízre öntjük, a képzõdött csapadékot centrifugáljuk, vízzel 25 mossuk és vákuumban szárítjuk. 24 g kívánt vegyületet kapunk. 15
1.2 preparátum Metil-5-(4¹klór-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3-karboxilát 30 (VII) képletû vegyületben: R 3 =–CH 3 ; R 4 =H; R5=4¹Cl; R6=H; R7=H; R8=4¹Cl; R9=2C; Z=–OCH3.
35
A) 5¹(4¹Klór-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3-karbonsav Ezt a vegyületet az EP 0 656 354 B számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítjuk elõ.
B) Metil-5-(4¹klór-fenil)-1¹(2,4diklór-fenil)-4-metil-1H¹pirazol-3karboxilát 30 g elõzõ lépés szerint elõállított vegyület 500 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 3 g para-to45 luolszulfonsavat, és a reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban felére bepároljuk, a csapadékot centrifugáljuk, MeOH-lal mossuk és szárítjuk. 30 g kívánt vegyületet kapunk. 50 1.3. preparátum 5-(4¹Bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3-karbonsav A (VII) képletben: R3=–CH2CH3; R4=H; R5=4¹Br; 55 R6=H; R7=H; R8=4¹Cl; R9=2¹Cl; Z=–OH. A vegyületet a WO 00/46209 számú dokumentumban ismertetett eljárással állítjuk elõ. A fenti 1. preparátumban ismertetett eljárással állítjuk elõ az alábbi I. táblázatban szereplõ (VII) képletû 60 vegyületeket. 40
Preparátumok 1. (VII) képletû vegyületek elõállítása. 1.1 preparátum 5-(4¹Bróm-fenil)-1¹(2,4diklór-fenil)-4-metil-1H¹pirazol-3karbonsav (VII): R3=–CH3; R4=H; R5=4¹Br; R6=H; R7=H; R8=4¹Cl; R9=2¹Cl; Z=–OH. A) Etil-4-(4¹bróm-fenil)-3-metil-2-oxo-4-oxi-dobut-3enoát lítiumsója 43 g hexametil-diszilazán-lítiumsó 300 ml éterrel készített oldatát –60 °C¹ra lehûtjük, majd cseppenként hozzáadunk 50 g 4¹bróm-propiofenont 500 ml éterben, és a reakcióelegyet keverjük, amíg a hõmérséklet –30 °C¹ra emelkedik. Ezután 38 g dietil-oxalátot adunk hozzá, és 18 órán keresztül keverjük, a hõmérsékletet hagyjuk szobahõmérsékletig emelkedni. A képzõdött csapadékot centrifugáljuk, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, 62 g kívánt vegyületet kapunk.
2
7
1
HU 008 536 T2
2
I. táblázat
(VII): R4=H; R6=H; R7=H;
Preparátumok
R3
R5
R8
R9
Z
1.1
–CH3
Br
Cl
Cl
–OH
1.2
–CH3
Cl
Cl
Cl
–OCH3
1.3
–CH2CH3
Br
Cl
Cl
–OH
1.4
–CH3
Cl
H
Cl
–OCH2CH3
1.5
–CH3
F
H
Cl
–OCH2CH3
1.6
–CH3
–OCH3
H
Cl
–OCH2CH3
1.7
–CH3
–OCH3
H
F
–OCH2CH3
1.8
–CH3
–OCH3
Cl
Cl
–OCH2CH3
1.9
–CH3
–OCH3
F
F
–OCH2CH3
2. (VI) képletû vegyületek elõállítása 2.1 preparátum [5¹(4¹Bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metanol A (VI) képletben: R3=–CH3; R4=H; R5=4¹Br; R6=H; R7=H; R8=4¹Cl; R9=2¹Cl. 24 g 1.1 preparátum szerint elõállított vegyület 200 ml THF-fel alkotott keverékét –10 °C¹ra lehûtjük, hozzáadunk 7,8 ml trietil-amint, majd cseppenként 5,38 ml etil-klór-formiátot, és az elegyet –10 °C¹on 15 percen keresztül keverjük. Ezután egyszerre –10 °C alatti hõmérsékleten hozzáadunk 6,3 g nátrium-bórhidridet, majd cseppenként 100 ml metanolt, és a reakcióelegyet 30 percen keresztül 0 °C¹on keverjük. A reakcióelegyet 100 ml 10%¹os HCl hozzáadásával hidrolizáljuk, vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, AcOEt-tel extraháljuk, a szerves fázist telített NaCl-oldattal mossuk, MgSO4 felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként ciklohexán/AcOEt (75/25; v/v) elegyet használunk. 22 g kívánt vegyületet kapunk.
30
35
40
45
50 2.2 preparátum [5¹(4¹Klór-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metanol A (VI) képletben: R3=–CH3; R4=H; R5=4¹Cl; R6=H; 55 R7=H; R8=4¹Cl; R9=2¹Cl. 30 g 1.2 preparátum szerint elõállított vegyület 500 ml THF-fel készített oldatát –5 °C¹ra lehûtjük, kis részletekben a hõmérsékletet –5 és 0 °C között tartva hozzáadunk 4,6 g lítium-alumínium-hidridet, és az elegyet 1 órán keresztül szobahõmérsékleten keverjük. 60 8
A reakcióelegyet 0 °C¹ra hûtjük, 20 ml 1 N NaOH hozzáadásával hidrolizáljuk, a szervetlen anyagokat leszûrjük, THF-fel mossuk, és a szûrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel extraháljuk, a szerves fázist telített NaCl-oldattal mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, és az oldószert részlegesen vákuumban lepároljuk. A képzõdött csapadékot centrifugáljuk, éterrel mossuk és szárítjuk, 25 g kívánt vegyületet kapunk. 2.3 preparátum [5¹(4¹Bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metanol A (VI) képletben: R3=–CH2CH3; R4=H; R5=4¹Br; R6=H; R7=H; R8=4¹Cl; R9=2¹Cl. 24,6 g 1,3 preparátum szerint elõállított vegyület 200 ml THF-fel készített elegyét –10 °C¹ra lehûtjük, hozzáadunk 7,8 ml trietil-amint, majd cseppenként 5,38 ml etil-klór-formiátot, és a reakcióelegyet 15 percen keresztül –10 °C¹on keverjük. Ezután egyszerre –10 °C alatti hõmérsékleten hozzáadunk 6,3 g nátrium-bór-hidridet, majd cseppenként 100 ml MeOH¹t. A reakcióelegyet 0 °C¹on 100 ml 10%¹os HCl hozzáadásával hidrolizáljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot AcOEt-tel extraháljuk, a szerves fázist kétszer 50 ml telített NaCl-oldattal mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként ciklohexán/AcOEt (60/40; v/v) elegyet használunk. 20 g kívánt vegyületet kapunk. A fenti 2. preparátumban leírt eljárással állítjuk elõ az alábbi II. táblázatban felsorolt (VI) képletû vegyületeket.
