!HU000007160T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 007 160
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:
(30) Elsõbbségi adatok: 200400412 2004. 03. 12. 552574 P 2004. 03. 12.
(73) Jogosult: H. LUNDBECK A/S, 2500 Valby (DK)
DK US
(72) Feltalálók: Wenzel Thornöe, Christian, 2800 KGS. LYNGBY (DK); Rottländer, Mario, 2670 Greve (DK); Khanzhin, Nikolay, 2000 Frederiksberg (DK); Ritzen, Andreas, 2720 Vanlöse (DK); Watson, William Patrick, 2720 Vanlöse (DK) (54)
HU 007 160 T2
C07D 295/12
(21) Magyar ügyszám: E 08 007169 (22) A bejelentés napja: 2005. 03. 09. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20080007169 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1947093 A1 2008. 07. 23. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1947093 B1 2009. 09. 23.
C07D 265/06 C07D 417/04 A61K 31/4406 A61K 31/5355 A61K 31/541 A61P 25/22 C07D 279/12
(2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01)
(74) Képviselõ: Molnár Imre, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Szubsztituált morfolin- és tiomorfolinszármazékok
A leírás terjedelme 38 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 007 160 T2
A találmány területe A találmány olyan új szubsztituált morfolin- és tiomorfolinszármazékokra vonatkozik, amelyek a KCNQ családba tartozó kálium-ioncsatornák megnyitói. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók olyan rendellenességek és megbetegedések kezelésére, amelyeknél a KCNQ családba tartozó kálium-ioncsatornák megnyitása hatással jár; ilyen megbetegedés például az epilepszia.
5
10 A találmány háttere Az ioncsatornák olyan celluláris vagy sejtfehérjék, amelyek az ionoknak, beleértve a kálium¹, kalcium¹, klorid- és nátriumionokat, a sejtekbe való beáramlását vagy a sejtekbõl való kiáramlását szabályozzák. Az ilyen csatornák jelen vannak az összes állati és emberi sejtben, és számos folyamatot, beleértve a neuronális transzmissziót, az izom-összehúzódást és a celluláris kiválasztást, befolyásolnak. Az ember több mint 70 olyan génnel rendelkezik, amelyek a káliumcsatorna-altípusokat kódolják [Jentsch: Nature Reviews Neuroscience, 1, 21–30 (2000)], ezek az altípusok nagymértékben eltérõk mind szerkezetüket, mind funkciójukat illetõen. Az agyban megtalálható neuronális káliumcsatornák elsõdlegesen felelõsek egy negatív nyugalmi membrán potenciál fenntartása, valamint egy akciós potenciált követõen a membránrepolarizáció szabályozása vonatkozásában. A káliumcsatorna-gének egy alcsoportja a KCNQ család. Az öt KCNQ génbõl négyben megtalálható mutációk a vizsgálatok szerint felelõsek olyan betegségekért, mint a szívritmuszavarok, süketség és epilepszia [Jentsch: Nature Reviews Neuroscience, 1, 21–30 (2000)]. Feltételezések szerint a KCNQ4 gén kódolja a fülcsiga külsõ szõrzete sejtjeiben és a vesztibuláris (fültornác¹) rendszer I típusú szõrzetének sejtjeiben (ezekben a mutációk öröklött süketség egy adott formájához vezethetnek) megtalálható káliumcsatornák molekuláris megfelelõjét. A KCNQ1 (KvLQT1) a KCNE1 [minimális K(+)-csatorna fehérje] gén termékével együtt helyezkedik el a szívben, kardiálisan késleltetett, kiigazító jellegû K(+)áramot képezve. Az ebben a csatornában jelentkezõ mutációk az örökölt 1. típusú hosszú QT szindróma (LQT1) egy formáját okozhatják, valamint a süketség egy formájával társíthatók [Robbins: Pharmacol. Ther, 90, 1–19 (2001)]. A KCNQ2 és KCNQ3 géneket 1988-ban fedezték fel, és mutáltnak tûnnek az epilepszia egyik öröklött formája, a jóindulatú örökletes újszülöttgörcsökként ismert megbetegedésnél [Rogawski: Trends in Neurosciences, 23, 393–398 (2000)]. A KCNQ2 és KCNQ3 gének által kódolt fehérjék a humán agykéreg és hippocampus (Ammon-szarv) piramidális neuronjaiban találhatók, ezek az agynak a rohamokban jelentkezõ betegségekhez és a szaporodáshoz kapcsolódó régiói [Cooper és munkatársai: Proceedings National Academy of Sciences USA, 97, 4914–4919 (2000)].
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 2
2
A KCNQ2 és KCNQ3 két olyan káliumcsatorna-alegység, amelyek in vitro expresszálva „M¹áramlatok”¹at képeznek. Az M¹áramlat számos neuronális sejttípusban megtalálható, nem inaktiváló káliumáramlat. Mindegyik sejttípusban a membrán ingerlékenysége szabályozásánál domináns, hogy az akciós potenciál iniciálásának tartományában egyetlen fenntartott áramlás legyen [Marrion: Annual Review Physiology, 59, 483–504 (1997)]. Az M¹áramlás modulálásának drámai hatásai vannak a neuronális ingerlékenységre, például az áramlás aktiválása csökkenteni fogja a neuronális ingerlékenységet. Az ezeknek a KCNQ csatornáknak a megnyitására alkalmas anyagok vagy az M¹áramlás aktivátorai csökkenteni fogják a túlságosan nagy neuronális aktivitást, és így hasznosíthatók lehetnek beteges rohamok és más, túlzott mértékû neuronális aktivitással jellemezhetõ megbetegedések és rendellenességek, például neuronális hiperingerlékenység, beleértve a görcsös rendellenességeket, epilepsziát és neuropathiás fájdalmat, kezelésére. Az 554 543 számú európai szabadalmi leírásban ismertetik a retigabint (D¹23129), azaz az N¹[2¹amino4-(4¹fluor-benzil-amino)-fenil]-karbaminsav-etil-észtert és analógjait. A retigabin széles spektrumú, in vitro és in vivo egyaránt hatékony görcsoldó tulajdonságokkal bíró vegyület. Hatékony orális és intraperitoneális beadást követõen patkányokban és egerekben számos, görcsoldó hatás vizsgálatára alkalmas tesztben, beleértve az elektromosan kiváltott rohamokat, továbbá pentiléntetrazollal, pikrotoxinnal és N¹metil-Daszpartáttal (NMDA) kémiailag kiváltott rohamokat és egy genetikus állati modellnél, a DBA/2 egérnél [Rostock és munkatársai: Epilepsy Research, 23, 211–223 (1996)] kiváltott rohamokat. Ráadásul a retigabin aktív a komplex részleges rohamok vonatkozásában alkalmazott mandulagerjesztéses modellnél, járulékosan jelezve, hogy erre a vegyületre számítani lehet a görcsoldó terápiában. Klinikai vizsgálatokban a retigabin nemrégiben hatékonynak bizonyult epileptikus betegeknél a rohamok elõfordulásának csökkentésében [Bialer és munkatársai: Epilepsy Research, 51, 31–71 (2002)]. A retigabin képesnek bizonyult neuronális sejtekben egy K(+)-áramlás aktiválására, és ennek a kiváltott áramlásnak a farmakológiája azonosságot mutat az M¹csatorna publikált farmakológiájával, melyet nemrégiben a KCNQ2/3 K(+)-csatorna heteromultimerhez igazítottak. Ez arra utal, hogy a KCNQ2/3 K(+)-csatornák aktiválása felelõs lehet e vegyület görcsoldó aktivitása egy részéért [Wickenden és munkatársai: Molecular Pharmacology, 58, 591–600 (2000)], és hogy más, ugyanilyen mechanizmus alapján mûködõ ágenseknek hasonló alkalmazásai jöhetnek szóba. A KCNQ 2 és 3 csatornákról azt is leírták, hogy a neuropathiás fájdalom modelljeiben felülszabályozottak [Wickenden és munkatársai: Society for Neuroscience Abstracts, 454.7 (2002)], és a káliumcsatornamodulátorokról feltételezték, hogy mind neuropathiás fájdalomnál, mind epilepsziánál hatékonyak [Schroder és munkatársai: Neuropharmacology, 40, 888–898].
1
HU 007 160 T2
A retigabin jótékony hatásúnak bizonyult neuropathiás fájdalom állati modelljeiben is [Blackburn-Munro és Jensen: European Journal of Pharmacology, 460, 109–116 (2003)], ezért azt sugallják, hogy a KCNQ csatornákat megnyitni képes anyagok felhasználhatók lesznek fájdalommal járó rendellenességek, beleértve a neuropathiás fájdalmat, kezelésére. A KCNQ csatorna mRNA lokalizációját ismertetik az agyban és más, fájdalomhoz kapcsolható központi idegrendszeri területeken [Goldstein és munkatársai: Society for Neuroscience Abstracts, 53.8 (2003)]. A neuropathiás fájdalomban kifejtett szerep mellett az mRNS expressziója KCNQ 2–5 csatornáknál hármas (trigeminális) és hátulsó (dorzális) gyökéridegdúcokban és a trigeminális „nucleus caudalis”-ban azt jelenti, hogy az ezeknek a csatornáknak a megnyitására alkalmas anyagok a migrénes fájdalom érzékelési folyamatát is befolyásolhatják [Goldstein és munkatársai: Society for Neuroscience Abstracts, 53.8 (2003)]. A legutóbbi idõkben megjelent publikációk demonstrálják, hogy a KCNQ 3 és 5 mRNS¹ei – a KCNQ2 mRNS¹e mellett – expresszálódnak csillagsejtekben és gliasejtekben. Így a KCNQ 2, 3 és 5 csatornák segíthetnek a központi idegrendszerben a szinaptikus aktivitás szabályozásában, és hozzájárulhatnak a KCNQ csatornákat megnyitni képes anyagok neuroprotektív hatásaihoz [Noda és munkatársai: Society for Neuroscience Abstracts, 53.8 (2003)]. Így a retigabin és más KCNQ-modulátorok védõhatást fejthetnek ki az epilepszia neurodegeneratív aspektusaival szemben, tekintettel arra, hogy a retigabin a vizsgálatok szerint megelõzi a limbikus degenerációt és az apoptosis markerjeinek megjelenését patkánynál kainsavval kiváltott status epilepticust követõen [Ebert és munkatársai: Epilepsia, 43, 5. kiegészítés, 86–95 (2002)]. Ennek relevanciája lehet betegeknél epilepszia elõrehaladásának megelõzésében, azaz a betegek antiepileptogénné tételében. A retigabin továbbá a vizsgálatok szerint késlelteti patkányoknál a hippocampus gerjedését, ami egy további modell az epilepszia kifejlõdése vonatkozásában [Tober és munkatársai: Journal of Pharmacology, 303, 163–169 (1996)]. Így tehát vélelmezhetõ, hogy a retigabinnak és más KCNQ-modulátoroknak ezen tulajdonságai megelõzhetik a túlzott mértékû neuronális aktivitás által kiváltott neuronális károsodást, és hogy ezek a vegyületek felhasználhatók neurodegeneratív megbetegedések kezelésére, illetve epilepsziában szenvedõ betegeknél a betegséget módosíthatják (vagy antiepileptogének lehetnek). Figyelembe véve, hogy görcsoldó vegyületeket, például benzodiazepinszármazékokat és klór-metiazolt klinikailag hasznosítanak etanoltól való megvonási szindróma kezelésére, és hogy más görcsoldó vegyületek, például a gabapentin, nagyon hatékonyak az említett szindróma állati modelljeinél [Watson és munkatársai: Neuropharmacology, 36, 1369–1375 (1997)], várakozásunk szerint más görcsoldó vegyületek, például a KCNQ csatornákat megnyitni képes vegyületek is vélhetõen hatékonyak az említett tünetnél.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 3
2
A KCNQ 2 és 3 alegységekhez tartozó mRNS¹ek megtalálhatók olyan agyi régiókban, például a hippocampusban és a nucleus amygdalae-ban, amelyek szorongással és emocionális viselkedésekkel, így például bipoláris rendellenességekkel függnek össze [Saganich és munkatársai: Journal of Neuroscience, 21, 4609–4624 (2001)], a retigabin a beszámolók szerint aktív a szorongásszerû viselkedés néhány állati modelljében [Hartz és munkatársai: Journal of Psychopharmacology, 17, 3. kiegészítés, A28, B16 (2003)], és más klinikailag hasznosított görcsoldó vegyületeket bipoláris rendellenesség kezelésére használnak. Így a KCNQ csatornák megnyitására alkalmas anyagok hasznosíthatók lehetnek szorongásos és bipoláris rendellenességek kezelésére. A WO 2001/96540 számú nemzetközi közrebocsátási iratban álmatlanság esetén a KCNQ2 és KCNQ3 expressziója útján képzõdött M¹áramlás modulátorainak alkalmazását ismertetik, míg a WO 2001/092526 számú nemzetközi közrebocsátási iratban KCNQ5 modulátorok alvási zavarok kezelésére való alkalmazását ismertetik. A WO01/022953 számú nemzetközi közrebocsátási iratban a retigabin neuropathiás fájdalom, például allodynia, fokozott fájdalomérzés, fantomfájdalom, diabetikus neuropathiával összefüggõ neuropathiás fájdalom és migrénnel kapcsolatos neuropathiás fájdalom megelõzésére és kezelésére való alkalmazását ismertetik. A WO02/049628 számú nemzetközi közrebocsátási iratban a retigabin szorongásos rendellenességek, például szorongás, általános szorongásos rendellenesség, pánikszerû szorongás, obszesszív-kompulzív rendellenesség, szociális fóbia, lámpaláz, poszttraumás stressz rendellenesség, akut stresszes reakció, alkalmazkodásbeli rendellenességek, betegségtõl rettegés, elválástól való szorongás, tériszony és specifikus fóbiák kezelésére való alkalmazását ismertetik. A WO97/15300 számú nemzetközi közrebocsátási iratban a retigabin neurodegeneratív rendellenességek, például Alzheimer-kór; Huntington-féle chorea; szklerózis (meszesedés), például sclerosis multiplex és egyoldali izomsorvadásos szklerózis; Creutzfeld–Jakob-megbetegedés; Parkinson-kór; AIDS által kiváltott agybetegség, és más, fertõzéssel kapcsolatos agybetegségek, például a rubellavírusok, herpesvírusok, borrelia és más ismeretlen patogének által okozott agybetegségek, sérülés kiváltotta neurodegenerációk, neuronális túlingerléses állapotok, például gyógyszertõl való megvonás vagy mérgezés esetén, és periferiális idegrendszer neurodegeneratív rendellenességei, például polyneuropathiák és polyneuritisek kezelésére való alkalmazását ismertetik. A WO 02/066036 számú nemzetközi közrebocsátási iratban és az US2001/0049444 számú közrebocsátott amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben káliumcsatorna-modulátorokat ismertetnek. Így tehát nagy az igény olyan új vegyületekre, amelyek a káliumcsatornák KCNQ családjába tartozó csatornák hatékony megnyitói. Ugyancsak fennáll az igény olyan új vegyületekre, amelyeknek az ismert, KCNQ családba tartozó kálium-
1
HU 007 160 T2
csatornák megnyitására alkalmas vegyületekhez, például a retigabinhoz képest javított tulajdonságai vannak. A következõ paraméterek közül egy vagy több vonatkozásában kívánatos a javítás: felezési idõ, tisztaság, szelektivitás, más gyógyszerekkel való kölcsönhatások, biológiai hozzáférhetõség, hatékonyság, formázhatóság, kémiai stabilitás, anyagcsere- vagy metabolikus stabilitás, membránpermeabilitás, oldékonyság és terápiás index. Az említett paraméterek javításai például az alábbi eredményeket hozhatják: – javított beadási rend a napi szükséges dózisok számának csökkenése útján, – többféle gyógyszert szedõ betegeknél a beadás könnyebbsége, – csökkent mellékhatások, – megnõtt terápiás index, – megjavult elviselhetõség vagy – megjavult kompliancia. A találmány összefoglalása A jelen találmány egyik célja olyan új vegyületek biztosítása, amelyek KCNQ családba tartozó káliumcsatornák megnyitására hatékonyak. A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képletû szubsztituált morfolin- és tiomorfolinszármazékok vagy ezek sói
5
10
15
20
25
30 (I)
35 – a képletben q, W, X, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése az alábbiakban megadott. A találmány az (I) általános képletû vegyületek gyógyszerhatóanyagként való alkalmazására is vonatkozik. A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek valamely (I) általános képletû vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot vagy hígítóanyagot tartalmaznak. A találmány továbbá az (I) általános képletû vegyületek alkalmazására vonatkozik olyan gyógyászati készítmények elõállítására, amelyek rohamokkal járó rendellenességek, szorongásos rendellenességek, neuropathiás rendellenességek és migrénes fájdalommal kapcsolatos rendellenességek vagy neurodegeneratív rendellenességek kezelésére alkalmazhatók. A találmány részletes ismertetése A találmány szubsztituált morfolin- és tiomorfolinszármazékokra vonatkozik, amelyek KCNQ káliumcsatornák hatékony megnyitói. Így a találmány az (I) általános képletû szubsztituált morfolin- és tiomorfolinszármazékokra mint szabad bázisokra és ezek sóira
40
45
50
55
60 4
2
(I)
– a képletben q értéke 0 vagy 1; W jelentése O vagy S; X jelentése CO; Z jelentése O; R1 halogénatomot vagy ciano¹, 1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, halo-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, halo-3–8 szénatomos cikloalk(en)il¹, halo-3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, 1–6 szénatomos alk(en/in)il-oxi¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il-oxi- vagy 3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il-oxi-csoportot jelent; R2 halogénatomot vagy ciano¹, 1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, halo-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, halo-3–8 szénatomos cikloalk(en)il¹, halo-3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, 1–6 szénatomos alk(en/in)il-oxi¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il-oxi¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il1–6 szénatomos alk(en/in)il-oxi¹, adott esetben helyettesített fenil- vagy adott esetben helyettesített piridilcsoportot jelent; ahol a fenil- és piridilcsoportok adott esetben egy vagy több, halogénatomok és 1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il- és 3–8 szénatomos cikloalk(en)il1–6 szénatomos alk(en/in)il-csoportok közül egymástól függetlenül megválasztott helyettesítõvel szubsztituáltak lehetnek; R3 1–10 szénatomos alk(en/in)il¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, Ar¹1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, Ar¹3–8 szénatomos cikloalk(en)il¹, Ar¹3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il- vagy Ar csoportot jelent; Ar jelentése adott esetben helyettesített fenil¹, adott esetben helyettesített naftil¹, adott esetben helyettesített piridin¹, adott esetben helyettesített tiofén¹, adott esetben helyettesített furán¹, adott esetben helyettesített tiazol¹, adott esetben helyettesített kinolin¹, adott esetben helyettesített indol¹, adott esetben helyettesített 2,3-dihidrobenzofurán¹, adott esetben helyettesített pirimidin¹, adott esetben helyettesített pirrol- vagy adott esetben helyettesített oxazolgyûrû; ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül halogénatomok, továbbá 1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, halo-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, 1–6 szénatomos alk(en/in)il-oxi- és 3–8 szénato-
1
HU 007 160 T2
mos alk(en/in)il-oxi-csoportok közül vannak megválasztva; és R4, R5, R6 és R7 mindegyike egymástól függetlenül megválasztva hidrogénatomot vagy Ar csoportot jelent – vonatkozik. Az (I) általános képletû vegyületekben egyik kiviteli alakjuk szerint q értéke 0. Az (I) általános képletû vegyületekben egy másik kiviteli alakjuk szerint q értéke 1. Az (I) általános képletû vegyületekben egyik további kiviteli alakjuk szerint W jelentése oxigénatom, egy másik kiviteli alakjuk szerint W jelentése kénatom. Az (I) általános képletû vegyületek egy további kiviteli alakja szerint R1 3–8 szénatomos cikloalk(en)il¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, halo3–8 szénatomos cikloalk(en)il¹, halo-3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il-oxi- vagy 3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il-oxicsoportot jelent; egy másik kiviteli alak szerint R1 jelentése halogénatom vagy halo-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, 1–6 szénatomos alk(en/in)il- vagy cianocsoport. Jellegzetesen R 1 halogénatomot vagy ciano¹, 1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, halo-1–6 szénatomos alk(en/in)il- vagy 1–6 szénatomos alk(en/in)il-oxi-csoportot jelent. Egy további – a találmány korlátozása nélküli – kiviteli alak szerint R1 halogénatomot jelent; egy másik kiviteli alak szerint R1 cianocsoportot jelent; egy másik kiviteli alak szerint R1 1–6 szénatomos alk(en/in)il-csoportot jelent; egy másik kiviteli alak szerint R1 halo-1–6 szénatomos alk(en/in)il-csoportot jelent; egy másik kiviteli alak szerint R1 1–6 szénatomos alk(en/in)il-oxi-csoportot jelent. Az (I) általános képletû vegyületek egy további kiviteli alakja szerint R2 3–8 szénatomos cikloalk(en)il¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, halo-3–8 szénatomos cikloalk(en)il¹, halo3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il-oxi- vagy 3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il-oxi-csoportot jelent; egy másik kiviteli alak szerint R2 jelentése halogénatom vagy halo-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, 1–6 szénatomos alk(en/in)il- vagy cianocsoport. Jellegzetesen R 2 halogénatomot vagy ciano¹, 1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, halo-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, 1–6 szénatomos alk(en/in)il-oxi-csoportot, adott esetben helyettesített fenil- vagy adott esetben helyettesített piridilcsoportot jelent. Egy további – a találmány korlátozása nélküli – kiviteli alak szerint R2 halogénatomot jelent; egy másik kiviteli alak szerint R2 cianocsoportot jelent; egy másik kiviteli alak szerint R2 1–6 szénatomos alk(en/in)il-csoportot jelent;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 5
2
egy másik kiviteli alak szerint R2 halo-1–6 szénatomos alk(en/in)il-csoportot jelent; egy másik kiviteli alak szerint R2 1–6 szénatomos alk(en/in)il-oxi-csoportot jelent; egy másik kiviteli alak szerint R2 adott esetben helyettesített fenilcsoportot jelent; egy másik kiviteli alak szerint R2 adott esetben helyettesített piridilcsoportot jelent. Egy még további kiviteli alak szerint R2 jelentésében az adott esetben helyettesített fenil- és adott esetben helyettesített piridilcsoport egy vagy több, halogénatomok és 1–6 szénatomos alk(en/in)il-csoportok közül egymástól függetlenül megválasztott helyettesítõvel szubsztituált lehet; egy másik kiviteli alak szerint R2 jelentésében a fenil- és piridilcsoport nem szubsztituált; egy még további kiviteli alak szerint R2 jelentésében az adott esetben helyettesített fenil- és adott esetben helyettesített piridilcsoport egyetlen szubsztituenssel helyettesített; egy még további kiviteli alak szerint R2 jelentésében az adott esetben helyettesített fenil- és adott esetben helyettesített piridilcsoport kettõ szubsztituenssel helyettesített; egy még további kiviteli alak szerint R2 jelentésében az adott esetben helyettesített fenil- és adott esetben helyettesített piridilcsoport három szubsztituenssel helyettesített. Az (I) általános képletû vegyületek egy további kiviteli alakja szerint R3 3–8 szénatomos cikloalk(en)il¹, Ar¹3–8 szénatomos cikloalk(en)il- vagy Ar¹3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il-csoportot jelent. Jellegzetesen R3 1–10 szénatomos alk(en/in)il¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, Ar¹1–6 szénatomos alk(en/in)il- vagy Ar csoportot jelent. Egy további – a találmány korlátozása nélküli – kiviteli alak szerint R3 1–10 szénatomos alk(en/in)il-csoportot jelent; egy másik kiviteli alak szerint R3 3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il-csoportot jelent; egy másik kiviteli alak szerint R3 Ar¹1–6 szénatomos alk(en/in)il-csoportot jelent; egy másik kiviteli alak szerint R3 Ar csoportot jelent. Az (I) általános képletû vegyületek egy további kiviteli alakja szerint Ar jelentése adott esetben helyettesített furán¹, adott esetben helyettesített tiazol¹, adott esetben helyettesített kinolin¹, adott esetben helyettesített indol¹, adott esetben helyettesített pirimidin¹, adott esetben helyettesített pirrol- vagy adott esetben helyettesített oxazolgyûrû; egy másik kiviteli alak szerint Ar jelentése adott esetben helyettesített fenil¹, adott esetben helyettesített tiofén- vagy adott esetben helyettesített naftilgyûrû; egy másik kiviteli alak szerint Ar jelentése adott esetben helyettesített fenil¹, adott esetben helyettesített tiofén¹, adott esetben helyettesített naftil- vagy adott esetben helyettesített 2,3-dihidrobenzofurángyûrû;
1
HU 007 160 T2
egy másik kiviteli alak szerint Ar jelentése adott esetben helyettesített fenil- vagy adott esetben helyettesített piridingyûrû. A találmány egy további kiviteli alakja szerint Ar jelentése adott esetben helyettesített fenil¹, adott esetben helyettesített tiofén¹, adott esetben helyettesített naftil- vagy adott esetben helyettesített 2,3-dihidrobenzofurángyûrû. Jellegzetesen Ar adott esetben helyettesített fenil¹, adott esetben helyettesített tiofén¹, adott esetben helyettesített naftil¹, adott esetben helyettesített piridinvagy adott esetben helyettesített 2,3-dihidrobenzofurángyûrût jelent. Egy további – a találmány korlátozása nélküli – kiviteli alak szerint Ar jelentése adott esetben helyettesített fenilgyûrû; egy másik kiviteli alak szerint Ar jelentése adott esetben helyettesített naftilgyûrû; egy másik kiviteli alak szerint Ar jelentése adott esetben helyettesített piridingyûrû; egy másik kiviteli alak szerint Ar jelentése adott esetben helyettesített 2,3-dihidrobenzofurángyûrû; egy másik kiviteli alak szerint Ar jelentése adott esetben helyettesített tioféngyûrû. A találmány szerinti (I) általános képletû vegyületek egy további kiviteli alakja szerint Ar jelentése adott esetben helyettesített, 5–10 szénatomot tartalmazó aromás rendszer. Jellegzetesen az ilyen, adott esetben helyettesített, 5–10 szénatomot tartalmazó aromás rendszert adott esetben helyettesített fenil- és adott esetben helyettesített naftilcsoport közül választjuk meg. A találmány szerinti (I) általános képletû vegyületek egy további kiviteli alakja szerint Ar jelentése adott esetben helyettesített, 5–10 szénatomot tartalmazó aromás rendszer, amelyben 1, 2, 3 vagy 4 szénatom fel van cserélve nitrogén¹, kén- és oxigénatom közül egymástól függetlenül megválasztott heteroatomokkal. A találmány szerinti (I) általános képletû vegyületek egy további kiviteli alakja szerint az olyan, adott esetben helyettesített, 5–10 szénatomot tartalmazó aromás rendszer, amelyben 1, 2, 3 vagy 4 szénatom fel van cserélve heteroatomokkal, adott esetben helyettesített piridin¹, adott esetben helyettesített tiofén¹, adott esetben helyettesített furán¹, adott esetben helyettesített tiazol¹, adott esetben helyettesített kinolin¹, adott esetben helyettesített indol¹, adott esetben helyettesített 2,3-dihidrobenzofurán¹, adott esetben helyettesített pirimidin¹, adott esetben helyettesített pirrol- és adott esetben helyettesített oxazolgyûrû közül van megválasztva. Jellegzetesen az olyan, adott esetben helyettesített, 5–10 szénatomot tartalmazó aromás rendszer, amelyben 1, 2, 3 vagy 4 szénatom fel van cserélve heteroatomokkal, adott esetben helyettesített piridin¹, adott esetben helyettesített tiofén- és adott esetben helyettesített 2,3-dihidrobenzofurángyûrû közül van megválasztva. A találmány szerinti (I) általános képletû vegyületek egy további kiviteli alakja szerint Ar adott esetben
