!HU000003862T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 003 862
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA A61K 9/20
(21) Magyar ügyszám: E 06 005326 (22) A bejelentés napja: 2006. 03. 15. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20060005326 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1829532 A1 2007. 09. 05. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1829532 B1 2008. 05. 07.
(51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 0600482 2006. 03. 02.
(73) Jogosult: Ferring International Center S. A., 1162 SaintPrex (CH)
SE
(72) Feltalálók: Aston, Christina Ulrika Jonius, 21611 Limhamn (SE); Olsson, Lars-Erik, 21567 Malmö (SE); Nilsson, Lars Anders Ragnar, 20065 Lund (SE) (54)
A61K 38/11
(2006.01) (2006.01)
(74) Képviselõ: Lengyel Zsolt, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Dezmopresszint tartalmazó szilárd dózis formák
(57) Kivonat
HU 003 862 T2
A találmány tárgya új szilárd dózis formájú gyógyászati készítmény, amely dezmopresszint tartalmaz hatóanyagként. A találmány célja a hatóanyag megnöve-
kedett tárolási idejének biztosítása a szilárd dózis formában.
A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 003 862 T2
A találmány tárgya új szilárd dózis formájú gyógyászati készítmény, amely dezmopresszint tartalmaz hatóanyagként. Háttér A dezmopresszin, más néven dDAVP, a Minirin® gyógyászati termék terápiásan aktív hatóanyaga (acetátsó formájában), amelyet többek között orrspray és tabletta kiszerelésben forgalmaznak. A dezmopresszint elsõsorban elsõdleges éjszakai enurézis, azaz ágybavizelés kezelésére alkalmazzák gyermekeknél, de engedélyezve van nocturia és diabetes insipidus esetében is. A dezmopresszin tablettakiszerelését 1987 óta forgalmazzák, és számos különbözõ tablettakiszerelést engedélyeztek forgalombahozatalra. A dezmopresszin tablettakiszerelését elõnyösen alkalmas granulátum préselésével gyártják, ahol a granulátum a szükséges alkotóelemekbõl áll aggregált szilárd elemek keverékeként. Tipikusan az ilyen részecskék a terápiás hatóanyag, különféle excipiensek, dezintegrálószerek, kenõanyagok és kötõanyagok, opcionálisan együtt például ízesítõszerrel, tartósítószerrel és/vagy színezékkel. A gyógyászati tablettagyártás átfogó összefoglalásáért lásd a „Tableting” fejezetet (N. A. Armstrong) a „Pharmaceutics – The science of dosage form design” kiadványban, 647–668. old.; szerk.: M. E. Aulton, kiad.: Churchill Livingstone, Edinburgh, London, Melbourne and New York, 1988. A WO 85/02119 A1 és WO 95/25534 A1 számú nemzetközi közzétételi iratok és az EP 1500390 A1, EP 1530967 A1 és EP 1550439 A1 számú európai szabadalmi iratok dezmopresszin szemléltetõ tablettakiszereléseit tárják fel, beleértve azok gyártását is. A technika állása megállapítja, hogy a dezmopresszinmolekula – amely egy diszulfidhidat tartalmazó nonapeptid – érzékeny a degradációra. A dezmopresszin stabilan tartása különbözõ körülmények között, beleértve a hosszú távú tárolást is, visszatérõ probléma, amelyet folyamatosan vizsgálnak. A dezmopresszin forgalombahozatali engedéllyel rendelkezõ tablettakiszereléseinek tipikusan 12–24 hónap az eltarthatósági ideje. A leggyakoribb dezmopresszintabletta dezmopresszin-acetátot tartalmaz hatóanyagként, együtt excipiensként burgonyakeményítõvel és laktózzal, és megfelelõ mennyiségû kötõanyag(okk)al és kenõanyaggal. Tartalmazhat tartósítószert is és/vagy kukoricakeményítõt a burgonyakeményítõ helyett. A WO 03/094886 számú nemzetközi közzétételi irat gyógyászati készítményeket ismertet, amelyek dezmopresszint és nyílt hálózatos mátrixot tartalmaznak, amely mátrix inert vízoldható vagy vízben diszpergálható hordozóanyag. Az US 2004/0001887 számú amerikai szabadalmi bejelentés egy bioadhéziós szerrel szabályozott késleltetett felszabadulású progresszív hidratációs készítményt ismertet, amelyben a hatóanyag megvédhetõ víztõl vagy a körülvevõ környezettõl, ezáltal megvédve azt a metabolizmustól vagy más, nedvesség, enzimek vagy pH¹hatások által okozott degradá-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
ciótól, és a bioelérhetõségét szabályozott sebességgel teszi lehetõvé. A találmány célja megoldást biztosítani a dezmopresszin tablettakiszerelésekben való tárolási stabilitásnak javítására. A találmány ismertetése Felismertük, hogy reziduális oxidálószer jelenléte kapcsolatba hozható a dezmopresszin degradációs sebességével a tárolás folyamán. Más szóval a reziduális oxidálószer(ek) szintjének gondos szabályozása és szuppressziója megoldásként lett azonosítva a dezmopresszin tárolási idejének javítására tablettakiszerelésekben. Közelebbrõl, a találmány tárgya hatóanyagként dezmopresszint, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját és gyógyászatilag elfogadható excipienst, oldószert vagy hordozót vagy ezek keverékeit tartalmazó szilárd dózis formájú gyógyászati készítmény, ahol a gyógyászati készítmény szilikát és keményítõt tartalmaz, és az oxidálószer mennyisége egyenlõ vagy kevesebb mint a gyógyászati készítmény tömegére számított 15 milliomod rész. A tömegrész a végsõ gyógyászati készítmény tömegére vonatkoztatott részt jelenti. Sok esetben az excipiens, oldószer és hordozó kifejezéseket felcserélhetõ módon alkalmazzuk, és azok akár egy és ugyanazon anyagra vonatkozhatnak, vagy hasonló anyagok keverékére. Ezen kifejezések sajátos alkalmazása és jelentése magától értetõdõ és egyértelmû a gyógyászati kiszerelések területén járatos szakember számára. Egy elõnyös megvalósítási mód szerint a gyógyászati készítményben található oxidálószer mennyisége a gyógyászati készítmény tömegére számított 0,01-tól kisebb mint 5 milliomod részig terjed. Elõnyösebben a mennyisége 0,01-tól kisebb vagy egyenlõ mint 3 milliomod részig terjed. Még elõnyösebben a mennyisége 0,01-tól kisebb vagy egyenlõ mint 1 milliomod részig terjed. Az oxidálószer lehet szerves vagy szervetlen peroxid, vagy peroxidok keveréke. Általában hidrogén-peroxid, vagy a mennyiségét hidrogén-peroxid-ekvivalensben fejezzük a tömeg milliomodrészeként. A találmány szerinti gyógyászati készítmény elõnyösen szilikát tartalmaz 0,1–1,0, elõnyösebben 0,2–0,5 százalék mennyiségben a gyógyászati készítmény tömegére vonatkoztatva. A szilika kifejezés alatt SiO2¹ot, szilícium-dioxid, értünk, akármilyen formájában, például mint Aerosil® (forgalmazza: Degussa, Germany), ami kolloid szilícium-dioxid. A szilika és gyógyászati készítményekben történõ alkalmazásának általános referenciája a „Handbook of Pharmaceutical Excipients”; szerk.: A. H. Kibbe, 3. kiadás, kiad.: American Pharmaceutical Association, USA and Pharmaceutical Press UK, 2000, 143–145. old. A találmány szerinti gyógyászati készítmény elõnyösen préselt granulátumból áll. A tablettákká történõ préselésre alkalmas granulátum átlagos granulátummérete tipikusan legalább körülbelül 100 mm. Két
1
HU 003 862 T2
mm¹nél nagyobb méretû granulumokat általában nem alkalmaznak az ezt követõ préselési lépésben. A préselésre alkalmas granulátumot megfelelõ módon elõnyösen kötõanyagot is tartalmazó oldószernek, mint granulációs folyadéknak szilárd részecske komponensekkel történõ összekeverésével állítják elõ, miáltal az utóbbi nagyobb részecskékké, azaz a kívánt granulátummá aggregálódik. Az oldószer elõnyösen víz vagy víz és alkohol, elõnyösen etanol keveréke. Tipikusan víz/etanol 1:3 keverékét alkalmazzák, jóllehet más kombinációk is lehetségesek. A találmány szerinti gyógyászati készítményt hagyományos berendezés alkalmazásával lehet elõállítani. Nem korlátozó példaként megemlíthetjük az alábbi granulálóberendezéseket: közvetlenül fûtött fluidizált ágyak, amelyeket például az alábbi cégek által gyártanak: GEA/Collette NV, BE (UltimaPro™ sorozat), Huettlin GmbH, DE (HDG sorozat), Diosna Dierks & Soehne GmbH, DE (VAC sorozat), Fluid Air Inc., US (Magnaflo® sorozat) és Vector Corp., US (GMX sorozat); indirekt kondukciós mozgóágyak, beleértve lapátos rendszereket, forgórendszereket és keverõrendszereket, amelyeket például az alábbi cégek gyártanak: Jaygo Inc., US (JRB és Novamix sorozat), Paul O. Abb Inc., US (Rota-Cone, Rota¹U, Rota Blade, Cylindrical Ribbon/Paddle, Plow és Sigma-blade sorozat), Forberg A/S, No (Forberg II sorozat), Gemco Inc. US (D/3 Double Cone, V¹Shape és Slant-Cone sorozat), LittlefordDay Inc., US (Double Arm, Day Nauta és Daymax sorozat), Patterson-Kelly, Harsco Corp., US (P¹K solids Processor® sorozat), Diosna, mint fent (CCS és VAC sorozat), Romaco Zanchetta SpA, IT (Roto E, Roto D és Roto P sorozat) és L. B. Bohle Maschinen und Verfahren GmbH, DE (Granumator GMA és Vagumator VMA sorozat). A fent említett berendezések általában az elõállított granulumok szárításáról is gondoskodnak. A találmány szerinti gyógyászati készítmény adott esetben legalább egy adalék anyagot is tartalmazhat, amely az alábbiak által alkotott csoportból van választva: dezintegrálószer, kötõanyag, kenõanyag, ízesítõszer, tartósítószer, színezék és ezek keveréke. Ahol megfelelõnek tekinthetõ, más adalék anyagok is alkalmazhatók. Dezintegrálószerek, kötõanyagok (például Kollidon® 25, BASF), ízesítõszerek, tartósítószerek és színezékek, és ezek megfelelõ keverékeinek reprezentatív példái, valamint a találmányt gyakorlatba vevõ szakember által figyelembe vehetõ bármilyen más hagyományos adalék anyag megtalálható a „Handbook of Pharmaceutical Excipients” kiadványban; szerk.: A. H. Kibbe, 3. kiadás, kiad.: American Pharmaceutical Association, USA and Pharmaceutical Press UK, 2000. Például a találmány gyakorlatba vételekor a kötõanyag tipikus mennyisége nagyságrendileg 1–6 százalék a gyógyászati készítmény tömegére vonatkoztatva. A kenõanyag tipikusan a sztearinsav, sztearinsav sói és észterei, hidrogénezett növényi olajok, magnézium-oxid, polietilénglikol, nátrium-lauril-szulfát és talkum, és ezek keverékei által alkotott csoportból van választva. Elõnyösen a kenõanyag a magnézium-sztea-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
rát, kalcium-sztearát, cink-sztearát, gliceril-palmitosztearát és nátrium-sztearil-fumarát, és ezek keverékei által alkotott csoportból van választva. A magnéziumsztearát a legelõnyösebb alternatíva. A leírás szerinti értelemben az oligoszacharid kifejezés alatt glikozidos kötésekkel összekapcsolt 3–10 monoszacharidegység bármilyen elágazású láncát értjük. Ennek megfelelõen a leírás szerinti értelemben a poliszacharid kifejezés alatt glikozidos kötésekkel összekapcsolt legalább 11 monoszacharidegység bármilyen elágazású láncát értjük. Természetben elõforduló szacharidok szintetikusan módosított származékai és analógjai is alkalmazhatók a találmány gyakorlatba vételekor. Egy különösen elõnyös megvalósítási mód szerint legalább egy excipiens, oldószer vagy hordozó a monoszacharid, diszacharid, oligoszacharid és poliszacharid által alkotott csoportból van választva. A legelõnyösebb gyógyászati készítmény diszacharidot és poliszacharidot egyaránt tartalmaz. A diszacharid és poliszacharid tömegaránya tipikusan 100:1 és 1:100 közötti, elõnyösen 10:1 és 1:10 közötti, és elõnyösebben 2:1 és 1:2 közötti. A diszacharid elõnyösen laktóz, mint például laktóza-monohidrát. Gyógyászatilag alkalmas szemléltetõ laktózként megemlíthetõ a Pharmatose®, mint például a 150M, DCL 11, DCL 15, DCL 21 és DCL 40 sorozat, amelyet a DMV (Netherlands) cég forgalmaz, és a Tablettose®, mint például a 70, 80 és 100 sorozat, amelyet a Meggle AG (Germany) cég forgalmaz. A keményítõ kukorica¹, búza- és burgonyakeményítõ által alkotott csoportból van választva, ahol a burgonyakeményítõ az elõnyös. Említésre érdemes, hogy az oxidálószer, általában hidrogén-peroxid szignifikánsan változó szintje meglepõ módon a kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ burgonyakeményítõben a leggyakoribb. Tehát a burgonyakeményítõ esetében a legkifejezettebbek a dezmopresszin stabilitási problémái. Szemléltetõ burgonyakeményítõ a Pharma M20, Pharma M14 (KMC, Denmark) és az AmylSolVät (Lyckeby Starkelse AB, Sweden). Egy megvalósítási mód szerint az alkalmazott keményítõ oxidálószert, általában H2O2¹ot tartalmaz tömeg szerint kevesebb vagy egyenlõ mint 40 milliomod rész, elõnyösebben 0,03-tól kevesebb vagy egyenlõ mint 8 milliomod részig terjedõ, még elõnyösebben 0,03-tól kevesebb vagy egyenlõ mint 3 milliomod részig terjedõ mennyiségben. Az excipiens, oldószer és hordozó kombinált összmennyisége általában 5–98, elõnyösen 50–98 százalék a gyógyászati készítmény tömegére vonatkoztatva, a 100%¹ra való kiegészítõ rész a dezmopresszin, vagy annak sója, opcionálisan együtt a fent említett adalék anyagokkal. Ez utóbbiak elõnyösen kötõszer és kenõanyag. A találmány szerinti gyógyászati készítmény elõnyösen orálisan bevehetõ tabletta. Más megoldásképpen a tabletta adaptálva lehet orális, beleértve bukkális és/vagy szublingvális beadásra. A találmány szerinti tabletták elõállítására alkalmas szemléltetõ préselõberendezések rotációs prések az
1
HU 003 862 T2
Elizabeth-Hata International, US (HT sorozat), Courtoy NV, BE (R090F, R100M, R190FT, R290FT, R292F és R233 sorozat), Vector Corp., US (2000, 200 és Magna sorozat), Fette GmbH, DE (Hightech, Medium, Special és WIP sorozat), Manesty, UK (Xpress, Diamond és Value sorozat) és Kilian & Co. GmbH, DE (S, T, E, RX és KTS sorozat) cégektõl. A készítmény tipikusan dezmopresszin-acetátot tartalmaz 20–600 mg mennyiségben a szilárd dózisforma egységeiként. Például egy tipikus, 100 mg dezmopresszin-acetátot tartalmazó tabletta fehér, konvex és ovális (6,7×9,5 mm) 3¹4 mm vastagsággal és 200 mg tömeggel. Egy másik példa 200 mg dezmopresszinacetátot tartalmazó tabletta fehér, kerek (8 mm átmérõjû) konvex, 374 mm vastagsággal és 200 mg tömeggel. Egy elõnyös megvalósítási mód szerint mindegyik szilárd dózis formájú egység keménysége legalább 49 N, tipikusan 69 N praktikus felsõ korlátként. A tabletták keménységi tesztjét azon erõ mérésével hajtjuk végre, amely a tabletták összezúzással történõ összetöréséhez szükséges, hagyományos tablettakeménység-mérõ mûszer alkalmazásával. A találmány részletesebb bemutatásához az alábbi példát adjuk. Az nem értelmezendõ korlátozónak abban az értelemben, hogy a találmányt hogyan lehet gyakorlatba venni.
5
10
15
20
25
Példa 1. példa: Dezmopresszin-acetát-tabletták elõállítása változó mennyiségû hidrogén-peroxiddal (H2O2) Laktózt (478 g, Pharmatose® 150M) és burgonyakeményítõt (308 g, Pharma M20) mérünk le külön-külön, összekeverjük, és átszitáljuk 1 mm mesh méretû szitán, és azután ismételten összekeverjük alacsony nyírási körülmények között. Vízbõl (40,00 g) és etanolból (120,00 g) álló granulációs folyadékot állítunk elõ, amelyhez dezmopresszin-acetátot (0,80 g; PolyPeptide Laboratories AB, Sweden) és PVP¹t (7,36 g; Kollidon® 25; BASF GmbH, Germany) adunk. A granulációs folyadékot azután lassan (több mint 1 percig) keverés közben hozzáadjuk a laktóz/keményítõ keverékhez, amelyet 10 percen keresztül folytatunk. Szitálás (1,4 mm), rozsdamentes acél tálcákra helyezés és 30 percen keresztül szobahõmérsékleten, majd 4 órán keresztül 45 °C¹on történõ szárítás után a megszárított granulátumot lemérjük és szitáljuk (1 mm). Azután szilikát (2,40 g, Aerosil® 200 VV Pharma; 1,0 mm¹en szitálva) adunk a granulátumhoz alacsony nyírású keverés mellett, majd magnézium-sztearátot (4,00 g, 1,0 mm¹en szitálva; Peter Greven, Netherlands). A kapott granulátumot azonnal tablettává préseljük Korsch XL 100 berendezéssel 40 rpm¹en mûködõ gravitációs adagolóval. A lyukasztók és sajtolók 8 mm méretûek, bevágás nélküli konvex tablettákat készítenek. Minden elkészített tabletta körülbelül 200 mg tömegû, a keménysége körülbelül 50 N, és körülbelül 1,5 ppm mennyiségû H2O2¹ot tartalmaz (a H2O2-tartalom az alkalmazott burgonyakeményítõbõl származik).
30
35
2
Összesen öt sorozat tablettát (minden sorozatban 4000 tabletta) állítunk elõ analóg módon a fenti módszerrel sorrendben 1,7, 4,9, 8,3, 15,6 és 38,7 ppm H2O2-tartalommal. A H2O2¹ot, amennyiben hozzáadjuk, legutoljára adjuk a granulációs folyadékhoz, sorrendben 0,067, 0,133, 0,267 és 0,667 g mennyiségben (6% vizes oldatként). A víz térfogatát azonos mértékûre csökkentjük oly módon, hogy a víz és 6% hidrogénperoxid térfogata 40,00. A kapott tablettákat stabilitási vizsgálatnak vetjük alá, és lezárt edényekben tároljuk három különbözõ körülmény alatt: 25 °C¹on 60% relatív páratartalom mellett; 40 °C/környezeti páratartalom és 50 °C/környezeti páratartalom mellett klímakamrákban. A tabletta dezmopresszintartalmát és tisztaságát idõben követjük hagyományos ultraibolya (UV) spektroszkópiás detektálással 220 nm¹en, és folyadékkromatográfiával (LC; LiChrospher RP¹18,5 mm, 125×4 mm oszlop, mozgófázis: 0,067 M foszfátpuffer pH 7,0/acetonitril, áramlási sebesség 1,5 ml/perc, környezeti hõmérséklet). Az LC elemzésben izokratikus és gradiens eljárásokat egyaránt alkalmazunk. A dezmopresszin kiindulási mennyiségét 100%-nak tekintjük 0 hónapnál, azaz a stabilitási vizsgálat kezdetekor. A H2O2 idõbeli mennyiségét peroxidáz/4¹amino-antipirin-kromotropinsav rendszerrel határozzuk meg, amely kékké változik, amikor oxidálódik. Az abszorbanciát 600 nm¹es hullámhosszon mérjük. Lásd Meiattini, F. „Methods of Enzymatic Analysis”, 7, 566–571. old. (1985). Az eredmények azt mutatják, hogy a körülbelül 16 ppm vagy a fölötti H2O2-szint a tablettákban a 0 hónapnál a dezmopresszin olyan késõbbi degradációs sebességét okozza, amely nem megfelelõen magas gyógyászati termék tárolásához.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 40
45
50
55
60 4
1. Szilárd dózis formájú gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként dezmopresszint vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, és gyógyászatilag elfogadható excipienst, oldószert vagy hordozót vagy ezek keverékeit tartalmazza, ahol a gyógyászati készítmény szilikát és keményítõt tartalmaz, és ahol az oxidálószer mennyisége egyenlõ vagy kevesebb mint a gyógyászati készítmény tömegére számított 15 milliomod rész. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az oxidálószer mennyisége a gyógyászati készítmény tömegére számított 0,01-tól kevesebb mint 5 milliomod részig terjed. 3. A 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az oxidálószer mennyisége a gyógyászati készítmény tömegére számított 0,01-tól kevesebb vagy egyenlõ mint 3 milliomod részig terjed. 4. A 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az oxidálószer mennyisége a gyógyászati készítmény tömegére számított 0,01-tól kevesebb vagy egyenlõ mint 1 milliomod részig terjed.
1
HU 003 862 T2
5. Az 1–4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol az oxidálószer peroxid, mint például hidrogén-peroxid, vagy peroxidok keveréke. 6. Az 1–5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely szilikát tartalmaz a gyógyászati készítmény tömegére számított 0,1–1,0, elõnyösen 0,2–0,5 százalék mennyiségben. 7. Az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely préselt granulátum. 8. Az 1–7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol a keményítõ burgonyakeményítõ. 9. Az 1–8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol az excipiens, oldószer vagy hordozó összes mennyisége a gyógyászati készítmény tömegének 5–98, elõnyösen 50–98 százaléka. 10. Az 1–9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely orálisan szedhetõ tabletta,
2
amely adott esetben adaptálva van orális, elõnyösen bukkális és/vagy szublingvális beadásra. 11. Az 1–10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely 0,020–0,600 mg dezmop5 resszin-acetátot tartalmaz szilárd dózis formánként. 12. Az 1–11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely tartósítószertõl mentes. 13. Keményítõ alkalmazása, amely kevesebb vagy egyenlõ mint 40 milliomod rész mennyiségû oxidáló10 szert tartalmaz, szilárd dózis formájú gyógyászati készítmény elõállítására, amely hatóanyagként dezmopresszint vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját és szilikát tartalmaz. 14. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a ke15 ményítõ burgonyakeményítõ. 15. A 13. vagy 14. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a keményítõ 0,03-tól kevesebb vagy egyenlõ mint 8 milliomod részig terjedõ mennyiségû oxidálószert tartalmaz.
5
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