1
HU 008 536 T2
2
II. táblázat
(VI): R4=H; R6=H; R7=H;
Preparátumok
R3
R5
R8
R9
2.1
–CH3
Br
Cl
Cl
2.2
–CH3
Cl
Cl
Cl
2.3
–CH2CH3
Br
Cl
Cl
2.4
–CH3
Cl
H
Cl
2.5
–CH3
F
H
Cl
2.6
–CH3
–OCH3
H
Cl
2.7
–CH3
–OCH3
H
F
2.8
–CH3
–OCH3
Cl
Cl
2.9
–CH3
–OCH3
F
F
3. (IV) képletû vegyületek elõállítása 3.1 preparátum 5-(4¹Bróm-fenil)-3-(klór-metil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4metil-1H¹pirazol A (IV) képletben: R3=–CH3; R4=H; R5=4¹Br; R6=H; 40 R7=H; R8=4¹Cl; R9=2¹Cl; Y=Cl. 20 g 2.1 preparátum szerint elõállított vegyület 250 ml DCM-mel készített oldatát nitrogénatmoszférában 0 °C¹ra lehûtjük, majd hozzáadunk több kis részletben 5 °C alatti hõmérsékleten 10,6 g foszfor-pentaklori- 45 dot, és a reakcióelegyet keverjük, közben hagyjuk, hogy a hõmérséklet szobahõmérsékletre emelkedjen. A reakcióelegyet 150 ml jeges vízre öntjük, és 10 percen keresztül keverjük. DCM-mel extraháljuk, a szerves fázist 5%¹os NaHCO3-oldattal, majd telített NaCl- 50 oldattal mossuk, MgSO4 felett szárítjuk, és az oldószer vákuumban lepároljuk. 24 g kívánt vegyületet kapunk. 3.2 preparátum 55 3-(Klór-metil)-5-(4¹klór-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4metil-1H¹pirazol A (IV) képletben: R3=–CH3; R4=H; R5=4¹Cl; R6=H; R7=H; R8=4¹Cl; R9=2¹Cl; Y=Cl. 25 g 2.2 preparátum szerint elõállított vegyület 250 ml DCM-mel készített oldatát nitrogénatmoszfé- 60 9
rában 0 °C¹ra lehûtjük, majd 0 és 5 °C közötti hõmérsékleten kis részletekben hozzáadunk 14,8 g foszfor-pentakloridot, majd az elegyet 3 órán keresztül keverjük, közben hagyjuk a hõmérsékletet szobahõmérsékletig emelkedni. A reakcióelegyet 200 ml vízre öntjük és 10 percen keresztül keverjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített NaHCO3-oldattal, majd telített NaCl-oldattal mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. 25 g kívánt vegyületet kapunk hab formájában. 3.3 preparátum 5-(4¹Bróm-fenil)-3-(klór-metil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4etil-1H¹pirazol A (IV) képletben: R3=–CH2CH3; R4=H; R5=4¹Br; R6=H; R7=H; R8=4¹Cl; R9=2¹Cl; Y=Cl. A vegyületet a 3.2 preparátumban leírtak szerint állítjuk elõ 9 g 2.3 preparátum szerint elõállított vegyület 200 ml DCM-mel készített elegyébõl és 4,6 g foszfor-pentakloridból. 9,4 g kívánt vegyületet kapunk. A fenti 3. preparátumokban ismertetett eljárással állítjuk elõ az alábbi III. táblázatban felsorolt (IV) képletû vegyületeket.
1
HU 008 536 T2
2
III. táblázat
(IV): R4=H; R6=H; R7=H;
Preparátumok
R3
R5
R8
R9
Y
3.1
–CH3
Br
Cl
Cl
Cl
3.2
–CH3
Cl
Cl
Cl
Cl
3.3
–CH2CH3
Br
Cl
Cl
Cl
3.4
–CH3
Cl
H
Cl
Cl
3.5
–CH3
F
H
Cl
Cl
3.6
–CH3
–OCH3
H
Cl
Cl
3.7
–CH3
–OCH3
H
F
Cl
3.8
–CH3
–OCH3
Cl
Cl
Cl
3.9
–CH3
–OCH3
F
F
Cl
4. (II) képletû vegyületek elõállítása 4.1 preparátum [[5¹(4¹Bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-amin-hidroklorid A (II) HCl-ben: R2=H; R3=–CH3; R4=H; R5=4¹Br; R6=H; R7=H; R8=4¹Cl; R9=2Cl. 20 g 3.1 preparátum szerint elõállított vegyület 200 ml kloroformmal készített oldatához hozzáadunk 7 g hexametilén-tetramint, és a reakcióelegyet 5 napon keresztül szobahõmérsékleten keverjük. Ezután 50 ml étert adunk hozzá, a képzõdött csapadékot centrifugáljuk és megszárítjuk. A csapadékot 50 ml EtOH-lal felvesszük, hozzáadunk 15 ml koncentrált HCl¹ot, és 5 órán keresztül 50 °C¹on melegítjük. A fehér oldhatatlan részt leszûrjük, a szûrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel felvesszük, a szerves fázist 50 ml 5 N NaOH-lal mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 2 N éteres sósavoldattal felvesszük, a képzõdött csapadékot centrifugáljuk, éterrel mossuk és szárítjuk. 14,37 g kívánt vegyületet kapunk.
35
40
45
50
4.2 preparátum 55 [[5¹(4¹Klór-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-amin-hidroklorid A (II) HCl-ban: R2=H; R3=–CH3; R4=H; R5=4¹Cl; R6=H; R7=H; R8=4¹Cl; R9=2¹Cl. Ezt a vegyületet a 4.1 preparátumban leírtak szerint állítjuk elõ 25 g 3.2 preparátum szerint elõállított vegyü- 60 10
let 150 ml kloroformmal készített oldatából, 9 g hexametilén-tetraminból, 100 ml éterbõl, 250 ml EtOHból és 3 ml koncentrált HCl-ból. 24 g kívánt vegyületet kapunk. 4.3 preparátum [[5¹(4¹Bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-amin-hidroklorid A (II) képlet, HCl-ben: R2=H; R3=–CH2CH3; R4=H; R5=4¹Br; R8=H; R7=H; R8=4¹Cl; R9=2¹Cl. 9 g 3.3 preparátum szerint elõállított vegyület 100 ml kloroformmal készített oldatához hozzáadunk 2,9 g hexametilén-tetramint, és a reakcióelegyet 10 napon keresztül szobahõmérsékleten keverjük. Ezután 50 ml étert adunk hozzá, 10 percen keresztül keverjük, a reakcióelegyet vákuumban felére bepároljuk, hozzáadunk 50 ml étert, és a képzõdött csapadékot centrifugáljuk. A csapadékot 50 ml EtOH-lal felvesszük, hozzáadunk 15 ml koncentrált HCl¹ot, és 2 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk. A fehér oldhatatlan részt leszûrjük, a szûrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel extraháljuk, a szerves fázist 20 ml 1 N NaOH-lal, telített NaCl-oldattal mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 2 N éteres sósavoldattal felvesszük, a csapadékot centrifugáljuk. 8,5 g kívánt vegyületet kapunk. A fenti 4¹es számú preparátumokban ismertetett eljárással állítjuk elõ az alábbi IV. táblázatban felsorolt (II) képletû vegyületeket is.
1
HU 008 536 T2
2
IV. táblázat
(II), HCl: R4=H; R6=H; R7=H;
Preparátumok
R2
R3
R5
R8
R9
4.1
H
–CH3
Br
Cl
Cl
4.2
H
–CH3
Cl
Cl
Cl
4.3
H
–CH2CH3
Br
Cl
Cl
4.4
H
–CH3
Cl
H
Cl
4.5
H
–CH3
F
H
Cl
4.6
H
–CH3
–OCH3
H
Cl
4.7
H
–CH3
–OCH3
H
F
4.8
H
–CH3
–OCH3
Cl
Cl
4.9
H
–CH3
–OCH3
F
F
5. (III) képletû vegyületek elõállítása. Ciklohexánszulfonil-klorid A (III) képletben: R1=
30
; 35
Hal=Cl.
25 g ciklohexántiol 83 ml ecetsav és 4 ml víz elegyével készített oldatát 0 °C¹ra lehûtjük, majd 3 órán keresztül klórgázt buborékoltatunk át rajta mindaddig, míg a sárga szín megmarad. A reakcióelegyet vízre 40 öntjük, háromszor éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, kétszer vízzel mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 4 Pa nyomáson desztilláljuk, és így 13,3 g kí45 vánt vegyületet kapunk. Fp.=154 °C. 1. példa: 8¹as számú vegyület N-[[5¹(4¹Bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-4-(trifluor-metil)benzolszulfonamid. (I): R1=
;
0,42 ml trietil-amint, majd cseppenként 0,39 g 4¹(trifluor-metil)-benzolszulfonil-kloridot, és az elegyet éjszakán át szobahõmérsékleten keverjük. 10 ml vizet adunk hozzá, és további 10 percen keresztül keverjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist kétszer mossuk telített NaHCO3-oldattal, kétszer pH 2¹es pufferrel, kétszer telített NaCl-oldattal, majd Na2SO4 felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A kapott terméket ciklohexán/AcOEt (95/5; v/v) elegybõl kristályosítjuk 0,75 g kívánt vegyületet kapunk, op.: 195 °C. 1H–NMR: DMSO-d : d (ppm): 1,95: s: 3H; 4,15: s: 2H; 6 7,0: d: 2H; 7,2–8,1: m: 9H; 8,5: s: 1H. 2. példa: 28¹as számú vegyület N-[[5¹(4¹Bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-klór-benzolszulfonamid (I): R1=
; 50
55
R2=H; R3=–CH3; R4=H; R5=4¹Br; R6=H; R7=H; R8=4¹Cl; R9=2¹Cl. 0,7 g 4.1 preparátum szerint elõállított vegyület 20 ml DCM-mel készített oldatához hozzáadunk 60 11
R2=H; R3=–CH2CH3; R4=H; R5=4¹Br; R6=H; R7=H; R8=4¹Cl; R9=2¹Cl. 0,7 g 4.3 preparátum szerint elõállított vegyület 30 ml DCM-mel készített oldatához 0,4 ml trietil-amint adunk, majd cseppenként hozzáadunk 0,32 g 3¹klór-benzolszulfonil-kloridot, és az elegyet éjszakán keresztül szobahõmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist kétszer telített NaHCO3-oldattal, kétszer pH 2¹es pufferrel, kétszer telített NaCl-oldattal mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban le-
1
HU 008 536 T2
pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként ciklohexán/etil-acetát (90/10; v/v)–(75/25; v/v) elegyet használunk. A kapott terméket 1,5 ml AcOEt-tal felvesszük, ciklohexánt adunk hozzá, a képzõdött csapadékot centrifugáljuk és szárítjuk. 0,31 g kívánt vegyületet kapunk, op.: 169 °C. 1H–NMR: DMSO-d : d (ppm): 1,0: t: 3H; 2,4: q: 2H; 6 4,15: s: 2H; 7,0: d: 2H; 7,2–7,9: m: 9H; 8,4: s: 1H. 3. példa: 42¹es számú vegyület N-[[5¹(4¹Bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-1-[3¹(trifluor-metil)-fenil]metánszulfonamid. (I): R1=
2
4. példa: 73¹as számú vegyület N-[[5¹(4¹Bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-klór-N-metilbenzolszulfonamid. (I): R1=
5
;
10
15
; R2=H; R3=–CH2CH3; R4=H; R5=4¹Br; R6=H; R7=H; R8=4¹Cl; R9=2¹Cl. 0,5 g 4.3 preparátum szerint elõállított vegyület 25 ml DCM-mel készített oldatához 0,3 ml trietil-amint adunk, majd hozzáadunk 0,28 g [3¹(trifluor-metil)-fenil]metánszulfonil-kloridot, és az elegyet éjszakán át szobahõmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, AcOEttel extraháljuk, a szerves fázist telített NaHCO3-oldattal, pH 2¹es pufferrel, telített NaCl-oldattal mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként ciklohexán/AcOEt (90/10; v/v)–(85/15; v/v) elegyet használunk. 0,3 g kívánt vegyületet kapunk, op.: 108 °C. 1H–NMR: DMSO-d : d (ppm): 1,03: t: 3H; 2,5: mt: 2H; 6 4,23: d: 2H; 4,5: s: 2H; 7,13: d: 2H; 7,4–7,75: m: 9H; 7,80: t: 1H.
20
25
30
35
R2=CH3; R3=–CH2CH3; R4=H; R5=4¹Br; R6=H; R7=H; R8=4¹Cl; R9=2¹Cl. 0,41 g 28¹as számú vegyület és 0,1 g K2CO3 34 ml DMF-fel készített elegyéhez hozzáadunk 0,05 ml metil-jodidot, majd a reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyató hûtõ alatt forraljuk és éjszakán át szobahõmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, DCM-mel extraháljuk, a szerves fázist pH 2 pufferrel, telített NaHCO 3 -oldattal, telített NaCl-oldattal mossuk, Na2SO4 felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként ciklohexán/AcOEt (90/10; v/v)–(80/20; v/v) elegyet használunk. 0,263 g kívánt vegyületet kapunk vákuumban végzett szárítás után, op.: 78 °C. Az alábbi táblázatban néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságait illusztráljuk. A táblázatban: – a „só” oszlopban a „–” azt jelenti, hogy a vegyület szabad bázis formában van, míg a „HCl” azt jelenti, hogy a vegyület hidroklorid formában van; – ebben az oszlopban az „eljárás” valamelyik elemzési eljárást jelzi, amelyet az MH + -molekula csúcs és a retenciós idõ meghatározására használtunk, a magyarázatot lásd korábban.
1. táblázat
(I): R4=H; R5=H; R7=H;
Vegyület szám
R1
R2
R3
R5
R8
R9
Só; Op. (°C); MH+; tr (eljárás)
1
–CH2CH2CH2CH3
H
–CH3
Br
Cl
Cl
–
(a)
– 530,36; 2,33 (A eljárás)
12
HU 008 536 T2
1. táblázat (folytatás) Vegyület szám
2
R1
R2
R3
R5
R8
R9
H
–CH3
Br
Cl
Cl
(a)
3
– 98;
H
–CH3
Br
Cl
Cl
(a)
4
Só; Op. (°C); MH+; tr (eljárás)
– 145;
H
–CH3
Br
Cl
Cl
– – 584,32; 2,41 (A eljárás)
5
H
–CH3
Br
Cl
Cl
(a)
– – 606,05; 2,31 (A eljárás)
6
H
–CH3
Br
Cl
Cl
(a)
– – 579,97; 2,21 (A eljárás):
7
H
–CH3
Br
Cl
Cl
(a)
– 95; –
8
H
–CH3
Br
Cl
Cl
– 195; –
9
H
–CH3
Br
Cl
Cl
(a)
– – 672,93; 2,21; (A eljárás)
10
H
–CH3
Br
Cl
Cl
(a)
– 95; –
11
H
–CH3
Br
Cl
Cl
(a)
– 96; –
12
H
–CH3
(a)
Br
Cl
Cl
– – 602,29; 2,43; (A eljárás);
13
HU 008 536 T2
1. táblázat (folytatás) Vegyület szám
R1
R2
R3
R5
R8
R9
13
–CH2CH2CH2CH3
H
–CH3
Cl
Cl
Cl
(b)
Só; Op. (°C); MH+; tr (eljárás)
– – 486,42; 2,30 (A eljárás);
14
H
–CH3
Cl
Cl
Cl
(b)
– – 540,36; 2,39 (A eljárás)
15
H
–CH3
Cl
Cl
Cl
(b)
– 115; –
16
H
–CH3
Cl
Cl
Cl
(b)
– – 536,06; 2,20 (A eljárás)
17
H
–CH3
Cl
Cl
Cl
(b)
– – 531,02; 2,16 (A eljárás)
18
H
–CH3
Cl
Cl
Cl
(b)
– 189; –
19
H
–CH3
Cl
Cl
Cl
(b)
– – 590,01; 2,25 (A eljárás)
20
H
–CH3
Cl
Cl
Cl
H
–CH3
Cl
Cl
Cl
Cl
(b)
21 (b)
– – 558,4; 2,41 (A eljárás)
22
H
–CH3
Cl
Cl
Cl
(b)
– – 611,96; 2,33 (A eljárás)
23
–CH2CH3
H
–CH2CH3
(c)
Br
Cl
Cl
– 125; –
14
HU 008 536 T2
1. táblázat (folytatás) Vegyület szám
R1
24
R2
R3
R5
R8
R9
H
–CH2CH3
Br
Cl
Cl
(c)
Só; Op. (°C); MH+; tr (eljárás)
– 157; –
25
–CH2CH2CH2CH3
H
Br
Cl
Cl
(c)
– 65; –
26
–CH2CH3
H
Br
Cl
Cl
(c)
– 98; –
27
–CH2CH3
H
Br
Cl
Cl
(c)
– 72; –
28
–CH2CH3
H
Br
Cl
Cl
(c)
– 169; –
29
–CH2CH3
H
Br
Cl
Cl
(c)
– 135; –
30
–CH2CH3
H
Br
Cl
Cl
(c)
– 165; –
31
–CH2CH3
H
Br
Cl
Cl
(c)
– 82; –
32
–CH2CH3
H
Br
Cl
Cl
(c)
– 121; –
33
–CH2CH3
H
Br
Cl
Cl
(c)
– 131; –
34
–CH2CH3
H
Br
Cl
Cl
(c)
– 65; –
35
–CH2CH3
H
Br
Cl
Cl
(c)
– 95; –
36
–CH2CH3
H
(c)
Br
Cl
Cl
– 168; –
15
HU 008 536 T2
1. táblázat (folytatás) Vegyület szám
37
R1
R2
R3
R5
R8
R9
H
–CH2CH3
Br
Cl
Cl
(c)
Só; Op. (°C); MH+; tr (eljárás)
– 75; –
38
–CH2CH3
H
Br
Cl
Cl
(c)
– 145; –
39
–CH2CH3
H
Br
Cl
Cl
(c)
– 88; –
40
–CH2CH3
H
Br
Cl
Cl
(c)
– 183; –
41
–CH2CH3
H
Br
Cl
Cl
–
(c) – 42
–CH2CH3
H
Br
Cl
Cl
(c)
– 108; –
43
–CH2CH3
H
Br
Cl
Cl
(c)
– 153; –
44
–CH2CH3
H
Br
Cl
Cl
(c)
45
– 105;
H
–CH3
Cl
H
Cl
(d)
– – 506; 10,9 (B eljárás)
46
H
–CH3
Cl
H
Cl
(d)
– – 490; 10,4; (B eljárás)
47
H
–CH3
Cl
H
Cl
(d)
– – 497; 10,2 (B eljárás)
48
H
–CH3
(d)
Cl
H
Cl
– 172; 497; 10,19 (B eljárás)
16
HU 008 536 T2
1. táblázat (folytatás) Vegyület szám
49
R1
R2
R3
R5
R8
R9
H
–CH3
Cl
H
Cl
(d)
Só; Op. (°C); MH+; tr (eljárás)
– 151; 502; 10,5 (B eljárás)
50
H
–CH3
Cl
H
Cl
(d)
– 110; 550; 9,77 (B eljárás)
51
H
–CH3
Cl
H
Cl
(d)
– – 554; 11,1 (B eljárás)
52
H
–CH3
F
H
Cl
(e)
– 70; 490; 10,4 (B eljárás)
53
H
–CH3
F
H
Cl
(e)
– 147; 474; 9,9 (B eljárás)
54
H
–CH3
F
H
Cl
(e)
– 80; 481; 9,7 (B eljárás)
55
H
–CH3
F
H
Cl
(e)
– 66; 538; 10,6 (B eljárás)
56
H
–CH3
–OCH3
H
Cl
(f)
– 73 502; 10,1 (B eljárás)
57
H
–CH3
–OCH3
H
Cl
(f)
66; 482; 10 (B eljárás)
58
H
–CH3
–OCH3
H
Cl
(f)
– 65; 498; 9,7 (B eljárás)
59
H
–CH3
(f)
–OCH3
H
Cl
– 89; 510; 9,3 (B eljárás)
17
HU 008 536 T2
1. táblázat (folytatás) Vegyület szám
60
R1
R2
R3
R5
R8
R9
H
–CH3
–OCH3
H
Cl
(f)
Só; Op. (°C); MH+; tr (eljárás)
– 64; 500; 9,8 (B eljárás)
61
H
–CH3
–OCH3
H
Cl
(f)
– 61; 550; 10,3 (B eljárás)
62
H
–CH3
–OCH3
H
Cl
(f)
– 140; 544; 10,6 (D eljárás)
63
H
–CH3
–OCH3
H
F
(g)
– – 486; 9,9 (B eljárás)
64
H
–CH3
–OCH3
H
F
(g)
– 225; 470; 9,4 (B eljárás)
65
H
–CH3
–OCH3
H
F
(g)
– – 114; 477; 9,3 (B eljárás)
66
H
–CH3
–OCH3
H
–
(g)
60; 534; 10,3 (B eljárás)
67
H
–CH3
Br
Cl
Cl
(a)
– 108; 573; 11 (B eljárás)
68
–CH2CH3
H
Br
Cl
Cl
(c)
– 69; 596; 11,6 (B eljárás)
69
–CH2CH3
H
(c)
Br
Cl
Cl
– 76; 596; 11,3 (B eljárás)
18
HU 008 536 T2
1. táblázat (folytatás) Vegyület szám
70
R1
R2
R3
R5
R8
R9
H
–CH2CH3
Br
Cl
Cl
(c)
Só; Op. (°C); MH+; tr (eljárás)
– 143; 648; 18,9 (E eljárás)
71
–CH2CH3
H
Br
Cl
Cl
(c)
– 143; 648; 18,9 (B eljárás)
72
–CH2CH3
–CH3
Br
Cl
Cl
– 78; 612; 12,8 (B eljárás)
73
H
–CH3
–OCH3
Cl
Cl
(h)
– 173; 536; 10,8 (B eljárás)
74
H
–CH3
–OCH3
Cl
Cl
(h)
– 155; 516; 10,6 (B eljárás)
75
H
–CH3
–OCH3
Cl
Cl
(h)
– 118; 544; 10 (B eljárás)
76
H
–CH3
–OCH3
Cl
Cl
(h)
– 78; 584; 11 (B eljárás)
77
H
–CH3
–OCH3
Cl
Cl
(h)
– 80; 578; 11,5 (B eljárás)
78
H
–CH3
–OCH3
F
F
(i)
– – 504; 10,1 (B eljárás)
79
H
–CH3
–OCH3
F
F
(i)
– – 488; 9,6 (B eljárás)
80
H
–CH3
(i)
–OCH3
F
F
– 69; 552; 10,41 (B eljárás)
19
1
HU 008 536 T2
(a) A vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elõ a 4.1 preparátum szerint elõállított vegyületbõl és a megfelelõ (III) képletû vegyületbõl. (b) A vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elõ a 4.2 preparátum szerint elõállított vegyületbõl és a megfelelõ (III) képletû vegyületbõl. (c) A vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elõ a 4.3 preparátum szerint elõállított vegyületbõl és a megfelelõ (III) képletû vegyületbõl. (d) A vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elõ a 4.4 preparátum szerint elõállított vegyületbõl és a megfelelõ (III) képletû vegyületbõl. (e) A vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elõ a 4.5 preparátum szerint elõállított vegyületbõl és a megfelelõ (III) képletû vegyületbõl. (f) A vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elõ a 4.6 preparátum szerint elõállított vegyületbõl és a megfelelõ (III) képletû vegyületbõl. (g) A vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elõ a 4.7 preparátum szerint elõállított vegyületbõl és a megfelelõ (III) képletû vegyületbõl. (h) A vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elõ a 4.8 preparátum szerint elõállított vegyületbõl és a megfelelõ (III) képletû vegyületbõl. (i) A vegyületet az 1. példában leírt eljárással állítjuk elõ a 4.9 preparátum szerint elõállított vegyületbõl és a megfelelõ (III) képletû vegyületbõl. Az (I) általános képletû vegyületek nagyon jó in vitro affinitással rendelkeznek (IC50 £5,10–7M) a CB1 kannabinoid receptorokkal szemben az M. Rinaldi-Carmona és munkatársai, [FEBS Letters, 350, 240–244 (1994)] irodalmi helyen ismertetett kísérleti körülmények között. Az (I) képletû vegyületek antagonista jellegét az adenilátcikláz gátlásra vonatkozó kísérletekben kapott eredményekkel mutatjuk ki, lásd M. Bouaboula és munkatársai, J. Biol. Chem., 270, 1397313980 (1995), M. Rinaldi-Carmona és munkatársai, J. Pharmacol. Exp. Ther., 278, 871–878 (1996) és M. Bouaboula és munkatársai, J. Biol. Chem., 272, 22 330–22 339 (1997). Az (I) képletû vegyületek toxicitása kompatibilis a gyógyszerként történõ alkalmazásukkal. A találmány tárgya tehát továbbá gyógyszerek, amelyek tartalmaznak egy (I) képletû vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg alkalmazható savaddíciós sóját vagy az (I) képletû vegyület szolvátját vagy hidrátját. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók embernél vagy állatnál olyan betegségek kezelésére vagy megelõzésére, amelyekben a CB1 kannabinoid receptorok szerepet játszanak. Például, de nem korlátozó jelleggel, az (I) képletû vegyületek felhasználhatók pszichotróp gyógyszerként, így pszichiátriai rendellenességek kezelésére, beleértve a következõket: szorongás, depresszió, kedélyzavarok, álmatlanság, delíriumos zavarok, rögeszmés zavarok, általában pszichózisok, skizofrénia, figyelemzavarok és hiperaktivitás (TDAH) hiperkinetikus gyermekeknél (MBD), valamint pszichotróp anyagok
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 20
2
alkalmazásával kapcsolatos zavarok kezelésére, például valamely anyaggal való visszaélés vagy valamely anyagtól való függés esetében, beleértve az alkoholfüggést és a nikotinfüggést. A találmány szerinti (I) általános képletû vegyületek felhasználhatók gyógyszerként migrén, stressz, pszichoszomatikus eredetû betegségek, pánikrohamok, epilepszia, mozgászavarok, különösek diszkinézia vagy Parkinson-kór, remegés és disztónia kezelésére. A találmány szerinti (I) általános képletû vegyületek felhasználhatók továbbá gyógyszerként memóriazavarok, kognitív zavarok kezelésére, különösen aggkori demencia kezelésére, Alzheimer-kór kezelésére, továbbá figyelemzavarok vagy vigilancia kezelésére. Ezenkívül az (I) általános képletû vegyületek használhatók neuroprotektorként, ischaemia, agyi sérülések kezelésénél és neurodegeneratív betegségek kezelésénél, ideértve a koreát, a Huntington-koreát, a Tourette-szindrómát. A találmány szerinti (I) általános képletû vegyületek felhasználhatók gyógyszerként fájdalom kezelésére: neuropátiás fájdalmak, akut perifériás fájdalmak, gyulladásos eredetû krónikus fájdalmak kezelésére. A találmány szerinti (I) általános képletû vegyületek felhasználhatók gyógyszerként étvágyzavarok, túlzott vágy (cukrok, szénhidrátok, drogok, alkoholok vagy bármely más étvágygerjesztõ anyag iránt) és/vagy táplálkozás viselkedési zavarok kezelésére, különösen elhízás vagy bulémia kezelésére, továbbá II¹es típusú cukorbetegség vagy nem inzulinfüggõ cukorbetegség kezelésére és diszlipidémiák, metabolikus szindróma kezelésére. Így a találmány szerinti (I) képletû vegyületek hasznosak elhízás és elhízással járó kockázatok, különösen szív-érrendszeri kockázatok kezelésénél. Ezenkívül a találmány szerinti (I) képletû vegyületek felhasználhatók gyógyszerként gyomor-bél rendszeri zavarok, diarrhés zavarok, fekélyek, hányás, hólyagés vizelési problémák, endokrin eredetû zavarok – szív-érrendszeri zavarok, alacsony vérnyomás, hemorrágiás sokk, szeptikus sokk, krónikus májcirrózis, májszteatózis, zsír májgyulladás, asztma, Raynaudszindróma, glaukóma, termékenységi zavarok, gyulladásos jelenségek, immunrendszeri, különösen autoimmun és neurogyulladásos betegségek, például reumatoid artritisz, reakciós artritisz kezelésére, demielinizációt kiváltó betegségek, sclerosis multiplex, fertõzõ és vírusos betegségek, például agyhártyagyulladás, agyi ér balesetek kezelésére, továbbá gyógyszerként rákellenes kemoterápiáknál, Guillain–Barré-szindróma kezelésére és oszteoporózis kezelésére. A találmány szerint az (I) általános képletû vegyületek különösen jól használhatók pszichotikus zavarok, különösen skizofrénia, figyelemzavarok és hiperaktivitás (TDAH) kezelésére hiperkinetikus (MBD) gyermekeknél, étvágyzavarok és elhízás kezelésére, memóriahiány és kognitív hiány kezelésére, alkoholfüggõség, nikotinfüggõség kezelésére, vagyis az alkoholtól való leszokás és a dohánytól való leszokás céljára. Egy további vonatkozásban a találmány (I) általános képletû vegyület annak gyógyszerészetileg alkal-
1
HU 008 536 T2
mazható sói és szolvátjai vagy hidrátjai alkalmazására vonatkozik a fent említett zavarok és betegségek kezelésére. Egy további vonatkozásban a találmány tárgya gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. Ezek a gyógyszerkészítmények hatékony dózisban tartalmaznak legalább egy találmány szerinti vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg alkalmazható sóját, szolvátját vagy hidrátját, továbbá legalább egy gyógyszerészetileg alkalmazható segédanyagot is tartalmaznak. Ezeket a segédanyagokat a gyógyszerészeti forma és a kívánt adagolási mód szerint választjuk meg a szokásos, a szakember által ismert segédanyagok közül. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben, amelyek orális, szublingvális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, topikális, lokális, intratracheális, intranazális, transzdermális vagy rektális adagolásra alkalmasak, a fenti (I) képletû hatóanyagot vagy sóját, szolvátját vagy hidrátját egységnyi adagolási formában adagolhatjuk hagyományos gyógyszerészeti segédanyagokkal összekeverve állatoknak és embereknek a fent említett zavarok vagy betegségek megelõzésére vagy kezelésére. A megfelelõ egységnyi adagolási formák közé tartoznak az orális formák, így tabletták, lágy vagy kemény kapszulák, porok, szemcsék és orális oldatok vagy szuszpenziók, továbbá a szublingvális, bukkális, intratracheális, intraokuláris, intranazális formák, az inhalációval történõ adagolási formák, a helyi, transzdermális, szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás adagolásra alkalmas formák, a rektális adagolásra alkalmas formák és az implantátumok. Helyi alkalmazásra a találmány szerinti vegyületeket krémben, gélben, kenõcsben vagy folyadékban alkalmazhatjuk. Példaképpen egy találmány szerinti vegyület egységnyi adagolási formában tabletta alakban az alábbi komponenseket tartalmazhatja: Találmány szerinti vegyület : 50,0 mg Mannit : 223,75 mg Kroszkarmellóz-nátrium : 6,0 mg Kukoricakeményítõ : 15,0 mg Hidroxi-propil-metil-cellulóz : 2,25 mg Magnézium-sztearát : 3,0 mg Orálisan a naponta adagolandó hatóanyagdózis elérheti a 0,01–100 mg/kg¹ot egy vagy több bevételre, elõnyösen 0,02–50 mg/kg. Lehetnek egyedi esetek, ahol magasabb vagy alacsonyabb dózis a megfelelõ. Az ilyen dózis sem kerül ki a találmány körébõl. A szokásos gyakorlatban az egyes betegnek megfelelõ dózist az orvos határozza meg, az adagolás módja, a beteg testtömege és reakciója függvényében. A találmány tárgya egy további vonatkozásban egy (I) általános képletû vegyület alkalmazása olyan gyógyszer elõállítására, amely alkalmas a fent jelzett betegségek kezelésére szolgáló eljárásra, amely abból áll, hogy egy betegnek hatékony dózisban találmány szerinti vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg alkalmazható sóját, hidrátját vagy szolvátját adagoljuk.
2
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) általános képletû vegyület: 5 (I)
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 21
ahol: – R1 jelentése – 1–6 szénatomos alkilcsoport; – 3–7 szénatomos cikloalkilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy többszörösen 1–3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van; – 3–7 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, amely szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy többszörösen a karbociklusos csoporton 1–3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van; – fenilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy mono¹, di¹ vagy triszubsztituált egy következõk közül egymástól függetlenül választott szubsztituenssel: halogénatom, 1–4 szénatomos alkil¹, 1–3 szénatomos alkoxi¹, ciano¹, trifluor-metil¹, trifluor-metoxi-csoport, S(O)nAlk általános képletû csoport, 1–3 szénatomos alkil-karbonil¹, fenilcsoport; – benzilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy mono- vagy diszubsztituált egy következõk közül egymástól függetlenül választott szubsztituenssel: halogénatom, 1–3 szénatomos alkil¹, 1–3 szénatomos alkoxi¹, trifluormetil-csoport; – tienilcsoport, amely szubsztituálatlan vagy halogénatommal vagy izoxazolilcsoporttal szubsztituálva van; – R2 jelentése hidrogénatom vagy 1–3 szénatomos alkilcsoport; – R3 jelentése hidrogénatom vagy 1–5 szénatomos alkilcsoport; – R4, R5, R6, R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogén¹, halogénatom, 1–7 szénatomos alkil¹, 1–5 szénatomos alkoxi¹, trifluor-metilcsoport vagy S(O)nAlk általános képletû csoport; – n értéke 0, 1 vagy 2; – Alk jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport. bázis- vagy savval alkotott addíció só állapotban, valamint hidrát- vagy szolvátállapotban. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletû vegyület, ahol – R1 jelentése – etil¹, izopropil¹, n¹butil-csoport; – ciklohexil¹; – ciklohexil-metil-csoport;
1
HU 008 536 T2
– 2¹klór-fenil¹, 3¹klór-fenil¹, 2¹fluor-fenil¹, 3¹klór4-fluor-fenil¹, 4¹bróm-2-etil-fenil¹, 3¹metilfenil¹, 4¹terc-butil-fenil¹, 3,5-dimetil-fenil¹, 3¹metoxi-fenil¹, 4¹metoxi-fenil¹, 3¹ciano-fenil¹, 4¹ciano-fenil¹, 2¹(trifluor-metil)-fenil¹, 3¹(trifluor-metil)-fenil¹, 4¹(trifluor-metil)-fenil¹, 3,5bisz(trifluor-metil)-fenil¹, 2¹(trifluor-metoxi)-fenil¹, 3¹(trifluor-metoxi)-fenil¹, 2¹(metilszulfonil)-fenil¹, 3¹(metil-szulfonil)-fenil¹, 3¹acetil-fenil¹, 3¹bifenil¹, 2¹bifenilcsoport; – 3¹klór-benzil¹, 2¹fluor-benzil¹, 4¹fluor-benzil¹, 3¹(trifluor-metil)-benzil¹, 4¹(trifluor-metil)-benzil-csoport; – 5¹bróm-2-tienil¹, 5¹izoxazol-3-il-2-tienil-csoport; – R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; – R3 jelentése metil- vagy etilcsoport; – R4 jelentése hidrogénatom; – R5 a fenilcsoport 4¹helyzetében van és jelentése bróm¹, klór –, fluoratom vagy metoxicsoport; – R6 jelentése hidrogénatom; – R7 jelentése hidrogénatom; – R8 a fenilcsoport 4¹helyzetében van és jelentése hidrogénatom¹, klór- vagy fluoratom; – R9 a fenilcsoport 2¹helyzetében van és jelentése klór- vagy fluoratom; bázis- vagy savval alkotott addíció só állapotban, valamint hidrát- vagy szolvátállapotban. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletû vegyület a következõk közül: – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-bután-1-szulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-ciklohexánszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-ciklohexilmetánszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-klór-benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-4-terc-butilbenzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-metoxibenzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-4-metoxibenzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-4-(trifluor-metil)benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-2-(metil-szulfonil)benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-1-(3¹klór-fenil)metánszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-1-[3¹(trifluor-metil)-fenil]metánszulfonamid;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 22
2
– N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-klór-4-fluorbenzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹klór-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-bután-1-szulfonamid; – 3¹klór-N-[[5¹(4¹klór-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4metil-1H¹pirazol-3¹il]-metil]-benzolszulfonamid; – 4¹terc-butil-N-[[5¹(4¹klór-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)4-metil-1H¹pirazol-3¹il]-metil]-benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹klór-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-metoxi-benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹klór-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-ciano-benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹klór-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-4-(trifluor-metil)benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹klór-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-2-(trifluor-metoxi)benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹klór-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-2-(metil-szulfonil)benzolszulfonamid; – 3¹klór-N-[[5¹(4¹klór-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4metil-1H¹pirazol-3¹il]-metil]-4-fluorbenzolszulfonamid; – 4¹bróm-N-[[5¹(4¹klór-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4metil-1H¹pirazol-3¹il]-metil]-2-etilbenzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-etánszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-propán-2-szulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-bután-1-szulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-ciklohexánszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-1-ciklohexilmetánszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-klór-benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-2-klór-benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-metil-benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-4-terc-butilbenzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-4-metoxibenzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-metoxibenzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-4-(trifluor-metil)benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-(trifluor-metil)benzolszulfonamid;
1
HU 008 536 T2
– N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-2-(trifluor-metil)benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-(trifluor-metoxi)benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-2-(trifluor-metoxi)benzolszulfonamid; – 3¹acetil-N-[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4etil-1H¹pirazol-3¹il]-metil]-benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-bifenil-3-szulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-1-[4¹(trifluor-metil)-fenil]metánszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-1-[3¹(trifluor-metil)-fenil]metánszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3,5-dimetilbenzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3,5-bisz(trifluor-metil)benzolszulfonamid; – 3¹klór-N-[[1¹(2¹klór-fenil)-5-(4¹klór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-benzolszulfonamid; – N¹[[1¹(2¹klór-fenil)-5-(4¹klór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-2-fluor-benzolszulfonamid; – N¹[[1¹(2¹klór-fenil)-5-(4¹klór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-ciano-benzolszulfonamid; – N¹[[1¹(2¹klór-fenil)-5-(4¹klór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-metoxibenzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-metoxibenzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-ciano-benzolszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-1-(2¹fluor-fenil)metánszulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-1-(4¹fluor-fenil)metánszulfonamid; – 5¹bróm-N-[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4etil-1H¹pirazol-3¹il]-metil]-tiofén-2-szulfonamid; – N¹[[5¹(4¹bróm-fenil)-1¹(2,4-diklór-fenil)-4-etil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-5-izoxazol-3-il-tiofén-2szulfonamid;
2
– 3¹klór-N-[[1¹(2,4-diklór-fenil)-5-(4¹metoxi-fenil)-4metil-1H¹pirazol-3¹il]-metil]-benzolszulfonamid; – N¹[[1¹(2,4-diklór-fenil)-5-(4¹metoxi-fenil)-4-metil1H¹pirazol-3¹il]-metil]-3-metil-benzolszulfonamid; 5 bázis- vagy savval alkotott addíció só állapotban, valamint hidrát- vagy szolvátállapotban. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletû vegyületek elõállítására, azzal jellemezve, hogy bázis jelenlétében oldószerben egy (II) általános képle10 tû vegyületet:
15
(II)
20 ahol R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 és R9 jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypont szerinti (I) általános képletben, egy (III) általános képletû szulfonil-halogeniddel reagáltatunk: 25 (III)
30 ez utóbbi képletben R1 jelentése ugyanaz, mint az 1. igénypont szerinti (I) általános képletben és Hal jelentése halogénatom. 5. Gyógyszer, azzal jellemezve, hogy tartalmaz egy 1–3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános kép35 letû vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg alkalmazható savval alkotott addíciós sóját vagy hidrátját vagy szolvátját. 6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy tartalmaz egy 1–3. igénypontok bármelyike szerinti (I) 40 általános képletû vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg alkalmazható sóját vagy hidrátját vagy szolvátját, és tartalmaz legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagot. 7. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti (I) álta45 lános képletû vegyület alkalmazása olyan gyógyszer elõállítására, amely alkalmas étvágyzavarok, gyomorbél rendszeri zavarok, gyulladásos jelenségek, immunrendszeri betegségek, pszichotikus zavarok, alkoholfüggõség, nikotinfüggõség kezelésére és megelõ50 zésére.
23
Kiadja a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest
