!HU000007138T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 007 138
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 0201669 2002. 06. 03.
(73) Jogosult: McNeil AB, 25109 Helsingborg (SE)
SE
(72) Feltalálók: WARCHOL, Mark, P.Pfizer Global Research and Dev., 267-633 Kalamazoo, MI 49001 (US); MOREN, Folke, S-216 18 Limhamn (SE); THYRESSON, Kristina Pfizer Health AB, S-251 09 Helsingborg (SE); STHENGEL, Elisabeth Pfizer Health AB, S-251 09 Helsingborg (SE); ANDERSSON, Sven-Börje Pfizer Health AB, S-251 09 Helsingborg (SE) (54)
HU 007 138 T2
A61K 31/465
(21) Magyar ügyszám: E 03 756140 (22) A bejelentés napja: 2003. 05. 30. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20030756140 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1509227 A1 2003. 12. 11. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1509227 B1 2009. 10. 07.
(2006.01) A61K 9/08 (2006.01) A61K 9/12 (2006.01) A61P 25/34 (2006.01) A61K 9/72 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 03101454 PCT/SE 03/000890
(74) Képviselõ: dr. Valyon Józsefné, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Pufferolt folyékony nikotinkészítmény pulmonáris adagolásra
A leírás terjedelme 8 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 007 138 T2
Technikai terület A jelen találmány tárgyát képezi egy folyékony gyógyszerkészítmény, amellyel a nikotint egy egyénnek inhalálással adagoljuk, és így a nikotint a tüdõbe juttatjuk. A találmány kiterjed a fenti folyékony gyógyszerkészítmény alkalmazására. A találmány háttere Dohányfüggõség és annak csökkentése Az elmúlt években a dohányzás káros hatásainak felismerésével kormányzati szervek és különbözõ egészségügyi csoportok és más érdekelt szervezetek számos kampányt és programot indítottak a dohányzás káros egészségügyi hatásairól szóló információk elterjesztésére. Emellett és a káros hatások felismerésének eredményeként több program célozta a dohányzás csökkentését. A nikotin egy szerves vegyület, és a dohány fõ alkaloidja. A nikotin a fõ hatóanyag a cigarettákban, szivarokban, tubákokban és hasonló termékekben alkalmazott dohányban. A nikotin ezenkívül egy addiktív hatóanyag, és a dohányosok között jellemzõ az az erõs hajlam, hogy a dohányzás sikeres abbahagyása után egy idõ elteltével visszaszokjanak. A nikotin a világ második leggyakrabban alkalmazott drogja a kávéból és teából származó koffein után. A dohányzás fõ problémája a különleges egészségügyi következményekben rejlik. A jelenlegi feltételezések szerint a dohányzással összefüggõ betegségek közöl 3¹4 millió halálesetet okoznak évente. Az US Surgeon General intézmény 1988. évi, The Health Consequences of Smoking (A dohányzás egészségügyi következményei) címû beszámolója szerinti becslés értelmében csak az USA-ban mintegy 300 000 halálesetet okoznak évente a cigarettázással összefüggõ betegségek. Tulajdonképpen az egész világon a túlzott dohányzást tekintik az egyik fõ egészségügyi problémának. A dohányzás fenti ijesztõ következményei számos gyógyászati társaságot és egészségügyi hatóságot arra sürgetnek, hogy nagyon erõs akciókkal lépjenek fel a dohányzás ellen. Annak ellenére, hogy a dohányzás jelenleg csökken több fejlett országban, nehéz azt elõre látni, hogy a társadalmak hogyan küszöbölik ki a világ második leggyakrabban használt drogját. A legelõnyösebb dolog, amit egy súlyos dohányos tehet az az, hogy csökkenti vagy elõnyösen teljesen megszünteti a dohányzást. Kísérletek igazolják azonban, hogy ezt a legtöbb dohányos különösen nehéznek tartja, mivel a dohányzás függõségi zavart vagy erõs szükségérzetet vált ki. A WHO az International Classification of Disorders (Betegségek nemzetközi osztályozása) címû kiadványában felállított egy diagnózist, melynek neve „dohányfüggõség”. Más társaságok, így az American Psychiatric Association, az addikciót nikotinfüggõségnek nevezik. Általánosan elfogadott, hogy a dohányzás abbahagyásával járó nehézségek abból a ténybõl fakadnak, hogy a súlyos dohányosok nikotinfüggõvé váltak. A legfontosabb rizikófaktorok azonban a dohány fogyasztása közben kialakuló anyagok, így
2
például a karcinogén kátránytermékek, szén-monoxid, aldehidek és hidrogén-cianid.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
A nikotin hatásai A nikotin adagolása megelégedést vált ki, és a szokásos módszer a dohányzás, például cigaretta, szivar vagy pipa szívása, vagy a dohány orron át történõ felszívása vagy rágása. A dohányzás azonban egészségügyi veszélyeket okoz, és ezért szükség van nikotin adagolására olyan alternatív mód kidolgozására, amely elõnyösen alkalmazható a dohányzásról történõ leszokás gyorsítására és/vagy a dohányzás helyettesítésére. Cigaretta szívása esetén a nikotin gyorsan felszívódik a dohányos vérében, és az agyat a belélegzéstõl számított 10 másodpercen belül eléri. A nikotin gyors felszívódása gyors megelégedést vált ki a fogyasztóban, és ez a megelégedés kitart addig, amíg a cigarettát elszívja vagy bizonyos idõvel utána. A dohányzás mérgezõ, toxikus, karcinogén és addiktív jellege miatt megkíséreltek olyan módszereket, készítményeket és eszközöket kidolgozni, amelyek segítik a dohányzásról való leszokást. A nikotin egy addiktív mérgezõ alkaloida, melynek képlete C5H4NC4H7NCH3, és amely a dohánynövénybõl származik. A nikotint inszekticidként is alkalmazzák. Közel 40 mg nikotin megölhet egy felnõtt embert (Merck Index). Nikotinhelyettesítõ termékek és technika állása A dohányzás csökkentésének egyik módja, hogy a nikotint a dohányzástól eltérõ formában vagy módon kínáljuk, és az ilyen igény kielégítésére különbözõ termékeket fejlesztettek ki. A dohányfüggõség kezelésének domináns módját jelenleg a nikotintartalmú készítmények jelentik. A dohányzás elterjedtségének csökkentésében viszonylag szerény sikerek érhetõk el a jelenleg ismert termékekkel. A technika állása viselkedési megoldásokat és farmakológiai megoldásokat ismertet. Ilyen viselkedési vagy farmakológiai megoldások alkalmazásával kezdetben leszokó dohányosok több mint 80%¹a általában visszaszokik, és mintegy 1 éven belül eléri az eredeti dohányzási gyakoriságot. Azok számára, akik készek abbahagyni a dohányzást, segítségként a piacon különbözõ módjait és formáit találják a nikotinhelyettesítõ termékeknek, melyre példaként említhetõ az US 3,845,217 szerinti nikotin rágógumi. Számos módszer és eszköz ismert a dohány utáni vágyakozás csökkentésére, melyeknél egyik lépésként az egyénnek nikotint vagy annak származékát adagolják, például az US 5,939,100 (nikotint tartalmazó mikrogyöngyök) és US 4,967,773 (nikotint tartalmazó cukorka) szerint. Ismert a nikotin transzdermális adagolására alkalmas bõrtapasz (Rose: Pharmacological Treatment of Tobacco Dependence, 1986, 158–166. oldal, Harvard Univ. Press). A jelenleg széles körben alkalmazott nikotintartalmú bõrtapaszok lokális irritációt okozhatnak, és a nikotin abszorpciója lassú és befolyásolja a bõrben lejátszódó véráramlás.
1
HU 007 138 T2
Ismertek a nikotintartalmú orrcseppek is [Russell és munkatársai: British Medical Journal, 286, 683. oldal (1983); Jarvis és munkatársai: British Journal of Addiction, 82, 983. oldal (1987)]. Az orrcseppeket azonban nehéz adagolni, és csak kényelmetlenül alkalmazhatók munkahelyen vagy más közterületeken. A nikotinnak közvetlenül az orrüregbe történõ permetezése ismert az US 4,579,858, DE 32 41 437 és US 5,656,255 számú iratokból. A nazális nikotinkészítmények alkalmazása azonban lokális orrirritációval járhat. Az adagolás nehézkessége miatt ezenkívül bizonytalan az adagolt nikotin dózisa. Nikotint tartalmazó szájspraykészítmények ismertek, például US 6,024,097, mely szerint a dohányzásról való leszokást úgy segítik, hogy különbözõ aeroszoldiszpenzereket alkalmaznak progresszíven csökkenõ nikotinkoncentrációval. Az aeroszolt a szájba kell adagolni. A diszpenzerben található folyadék lényegében nikotint és alkoholt tartalmaz. A GB 2 030 862 orális adagolásra alkalmas nikotint tartalmazó aeroszolt ismertet. Hasonló szájsprayt ismertet az US 5,810,018, ahol az aeroszol további komponensként progresszíven növekvõ koncentrációban legalább egy megválasztott stimulánst tartalmaz. Az US 6,413,496 egy aeroszolos eszközt ismertet, amely egy hatóanyagot és egy hajtóanyagot tartalmaz. Az eszköz felhasználható például szublinguális adagolásra. A drogok hosszú listájában egyik hatóanyagként a nikotint említik. Nikotint tartalmazó készítményre azonban nincs példa. Az US 5,955,098 egy apoláris bukkális aeroszolspray-készítményt ismertet, amely apoláris oldószert tartalmaz. A spraykészítményben alkalmazható egyik hatóanyagként a nikotint említik. Nikotinpermet fõként bukkális adagolására alkalmas cigarettahelyettesítõ inhalálóeszközt ismertet az US 6,167,242. Nikotint tartalmazó aeroszolkészítményt ismertet a DE 32 41 437. Newman és munkatársai: J. Pharma Sci., 85, 9, 1996. szeptember – erõsen etanolos rendszert ismertet az asztmagyógyszer flunizolid aeroszol formájában tüdõbe történõ adagolására. Az ilyen rendszerek nikotin adagolására történõ alkalmazhatóságát nem ismertetik. A gyógyszer pufferelését a pulmonáris adagolás elõsegítésére nem ismertetik. Az US 4,953,572 és US 4,920,989 ugyanazt a nikotint tartalmazó aeroszolkészítményt ismerteti inhalációs adagolásra. Az US 5,656,255 dohányzásról történõ leszoktatási terápiát ismertet nikotin egyidejû transzdermális és bukkális adagolásával, ahol folyékony készítményt nem ismertetnek. A WO 03/026655 nikotint és kakaóport tartalmazó készítményeket ismertet. A WO 03/026656 nikotint és csokoládét tartalmazó készítményeket ismertet. A WO 03/055486 nikotinnak a szájüregbe történõ adagolására alkalmas, nikotint tartalmazó folyékony készítményt ismertet. Burch és munkatársai: Am. Rev. Respir. Dis., 189, 140:955–957. – nikotin pulmonáris inhalálását és ezzel
2
egyidejûleg pH=10 értékû nikotinkészítmény bukkális adagolását ismerteti. Andrus és munkatársai: Can. Respir. J., 6, 6:509–512. – nikotinmikroaeroszolos inhalátort ismertet, 5 ahol a nikotin pH¹szabályozás nélküli, etanolt és egy hajtóanyagot tartalmazó készítményben van jelen. Nem ismert tehát olyan gyógyszerkészítmény vagy rendszer, amely legalább 50% etanolt tartalmaz, és amellyel elõnyösen adagolható nikotin fõként a tüdõ10 ben való felszívódáshoz, és amely hatékonyan utánozná a nikotin dohányzással történõ felszívódását a dohányzás által okozott káros hatások nélkül. Megoldandó problémák Az ismert eszközök és módszerek nem elégítik ki az egyes dohányfogyasztóknál jelentkezõ hiányérzetet. Közelebbrõl: ezek a módszerek és eszközök általában nem biztosítják a nikotin megfelelõen gyors felszívódását káros hatások nélkül. A nikotinhelyettesítõ te20 rápiában (nicotine replacement therapy, NRT) sok dohányos ugyanolyan gyors nikotinfelszívódást kíván elérni, mint a cigarettafüst inhalálásával. Ezt az eddig ismert egyetlen NRT eszköz sem biztosítja. A fent említett probléma ismeretében jelentõs igény 25 van olyan készítmények kidolgozására, melyek alkalmasak nikotin adagolására, és a nikotint hiányoló személynél nagyon gyorsan kiváltják a megelégedést vagy dohányzás nélkül biztosítják a dohányzás érzetét, és amelyek alkalmasak az ismert eszközökhöz és mód30 szerekhez társult problémák kiküszöbölésére. A jelen találmány ezen igényre vonatkozik. 15
35
40
45
50
55
60 3
A találmány összefoglalása A technika állásának fent ismertetett hátrányainak ismeretében nikotin gyors felszívódást biztosító adagolásához a jelen találmány egy új és javított terméket javasol, amellyel lényegében az egyén tüdejében biztosítható a nikotin gyors felvétele. A nikotin gyors felszívódását biztosító dohányzással ellentétben a jelenlegi nikotinhelyettesítõ terápiában (NRT) rágógumi, transzdermális tapasz, tabletta, orrspray és inhaláló formájában kiszerelt nikotin általában lassabban, alacsonyabb szinten és kevésbé változó módon kialakuló plazma-nikotinkoncentrációt biztosít. A cigaretta szívásánál lényegesek az arteriovénás eltérések, mivel az artériás szint 6–10-szeres mértékben meghaladja a vénás szintet. A cigarettázásnál a hiányérzet instant enyhítését a feltételezések szerint az úgynevezett „nikotinlöket” („nicotine buzz”) segítségével biztosítható, ami a nikotinkoncentráció éles emelkedését jelenti az artériás vérben, az artériás vér a tüdõ alveolájában a szíven keresztül másodperceken belül az agyba jut. A nikotinszint az agyban lecsökken a cigaretták között, ahogy a nikotin szétoszlik más testszövetekben. A nikotinszint csökkenésével újból lehetõvé válik az agyi nikotinreceptorok ingerlése, ami pozitív megerõsítést eredményez az akut tolerancia kialakulásával szemben. A jelenlegi NRT lehetõségek nem biztosítják az artériás vérszint kezdeti éles emelkedését. Az ilyen terápia még akkor sem tekinthetõ teljesen
1
HU 007 138 T2
sikeresnek, ha a jelenlegi NRT módszerekkel a dohányzásról való leszokás sikerességi aránya kétszeres, mint placebo alkalmazása esetén. A teljes népességnek csak legfeljebb 30%¹a képes sikeresen abbahagyni a dohányzást. Ezért jelentõs igény van hatásosabb terápiára a dohányzásról való leszoktatásban. A találmány a nikotin cigarettaszerû adagolását biztosítja. A jelen találmány feladata, hogy egy hatásos és hatékony terméket dolgozzunk ki egy egyénnél a nikotin lényegében pulmonáris adagolására a korábban ismert termékek és módszerek hátrányainak kiküszöbölésével. A jelen találmány tárgya egy folyékony gyógyszerkészítmény, amely a nikotin tetszõleges formáját tartalmazza, és jellemzõje, hogy a tüdõbe adagolható, puffereléssel és/vagy pH¹beállítással savanyított és/vagy lúgosított, és legalább 50%, elõnyösen legalább 90%, különösen elõnyösen 99% etanolt tartalmaz. A jelen találmány szerinti termék tehát a nikotin tetszõleges formájának adagolására alkalmas egy egyénnek lényegében az egyén tüdejébe. A nikotin tetszõleges formája felszívódik a szisztémiás keringésben lényegében a nikotin pulmonáris felvétele által. A jelen találmány egy rugalmas, kényelmes és diszkrét alkalmazást biztosít a nikotin transzmukozális adagolására alkalmas más eszközökhöz, például rágógumikhoz, cukorkákhoz, tablettákhoz, szájspraykészítményekhez és más, a nikotin inhalálását biztosító eszközökhöz viszonyítva. Nincs szükség rágásra vagy szopogatásra. Emellett a jelen folyékony gyógyszerkészítmény a nikotint az egyén által közvetlenül felszívható formában biztosítja. A nikotin rágógumiban, cukorkában és tablettában egy transzformációs fázison halad át, melynek részét képezi a rágás, szétesés, felolvadás és/vagy feloldódás, a közvetlenül felszívódó formában történõ elõfordulást megelõzõen. A nikotintapasz diszkrét adagolást biztosít, de nem biztosítja a nikotin gyors felszívódását. Emellett a jelen találmány szerinti készítmények közvetlenül utánozzák azt az utat, ahogy a dohányzó felveszi a nikotint, és lehetõvé teszik a nikotin hatásának nagyon gyors kifejtését, ami lényegében azonos, mint a dohányzással elérhetõ érzés. Ezért a dohányos nagyon könnyen megszokja a jelen találmány szerinti alkalmazást. A jelen találmány szerinti termék elõnyös megvalósítási formája az olyan pufferelés és/vagy pH¹beállítás, hogy a folyékony gyógyszerkészítmény pH=3–pH=7, elõnyösen pH=4–pH=6 pH¹értéket mutasson. A találmány szerinti termék alkalmazásával a nikotin tetszõleges formája gyorsan leadható az egyénnek, és így egy gyors és/vagy késleltetett és/vagy teljes csökkenés érhetõ el a dohányzás vagy a dohány használata utáni sóvárgásban és/vagy dohányzás nélkül biztosítható egy olyan megelégedettségi érzés, ami megközelíti a szabályos dohányzással vagy dohányhasználattal elérhetõ megelégedettségi érzést. A jelen folyékony készítmény egy etanolalapú készítmény.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
A pufferanyag és a pH¹beállító eszközök A jelen találmány egyik elõnyös megvalósítási módjánál a folyékony készítmény pH¹értékét 3 és 7 közé állítjuk. Ezáltal a pH közel esik a fiziológiai pH¹értékhez szignifikáns irritáció kiváltása nélkül. A nikotin monoprotonált formájának pKa savdisszociációs állandója vizes rendszerben mintegy 8,0 20 °C hõmérsékleten, ezért 5–7 közötti pH¹értéken gyakorlatilag a teljes nikotintartalom (90%–99,9%) monoprotonált formában fordul elõ, és így megakadályozható, hogy gõzfázisban legyen. Etanolalapú rendszerben a látszólagos pKa-érték mintegy 6,5 20 °C hõmérsékleten, ezért 3–5,5 közötti látszólagos pH¹értéken gyakorlatilag a teljes nikotintartalom (90%–99,9%) monoprotonált formában fordul elõ, és így megakadályozható, hogy gõzfázisban legyen. Ezért és a találmány értelmében a folyékony gyógyszerkészítmény puffereléssel és/vagy pH¹beállítással savanyított és/vagy lúgosított. Ez megvalósítható fiziológiailag alkalmazható pufferanyagok vagy szerek alkalmazásával vagy más módszerekkel. A más módszerekre példaként említhetõ a termékben elõforduló tetszõleges komponenssel történõ pufferelés, amely általában nem pufferanyagként mûködik, így önpufferelõ adalék anyagok és/vagy a nikotin pH¹beállításra alkalmas formájának alkalmazásával. A készítmény pH¹értékének pufferelése és/vagy pH¹beállítással történõ lecsökkentésével a nikotin felvétele fõként a tüdõben játszódik le, és nem a szájüregben vagy a légzõtraktusban. Ezért a nikotin csak kis mennyiségekben kerül lenyelésre és éri el a gasztrointesztinális (GI) traktust. A GI traktusba kerülõ nikotin egy elsõdleges metabolizmuson megy keresztül, ami csökkenti a felszívódott ép nikotin teljes mennyiségét. Ezt azt jelenti, hogy a találmány szerint alkalmazott puffer nélkül adagolt nikotin biológiai hozzáférhetõsége általában kisebb, mint a pufferrel együtt történõ adagolás esetén. A nikotin kénsavval 90:10 etanol:víz elegyben felvett titrálási görbéje azt mutatja, hogy a nikotin látszólagos pKa-értéke 90% etanolban 6,5. Ez azt jelenti, hogy látszólagos pH=6,5 értéknél a nikotin 50%¹a szabad bázis formájában van jelen. Emellett egy Andersen Cascade Impactor (ACI) kísérletben, amelyet látszólagos pH=4,0 értékû készítménnyel veszünk fel, kimutatható, hogy a nikotin (ezen a látszólagos pH¹értéken só formájában) folyékony cseppekben marad meg. A cseppek fõ tömegének mérete kisebb mint 3,3 mm, és inhalálás után a tüdõben ülepednek le. Összehasonlításként egy látszólag pH=6,0 értékû készítménnyel elvégzett ACI-kísérletben a nikotin egy része (ezen a látszólagos pH¹értéken mintegy 15%¹a szabad bázis formában van) gõz formájában kikerül a folyékony cseppekbõl. Általánosan ismert, hogy az inhalált nikotingõz a szájüregben rakódik le. Ezért az ebbõl a készítménybõl bázis formájában inhalált nikotin nem jut el a tüdõig. A fent bemutatott kísérleti sorozat tehát igazolja a jelen találmány hasznosságát a nikotin tüdõbe történõ adagolásához.
1
HU 007 138 T2
Savanyítóhatás érhetõ el egy vagy több pufferanyag alkalmazásával citromsav, foszforsav, ecetsav, sósav, salétromsav, kénsav és ezek savas sói közül megválasztva. Lúgosítóhatás érhetõ el egy vagy több pufferanyag alkalmazásával alkálifémek, így kálium vagy nátrium vagy ammónium karbonátja, így monokarbonátja, bikarbonátja vagy szeszkvikarbonátja, glicinátja, foszfátja, glicerofoszfátja, acetátja, glükonátja vagy citrátja vagy ezek keverékei alkalmazásával; és/vagy pH¹szabályozó szerek alkalmazásával nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid és kalcium-oxid-csoportból megválasztva; és/vagy legalább részben a nikotin pH¹szabályozó formájának alkalmazásával. A pH beállítása megvalósítható továbbá a nikotin pH¹szabályozó formájának, például a szabad bázis formájú nikotin alkalmazásával. A nikotin adagolható különbözõ formákban, melyre példaként említhetõk a különbözõ komplexek vagy sók, vagy a szabad bázis. A találmány részletes ismertetése Meghatározások A „dohány”, „dohányt tartalmazó anyag” kifejezések és hasonló kifejezések jelentése minden olyan anyag, amely alkalmas a dohány tetszõleges típusú alkalmazására, beleértve a füstölést, felszívást vagy rágást, ami jelenti többek között cigaretta, szivar, pipadohány alkalmazását és a dohány felszívását és rágását. A „dohányzás vagy dohány használata iránti igény gyors csökkentése” kifejezés jelentése ahogy itt használjuk egy egyén olyan kezdeti beindítása, amivel elérjük a dohányzás vagy dohány használata iránti igény csökkenését. A „bukkális” vagy „bukkálisan” kifejezések a szájüregben található lágy szövetek egészét vagy tetszõleges részét jelentik. A „pulmonáris felvétel” kifejezés jelentése ahogy itt használjuk, hogy a hatóanyag áthalad a tüdõszöveten, ami közben belép a szisztémiás keringésbe. A „tüdõbe adagoljuk” és hasonló kifejezések jelentése egy hatóanyagnak a tüdõszövetben történõ leadása. Az „adagolás gyakorisága” kifejezés jelentése ahogy itt használjuk a folyékony gyógyszerkészítmény egy vagy több egyszeri dózisának adagolása azonos idõben, ahol az idõtartam függ a kezelést fogadó egyén igényétõl, és terjedelme néhány másodperc és mintegy 10 perc közötti.
5
10
15
20
25
30
A nikotin stimulánsként mûködhet, például kiváltja a dohányzás vagy dohány használata iránti igény gyors csökkenését. A nikotin kifejezés értelmezésébe tartozik a nikotin, 3¹(1¹metil-2-pirrolidinil)-piridin, beleértve a racemátokat és az enantiomereket, ennek bázisformáját, valamint beleértve a szintetikus nikotint, valamint a dohánynövényekbõl vagy ilyenek részeibõl, így a Nicotiana rendbe tartozó növénybõl vagy annak részeibõl önmagában vagy kombináltan extrahált nikotint vagy annak gyógyszerészetileg alkalmazható sóit. Az elõnyös megvalósítási módok értelmében a nikotin tetszõleges formája a nikotin szabad bázis formája, nikotinsó és nikotinszármazék közül megválasztott. Elõnyös nikotinsók közé tartoznak a következõ savakkal képzett sók: hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, 2¹metil-butánsav, 3¹metil-butánsav, valeriánsav, laurinsav, palmitinsav, borkõsav, citromsav, almasav, oxálsav, benzoesav, 2,5-dihidroxi-benzoesav, epesav, fenil-ecetsav, szalicilsav, ftálsav, pikrinsav, szulfoszalicilsav, csersav, pektinsav, alginsav, sósav, klór-platinasav, sziliko-volfrámsav, piruvinsav, glutaminsav és/vagy aszpartinsav. A legelõnyösebb nikotinsók a tartarát, hidrogén-tartarát, citrát és malát. A legelõnyösebb megvalósítási forma értelmében a nikotin szabad bázis formájában vagy vízben oldható, gyógyszerészetileg alkalmazható só formájában van jelen. A találmány értelmében a nikotin tüdõben történõ leadása javul egy pufferanyag nélküli vagy pH¹beállító eszköz nélküli elméleti folyékony gyógyszerkészítmény pulmonáris adagolásával elérhetõ tüdõben történõ leadáshoz képest.
35
40
45
50 A hatóanyag A találmány értelmében a folyékony gyógyszerkészítmény a nikotin tetszõleges formáját tartalmazza, amely biztosítja a nikotin lényegében pulmonáris felvételét, amivel elérhetõ egy gyors „nikotinlöket” vagy a dohányzás és/vagy dohány használata iránti igény gyors csökkentése. Ezzel elérhetõ továbbá a nikotin szisztémiás szintjének fenntartása. A nikotint olyan formában alkalmazzuk, ami elõsegíti a nikotin tüdõben történõ felvételét.
2
55
A nikotin mennyisége a folyékony gyógyszerkészítményben A nikotin tetszõleges formáját a találmány értelmében úgy szereljük ki, hogy az egyénnek egy hatás eléréséhez szükséges dózist biztosítsunk. A hatás kiválthatja a dohányzás érzését dohányzás nélkül. A nikotin tetszõleges formájának adagolásával elérhetõ másik hatás a dohány vagy dohány használata iránti igény csökkentése. A hatás lehet továbbá az említett igény csökkenésének és a dohányzás érzésének dohányzás nélkül történõ biztosításának kombinációja. A nikotin mennyiségét úgy állítjuk be, hogy az egyénnél ilyen hatást váltsunk ki. Ez a mennyiség természetesen személyrõl személyre változik. A találmány értelmében a folyékony gyógyszerkészítmény a nikotint olyan koncentrációban tartalmazza, hogy a leadott nikotin minden adagolás alkalmával mintegy 0,05–10 mg a nikotin szabad bázis formájára számolva, elõnyösen mintegy 0,5–5 mg, különösen elõnyösen mintegy 0,5–1 mg.
A nikotin felszabadulása és felvétele A megelégedettségi érzés elérésének vagy a do60 hányzás vagy dohány használata iránti igény csökken5
1
HU 007 138 T2
tésének eléréséhez szükséges idõ az adagolástól számítva egyedi, de nikotin adagolására alkalmas meglévõ gyógyszerkészítménynél általában elérhetõ mintegy 30 perc után, ha ezt a tmax.-értékkel való egybeesésként tekintjük. A jelen találmány szerint az ilyen megelégedettségi érzés elérhetõ rövidebb idõ alatt is a tüdõben történõ gyors transzmukozális felvétel eredményeként, ami a pufferelés és/vagy pH¹beállítás eredménye és a sebességet korlátozó lépések, így a tabletta vagy cukorka megolvadása, tabletta vagy cukorka szétesése és oldódása és a rágógumi rágása és a hatóanyag ezt követõ feloldódása hiányának eredménye. A folyadékfázis A jelen folyékony gyógyszerkészítmény folyadékfázisa vizet tartalmazhat. A folyadékfázis tartalmazhat továbbá glicerint, propilénglikolt és polietilénglikolt és ezek elegyét. Emellett tartalmazhatja a fent megadott komponenseket. A folyékony gyógyszerkészítmény egy vagy több vegyülete oldódhat egy vagy több felületaktív anyagban és/vagy emulgeátorban, így nemionos, kationos, anionos vagy ikerionos felületaktív anyagban, például amfifil blokk-kopolimerekben vagy ezek keverékében. A folyékony gyógyszerkészítmény további adalék anyagai A folyékony gyógyszerkészítményhez adott esetben további adalék anyagok adagolhatók. Ezekre példaként említhetõk a tonikus jelleget beállító szerek, elõnyösen cukrok és szervetlen sók közül megválasztva. Egy elõnyös készítmény tartalmazhatja a nikotin tetszõleges formáját, vizet, etanolt és nátrium-kloridot és/vagy nátrium-hidroxidot és/vagy sósavat és adott esetben egy vagy több tonikus jelleget beállító anyagot, amely elõnyösen cukrok és szervetlen sók közül megválasztott. A tüdõbe történõ adagolást elõnyösen aeroszol formájában végezzük. Az aeroszol formájában történõ adagolást elõnyösen egy permetezõvel végezzük. A szokásos permetezõkhöz a nikotint egy oldatban, lásd fent, oldjuk, és a hatóanyag oldatát egy permetezõtartályba töltjük. Nagy sebességû levegõt áramoltatunk át egy kapillárcsövön, amely belenyúlik a hatóanyag oldatába. Az így kialakuló sugáráramlás által keltett alacsony nyomás belehajtja a folyadékot a sugáráramba. Belsõ elterelés egy álló aeroszolködöt eredményez, amelybõl az egyén inhalálással megkapja a szükséges dózist. Az aeroszol maradék része visszakerül a permetezõbe. Legújabban hordozható permetezõeszközök jelentek meg, melyeket gyakran légködösítõ inhalátor (Air Mist Inhalers vagy AMI) néven emlegetnek. Ezek az eszközök tartós aeroszolködöt generálnak különbözõ technikákkal, melyekre példaként említhetõk az ultrahangos módszerek, mechanikai darabolás és elektrohidrodinamika. Ezek az AMI-eszközök kiküszöbölik a
2
szokásos permetezõk legtöbb hátrányát (terjedelmes méret, külsõ energiaforrásra vonatkozó igény, alacsony hatékonyság, hosszú kezelési idõ és hasonlók). Egy ilyen AMI-eszközt ismertet az Am. Rev. Respir. 5 Dis., 1989; 140: 933–937. Ennek ellenére hatékonyabb AMI-eszközökkel lehet számolni. A folyékony gyógyszerkészítmény alkalmazásával gyorsan és/vagy tartósan, és/vagy teljesen csökkenthetõ a dohányzás vagy dohány használata iránti igény 10 és/vagy dohányzás nélkül elérhetõ a megelégedettségi érzése, mint ezt késõbb tárgyaljuk. A gyors enyhítés az egyén számára dohányzás nélkül biztosítja a gyors dohányzással járó megelégedettségi érzést. 15 A dohányzás vagy dohány használata iránti igény enyhítése Egyes használóknál cél lehet a nikotin használatának teljes megszüntetése különbözõ, például egész20 ségügyi, gazdasági, szociális vagy viselkedési okokból. Ez elérhetõ, ha a nikotin tetszõleges formájának adagolt mennyiségét idõben fokozatosan csökkentjük. A találmány specifikus megvalósítási formáinál az igény enyhítését célzó, fent ismertetett módszerhez 25 társulhatnak további lépések, melynek során a nikotin mennyiségét a folyékony gyógyszerkészítményben idõben fokozatosan csökkentjük és/vagy a folyékony gyógyszerkészítmény adagolásának gyakoriságát idõben fokozatosan csökkentjük, és/vagy a folyékony 30 gyógyszerkészítmény dózisértékét idõben fokozatosan csökkentjük, és így érjük el a dohány iránti igény enyhítését és/vagy a megelégedettségi érzést. Ez a módszer idõben fokozatos elválasztási folyamatot eredményez. Egyes dohányosok az igény csökkenésének érzé35 sét a nikotin különbözõ plazmaszintjeinél érik el. Ez természetesen befolyásolja a találmány szerinti folyékony gyógyszerkészítmény adagolásának egyedi típusokra meghatározott programját. A dohányzók különbözõ tí40 pusaira példaként említhetõk azok, akik a nikotin plazmaszintjére vonatkozóan a csúcsot kedvelik, vagy azok, amelyek a nikotin plazmaszintjének állandó értéken tartását igénylik a visszavonási tüneteket eredményezõ szint fölött. Az egyik stratégia lehet a folyékony gyógyszerké45 szítmény adagolási gyakoriságának csökkentése. Más megvalósítási módoknál változtatjuk a nikotin dózisát az említett folyékony gyógyszerkészítményben, vagy a fenti két megvalósítási módot kombináljuk. 50 A folyékony gyógyszerkészítmény alkalmazása A találmány szerinti folyékony gyógyszerkészítmény alkalmazásával gyorsan és/vagy tartósan, és/vagy teljesen csökkentjük a dohányzás és dohány 55 használata iránti igényt, vagy a fent ismertetett módon dohányzás nélkül biztosítjuk a dohányzás érzetét. A nikotin dózisát úgy választjuk meg, hogy az egyénnek a nikotin tetszõleges formája által gyakorolt hatással egyedi szenzoros érzékelést és megelége60 dettséget biztosítunk. 6
1
HU 007 138 T2
Példák a folyékony gyógyszerkészítmény megvalósítási formáira és elõállítására Az alábbi példák nem korlátozó jellegûek és a jelen találmány bemutatását szolgálják. Szakember számára különbözõ alternatívák és változatok valósíthatók meg az alábbi példákból kiindulva, amelyek a jelen találmány és az alábbi igénypontok oltalmi körén belül esnek. Az alábbi példákban alkalmazott komponensek ekvivalens komponensekkel helyettesíthetõk, elõnyösen a fenti ismertetések szerint. A jelen folyékony gyógyszerkészítmény egy etanolalapú készítmény, amely lényegében az alábbiak szerint állítható elõ: – vesszük a szükséges mennyiségû etanolt, – hozzáadjuk a szükséges mennyiségû vizet, – hozzáadjuk a szükséges mennyiségû propilénglikolt és/vagy glicerint, – hozzáadjuk a szükséges mennyiségû szerves savat és/vagy szervetlen savat, – a komponenseket homogénre keverjük, – hozzáadjuk a szükséges mennyiségû nikotint szabad bázis vagy nikotinsó formájában, – adott esetben hozzáadjuk a többi komponenst, – a komponenseket homogénre keverjük, – a látszólagos pH¹értéket 3,0–5,5 közé állítjuk. Valamennyi mûveletet szobahõmérsékleten végzünk, és más komponensekre, így tartósítószerekre nincs szükség. A jelen folyékony gyógyszerkészítmény nem korlátozódik a fenti megvalósítási formákra vagy az alábbi példákra. 1. példa 100 ml etanolalapú készítmény elõállítása, melynek nikotintartalma 10 mg/ml, és pH¹értéke mintegy 3,0. 60 g 99% etanolt és 9,9 g (polietilén)propilénglikolt alaposan elkeverünk 1000 mg nikotinnal szobahõmérsékleten. Ezután híg kénsavval pH=3,0 értékre állítjuk. Ezután a térfogatot 100,0 ml értékre töltjük 99% etanol adagolásával. Az oldatot aszeptikusan szûrjük, és megfelelõ steril tartályokba töltjük. 2. példa 100 ml etanolalapú készítmény elõállítása, melynek nikotintartalma 10 mg/ml, és pH¹értéke mintegy 4,0. 60 g 99% etanolt és 9,9 g (polietilén)propilénglikolt alaposan elkeverünk 1000 mg nikotinnal szobahõmérsékleten. Ezután híg sósavval pH=4,0 értékre állítjuk. Ezután a térfogatot 100,0 ml értékre töltjük 99% etanol adagolásával. Az oldatot aszeptikusan szûrjük, és megfelelõ steril tartályokba töltjük. 3. példa 100 ml etanolalapú készítmény elõállítása, melynek nikotintartalma 50 mg/ml, és pH¹értéke mintegy 5,0. 60 g 99% etanolt és 9,9 g (polietilén)propilénglikolt alaposan elkeverünk 5000 mg nikotinnal szobahõmérsékleten. Ezután híg kénsavval pH=5,0 értékre állítjuk. Ezután a térfogatot 100,0 ml értékre töltjük 99% etanol
2
adagolásával. Az oldatot aszeptikusan szûrjük, és megfelelõ steril tartályokba töltjük. 4. példa 100 ml etanolalapú készítmény elõállítása, melynek nikotintartalma 50 mg/ml, és pH¹értéke mintegy 5,5. 60 g 99% etanolt és 9,9 g glicerint alaposan elkeverünk 5000 mg nikotinnal szobahõmérsékleten. Ezután híg kénsavval pH=5,5 értékre állítjuk. Ezután a térfogatot 10 100,0 ml értékre töltjük 99% etanol adagolásával. Az oldatot aszeptikusan szûrjük, és megfelelõ steril tartályokba töltjük. A találmány szerinti folyékony gyógyszerkészítmény a komponenseket a fenti példákban megadottak15 tól eltérõ mennyiségekben is tartalmazhatja. 5
20
25
30
35
40
45
50
55
60 7
Terápiás alkalmazás, kezelés és elõállítás A találmány szerinti folyékony gyógyszerkészítmény terápiában alkalmazható. Az említett kezelés az alábbi csoportból megválasztott betegség vagy gyógyászati indikáció kezelése: dohány használatának csökkentése, dohány használatának megszüntetése, dohány másfajta használata, dohány használatától való tartózkodásból származó átmeneti absztinencia, Alzheimer-kór, Crohn-betegség, Parkinson-kór, Tourette-szindróma és fekélyes vastagbélgyulladás, valamint súlykontroll. A nikotin tetszõleges formája alkalmazható a találmány szerinti folyékony gyógyszerkészítmény elõállítására, amely alkalmas az alábbi csoportból megválasztott betegség vagy gyógyászati indikáció kezelésére: dohány használatának csökkentése, dohány használatának megszüntetése, dohány másfajta használata, dohány használatától való tartózkodásból származó átmeneti absztinencia, Alzheimer-kór, Crohn-betegség, Parkinson-kór, Tourette-szindróma és fekélyes vastagbélgyulladás, valamint súlykontroll.