!HU000005510T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 005 510
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 769233 (22) A bejelentés napja: 2004. 08. 11. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20040769233 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1660034 2005. 02. 17. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1660034 B1 2009. 01. 21.
(51) Int. Cl.: A61K 9/00 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 05013936 PCT/IB 04/002823
(30) Elsõbbségi adatok: 494132 P 2003. 08. 11. 2437639 2003. 08. 18.
(73) Jogosult: Indevus Pharmaceuticals, Inc., Lexington, MA 02421 (US)
US CA
(72) Feltalálók: KUO, Sheng-hung, Plainsboro. NJ 08536 (US); KUZMA, Petr, Princeton, NJ 08540 (US) (54)
(74) Képviselõ: dr. Valyon Józsefné, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Tartós hatóanyag-leadó eszköz elõállítása poliuretánalapú polimerekbõl
(57) Kivonat
HU 005 510 T2
A találmány poliuretánalapú polimer alkalmazására vonatkozik hatóanyag-leadó eszközként biológiailag aktív vegyületek állandó sebességû, hosszan tartó felszabadulására, valamint annak elõállítási eljárására. Az eszköz nagymértékben biokompatibilis és biológiailag stabilis és páciensekben (emberi és állati) implantátumként hasznos megfelelõ biológiailag hatóanyagok leadására a szövetekben vagy szervekben. A ható-
anyag-leadó eszköz egy vagy több hatóanyag szabályozott sebességû felszabadulására, hosszan tartó, helyi és szisztémás gyógyászati hatások kiváltására tartalmaz: 1. egy tartályt, amely tartály az alábbiakat tartalmazza: 2. legalább egy hatóanyagot; és adott esetben 3. legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot; egy poliuretánalapú polimert, ami a tartályt teljes mértékben körülveszi.
A leírás terjedelme 16 oldal (ezen belül 7 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 005 510 T2
A találmány területe A jelen találmány hatóanyag-leadó eszközök területére vonatkozik és pontosabban poliuretánalapú polimerekbõl elõállított implantálható hatóanyag-leadó eszközökre. A találmány háttere A kiváló biokompatibilitásuk, biológiai stabilitásuk és fizikai tulajdonságuk miatt a poliuretánt vagy poliuretántartalmú polimereket számos implantálható eszköz elõállítására alkalmazzák, beleértve a pacemakervezetékeket, mesterséges szívet, szívbillentyûket, sztentbevonatokat, mesterséges inakat, artériákat és vénákat. Lásd például a www.polymertech.com, a www.cardiotech-inc.com és a www.thermedicsinc.com címû honlapokat. Szintén lásd a Hsu és munkatársai: Soc. Biomaterials Trans., 1998. április irodalmi helyet. A technika állásában ismert 3 975 350 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban poliuretánok alkalmazását ismertetik implantátumok elõállítására, amelyek gyógyszerészetileg aktív szereket tartalmaznak. A szabadalmi leírás szerint a hatóanyagokat poliuretán polimerrel keverik össze az öntés (vagy formázás) elõtt különbözõ formákba, beleértve a csöveket, rudakat, filmeket stb. A szintén ismert 3 993 073 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy hatóanyagleadó eszközt ismertetnek gyógyszer szabályozott és folyamatos bevitelére egy adott helyre a testben. Az ismertetett eszköz egy olyan tartályt tartalmaz, amely testnedvben nem oldódó fallal körülvett oldott gyógyszert tartalmaz. A 3 948 254 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egy hatóanyag-leadó eszközt ismertetnek gyógyszer bevitelére. A gyógyszer egy tartályon belül helyezkedik el, és az eszköz folyadékkal töltött pórusokat tartalmaz, amely a gyógyszer átjutásához permeábilis. Az 5 035 891 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban implantálható hosszan tartó hatóanyag-kibocsátású eszközöket ismertetnek, amelyek poliuretáncsõbõl vannak kialakítva. A feltalálók elõtt nem ismeretes olyan technika állása szerinti poliuretánalapú hatóanyag-leadó eszköz, amely szilárd formában tartalmazhat hatóanyagot és amely nem igényel folyadékközeget vagy hordozót a hatóanyag diffúziójához nulladrendû sebesség mellett. A találmány összefoglalása A jelen találmány egyik célja poliuretánalapú tartós hatóanyag-leadó eszközök biztosítása. A jelen találmány egy további célja biokompatibilis és biológiailag stabil poliuretánalapú eszköz biztosítása gyógyszerek vagy más vegyületek szállítására egy élõ szervezetben. Ezt egy hatóanyag-leadó eszköz segítségével biztosítjuk, amely egy vagy több hatóanyag szabályozott felszabadulására alkalmas hosszan tartó, helyi vagy szisztémás gyógyászati hatások kiváltására, az említett hatóanyag-leadó eszköz tartalmaz:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
a) egy poliuretánalapú polimert, amelyet egy henger alakú tartály biztosítására alakítunk ki; b) a tartályon belül elhelyezkedõ készítményt, az említett készítmény legalább egy hatóanyagot tartalmaz; és adott esetben legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot; ahol a poliuretánalapú polimer hidrofil függõcsoportot tartalmaz, amelyet az ionos csoportokat, karboxilcsoportokat, étercsoportokat, hidroxilcsoportokat és ezek közül bármelyik kettõnek vagy többnek a keverékeit tartalmazó csoportból választunk meg. Elõnyösen továbbá a poliuretánalapú polimert az alábbiakat tartalmazó csoportból választjuk meg: termoplasztikus poliuretán és hõhatásra térhálósodó poliuretán. Még elõnyösebben a termoplasztikus poliuretánt makrodiolokból, diizocianátokból, difunkciós láncnövelõkbõl vagy ezek keverékeibõl állítjuk elõ. A hõhatásra térhálósodó poliuretánt elõnyösen multifunkciós poliolokból, izocianátokból, láncnövelõkbõl vagy ezek keverékeibõl állítjuk elõ. Elõnyösen továbbá a hõhatásra térhálósodó poliuretán egy polimerláncot és térhálósító tagokat tartalmaz, az említett hõhatásra térhálósodó poliuretán telítetlen kötéseket tartalmaz a polimerláncokban és térhálósító tagokként megfelelõ térhálósítókat és/vagy iniciátorokat. A hatóanyag-leadó eszközt poliuretánból állítjuk elõ, amely hidrofil függõcsoportokat tartalmaz. A hidrofil függõcsoportokat ionos, karboxil¹, éter- és hidroxilcsoportok és ezek keverékei közül választjuk meg. A hatóanyag-leadó eszköz hidrofób függõcsoportokat tartalmazhat. A hidrofób függõcsoportokat az alkil- és sziloxáncsoportok, valamint ezek keverékei közül választhatjuk meg. A jelen találmány egyik további célja egy eljárás a hatóanyag-leadó eszköz elõállítására, az említett eljárás az alábbi lépéseket tartalmazza: a) precíziós extrudálási vagy fröccsöntési lépést egy üreges csõ elõállítására termoplasztikus poliuretánból, két nyitott véggel és a kívánt fizikai dimenziókkal; b) az üreges csõ nyitott végei közül az egyik lezárást; c) a tartály kívánt készítménnyel való megtöltését, amely a készítmény hatóanyagokat és adott esetben hordozóanyagokat tartalmaz vagy a tartály megtöltését elõre elõállított pelletekkel; d) az üreges csõ másik nyitott végének lezárását; és e) a hatóanyag-leadó eszközök kondicionálását és elõkészítését (angolul: priming) a hatóanyagok kívánt felszabadulási sebességének elérésére. Elõnyösen a lezárási lépéseket elõre elõállított dugókkal végezzük, amelyek az üreges csõ nyitott végeibe hõ segítségével vagy oldószer segítségével helyezhetõk be. A jelen találmány egy további célja egy eljárás hatóanyag-leadó eszközök elõállítására, amelyeket hõhatásra térhálósodó poliuretánokból állítunk elõ, az említett eljárás az alábbi lépéseket tartalmazza: a) egyik végén nyitott üreges csõ precíziós fröccsöntését vagy centrifugálöntését;
1
HU 005 510 T2
b) az üreges csõ térhálósítását; c) a tartály megtöltését a kívánt készítménnyel, amely a hatóanyagokat és adott esetben hordozóanyagokat tartalmaz, vagy a tartály megtöltését elõre elõállított pelletekkel; d) az üreges csõ nyitott végének lezárását; és e) a hatóanyag-leadó eszközök kondicionálását és elõkészítését a hatóanyagok kívánt felszabadulási sebességének eléréséhez. A nyitott vég lezárását egy elõre elõállított záródugó behelyezésével hajtjuk végre az üreges csõ nyitott végébe vagy fény vagy hõ alkalmazásával. A jelen találmány egy további célja eljárás hõhatásra térhálósodó poliuretánokból készített hatóanyag-leadó eszközök elõállítására szolgáló eljárás, amelyben az egyik nyitott vég lezárását egy elõre elõállított záródugó behelyezésével végezzük az üreges csõ nyitott végébe megfelelõ módokon, például amint azt az 5 292 515 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. A megfelelõ módok elõnyösen gyógyszerészetileg elfogadható ragasztóanyagokat jelentenek. A találmány egy még további célja eljárás hõhatásra térhálósodó poliuretánokból elõállított hatóanyag-leadó eszköz elõállítására szolgáló eljárás, ahol az egyik nyitott vég lezárását egy elõre elõállított záródugó behelyezésével végezzük az üreges csõ nyitott végébe és egy megfelelõ fénnyel inicializált és/vagy hõvel inicializált hõhatásra térhálósodó poliuretánt készítményt alkalmazunk az elõre elõállított záródugó és a nyitott vég közötti határfelületen, majd a térhálósodást inicializáljuk fénnyel és/vagy hõvel vagy bármely más módon a végek lezárásához, elõnyösen végleges lezárásához. Az egyik példa szerint egy hatóanyag-leadó eszközt biztosítunk egy vagy több hatóanyag szabályozott sebességû felszabadulására hosszan tartó, helyi vagy szisztémás gyógyászati hatás elérésére, az említett hatóanyag-leadó eszköz az alábbiakat tartalmazza: i) legalább egy hatóanyagot; és adott esetben ii) legalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot; és iii) egy poliuretánalapú polimert, amely egy henger alakú tartály biztosítására kialakított; amely az említett legalább egy hatóanyagot tartalmazó készítmény hatékony mennyiségét tartalmazza. A poliuretánalapú polimer hidrofil függõcsoportot tartalmaz, amelyet az ionos csoportokat, karboxilcsoportokat, étercsoportokat, hidroxilcsoportokat és ezek közül kettõnek vagy többnek a keverékét tartalmazó csoportból választunk meg. A poliuretánalapú polimert elõnyösen az alábbiakat tartalmazó csoportból választjuk meg: termoplasztikus poliuretán és hõhatásra térhálósodó poliuretán. Elõnyösebben a termoplasztikus poliuretán makrodiolok, diizocianátok, difunkciós láncnövelõk és ezek keverékeibõl készül. Elõnyösebben a hõhatásra térhálósodó poliuretán multifunkciós poliolokból, izocianátokból, láncnövelõkbõl vagy ezek keverékeibõl készül. Még elõnyösebben a hõhatásra térhálósodó poliuretán egy polimerláncot és térhálósító tagokat tartal-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
maz, az említett hõhatásra térhálósodó poliuretán telítetlen kötéseket tartalmaz a polimerláncban és térhálósító tagokként megfelelõ térhálósítókat és/vagy iniciátorokat. A poliuretán hidrofil függõcsoportokat tartalmazó funkciós csoportokat tartalmaz. A hidrofil függõcsoportokat ionos¹, karboxil¹, éter- és hidroxilcsoportok és ezek keverékei közül választjuk meg. A hatóanyag-leadó eszköz hidrofób függõcsoportokat tartalmazhat. A hidrofób függõcsoportokat az alkil¹, sziloxáncsoportok és ezek keverékei közül választhatjuk meg. Az egyik példában eljárást biztosítunk termoplasztikus poliuretánokból elõállított hatóanyag-leadó eszközök elõállítására, az említett eljárás az alábbiakat tartalmazza: a) precíziós extrudálási vagy fröccsöntési lépést egy üreges csõ elõállítására termoplasztikus poliuretánból, két nyitott véggel és a kívánt fizikai dimenziókkal; b) az üreges csõ nyitott végei közül az egyik lezárást; c) a tartály a hatóanyagokat és adott esetben hordozóanyagokat tartalmazó kívánt készítménnyel való megtöltését vagy a tartály megtöltését elõre elõállított pelletekkel; d) az üreges csõ másik nyitott végének lezárását; e) a hatóanyag-leadó eszközök kondicionálását és elõkészítését a hatóanyagok kívánt felszabadulási sebességének eléréséhez. A lezárási lépéseket elõre elõállított dugók felhasználásával hajtjuk végre, amelyeket az üreges csõ nyitott végeibe helyezünk hõhatás vagy oldószer segítségével. Egy még további példa szerint eljárást biztosítunk hõhatásra térhálósodó poliuretánokból elõállított hatóanyag-leadó eszközök elõállítására, az említett eljárás az alábbi lépéseket tartalmazza: a) egyik végén nyitott üreges csõ precíziós reaktív fröccsöntését vagy centrifugálöntését; b) az üreges csõ térhálósítását; c) a tartály megtöltését a hatóanyagokat és adott esetben hordozóanyagokat tartalmazó kívánt készítménnyel vagy a tartály megtöltését elõre elõállított pelletekkel; d) az üreges csõ nyitott végének lezárását; és e) a hatóanyag-leadó eszközök kondicionálását és elõkészítését a hatóanyagok kívánt felszabadulási sebességének eléréséhez. Az üreges csõ elõállítását és a nyitott vég lezárását egy megfelelõ hõvel inicializált, hõhatásra térhálósodó poliuretánkészítménnyel hajtjuk végre, és a hõvel inicializált, hõhatásra térhálósodó poliuretánkészítmény inicializálásával és térhálósításával a végek hõhatással végzett lezárásával, elõnyösen végleges lezárásával. Alternatív módon a nyitott vég lezárását egy elõre elõállított záródugó behelyezésével végezzük az üreges csõ nyitott végénél megfelelõ módon, mint például amint azt az 5 292 515 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. Ilyen megfelelõ módok elõnyösen a gyógyszerészetileg elfogadható ragasztóanyagok. Még elõnyösebben a nyitott vég
1
HU 005 510 T2
lezárását egy elõre elõállított záródugó behelyezésével végezzük az üreges csõ nyitott végénél, és egy megfelelõ fényre inicializálódó és/vagy hõre inicializálódó hõhatásra térhálósodó poliuretánkészítmény alkalmazásával az elõre elõállított záródugó és a nyitott vég határfelületénél, majd inicializálással és térhálósítással fénnyel és/vagy hõvel vagy bármely más módon a végek lezárására, elõnyösen végleges lezárására. Az ábrák részletes ismertetése Az 1. ábrán két nyitott véggel rendelkezõ implantátum oldalnézete látható, amint azt a jelen találmányban alkalmazzuk. A 2. ábrán az elõre elõállított dugók oldalnézete látható, amelyeket az implantátum lezárására használunk a jelen találmány szerint. A 3. ábrán egy nyitott véggel rendelkezõ implantátum oldalnézete látható, amint azt a jelen találmányban alkalmazzuk. A 4. ábrán a hisztrelin elúciós sebességét mutató görbe látható egy jelen találmány szerinti implantátum alkalmazásakor. Az. 5. ábrán a naltrexon elúciós sebességének görbéje látható a jelen találmány szerinti implantátumok alkalmazásakor. A 6. ábrán a naltrexon elúciós sebességének görbéje látható a jelen találmány szerinti poliuretánimplantátumokból. A 7. ábrán az LHRH agonista (hisztrelin) elúciós sebességének görbéje látható egy jelen találmány szerinti poliuretánimplantátumból. A 8. ábrán a klonidin elúciós sebességének görbéje látható egy jelen találmány szerinti poliuretánimplantátumból. A találmány részletes ismertetése A poliuretánalapú polimerek kiváló tulajdonságainak kihasználására a jelen találmány poliuretánalapú polimereket alkalmaz hatóanyag-leadó eszközökként a hatóanyag szabályozott sebességû felszabadulására hosszan tartó, helyi vagy szisztémás gyógyászati hatások kiváltására. A hatóanyag-leadó eszköz elõnyösen egy henger alakú tartályból áll, amely poliuretánalapú polimerrel van körülvéve, amelyen keresztül a tartályból a hatóanyag felszabadulási sebessége szabályozott. A tartály hatóanyagokat és adott esetben gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat tartalmaz. A hordozóanyagokat azért alkalmazzuk, hogy elõsegítsék a hatóanyagok diffúzióját a polimeren keresztül és biztosítsák a hatóanyagok stabilitását a tartályon belül. A jelen találmány egy hatóanyag-leadó eszközt biztosít, amellyel a következõ célokat érthetjük el: szabályozott felszabadulási sebesség (nulladrendû felszabadulási sebesség) a terápiás hatások maximalizálására és a nem kívánt mellékhatások minimalizálására; egyszerû módszer az eszköz eltávolítására, amennyiben szükséges a kezelés befejezéséhez; fokozott biológiai
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 4
2
rendelkezésre állás kisebb változással a felszívódásban és nincs first-pass metabolizmus. A hatóanyag felszabadulási sebességét Fick diffúziós törvénye (angolul: Fick’s Law of Diffusion) határozza meg egy henger alakú tartályra alkalmazva (patron). A különbözõ paraméterek közötti kapcsolatot az alábbi egyenlet írja le: dM 2phpDC = dt ln(r0 / r j )
ahol dM/dt: a hatóanyag felszabadulási sebessége; h: az eszköz töltött részének a hossza; DC: a koncentrációgradiens a tartály falán keresztül; r0/rj: az eszköz külsõ és belsõ sugarának az aránya; és p: az alkalmazott polimer permeabilitási koefficiense. A permeabilitási koefficienst elsõdlegesen a polimer hidrofilicitása/hidrofobicitása, a polimer szerkezete, valamint a hatóanyag kölcsönhatása a polimerrel szabályozza. Ha a polimert és a hatóanyagot kiválasztjuk, a p értéke állandó lesz, a h, r0 és az rj értékét rögzítjük és állandó értéken tartjuk, miközben a henger alakú eszközt elõállítjuk. A DC értéket a tartály belsejében lévõ hordozóanyaggal tartjuk állandó értéken. Az eszköz geometriájának lehetõ legpontosabb tartásához a henger alakú eszközt a termoplasztikus poliuretán polimerek esetében elõnyösen precíziós extrudálással vagy precíziós öntési eljárással és a hõhatásra térhálósodó poliuretán polimerek esetében fröccsöntéses vagy centrifugálöntési eljárással állítjuk elõ. A patron vagy egy zárt véggel, vagy két nyitott véggel állítható elõ. A nyitott vég egy elõre elõállított záródugóval zárható be egy sima vég és szilárd zárás biztosításához. A maximális hatóanyag-tartalom eléréséhez a szilárd hatóanyagot és a hordozóanyagot pelletté préseljük. Az implantátum helyzetének meghatározásához kontrasztanyag vihetõ be a szállítóeszközbe oly módon, hogy a tartályba helyezzük vagy záródugót állítunk belõle elõ, amelyet azután a patron zárásához használunk. Miután a töltött tartályú patront mindkét végén lezártuk, kondicionáljuk és elõkészítjük, hogy a megfelelõ hosszan tartó idõn át az állandó felszabadulási sebességet biztosítsuk. A hatóanyag-leadó eszközök kondicionálása során a hatóanyagokat (gyógyszereket) beletöltjük a poliuretánalapú polimerbe, amely a tartályt körülveszi. Az elõkezelést azért végezzük, hogy megakadályozzuk a poliuretánalapú polimerbe a hatóanyag felhalmozódását, és ily módon meggátoljuk a hatóanyag-veszteséget az implantátum tényleges felhasználása elõtt. A kondicionálási és elõkészítési lépéseknél használt körülmények a hatóanyagtól, a hõmérséklettõl és a közegtõl függenek, amelyben végrehajtjuk. A kondicionálás és az elõkészítés körülményei bizonyos esetekben ugyanazok lehetnek. A hatóanyag-leadó eszközök elõállítási eljárása során a kondicionálási és elõkészítési lépést az adott hatóanyag meghatározott felszabadulási sebességé-
1
HU 005 510 T2
nek elérésére végezzük el. A hidrofil hatóanyagot tartalmazó implantátum kondicionálási és elõkészítési lépését vizes közegben hajtjuk végre, elõnyösebben fiziológiás sóoldatban. Hidrofób hatóanyagot tartalmazó hatóanyag-leadó eszköz kondicionálási és elõkészítési lépését rendszerint egy hidrofób közegben, mint például olajalapú közegben hajtjuk végre. A kondicionálási és elõkészítési lépéseket három adott tényezõ szabályozásával, nevezetesen a hõmérséklet, a közeg és az idõtartam szabályozásával hajtjuk végre. A technika állásában jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy egy hatóanyag-leadó eszköz kondicionálási és elõkészítési lépését befolyásolhatja az a közeg, amelybe az eszközt belehelyezzük. Amint a korábbiakban említettük, egy hidrofil hatóanyagot elõnyösen egy vizes oldatban kondicionálunk és készítünk elõ, és elõnyösebben egy fiziológiai sóoldatban. Például a hisztrelin és naltrexon implantátumokat fiziológiai sóoldatban kondicionáljuk és készítjük elõ, pontosabban 0,9% nátriumtartalmú sóoldatban kondicionáljuk és 1,8% nátrium-klorid-tartalmú sóoldatban készítjük elõ. A hatóanyag-leadó eszköz kondicionálása és elõkészítése során alkalmazott hõmérséklet széles hõmérséklet-tartományban változhat, azonban bizonyos esetekben elõnyösen 37 °C hõmérsékletet alkalmazunk. A hatóanyag-leadó eszközök kondicionálása és elõkészítése során alkalmazott idõtartamok egyetlen naptól több hétig terjedhetnek, a kívánt felszabadulási sebességtõl függõen az adott implantátumra vagy hatóanyagra nézve. A technika állásában jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy az implantátumok kondicionálási és elõkészítési lépései az implantátumban lévõ hatóanyag felszabadulási sebességének optimalizálását szolgálják. Ily módon a rövidebb idõtartam, amelyet a hatóanyag-leadó eszköz kondicionálásával és elõkészítésével töltünk, a hatóanyag kisebb felszabadulási sebességét eredményezi egy hasonló hatóanyag-leadó eszközhöz hasonlítva, amelyet hosszabb kondicionálási és elõkészítési lépésnek vetettünk alá. A kondicionálási és elõkészítési lépésben alkalmazott hõmérséklet a felszabadulási sebességet is befolyásolja annyiban, hogy az alacsonyabb hõmérséklet a hatóanyag-leadó eszközben lévõ hatóanyag kisebb felszabadulási sebességét eredményezi egy hasonló hatóanyag-leadó eszközhöz viszonyítva, amelyet magasabb hõmérsékletû kezelésnek vetettünk alá. Hasonló módon a vizes oldatok esetében, amelyek bizonyos esetekben elõnyösen fiziológiai sóoldatok, az oldat nátrium-klorid-tartalma szintén meghatározza, hogy milyen felszabadulási sebességet érünk el a hatóanyag-leadó eszközben. Pontosítva, a kisebb nátrium-klorid-tartalom a hatóanyag nagyobb felszabadulási sebességét eredményezi, amennyiben olyan hatóanyag-leadó eszközhöz hasonlítjuk, amelynél a nátrium-klorid-tartalom magasabb volt a kondicionálási és elõkészítési lépés során. Ugyanazon körülmények vonatkoznak a hidrofób hatóanyagokra, amelyeknél a kondicionálási és elõké-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
szítési lépésben a fõ különbségek abban mutatkoznak meg, hogy a kondicionálási és elõkészítési közeg hidrofób közeg, pontosabban egy olajalapú közeg. A felszabaduló gyógyszerek (hatóanyagok) olyan hatóanyagok lehetnek, amelyek a központi idegrendszerre hatnak, fizikai erõsítõk, nyugtatószerek, rángáscsillapítók, izomlazítók, Parkinson-kór elleni szerek, fájdalomcsillapítók, gyulladásgátlók, érzéstelenítõk, görcsoldók, izomösszehúzó szerek, antimikrobiális szerek, maláriaellenes szerek és hormonális szerek, szimpatomimetikus szerek, kardiovaszkuláris szerek, vizelethajtók, parazitaellenes szerek és hasonlók. A jelen találmány poliuretánalapú polimerek alkalmazására irányul, amelyek termoplasztikusak vagy hõhatásra térhálósodók lehetnek, implantálható hatóanyag-leadó eszközök elõállítására biológiailag aktív vegyületek szállítására szabályozott sebesség mellett hosszú idõtartamon keresztül. A poliuretánalapú polimereket elõnyösen egy vagy két nyitott végû, henger alakú üreges csövekké alakítjuk extrudálás segítségével (reaktív), fröccsöntéssel, sajtolással vagy centrifugálöntéssel (lásd az 5 266 325 és 5 292 515 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat), az alkalmazott poliuretán típusától függõen. A termoplasztikus poliuretán extrudálással, fröccsöntéssel vagy sajtolással dolgozható fel. A hõhatásra térhálósodó poliuretán reaktív fröccsöntéssel, sajtolással vagy centrifugálöntéssel dolgozható fel. A henger alakú üreges csõ dimenziói kritikus értékek és a lehetõ legpontosabbnak kell lenniük. A poliuretánalapú polimereket multifunkciós poliolokból, izocianátokból és láncnövelõ szerekbõl szintetizáljuk. Az egyes poliuretánok jellemzõi a szerkezetüknek tulajdoníthatók. A termoplasztikus poliuretánok makrodiolokból, diizocianátokból és difunkciós láncnövelõkbõl készülnek (például a 4 523 005 és 5 254 662 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). A makrodiolok lágy doméneket alkotnak. A diizocianátok és a láncnövelõk a kemény doméneket alkotják. A kemény domének fizikai térhálósító helyekként szolgálnak a polimerekhez. Ezen két domén arányának változtatásával a poliuretánok fizikai jellemzõi változtathatók meg. A hõhatásra térhálósodó poliuretánok multifunkciós (több, mint difunkciós) poliolokból és/vagy izocianátokból és/vagy láncnövelõkbõl állíthatók elõ (például a 4 386 039 és 4 131 604 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). A hõhatásra térhálósodó poliuretánok oly módon is elõállíthatók, hogy telítetlen kötéseket viszünk be a polimerláncokba, valamint megfelelõ térhálósító szereket és/vagy iniciátorokat a kémiai térhálósításhoz (például a 4 751 133 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A térhálósító helyek mennyiségének szabályozásával, valamint az eloszlásuk szabályozásával a hatóanyagok felszabadulási sebessége szabályozható. A poliuretán polimerláncokba különbözõ funkciós csoportok vihetõk be a poliolok vázának módosításával a kívánt tulajdonságoktól függõen. Amennyiben az eszközt vízoldható gyógyszerek szállítására alkalmaz-
1
HU 005 510 T2
zuk, ionos, karboxil¹, éter- és hidroxilcsoportokat tartalmazó csoportból megválasztott hidrofil függõcsoportok vihetõk be a poliolokba a polimer hidrofilicitásának növelésére (például a 4 743 673 és 5 354 835 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratok). Amennyiben az eszközt hidrofób hatóanyagok leadására alkalmazzuk, hidrofób csoportok, mint például alkil- és sziloxáncsoportok vihetõk be a poliolokba a polimer hidrofobicitásának növelésére (például a 6 313 254 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat). A hatóanyagok felszabadulási sebessége a poliuretán hidrofilicitásával/hidrofobicitásával is szabályozható. A megfelelõ poliuretán polimer kiválasztását követõen a következõ lépés a henger alakú implantátum legjobb elõállítási módjának meghatározása. A termoplasztikus poliuretánokhoz precíziós extrudálás és fröccsöntés az elõnyös választás két nyitott végû üreges csövek elõállítására (lásd 1. ábra) konzisztens fizikai dimenziókkal. A tartály szabadon megtölthetõ a hatóanyagokat és hordozóanyagokat tartalmazó megfelelõ készítményekkel vagy elõre elõállított pelletekkel a hatóanyagok maximális bevitelének biztosítására. Az egyik véget le kell zárni, mielõtt a készítményt beletöltenénk az üreges csõbe. A két nyitott vég lezárásához két elõre elõállított záródugót (lásd 2. ábra) alkalmazunk. A lezárási lépés hõ vagy oldószer alkalmazásával végezhetõ el vagy bármely más, a végek lezárására, elõnyösen végleges lezárására alkalmas módszerrel. A hõhatásra térhálósodó poliuretánoknál a precíziós reaktív fröccsöntés vagy centrifugálöntés az elõnyös választás a térhálósodási mechanizmustól függõen. A reaktív fröccsöntést akkor alkalmazzuk, amikor a térhálósítást hõhatással végezzük, és a centrifugálöntést alkalmazzuk, amennyiben a térhálósítást fénnyel és/vagy hõhatással hajtjuk végre. Az egy nyitott végû üreges csöveket (lásd 3. ábra) elõnyösen
2
centrifugálöntéssel állítjuk elõ. A két nyitott végû üreges csöveket elõnyösen reaktív fröccsöntéssel állítjuk elõ. A tartály ugyanolyan módon tölthetõ fel, mint a termoplasztikus poliuretánoknál. 5 Az egyik vég lezárásához elõnyösen egy megfelelõ hõvel inicializált hõhatásra térhálósodó poliuretánkészítményt alkalmazunk a nyitott vég betöltésére és ezt térhálósítjuk hõvel. Elõnyösebben egy elõre elõállított záródugó is alkalmazható a nyitott vég lezárására egy 10 megfelelõ fényre inicializálódó és/vagy hõre inicializálódó hõhatásra térhálósítható készítmény alkalmazásával az elõre elõállított záródugó és a nyitott vég közötti határfelületen, majd annak térhálósításával fény és/vagy hõ segítségével vagy bármely más módszerrel 15 a végek lezárásához, elõnyösen végleges lezárásához. A végsõ eljárás az implantátumok kondicionálását és elõkészítését foglalja magában a hatóanyagok kívánt felszabadulási sebességének eléréséhez. A ható20 anyag típusától függõen, amely hidrofil vagy hidrofób lehet, a megfelelõ kondicionálási és elõkészítési közeget választjuk. Hidrofil hatóanyagokhoz vizes alapú közeg, míg a hidrofób hatóanyagokhoz olajalapú közeg elõnyös. 25 1. példa Tekofil poliuretán polimercsöveket a Termedics Polymer Products cég szállította és precíziós extrudálási eljárással állították elõ. Tekofil poliuretán az alifás po30 liéter alapú termoplasztikus poliuretán családja, amely különbözõ egyensúlyi víztartalommal, legfeljebb 150%¹os száraz gyantára számított víztartalommal, állítható elõ. Az extrudált minõségû készítményeket a hõhatással kialakított csövek vagy más komponensek ma35 ximális fizikai tulajdonságainak biztosítására tervezték. A polimerek fizikai adatait, amelyek a Termedics Polymer Product cégtõl hozzáférhetõk, az alábbiakban adjuk meg.
Tekofil tipikus fizikai vizsgálati adatok ASTM
HP-60D-20
HP-60D-35
HP-60D-60
HP-93A-100
Durometer (Shore-keménység)
D2240
43D
42D
41D
83A
Sûrûség
D792
Flexibilitási modulusz (psi)
D790
4300
4000
4000
2900
Végsõ húzószilárdság száraz állapotban (psi)
D412
8900
7800
8300
2200
Végsõ húzószilárdság nedves állapotban (psi)
D412
5100
4900
3100
1400
Megnyúlás száraz állapotban (%)
D412
430
450
500
Megnyúlás nedves állapotban (%)
D412
390
390
300
A Hp¹60D¹20 jelû anyagot 0,30 mm vastagságú, 1,75 mm belsõ átmérõjû csövekké extrudáljuk. A csöveket ezt követõen 25 mm¹es hosszúságra vágjuk. A csõ egyik végét lezárjuk egy hõvel mûködõ lezáróeszköz segítségével. A lezárási idõ kevesebb, mint 1 perc. Hisztrelin-acetát négy pelletjét töltjük a csõbe. Az egyes pelletek tömege hozzávetõlegesen 13,5 mg,
1,12
1,12
1,15
1,13
1,040 620
összesen 54 mg. Az egyes pelletek 98% hisztrelin és 55 2% sztearinsav keverékét tartalmazzák. A csõ másik nyitott végét hõ alkalmazásával lezárjuk ugyanolyan módon, mint az elsõ végénél. A megtöltött implantátumot ezt követõen kondicionáljuk és elõkészítjük. A kondicionálást szobahõmérsékleten 0,9%¹os fiziológiás 60 sóoldatban 1 napon át végezzük. A kondicionálás befe6
1
HU 005 510 T2
jezését követõen az implantátumot elõkészítésnek vetjük alá. Az elõkészítést szobahõmérsékleten 1,8%¹os fiziológiás sóoldatban 1 napon át végezzük. Az egyes implantátumokat in vitro vizsgáljuk egy olyan közegben, amely az emberi testben található pH¹értéket mutatja. A választott közeg hõmérsékletét a vizsgálat során hozzávetõlegesen 37 °C¹on tartjuk. A felszabadulási sebességeket a 4. ábrán mutatjuk be. Hisztrelin elúciós sebességek
2
Naltrexon elúciós sebességek
5
10
Felszabadulási idõ (hét)
HP-60D35–1
HP-60D35–2
HP-60D35–3
0
(mg/nap)
(mg/nap)
(mg/nap)
1
1529,26
767,38
1400,95
2
1511,77
1280,03
1498,86
3
1456,01
1635,97
1449,49
4
1378,27
1607,13
1500,42
HP-60D¹20 (mg/nap)
5
1393,05
1614,52
1558,37
1
451,733
6
1321,71
1550,39
1436,03
2
582,666
7
1273,07
1424,24
1300,73
3
395,9
8
1172,82
1256,48
1221,57
4
310,29
5
264,92
6
247,17
7
215,93
8
201,78
Elúciós idõ (hét)
9
183,22
10
174,99
11
167,72
12
158,37
13
153,95
14
146,46
15
139,83
16
129,6
17
124,46
18
118,12
19
120,35
2. példa A HP¹60D¹35 jelû anyagot 0,30 mm falvastagságú csövekké extrudáljuk, amelyeknek belsõ átmérõje 1‚75 mm. A csöveket ezt követõen 32 mm hosszúságúakra vágjuk. A csõ egyik végét hõ segítségével lezárjuk egy hõvel záró eszköz segítségével. A lezárási idõ kevesebb mint 1 perc. Naltrexonból hat pelletet töltünk a csövekbe, és a csövek mindkét végét hõ segítségével lezárjuk. Az egyes pelletek tömege hozzávetõlegesen 15,0 mg, összesen 91 mg. A csõ második végét hõ segítségével lezárjuk ugyanolyan módon, mint az elsõ végét. A megtöltött implantátumot ezt követõen kondicionáljuk és elõkészítjük. A kondicionálást szobahõmérsékleten 0,9%¹os fiziológiás sóoldatban 1 héten keresztül végezzük. A kondicionálás befejezését követõen az implantátumot elõkészítésnek vetjük alá. Az elõkészítést szobahõmérsékleten 1,8%¹os fiziológiás sóoldatban 1 héten keresztül végezzük. Az egyes implantátumokat in vitro vizsgáljuk egy olyan közegben, amely az emberi testben lévõ pH¹értéket mutatja. A választott közeg hõmérsékletét a vizsgálat során hozzávetõlegesen 37 °C¹on tartjuk. A felszabadulási sebességeket az 5. ábrán mutatjuk be.
15
3. példa A 6. ábrán naltrexon in vitro felszabadulási sebes20 ségeit hasonlítjuk össze két különbözõ víztartalmú, különbözõ minõségû polimer alkalmazásával. Három vizsgálatot hajtunk végre és analizáljuk, amikor az implantátum polimerjének a víztartalma 24%, és három vizsgálatot végezünk, amikor az implantátum poli25 merjének a víztartalma 30%. A felszabadulási sebességeket az idõ függvényében ábrázoljuk. A 24%¹os víztartalomnál végzett kísérleteknél alkalmazott polimer Tekofil HP¹60-D35 jelû anyag a Thermedics cégtõl. A 30%¹os víztartalom mellett végzett kísérletek so30 rán alkalmazott polimer Tekofil HP¹60-D60 jelû anyag a Thermedics cégtõl. Ebben a kísérletben kapott adatok a találmány szerinti implantátumok jó reprodukálhatóságát mutatják. 35
4. példa A 7. ábrán a hisztrelin (LHRH agonista) felszabadulási sebességét mutatjuk be az idõ függvényében. A polimer víztartalma ebben a példában 15%. Az alkalmazott polimer Tekofil HP¹60-D20 jelû minta a Therme40 dics cégtõl. Az adatpontokat hetenként gyûjtöttük. 5. példa A 8. ábrán a klonidin felszabadulási sebességét mutatjuk be az idõ függvényében. Ebben a példában a 45 polimer víztartalma 15%. Az alkalmazott polimer Tekofil HP¹60-D20 jelû anyag a Thermedics cégtõl. Az adatpontokat hetenként gyûjtöttük.
50
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Hatóanyag-leadó eszköz egy vagy több hatóanyag szabályozott sebességû felszabadulására, hosszan tartó, helyi vagy szisztémás gyógyászati ha55 tás kiváltására, az említett hatóanyag-leadó eszköz tartalmaz: i) legalább egy hatóanyagot; és ii) egy poliuretánalapú polimert, amely hidrofil függõcsoportot tartalmaz, amely ionos csoportok, karboxilcsoportok, étercsoportok, hidroxilcsoportok és 60 7
1
HU 005 510 T2
ezek közül bármelyik kettõnek vagy többnek a keverékei közül megválasztott, és amely henger alakú tartály biztosítására kialakított, amely az említett legalább egy hatóanyagot tartalmazó készítmény hatékony mennyiségét tartalmazza. 2. Eljárás hatóanyag-leadó eszköz elõállítására, az említett eljárás során: a) fröccsöntéssel vagy extrudálással egy üreges csövet alakítunk ki, amely egy vagy több termoplasztikus poliuretánból van elõállítva és két nyitott véggel rendelkezik; b) az üreges csõ egyik végét lezárjuk egy tartály biztosítására; c) a tartályt egy vagy több hatóanyagot és adott esetben hordozóanyagokat tartalmazó kívánt készítménnyel megtöltjük; d) az üreges csõ másik végét lezárjuk; és e) a kapott hatóanyag-leadó eszközt kondicionáljuk és elõkészítjük az egy vagy több hatóanyag kívánt felszabadulási sebességének elérésére; ahol a nyitott végek lezárását az üreges csõ nyitott végénél egy elõre elõállított záródugó behelyezésével érjük el. 3. Eljárás hatóanyag-leadó eszköz elõállítására, az említett eljárás során: a) fröccsöntéssel vagy centrifugálöntéssel egy üreges csövet alakítunk ki, amely egy vagy több hõhatásra térhálósodó poliuretánból van elõállítva és az egyik végén lezárt, míg a másik végén nyitott, ily módon egy tartályt határoz meg; b) az üreges csövet térhálósítjuk; c) a tartályt egy vagy több hatóanyagot és adott esetben hordozóanyagokat tartalmazó kívánt készítménnyel megtöltjük; d) az üreges csõ nyitott végét lezárjuk; és e) az így kapott hatóanyag-leadó eszközt kondicionáljuk és elõkészítjük az egy vagy több hatóanyag kívánt felszabadulási sebességének elérésére; ahol a nyitott vég lezárását az üreges csõ nyitott végénél egy elõre elõállított záródugó behelyezésével, vagy fény vagy hõ alkalmazásával érjük el. 4. A 2. és 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben az említett hatóanyag-leadó eszközt olyan körülmények között kondicionáljuk és készítjük elõ, amelyeket az egy vagy több hatóanyag vízoldhatósági jellemzõivel összehangolva választunk meg. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás, amelyben a termoplasztikus poliuretán egy hidrofil függõcsoportot tartalmaz, és az egy vagy több hatóanyag hidrofil. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás, amelyben a termoplasztikus poliuretán egy hidrofób függõcsoportot tartalmaz és az egy vagy több hatóanyag hidrofób. 7. A 4. igénypont szerinti eljárás, amelyben a kondicionálási és elõkészítési körülmények egy vizes közeg alkalmazását foglalják magukba, amennyiben az egy vagy több hatóanyag hidrofil. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, amelyben a vizes közeg fiziológiás sóoldatot foglal magában.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 8
2
9. A 4. igénypont szerinti eljárás, amelyben a kondicionálási és elõkészítési körülmények egy hidrofób közeg alkalmazását foglalják magukban, amennyiben az egy vagy több hatóanyag hidrofób. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, amelyben a hidrofób közeg egy olajalapú közeget foglal magában. 11. Az 1. igénypont szerinti hatóanyag-leadó eszköz, amelyben a legalább egy hatóanyag azon hatóanyagok közül megválasztott, amelyek a központi idegrendszerre hatnak, pszichikai erõsítõk, nyugtatószerek, rángást csillapító szerek, izomrelaxálók, Parkinson-kór elleni szerek, fájdalomcsillapítók, gyulladásgátlók, érzéstelenítõk, görcsoldók, izomösszehúzó szerek, antimikrobiális szerek, maláriaellenes szerek, hormonális szerek, szimpatomimetikus szerek, kardiovaszkuláris szerek, vizelethajtók és parazitaellenes szerek. 12. Az 1. igénypont szerinti hatóanyag-leadó eszköz, amelyben a legalább egy hatóanyag naltrexon, hisztrelin és klonidin közül megválasztott. 13. Az 1. igénypont szerinti hatóanyag-leadó eszköz, amelyben a legalább egy hatóanyag hisztrelinacetát. 14. Az 1. igénypont szerinti hatóanyag-leadó eszköz, amelyben a legalább egy hatóanyagot egy szilárd gyógyszerkészítmény tartalmazza. 15. A 14. igénypont szerinti hatóanyag-leadó eszköz, amelyben a szilárd gyógyszerkészítmény egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz. 16. Az 1. igénypont szerinti hatóanyag-leadó eszköz, amelyben a poliuretánalapú polimer termoplasztikus poliuretán és a hõhatással térhálósodó poliuretán közül megválasztott. 17. A 16. igénypont szerinti hatóanyag-leadó eszköz, amelyben a termoplasztikus poliuretán makrodiolokat, diizocianátokat, difunkciós láncnövelõket vagy ezek keverékeit tartalmazza. 18. A 16. igénypont szerinti hatóanyag-leadó eszköz, amelyben a hõhatásra térhálósodó poliuretán multifunkciós poliolokat, multifunkciós izocianátokat, láncnövelõket vagy ezek keverékeit tartalmazza. 19. A 16. igénypont szerinti hatóanyag-leadó eszköz, amelyben a hõhatásra térhálósodó poliuretán polimerláncot és térhálósodó tagokat tartalmaz, a hõhatásra térhálósodó poliuretán továbbá a polimerláncokban telítetlen kötéseket és térhálósító tagokként megfelelõ térhálósítókat és/vagy iniciátorokat tartalmaz. 20. Az 1. igénypont szerinti hatóanyag-leadó eszköz, amelyben a készítmény egy vagy több elõre elõállított pelletet tartalmaz. 21. A 2. és 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, amelyben a kívánt készítmény egy vagy több elõre elõállított pelletet tartalmaz. 22. Az 1. igénypont szerinti hatóanyag-leadó eszköz, amelyben az említett hatóanyag-leadó eszközt olyan körülmények között kondicionáljuk és készítjük elõ, amelyeket a legalább egy hatóanyag vízoldhatósági jellemzõivel összehangolva választunk meg.
1
HU 005 510 T2
23. Az 1. igénypont szerinti hatóanyag-leadó szállító eszköz, amelyben a legalább egy hatóanyag hidrofil. 24. A 22. igénypont szerinti hatóanyag-leadó eszköz, amelyben a kondicionálási és elõkészítési körülmények egy vizes közeg alkalmazását foglalják ma-
5
9
2
gukban, amennyiben a legalább egy hatóanyag hidrofil. 25. A 24. igénypont szerinti hatóanyag-leadó eszköz, amelyben a vizes közeg fiziológiás sóoldatot foglal magában.
HU 005 510 T2 Int. Cl.: A61K 9/00
10
HU 005 510 T2 Int. Cl.: A61K 9/00
11
HU 005 510 T2 Int. Cl.: A61K 9/00
12
HU 005 510 T2 Int. Cl.: A61K 9/00
13
HU 005 510 T2 Int. Cl.: A61K 9/00
14
HU 005 510 T2 Int. Cl.: A61K 9/00
15
HU 005 510 T2 Int. Cl.: A61K 9/00
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