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 6
2
szubsztituálva van egy vagy több, egymástól függetlenül hidroxil¹, acil¹, nitro¹, ciano¹, –CO–NH-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, –CO–N(1–6 szénatomos alk(en/in)il)2¹, –NH2, –NH-1–6 szénatomos alk(en/in)il, –N(1–6 szénatomos alk(en/in)il)2, –S¹1–6 szénatomos alk(en/in)il, –SO 2 -1–6 szénatomos alk(en/in)il, –SO 2 N(1–6 szénatomos alk(en/in)il) 2 és –SO2NH1–6 szénatomos alk(en/in)il-csoportok közül megválasztott helyettesítõvel, vagy két szomszédos helyettesítõ azzal az aromás csoporttal, amelyhez kapcsolódnak, olyan 4–8 tagú gyûrût képez, amely adott esetben egy, kettõ vagy három heteroatomot tartalmaz; egy másik kiviteli alak szerint Ar helyettesítõben a fent említett szubsztituensek egymástól függetlenül halogénatomok, továbbá 1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, halo-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, 1–6 szénatomos alk(en/in)il-oxi- és 3–8 szénatomos alk(en)il-oxi-csoportok közül vannak megválasztva; egy másik kiviteli alak szerint Ar adott esetben egy vagy több, halogénatomok vagy halo-1–6 szénatomos alk(en/in)il-csoportok közül egymástól függetlenül megválasztott szubsztituenssel van helyettesítve. Egy további kiviteli alak szerint Ar adott esetben egy vagy több, halogénatomok vagy 1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, halo-1–6 szénatomos alk(en/in)il- és 1–6 szénatomos alk(en/in)il-oxi-csoportok közül egymástól függetlenül megválasztott szubsztituenssel van helyettesítve. Egy további – a találmány korlátozása nélküli – kiviteli alak szerint Ar halogénatommal helyettesített; egy másik további kiviteli alak szerint Ar 1–6 szénatomos alk(en/in)il-csoporttal helyettesített; egy másik további kiviteli alak szerint Ar halo1–6 szénatomos alk(en/in)il-csoporttal helyettesített; egy másik további kiviteli alak szerint Ar 1–6 szénatomos alk(en/in)il-oxi-csoporttal helyettesített; egy másik további kiviteli alak szerint Ar helyettesítetlen; egy másik további kiviteli alak szerint Ar egy szubsztituenssel helyettesített; egy másik további kiviteli alak szerint Ar kettõ szubsztituenssel helyettesített; egy másik további kiviteli alak szerint Ar három szubsztituenssel helyettesített. A találmány egy további kiviteli alakja szerint olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél R4 és R5 közül legalább az egyik Ar csoporttól eltérõ. A találmány egy további kiviteli alakja szerint olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél R6 és R7 közül legalább az egyik Ar csoporttól eltérõ. A találmány egy még további kiviteli alakja szerint olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél R4, R5, R6 és R7 közül legfeljebb az egyik tartalmaz Ar csoportot; a találmány egy még további kiviteli alakja szerint olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik,
1
HU 007 160 T2
amelyeknél R4, R5, R6 és R7 közül legfeljebb kettõ tartalmaz Ar csoportot; a találmány egy még további kiviteli alakja szerint olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél R4, R5, R6 és R7 közül legfeljebb három tartalmaz Ar csoportot; a találmány egy még további kiviteli alakja szerint olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél R4 nem foglal magában Ar csoportot; a találmány egy még további kiviteli alakja szerint olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél R5 nem foglal magában Ar csoportot; a találmány egy még további kiviteli alakja szerint olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél R6 nem foglal magában Ar csoportot; a találmány egy még további kiviteli alakja szerint olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél R7 nem foglal magában Ar csoportot. A találmány egy további kiviteli alakja szerint olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél S¹konfigurációjú annak a szénatomnak a konfigurációja, amelyhez R4 és R5 kapcsolódik. A találmány egy még további kiviteli alakja szerint olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél R¹konfigurációjú annak a szénatomnak a konfigurációja, amelyhez R4 és R5 kapcsolódik. A találmány egy további kiviteli alakja szerint olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél S¹konfigurációjú annak a szénatomnak a konfigurációja, amelyhez R6 és R7 kapcsolódik. A találmány egy még további kiviteli alakja szerint olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél R¹konfigurációjú annak a szénatomnak a konfigurációja, amelyhez R6 és R7 kapcsolódik. A találmány egy további kiviteli alakja szerint olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél annak a szénatomnak a konfigurációja, amelyhez R4 és R5 kapcsolódik, azonos annak a szénatomnak a konfigurációjával, amelyhez R6 és R7 kapcsolódik. A találmány egy még további kiviteli alakja szerint olyan (I) általános képletû vegyületekre vonatkozik, amelyeknél annak a szénatomnak a konfigurációja, amelyhez R4 és R5 kapcsolódik, eltérõ annak a szénatomnak a konfigurációjától, amelyhez R6 és R7 kapcsolódik. A következõ listában felsorolt vegyületek és sóik a találmányt illusztrálják, anélkül azonban, hogy bármiféle szándékunkban állna ennek a felsorolásnak korlátozó jelleget adni: N-(2¹bróm-4-morfolin-4-il-6-trifluor-metil-fenil)-2(4¹fluor-fenil)-acetamid; 2-ciklopentil-n-(2¹bróm-6-trifluor-metil-4-morfolin-4il-fenil)-acetamid; N-(2¹bróm-4-morfolin-4-il-6-trifluor-metil-fenil)-3ciklopentil-propionamid; N-(2¹klór-6-ciano-4-morfolin-4-il-fenil)-3-ciklohexilpropionamid; 2-ciklopentil-N¹(2,6-dimetil-4-tiomorfolin-4-il-fenil)acetamid; 2-ciklopentil-N¹[2,6-dimetil-4-(2¹fenil-morfolin-4¹il)fenil]-acetamid;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 7
2
2-ciklopentil-N¹[2,6-dimetil-4-(2¹fenil-tiomorfolin4¹il)-fenil]-acetamid; 2-ciklopentil-N¹[2,6-dimetil-4-(3¹piridin-3-iltiomorfolin-4¹il)-fenil]-acetamid; 2-ciklopentil-N¹{2,6-dimetil-4-[2¹(4¹trifluor-metilfenil)-tiomorfolin-4¹il]-fenil}-acetamid; N-{4¹[2¹(2¹klór-fenil)-tiomorfolin-4¹il]-2,6-dimetilfenil}-2-ciklopentil-acetamid; 2-biciklo[2.2.1]hept-2-il-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4il-fenil)-acetamid; 2-ciklohexil-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid; 3¹(3,4-difluor-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-propionamid; 2-ciklopentil-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid; (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-karbaminsav-butilészter; 2-(4¹klór-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid; 2,3-dihidrobenzofurán-2-karbonsav¹(2,6-dimetil-4morfolin-4-il-fenil)-amid; 3-ciklohexil-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)propionamid; 3-ciklopentil-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)propionamid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(4¹fluor-fenil)acetamid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-tiofén-2-ilacetamid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-3,3-dimetilbutiramid; hexánsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; 2-cikloheptil-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid; (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-karbaminsavbenzil-észter; (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-karbaminsav-2klór-benzil-észter; 3,5,5-trimetil-hexánsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-amid; oktánsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; heptánsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-fenil-acetamid; 2¹(3,4-diklór-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-acetamid; 2-(4¹allil-oxi-3-klór-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin4-il-fenil)-acetamid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(3¹trifluormetil-fenil)-acetamid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-naftalin-2-ilacetamid; 3-(3¹klór-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)propionamid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2¹(3,4-dimetilfenil)-acetamid; 2-(3¹bróm-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid; 2-(3¹klór-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid;
1
HU 007 160 T2
N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-p-tolilacetamid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-m-tolilacetamid; 2¹(3,4-difluor-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-acetamid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(3¹fluor-fenil)acetamid; N-(2¹bróm-4-morfolin-4-il-6-trifluor-metil-fenil)-3ciklohexil-propionamid; N-(2¹bróm-4-morfolin-4-il-6-trifluor-metil-fenil)-2(3¹fluor-fenil)-acetamid; N-(2¹bróm-4-morfolin-4-il-6-trifluor-metil-fenil)propionamid; N-(2¹bróm-4-morfolin-4-il-6-trifluor-meti]-fenil)butiramid; N-(2¹klór-4-morfolin-4-il-6-trifluor-metil-fenil)-2(3¹fluor-fenil)-acetamid; N-(2¹klór-4-il-morfolin-4-il-6-trifluor-metil-fenil)-2ciklopentil-acetamid; 2-ciklopentil-N¹{2,6-dimetil-4-[2¹(4¹trifluor-metilfenil)-morfolin-4¹il]-fenil}-acetamid; N-{4¹[2¹(2¹klór-fenil)-morfolin-4¹il]-2,6-dimetil}-2ciklopentil-acetamid; 2-ciklopentil-N-{4¹[2¹(4¹fluor-fenil)-morfolin-4¹il]-2,6dimetil-fenil}-acetamid; 2-(2¹klór-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid; pentánsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid; 4-metil-pentánsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid; 2-ciklopent-2-enil-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-acetamid; 5-metil-hexánsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid; 3-metil-pentánsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid; hex-5-én-karbonsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-acetamid; 3-etil-pentánsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid; 2-ciklopentil-N-(4¹morfolin-4-il-2-piridin-3-il-6trifluor-metil-fenil)-acetamid; 2-ciklopentil-N-(5¹morfolin-4-il-3-trifluor-metilbifenil-2¹il)-acetamid; 2-ciklopentil-N-(4’-fluor-5-morfolin-4-il-3-trifluormetil-bifenil-2¹il)-acetamid; 2-ciklopentil-N-(4’-metil-5-morfolin-4-il-3-trifluormetil-bifenil-2¹il)-acetamid; 2-ciklopentil-N-(3’-metil-5-morfolin-4-il-3-trifluormetil-bifenil-2¹il)-acetamid; 2-ciklopentil-N-(3’,4’-difluor-5-morfolin-4-il-3-trifluormetil-bifenil-2¹il)-acetamid; 2-(4¹fluor-fenil)-N-(4¹morfolin-4-il-2-piridin-3-il-6trifluor-metil-fenil)-acetamid; 2-ciklopentil-N¹(2,6-dietil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid; 2-ciklopentil-N¹(2,6-diizopropil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 8
2
2-ciklopentil-N¹(2,6-difluor-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid; hexánsav¹(2,6-difluor-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid; N¹(2,6-difluor-4-morfolin-4-il-fenil)-3,3-dimetilbutiramid; N¹(2,6-difluor-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(3¹fluor-fenil)acetamid; 2-ciklopent-2-enil-N¹(2,6-difluor-4-morfolin-4-ilfenil)-acetamid; 2-biciklo[2.2.1]hept-2-il-N¹(2,6-difluor-4-morfolin-4il-fenil)-acetamid; 2-biciklo[2.2.1]hept-2-il-N-(2¹metil-4-morfolin-4-il-6trifluor-metil-fenil)-acetamid; 5-metil-pentánsav-(2¹metil-4-morfolin-4-il-6-trifluormetil-fenil)-acetamid; 5-metil-hexánsav-(2¹metil-4-morfolin-4-il-6-trifluormetil-fenil)-acetamid; 2-ciklopent-2-enil-N-(2¹metil-4-morfolin-4-il-6trifluor-metil-fenil)-acetamid; 2-ciklopentil-N-(2¹metil-4-morfolin-4-il-6-trifluormetil-fenil)-acetamid; hexánsav-(2¹metil-4-morfolin-4-il-6-trifluor-metilfenil)-acetamid; 3,3-dimetil-N-(2¹metil-4-morfolin-4-il-6-trifluor-metilfenil)-butiramid; 2¹(3,4-difluor-fenil)-N-(2¹metil-4-morfolin-4-il-6trifluor-metil-fenil)-acetamid; hexánsav-(2¹metoxi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid; 2-ciklopentil-N-(2¹metoxi-6-metil-4-morfolin-4-ilfenil)-acetamid; N-(2¹metoxi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-3,3dimetil-butiramid; 2¹(3,4-difluor-fenil)-N-(2¹metoxi-6-metil-4-morfolin4-il-fenil)-acetamid; 2-ciklopent-2-enil-N-(2¹metoxi-6-metil-4-morfolin-4il-fenil)-acetamid; 2-(3¹fluor-fenil)-N-(2¹metoxi-6-metil-4-morfolin-4-ilfenil)-acetamid; 2-biciklo[2.2.1]hept-2-il-N-(2¹metoxi-6-metil-4morfolin-4-il-fenil)-acetamid; 4-metil-pentánsav-(2¹metoxi-6-metil-4-morfolin-4-ilfenil)-acetamid; 5-metil-hexánsav-(2¹metoxi-6-metil-4-morfolin-4-ilfenil)-acetamid; N-(2¹klór-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(3¹fluorfenil)-acetamid; és N-(2¹klór-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-ciklopentilacetamid szabad bázisként vagy ennek sójaként. Ezeknek a vegyületeknek mindegyikét mint specifikus kiviteli alakot tekintjük, és tárgya lehet egyes igénypontoknak. A jelen találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá a találmány szerinti vegyületek sói, jellegzetesen gyógyászatilag elfogadható sói. Az ilyen sók közé tartoznak savaddíciós sók, gyógyászatilag elfogadható fémsók, ammónium- és alkilezett ammóniumsók. A találmány szerinti sók elõnyösen savaddíciós sók. A találmány szerinti savaddíciós sók elõnyösen a
1
HU 007 160 T2
találmány szerinti vegyületeknek nem mérgezõ savakkal képzett gyógyászatilag elfogadható sói. A célszerûen alkalmazható szervetlen savakra példaképpen megemlítjük a hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, foszforsavat, kénsavat, szulfaminsavat és salétromsavat. A célszerûen alkalmazható szerves savakra reprezentatív példaként megemlíthetjük a hangyasavat, ecetsavat, triklór-ecetsavat, trifluorecetsavat, propionsavat, benzoesavat, cinnaminsavat, citromsavat, fumársavat, glikolsavat, itakonsavat, tejsavat, metánszulfonsavat, maleinsavat, almasavat, malonsavat, mandulasavat, oxálsavat, pikrinsavat, piruvinsavat, szalicilsavat, borostyánkõsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, borkõsavat, aszkorbinsavat, pamoesavat, biszmetilén-szalicilsavat, etándiszulfonsavat, glükonsavat, citrakonsavat, aszparaginsavat, sztearinsavat, palmitinsavat, EDTA¹t, glikolsavat, p¹amino-benzoesavat, glutaminsavat, benzolszulfonsavat, p¹toluolszulfonsavat és teofillin-ecetsavakat, valamint a 8¹halogén-teofillineket, így például a 8¹brómteofillint. A szervetlen vagy szerves savakkal képzett, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókra további példák közé tartoznak a J. Pharm. Sci., 66, 2 (1977) szakirodalmi helyen felsorolt gyógyászatilag elfogadható sók. A savaddíciós sók körébe tartozóknak tekintjük azokat a hidrátokat, amelyeket ezek a vegyületek képeznek. A fémsókra példaképpen megemlíthetjük a lítium¹, nátrium¹, kálium- és magnéziumsókat. Az ammónium- és alkilezett ammóniumsókra példaképpen megemlíthetjük az ammónium¹, továbbá a metil¹, dimetil¹, trimetil¹, etil¹, hidroxi-etil¹, dietil¹, n¹butil¹, szek-butil¹, terc-butil- és tetrametil-ammóniumsókat. A találmány szerinti vegyületek továbbá lehetnek nem szolvatált, valamint gyógyászatilag elfogadható oldószerekkel, így például vízzel vagy etanollal alkotott szolvatált formákban. Általában a szolvatált formákat a találmány céljai szempontjából a nem szolvatált formákkal ekvivalensnek tekintjük. A találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak, így a találmány oltalmi körébe tartoznak a tetszõleges optikai izomerek (azaz enantiomerek vagy diasztereomerek) mint elkülönített, tisztított vagy részlegesen tisztított optikai izomer és ezek elegyei, beleértve a racém elegyeket. A racém formák optikai antipódokra rezolválhatók ismert módszerekkel, például úgy, hogy a diasztereomer sókat szeparáljuk egy optikailag aktív savval, majd az optikailag aktív aminvegyületet egy bázissal végzett kezelés útján felszabadítjuk. A racemátok optikai antipódokra történõ rezolválására egy másik módszer egy optikailag aktív mátrixon végzett kromatografáláson alapul. A jelen találmány szerinti racém vegyületek is rezolválhatók optikai antipódjaikra, például frakcionált kristályosítás útján. A találmány szerinti vegyületek rezolválhatók továbbá diasztereomerszármazékok elõállítása útján. Az optikai izomerek rezolválására alkalmazhatunk további, az adott területen jártas szak-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 9
2
ember számára jól ismert módszereket. Ilyen módszerek közé tartoznak például a Jaques, J., Collet, A. és Wilen, S. által az „Enantiomers, Racemates, and Resolutions” címû könyvben tárgyaltak; a könyv megjelent a John Wiley and Sons New York¹i kiadó gondozásában 1981-ben. Optikailag aktív vegyületek elõállíthatók továbbá optikailag aktív kiindulási anyagokból is. Továbbá ha a molekulában egy kettõs kötés vagy egy részlegesen vagy teljesen telített gyûrûrendszer van jelen, akkor geometriai izomerek képzõdhetnek. Szakember számára érthetõ, hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintünk bármely geometriai izomert (ha ez elkülönítve van, illetve részlegesen vagy teljesen tisztítva van) vagy ezek keverékeit. Hasonlóan korlátozott rotációs képességû kötést tartalmazó molekulák is képezhetnek geometriai izomereket. Az ilyen izomereket is a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Továbbá egyes találmány szerinti vegyületek különbözõ tautomer formákban lehetnek; szakember számára érthetõ, hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintünk bármely ilyen tautomer formát. A találmány oltalmi körébe tartoznak a találmány szerinti vegyületek prodrugjai, amelyek beadáskor kémiai átalakuláson mennek át metabolikus folyamatok útján azt megelõzõen, hogy farmakológiailag aktív anyagokká lesznek. Általában az ilyen prodrugok az (I) általános képletû vegyületek olyan funkcionális származékai, amelyek könnyen átalakíthatók in vivo a kívánt (I) általános képletû vegyületté. Megfelelõen alkalmas prodrugszármazékok kiválasztására és elõállítására hagyományos módszereket ismertetnek például a Bundgaard, H. szerkesztésében megjelent „Design of Prodrugs” címû könyvben, amely az Elsevier kiadó gondozásában 1985-ben jelent meg. A találmány oltalmi köre kiterjed a jelen vegyületek aktív metabolitjaira. A találmány egy további aspektusában az (I) általános képletû vegyületekre és ezek sóira vonatkozik gyógyszerhatóanyagként való alkalmazásra. Egy még további aspektusában a találmány olyan gyógyászati készítményre vonatkozik, amely egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot vagy hígítóanyagot és egy vagy több (I) általános képletû vegyületet vagy ezek sóit tartalmazzák. A találmány egy még további kiviteli alakjában valamely (I) általános képletû vegyület vagy ennek sója olyan gyógyászati készítmények elõállítására való alkalmazására vonatkozik, amelyekkel olyan rendellenességek vagy betegségek kezelhetõk, melyeknél egy KCNQ káliumcsatorna megnyitó, például egy KCNQ2 káliumcsatorna megnyitó jótékony hatású. Jellegzetesen az ilyen rendellenesség vagy betegség rohamokkal járó rendellenesség, szorongásos rendellenesség, neuropathiás fájdalom és migrénes fájdalom vagy neurodegeneratív rendellenesség. A találmány egyik kiviteli alakja értelmében a találmány szerinti vegyületek mint az egyetlen terápiásan hatékony vegyületek kerülnek beadásra. A találmány egy másik kiviteli alakja értelmében a találmány szerinti vegyületek egy kombinációs terápia
1
HU 007 160 T2
részeként kerülnek beadásra, azaz a találmány szerinti vegyületeket más terápiásan hatékony vegyületekkel, például görcsoldó vegyületekkel együtt adjuk be. Az ilyen más, görcsoldó hatású vegyületek – korlátozás nélkül – a következõkre hathatnak: – ioncsatornák, például nátrium¹, kálium- vagy kalciumcsatornák, – ingerelhetõ aminosavrendszerek, például NMDA receptorok blokádja vagy modulálása, – gátló neurotranszmitter rendszerek, például a GABA-felszabadulás növelése, vagy a GABA-felvétel blokádja, vagy – membránstabilizációs hatások. A jelenleg használatos görcsoldó gyógyszerek közé tartoznak – korlátozás nélkül – a tiagabin, karbamazepin, nátrium-valproát, lamotrigin, gabapentin, pregabalin, etoszuximid, levetiracetám, fenitoin, topiramát, zoniszamid, valamint a benzodiazepinek és barbiturátok csoportjába tartozók. A találmány szerinti vegyületek hasznosíthatóknak tekinthetõk emlõsöknél, például az embernél egy feszültségfüggõ káliumcsatornában az ionáramlás növelésére. Így a találmány szerinti vegyületek hasznosíthatóknak tekinthetõk olyan rendellenességek vagy betegségek kezelésére, melyekre egy feszültségfüggõ káliumcsatornában, például a KCNQ családba tartozó kálium-ioncsatornákban megnövekedett ionáramlás hat. Az ilyen rendellenesség vagy betegség elõnyösen a központi idegrendszer rendellenessége vagy betegsége. A találmány egyik kiviteli alakja értelmében a rendellenesség vagy betegség rohamokkal járó rendellenesség, így például akut rohamok, görcsök, status epilepticus és epilepszia, így például epileptikus szindrómák és epileptikus rohamok, különösen görcsök, epilepszia és status epilepticus. A találmány egy másik kiviteli alakja értelmében a rendellenesség vagy betegség neuropathiás fájdalom és migrénes fájdalom típusú rendellenesség, például allodynia, hyperalgesiás (fokozott fájdalomérzettel együtt járó) fájdalom, fantomfájdalom, diabetikus neuropathiával kapcsolatos neuropathiás fájdalom, trigeminális neuralgiával kapcsolatos neuropathiás fájdalom és migrénnel kapcsolatos neuropathiás fájdalom, különösen allodynia, hyperalgesiás fájdalom, fantomfájdalom, diabetikus neuropathiával kapcsolatos neuropathiás fájdalom és migrénnel kapcsolatos neuropathiás fájdalom. A találmány egy másik kiviteli alakja értelmében a rendellenesség vagy betegség szorongásos rendellenesség, például szorongás; továbbá pánikrohammal, tériszonnyal, tériszonnyal együtt jelentkezõ pánikszerû rendellenességekkel, tériszony nélküli pánikszerû rendellenességekkel, korábbi pánikszerû rendellenességek nélküli tériszonnyal, specifikus fóbiákkal, szociális fóbiával és más specifikus fóbiákkal, obszesszívkompulzív rendellenességgel, poszttraumatikus stresszes rendellenességgel, akut stresszes rendellenességekkel, generalizált szorongásos rendellenességgel, általános egészségügyi állapot következtében
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 10
2
fellépõ szorongásos rendellenességgel, adott anyagok által kiváltott szorongásos rendellenességgel, szétválasztás következtében fellépõ szorongásos rendellenességgel, alkalmazkodási zavarokkal, teljesítménnyel összefüggõ szorongással, betegségtõl rettegéssel és másképpen nem azonosított szorongásos rendellenességekkel összefüggõ megbetegedések; közelebbrõl szorongás, generalizált szorongásos rendellenesség, pánikroham, obszesszív-kompulzív rendellenesség, szociális fóbia, teljesítménnyel összefüggõ szorongás, poszttraumatikus stresszes rendellenesség, akut stresszes rendellenesség, alkalmazkodási zavarok, betegségtõl rettegéssel összefüggõ állapotok, szétválasztás következtében fellépõ szorongásos rendellenesség, tériszony, specifikus fóbiák, általános egészségügyi állapot következtében fellépõ szorongásos rendellenesség és adott anyagok által kiváltott szorongásos rendellenesség. A találmány egy másik kiviteli alakja értelmében a rendellenesség vagy betegség neurodegeneratív megbetegedés, például Alzheimer-kór, Huntington-féle chorea, sclerosis multiplex, egyoldali sorvadásos szklerózis, Creutzfeld–Jakob-betegség, Parkinson-kór, AIDS vagy rubellavírusok, herpeszvírusok, borrelia és más ismeretlen patogének által okozott fertõzés által kiváltott encephalopathiák (agybetegségek), sérülések által kiváltott neurodegenerációk, neuronális hiperizgalmi állapotok, például gyógyszer megvonása vagy mérgezés esetén fellépõ ilyen állapotok és a periferiális idegrendszer neurodegeneratív megbetegedései, például polyneuropathiák és polyneuritisek (ideggyulladások), különösen az Alzheimer-kór, Huntington-féle chorea, sclerosis multiplex, egyoldali sorvadásos szklerózis, AIDS vagy rubellavírusok, herpeszvírusok, borrelia és más ismeretlen patogének által okozott fertõzés által kiváltott encephalopathiák, Creutzfeld–Jakob-betegség, Parkinson-kór, sérülések által kiváltott neurodegenerációk. A találmány egy másik kiviteli alakja értelmében a rendellenesség vagy betegség neuronális hiperizgalmi állapot, például gyógyszer megvonása vagy mérgezés esetén fellépõ ilyen állapot. A találmány egy másik kiviteli alakja értelmében a rendellenesség vagy betegség bipoláris rendellenesség. A találmány egy másik kiviteli alakja értelmében a rendellenesség vagy betegség alvási zavar, például álmatlanság. Egy megbetegedéssel vagy rendellenességgel kapcsolatban az itt használt „kezelés” kifejezés alatt egyaránt értünk megelõzést, gátlást és javulást eredményezõ kezelést, az adott esetnek megfelelõen. A találmány egy további kiviteli alakja szerint a találmány szerinti vegyületek hatásosnak bizonyultak a KCNQ családba, közelebbrõl a KCNQ2 alegységbe tartozó káliumcsatornákra. A találmány olyan vegyületeket biztosít, amelyek hatékonynak bizonyultak a következõkben felsorolt tesztek közül egyben vagy többen: – „Relatív kiáramlás a KCNQ2 csatornákon”, ami a célzott csatornánál a vegyület által kifejtett hatékonyság mértéke.
1
HU 007 160 T2
– „Maximális elektrosokk”, ami elektromos eszközökkel végrehajtott nemspecifikus központi idegrendszeri ingerlés által kiváltott rohamok mértéke. – „Pilokarpinnal kiváltott rohamok”. A pilokarpinnal kiváltott rohamokat gyakran nehéz kezelni számos létezõ, rohamok kezelésére alkalmas gyógyszerrel, így ezek a „hatóanyaggal szemben rezisztens rohamok” modelljét adják. – „Elektromos roham-határértéki tesztek” és „Kémiai roham-határértéki tesztek”. Ezek a modellek mérik azt a határértéket, amelynél rohamok váltódnak ki, így ezek a modellek kimutatják, hogy adott vegyületek képesek¹e késleltetni a roham kiváltódását. – „Nucleus amygdalae gerjesztés”, amely a betegség elõrehaladásának mértékeként használatos, minthogy normális állapotú állatoknál ebben a modellben a rohamok súlyosabbak lesznek, amikor az állatok további ingereket kapnak. – „Elektrofiziológiai tapasz-csipesz adatrögzítések CHO-sejtekben” és „KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 vagy KCNQ5 csatornák elektrofiziológiai adatrögzítései oocytákban”. Ezekben a tesztekben feszültségaktivált KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 vagy KCNQ5 áramokat rögzítünk. A találmány egyik kiviteli alakja szerint a vegyületek a „KCNQ2 csatornán keresztüli viszonylagos elfolyás” tesztben KCNQ2 aktívak 15 000 nM koncentrációnál kisebb, például 10 000 nM koncentrációnál kisebb EC50 értékkel. A találmány egy másik kiviteli alakja szerint a vegyületek a „KCNQ2 csatornán keresztüli viszonylagos elfolyás” tesztben KCNQ2 aktívak 2000 nM koncentrációnál kisebb, például 1500 nM koncentrációnál kisebb EC50 értékkel. A találmány egy még további kiviteli alakja szerint a vegyületek a „KCNQ2 csatornán keresztüli viszonylagos elfolyás” tesztben KCNQ2 aktívak 200 nM koncentrációnál kisebb, például 150 nM koncentrációnál kisebb EC50 értékkel. A „KCNQ2 csatornán keresztüli viszonylagos elfolyás” teszt az alábbiakban még ismertetésre kerül. A találmány egyik kiviteli alakja szerint a vegyületek EC50 értéke kisebb, mint 15 mg/kg a „Maximális elektrosokk” tesztben. A találmány egy másik kiviteli alakja szerint a vegyületek EC50 értéke kisebb, mint 5 mg/kg a „Maximális elektrosokk” tesztben. A „Maximális elektrosokk” teszt az alábbiakban még ismertetésre kerül. A találmány egyik kiviteli alakja szerint a vegyületek EC50 értéke kisebb, mint 5 mg/kg az „Elektromos roham-határértéki teszt” és „Kémiai roham-határértéki teszt” vizsgálatokban, amelyek az alábbiakban még ismertetésre kerülnek. Egyes vegyületek kevés vagy klinikailag jelentéktelen mellékhatással bírnak. Ezért néhány találmány szerinti vegyületet vizsgálunk nemkívánatos szedatív (nyugtató), hypothermiás (testhõmérsékletet csökkentõ) és ataxiás hatásaik vizsgálatára szolgáló modellekben. Néhány vegyületnek nagy terápiás indexe van a görcsoldó hatékonyság és a mellékhatások, például a
2
lokomotoros aktivitásban vagy az ataxiás hatásokban forgórúdon mutatott viselkedéssel mért teljesítménycsökkenés között. Az ilyen vegyületeket várhatóan a betegek jól fogják tolerálni, illetve lehetõség lesz nagy 5 dózisok alkalmazására, mielõtt mellékhatások észlelhetõk lesznek. Ezáltal a terápia elfogadása várhatóan jó lesz, és nagy dózisok alkalmazása lehetõvé válik, miáltal a kezelés hatékonyabbá válik olyan betegeknél, amelyeknél máskülönben mellékhatások jelentkezné10 nek más gyógyszerek alkalmazása esetén. A találmány egy nem korlátozó aspektusában az alábbi 1–10. kiviteli alakok szerinti vegyületekre vonatkozik: 1. Valamely (I) általános képletû szubsztituált mor15 folin- vagy tiomorfolinszármazék mint szabad bázis vagy ennek sója
20 (I)
25 – a képletben q értéke 0 vagy 1; W jelentése O vagy S; X jelentése CO; Z jelentése O; 30 R1 és R2 egymástól függetlenül halogénatomot vagy ciano¹, 1–6 szénatomos alk(en/in)il- vagy halo1–6 szénatomos alk(en/in)il-csoportot jelent; R3 1–10 szénatomos alk(en/in)il¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, Ar¹1–6 szénatomos alk(en/in)il- vagy Ar csoportot jelent; és 35 R4, R5, R6 és R7 mindegyike egymástól függetlenül megválasztva hidrogénatomot vagy Ar csoportot jelent. 2. Az 1. kiviteli alak szerinti vegyület az alábbiak kö40 zül megválasztva: N-(2¹bróm-4-morfolin-4-il-6-trifluor-metil-fenil)-2(4¹fluor-fenil)-acetamid; 2-ciklopentil-N-(2¹bróm-6-trifluor-metil-4-morfolin-4il-fenil)-acetamid; N-(2¹bróm-4-morfolin-4-il-6-trifluor-metil-fenil)-345 ciklopentil-propionamid; N-(2¹klór-6-ciano-4-morfolin-4-il-fenil)-3-ciklohexilpropionamid; 2-ciklopentil-N¹(2,6-dimetil-4-tiomorfolin-4-il-fenil)50 acetamid; 2-ciklopentil-N¹[2,6-dimetil-4-(2¹fenil-morfolin-4¹il)fenil]-acetamid; 2-ciklopentil-N¹[2,6-dimetil-4-(2¹fenil-tiomorfolin4¹il)-fenil]-acetamid; 2-ciklopentil-N¹[2,6-dimetil-4-(3¹piridin-3-il55 tiomorfolin-4¹il)-fenil]-acetamid; 2-ciklopentil-N¹{2,6-dimetil-4-[2¹(4¹trifluor-metilfenil)-tiomorfolin-4¹il]-fenil}-acetamid; N-{4¹[2¹(2¹klór-fenil)-tiomorfolin-4¹il]-2,6-dimetil60 fenil}-2-ciklopentil-acetamid; 11
1
HU 007 160 T2
2-biciklo[2.2.1]hept-2-il-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4il-fenil)-acetamid; 2-ciklohexil-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid; 3¹(3,4-difluor-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-propionamid; 2-ciklopentil-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid; (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-karbaminsav-butilészter; 2-(4¹klór-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid; 2,3-dihidrobenzofurán-2-karbonsav¹(2,6-dimetil-4morfolin-4-il-fenil)-amid; 3-ciklohexil-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)propionamid; 3-ciklopentil-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)propionamid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(4¹fluor-fenil)acetamid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-tiofén-2-ilacetamid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-3,3-dimetilbutiramid; hexánsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; 2-cikloheptil-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid; (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-karbaminsavbenzil-észter; (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-karbaminsav-2klór-benzil-észter; 3,5,5-trimetil-hexánsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-amid; oktánsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; heptánsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-fenil-acetamid; 2¹(3,4-diklór-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-acetamid; 2-(4¹allil-oxi-3-klór-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin4-il-fenil)-acetamid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(3¹trifluormetil-fenil)-acetamid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-naftalin-2-ilacetamid; 3-(3¹klór-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)propionamid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2¹(3,4-dimetilfenil)-acetamid; 2-(3¹bróm-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid; 2-(3¹klór-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-p-tolilacetamid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-m-tolilacetamid; 2¹(3,4-difluor-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-acetamid; és N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(3¹fluor-fenil)acetamid.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
2
3. Gyógyászati készítmény, amely egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagot és az 1. és 2. kiviteli alakok bármelyike szerinti vegyületek közül egyet vagy többet tartalmaz. 4. A 3. kiviteli alak szerinti gyógyászati készítmény alkalmazása emlõsöknél, például az embernél egy feszültségfüggõ káliumcsatornában az ionáramlás növelésére alkalmas gyógyszer elõállítására. 5. A 4. kiviteli alak szerinti alkalmazás olyan rendellenességek vagy betegségek kezelésére, melyekre egy feszültségfüggõ káliumcsatornában megnövekedett ionáramlás hat, az ilyen rendellenesség vagy betegség elõnyösen a központi idegrendszer rendellenessége vagy betegsége. 6. Az 5. kiviteli alak szerinti alkalmazás, ahol a rendellenesség vagy betegség rohamokkal járó rendellenesség, így például görcsök, status epilepticus és epilepszia. 7. Az 5. kiviteli alak szerinti alkalmazás, ahol a rendellenesség vagy betegség neuropathiás fájdalom és migrénes fájdalom típusú rendellenesség, például allodynia, hyperalgesiás fájdalom, fantomfájdalom, diabetikus neuropathiával kapcsolatos neuropathiás fájdalom és migrénnel kapcsolatos neuropathiás fájdalom. 8. Az 5. kiviteli alak szerinti alkalmazás, ahol a rendellenesség vagy betegség szorongásos rendellenesség, például szorongás; generalizált szorongásos rendellenesség, pánikroham, obszesszív-kompulzív rendellenesség, szociális fóbia, teljesítménnyel összefüggõ szorongás, poszttraumatikus stresszes rendellenesség, akut stresszes rendellenesség, alkalmazkodási zavarok, betegségtõl rettegéssel összefüggõ állapotok, szétválasztás következtében fellépõ szorongásos rendellenesség, tériszony, specifikus fóbiák, általános egészségügyi állapot következtében fellépõ szorongásos rendellenesség és adott anyagok által kiváltott szorongásos rendellenesség. 9. Az 5. kiviteli alak szerinti alkalmazás, ahol a rendellenesség vagy betegség neurodegeneratív megbetegedés, például Alzheimer-kór, Huntington-féle chorea, sclerosis multiplex, egyoldali sorvadásos szklerózis, Creutzfeld–Jakob-betegség, Parkinson-kór, AIDS vagy rubellavírusok, herpeszvírusok, borrelia és más ismeretlen patogének által okozott fertõzés által kiváltott encephalopathiák és sérülések által kiváltott neurodegenerációk. 10. Az 5. kiviteli alak szerinti alkalmazás, ahol a rendellenesség vagy betegség neuronális hiperizgalmi állapot, például gyógyszer megvonása vagy mérgezés esetén fellépõ ilyen állapot.
Definíciók A „heteroatom” kifejezés alatt nitrogén¹, oxigénvagy kénatomot értünk. A „halogén” kifejezés alatt fluor¹, klór¹, bróm- vagy 55 jódatomot értünk. Az „1–6 szénatomos alk(en/in)il” kifejezés alatt 1–6 szénatomos alkil¹, 2–6 szénatomos alkenil- vagy 2–6 szénatomos alkinilcsoportot értünk. Az „1–6 szén60 atomos alkil” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó lán12
1
HU 007 160 T2
cú, összesen 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot értünk, beleértve – bár nem korlátozva ezekre – a metil¹, etil¹, 1¹propil¹, 2¹propil¹, 1¹butil¹, 2¹butil¹, 2¹metil-2propil- és 2¹metil-1-propil-csoportot. Hasonló módon a „2–6 szénatomos alkenil” és „2–6 szénatomos alkinil” kifejezések alatt olyan, kettõ és hat közötti számú szénatomot, továbbá egyetlen kettõs vagy hármas kötést tartalmazó csoportokat értünk, amelyekre példaképpen – de nem korlátozó jelleggel – megemlíthetjük az etenil¹, propenil¹, butenil¹, etinil¹, propinil- és butinilcsoportot. Az „1–10 szénatomos alk(en/in)il” kifejezés alatt 1–10 szénatomos alkil¹, 2–10 szénatomos alkenilvagy 2–10 szénatomos alkinilcsoportot értünk. Az „1–10 szénatomos alkil” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, összesen 1–6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot értünk, beleértve – bár nem korlátozva ezekre – a metil¹, etil¹, 1¹propil¹, 2¹propil¹, 1 ¹butil¹, 2¹butil¹, 2¹metil-2-propil- és 2¹metil-1-propil-csoportot. Hasonló módon a „2–10 szénatomos alkenil” és „2–10 szénatomos alkinil” kifejezések alatt olyan, kettõ és hat közötti számú szénatomot, továbbá egyetlen kettõs vagy hármas kötést tartalmazó csoportokat értünk, amelyekre példaképpen – de nem korlátozó jelleggel – megemlíthetjük az etenil¹, propenil¹, butenil¹, pentenil¹, hexenil¹, heptenil¹, oktenil¹, nonenil¹, decenil¹, etinil¹, propinil¹, butinil¹, pentinil¹, hexinil¹, heptinil¹, oktinil¹, noninil- és decinilcsoportot. A „3–8 szénatomos cikloalk(en)il” kifejezés alatt 3–8 szénatomos cikloalkilcsoportot vagy 3–8 szénatomos cikloalkenilcsoportot értünk. A „3–8 szénatomos cikloalkil” kifejezés alatt olyan monociklusos vagy biciklusos karbociklusos csoportot értünk, amely három és nyolc közötti számú szénatomot tartalmaz, beleértve – de nem korlátozva ezekre – a ciklopropil¹, ciklopentil¹, ciklohexil¹, cikloheptil¹, ciklooktil¹, [1.1.1]biciklopentil¹, biciklo[2.2.1]heptil¹, [2.2.2]biciklooktil- és [3.3.0]biciklooktilcsoportot. A „3–8 szénatomos cikloalkenil” kifejezés alatt olyan monociklusos vagy biciklusos karbociklusos csoportot értünk, amely három és nyolc közötti számú szénatomot és egyetlen kettõs kötést tartalmaz. A „halo-1–6 szénatomos alk(en/in)il” kifejezés alatt egy vagy több halogénatommal helyettesített 1–6 szénatomos alk(en/in)il-csoportokat értünk, beleértve – bár nem korlátozva erre – a trifluor-metilcsoportot. Hasonló módon a „halo-3–8 szénatomos cikloalk(en)il” kifejezés alatt egy vagy több halogénatommal helyettesített 3–8 szénatomos cikloalk(en)il-csoportot értünk. A „halo-3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il” kifejezésben az „1–6 szénatomos alk(en/in)il” és „halo-3–8 szénatomos cikloalk(en)il” jelentése a fenti. Ha azzal az aromás csoporttal együtt, amelyhez kapcsolódnak, két szomszédos szubsztituens olyan 4–8 tagú gyûrût képez, amely adott esetben egy, kettõ vagy három heteroatomot tartalmaz, akkor ez a gyûrûrendszer 4–8 atomból, ezen belül 4–8 szénatomból és 0–3 heteroatomból áll. Két ilyen szomszédos szubszti-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 13
2
tuens együtt a következõ csoportok valamelyikét képezheti: –(CH2)a–CH2–, –CH=CH–(CH2)b–, –CH2–CH=CH–(CH2)c, –CH=CH–CH=CH–, –(CH2)a–O–, –O–(CH2)b–O–, –CH2–O–(CH2)c–O–, –CH2–O–CH2–O–CH2–, –(CH2)a–S–, –S–(CH2)b–S–, –CH2–S–(CH2)c–S–, –CH2–S–CH2–S–CH2–, –(CH2)a–NH–, –NH–(CH2)b–NH–, –CH2–NH–(CH2)c–NH–, –CH=CH–NH–, –O–(CH2)b–NH–, –CH2–O–(CH2)c–NH– vagy –O–(CH2)c–NH–CH2–, –S–(CH2)b–NH–, –N=CH–NH–, –N=CH–O– vagy –N=CH–S– vagy –N=N–NH–, ahol b értéke 1, 2 vagy 3, a értéke 2, 3 vagy 4 és c értéke 1 vagy 2. Az „Ar” kifejezés jelentése adott esetben helyettesített, 5–10 szénatomot tartalmazó aromás rendszer, amelyben 1, 2, 3 vagy 4 szénatom fel van cserélve nitrogén¹, kén- és oxigénatom közül egymástól függetlenül megválasztott heteroatomokkal. Az ilyen Ar csoportokra példaképpen a következõ csoportokat említhetjük: adott esetben helyettesített fenil¹, adott esetben helyettesített naftil¹, adott esetben helyettesített piridin¹, adott esetben helyettesített tiofén¹, adott esetben helyettesített furán¹, adott esetben helyettesített tiazol¹, adott esetben helyettesített kinolin¹, adott esetben helyettesített indol¹, adott esetben helyettesített 2,3-dihidrobenzofurán¹, adott esetben helyettesített pirimidin¹, adott esetben helyettesített pirrol- és adott esetben helyettesített oxazolgyûrû. Ar adott esetben szubsztituálva van egy vagy több, egymástól függetlenül hidroxil¹, acil¹, nitro¹, ciano¹, –CO–NH-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, –CO–N(1–6 szénatomos alk(en/in)il)2¹, –NH2, –NH-1–6 szénatomos alk(en/in)il, –N(1–6 szénatomos alk(en/in)il)2, –S¹1–6 szénatomos alk(en/in)il, –SO2-1–6 szénatomos alk(en/in)il, –SO2N(1–6 szénatomos alk(en/in)il) 2 és –SO 2 NH1–6 szénatomos alk(en/in)il-csoportok közül megválasztott helyettesítõvel; vagy két szomszédos helyettesítõ azzal az aromás csoporttal, amelyhez kapcsolódnak, olyan 4–8 tagú gyûrût képez, amely adott esetben egy, kettõ vagy három heteroatomot tartalmaz. Ha Ar CO–NH-1–6 szénatomos alk(en/in)il- vagy CO¹N-(1–6 szénatomos alk(en/in)il)2 csoporttal van helyettesítve, akkor a CO csoport szénatomja kapcsolódik Ar csoporthoz. Ha Ar NH2, –NH-1–6 szénatomos alk(en/in)il- vagy –N¹(1–6 szénatomos alk(en/in)il)2 csoporttal van helyettesítve, akkor a nitrogénatom kapcsolódik Ar csoporthoz. Ha Ar –S¹1–6 szénatomos alk(en/in)il, –SO 2 1–6 szénatomos alk(en/in)il, –SO2N(1–6 szénatomos alk(en/in)il) 2 vagy –SO 2 NH(1–6 szénatomos alk(en/in)il-csoporttal van szubsztituálva, akkor a kénatom kapcsolódik Ar csoporthoz. Az „acil” kifejezés alatt formil¹, 1–6 szénatomos alk(en/in)il-karbonil¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)ilkarbonil¹, Ar¹karbonil¹, Ar¹1–6 szénatomos alk(en/in)ilkarbonil- vagy 3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il-karbonil-csoportot értünk, ahol 1–6 szénatomos alk(en/in)il, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il és Ar jelentése a fenti.
1
HU 007 160 T2
A „3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il”, „Ar-1–6 szénatomos alk(en/in)il”, „1–6 szénatomos alk(en/in)il-oxi” és „3–8 szénatomos cikloalk(en)il-oxi” kifejezések olyan csoportokat jelölnek, amelyekben az „1–6 szénatomos alk(en/in)il”, „3–8 szénatomos cikloalk(en)il” és „Ar” jelentése a korábbi. Hasonló módon a „3–8 szénatomos cikloalk(en)il1–6 szénatomos alk(en/in)il-oxi” kifejezés olyan csoportot jelent, amelyben a „3–8 szénatomos cikloalk(en)il” és „1–6 szénatomos alk(en/in)il-oxi” csoportok jelentése a korábbi. Az „Ar-3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il” és „Ar-3–8 szénatomos cikloalk(en)il” kifejezésekben az „1–6 szénatomos alk(en/in)il”, „3–8 szénatomos cikloalk(en)il” és „Ar” jelentése a korábbi. Gyógyászati készítmények A jelen találmány gyógyászati készítményekre is vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek vagy sóik beadhatók önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy segédanyagokkal kombinációban, egyetlen vagy többszörös dózisban. A találmány szerinti gyógyászati készítmények elõállíthatók gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagokkal, valamint bármely más további ismert segédanyaggal a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel, így például Remington: „The Science and Practice of Pharmacy” címû könyvében (19. kiadás, szerkesztõ: Gennaro, kiadó: Mack Publishing Co., Easton, PA, Amerikai Egyesült Államok, a könyv 1995-ben jelent meg) ismertetett módszerekkel. A találmány szerinti gyógyászati készítmények specifikusan formulázhatók a beadás módjától függõen, ez tetszõleges lehet, például orális, rektális, nazális, pulmonáris, helyi (beleértve a bukkális és szublinguális beadást), transzdermális, intraciszternális, intraperitoneális, vaginális és parenterális (beleértve a szubkután, intramuszkuláris, intratekális, intravénás és intradermális beadást); az orális beadás elõnyös. Szakember számára érthetõ, hogy az elõnyös beadási mód függ a kezelendõ személy általános állapotától és korától, a kezelendõ állapot jellegétõl és a konkrét esetben választott hatóanyagtól. A találmány szerinti vegyület és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok kombinálásával képzett gyógyászati készítmények azután egyszerûen beadhatók a választott beadási módnak megfelelõ, különbözõ dózisformában. Ezek a készítmények a gyógyszergyártásból ismert módszerekkel különbözõ dózisegységekként készíthetõk el. A találmány szerinti vegyületeket általában szabad anyagként vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sójaként alkalmazzuk. Erre példaként a szabad bázisként hasznosítható találmány szerinti vegyület egy savaddíciós sóját említhetjük. Ha egy találmány szerinti vegyület szabad bázis, akkor az ilyen sók szokásos módon állíthatók elõ úgy, hogy a szabad bázis oldatát vagy szuszpenzióját egy gyógyászatilag elfogadható sav ké-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 14
2
miailag ekvivalens mennyiségével kezeljük. Reprezentatív példákat korábban említettünk. Az orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények közé tartoznak szilárd vagy folyékony dózisformák. Az orális beadásra alkalmas szilárd dózisformák közé tartoznak például kapszulák, tabletták, drazsék, pirulák, gyógycukrok, porok és szemcsés készítmények, például keményzselatin-kapszulában por vagy pellet formájában vagy például ostyás készítmények vagy gyógycukrok formájában. Amennyiben célszerû, az orális beadásra alkalmas szilárd dózisformák elõállíthatók bevonattal, így például enterális bevonattal, vagy úgy készíthetõk el, hogy biztosítható legyen a hatóanyag szabályozott leadása, így például késleltetett vagy elnyújtott leadása. E célra a szakirodalomból jól ismert módszereket alkalmazhatunk. Az orális beadásra alkalmas folyékony dózisformák közé tartoznak oldatok, emulziók, szuszpenziók, szirupok és elixírek. Az orális beadásra alkalmas találmány szerinti gyógyászati készítmények elkészíthetõk diszkrét egységenként, például kapszulákként vagy tablettákként, amelyek mindegyike a hatóanyagból elõre meghatározott mennyiséget tartalmaz, és amelyek alkalmas segédanyagokat tartalmazhatnak. Továbbá az orálisan beadható készítmények lehetnek por vagy granulátum, vizes vagy nemvizes folyadékkal alkotott oldat vagy szuszpenzió, vagy „olaj a vízben” vagy „víz az olajban” típusú emulzió formájában. A célszerûen alkalmazható gyógyszergyártási hordozóanyagok közé tartoznak közömbös szilárd halmazállapotú hígítóanyagok vagy töltõanyagok, steril vizes oldatok és különbözõ szerves oldószerek. A szilárd halmazállapotú hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a laktózt, fehérföldet, szacharózt, ciklodextrint, talkumot, zselatint, agaragart, pektint, akáciagyantát, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, cellulóz rövid szénláncú észtereit, kukoricakeményítõt, burgonyakeményítõt és gyantákat. A folyékony halmazállapotú hordozóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a cukorszirupot, földimogyoró-olajat, olívaolajat, foszfolipideket, zsírsavakat, zsírsavaminokat, poli(oxi-etilén)t és vizet. A hordozó vagy hígító tartalmazhat bármely, a szakirodalomból ismert, nyújtott hatást biztosító anyagot, például gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot, önmagában vagy egy viasszal keverve. Használhatunk bármely segéd- vagy adalék anyagot, például színezékként, ízesítõszerként vagy konzerválószerként, feltéve, hogy ezek a hatóanyagokkal összeférhetõk. A szilárd hordozóanyag mennyisége rendszerint mintegy 25 mg és 1 g között változhat. Ha folyékony halmazállapotú hordozóanyagot használunk, a készítmény lehet szirup, emulzió, lágyzselatin-kapszula vagy steril injektálható folyadék, például egy vizes vagy nemvizes folyékony szuszpenzió vagy oldat formájában. A tabletták úgy állíthatók elõ, hogy a hatóanyagot szokásos segédanyagokkal vagy hígítókkal összekeverjük, majd ezt követõen szokásos tablettázóberendezésben tablettákká sajtoljuk.
1
HU 007 160 T2
A parenterális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények közé tartoznak steril vizes vagy nemvizes injektálható oldatok, diszperziók, szuszpenziók vagy emulziók, valamint olyan steril porok, amelyek a felhasználást megelõzõen steril injektálható oldatokká vagy diszperziókká alakíthatók. A jelen találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az injektálható depotkészítményeket. Parenterális beadás céljából hasznosíthatjuk a találmány szerinti vegyületek steril vízzel, vizes propilénglikollal, vizes E¹vitaminnal vagy szezám- vagy földimogyoró-olajjal készült oldatait. Az ilyen vizes oldatokat szükség szerint alkalmasan pufferolhatjuk, és a folyékony halmazállapotú hígítót elõször izotóniássá beállíthatjuk elegendõ mennyiségû nátrium-kloriddal vagy glükózzal. A vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális beadásra. Az összes alkalmazott steril vizes közeg az adott területen jártas szakember számára jól ismert módszerekkel állítható elõ. Az injektálásra alkalmas oldatok elõállíthatók úgy, hogy a hatóanyagot és a lehetséges adalék anyagokat feloldjuk az injektálásra alkalmas folyadék, elõnyösen steril víz egy részében, majd az oldat térfogatát a kívánt értékre beállítjuk, az oldatot sterilizáljuk, és alkalmas ampullákba vagy fiolákba töltjük. Az adott területen szokásosan alkalmazott adalékok bármelyikét, például tonicitás beállítására alkalmas ágenseket, konzerválószereket és antioxidánsokat alkalmazhatunk. Más alkalmas beadási formákra megemlíthetjük például a kúpokat, permeteket, kenõcsöket, krémeket, géleket, inhalálható készítményeket, bõrtapaszokat és implantátumokat. Egy tipikus orális dózis mintegy 0,001 mg és mintegy 100 mg közötti mennyiségben kerül naponta beadásra testtömeg-kg-onként, elõnyösen mintegy 0,01 mg és mintegy 50 mg közötti, különösen elõnyösen mintegy 0,05 mg és mintegy 10 mg közötti mennyiségben naponta. A pontos dózis függ a beadás gyakoriságától és módjától, a kezelendõ személy nemétõl, korától, testtömegétõl és általános állapotától, a kezelendõ állapot jellegétõl és súlyosságától, és a kezelendõ betegséggel együtt jelentkezõ más megbetegedésektõl, valamint az adott területen jártas szakember számára jól ismert egyéb tényezõktõl. A formulázások célszerûen a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel egységdózisokként állíthatók elõ. Orális beadásra alkalmas tipikus egységdózis naponta 1–3-szori beadással 0,01 mg és mintegy 1000 mg, elõnyösen mintegy 0,05 mg és mintegy 500 mg, még elõnyösebben mintegy 0,5 mg és mintegy 200 mg közötti mennyiségû hatóanyagot tartalmaz. Parenterális beadásra, például intravénás, intratekális, intramuszkuláris vagy hasonló beadásra a jellegzetes dózisok az orális beadásnál alkalmazott dózisok mintegy felét jelentik. A találmány szerinti gyógyászati készítmények összetételét illetõen néhány jellegzetes példát adunk meg az alábbiakban:
2
1. Szabad bázisban számítva 5,0 mg találmány szerinti vegyületet tartalmazó tabletták (I) általános képletû vegyület 5 Laktóz Kukoricakeményítõ Hidroxi-propil-cellulóz Mikrokristályos cellulóz Nátrium-kroszkarmellóz – A. típus 10 Magnézium-sztearát
5,0 mg 6,0 mg 30,mg 2,4 mg 9,2 mg 2,4 mg 0,84 mg
2. Szabad bázisban számítva 0,5 mg találmány szerinti vegyületet tartalmazó tabletták 15 (I) általános képletû vegyület Laktóz Kukoricakeményítõ Povidon Mikrokristályos cellulóz 20 Nátrium-kroszkarmellóz – A. típus Magnézium-sztearát
0,5 mg 46,9 mg 23,5 mg 1,8 mg 14,4 mg 1,8 mg 0,63 mg
3. Szirup, amely milliliterenként a következõ komponenseket tartalmazza: 25,mg 25 (I) általános képletû vegyület Szorbit 500,mg Hidroxi-propil-cellulóz 15,mg Glicerin 50,mg Metil-parabén 1,mg 0,1 mg 30 Propil-parabén Etanol 0,005 ml Ízanyag 0,05 mg Szacharin-nátrium 0,5 mg Víz 1,ml¹hez szükséges 35 mennyiség 4. Injektálható oldat, amely milliliterenként a következõ komponenseket tartalmazza: 40 (I) általános képletû vegyület 0,5 mg Szorbit 5,1 mg Ecetsav 0,05 mg Szacharin-nátrium 0,5 mg 1,ml¹hez 45 Víz szükséges mennyiség A „találmány szerinti vegyület” kifejezés alatt a következõkben ismertetésre kerülõ (I) általános képletû 50 kiviteli alakok bármelyikét értjük. A találmány egy további aspektusában a találmány szerinti vegyületeknek a következõkben ismertetett elõállítására vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek elõállítása A találmány szerinti (I) általános képletû vegyületek – a képletben, q, W, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése a korábban megadott – elõállíthatók a következõ reakcióvázlatokban bemutatott, illetve a következõk60 ben ismertetett módszerekkel. 55
15
HU 007 160 T2
1. reakcióvázlat
II
III
V
IV
I
2. reakcióvázlat
VI
I
VII
3. reakcióvázlat
VI
V
I
4. reakcióvázlat
VIII
IX
V
I
5. reakcióvázlat
X
I
16
1
HU 007 160 T2
2
6. reakcióvázlat
XI
XIII
XII
XV
V
XIV
7. reakcióvázlat
XI Az (I)–(XV) általános képletû vegyületeknél q, W, X, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott. A (II), (III), (VI), (VIII) és (XI) általános képletû vegyületek kereskedelmi forgalomban beszerezhetõk, vagy pedig elõállíthatók az adott területen jártas vegyész számára jól ismert módszerekkel. Alternatív módon az R2 helyén halogénatomot, például klór¹, bróm- vagy jódatomot hordozó (III) általános képletû vegyületek (lásd az 1. reakcióvázlatot) elõállíthatók regioszelektív elektrofil aromás szubsztitúció útján – ez a módszer az adott területen jártas vegyész számára jól ismert – megfelelõ elektrofilekkel, így például N¹klór-szukcinimiddel, N¹bróm-szukcinimiddel, elemi brómmal, elemi jóddal vagy jód-kloriddal egy alkalmas oldószerben, például ecetsavban, miként ez ismertetésre kerül De la Mare, P. B. D. által az „Electrophilic halogenations” címû könyvben (a könyv megjelent a Cambridge University Press kiadó gondozásában Cambridge-ben 1976-ban). A (III), (IX) és (XIII) általános képletû vegyületek nitrocsoportjai (lásd az 1., 4. és 6. reakcióvázlatokat) redukálhatók egy alkalmas redukálószerrel, így például cink- vagy vasporral egy sav, így például ecetsav vagy vizes sósav jelenlétében, vagy pedig hidrogéngázzal vagy ammónium-formiáttal egy alkalmas hidrogénezõkatalizátor, így például aktív szénre felvitt palládium jelenlétében alkalmas oldószerekben, például metanolban, etanolban vagy tetrahidrofuránban alkalmas hõmérsékleteken vagy ultrahangos besugárzás alatt, amikor megfelelõ (IV), (V) és (XIV) általános képletû anilinszármazékokat kapunk. Alternatív módon hasznosíthatunk ón(II)-kloridot vagy nátrium-ditionitot redukálószerként az adott területen jártas vegyész számára jól ismert körülmények között.
VI
30
35
40
45
50
55
60 17
Az (I) és (VII) általános képletû vegyületek (lásd az 1., 2., 3. és 4. reakcióvázlatokat) elõállíthatók az (V), illetve (VI) általános képletû vegyületeknek egy alkalmas elektrofil reagenssel, így például – de nem ezekre korlátozva – megfelelõen szubsztituált karbonsav-kloridokkal, karbonsav-bromidokkal, karbonsavjodidokkal, karbonsavanhidridekkel, reakcióképessé tett észterekkel vagy klór-hangyasav-észterekkel végzett reagáltatása útján, adott esetben egy bázis, így például piridin, trialkil-aminok, kálium-karbonát, magnézium-oxid vagy lítium¹, nátrium- vagy kálium-alkoholátok adagolásával egy alkalmas oldószerben, így például etil-acetátban, dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben vagy dietil-éterben egy megfelelõ hõmérsékleten, például szobahõmérsékleten vagy a reakcióelegy forráspontjának megfelelõ hõmérsékleten. Alternatív módon az (I) és (V) általános képletû vegyületek (lásd a 2. és 3. reakcióvázlatokat) elõállíthatók palládiumkatalizált, C¹N kötés képzésére alkalmas reakcióban egy megfelelõen szubsztituált (VII), illetve (VI) általános képletû vegyület és egy megfelelõen szubsztituált morfolin- vagy tiomorfolinszármazék között, miként ezt Buchwald S. L. és szerzõtársai ismertetik [Harris, M. C., Hang, X. és Buchwald, S. L.: Organic Letters, 4, 2885 (2002)]. Az (V) és (XV) általános képletû vegyületek (lásd az 1. és 6. reakcióvázlatokat) elõállíthatók úgy, hogy (IV), illetve (XIV) általános képletû vegyületeket alkalmasan szubsztituált bisz(2¹halogén-etil)-éterekkel reagáltatunk, adott esetben bázisok, például trialkilaminok, kálium-karbonát vagy lítium¹, nátrium- vagy kálium-alkoholátok adagolásával egy alkalmas oldószerben, így például dimetil-szulfoxidban vagy N,Ndimetil-formamidban egy alkalmas hõmérsékleten, pél-
1
HU 007 160 T2
dául szobahõmérsékleten vagy a reakcióelegy forráspontjának megfelelõ hõmérsékleten. Alternatív módon az (V) általános képletû vegyületek (lásd a 3. reakcióvázlatot) elõállíthatók úgy, hogy (VI) általános képletû vegyületeket alkalmasan szubsztituált morfolin- vagy tiomorfolinszármazékokkal reagáltatunk egy káliumkatalizátor, így például bisz(dibenzilidén-aceton)-palládium jelenlétében egy alkalmas foszfinligandum, így például (±)-2,2’-bisz(difenil-foszfino)1,1’-binaftil adagolásával egy bázis, például káliumkarbonát vagy lítium¹, nátrium- vagy kálium-alkoholátok jelenlétében egy alkalmas oldószerben, például toluolban vagy tetrahidrofuránban egy alkalmas hõmérsékleten, például szobahõmérsékleten vagy a reakcióelegy forráspontjának megfelelõ hõmérsékleten. A (IX) általános képletû vegyületek (lásd a 4. reakcióvázlatot) elõállíthatók úgy, hogy (VIII) általános képletû vegyületeket alkalmasan szubsztituált morfolin- vagy tiomorfolinszármazékokkal reagáltatunk, adott esetben bázisok, így például kálium-karbonát adagolásával egy alkalmas oldószerben, például dimetil-szulfoxidban vagy N,N-dimetil-formamidban alkalmas hõmérsékleten, például szobahõmérsékleten vagy a reakcióelegy forráspontjának megfelelõ hõmérsékleten. Az R2 helyén Ar vagy Het csoportot hordozó (I) általános képletû vegyületek (lásd az 5. reakcióvázlatot) elõállíthatók a (X) általános képletû vegyületekbõl az adott területen jártas vegyészek számára jól ismert cserebomlásos reakciókban, így például az úgynevezett Suzuki-kapcsolásos, Stille-kapcsolásos vagy más, átmenetifém által katalizált cserebomlásos reakciókban (Knight, D. W.: „Coupling reactions between sp2 carbon centers” címû cikke a Comprehensive Organic Synthesis, 3. kötet, 481–520. oldalain, a könyv megjelent a Pergamon Press kiadó gondozásában 1991-ben). A (VI) általános képletû vegyületek (lásd a 7. reakcióvázlatot) elõállíthatók (XI) általános képletû vegyületekbõl az adott területen jártas vegyészek számára jól ismert elektrofil aromás szubsztitúció alkalmazásával, alkalmas elektrofilekkel, így például N¹bróm-szukcinimiddel vagy elemi brómmal egy alkalmas oldószerben, például ecetsavban, miként ezt de la Mare, P. B. D. és Ridd, J. H. ismertetik „Preparative methods of aromatic halogenation” címû cikkükben, amely megjelent az „Aromatic substitutions” címû könyv 105–115. oldalain, a könyv a Butterworths Scientific Publications londoni kiadó gondozásában 1959-ben jelent meg. A (XII) általános képletû vegyületek (lásd a 6. reakcióvázlatot) elõállíthatók úgy, hogy (XI) általános képletû vegyületeket p¹toluolszulfonil-kloriddal reagáltatunk, adott esetben bázisok, így például piridin, trialkilaminok, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, magnézium-oxid vagy lítium¹, nátrium- vagy kálium-alkoholátok adagolásával egy alkalmas oldószerben, így például piridinben, etil-acetátban, dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben vagy dietil-éterben alkalmas hõmérsékleteken, így például szobahõmérsékleten a reakcióelegy forráspontjának megfelelõ hõmérsékleten.
2
A (XIII) általános képletû vegyületek (lásd a 6. reakcióvázlatot) elõállíthatók a (XII) általános képletû vegyületekbõl az adott területen jártas vegyészek számára jól ismert nitrálási reakciókban, így például tömény 5 salétromsavval, nátrium-nitrittel vagy nátrium-nitráttal végzett reagáltatás során egy alkalmas oldószerben, például jégecetben, ecetsavanhidridben, trifluorecetsavban, tömény kénsavban vagy ezek elegyeiben alkalmas hõmérsékleteken, például de la Mare, P. B. 10 D. és Ridd, J. H. „Preparative methods of nitration” címû cikkében ismertetett módon, mely cikk megjelent az „Aromatic substitutions” címû könyv 48–56. oldalain, a könyvet a Butterworths Scientific Publications londoni kiadó adta ki 1959-ben. Az (V) általános képletû vegyületek (lásd a 6. reak15 cióvázlatot) elõállíthatók úgy, hogy a (XV) általános képletû vegyületeket erõsen savas körülmények között, például vizes kénsavval vagy vizes sósavval kezeljük alkalmas hõmérsékleteken, például szobahõ20 mérsékleten vagy a reakcióelegy forráspontjának megfelelõ hõmérsékleten.
25
30
35
40
45
50
55
60 18
Példák Az analitikai LC¹MS adatokat atmoszferikus nyomáson mûködõ fotoionizációval és Shimadzu LC¹8A/SLC10A LC rendszerrel felszerelt PE Sciex API 150EX berendezésen kaptuk. Oszlop: 3,5 mm szemcseméretû töltetet tartalmazó, 30×4,6 mm méretû Waters Symmetry C18 oszlop; oldószerrendszer: A=víz és trifluorecetsav 100:0,05 térfogatarányú elegye és B=víz, acetonitril és trifluor-ecetsav 5:95:0,03 térfogatarányú elegye; módszer: lineáris gradienseluálás 90% A és 100% B közötti térfogatarányú elegyekkel 4 percen át 2 ml/perc átfolyási sebességgel. A tisztaságot az UV sugárzás (254 nm) és ELSD nyomok integrálása útján határoztuk meg. A retenciós idõket (tR) percekben fejezzük ki. A preparatív LC¹MS tisztítást ugyanezen, atmoszferikus nyomáson mûködõ fotoionizációval felszerelt berendezésen végeztük. Oszlop: 5 mm szemcseméretû töltetet tartalmazó, 50×20 mm méretû YMC ODS¹A oszlop; módszer: lineáris gradienseluálás 80% A és 100% B közötti térfogatarányú elegyekkel 7 percen át 22,7 ml/perc átfolyási sebességgel. A frakciók gyûjtését úgynevezett „split_flow” MS detektálással végeztük. Az analitikai LC¹MS-TOF (TOF=time of flight) adatokat Waters 2488/Sedex 754 detektorrendszerrel felszerelt, mikrotömeg meghatározására alkalmas LCT négyutas MUX berendezésen kaptuk. Oszlop: 3,5 mm szemcseméretû töltetet tartalmazó, 30×4,6 mm méretû Waters Symmetry C18 oszlop; oldószerrendszer: A=víz és trifluor-ecetsav 100:0,05 térfogatarányú elegye és B=víz, acetonitril és trifluor-ecetsav 5:95:0,03 térfogatarányú elegye; módszer: lineáris gradienseluálás 90% A és 100% B közötti térfogatarányú elegyekkel 4 percen át 2 ml/perc átfolyási sebességgel. A tisztaságot az UV sugárzás (254 nm) és ELSD nyomok integrálása útján határoztuk meg. A retenciós idõket (tR) percekben fejezzük ki.
1
HU 007 160 T2
A GC¹MS adatokat Varian Saturn 2000 ioncsapdás tömegspektrométerhez kapcsolt Phenomenex oszloppal (Zebron ZB-5, hossz: 15 méter, belsõ átmérõ: 0,25 mm) felszerelt Varian CP 3800 gázkromatografáló berendezéssel kaptuk. Módszer: idõtartam 15 perc, átfolyási sebesség 1,4 ml/perc (a vivõgáz hélium volt) kemence gradiens 0–1 perc, 60 °C; 1–13 perc, 60–300 °C; 13–15 perc, 300 °C. Az 1H–NMR-spektrumokat 500,13 MHz értéken Bruker Avance DRX500 berendezésen kaptuk. Oldószerként deuterált kloroformot (99,8% D) vagy dimetilszulfoxidot (99,8% D) használtunk. Belsõ referenciastandardként tetrametil-szilánt (TMS) alkalmaztunk. A kémiai eltolódásokat ppm-ben adjuk meg. Az NMRjelek multiciplitásának kifejezésére a következõ rövidítéseket használjuk: s=szingulett, d=dublett, t=triplett, q=kvartett, qui=kvintett, h=heptett, dd=dublettek dublettje, ddd=dublettek dublettjének dublettje, dt=kettõs triplett, tt: triplettek triplettje, m=multiplett és b=széles szingulett. A mikrohullámú kísérleteket lezárt reakcióedényekben vagy reaktorokban hajtottuk végre, a Personal Chemistry cég Emrys Synthesizer vagy Emrys Optimizer EXP berendezését vagy a Milestone cég Milestone Microsynth berendezését használva. Ha egy reakcióelegyet egy mikrohullámú berendezésben hevítettünk, a következõ reakciólépés elõtt 25 °C¹ra lehûtöttük. A köztitermékek elõállítása 2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil-amin 175 ml, argongázzal átöblített száraz toluolhoz hozzáadtunk 2,88 g bisz(dibenzilidén-aceton)-palládiumot és 4,69 g (±)-2,2’-bisz(difenil-foszfino)-1,1’-binaftilt, majd az így kapott elegyet argongáz-atmoszféra alatt 15 percen át kevertük. Ezután az elegyhez hozzáadtunk 7,06 g kálium-terc-butilátot, 8,7 ml morfolint és 10,03 g 4¹bróm-2,6-dimetil-anilint, majd az így kapott reakcióelegyet argongáz-atmoszféra alatt visszafolyató hûtõ alkalmazásával 16 órán át forraltuk. Ezután a reakcióelegyet lehûtöttük, majd 200 g szilikagélen átszûrtük. A szûrlethez 250 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adtunk, majd az így kapott elegyet 200200 ml etil-acetáttal háromszor extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A nyersterméket 250 ml dietil-éterben feloldottuk, majd a kapott oldatot 200 g szilikagélen átszûrtük és vákuumban koncentráltuk. Így 8,5 g (41%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk sötét olajként. A terméket további tisztítás nélkül felhasználtuk. GC¹MS (m/z) 206 (M+); tR=6,90. 1H–NMR (500 MHz, CDCl ): 2,18 (s, 6H), 3,02 (m, 4H), 3 3,85 (m, 4H), 6,62 (b, 2H). N-(4¹Bróm-2,6-dimetil-fenil)-2-ciklopentil-acetamid 26 ml acetonitrilben feloldottunk 5,92 g 4¹bróm-2,6dimetil-anilint és 4,87 ml ciklopentil-acetil-kloridot, majd az így kapott oldatot lezárt, mikrohullámú eljárásra alkalmas edényben 10 percen át 150 °C¹on hevítettük. A reakcióelegyet ezután 0 °C hõmérsékletre visszahû-
2
töttük, majd a terméket kiszûrtük és 50 ml hideg acetonitrillel mostuk. Így 8,43 g (92%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk barna szilárd anyagként. A nyersterméket további tisztítás nélkül fel5 használtuk. LC¹MS (m/z) 312 (MH+); tR=3,10, (UV, ELSD) 89%, 99%. 1H–NMR (500 MHz, CDCl ): 1,22 (m, 2H), 1,52 (m, 3 2H), 1,63 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 2,31 (m, 1H), 2,64 (d, 2H), 7,15 (s, 2H), 9,98 (b, 1H). 10 2-Bróm-4-nitro-6-trifluor-metil-fenil-amin 2,4 g 4¹nitro-2-trifluor-metil-fenil-amin 12 ml ecetsavval készült oldatához cseppenként hozzáadtuk 15 0,60 ml elemi bróm 11 ml ecetsavval készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 120 °C¹on 2,5 órán át melegítettük. Ezután a reakcióelegyet 400 ml vízbe öntöttük, majd szûrtük. Az így kapott elkülönített szilárd anyagot 200 ml vízzel mostuk, majd vákuumban szárí20 tottuk. Így 3,03 g (91%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk sárga szilárd anyagként. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 7,08 (s, 2H), 8,23 (d, 6 1H), 8,51 (d, 1H). 2-Bróm-6-trifluor-metil-benzol-1,4-diamin 8,6 g cinkpor és 2,5 g 2¹bróm-4-nitro-6-trifluor-metil-fenil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal készült keverékéhez lassan hozzáadtunk 45 ml 2 M vizes sósavoldatot, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 egy órán át kevertük, szûrtük és 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítettük. Ezután 100 ml vizet adagoltunk, majd a reakcióelegyet 100-100 ml etil-acetáttal kétszer extraháltuk. Az egyesített szerves fázist 200-200 ml vízzel kétszer, majd 35 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Így 2,22 g (98%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk vörös színû szilárd anyagként. 40 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d6): 4,55 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 7,01 (d, 1H). 25
45
50
55
60 19
2-Bróm-4-morfolin-4-il-6-trifluor-metil-fenil-amin 19 ml N,N-dimetil-formamidban összekevertünk 2,21 g 2¹bróm-6-trifluor-metil-fenil-1,4-diamint, 1,30 ml bisz(2¹bróm-metil)-étert és 4,64 ml N,N-diizopropil-etilamint, majd az így kapott reakcióelegyet 180 °C hõmérsékleten hevítettük 30 percen át lezárt, mikrohullámú eljárásra alkalmas edényben. A reakcióelegyhez ezután 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adtunk, majd a nyers reakcióelegyet 100 ml etilacetáttal extraháltuk. A szerves fázist 100 ml vízzel és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá, amikor 1,78 g (63%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk sárga színû szilárd anyagként. LC¹MS (m/z) 326 (MH+); tR=2,54, (UV, ELSD) 83%, 75%.
1
HU 007 160 T2
1H–NMR
(500 MHz, DMSO-d6): 2,99 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 5,00 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,38 (d, 1H).
2,5-Diamino-3-klór-benzonitril 2,01 g cinkpor és 0,50 g 2¹amino-3-klór-5-nitrobenzonitril 40 ml tetrahidrofuránnal készült keverékéhez lassan hozzáadtunk 5,3 ml 12 M vizes sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át kevertük, 50 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldattal semlegesítettük, végül 50¹50 ml etil-acetáttal háromszor extraháltuk. Az egyes szerves fázisokat nátriumszulfát fölött szárítottuk, majd vákuumban betöményítettük. Így 0,42 g (99%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk vörös szilárd anyagként. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 4,89 (s, 2H), 5,13 (s, 6 2H), 6,64 (d, 1H), 6,89 (d, 1H). 2-Amino-3-klór-5-morfolin-4-il-benzonitril 4 ml N,N-dimetil-formamidban összekevertünk 387 mg 2,5-diamino-3-klór-benzonitrilt, 0,35 ml bisz(2¹bróm-etil)-étert és 1,25 ml N,N-diizopropil-etilamint, majd az így kapott reakcióelegyet 180 °C hõmérsékleten 30 percen át hevítettük lezárt, mikrohullámú eljárásra alkalmas edényben. Ezután 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagoltunk, majd a nyers reakcióelegyet 20 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist 20 ml vízzel és 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Így 0,50 g (91%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk barna szilárd anyagként. LC¹MS (m/z) 238 (MH+); tR=2,31, (UV, ELSD) 85%, 95%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 2,97 (m, 4H), 3,69 (m, 6 4H), 5,59 (s, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,29 (d, 1H). [2¹(4¹Fluor-fenil)-2-hidroxi-etil]-karbaminsav-tercbutil-észter Keverés közben 0,22 g karbaminsav-terc-butil-észter 6 ml acetonitrillel készült oldatához 0 °C hõmérsékleten egymás után a következõ anyagokat adtuk: 52 mg nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készült oldata; 2 perc eltelte után 139 ml terc-butil-hipoklorit; 10 perc eltelte után 9 mg kálium-ozmát(VI)-dihidrát 1 ml vízzel készült oldata; 1 perc eltelte után 26 mg hidrokinin(antrakinon-1,4-diil)-diéter 4 ml acetonitrillel készült oldata; 3 perc eltelte után 6,7 ml acetonitril és 3,3 ml 0,5 M foszfátpuffer (pH=7,65); 5 perc eltelte után elegendõ mennyiségû nátrium-hidrogén-foszfát-monohidrát a reakcióelegy pH¹értékének 7,65¹ra való beállításához; és végül 4¹fluor-sztirol. A reakciót 3 órán át 25 °C hõmérsékleten végzett keverést követõen állítottuk le 0,20 g nátrium-szulfát 2 ml vízzel készült oldatának 0 °C hõmérsékleten történõ adagolásával. A fázisokat szétválasztottuk, majd a vizes fázist 20¹20 ml etil-acetáttal háromszor extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk, vákuumban bepároltuk, és a maradékot flashkromatográfiás tisztításnak vetettük alá. Így 90 mg
5
10
2
(57%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk színtelen olajként. 1H–NMR (500 MHz, CDCl ): 1,45 (s, 9H), 3,18 (m, 1H), 3 3,23 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,92 (b, 1H), 7,04 (t, 2H), 7,34 (m, 2H). A következõ vegyületeket analóg módon állítottuk elõ. [2¹Hidroxi-2-(4¹trifluor-metil-fenil)-etil]-karbaminsavterc-butil-észter Hozam: 82%. 1H–NMR (500 MHz, CDCl ): 1,44 (s, 9H), 3,26 (m, 1H), 3 3,52 (m, 2H), 4,40 (b, 1H), 4,92 (b, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,61 (d, 2H).
15 [2¹(2¹Klór-fenil)-2-hidroxi-etil]-karbaminsav-tercbutil-észter Hozam: 61%. 1H–NMR (500 MHz, CDCl ): 1,44 (s, 9H), 3,32 (m, 1H), 3 3,51 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 5,08 (b, 1H), 5,19 (b, 20 1H), 7,20 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,59 (m, 1H).
25
30
35
40
45
50
55
60 20
2-(4¹Fluor-fenil)-morfolin 90 mg [2¹(4¹fluor-fenil)-2-hidroxi-etil]-karbaminsavterc-butil-észter 1 ml diklór-metán és 1 ml trifluorecetsav elegyével készült oldatát 25 °C hõmérsékleten egy órán át kevertük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot megosztottuk 5 ml etil-acetát és 5 ml telített vizes kálium-karbonát-oldat között. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk, ezután újraoldottuk 3 ml száraz tetrahidrofurán és 54 ml trietil-amin elegyében. Az így kapott oldathoz 0 °C hõmérsékleten cseppenként hozzáadtuk 31 ml klór-acetil-klorid 1 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatát. 30 perc elteltével a reakcióelegyet 10 ml etilacetáttal hígítottuk, majd víz és telített vizes nátriumklorid-oldat 1:1 térfogatarányú elegyébõl 10¹10 ml¹rel háromszor mostuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, vákuumban bepároltuk és 5 ml terc-butanolban újraoldottuk. Az oldathoz 79 mg kálium-tercbutilátot adtunk, majd az így kapott reakcióelegyet 25 °C hõmérsékleten másfél órán át kevertük. A reakciót ezután 30 ml telített vizes ammónium-klorid-oldat adagolásával leállítottuk, majd 30¹30 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végeztünk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát fölött szárítottuk, vákuumban bepároltuk, majd ezt követõen 5¹5 ml toluollal kétszer együttes bepárlást végeztünk. A maradékot feloldottuk argongáz-atmoszféra alatt 5 ml vízmentes toluolban, majd a kapott oldathoz cseppenként hozzáadtunk 205 ml, toluollal készült 70%¹os nátrium-bisz(2¹metoxietoxi)-alumínium-hidrid-oldatot, ezután pedig az így kapott keveréket 25 °C hõmérsékleten 5 órán át kevertük. A reakciót 0 °C hõmérsékleten 5 ml 10%¹os vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolásával állítottuk le, majd a reakcióelegyet 15¹15 ml dietil-éterrel kétszer extraháltuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. Így 60 mg (94%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk színtelen olajként.
1
HU 007 160 T2
LC¹MS (m/z) 182 (MH+); tR=1,06, (UV, ELSD) 78%, 98%. A következõ vegyületeket analóg módon állítottuk elõ.
A következõ vegyületet analóg módon állítottuk elõ.
5 2-(4¹Trifluor-fenil)-morfolin Hozam: 85%. LC¹MS (m/z) 232 (MH+); tR=1,59, (UV, ELSD) 79%, 99%. 2-(2¹Klór-fenil)-morfolin Hozam: 86%. LC¹MS (m/z) 198 (MH+); tR=1,21, (UV, ELSD) 66%, 99%. 4-Bróm-2-metoxi-6-metil-fenilamin 10,0 g 2¹metoxi-6-metil-fenil-amin 200 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadtunk 14,3 g N¹brómszukcinimidet, majd az így kapott reakcióelegyet 145 °C hõmérsékleten hevítettük 15 percen át lezárt, mikrohullámú eljárásra alkalmas edényben. A nyers reakcióelegyet Celite nevû szûrõanyagon átszûrtük, majd 200 ml dietil-éterrel hígítottuk, ezt követõen pedig 100-100 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldattal kétszer, ezután 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, vákuumban bepároltuk és flashkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 3,4 g (26%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk fekete szilárd anyagként. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 2,06 (s, 3H), 3,77 (s, 6 3H), 4,55 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,82 (d, 1H). A következõ vegyületet analóg módon állítottuk elõ. 4-Bróm-2-metil-6-trifluor-metil-fenil-amin Hozam: 80%. GC¹MS (m/z) 254 (M+); tR=3,73. 2-Metoxi-6-metil-4-morfolin-4-ilfenil-amin 100 ml, argongázzal átöblített száraz toluolhoz hozzáadtunk 0,63 g bisz(dibenzilidén-aceton)-palládiumot és 0,68 g (2’-diciklohexil-foszfonil-difenil-2¹il)dimetil-amint, majd argongáz-atmoszféra alatt 15 percen át keverést végeztünk. Ezután a reakcióelegyhez egymás után 3,70 g kálium-terc-butilátot, 4,0 ml morfolint és 3,40 g 4¹bróm-2-metoxi-6-metil-fenil-amint adtunk. A reakcióelegyet visszafolyató hûtõ alkalmazásával argongáz-atmoszféra alatt 16 órán át forraltuk, majd lehûtöttük és 50 g szilikagélen átszûrtük. Ezután a szûrlethez 200 ml 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot adtunk, majd az így kapott elegyet 200-200 ml etil-acetáttal háromszor extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket flashkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 1,0 g (29%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk fekete olajként. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 2,05 (s, 3H), 2,91 (t, 6 4H), 3,69 (t, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 6,23 (d, 1H), 6,39 (d, 1H).
2
2-Metil-4-morfolin-4-il-6-trifluor-metil-fenil-amin Hozam: 28%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 2,13 (s, 3H), 2,93 (t, 6 4H), 3,70 (t, 4H), 4,67 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,99 (d, 1H).
4¹(3,5-Difluor-4-nitro-fenil)-morfolin 40 ml száraz dimetil-szulfoxiddal összekevertünk 4,95 g 2,4,6-trifluor-nitro-benzolt és 4,63 g kálium-karbonátot, majd az így kapott keveréket argongáz-atmoszféra alatt 10 °C hõmérsékletre lehûtöttük. Ezután 2,56 ml morfolint adagoltunk, majd a reakcióelegyet 15 25 °C hõmérsékletre felmelegedni hagytuk, és argongáz-atmoszféra alatt 16 órán át kevertük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároltuk, majd a maradékhoz 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adtunk, ezt követõen pedig a terméket 50¹50 ml etil-acetáttal 20 háromszor végzett extrahálás útján elkülönítettük. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A nyersterméket flashkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 2,49 g (37%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyüle25 tet kaptuk sárga szilárd anyagként. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 3,43 (t, 4H), 3,69 (t, 6 4H), 6,87 (d, 2H). 10
2,6-Difluor-4-morfolin-4-il-fenil-amin 3,3 g cinkpor és 2,49 g 4¹(3,5-difluor-4-nitro-fenil)morfolin 40 ml tetrahidrofuránnal készült, 0 °C¹ra lehûtött oldatához lassan hozzáadtunk 4,2 ml tömény vizes sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hõmérsékleten és 2 órán át 25 °C hõ35 mérsékleten kevertük. A reakcióelegyet ezt követõen átszûrtük 10 g Celite márkanevû szûrési segédanyag alkalmazásával, majd vákuumban bepároltuk és flashkromatográfiásan tisztítottuk. Így 1,96 g (90%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk fehér 40 szilárd anyagként. GC¹MS (m/z) 214 (M+); tR=5,83. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 2,94 (t, 4H), 3,69 (t, 6 4H), 4,53 (s, 2H), 6,57 (m, 2H). 30
2-Klór-4-nitro-6-trifluor-metil-fenil-amin 25 ml acetonitrilben 5,6 g 4¹nitro-2-trifluor-metilfenil-amint és 4,0 g N¹klór-szukcinimidet szuszpendáltunk, majd a szuszpenziót 150 °C hõmérsékleten 10 percen át hevítettük lezárt, mikrohullámú eljárásra 50 alkalmas edényben. Ezután 80 ml etil-acetátot adagoltunk, majd a szerves fázist 50¹50 ml 5%¹os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kétszer, 50¹50 ml vízzel kétszer és 50¹50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal ugyancsak kétszer mostuk. A szerves fázist magnézium55 szulfát fölött szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A nyersterméket flashkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 4,9 g (75%¹os) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk sárga szilárd anyagként. 1H–NMR (500 MHz, CDCl ): 5,35 (b, 2H), 8,35 (b, 1H), 3 8,37 (b, 1H). 60 45
21
1
HU 007 160 T2
A következõ vegyületet analóg módon állítottuk. 2-Klór-6-metil-4-nitro-fenil-amin Hozam: 95%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,22 (s, 3H), 6,56 (b, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,00 (d, 1H). N-(2¹Klór-6-metil-4-nitro-fenil)-2-ciklopentilacetamid 45 ml acetonitrilben feloldottunk 6,0 g 2¹klór-6-metil-4-nitro-fenil-amint és 5,1 g ciklopentil-acetil-kloridot, majd az így kapott oldatot 150 °C hõmérsékleten 20 percen át hevítettük lezárt, mikrohullámú eljárásra alkalmas edényben. A reakcióelegyet 0 °C¹ra lehûtöttük, majd a kivált csapadékot szûréssel elkülönítettük és hideg acetonitrillel mostuk. Így 5,5 g (58%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk sárga szilárd anyagként. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 1,24 (m, 2H), 1,58 (m, 6 4H), 1,78 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,38 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 9,83 (s, 1H). A következõ vegyületet analóg módon állítottuk elõ. N-(2¹Klór-6-metil-4-nitro-fenil)-2-(3¹fluor-fenil)acetamid Hozam: 72%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2,24 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 7,10 (dt, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 10,15 (s, 1H). 2-Klór-6-trifluor-metil-benzol-1,4-diamin 12,4 g cinkpor és 4 g 2¹klór-4-nitro-6-trifluor-metilfenil-amin 40 ml tetrahidrofuránnal készült keverékéhez lassan hozzáadtunk 13 ml ecetsavat, majd a reakcióelegyet egy órán át kevertük, szilikagélen átszûrtük és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket flashkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 2,9 g (83%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk fekete szilárd anyagként. 1H–NMR (500 MHz, CDCl ): 3,44 (b, 2H), 4,16 (b, 2H), 3 6,77 (d, 1H), 6,86 (d, 1H). A következõ vegyületeket analóg módon állítottuk elõ. N-(4¹Amino-2-klór-6-metil-fenil)-2-ciklopentilacetamid Hozam: 69%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,21 (m, 2H), 1,57 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,23 (d, 2H), 2,26 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 6,36 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 8,98 (s, 1H). N-(4¹Amino-2-klór-6-metil-fenil)-2-(3¹fluor-fenil)acetamid Hozam: 88%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1,90 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,35 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 7,07 (dt, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 9,34 (s, 1H). 2-Klór-4-morfolin-4-il-6-trifluor-metil-fenil-amin 45 ml acetonitrilben összekevertünk 2,9 g 2¹klór-6trifluor-metil-fenil-1,4-diamint, 1,7 ml bisz(2¹klór-etil)étert és 516 mg nátrium-jodidot, majd az így kapott
2
reakcióelegyet 165 °C hõmérsékleten egy órán át hevítettük lezárt, mikrohullámú eljárásra alkalmas edényben. A nyersterméket vákuumban betöményítettük, majd 100 ml etil-acetátban újraoldottuk, ezt követõen 5 100-100 ml vízzel kétszer és ezután 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A nyersterméket flashkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 940 mg (24%) mennyiségben a cím 10 szerinti vegyületet kaptuk fekete olajként. 1H–NMR (500 MHz, CDCl ): 3,02 (m, 4H), 3,84 (m, 3 4H), 4,30 (b, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,06 (d, 1H). N¹(2,6-Diizopropil-4-nitro-fenil)-4-metilbenzolszulfonamid 4 ml piridinben feloldottunk 1,80 ml 2,6-diizopropilfenil-amint és 2,00 g p¹toluolszulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 10 percen át 160 °C¹on hevítettük lezárt, mikrohullámú mûveletekre alkalmas 20 edényben. A kapott szuszpenziót 100 ml etil-acetáttal hígítottuk, majd 10 ml 2 M vizes sósavoldattal és 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk és 15 ml 65%¹os salétromsav és 60 ml 25 víz elegyében szuszpendáltuk. A szuszpenzióhoz egymás után hozzáadtunk 60 ml ecetsavat és 0,99 g nátrium-nitritet, majd a reakcióelegyet 100 °C¹on 12 órán át melegítettük. A reakcióelegyet ezután visszahûtöttük 25 °C hõmérsékletre, majd 200 ml jeges vízbe öntöt30 tük. Így 2,07 g (58%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk sárga szilárd anyagként. 1H–NMR (500 MHz, CDCl ): 1,06 (d, 12H), 2,43 (s, 3 3H), 3,19 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,97 (s, 2H). 35 N-(4¹Amino-2,6-diizopropil-fenil)-4-metilbenzolszulfonamid 3,72 g N¹(2,6-diizopropil-4-nitro-fenil)-4-metilbenzolszulfonamid 50 ml etanollal készült szuszpen40 ziójához hozzáadtunk 11,2 g ón(II)-klorid-dihidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet 80 °C hõmérsékleten másfél órán át melegítettük. A reakcióelegyet ezután 300 ml jégre öntöttük, majd 20 g szilárd nátrium-hidroxiddal erõsen meglúgosítottuk és 100 ml etil-acetáttal 45 hígítottuk. A szuszpenziót ezután szûrtük, majd a szûrletet 100-100 ml etil-acetáttal háromszor extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket flashkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 2,60 g 50 (76%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk szürkésfehér szilárd anyagként. 1H–NMR (500 MHz, CDCl ): 0,95 (d, 12H), 2,40 (s, 3 3H), 3,02 (m, 2H), 3,68 (b, 2H), 5,74 (s, 1H), 6,39 (s, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,60 (d, 2H). 55 2,6-Diizopropil-4-morfolin-4-il-fenil-amin 346 mg N¹(4¹amino-2,6-diizopropil-fenil)-4-metilbenzolszulfonamid, 151 ml bisz(2¹bróm-etil)-éter, 0,53 ml N,N-diizopropil-etil-amin és 1,0 ml N¹metil60 pirrolidin keverékét 180 °C hõmérsékleten 20 percen át 15
22
1
HU 007 160 T2
hevítettük lezárt, mikrohullámú eljárásra alkalmas edényben, majd az így kapott szuszpenziót 20 ml etilacetáttal hígítottuk, elõször 30 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal, majd 30 ml telített vizes kálium-karbonát-oldattal mostuk és nátrium-szulfát fölött szárítottuk. A szerves fázist ezután vákuumban bepároltuk, majd 1,9 ml kénsav és 0,1 ml víz elegyében újraoldottuk. A kapott oldatot 40 °C¹on 3 órán át kevertük, majd 30 ml jeget és 30 ml vizet adtunk hozzá, és az így kapott elegyet szilárd nátrium-karbonáttal meglúgosítottuk. Ezt követõen 20¹20 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végeztünk, majd az egyesített szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Így 260 mg (99%¹os) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk fehér szilárd anyagként. 1H–NMR (500 MHz, CDCl ): 1,26 (d, 12H), 2,95 (m, 3 2H), 3,06 (m, 4H), 3,49 (b, 2H), 3,87 (m, 4H), 6,69 (s, 2H). N¹(2,6-Dietil-4-nitro-fenil)-4-metilbenzolszulfonamid 4 ml piridinben feloldottunk 1,57 ml 2,6-dietil-fenilamint és 2,00 g para-toluolszulfonil-kloridot, majd az így kapott keveréket 160 °C¹on hõmérsékleten 10 percen át hevítettük lezárt, mikrohullámú eljárásra alkalmas edényben. A kapott szuszpenziót 10 ml etil-acetáttal hígítottuk, majd egymás után 10 ml 2 M sósavoldattal és 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, vákuumban bepároltuk, és a maradékot 15 ml 65%¹os salétromsav és 60 ml víz elegyében szuszpendáltuk. A szuszpenzióhoz egymás után hozzáadtunk 60 ml ecetsavat, majd 0,99 g nátrium-nitritet, ezt követõen pedig az így kapott reakcióelegyet 100 °C¹on 12 órán át melegítettük. A reakcióelegyet ezután visszahûtöttük 25 °C hõmérsékletre, majd 200 ml jeges vízbe öntöttük. A vizes elegyet szilárd nátrium-hidroxiddal meglúgosítottuk, majd 50¹50 ml etil-acetáttal háromszor hígítottuk. Az egyesített szerves fázist 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Így 0,31 g (9%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk sárga szirupként. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 0,98 (t, 6H), 2,34 (s, 6 3H), 3,30 (m, 4H), 7,25 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,80 (s, 2H). N-(4¹Amino-2,6-dietil-fenil)-4-metilbenzolszulfonamid 309 mg N¹(2,6-dietil-4-nitro-fenil)-4-metil-benzolszulfonamid 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadtuk 772 mg nátrium-ditionit 6 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C hõmérsékleten 20 órán át kevertük. Lehûtés után a vizes fázist kálium-karbonáttal telítettük, majd 10¹10 ml etilacetáttal kétszer extraháltuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, vákuumban bepároltuk és flashkromatográfiásan tisztítottuk. Így 70 mg (25%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk szürkésfehér szilárd anyagként. A terméket
2
közvetlenül felhasználtuk a következõ reakcióban spektrális jellemzése nélkül. N¹(2,6-Dietil-4-morfolin-4-il-fenil)-4-metilbenzolszulfonamid 70 mg N¹(4¹amino-2,6-dietil-fenil)-4-metil-benzolszulfonamid, 33 ml bisz(2¹bróm-etil)-éter, 115 ml N,Ndiizopropil-etil-amid és 0,3 ml N¹metil-pirrolidin keverékét 180 °C hõmérsékleten 20 percen át hevítettük le10 zárt, mikrohullámú eljárásra alkalmas edényben, majd az így kapott reakcióelegyet 20 ml etil-acetáttal hígítottuk, ezt követõen pedig 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal és 35 ml telített vizes kálium-karbonát-oldattal mostuk. Nátrium-szulfát fölött végzett szárítás 15 után a szerves fázist vákuumban bepároltuk, amikor 78 mg (91%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk. LC¹MS (m/z) 389 (MH+); tR=2,77, (UV, ELSD) 57%, 98%. A nyersterméket további tisztítás nélkül felhasznál20 tuk. 5
(3,4-Difluor-fenil)-acetil-klorid 2,0 g (3,4-difluor-fenil)-ecetsav 5 ml 1,2-diklór25 etánnal készült oldatához hozzáadtunk 5 ml tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet argongáz-atmoszféra alatt 16 órán át visszafolyató hûtõ alkalmazásával forraltuk. A nyersterméket vákuumban bepároltuk, amikor 2,2 g (100%¹os hozam) mennyi30 ségben a cím szerinti vegyületet kaptuk sárga olajként. 1H–NMR (500 MHz, CDCl ): 4,10 (s, 2H), 7,00 (m, 1H), 3 7,11 (m, 1H), 7,17 (m, 1H). A következõ vegyületet analóg módon állítottuk elõ. 35 (3¹Fluor-fenil)-acetil-klorid Hozam: 99%. 1H–NMR (500 MHz, CDCl3): 4,13 (s, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,34 (m, 1H). 40
A találmány szerinti vegyületek A találmány szerinti vegyületek savaddíciós sói könnyen elõállíthatók az adott területen jártas szakember számára jól ismert módszerekkel.
1. példa 1a) N¹(2¹Bróm-4-morfolin-4-il-6-trifluor-metil-fenil)2-(4¹fluor-fenil)-acetamid 5 ml acetonitrilben feloldottunk 0,236 g 2¹bróm-4morfolin-4-il-6-trifluor-metil-fenil-amint és 0,105 ml 50 4¹fluor-fenil-acetil-kloridot, majd az így kapott keveréket 150 °C¹on hõmérsékleten 10 percen át hevítettük lezárt, mikrohullámú eljárásra alkalmas edényben. A reakcióelegyhez ezután 25 ml vizet adtunk, majd 25¹25 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végez55 tünk. A szerves fázisokat 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket flashkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 0,027 g (9%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyüle60 tet kaptuk szürkésfehér szilárd anyagként. 45
23
1
HU 007 160 T2
LC¹MS (m/z) 462 (MH+); tR=2,84, (UV, ELSD) 96%, 100%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 3,23 (m, 4H), 3,62 (s, 6 2H), 3,72 (m, 4H), 7,14 (dd, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (dd, 2H), 7,46 (d, 1H), 9,78 (s, 1H). A következõ vegyületeket analóg módon állítottuk elõ. 1b) 2¹Ciklopentil-N-(2¹bróm-6-trifluor-metil-4morfolin-4-il-fenil)-acetamid Hozam: 22%. LC¹MS (m/z) 436 (MH+); tR=2,95, (UV, ELSD) 97%, 98%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 1,20 (m, 2H), 1,50 (m, 6 2H), 1,60 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,26 (d, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 9,46 (s, 1H). 1c) N¹(2¹Bróm-4-morfolin-4-il-6trifluor-metil-fenil)-3-ciklopentilpropionamid Hozam: 20%. LC¹MS (m/z) 450 (MH+); tR=3,20, (UV, ELSD) 99%, 98%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 1,09 (m, 2H), 1,49 (m, 6 2H), 1,59 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,27 (t, 2H), 3,22 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 9,48 (s, 1H). 1d) N¹(2¹Klór-6-ciano-4-morfolin-4-il-fenil)-3ciklohexil-propionamid Hozam: 24%. LC¹MS (m/z) 376 (MH+); tR=3,10, (UV, ELSD) 98%, 100%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 0,90 (m, 2H), 1,23 (m, 6 4H), 1,51 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,70 (m, 4H), 2,33 (t, 2H), 3,22 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 7,37 (s, 2H), 9,79 (s, 1H). 1e) N¹(2¹Bróm-4-morfolin-4-il-6-trifluor-metil-fenil)3-ciklohexil-propionamid Hozam: 19%. LC¹MS (m/z) 464 (MH+); tR=3,38, (UV, ELSD) 97%, 99%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 0,86 (dq, 2H), 1,16 (m, 6 3H), 1,27 (m, 1H), 1,48 (q, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,70 (m, 4H), 2,27 (t, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 9,47 (s, 1H). 1f) N¹(2¹Bróm-4-morfolin-4-il-6-trifluor-metil-fenil)-2(3¹fluor-fenil)-acetamid Hozam: 44%. LC¹MS (m/z) 462 (MH+); tR=2,85, (UV, ELSD) 98%, 99%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 3,23 (m, 4H), 3,67 (s, 6 2H), 3,72 (m, 4H), 7,10 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 9,82 (s, 1H). 1g) N¹(2¹Bróm-4-morfolin-4-il-6-trifluor-metil-fenil)propionamid Hozam: 41%. LC¹MS (m/z) 382 (MH+); tR=2,16, (UV, ELSD) 99%, 99%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 1,09 (t, 3H), 2,27 (q, 6 2H), 3,23 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 9,46 (s, 1H).
5
2
1h) N¹(2¹Bróm-4-morfolin-4-il-6-trifluor-metil-fenil)butiramid Hozam: 76%. LC¹MS (m/z) 396 (MH+); tR=2,43, (UV, ELSD) 99%, 96%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 0,93 (t, 3H), 1,60 (m, 6 2H), 2,24 (t, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 9,45 (s, 1H).
1i) N¹(2¹Klór-4-morfolin-4-il-6-trifluor-metil-fenil)-2(3¹fluor-fenil)-acetamid Hozam: 21%. LC¹MS (m/z) 417 (MH+); tR=2,84, (UV, ELSD) 97%, 99%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 3,23 (m, 4H), 3,67 (s, 6 2H), 3,72 (m, 4H), 7,07 (dt, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,32 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 9,76 (s, 1H). 15 10
1j) N¹(2¹Klór-4-morfolin-4-il-6-trifluor-metil-fenil)-2ciklopentil-acetamid Hozam: 76%. LC¹MS (m/z) 391 (MH+); tR=2,97, (UV, ELSD) 99%, 99%. 20 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 1,19 (m, 2H), 1,50 (m, 6 2H), 1,60 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,26 (d, 2H), 3,23 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 9,40 (s, 1H). 25 2. példa 2a) 2¹Ciklopentil-N¹(2,6-dimetil-4-tiomorfolin-4-ilfenil)-acetamid 2 ml száraz, gázmentesített toluolban argongáz-at30 moszféra alatt összekevertünk 37 mg bisz(dibenzilidén-aceton)-palládiumot és 38 mg (2’-diciklohexilfoszfanil-bifenil-2¹il)-dimetil-amint 5 percen át, majd az így kapott keverékhez hozzáadtunk 200 mg N¹(4¹bróm2,6-dimetil-fenil)-2-ciklopentil-acetamidot, 90 mg ká35 lium-terc-butilátot és 80 mg tiomorfolint. Az így kapott reakcióelegyet 90 °C hõmérsékleten argongáz-atmoszféra alatt lezárt, 4 ml térfogatú edényben 16 órán át hevítettük, majd lehûtöttük és 2 g szilikagélen átszûrtük. A szûrlethez hozzáadtunk víz és telített vizes nátrium40 klorid-oldat 1:1 térfogatarányú elegyébõl 4 ml¹t, majd ezután 2¹2 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végeztünk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket preparatív LC¹MS alkalmazásával tisztítottuk, 45 amikor 5,6 mg (3%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk. LC-MS-TOF (m/z) 333 (MH+); tR=2,03, (UV, ELSD) 98%, 100%. A következõ vegyületeket analóg módon állítottuk 50 elõ. 2b) 2¹Ciklopentil-N¹[2,6-dimetil-4-(2¹fenil-morfolin4¹il)-fenil]-acetamid Hozam: 3%. LC¹MS-TOF (m/z) 393 (MH+); tR=3,11, (UV, ELSD) 96%, 98%. 55 2c) 2¹Ciklopentil-N¹[2,6-dimetil-4-(2¹feniltiomorfolin-4¹il)-fenil]-acetamid Hozam: 4%. LC¹MS-TOF (m/z) 409 (MH+); tR=3,30, (UV, ELSD) 99%, 98%. 60 24
1
HU 007 160 T2
2d) 2¹Ciklopentil-N¹[2,6-dimetil-4-(3¹piridin-3-iltiomorfolin-4¹il)-fenil]-acetamid Hozam: 12%. LC¹MS-TOF (m/z) 410 (MH+); tR=2,00, (UV, ELSD) 99%, 100%. 5 2e) 2¹Ciklopentil-N¹{2,6-dimetil-4-[2¹ (4¹trifluor-metil-fenil)-tiomorfolin-4¹il]-fenil}acetamid Hozam: 6%. LC¹MS (m/z) 477 (MH+); tR=3,64, (UV, ELSD) 95%, 100%. 2f) N¹{4¹[2¹(2¹Klór-fenil)-tiomorfolin-4¹il]-2,6-dimetilfenil}-2-ciklopentil-acetamid Hozam: 20%. LC¹MS-TOF (m/z) 444 (MH+); tR=3,59, (UV, ELSD) 89%, 100%.
3b) 2¹Ciklohexil-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid Hozam: 19%. LC¹MS-TOF (m/z) 331 (MH+); tR=2,21, (UV, ELSD) 97%, 100%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 0,98 (m, 2H), 1,22 (m, 6 4H), 1,68 (m, 6H), 2,07 (s, 6H), 2,15 (d, 2H), 3,05 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 6,63 (s, 2H), 8,93 (s, 1H).
3c) 3¹(3,4-Difluor-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4il-fenil)-propionamid Hozam: 40%. LC¹MS-TOF (m/z) 375 (MH+); tR=2,39, (UV, ELSD) 97%, 100%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 1,95 (s, 6H), 2,60 (t, 6 2H), 2,91 (t, 2H), 3,04 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 6,60 (s, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 8,97 (s, 1H). 15 10
2g) 2¹Ciklopentil-N¹{2,6-dimetil-4-[2¹(4¹trifluor-metilfenil)-morfolin-4¹il]-fenil}-acetamid Hozam: 26%. LC¹MS (m/z) 461 (MH+); tR=3,55, (UV, ELSD) 90%, 95%.
20
2h) N¹{4¹[2¹(2¹Klór-fenil)-morfolin-4¹il]-2,6-dimetilfenil}-2-ciklopentil-acetamid Hozam: 35%. LC¹MS (m/z) 427 (MH+); tR=3,44, (UV, ELSD) 77%, 95%.
25
2i) 2¹Ciklopentil-N-{4¹[2¹(4¹fluor-fenil)-morfolin-4¹il]2,6-dimetil-fenil}-acetamid Hozam: 17%. LC¹MS (m/z) 411 (MH+); tR=3,17, (UV, ELSD) 98%, 99%.
30
3. példa 3a) 2¹Biciklo[2.2.1]hept-2-il-N¹(2,6-dimetil-4morfolin-4-il-fenil)-acetamid Tionil-klorid és 1,2-diklór-etán 1:1 térfogatarányú elegyébõl 10 ml¹ben argongáz-atmoszféra alatt 0,41 g biciklo[2.2.1]hept-2-il-ecetsavat 50 °C hõmérsékleten 2 órán át melegítettünk, majd az oldószereket vákuumban eltávolítottuk, és a képzõdött savkloridot 5 ml acetonitrilben újraoldottuk. A kapott oldathoz 0,50 g 2,6dimetil-4-morfolin-4-il-fenil-amint adtunk, majd az így kapott reakcióelegyet 150 °C hõmérsékleten 10 percen át hevítettük lezárt, mikrohullámú eljárásra alkalmas edényben. A reakcióelegyhez ezután 25 ml vizet adtunk, majd 25¹25 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végeztünk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket flashkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 0,074 g (9%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk szürkésfehér szilárd anyagként. LC-MS-TOF (m/z) 343 (MH+); tR=2,21, (UV, ELSD) 98%, 100%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 1,14 (m, 4H), 1,41 (m, 6 4H), 1,90 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,06 (s, 6H), 2,10 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 6,62 (s, 2H), 8,92 (s, 1H). A következõ vegyületet analóg módon állítottuk elõ.
2
35
40
4. példa 4a) 2¹Ciklopentil-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-acetamid 5 ml acetonitrilben feloldottunk 0,50 g 2,6-dimetil4-morfolin-4-il-fenil-amint és 0,53 ml ciklopentil-acetilkloridot, majd az így kapott oldatot 150 °C hõmérsékleten 10 percen hevítettük lezárt, mikrohullámú eljárásra alkalmas edényben. Ezután a reakcióelegyhez 25 ml vizet adagoltunk, majd 25¹25 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végeztünk. Az egyesített szerves fázist 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket flashkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 0,138 g (20%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk szürkésfehér szilárd anyagként. LC-MS-TOF (m/z) 317 (MH+); tR=1,93, (UV, ELSD) 95%, 100%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 1,21 (m, 2H), 1,52 (m, 6 2H), 1,61 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,07 (s, 6H), 2,11 (m, 1H), 2,25 (d, 2H), 3,05 (dd, 4H), 3,71 (dd, 4H), 6,63 (s, 2H), 8,94 (s, 1H). A következõ vegyületeket analóg módon állítottuk elõ.
4b) (2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-karbaminsavbutil-észter Hozam: 2%, LC¹MS-TOF (m/z) 307 (MH+); tR=2,25, (UV/ELSD) 99%, 100%. 45 4c) 2¹(4¹Klór-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-acetamid Hozam: 8%, LC¹MS-TOF (m/z) 359 (MH+); tR=2,16, (UV, ELSD) 98%, 100%. 50 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 2,01 (s, 6H), 3,04 (dd, 6 4H), 3,60 (s, 2H), 3,71 (dd, 4H), 6,62 (s, 2H), 7,39 (m, 4H), 9,24 (s, 1H). 4d) 2,3-Dihidrobenzofurán-2-karbonsav¹(2,6dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-amid Hozam: 13%, LC¹MS-TOF (m/z) 353 (MH+); tR=2,11, (UV, ELSD) 97%, 100%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 2,01 (s, 6H), 3,05 (dd, 6 4H), 3,30 (m, 1H), 3,55 (dd, 1H), 3,71 (dd, 4H), 5,31 60 55
25
1
HU 007 160 T2
(dd, 1H), 6,64 (s, 2H), 6,88 (t, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 9,33 (s, 1H). 4e) 3¹Ciklohexil-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)propionamid Hozam: 8%. LC¹MS-TOF (m/z) 345 (MH+); tR=2,64, (UV, ELSD) 97%, 98%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 0,88 (m, 2H), 1,16 (m, 6 2H), 1,25 (m, 2H), 1,49 (q, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,69 (m, 4H), 2,06 (s, 6H), 2,27 (t, 2H), 3,05 (dd, 4H), 3,71 (dd, 4H), 6,63 (s, 2H), 8,95 (s, 1H). 4f) 3¹Ciklopentil-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)propionamid Hozam: 34%, LC¹MS (m/z) 331 (MH+); tR=2,33, (UV, ELSD) 97%, 100%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 1,11 (m, 2H), 1,49 (m, 6 2H), 1,60 (m, 4H), 1,77 (m, 2H), 2,07 (s, 6H), 2,28 (t, 2H), 3,11 (dd, 4H), 3,73 (dd, 4H), 6,74 (s, 2H), 9,01 (s, 1H). 4g) N¹(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(4¹fluorfenil)-acetamid Hozam: 13%, LC¹MS-TOF (m/z) 343 (MH+); tR=2,05, (UV, ELSD) 98%, 100%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 2,01 (s, 6H), 3,05 (m, 6 4H), 3,59 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), 6,61 (s, 2H), 7,16 (dd, 2H), 7,38 (dd, 2H), 9,22 (s, 1H).
0,50 g 2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil-amint és 0,20 g magnézium-oxidot, majd az így kapott reakcióelegyet argongáz-atmoszféra alatt 25 °C hõmérsékleten 16 órán át kevertük, és ezután 10 g Celite márkanevû 5 szûrése segédanyagon átszûrtük. A szerves fázist vákuumban bepároltuk, majd a nyersterméket flashkromatográfiásan tisztítottuk. Így 0,133 g (16%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk szürkésfehér szilárd anyagként. 10 LC¹MS (m/z) 345 (MH+); tR=2,36, (UV, ELSD) 97%, 100%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 1,23 (m, 2H), 1,44 (m, 6 4H), 1,60 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 2,07 (s, 6H), 2,18 (d, 2H), 3,05 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 6,63 (s, 2H), 8,94 (s, 1H). 15
20
25
4h) N¹(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-tiofén-2-ilacetamid Hozam: 3%, LC¹MS-TOF (m/z) 331 (MH+); tR=1,94, (UV, ELSD) 97%, 100%.
30
4i) N¹ (2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-3,3-dimetilbutiramid Hozam: 43%, LC¹MS-TOF (m/z) 305 (MH+); tR=2,14, (UV, ELSD) 99%, 100%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 1,05 (s, 9H), 2,09 (s, 6 6H), 2,17 (s, 2H), 3,05 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,63 (s, 2H), 8,89 (s, 1H).
35
4j) Hexánkarbonsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-amid Hozam: 14%, LC¹MS (m/z) 305 (MH+); tR=1,99, (UV, ELSD) 95%, 97%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 0,88 (t, 3H), 1,31 (m, 6 4H), 1,60 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 2,26 (t, 2H), 3,05 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 6,63 (s, 2H), 8,94 (s, 1H). 5. példa 5a) 2¹Cikloheptil-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-acetamid Argongáz-atmoszféra alatt diklór-metánnal készült 2 M oxalil-klorid-oldat és 1,2-diklór-etán 1:1 térfogatarányú elegyébõl 12 ml¹ben 0,45 g cikloheptil-ecetsavat és 1 csepp N,N-dimetil-formamidot 25 °C¹on 2 órán át kevertünk, majd az oldószereket vákuumban eltávolítottuk, és a képzõdött savkloridot 8 ml acetonitrilben újraoldottuk. Az így kapott oldathoz hozzáadtunk
2
6. példa 6a) (2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-karbaminsavbenzil-észter 0,15 mol 2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil-amin és 0,30 mol N,N-diizopropil-etil-amin 1 ml 1,2-diklóretánnal készült oldatához hozzáadtunk 32 mg klórhangyasav-benzil-észtert, majd a reakcióelegyet tartalmazó edényt 16 órán át rázattuk, és ezután vákuumban bepároltuk. A maradékot 2 ml 1 M vizes nátriumhidroxid-oldathoz adtunk, majd a nyers keveréket izopropil-acetát és tetrahidrofurán 4:1 térfogatarányú elegyébõl 2,5 ml¹rel extraháltuk. A szerves fázist vákuumban bepároltuk, majd 0,5 ml dimetil-szulfoxidban újraoldottuk. Az így kapott oldatból 0,2 ml¹t preparatív LC¹MS tisztításnak vetettünk alá, amikor 9,5 mg (47%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk olajként. LC¹MS (m/z) 341 (MH+); tR=2,28, (UV, ELSD) 100%, 100%.
6b) (2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-karbaminsav2-klór-benzil-észter Hozam: 33%, LC¹MS (m/z) 375 (MH+); tR=2,53, (UV, ELSD) 99%, 100%. 40 6c) 3,5,5-Trimetil-hexánkarbonsav¹(2,6-dimetil-4morfolin-4-il-fenil)-amid Hozam: 36%, LC¹MS (m/z) 347 (MH+); tR=2,53, (UV, ELSD) 99%, 100%, 45 6d) Oktánkarbonsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-amid Hozam: 47%, LC¹MS (m/z) 333 (MH+); tR=2,47, (UV, ELSD) 99%, 100%. 50 6e) Heptánkarbonsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-amid Hozam: 40%, LC¹MS (m/z) 319 (MH+); tR=2,20, (UV, ELSD) 91%, 99%. 55 6f) N¹(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-fenilacetamid Hozam: 35%, LC¹MS (m/z) 325 (MH+); tR=1,80, (UV, ELSD) 99%, 100%. 60 26
1
HU 007 160 T2
7. példa (referencia) 7a) 2¹(3,4-Diklór-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4il-fenil)-acetamid Argongáz-atmoszféra alatt diklór-metánnal készült 2 M oxalil-oldat és 1 ml 1,2-diklór-etán 1:1 térfogatarányú elegyébõl 1 ml¹ben 39 mg 3,4-diklór-fenilecetsavat 25 °C hõmérsékleten 2 órán át kevertünk, majd az oldószereket vákuumban eltávolítottuk, és a képzõdött savkloridhoz hozzáadtuk 0,15 mol 2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil-amin és 0,30 mol N,N-diizopropil-etil-amin 1 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát. A reakcióelegyet tartalmazó edényt 16 órán át rázattuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékhoz hozzáadtunk 2 ml 1 M vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott nyers keveréket izopropil-acetát és tetrahidrofurán 4:1 térfogatarányú elegyébõl 2,5 ml¹rel extraháltuk. A szerves fázist vákuumban bepároltuk, majd 0,5 ml dimetil-szulfoxidban újraoldottuk. A kapott oldatból 0,2 ml¹t preparatív LC¹MS tisztításnak vetettünk alá, amikor 2,7 mg (11%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk olajként. LC¹MS (m/z) 394 (MH+); tR=2,40, (UV, ELSD) 80%, 100%. A következõ vegyületet analóg módon állítottuk elõ.
7i) N¹(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-p-tolilacetamid Hozam: 26%, LC¹MS (m/z) 339 (MH+); tR=2,04, (UV, ELSD) 99%, 100%. 5 7j) N¹ (2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-m-tolilacetamid Hozam: 24%, LC¹MS (m/z) 339 (MH+); tR=2,03, (UV, ELSD) 88%, 100%. 10 7k) 2¹(3,4-Difluor-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4il-fenil)-acetamid Hozam: 24%, LC¹MS (m/z) 361 (MH+); tR=2,03, (UV, ELSD) 99%, 100%. 15 7l) N¹(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(3¹fluorfenil)-acetamid Hozam: 12%, LC¹MS (m/z) 343 (MH+); tR=1,90, (UV, ELSD) 88%, 97%. 20 7m) 2¹(2¹Klór-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-acetamid Hozam: 2%, LC¹MS (m/z) 359 (MH+); tR=2,01, (UV, ELSD) 98%, 99%. 25
7b) 2¹(4¹Allil-oxi-3-klór-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4morfolin-4-il-fenil)-acetamid Hozam: 14%, LC¹MS (m/z) 415 (MH+); tR=2,40, (UV, ELSD) 91%, 100%.
30
7c) N¹(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(3¹trifluormetil-fenil)-acetamid Hozam: 18%, LC¹MS (m/z) 393 (MH+); tR=2,31, (UV, ELSD) 97%, 100%.
35
7d) N¹(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-naftalen2-il-acetamid Hozam: 16%, LC¹MS (m/z) 375 (MH+); tR=2,27, (UV, ELSD) 83%, 100%.
40
7e) 3¹(3¹Klór-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-propionamid Hozam: 10%, LC¹MS (m/z) 373 (MH+); tR=2,23, (UV, ELSD) 71%, 94%.
45
7f) N¹(2,6-Dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2¹(3,4dimetil-fenil)-acetamid Hozam: 44%, LC¹MS (m/z) 353 (MH+); tR=2,21, (UV, ELSD) 80%, 100%.
50
7g) 2¹(3¹Bróm-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-acetamid Hozam: 22%, LC¹MS (m/z) 404 (MH+); tR=2,19, (UV, ELSD) 95%, 100%. 7h) 2¹(3¹Klór-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-acetamid Hozam: 25%, LC¹MS (m/z) 359 (MH+); tR=2,13, (UV, ELSD) 95%, 100%.
2
7n) Pentánsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)amid Argongáz-atmoszféra alatt 0,37 g pentánsav, 1,51 ml N,N-diizopropil-etil-amin és 1,66 g N¹[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5¹b]piridin-1-il-metilén]-Nmetil-metánamínium-hexafluoro-foszfát-N-oxid 3 ml száraz N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát 2 percen át kevertük, majd hozzáadtuk 0,50 g 2,6-dimetil-4morfolin-4-il-fenil-amin 2 ml száraz N,N-dimetilformamiddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet argongáz-atmoszféra alatt 25 °C hõmérsékleten 16 órán át kevertük. Ezután 20 ml etil-acetátot adagoltunk, majd a szerves fázist elválasztása után telített vizes ammónium-klorid-oldat és víz 1:1 arányú elegyébõl 20 ml¹rel, majd 20 ml vízzel és végül telített vizes nátrium-klorid-oldat és víz 1:1 arányú elegyébõl 20 ml¹rel mostuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás, vákuumban végzett bepárlás és flashkromatográfiás tisztítás után 0,28 g (hozam: 40%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk fehér színû szilárd anyagként. LC¹MS (m/z) 291 (MH+); tR=1,61, (UV, ELSD) 99%, 99%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 0,91 (t, 3H), 1,34 (m, 6 2H), 1,58 (qui, 2H), 2,06 (s, 6H), 2,27 (t, 2H), 3,04 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 6,62 (s, 2H), 8,94 (s, 1H).
7o) 4¹Metil-pentánkarbonsav¹(2,6-dimetil-4morfolin-4-il-fenil)-amid 55 Hozam: 28%, LC¹MS (m/z) 305 (MH+); tR=1,88, (UV, ELSD) 98%, 99%, 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 0,91 (d, 6H), 1,49 6 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 2,06 (s, 6H), 2,27 (t, 2H), 3,05 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 6,63 (s, 2H), 8,95 (s, 1H). 60 27
1
HU 007 160 T2
7p) 2¹Ciklopent-2-enil-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-acetamid Hozam: 69%. LC¹MS (m/z) 315 (MH+); tR=1,82, (UV, ELSD) 97%, 99%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 1,51 (m, 2H), 2,06 (m, 6 1H), 2,08 (s, 6H), 2,23 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 5,73 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 6,63 (s, 2H), 8,98 (s, 1H). 7q) 5¹Metil-hexánkarbonsav¹ (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)amid Hozam: 41%, LC¹MS (m/z) 319 (MH+); tR=2,18, (UV, ELSD) 96%, 99%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 0,87 (d, 6H), 1,21 (m, 6 2H), 1,59 (m, 3H), 2,07 (s, 6H), 2,24 (t, 2H), 3,05 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 6,63 (s, 2H), 8,94 (s, 1H). 7r) 3¹Metil-pentánkarbonsav¹(2,6-dimetil-4morfolin-4-il-fenil)-amid Hozam: 31%, LC¹MS (m/z) 305 (MH+); tR=1,86, (UV, ELSD) 98%, 99%, 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 0,89 (t, 3H), 0,93 (d, 6 3H), 1,22 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,07 (s, 6H), 2,26 (m, 1H), 3,05 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 6,63 (s, 2H), 8,95 (s, 1H). 7s) Hex-5-án-karbonsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4il-fenil)-amid Hozam: 68%, LC¹MS (m/z) 303 (MH+); tR=1,71, (UV, ELSD) 99%, 99%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 1,69 (qui, 2H), 2,07 (s, 6 6H), 2,09 (m, 2H), 2,28 (t, 2H), 3,05 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 4,99 (dd, 1H), 5,04 (dd, 1H), 5,84 (m, 1H), 6,63 (s, 2H), 8,95 (s, 1H). 7t) 3¹Etil-pentánsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-amid 0,79 g 3¹etil-pentánsav és 0,44 ml tionil-klorid 10 ml acetonitrillel készült oldatát lezárt, mikrohullámú berendezésben használt üvegcsében 110 °C hõmérsékleten 5 percen át hevítettük, majd a reakcióelegyhez hozzáadtuk 1,25 g 2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenilamin 10 ml acetonitrillel készült oldatát, és az így kapott keveréket lezárt, mikrohullámú berendezésben használt üvegcsében 110 °C hõmérsékleten 15 percen át hevítettük. Ezt követõen a nyers keverékhez hozzáadunk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldat, telített vizes nátrium-klorid-oldat és víz 1:1:1 arányú elegyébõl 50 ml¹t, majd 50¹50 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végeztünk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A nyersterméket forró toluolból átkristályosítottuk, majd a terméket szûréssel elkülönítettük, hideg toluollal mostuk és vákuumban szárítottuk. Így 0,59 g (hozam: 30%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk szürkésfehér szilárd anyagként. LC¹MS (m/z) 319 (MH+); tR=2,04, (UV, ELSD) 98%, 99%.
2
1H–NMR
(500 MHz, DMSO-d6): 0,87 (t, 6H), 1,35 (ki, 4H), 1,76 (m, 1H), 2,07 (s, 6H), 2,20 (d, 2H), 3,05 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 6,62 (s, 2H), 8,94 (s, 1H).
8. példa 8a) 2¹Ciklopentil-N-(4¹morfolin-4-il-2-piridin-3-il-6trifluor-metil-fenil)-acetamid 2 ml acetonban összekevertünk 15 mg 2¹ciklopentil-N-(2¹bróm-6-trifluor-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-acet10 amidot [(1b) vegyület], 21 mg 3¹piridil-bórsavat, 90 ml 5 M vizes kálium-karbonát-oldatot és 1 mg palládium(II)-acetátot, majd az így kapott reakcióelegyet 130 °C hõmérsékleten 20 percen át hevítettük zárt, mikrohullámú eljárásra alkalmas edényben. A reakció15 elegyet ezután 500 mg szilikagélen átszûrtük, majd a szûrletet vákuumban bepároltuk. A maradékot 0,5 ml dimetil-szulfoxidban újraoldottuk, majd preparatív LC¹MS tisztításnak vetettük alá. Így 2,7 mg (18%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk 20 színtelen olajként. LC¹MS (m/z) 434 (MH+); tR=1,89, (UV, ELSD) 99%, 99%. A következõ vegyületeket analóg módon állítottuk elõ. 25 8b) 2¹Ciklopentil-N-(5¹morfolin-4-il-3-trifluor-metilbifenil-2¹il)-acetamid Hozam: 46%. LC¹MS (m/z) 433 (MH+); tR=3,16, (UV, ELSD) 96%, 99%. 30 8c) 2¹Ciklopentil-N-(4’-fluor-5-morfolin-4-il-3-trifluormetil-bifenil-2¹il)-acetamid Hozam: 20%. LC¹MS (m/z) 451 (MH+); tR=3,18, (UV, ELSD) 99%, 99%. 35 8d) 2¹Ciklopentil-N-(4’-metil-5-morfolin-4-il-3trifluor-metil-bifenil-2¹il)-acetamid Hozam: 51%. LC¹MS (m/z) 447 (MH+); tR=3,32, (UV, ELSD) 97%, 99%. 40 8e) 2¹Ciklopentil-N-(3’-metil-5-morfolin-4-il-3trifluor-metil-bifenil-2¹il)-acetamid Hozam: 37%. LC¹MS (m/z) 447 (MH+); tR=3,33, (UV, ELSD) 99%, 99%. 45 8f) 2¹Ciklopentil-N-(3’-4’-difluor-5-morfolin-4-il-3trifluor-metil-bifenil-2¹il)-acetamid Hozam: 51%. LC¹MS (m/z) 469 (MH+); tR=3,29, (UV, ELSD) 99%, 99%. 50 8g) 2¹(4¹Fluor-fenil)-N-(4¹morfolin-4-il-2-piridin-3-il6-trifluor-metil-fenil)-acetamid Hozam: 25%, LC¹MS (m/z) 460 (MH+); tR=1,81, (UV, ELSD) 94%, 99%. 55 9. példa 9a) 2¹Ciklopentil-N¹(2,6-dietil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid 78 mg N¹(2,6-dietil-4-morfolin-4-il-fenil)-4-metil60 benzolszulfonamid, 0,95 ml kénsav és 50 ml víz keveré5
28
1
HU 007 160 T2
két 40 °C hõmérsékleten 3 órán át kevertük, majd 30 ml jeget és 30 ml vizet adtunk hozzá. Az így kapott keveréket ezután szilárd kálium-karbonáttal meglúgosítottuk, majd 20¹20 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végeztünk. Az egyesített szerves fázist nátriumszulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A maradékot 1 ml tetrahidrofuránban újraoldottuk, majd 49 ml piridinnel és 44 ml ciklopentil-acetil-kloriddal kevertük össze. Az így kapott reakcióelegyet 25 °C hõmérsékleten egy órán át kevertük, majd 20 ml etil-acetáttal hígítottuk, ezt követõen pedig 20 ml 10%¹os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk és flashkromatográfiásan tisztítottuk, amikor 35 mg (51%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk cserszínû szilárd anyagként. LC¹MS (m/z) 345 (MH+); tR=2,27, (UV, ELSD) 84%, 98%. 9b) 2¹Ciklopentil-N¹(2,6-diizopropil-4-morfolin-4-ilfenil)-acetamid 279 mg 2,6-diizopropil-4-morfolin-4-il-fenil-amin és 245 ml piridin 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadtunk 210 ml ciklopentil-acetil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 25 °C hõmérsékleten egy órán át kevertük. A reakcióelegyet ezután 20 ml etilacetáttal hígítottuk, majd ezt követõen 20 ml 10%¹os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítottuk, vákuumban bepároltuk és flashkromatográfiásan tisztítottuk. A kapott nyers barna anyagot etil-acetát és heptán forró elegyébõl átkristályosítottuk, amikor 122 mg (33%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk fehér szilárd anyagként. LC¹MS (m/z) 373 (MH+); tR=2,58, (UV, ELSD) 98%, 99%. 1H–NMR (500 MHz, CDCl ): 1,19 (d, 12H), 1,27 (m, 3 2H), 1,60 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,41 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,87 (m, 4H), 6,49 (s, 1H), 6,70 (s, 2H). 10. példa 10a) 2¹Ciklopentil-N¹(2,6-difluor-4-morfolin-4-ilfenil)-acetamid 4 ml acetonitrilben feloldottunk 0,20 g 2,6-difluor-4morfolin-4-il-fenil-amint és 149 ml ciklopentil-acetil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 150 °C hõmérsékleten 10 percen át hevítettük zárt, mikrohullámú eljárásra alkalmas edényben. A reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, majd flashkromatográfiás tisztítást végeztünk, amikor 228 mg (75%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk fehér szilárd anyagként. LC¹MS (m/z) 325 (MH+); tR=2,61, (UV, ELSD) 99%, 99%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 1,19 (m, 2H), 1,51 (m, 6 2H), 1,60 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 2,26 (d, 2H), 3,14 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 6,68 (d, 2H), 9,20 (s, 1H).
5
2
10b) Hexánkarbonsav¹(2,6-difluor-4-morfolin-4-ilfenil)-amid Hozam: 84%, LC¹MS (m/z) 313 (MH+); tR=2,60, (UV, ELSD) 99%, 98%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 0,87 (t, 3H), 1,29 (m, 6 4H), 1,57 (ki, 2H), 2,27 (t, 2H), 3,14 (t, 4H), 3,70 (t, 4H), 6,68 (d, 2H), 9,22 (s, 1H).
10c) N¹(2,6-Difluor-4-morfolin-4-il-fenil)-3,3-dimetilbutiramid Hozam: 58%, LC¹MS (m/z) 313 (MH+); tR=2,49, (UV, ELSD) 99%, 99%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 1,02 (s, 9H), 2,15 (s, 6 2H), 3,14 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 6,68 (d, 2H), 9,15 (s, 1H). 15 10
10d) N¹(2,6-Difluor-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(3¹fluorfenil)-acetamid Hozam: 68%, LC¹MS (m/z) 351 (MH+); tR=2,52, (UV, ELSD) 96%, 99%. 20 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 3,14 (t, 4H), 3,67 (s, 6 2H), 3,70 (t, 4H), 6,69 (d, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 9,58 (s, 1H). 25
30
35
40
45
50
10e) 2¹Ciklopent-2-enil-N¹(2,6-difluor-4-morfolin-4il-fenil)-acetamid 3 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban összekeverünk 0,17 ml ciklopent-2-enil-ecetsavat, 0,50 ml N,Ndiizopropil-etil-amint és 0,55 g N¹[(dimetil-amino)-1H1,2,3-tirazolo[4,5¹b]piridin-1-il-metilén]-N-metilmetánamínium-hexafluor-foszfát-N-oxidot, majd az így kapott reakcióelegyet argongáz-atmoszféra alatt 2 percen át kevertük. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadtuk 0,20 g 2,6-difluor-4-morfolin-4-il-fenil-amin 2 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az ekkor kapott reakcióelegyet argongáz-atmoszféra alatt 25 °C hõmérsékleten 16 órán át kevertük. Ezután 20 ml etil-acetátot adagoltunk, majd a szerves fázist telített vizes ammónium-klorid-oldat és víz 1:1 térfogatarányú elegyébõl 20 ml¹rel, 20 ml vízzel és végül telített vizes nátrium-klorid-oldat és víz 1:1 térfogatarányú elegyébõl 20 ml¹rel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, vákuumban bepároltuk és flashkromatográfiásan tisztítottuk. Így 0,21 g (71%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk fehér szilárd anyagként. LC¹MS (m/z) 323 (MH+); tR=2,49, (UV, ELSD) 96%, 99%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 1,48 (m, 1H), 2,02 (m, 6 1H), 2,29 (m, 4H), 3,03 (m, 1H), 3,14 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 5,71 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 6,68 (d, 2H), 9,25 (s, 1H). A következõ vegyületet analóg módon állítottuk elõ.
10f) 2¹Biciklo[2.2.1]hept-2-il-N¹(2,6-difluor-4morfolin-4-il-fenil)-acetamid Hozam: 56%. LC¹MS (m/z) 351 (MH+); tR=2,90, (UV, ELSD) 98%, 99%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 1,11 (m, 4H), 1,43 (m, 6 4H), 1,85 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,21 60 55
29
1
HU 007 160 T2
(m, 2H), 3,14 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 6,67 (d, 2H), 9,19 (s, 1H). 11. példa 11a) 2¹Biciklo[2.2.1]hept-2-il-N-(2¹metil-4-morfolin4-il-6-trifluor-metil-fenil)-acetamid 3 ml vízmentes N,N-dimetil-formamidban összekevertünk 160 mg biciklo[2.2.1]hept-2-il-ecetsavat, 0,44 ml N,N-diizopropil-etil-amint és 0,47 g N¹[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[2,5¹b]piridin-1-il-metilén]-Nmetil-metánalumínium-hexafluor-foszfát-N-oxidot, majd az így kapott reakcióelegyet argongáz-atmoszféra alatt 2 percen át kevertük. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadtuk 0,18 g 2¹metil-4-morfolin-4-il-6-trifluormetil-fenil-amin 2 ml vízmentes N,N-dimetilformamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet argongáz-atmoszféra alatt 25 °C hõmérsékleten 16 órán át kevertük. Ezután 20 ml etil-acetátot adagoltunk, majd a szerves fázist telített vizes ammónium-klorid-oldat és víz 1:1 térfogatarányú elegyébõl 20 ml¹rel, 20 ml vízzel és végül telített vizes nátrium-klorid-oldat és víz 1:1 térfogatarányú elegyébõl 20 ml¹rel mostuk, magnézium-szulfát fölött szárítottuk, vákuumban bepároltuk, és flashkromatográfiásan tisztítottuk. Így 16 mg (6%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk fehér szilárd anyagként. LC¹MS (m/z) 397 (MH+); tR=3,12, (UV, ELSD) 91%, 98%. A következõ vegyületeket analóg módon állítottuk elõ. 11b) 5¹Metil-pentánkarbonsav-(2¹metil-4-morfolin4-il-6-trifluor-metil-fenil)-amid Hozam: 6%, LC¹MS (m/z) 359 (MH+); tR=2,76, (UV, ELSD) 94%, 99%. 11c) 5¹Metil-hexánkarbonsav-(2¹metil-4-morfolin-4il-6-trifluor-metil-fenil)-amid Hozam: 6%, LC¹MS (m/z) 373 (MH+); tR=3,06, (UV, ELSD) 85%, 99%. 11d) 2¹Ciklopent-2-enil-N-(2¹metil-4-morfolin-4-il-6trifluor-metil-fenil)-acetamid Hozam: 25%. LC¹MS (m/z) 369 (MH+); tR=2,70, (UV, ELSD) 96%, 99%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 1,48 (m, 1H), 2,04 (m, 6 1H), 2,25 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 3,16 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 5,71 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 9,23 (s, 1H). 11e) 2¹Ciklopentil-N-(2¹metil-4-morfolin-4-il-6trifluor-metil-fenil)-acetamid. 4 ml acetonitrilben feloldottunk 0,18 g 2¹metil-4morfolin-4-il-6-trifluor-metil-fenil-amint és 112 mg ciklopentil-acetil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 150 °C hõmérsékleten 10 percen át hevítettük zárt, mikrohullámú eljárásra alkalmas edényben. A reakcióelegyet ezután 20 ml etil-acetáttal hígítottuk, majd ezt követõen 20¹20 ml vízzel kétszer és 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mostuk. A szerves fázist
2
magnézium-szulfát fölött szárítottuk, vákuumban bepároltuk és flashkromatográfiásan tisztítottuk. Így 132 mg (52%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk fehér szilárd anyagként. 5 LC¹MS (m/z) 371 (MH+); tR=2,87, (UV, ELSD) 99%, 99%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 1,20 (m, 2H), 1,51 (m, 6 2H), 1,60 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,26 (d, 2H), 3,16 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,00 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 9,16 (s, 1H). 10 A következõ vegyületek analóg módon állíthatók elõ. 11f) Hexánkarbonsav-(2¹metil-4-morfolin-4-il-6trifluor-metil-fenil)-amid 15 Hozam: 64%. LC¹MS (m/z) 359 (MH+); tR=2,86, (UV, ELSD) 95%, 99%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 0,88 (t, 3H), 1,30 (m, 6 4H), 1,58 (qui, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,26 (t, 2H), 3,16 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 6,99 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 9,17 (s, 1H). 20 11g) 3,3-Dimetil-N-(2¹metil-4-morfolin-4-il-6-trifluormetil-fenil)-butiramid Hozam: 58%, LC¹MS (m/z) 359 (MH+); tR=2,76, (UV, ELSD) 97%, 99%. 25 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 1,03 (s, 9H), 2,13 (s, 6 3H), 2,18 (s, 2H), 3,16 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,00 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 9,12 (s, 1H). 11h) 2¹(3,4-Difluor-fenil)-N-(2¹metil-4-morfolin-4-il6-trifluor-metil-fenil)-acetamid Hozam: 23%, LC¹MS (m/z) 415 (MH+); tR=2,77, (UV, ELSD) 97%, 99%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 2,03 (s, 3H), 3,16 (t, 6 4H), 3,63 (d, 2H), 3,72 (t, 4H), 7,00 (d, 1H), 7,11 (d, 35 1H), 7,17 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 9,52 (b, 1H). 30
11i) Hexánkarbonsav-(2¹metoxi-6-metil-4-morfolin4-il-fenil)-amid 40 Hozam: 87%, LC¹MS (m/z) 321 (MH+); tR=2,04, (UV, ELSD) 99%, 99%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 0,88 (t, 3H), 1,31 (m, 6 4H), 1,57 (ki, 2H), 2,04 (s, 3H), 2,23 (t, 2H), 3,13 (t, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,75 (t, 4H), 6,43 (b, 1H), 6,49 (b, 1H), 8,78 (s, 1H). 45 11j) 2¹Ciklopentil-N-(2¹metoxi-6-metil-4-morfolin-4il-fenil)-acetamid Hozam: 81%. LC¹MS (m/z) 333 (MH+); tR=2,06, (UV, ELSD) 99%, 99%. 50 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 1,21 (m, 2H), 1,51 (m, 6 2H), 1,60 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,21 (m, 1H), 2,23 (d, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,77 (m, 4H), 6,48 (b, 1H), 6,55 (b, 1H), 8,80 (s, 1H). 55 11k) N¹(2¹Metoxi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-3,3dimetil-butiramid Hozam: 90%, LC¹MS (m/z) 321 (MH+); tR=1,95, (UV, ELSD) 99%, 99%. 60 30
1
HU 007 160 T2
1H–NMR
1H–NMR
(500 MHz, DMSO-d6): 1,03 (s, 9H), 2,08 (s, 3H), 2,14 (s, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,78 (m, 4H), 6,49 (b, 1H), 6,55 (b, 1H), 8,73 (s, 1H).
11l) 2¹(3,4-Difluor-fenil)-N-(2¹metoxi-6-metil-4morfolin-4-il-fenil)-acetamid Hozam: 41%, LC¹MS (m/z) 377 (MH+); tR=2,12, (UV, ELSD) 99%, 99%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 1,96 (s, 3H), 3,09 (t, 6 4H), 3,59 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,72 (t, 4H), 6,34 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 9,13 (s, 1H). 11m) 2¹Ciklopent-2-enil-N-(2¹metoxi-6-metil-4morfolin-4-il-fenil)-acetamid Hozam: 27%. LC¹MS (m/z) 331 (MH+); tR=1,91, (UV, ELSD) 96%, 99%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 1,51 (m, 1H), 2,04 (m, 6 1H), 2,05 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 3,13 (t, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,75 (t, 4H), 5,74 (m, 2H), 6,43 (b, 1H), 6,49 (b, 1H), 8,82 (s, 1H). 11n) 2¹(3¹Fluor-fenil)-N-(2¹metoxi-6-metil-4morfolin-4-il-fenil)-acetamid Hozam: 14%, LC¹MS (m/z) 359 (MH+); tR=2,02, (UV, ELSD) 99%, 99%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 1,96 (s, 3H), 3,09 (t, 6 4H), 3,61 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,72 (t, 4H), 6,34 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 7,07 (dt, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 9,13 (s, 1H). 11o) 2¹Biciklo[2.2,1]hept-2-il-N-(2¹metoxi-6-metil-4morfolin-4-il-fenil)-acetamid Argongáz-atmoszféra alatt 0,17 g biciklo[2.2.1]hept2-il-ecetsav 0,7 ml, diklór-metánnal készült 2 M oxalilklorid-oldattal készült oldatát 25 °C hõmérsékleten 2 órán át kevertük, majd az oldószereket vákuumban eltávolítottuk, és a képzõdött savkloridot 4 ml acetonitrilben újraoldottuk. A kapott oldathoz 50 mg 2¹metoxi-6metil-4-morfolin-4-il-fenil-amint adtunk, majd az így kapott reakcióelegyet 150 °C hõmérsékleten 10 percen át hevítettük zárt, mikrohullámú eljárásra alkalmas edényben. A reakcióelegyet ezt követõen 20 ml etil-acetáttal hígítottuk, majd elõször 20¹20 ml vízzel kétszer, ezután 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítottuk, vákuumban bepároltuk és flashkromatográfiásan tisztítottuk. Így 20 mg (25%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk fehér szilárd anyagként. LC¹MS (m/z) 359 (MH+); tR=2,30, (UV, ELSD) 99%, 99%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 1,14 (m, 4H), 1,43 (m, 6 4H), 1,86 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 3,11 (t, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,74 (t, 4H), 6,38 (b, 1H), 6,45 (b, 1H), 8,74 (s, 1H). 11p) 4¹Metil-pentánkarbonsav-(2¹metoxi-6-metil-4morfolin-4-il-fenil)-amid Hozam: 66%, LC¹MS (m/z) 321 (MH+); tR=1,99, (UV, ELSD) 99%, 99%.
2
(500 MHz, DMSO-d6): 0,90 (d, 6H), 1,47 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,24 (t, 2H), 3,13 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,75 (m, 4H), 6,42 (b, 1H), 6,48 (b, 1H), 8,79 (s, 1H).
5 11q) 5¹Metil-hexánkarbonsav-(2¹metoxi-6-metil-4morfolin-4-il-fenil)-amid Hozam: 54%, LC¹MS (m/z) 335 (MH+); tR=2,26, (UV, ELSD) 94%, 99%. 10 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0,88 (d, 6H), 1,22 (m, 4H), 1,57 (m, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,21 (t, 2H), 3,09 (t, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,73 (t, 4H), 6,35 (d, 1H), 6,41 (d, 1H), 8,74 (s, 1H). 15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 31
12. példa 12a) N¹(2¹Klór-6-metil-4morfolin-4-il-fenil)-2-(3¹fluor-fenil)acetamid 11 ml száraz N,N-dimetil-formamidban összekevertünk 616 mg N¹(4¹amino-2-klór-6-metil-fenil)-2-(3¹fluorfenil)-acetamidot, 260 ml bisz(2¹klór-etil)-étert és 400 mg kálium-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet 180 °C hõmérsékleten 30 percen át hevítettük zárt, mikrohullámú eljárásra alkalmas edényben. A reakcióelegyhez ezután 100 ml 5%¹os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldatot adtunk, majd 80¹80 ml etilacetáttal háromszor extrahálást végeztünk. Az egyesített szerves fázisokat 100-100 ml vízzel kétszer és 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mostuk, nátrium-szulfát fölött szárítottuk és vákuumban bepároltuk. Az így kapott nyersterméket flashkromatográfiásan tisztítottuk. Így 236 mg (31%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk fehér szilárd anyagként. LC¹MS (m/z) 363 (MH+); tR=2,56, (UV, ELSD) 96%, 99%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 2,04 (s, 3H), 3,10 (m, 6 4H), 3,65 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), 6,79 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,07 (dt, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 9,52 (s, 1H). 12b) N¹(2¹Klór-6-metil-4morfolin-4-il-fenil)-2-ciklopentilacetamid 33 ml abszolút etanolban összekevertünk 830 mg N¹(4¹amino-2-klór-6-metil-fenil)-2-ciklopentil-acetamidot, 3,35 ml bisz(2¹klór-etil)-étert és 470 mg kálium-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet 170 °C hõmérsékleten egy órán át hevítettük zárt, mikrohullámú eljárásra alkalmas edényben. A nyers reakcióelegyet ezután vákuumban bepároltuk, majd flashkromatográfiásan tisztítottuk. Így 390 mg (41%¹os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kaptuk fehér szilárd anyagként. LC¹MS (m/z) 337 (MH+); tR=2,61, (UV, ELSD) 97%, 99%. 1H–NMR (500 MHz, DMSO-d ): 1,22 (m, 2H), 1,51 (m, 6 2H), 1,61 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 6,80 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 9,18 (s, 1H).
HU 007 160 T2
1. táblázat 1–12. példák vegyületeinek elõállításához használt reagensek Reagens neve
Szállító
Cikkszám
Katalógusszám
(±)-2,2’-bisz(Difenil-foszfin)-1,1’-binaftil
Aldrich
76189–55–4
48,108–4
(2’-Diciklohexil-foszfanil-bifenil-2¹il)-dimetil-amin
STREM
213697–53–1
15–1145
Hidrokinin-(antrakinon-1,4-diil)-diéter
Aldrich
–
45,670–5
2-(2¹Klór-fenil)-tiomorfolin-hidroklorid
Array
–
2TMA-S02–1
2,3-Dihidro-1-benzofurán-2-karbonil-klorid
Maybridge
27347–32–6
CC23902
2,4,6-Trifluor-nitro-benzol
Aldrich
315–14–0
26,180–7
2,6-Dietil-fenil-amin
Aldrich
579–66–8
14,938–1
2,6-Diizopropil-fenil-amin
Aldrich
24544–04–5
37,473–3
2-[4¹(Trifluor-metil)-fenil]-tiomorfolin-hidroklorid
Array
–
2TMA-Q07–1
2-Amino-3-klór-5-nitro-benzonitril
Acros
20352–84–5
34367–0050
2-Klór-benzil-klór-formiát
Aldrich
39545–31–8
49,379–1
2-Klór-fenil-ecetsav
Aldrich
2444–36–2
19,063–2
2-Klór-sztirol
Aldrich
2039–87–4
16,067–9
2-Ciklopentén-1-ecetsav
Aldrich
13668–61–6
C11,285–2
2-Metoxi-6-metil-fenil-amin
Aldrich
50868–73–0
36,009–0
2-Metil-6-(trifluor-metil)-fenil-amin
ABCR
–
F05171PF
2-Naftil-ecetsav
Aldrich
581–96–4
31,791–8
Array
–
2FMA-0–1
2-Fenil-morfolin-hidroklorid 2-Fenil-tiomorfolin-hidroklorid
Array
–
2TMA-0–1
2-Piridin-3-il-tiomorfolin-hidroklorid
Array
–
2TMA-P03–1
Aldrich
161712–75–0
45,702–7
3-(3¹Klór-fenil)-propionsav
ABCR
21640–48–2
TWC2925
3-(Trifluor-metil)-fenil-ecetsav
Aldrich
351–35–9
19,335–6
3,4-Diklór-fenil-ecetsav
Aldrich
5807–30–7
28,000–3
3,4-Difluor-fenil-ecetsav
ABCR
658–93–5
F02874E
3,4-Difluor-fenil-bórsav
Aldrich
168267–41–2
46,508–9
3,4-Dimetil-fenil-ecetsav
Vitas-M
17283–16–8
TBB000367
3,5,5-Trimetil-hexánsav
Acros
3302–10–1
26944–0250
3-Bróm-fenil-ecetsav
Aldrich
1878–67–7
28,886–1
3-Klór-fenil-ecetsav
Aldrich
1878–65–5
C6,335–9
3-Ciklohexil-propionil-klorid
Acros
39098–75–4
35071–0250
3-Ciklohexil-propionil-klorid
Acros
39098–75–4
35071–0250
3¹(3,4-Difluor-fenil)-propionsav
3-Ciklopentil-propionil-klorid 3-Etil-pentánsav
Aldrich
104–97–2
26,859–3
Narchem
58888–87–2
58888–87–2
3-Fluor-fenil-ecetsav
Aldrich
331–25–9
24,804–5
3-Metil-pentánsav
Aldrich
105–43–1
22,245–3
3-Metil-fenil-bórsav
Aldrich
17933–03–8
39,361–4
4-(Trifluor-metil)-sztirol
Aldrich
402–50–6
36,960–8
4-Bróm-2,6-dimetil-anilin
Aldrich
24596–19–8
19,237–6
4-Klór-fenil-acetil-klorid
Lancaster
25026–34–0
6317
4-Fluor-fenil-acetil-klorid
Aldrich
459–04–1
46,695–6
4-Fluor-fenil-bórsav
Aldrich
1765–93–1
41,755–6
4-Fluor-sztirol
Aldrich
405–99–2
15,579–9
4-Metil-pentánsav
Aldrich
646–07–1
27,782–7
32
HU 007 160 T2
1. táblázat (folytatás) Reagens neve
Szállító
Cikkszám
Katalógusszám
4-Nitro-2-(trifluor-metil)-fenil-amin
Aldrich
121–01–7
19,657–6
4-Nitro-2-metil-fenil-amin
Aldrich
99–52–5
14,643–9
4-Tolil-bórsav
Aldrich
5720–05–8
39,362–2
Lancaster
1577–22–6
12863
5-Metil-hexánkarbonsav
Matrix
628–46–6
3527
Klór-hangyasav-benzil-észter
Aldrich
501–53–1
11,993–8
Biciklo[2.2.1]hept-2-il-ecetsav
Aldrich
1007–01–8
12,726–4
bisz(2¹Bróm-etil)-éter
Aldrich
5414–19–7
38,220–5
bisz(2¹Klór-etil)-éter
Aldrich
111–44–4
C4,113–4
bisz(Dibenzilidén-aceton)-palládium
Acros
32005–36–0
29197–0050
Elemi bróm
Aldrich
7726–95–6
20,788–8
Butil-klór-formiát
Aldrich
592–34–7
18,446–2
Butiril-klorid
Aldrich
141–75–3
23,634–9
Karbaminsav-terc-butil-észter
Aldrich
4248–19–5
16,739–8
Klór-acetil-klorid
Aldrich
79–04–9
10,449–3
5-Hexénkarbonsav
Cikloheptil-acetil-ecetsav
Lancaster
4401–20–1
15553
Aldrich
5292–21–7
C10,450–7
Lancaster
1122–99–2
14562
Heptánsav
Aldrich
111–14–8
14,687–0
Hexanoil-klorid
Aldrich
142–61–0
29,465–9
Morfolin
Aldrich
110–91–8
25,236–0
m-Tolil-ecetsav
Aldrich
621–36–3
T3,809¹l
Fluka
148893–10–1
11373
Aldrich
128–08–5
B8,125–5
Oktánsav
Aldrich
124–07–2
15,375–3
Oxalil-klorid
Aldrich
79–37–8
32,042–0
Palládium(II)-acetát
Aldrich
3375–31–3
20,586–9
Pentanoil-klorid
Aldrich
638–29–9
15,714–7
Fenil-acetil-klorid
Aldrich
103–80–0
P1,675–3
Fenil-bórsav
Aldrich
98–80–6
P2,000–9
Kálium-ozmát(VI)-dihidrát
Aldrich
10022–66–9
20,910–4
Propionil-klorid
Aldrich
79–03–8
P5,155–9
Ciklohexil-ecetsav Ciklopentil-acetil-klorid
N-[(Dimetil-amino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5¹b]piridin-1il-metilén]-N-metil-metánamínium-hexafluor-foszfátN-oxid N-Bróm-szukcinimid
p-Toluolszulfonil-klorid
Aldrich
98–59–9
T3,595–5
p-Tolil-ecetsav
Aldrich
622–47–9
T3,810–5
Piridin-3-bórsav
Asymchem
1692–25–7
111347
Nátrium-bisz(2¹metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid (70%¹os toluolos oldat)
Aldrich
22722–98–1
19,619–3
Nátrium-ditionit
Aldrich
7775–14–6
15,795–3
Ón(II)-klorid-dihidrát
Aldrich
10025–69–1
20,803–5
VWR
507–40–4
081328
terc-Butil-acetil-klorid
Aldrich
7065–46–5
B8,880–2
Tiomorfolin
Aldrich
123–90–0
19,627–4
Tionil-klorid
Aldrich
7719–09–7
23,046–4
Tiofén-2-acetil-klorid
Aldrich
39098–97–0
19,599–5
terc-Butil-hipoklorit
33
1
HU 007 160 T2
In vitro és in vivo vizsgálatok A találmány szerinti vegyületek a következõkben ismertetett modellkísérletek közül egyben vagy többen megvizsgáltattak és hatékonynak bizonyultak. Relatív kiáramlás a KCNQ2 csatornákon A találmány szerinti vegyületek kiértékelésére példaképpen az alábbi KCNQ2 szûrési protokoll alkalmazható. A vizsgálat során mértük a KCNQ2 csatornán át a relatív kiáramlást Tang és munkatársai által a hERG káliumcsatornák vonatkozásában ismertetett [Tang, W. és munkatársai: J. Biomol. Screen, 6, 325–331 (2001)], az alábbiakban említett módosításokkal végrehajtott módszerrel. Feszültséggel lehatárolt KCNQ2 csatornákat stabilan expresszáló CHO-sejteket megfelelõ számban lemezre vittünk fel olyan sûrûséggel, amely elegendõ volt a kísérlet napján monokonfluens réteg létrehozására. A kísérlet napján a sejteket beojtottuk, és egy éjszakán át 1 mCi/ml mennyiségû [86Rb]-mal terheltük. A kísérlet napján a sejteket HBSS-tartalmú pufferrel mostuk. A sejteket a hatóanyaggal 30 percen át elõinkubáltuk, és a 86Rb+-kiáramlást további 30 percen át a hatóanyag folyamatos jelenlétében 15 mM kálium-klorid szubmaximális koncentrációjával stimuláltuk. Megfelelõ inkubációs szakaszt követõen a felülúszót eltávolítottuk, és folyékony szcintillációs számlálóban (Tricarb) mérést végeztünk. A sejteket 2 mM nátrium-hidroxid-oldattal lízisnek vetettük alá, és a 86Rb+ mennyiségét mértük. A relatív kiáramlást kiszámoltuk a következõ egyenlet alapján: ((CPMszuper/(CPMszuper+CPMsejt))vegyület/(CPMszuper/(CPMszuper+CPMsejt))15mMKCl)*100–100. A találmány szerinti vegyületek EC50-értéke kisebb, mint 20 000 nM, a legtöbb esetben kisebb, mint 2000 nl és számos esetben kisebb, mint 200 nM. Így a találmány szerinti vegyületek alkalmasnak tekinthetõk a KCNQ káliumcsatorna-családdal kapcsolatos megbetegedések kezelésére. Elektrofiziológiai folt-csipesz rögzítések CHOsejtekben Emlõsök CHO-sejtjeibõl származó, feszültségaktivált KCNQ2 áramokat mértünk meg hagyományos foltcsipesz technikák alkalmazásával teljes sejtes folt-csipesz konfigurációban [Hamill, OP és munkatársai: Pflügers Arch., 391, 85–100 (1981)]. Feszültségaktivált KCNQ2 csatornákat stabilan expresszáló CHO-sejteket növesztettünk normál sejttenyészetekben CO2-inkubátorokban, és lemezre vitel után 1–7 nappal ezeket a sejteket használtuk elektrofiziológiai mérésekre. A KCNQ2 káliumcsatornákat legfeljebb +80 mV értékig terjedõ, 5–20 mV értékû feszültségemelkedésekkel (vagy az emelkedési protokoll szerint) aktiváltuk –100 mV és –40 mV közötti membrán tartó potenciáltól [Tatulian, L. és munkatársai: J. Neuroscience, 21 (15), 5535–5545 (2001)]. A kísérleti vegyületekkel kiváltott
2
elektrofiziológiai hatásokat a feszültségaktivált KCNQ2 áram különbözõ paraméterei alapján értékeltük ki. Különösen az áram esetében az aktiválási küszöbértékre és a maximális indukált áramlásra kifejtett 5 hatásokat tanulmányoztuk. Néhány találmány szerinti vegyületet vizsgáltunk ebben a kísérletben. Az aktiválási küszöbérték bal felé tartó elmozdulás vagy a maximális indukált káliumáramlás növekedése várhatóan csökkenti a neu10 ronális hálózatokban az aktivitást, és így ezek a vegyületek hasznosíthatók megnõtt neuronális aktivitással járó megbetegedések, például az epilepszia kezelésére. 15
20
25
30
35
KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 vagy KCNQ5 csatornák elektrofiziológiai mérése oocitákban Feszültségaktivált KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 és KCNQ5 áramokat mértünk KCNQ2, KCNQ2 és KCNQ3 vagy KCNQ5 ioncsatornákat kódoló mRNS-sel injektált Xenopus oocytesbõl [Wang és munkatársai: Science, 282, 1890–1893 (1998); Lerche és munkatársai: J. Biol. Chem., 275, 22395–22400 (2000)]. A KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 vagy KCNQ5 káliumcsatornákat legfeljebb +40 mV értékig terjedõ, 5–20 mV értékû feszültségemelkedésekkel (vagy az emelkedési protokoll szerint) aktiváltuk –100 mV és –40 mV közötti membrán tartó potenciáltól. A kísérleti vegyületekkel kiváltott elektrofiziológiai hatásokat a feszültségaktivált KCNQ2, KCNQ2/KCNQ3 vagy KCNQ5 áram különbözõ paraméterei alapján értékeltük ki. Különösen az áram esetében az aktiválási küszöbértékre és a maximális indukált áramlásra kifejtett hatásokat tanulmányoztuk. Egyes találmány szerinti vegyületek hiperpolarizációs hatásait is vizsgáltuk közvetlenül a membránpotenciálra az áramkapcsolás során.
Maximális elektrosokk A kísérletet hím egerekbõl álló csoportokon hajtottuk végre, szaruhártya-elektródokat használva és 26 mA erõsségû négyzethullámos áramot alkalmazva 1,4 másodpercen át olyan görcs kiváltása céljából, amelyet egy összehúzódásos hátsó végtagi kinyúlás 45 jellemez [Wlaz és munkatársai: Epilepsy Research, 30, 219–229 (1998)]. 40
Pilokarpinnal kiváltott rohamok Pilokarpin hatására fellépõ rohamokat váltunk ki 50 250 mg/kg dózisban pilokarpin intraperitoneális injektálása útján hím egerek csoportjainak, és 30 perces idõszakon belül megfigyeljük a testhelyzet elvesztését eredményezõ rohamszerû magatartást [Starr és munkatársai. Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 55 45, 321–325 (1993)]. Elektromos roham-küszöbérték vizsgálat Az úgynevezett „up-and-down” módszer (Kimball 60 és munkatársai: Radiation Research, 1957, 1–12) mó34
1
HU 007 160 T2
dosított változatát használtuk annak az átlagos küszöbértéknek a meghatározására, amelynél összehúzódásos hátsó végtagi kinyúlás kiváltható hím egerekbõl álló csoportokon szaruhártyán át adott elektrosokkra válaszképpen. Mindegyik csoportból az elsõ egér 14 mA¹es (0,4 másodperc, 50 Hz) elektrosokkot kapott, majd megfigyelés alá került a rohamok jelentkezését illetõen. Ha rohamot figyeltünk meg, az áramot csökkentettük 1 mA értékkel a következõ egérnél, ha viszont nem figyeltünk meg rohamot, akkor az áramot növeltük 1 mA értékkel. Ezt a procedúrát a kezelt csoport mind a 15 egerén megismételtük. Kémiai roham-küszöbérték vizsgálat A pentiléntetrazol rángásos összehúzódás kiváltásához szükséges küszöbértékdózisát mértük pentiléntetrazol idõzített infúziója (5 mg/ml 0,5 ml/perc arányban) útján hím egerekbõl álló csoportok laterális farki vénájába [Nutt és munkatársai: J. Pharmacy and Pharmacology, 38, 697–698 (1986)]. Amygdala gerjesztés Patkányokat megmûtöttünk úgy, hogy a dorsolateralis (hátsó-oldalsó) nucleus amygdalae¹ba tripoláris elektródokat implantáltunk. A mûtét után az állatokat meggyógyulni hagytuk azt megelõzõen, hogy a patkányok egyes csoportjainak a kísérleti vegyületekbõl változó mennyiségeket vagy a hatóanyag bejuttatásához használt hordozóanyagot adtunk be. Az állatokat 3–5 héten át naponta kezdeti +25 mA kisülés utáni küszöbértékû árammal ingereltük, és minden alkalommal a görcsök súlyosságát, a görcsök idõtartamát és az elektromos kisülés utáni állapot idõtartamát mértük [Racine: Electroencephalography and Clinical Neurophysiology, 32, 281–294 1972)]. Mellékhatások A központi idegrendszerben jelentkezõ mellékhatásokat vizsgáltuk úgy, hogy mértük azt az idõt, amelyen át az egerek a forgórudas berendezésben maradtak [Capacio és munkatársai: Drug and Chemical Toxicology, 15, 177–201 (1992)]; vagy mértük az egerek lokomotoros aktivitását úgy, hogy egy kísérleti ketrecben megszámoltuk az infravörös sugárnyalábon való áthaladások számát [Watson és munkatársai: Neuropharmacology, 36, 1369–1375 (1997)]. Az állatok belsõ testhõmérsékletére a kísérleti vegyület által kifejtett hipotermiás, azaz hõmérséklet-csökkentõ hatást mértük rektális próbával vagy hõmérséklet mérésére alkalmas beültetett radiotelemetriás transzmitterrel [Keeney és munkatársai: Physiology and Behaviour, 74, 177–184 (2001)]. Farmakokinetika A kísérleti vegyületek farmakokinetikai tulajdonságait Sprague–Dawley-patkányoknak intravénás és perorális beadással, majd 20 óra elteltével vérvétellel határoztuk meg. A vérplazmában a koncentrációkat LC/MS/MS módszerrel határoztuk meg.
2
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Valamely (I) általános képletû szubsztituált morfolin- vagy tiomorfolinszármazék 5
(I) 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 35
– a képletben q értéke 0 vagy 1; W jelentése O vagy S; X jelentése CO; Z jelentése O; R1 halogénatomot vagy ciano¹, 1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, halo-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, halo-3–8 szénatomos cikloalk(en)il¹, halo-3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, 1–6 szénatomos alk(en/in)il-oxi¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il-oxi- vagy 3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il-oxi-csoportot jelent; R2 halogénatomot vagy ciano¹, 1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, halo-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, halo-3–8 szénatomos cikloalk(en)il¹, halo-3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, 1–6 szénatomos alk(en/in)il-oxi¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il-oxi¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il1–6 szénatomos alk(en/in)il-oxi¹, adott esetben helyettesített fenil- vagy adott esetben helyettesített piridilcsoportot jelent; ahol a fenil- és piridilcsoportok adott esetben egy vagy több, halogénatomok és 1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il- és 3–8 szénatomos cikloalk(en)il1–6 szénatomos alk(en/in)il-csoportok közül egymástól függetlenül megválasztott helyettesítõvel szubsztituáltak lehetnek; R3 1–10 szénatomos alk(en/in)il¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il¹, Ar¹1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, Ar¹3–8 szénatomos cikloalk(en)il¹, Ar¹3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)ilvagy Ar csoportot jelent; és R4, R5, R6 és R7 mindegyike egymástól függetlenül megválasztva hidrogénatomot vagy Ar csoportot jelent; Ar jelentése adott esetben helyettesített fenil¹, adott esetben helyettesített naftil¹, adott esetben helyettesített piridin¹, adott esetben helyettesített tiofén¹, adott esetben helyettesített furán¹, adott esetben helyettesített tiazol¹, adott esetben helyettesített kinolin¹, adott esetben helyettesített indol¹, adott esetben helyettesített 2,3-dihidrobenzofurán¹, adott esetben helyettesített pirimidin¹, adott esetben helyettesített pirrol- vagy adott esetben helyettesített
1
HU 007 160 T2
oxazolgyûrû; ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül halogénatomok, továbbá 1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il¹, 3–8 szénatomos cikloalk(en)il-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, halo-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, 1–6 szénatomos alk(en/in)il-oxi- és 3–8 szénatomos alk(en/in)il-oxi-csoportok közül vannak megválasztva – szabad bázisként vagy ennek sója. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R 3 1–10 szénatomos alk(en/in)il¹, Ar¹1–6 szénatomos alk(en/in)il- vagy Ar csoportot jelent. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R 3 1–10 szénatomos alk(en/in)il-csoportot jelent. 4. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R 3 Ar¹1–6 szénatomos alk(en/in)il-csoportot jelent. 5. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol R3 Ar csoportot jelent. 6. Az 1–5. igénypontok szerinti vegyület, ahol Ar jelentése adott esetben helyettesített fenil¹, adott esetben helyettesített naftil¹, adott esetben helyettesített tiofén¹, adott esetben helyettesített piridin- vagy adott esetben helyettesített 2,3-dihidrobenzofurángyûrû. 7. Az 1–6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol bármely Ar halogénatomok, továbbá 1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, halo-1–6 szénatomos alk(en/in)ilés 1–6 szénatomos alk(en/in)il-oxi-csoportok közül egymástól függetlenül megválasztott egy vagy több helyettesítõvel lehet helyettesítve. 8. Az 1–7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol q értéke 0. 9. Az 1–7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol q értéke 1. 10. Az 1–9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol W jelentése oxigénatom. 11. Az 1–9. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol W jelentése kénatom. 12. Az 1–11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R1 halogénatomot vagy ciano¹, 1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, halo-1–6 szénatomos alk(en/in)ilvagy 1–6 szénatomos alk(en/in)il-oxi-csoportot jelent. 13. A 12. igénypont szerinti vegyület, ahol R1 1–6 szénatomos alk(en/in)il-csoportot jelent. 14. Az 1–13. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol R2 halogénatomot vagy ciano¹, 1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, halo-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, 1–6 szénatomos alk(en/in)il-oxi¹, adott esetben helyettesített fenil- vagy adott esetben helyettesített piridilcsoportot jelent. 15. A 14. igénypont szerinti vegyület, ahol R2 1–6 szénatomos alk(en/in)il-csoportot jelent. 16. A 14. igénypont szerinti vegyület, ahol az adott esetben helyettesített fenilcsoport és az adott esetben helyettesített piridilcsoport halogénatomok és 1–6 szénatomos alk(en/in)il-csoportok közül egymástól függetlenül megválasztott egy vagy több helyettesítõvel helyettesített lehet. 17. Az 1. igénypont szerinti szubsztituált morfolinszármazék vagy sója, ahol q értéke 0 vagy 1;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 36
2
W jelentése O vagy S; X jelentése CO; Z jelentése O; R1 és R2 egymástól függetlenül halogénatomot vagy halo-1–6 szénatomos alk(en/in)il¹, 1–6 szénatomos alk(en/in)il- vagy cianocsoportot jelent; R3 1–10 szénatomos alk(en/in)il¹, Ar¹1–6 szénatomos alk(en/in)il- vagy Ar csoportot jelent; és R4, R5, R6 és R7 mindegyike egymástól függetlenül megválasztva hidrogénatomot vagy Ar csoportot jelent. 18. Az 1–17. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, ahol a vegyület a következõk közül van kiválasztva: N-(2¹bróm-4-morfolin-4-il-6-trifluor-metil-fenil)-2(4¹fluor-fenil)-acetamid; 3¹(3,4-difluor-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-propionamid; (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-karbaminsav-butilészter; 2-(4¹klór-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(4¹fluor-fenil)acetamid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-tiofén-2-ilacetamid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-3,3-dimetilbutiramid; hexánkarbonsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)amid; (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-karbaminsavbenzil-észter; (2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-karbaminsav-2klór-benzil-észter; 3,5,5-trimetil-hexánkarbonsav¹(2,6-dimetil-4morfolin-4-il-fenil)-amid; oktánkarbonsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)amid; heptánkarbonsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)amid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-fenil-acetamid; 2¹(3,4-diklór-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-acetamid; 2-(4¹allil-oxi-3-klór-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin4-il-fenil)-acetamid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(3¹trifluormetil-fenil)-acetamid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-naftalin-2-ilacetamid; 3-(3¹klór-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)propionamid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2¹(3,4-dimetilfenil)-acetamid; 2-(3¹bróm-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid; 2-(3¹klór-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-p-tolil-acetamid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-m-tolilacetamid;
1
HU 007 160 T2
2¹(3,4-difluor-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-acetamid; N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(3¹fluor-fenil)acetamid; N-(2¹bróm-4-morfolin-4-il-6-trifluor-metil-fenil)-2(3¹fluor-fenil)-acetamid; N-(2¹bróm-4-morfolin-4-il-6-trifluor-metil-fenil)propionamid; N-(2¹bróm-4-morfolin-4-il-6-trifluor-metil-fenil)butiramid; N-(2¹klór-4-morfolin-4-il-6-trifluor-metil-fenil)-2(3¹fluor-fenil)-acetamid; 2-(2¹klór-fenil)-N¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)acetamid; pentánkarbonsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-il-fenil)amid; 4-metil-pentánkarbonsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4il-fenil)-amid; 5-metil-hexánkarbonsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-amid; 3-metil-pentánkarbonsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4il-fenil)-amid; hex-5-én-karbonsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-amid; 3-etil-pentánkarbonsav¹(2,6-dimetil-4-morfolin-4-ilfenil)-amid; 2-(4¹fluor-fenil)-N-(4¹morfolin-4-il-2-piridin-3-il-6trifluor-metil-fenil)-acetamid; hexánkarbonsav¹(2,6-difluor-4-morfolin-4-il-fenil)amid; N¹(2,6-difluor-4-morfolin-4-il-fenil)-3,3-dimetilbutiramid; N¹(2,6-difluor-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(3¹fluor-fenil)acetamid; 5-metil-pentánkarbonsav-(2¹metil-4-morfolin-4-il-6trifluor-metil-fenil)-amid; 5-metil-hexánkarbonsav-(2¹metil-4-morfolin-4-il-6trifluor-metil-fenil)-amid; hexánkarbonsav-(2¹metil-4-morfolin-4-il-6-trifluormetil-fenil)-amid; 3,3-dimetil-N-(2¹metil-4-morfolin-4-il-6-trifluor-metilfenil)-butiramid; 2¹(3,4-difluor-fenil)-N-(2¹metil-4-morfolin-4-il-6trifluor-metil-fenil)-acetamid; hexánkarbonsav-(2¹metoxi-6-metil-4-morfolin-4-ilfenil)-amid; N-(2¹metoxi-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-3,3dimetil-butiramid; 2¹(3,4-difluor-fenil)-N-(2¹metoxi-6-metil-4-morfolin4-il-fenil)-acetamid; 2-(3¹fluor-fenil)-N-(2¹metoxi-6-metil-4-morfolin-4-ilfenil)-acetamid; 4-metil-pentánkarbonsav-(2¹metoxi-6-metil-4morfolin-4-il-fenil)-amid; 5-metil-hexánkarbonsav-(2¹metoxi-6-metil-4morfolin-4-il-fenil)-amid; és N-(2¹klór-6-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-2-(3¹fluorfenil)-acetamid. 19. Az 1–18. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerként való alkalmazásra.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60 37
2
20. Gyógyászati készítmény, amely egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozót vagy hígítót és az 1–19. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek közül egyet vagy többet tartalmaz. 21. Az 1–19. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása olyan rendellenességek vagy betegségek kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény elõállítására, amelyek reagálnak egy káliumcsatornában a megnõtt ionáramlásra, az ilyen rendellenesség vagy betegség elõnyösen a központi idegrendszer rendellenessége vagy betegsége. 22. A 21. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kezelendõ rendellenesség vagy betegség rohamokkal járó rendellenesség, szorongásos rendellenességek, neuropathiás fájdalom, migrénes fájdalom típusú rendellenességek vagy neurodegeneratív rendellenességek. 23. A 22. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a görcsös rendellenesség akut görcs, rángatózások, status epilepticus vagy epilepszia, például epileptikus szindrómák vagy epileptikus görcsök. 24. A 22. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szorongásos rendellenesség például szorongás, továbbá pánikroham, tériszony, tériszonnyal együtt jelentkezõ pánikállapot, tériszony nélküli pánikállapot, korábbi pánikállapot nélküli tériszony, specifikus fóbiák, szociális fóbiák és más specifikus fóbiák, obszesszív-kompulzív rendellenesség, poszttraumatikus stresszes rendellenesség, akut stresszes rendellenességek, generalizált szorongásos rendellenesség, általános egészségügyi állapot következtében fellépõ szorongásos rendellenesség, adott anyagok által kiváltott szorongásos rendellenesség, szétválasztás következtében fellépõ szorongásos rendellenesség, alkalmazkodási zavarok, teljesítménnyel összefüggõ szorongás, betegségtõl rettegéssel összefüggõ zavarok, általános egészségügyi állapot következtében fellépõ szorongásos rendellenesség és adott anyagok által kiváltott szorongásos rendellenesség, és másképpen nem azonosított szorongásos rendellenesség esetén jelentkezõ betegségek és rendellenességek. 25. A 22. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a neuropathiás fájdalom és migrénes fájdalom típusú rendellenesség allodynia, hyperalgesiás fájdalom, fantomfájdalom, diabetikus neuropathiával kapcsolatos neuropathiás fájdalom, trigeminális neuralgiával kapcsolatos neuropathiás fájdalom és migrénnel kapcsolatos neuropathiás fájdalom. 26. A 22. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a neurodegeneratív megbetegedés Alzheimer-kór, Huntington-féle chorea, sclerosis multiplex, egyoldali sorvadásos szklerózis, Creutzfeld–Jakob-betegség, Parkinsonkór, AIDS vagy rubellavírusok, herpeszvírusok, borrelia vagy más ismeretlen patogének által okozott fertõzés által kiváltott encephalopathiák, sérülések által kiváltott neurodegenerációk, neuronális hiperizgalmi állapotok, például gyógyszer megvonása vagy mérgezés esetén fellépõ ilyen állapot, vagy a periferiális idegrendszer neurodegeneratív megbetegedései, például polineuropathiák és polineuritidisek. 27. A 21. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a rendellenesség vagy betegség egy bipoláros rendellenesség.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest
