!HU000007059T2! (19)
HU
(11) Lajstromszám:
E 007 059
(13)
T2
MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal
EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (51) Int. Cl.:
(72) Feltalálók: PARTHASARADHI REDDY, Bandi, Andhrapradesh, Hyderabad 500018 (IN); RATHNAKAR REDDY, Kura Hetero Drugs Ltd. (R & D), Hyderabad 500018 (IN); RAJI REDDY, Rapolu Hetero Drugs Ltd. (R & D), Hyderabad 500018 (IN); MURALIDHARA REDDY, Dasari Hetero Drugs Ltd. (R & D), Hyderabad 500018 (IN); SATISH KUMAR, Dandamudi, Hetero Drugs Limited (R & D), Balanagar, Hyderabad 500 018 (IN)
(73) Jogosult: Hetero Drugs Limited, Hyderabad, Andhrapradesh.Hyderabad 500 018 (IN)
(54)
HU 007 059 T2
C07D 211/02
(21) Magyar ügyszám: E 05 760546 (22) A bejelentés napja: 2005. 06. 15. (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 20050760546 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 1891009 A1 2006. 12. 21. (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 1891009 B1 2009. 10. 14.
(2006.01) C07D 211/90 (2006.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 06134606 PCT/IN 05/000198
(74) Képviselõ: Kerény Judit, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest
Új eljárás lerkanidipin elõállítására
A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 1995. évi XXXIII. törvény 84/H. §-a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
1
HU 007 059 T2
A technika területe A jelen találmány tárgya új eljárás nagy tisztaságú lerkanidipin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, szolvátjai és hidrátjai elõállítására; jobb termeléssel, kisebb reakcióidõ alatt. A találmány háttere A 4,705,797 számú U.S.A. szabadalmi leírásban 1,4-dihidro-2,6-dimetil-piridin-3,5-dikarbonsav új aszimmetrikus diésztereit és sztereokémiai izomer formáit és gyógyászatilag elfogadható sóit írják le. Ezek a vegyületek vérnyomáscsökkentõ szerek. Közöttük a lerkanidipin, kémiai néven 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4(3¹nitro-fenil)-3,5-piridindikarbonsav-2-[(3,3-difenil-propil)-metil-amino]-1,1-dimetil-etil-metil-észter L típusú kalciumcsatorna-antagonista, és azt találták, hogy nagyon hatásos vérnyomáscsökkentõ, valamint alkalmas angina és koszorúér-betegség kezelésére. A lerkanidipin szerkezete a következõ:
5
10
2
A jelen találmány javított, kereskedelmileg alkalmazható eljárás, amely megoldja az irodalomban leírt eljárásokkal kapcsolatos problémákat. A találmány célja eljárás lerkanidipin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói és szolvátjai és hidrátjai elõállítására nagy tisztaságban, jó termeléssel, kisebb reakcióidõ alatt, új intermedierek felhasználásával. A találmány összegzése A jelen találmány szerint az (I) képletû lerkanidipint
15 I
20 vagy gyógyászatilag elfogadható sóját javított eljárással állítjuk elõ oly módon, hogy a) (II) képletû alkoholt: 25 II A lerkanidipin és hasonló vegyületek elõállítási eljárásait megtalálhatjuk a 4,705,797 számú U.S.A. szabadalmi leírásban és a WO 96/35668 A1 számú dokumentumban. A 4,705,797 számú U.S.A. szabadalmi leírás szerint 2,N-dimetil-N¹(3,3-difenil-propil)-1-amino-2-propanolt diketénnel észtereznek, és így 1,1,N-trimetilN¹(3,3-difenil-propil)-2-amino-2-propanolt állítanak elõ, melyet 3¹nitro-benzaldehiddel kondenzálva kapják az 1,1,N-trimetil-N¹(3,3-difenil-propil)-2-amino-etil-a-acetil-3-nitro-cinnamátot, majd metil-3-amino-krotonáttal ciklizálják reflux alatt izopropanolban, és így kapják a lerkanidipin-hidroklorid-hemihidrátot. A 4,705,797 U.S.A. szabadalmi leírásban leírt eljárás szerint kapott lerkanidipin termelése gyenge, és az eljárás oszlopkromatográfiás tisztításokat foglal magában. Nagyüzemi mûveletekhez nem alkalmazhatók az oszlopkromatográfiás tisztításokat magukban foglaló módszerek, ezért ezek az eljárások kereskedelmileg nem életképesek. A WO 96/35668 számú dokumentum szerint 2,6dimetil-5-metoxi-karbonil-4-(3¹nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-3-karbonsavat halogénezõszerrel halogéneznek aprotikus oldószerben, majd aprotikus oldószerben 2,N-dimetil-N¹(3,3-difenil-propil)-1-amino-2-propanollal kezelik, és a kapott lerkanidipint vízmentes hidroklorid formájában izolálják. Ennél az eljárásnál közvetlenül kondenzálnak 2,N-dimetil-N¹(3,3-difenil-propil)-1-amino-2-propanolt 2,6-dimetil-5-metoxi-karbonil-4-(3¹nitrofenil)-1,4-dihidropiridin-3-karbonil-kloriddal. A reakció hosszabb idõt vesz igénybe a teljessé váláshoz, és a kapott termelés sem kielégítõ.
30 (III) képletû szililvegyülettel reagáltatunk: R3SiX III ahol R jelentése egymástól függetlenül alkilcsoport, s X jelentése klór- vagy brómatom, aprotikus oldószer35 ben, és (IV) képletû szililezett alkoholt kapunk:
IV 40
45
ahol R jelentése a fenti; b) a (IV) képletû szililezett alkoholt (V) képletû savkloriddal reagáltatjuk:
50 V
55 és így (I) képletû lerkanidipint kapunk, amelyet adott esetben átalakítunk a lerkanidipin gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává. A (IV) képletû szililvegyületek újak, és a találmány 60 részét képezik. 2
1
HU 007 059 T2
A találmány részletes leírása A jelen találmány szerint (I) képletû lerkanidipint
5 I
10 vagy gyógyászatilag elfogadható sóját jobb eljárással állítjuk elõ; oly módon, hogy: a) egy (II) képletû alkoholt reagáltatunk: 15
II 20 (III) képletû szililvegyülettel: R3SiX III ahol R jelentése egymástól függetlenül alkilcsoport, és X jelentése klór- vagy brómatom, aprotikus oldószerben (IV) képletû szililezett alkohol elõállítására:
25
IV
30
ahol R jelentése a fenti; b) a (IV) képletû szililezett alkoholt (V) képletû savkloriddal reagáltatjuk:
35
40 V
45 (I) képletû lerkanidipin elõállítására, és adott esetben a keletkezett lerkanidipint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóivá alakítjuk. R jelentése elõnyösen egymástól függetlenül metilvagy etilcsoport, még elõnyösebben R metilcsoportot jelent. Aprotikus oldószerként elõnyösen klórozott oldószereket, például metilén-kloridot, etilén-kloridot, kloroformot; és szénhidrogén-oldószereket, például n¹hexánt, n¹heptánt és ciklohexánt alkalmazunk. Még elõnyösebb oldószer a metilén-klorid vagy n¹heptán. Az (a) lépésben a reakciót szerves bázis, elõnyösen aminok, például trietil-amin, trimetil-amin vagy N,N-diizopropil-etil-amin, még elõnyösebben trietilamin jelenlétében hajtjuk végre.
50
2
A reakciót elõnyösen –10–0 °C¹on, még elõnyösebben –5–0 °C¹on hajtjuk végre. A szililezést rendszerint 5 óránál kevesebb idõ alatt, rendszerint 1 óra 30 perctõl 3 óráig végezzük. A (IV) képletû szililvegyület új, és a találmány részét képezi. A (IV) képletû vegyületek, ahol R jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoport, az elõnyösek. A (IV) képletû vegyület, ahol R metilcsoport, még elõnyösebb. A b) lépés szerinti reakció a (IV) képletû szililvegyület és az (V) képletû savklorid között rendszerint kevesebb mint 5 óra alatt, rendszerint 1 óra 30 perctõl 3 óra alatt megy végbe. A szililvegyületet tartalmazó (a) lépés reakcióközege elõnyösen közvetlenül alkalmazható, vagy a szililvegyületet a reakcióelegybõl izolálhatjuk, például úgy, hogy az oldószert ledesztilláljuk, majd a (b) lépésben felhasználjuk. A megfelelõ (V) képletû karbonsav savkloriddá alakításával ismert módon kapott reakcióközeget alkalmazhatjuk az (V) képletû savklorid forrásaként. A reakciót elõnyösen 0–80 °C¹on, még elõnyösebben 0–40 °C¹on hajtjuk végre. A reakciót rendszerint 4 órán belül, rendszerint 2 órán belül hajtjuk végre. Miután a reakció befejezõdik, a reakcióterméket vízzel mossuk, hogy a melléktermékeket és az alkalmas oldószerbõl vagy oldószerelegybõl kristályosított sókat eltávolítsuk szokott módon. A (b) lépésben elõnyösen aprotikus oldószereket alkalmazunk. Az elõnyös aprotikus oldószert klórozott szénhidrogének közül, például metilén-kloridból, etilénkloridból; és szénhidrogén-oldószerekbõl, például n¹hexánból, n¹heptánból és ciklohexánból választjuk meg. Oldószerként még elõnyösebb a metilén-klorid vagy az n¹heptán. Ha egyébként nem definiáljuk itt, akkor az alkilcsoport magában foglalja a rövid szénláncú alkilcsoportokat, például az 1–4 szénatomos alkilcsoportot, elõnyösen a metil- vagy etilcsoportot. A lerkanidipin és gyógyászatilag elfogadható sói lehetnek szolvátok és hidrátok is. Az (I) képletû elõnyös, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók lehetnek, de nem kizárólag, sósavból, hidrogén-bromidból, hidrogén-jodidból, metánszulfonsavból és benzolszulfonsavból képezett sók; még elõnyösebben a só lerkanidipin-hidroklorid. A találmány további részleteit a következõ példával illusztráljuk.
Példa I. lépés 6,5 g 2,6-dimetil-5-metoxi-karbonil-4-(3¹nitro-fenil)55 1,4-dihidropiridin-3-karbonsavat 39 ml metilénkloridban szuszpendálunk, hozzáadunk 7,5 ml N,N’dimetil-formamidot, majd nitrogénatmoszférában –10 °C¹ra lehûtjük. A reakcióelegyhez lassan 3,5 g tionil-kloridot adagolunk (–10)–(–5) °C¹on, és ezt a hõ60 mérsékletet tartjuk 1 órán keresztül, hogy elõállítsuk a 3
1
HU 007 059 T2
2,6-dimetil-5-metoxi-karbonil-4-(3¹nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-3-karbonil-kloridot tiszta oldat formájában. II. lépés 5,0 g 2,N-dimetil-N¹(3,3-difenil-propil)-1-amino-2propanolt feloldunk 25–30 °C¹on 25 ml metilénkloridban, hozzáadunk 2,5 g trietil-amint, majd a tartalmát lehûtjük 10–15 °C¹ra nitrogénatmoszférában. A reakcióelegyhez lassan 2,5 g trimetil-szilil-kloridot adagolunk, miközben a hõmérsékletet 10–15 °C¹on tartjuk, és az elegy hõmérsékletét 25–30 °C¹ra emeljük, és ugyanezt a hõmérsékletet 2 órán keresztül fenntartjuk, és így 2,N-dimetil-2-(trimetil-szilil-oxi)N¹(3,3-difenil-propil)-1-propán-amint tartalmazó reakcióelegyet kapunk. III. lépés A II¹es lépésben kapott 2,N-dimetil-2-(trimetil-szililoxi)-N¹(3,3-difenil-propil)-1-propán-amin reakcióelegyet lassan hozzáadjuk az I¹es lépésben kapott 2,6dimetil-5-metoxi-karbonil-4-(3¹nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-3-karbonil-klorid-oldathoz –10–0 °C¹on. A reakcióelegy hõmérsékletét lassan felemeljük 25–30 °C¹ra, és ezen a hõmérsékleten 2 órát keverjük, majd a reakcióelegyet lehûtjük 5–10 °C¹ra, hozzáadunk 30 ml vizet, és 15 percig keverjük. A kapott szerves fázist 20 tömeg%¹os vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A szerves fázist etil-acetáttal ledesztilláljuk, hozzáadunk 80 ml etil-acetátot, beoltjuk tiszta lerkanidipin-hidrokloriddal, és 20 órát 25–30 °C¹on keverjük. A szilárd anyagot leszûrjük, etil-acetáttal szuszpendáljuk, a szilárd anyagot leszûrjük és etil-acetáttal mossuk. A kapott szilárd anyagot etil-alkohol/etil-acetát elegyével tisztítva 11 g 99,5%¹os tisztaságú lerkanidipin-hidrokloridot kapunk.
5
2
(III) képletû szililvegyülettel: R3SiX (III) ahol R jelentése egymástól függetlenül alkilcsoport, és X jelentése klór- vagy brómatom, aprotikus oldószerben reagáltatunk (IV) képletû szililezett alkohol elõállítására:
10
(IV)
15
ahol R jelentése a fenti; b) a (IV) képletû szililezett alkoholt (V) képletû savkloriddal:
20
(V)
25
reagáltatjuk (I) képletû lerkanidipin elõállítására, és adott esetben a kapott lerkanidipint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol az (a) lépést szerves bázis jelenlétében hajtjuk végre. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, ahol a szerves bázis egy amin. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, ahol az amin trietil-amin, trimetil-amin vagy N,N-diizopropil-etil-amin. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, ahol az amin trietil-amin. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol az aprotikus oldószer klórozott oldószer vagy szénhidrogén-oldószer. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, ahol a klórozott oldószert metilén-kloridból vagy kloroformból választjuk meg. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, ahol a klórozott oldószer metilén-klorid. 9. A 6. igénypont szerinti eljárás, ahol a szénhidrogén-oldószert n¹hexánból, ciklohexánból és n¹heptánból választjuk meg. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, ahol a szénhidrogén-oldószer n¹hexán. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a szililezõreakciót –10–0 °C¹on hajtjuk végre. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, ahol a szililezõreakciót –5–0 °C¹on hajtjuk végre. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a (III) képletû vegyületben R jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoport. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, ahol R metilcsoport. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol X klóratomot jelent. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a (b) lépést aprotikus oldószerben hajtjuk végre.
30
35
SZABADALMI IGÉNYPONTOK 40 1. Eljárás (I) képletû lerkanidipin
45 (I)
50 vagy gyógyászatilag elfogadható sója elõállítására; azzal jellemezve, hogy a) (II) képletû alkoholt: 55 (II)
60 4
1
HU 007 059 T2
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, ahol az aprotikus oldószer klórozott oldószer vagy szénhidrogén-oldószer. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, ahol a klórozott oldószer metilén-klorid vagy kloroform. 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, ahol a klórozott oldószer metilén-klorid. 20. A 17. igénypont szerinti eljárás, ahol a szénhidrogén-oldószer n¹hexán, ciklohexán vagy n¹heptán. 21. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol a (b) lépést 0–80 °C¹on hajtjuk végre. 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, ahol a reakciót 0–40 °C¹on hajtjuk végre.
2
23. (IV) képletû vegyület:
5
10
5
(IV)
ahol R alkilcsoport. 24. A 23. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoport. 25. A 24. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése metilcsoport.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest