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Nikotint tetszõleges formában tartalmazó folyékony gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a tüdõbe adagolható, puffereléssel és/vagy pH¹beállítással savanyított és/vagy lúgosított, és legalább 50%, elõnyösen legalább 90%, különösen elõnyösen 99% etanolt tartalmaz. 2. Az 1. igénypont szerinti folyékony gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy aeroszol formájában a tüdõbe adagolható. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti folyékony gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy puffereléssel és/vagy pH¹beállítással savanyított és/vagy lúgosított, amellyel a készítményben pH=3–7, elõnyösen 4–6 értéket kapunk. 4. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti folyékony gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a pH beállításához és/vagy szabályozásához egy vagy több pufferanyagot alkalmazunk citromsav, foszforsav, ecetsav, sósav, salétromsav és ezek savas sói cso-
1
HU 007 138 T2
portjából, és/vagy egy alkálifém, így kálium vagy nátrium vagy ammónium vagy ezek keveréke karbonátja, így monokarbonátja, dikarbonátja vagy szeszkvikarbonátja, glicinátja, foszfátja, glicerofoszfátja, acetátja, glükonátja vagy citrátja csoportjából megválasztva, és/vagy pH¹szabályozó szert, így például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid és kalcium-oxid csoportjából megválasztott szert alkalmazunk, és/vagy legalább részben a nikotin pH¹szabályozó formáját alkalmazzuk. 5. Az 1–3. igénypontok bármelyike szerinti folyékony gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy puffereléssel és/vagy pH¹beállítással savanyított egy vagy több pufferanyag alkalmazásával citromsav, foszforsav, ecetsav, sósav, salétromsav és ezek savas sói közül megválasztva, és/vagy legalább részben a nikotin pH¹szabályozó formájának alkalmazásával. 6. Az 1–5. igénypontok bármelyike szerinti folyékony gyógyszerkészítmény, ahol a nikotin tetszõleges formája a nikotin szabad bázis formáját, egy nikotinsót és/vagy egy nikotinszármazékot tartalmazó csoportból megválasztott. 7. A 6. igénypont szerinti folyékony gyógyszerkészítmény, ahol a nikotinsó tartarát¹, hidrogén-tartarát¹, citrát- vagy maleátsó. 8. Az 1–7. igénypontok bármelyike szerinti folyékony gyógyszerkészítmény, ahol a nikotin tetszõleges formájának mennyisége alkalmanként mintegy 0,05–10 mg adagolására alkalmas a nikotin szabad bázis formájára számolva. 9. A 8. igénypont szerinti folyékony gyógyszerkészítmény, ahol a nikotin tetszõleges formájának mennyisége alkalmanként mintegy 0,5–5 mg adagolására alkalmas a nikotin szabad bázis formájára számolva. 10. A 9. igénypont szerinti folyékony gyógyszerkészítmény, ahol a nikotin tetszõleges formájának mennyisége alkalmanként mintegy 0,5–1 mg adagolására alkalmas a nikotin szabad bázis formájára számolva.
5
10
15
20
25
30
35
40
2
11. Az 1–10. igénypontok bármelyike szerinti folyékony gyógyszerkészítmény, amely továbbá vizet tartalmaz. 12. Az 1–11. igénypontok bármelyike szerinti folyékony gyógyszerkészítmény, amely továbbá glicerint, propilénglikolt vagy polietilénglikolt, vagy ezek elegyét tartalmazza. 13. Az 1–12. igénypontok bármelyike szerinti folyékony gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a folyékony gyógyszerkészítmény egy vagy több vegyülete egy vagy több felületaktív anyagban és/vagy emulgeátorban van szolubilizálva nemionos, kationos, anionos vagy ikerionos felületaktív anyagok, köztük amfifil blokk-kopolimerek vagy ezek elegyei közül megválasztva. 14. Az 1–13. igénypontok bármelyike szerinti folyékony gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a nikotin tetszõleges formáját, vizet, etanolt és nátriumkloridot és/vagy nátrium-hidroxidot, és/vagy sósavat és adott esetben egy vagy több tonikusságot beállító szert tartalmaz. 15. A 14. igénypont szerinti folyékony gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az adott esetben alkalmazott egy vagy több tonikusságot beállító szer cukrok és szervetlen sók közül megválasztott. 16. Az 1–15. igénypontok bármelyike szerinti készítmény terápiában történõ alkalmazásra. 17. A 16. igénypont szerinti folyékony gyógyszerkészítmény, ahol a terápia dohány- vagy nikotinfüggõség, Alzheimer-kór, Crohn-betegség, Parkinson-kór, Tourette-szindróma, fekélyes vastagbélgyulladás csoportjából megválasztott betegség kezelése és súlykontroll. 18. Nikotin tetszõleges formájának alkalmazása az 1–15. igénypontok bármelyike szerinti folyékony gyógyszerkészítmény elõállítására, ahol a gyógyszerkészítmény alkalmas dohány- vagy nikotinfüggõség, Alzheimer-kór, Crohn-betegség, Parkinson-kór, Tourette-szindróma, fekélyes vastagbélgyulladás csoportjából megválasztott betegség kezelésére és súlykontrollra.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest
